MXPA00007719A - Sales de paroxetina - Google Patents

Abstract

Una sal de paroxetina con unácido seleccionado del grupo que consiste enácidos sulfúrico, tartárico, oxálico, fumárico, propiónico, fórmico, glutámico, succínico, benzoico, cítrico, nítrico, fosfórico, 4- metilbencensulfónico, hipofosforoso, láctico y mandélico, y glicina, esútil en el tratamiento y la profilaxis de ciertas enfermedades del CNS.

Description

SALES DE PAROXETINA MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se refiere a nuevos compuestos, a procedimientos para prepararlos y a su uso en el tratamiento de trastornos médicos. Los productos farmacéuticos con propiedades antidepresivas y anti-Parkinson están descritos en US-A-3912743 y US-A-4007196. Un compuesto especialmente importante entre aquellos descritos es paroxetina, el isómero (-)trans de 4-(4'-fluorofenil)-3-(3',4'-metilenedioxi-fenoximetil)-piperidina. Este compuesto es utilizado en terapia como la sal de clorhidrato para el tratamiento y profilaxis de ínter alia, depresión, trastorno obsesivo compulsivo (OCD) y pánico. Se ha descubierto de manera sorpresiva nuevas sales de paroxetina que pueden ser utilizadas como una alternativa al clorhidrato comercializado actualmente, o como un intermediario en la preparación del clorhidrato. De acuerdo con la presente invención se provee una nueva sal de paroxetina con un ácido seleccionado del grupo consistente de ácido sulfúrico, tartárico, oxálico, fumárico, propiónico, fórmico, glutámico, succínico, benzoico, cítrico, nítrico, fosfórico, 4-metilbenzensulfónico, hipofosforoso, láctico, y mandélico y glicina.

Los ácidos tartárico, glutámico, láctico y mandélico existen en formas enantioméricas y esta invención incluye sales con los ácidos D y L y mezclas racémicas de los mismos, así como con el ácido meso tartárico simétrico. Los ácidos sulfúrico, tartárico, oxálico, fumárico, glutámico, y succínico son dibásicos y la invención por lo tanto incluye ambas sales en las cuales la relación de paroxetina a ácido (en moles) es de 1 :1 y sales en las cuales la relación de paroxetina a ácido (en moles) es de 2:1 , así como sales mezcladas con, por ejemplo, un catión de metal alcalino o de amonio. Los ácidos cítrico y fosfórico son tribásicos y la invención por lo tanto incluye sales en las cuales la relación de paroxetina a ácido (en moles) es de 1 :1 , 2:1 y 3:1 respectivamente, así como sales mezcladas con, por ejemplo, un catión de metal alcalino o de amonio. En un aspecto las nuevas sales de esta invención están provistas en forma no cristalina, las cuales pueden tomar la forma de un sólido o un aceite. El aceite es absorbido preferiblemente sobre un portador sólido, especialmente un portador que es utilizable como un componente de una composición farmacéutica. En otro aspecto las nuevas sales de esta invención están provistas en forma cristalina. Cuando existe la forma cristalina como más de un polimorfo, cada polimorfo forma otro aspecto de esta invención. Las sales de paroxetina pueden ser preparadas contactando cantidades esteiquiométricas del ácido (mezcla de enantiómero o racémica) y base libre de paroxetina. Preferiblemente la base y/o el ácido está en solución, más preferiblemente ambos están en solución. Las sales mezcladas pueden ser preparadas formando el precursor 1 :1 o sal de hidrógeno (de paroxetina con el ácido, o el ion de metal o de amonio con el ácido) in situ o utilizándola preformada en solución. Los solventes utilizados más comúnmente son adecuados para movilizar la base libre de paroxetina, por ejemplo tolueno, alcoholes como metanol, etanol, propan-2-ol, esteres como acetato etílico, cetonas como acetona y butanona, hidrocarburos halogenados como diclorometano, y éteres como tetrahidrofurano y éter dietílico. La concentración de base de paroxetina está preferiblemente en la escala de 5 a 50% en peso/volumen, más preferiblemente en la escala de 10 a 30%. Los solventes adecuados para los ácidos utilizados de acuerdo con la presente invención incluyen agua, alcoholes inferiores como metanol, etanol, e isopropanol, éteres como éter dietílico y tetrahidrofurano, hidrocarburos como tolueno y benceno, esteres como acetato etílico, cetonas como acetona, butanona e isobutilmetilcetona, e hidrocarburos halogenados como cloroformo. La concentración del ácido (excepto el ácido glutámico) está preferiblemente en la escala de 0.1 a 6.0 molar, por ejemplo 0.5 a 4.0 molar, en particular 1.0 a 3.0 molar. Las temperaturas elevadas pueden ser utilizadas para mejorar la solubilidad. La concentración de ácido glutámico está preferiblemente en la escala de 0.01 a 1.0 molar, en particular 0.1 a 0.5 molar.

Los ácidos también pueden ser utilizados en forma de una sal soluble como la sal de amonio o una sal de una amina, por ejemplo etilenamina o dietilamina. Las sales de paroxetina pueden ser aisladas en forma sólida por medios convencionales a partir de una solución de las mismas obtenida como anteriormente. Por ejemplo, las sales no cristalinas pueden ser preparadas mediante precipitación, secado por aspersión y secado por congelamiento de soluciones, o secado al vacío de aceites, o solidificación de materiales fundidos obtenidos de la reacción de la base libre y el ácido. Las sales cristalinas pueden ser preparadas cristalizando directamente a partir de un solvente en el cual el producto tiene solubilidad limitada, o triturando o de otra manera cristalizando una sal no cristalina. Un rendimiento mejorando de la sal se obtiene mediante evaporación de algo o todo el solvente o mediante cristalización a temperatura elevada seguida por enfriamiento controlado, preferiblemente en etapas. El control cuidadoso de la temperatura de precipitación y el sembrado pueden ser utilizados para mejorar la reproductividad del procedimiento de producción y la distribución del tamaño de partícula y la forma del producto. Un método alternativo para preparar las sales de paroxetina es empezar con una sal de paroxetina con un ácido orgánico, como ácido acético o ácido maléico. El uso de otra sal de paroxetina como un material de partida es adecuado para la preparación de la sal cristalina o, sí se utiliza un ácido volátil como ácido acético, sales no cristalinas por métodos que involucran evaporación (como secado por congelamiento y secado por aspersión).

Antes del aislamiento de la sal de paroxetina, el agua puede ser removida mediante destilación azeotrópica para evitar la formación de hidratos o para obtener el producto en forma anhidra. En ese caso, los solventes adecuados para la solución de la sal son aquellos que forman un azeotropo con agua, como tolueno, piridina, isopropanol, isobutilmetilcetona y xileno. Debe ser apreciado también que las mezclas de solventes pueden ser también utilizadas para auxiliar la remoción azeotrópica de agua. Más en general, la cristalización puede ser llevada a cabo a partir de cualquier solvente que permita la formación de la estructura de cristal deseada, utilizando semillas de la estructura deseada en donde es necesario o deseable. Cuando existen polimorfos, los polimorfos individuales son preferiblemente cristalizados directamente a partir de una solución de la sal, aunque la recristalización de una solución de un polimorfo utilizando semillas de otro polimorfo también puede ser llevada a cabo. Los sistemas de solvente adecuados para cristalización/recristalización de sales de la presente invención se exponen enseguida: Sulfato: agua, butan-1-ol, butan-2-ol. Tartratos: etanol, metanol, isopropanol, tolueno. Oxalatos: etanol, metanol, acetona, tetrahidrofurano. Fumaratos: metanol, butanol, tetrahidrofurano. Propionato: hexano, ciciohexano, cloroformo.

Formato: éter dietílico, agua, alcoholes, tolueno, acetato etílico. Glutamatos: agua, metanol, tolueno/hexano. Succinatos: tolueno, acetona o alcoholes inferiores seguido por precipitación con acetato etílico, éter o hexano. El succinato de paroxetina puede ser recristalizado mediante enfriamiento y sembrado opcional de soluciones calientes en solventes adecuados como butan-1-ol o acetonitrilo. Benzoato: como se utiliza para formación de sal. Citrato: como se utiliza para formación de sal. Nitrato: tolueno, tolueno/ciclohexano, ¡sopropanol. Fosfato: tolueno, etanol, tetrahidrofurano, isopropanol. 4-metilbencensulfonato: tolueno o alcoholes inferiores seguido por precipitación con éter o hexano. Hipofosfito: tolueno o alcoholes inferiores seguido por precipitación con éter o hexano. Lactato: como se utiliza para formación de sal. Mandelato: ¡sopropanol, tolueno. Glicinato: como se utiliza para formación de sal. La sal se puede obtener como un solvato o hidrato, cuando durante el aislamiento de la solución se vuelve asociada con el solvente en el cual está disuelta. Cualquiera de tales solvatos o hidratos forman un aspecto adicional de esta invención. Los solvatos pueden ser regresados a la sal no solvatada mediante calentamiento, por ejemplo mediante secado al horno, o mediante tratamiento con un solvente de desplazamiento el cual no forma un solvato. La base libre de paroxetina se puede preparar de acuerdo con los procedimientos definidos en general en las patentes de E.U.A. No. 4,007,196 y EP-B-0223403. Los ácidos están disponibles comercialmente. Los compuestos de esta invención pueden ser utilizados para tratar y prevenir los siguientes trastornos: Alcoholismo Ansiedad Depresión Trastorno obsesivo compulsivo Trastorno de pánico Dolor crónico Obesidad Demencia senil Migraña Bulimia Anorexia Fobia social Síndrome pre-menstrual (PMS) Depresión adolescente Tricotilomanía Distimia Abuso de sustancias Esos trastornos son referidos de aquí en adelante como "los Trastornos". La presente invención provee adicionalmente un método para el tratamiento y/o prevención de cualquiera de uno o más de los trastornos mediante la administración de una cantidad efectiva y/o profiláctica de una sal de la invención a una persona que sufre en necesidad de la misma. La presente invención provee además una composición farmacéutica para utilizarse en el tratamiento y/o prevención de los trastornos que comprende una mezcla de una sal de la invención con un vehículo aceptable farmacéuticamente. La presente invención también provee el uso de una sal de la invención para el tratamiento y/o prevención de los Trastornos. La presente invención también provee el uso de una sal de la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de los Trastornos. De manera más adecuada la presente invención es aplicada al tratamiento de depresión, OCD y pánico. Las composiciones de esta invención están adaptadas normalmente para administración oral, pero las formulaciones para disolución para administración parenteral también están dentro del alcance de esta invención. La composición está presentada normalmente como una composición de dosis unitaria que contiene de 1 a 200 mg de ingrediente activo calculado en una base de base libre, más normalmente de 5 a 100 mg, por ejemplo 10 a 50 mg tal como 10, 12.5, 15, 20, 25, 30 o 40 mg para un paciente humano. Más preferiblemente las dosis unitarias contienen 20 mg de ingrediente activo calculado en base a una base libre. Dicha composición es tomada normalmente de 1 a 6 veces diariamente, por ejemplo 2, 3 ó 4 veces al día de manera que la cantidad total de agente activo administrado está dentro de la escala de 5 a 400 mg de ingrediente activo calculado en base a una base libre. Más preferiblemente la dosis unitaria es tomada una vez al día.

Las formas de dosificación unitarias preferidas incluyen tabletas o cápsulas. Las composiciones de esta invención pueden ser formuladas mediante métodos convencionales de mezcla como aglutinamiento, llenado y compresión. Los vehículos adecuados para utilizarse en esta invención incluyen un diluyente, un aglutinante, un desintegrante, un agente de color, un agente de sabor y/o conservador. Estos agentes pueden ser utilizados en la manera convencional, por ejemplo en una manera similar a la ya utilizada para agentes antidepresivos comercializados. Ejemplos específicos de composiciones farmacéuticas incluyen aquellos descritos en EP-B-0223403, y E.U.A. 4,007,196 en las cuales los productos de la presente invención pueden ser utilizados como los ingredientes activos. Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención: EJEMPLO 1 Preparación de tabletas Fuente comercial de los ingredientes: Dihidrato de fosfato de dicalcio - Emcompress o Ditab* Celulosa microcristalina - Avicel PH 102* Almidón glicolato de sodio - Explotab.* *Nombres comerciales Método 1.- Hacer pasar DCP a través de un tamiz y pesarlo en un mezclador planetario. 2.- Añadir sal de Paroxetina de tamiz número 30 al recipiente. 3.- Añadir Avicel y Explotab de tamiz número 20 y mezclar todos los polvos durante 10 minutos. 4.- Añadir estearato de magnesio y mezclar durante 5 minutos.

Tableta en tabletas pentagonales utilizando los siguientes perforadores: Tableta de 30 mg 9.5 mm de circuncírculo Tableta de 20 mg 8.25 mm de circuncírculo Las tabletas son fabricadas de manera satisfactoria sobre una prensa de un solo perforador o giratoria.

EJEMPLO 2: Preparación de tabletas Método: 1. Sal de paroxetina, almidón glicolato de sodio y dihidrato de fosfato de dicalcio son tamizados y mezclados juntos en un mezclar adecuado. (Mezclador planetario, de cubo o de alto esfuerzo cortante) 2. Añadir estearato de magnesio y comprimirlo en una tableta utilizando una máquina de un solo perforador o de tableta giratoria.

EJEMPLO 3: Sal 1 :1 de sulfato de paroxetina Acido sulfúrico acuoso (1.5 ml, 2 molar) fue añadido a una solución de base libre de paroxetina (1.0 g) en propan-2-ol (10 ml) y la mezcla agitada a temperatura ambiente durante tres horas. El solvente fue removido mediante evaporación y el residuo fue agitado en una mezcla de hexano (10 ml) y butan-1-ol (10 mi) hasta que el producto cristalizó. Finalmente, los cristales fueron filtrados, lavados con hexano y secados in vacuo. P.F. 128-130°C IR nujol mull: Bandas a 1632, 1500, 1324, 1114, 1065, 1005, 925, 884, 844, 761 , 672, 614, 578 cm'7 Difractograma de polvo de rayos X (Cu K2a): EJEMPLO 4: Sal 2:1 de sulfato de paroxetina Acido sulfúrico acuoso (1.5 mi, 2 molar) fue añadido a una solución de base libre de paroxetina (2.1 g) en tolueno (20 mi) con agitación vigorosa. Casi inmediatamente un sólido se empezó a separar. La mezcla fue diluida con hexano (40 ml) y butanol (20 mi) y agitada rápidamente, y como resultado la forma del sólido cristalino mejoró. Después de agitación durante 1 hora los cristales fueron filtrados, lavados con hexano y secados in vacuo.

P.F. 247-250°C IR nujol mull: Bandas a 1627, 1511 , 1230, 1161 , 1040, 958, 825, 779, 613, 593 cm Difractograma de polvo de rayos X (Cu K2a): EJEMPLO 5 Sal 2:1 de sulfato de paroxetina Base de paroxetina (54.9 g) fue disuelta en una mezcla de propan-2-ol (500 ml) y agua (20 ml). A la solución agitada, transparente, fue añadida lentamente una mezcla de ácido sulfúrico (8.3 g, 98%), agua (20 ml), y propan-2-ol (200 ml); durante el curso de la adición semillas de sulfato de paroxetina (2:1) fueron añadidas para inducir la cristalización. Después de agitación durante 2 horas, la mezcla fue almacenada durante la noche a 4°C, después filtrada, lavada con propan-2-ol (100 ml) y secada en un horno de aire. Rendimiento 54.8 g.

EJEMPLO 6 Preparación de sulfato de paroxetina no cristalino (2:1) Acido sulfúrico concentrado (1.6 g) fue diluido a 10 ml con agua, y la solución añadida lentamente a una mezcla agitada de base de paroxetina (11.0 g) y agua (20 ml). La solución transparente fue evaporada a presión reducida para formar un sólido vitreo, blanco, crujiente.

EJEMPLO 7 Preparación de sulfato de paroxetina (2:1) Acido sulfúrico concentrado (16 g) fue diluido a 100 ml con agua, y la solución fue añadida lentamente a una mezcla agitada de base de paroxetina (109.8 g) y agua (200 ml). La solución transparente fue enfriada durante la noche, después agitada y sembrada hasta que la cristalización estuvo completa. El producto fue recolectado mediante filtración, lavado con propan-2-ol, y secado bajo vacío. Rendimiento 96.7 g.

EJEMPLO 8 Cristalización de sulfato de paroxetina no cristalino (2:1) Se suspendió el sulfato de paroxetina no cristalino preparado en el ejemplo 6 en propan-2-ol (200 ml), se agitó vigorosamente, y se calentó en forma gradual hasta alcanzar la temperatura de reflujo. Después de dos horas, se observó que el sulfato de paroxetina cambió de forma, por lo que la mezcla de enfrió, filtró y lavó con propan-2-ol frío, y se secó al vacío para obtener sulfato de paroxetina cristalino (2:1). Rendimiento 8.5 g.

EJEMPLO 9 Sal 1 :1 de tartrato de paroxetina L(+) Se disolvió ácido tartárico L(+) (1.25 g) en propan-2-ol (10 ml) se calentó, y se mezcló con una solución agitada de base de paroxetina (2 g) en tolueno (20 ml). Se formó una suspensión cristalina que se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Finalmente, el producto se filtró, lavó con acetona y secó bajo presión reducida. Rendimiento 2.65 g.

EJEMPLO 10 Sal 1:1 de tartrato de paroxetina L(+) Se mezcló una solución de ácido tartárico L(+) (1.0 g) en metanol (10 ml) en una solución de base de paroxetina (1.75 g) en metano (15 ml), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente. Después de unos minutos se separaron los cristales y se agitó la suspensión durante 1 hora a temperatura ambiente. Finalmente, los cristales se filtraron, lavaron con acetona y secaron bajo presión reducida. Rendimiento 2.01 g.

EJEMPLO 11 Preparación a mayor escala de sal 1 :1 de tartrato de paroxetina L(+) Se disolvió ácido tartárico L(+) (25 g) en propan-2-ol (200 ml) y se calentó y mezcló con una solución de base de paroxetina (42 g) en tolueno (400 ml). Se formó un precipitado cristalino, que se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y posteriormente a 0°C durante 1 hora más. Finalmente, los cristales se filtraron, lavaron con acetona y secaron bajo presión reducida. Rendimiento 59.88 g. Punto de fusión de 176 a 178°C. Preparación con nujol pulverizado para IR: Bandas a 1718, 1602, 1504, 1490, 1465, 1242, 1190, 1106, 833, 780, 650 cm"1 Difractograma de polvo de rayos X (CuK2a) EJEMPLO 12 Sal 1 :1 de tartrato de paroxetina D(-) Se disolvió ácido tartárico D(-) (1.25 g) en propan-2-ol (10 ml), se calentó y mezcló en una solución agitada de base de paroxetina (2.1 g) en tolueno (20 ml). Se formó rápidamente una suspensión cristalina, que se agitó durante 1 hora más a temperatura ambiente. Posteriormente, el producto se filtró, lavó con acetona y secó bajo presión reducida. Rendimiento 2.70 g.

EJEMPLO 13 Preparación a mayor escala de sal 1 :1 de tatrato de paroxetina D(-) Se disolvió ácido tartárico D(-) (25 g) en propan-2-oI (200 ml), se calentó y se añadió rápidamente a una solución de base de paroxetina (42 g) en tolueno (400 ml). Pronto se formó un precipitado cristalino que se agitó durante una hora a temperatura ambiente y después a 0°C durante 1 hora más. Luego, los cristales se filtraron, lavaron con tolueno y secaron bajo presión reducida. Rendimiento 57.59 g. Punto de fusión de 174 a 176°C. Preparación con nujol pulverizado para IR: Bandas a 3849, 3354, 1726, 1616, 1462, 1184, 1097, 936, 831 , 794, 694 cm"1. Valores máximos del difractograma de polvo de rayos X (CuK2a): EJEMPLO 14 Preparación de una sal 2:1 no cristalina con ácido tartárico L(+) Se calentó ácido tartárico L(+) (1.0 g) en propan-2-ol (10 ml) para formar una solución, y se mezcló con una solución de base de paroxetina (5.0 g) en tolueno (20 mi). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente y luego se añadió hexano (50 ml). Se precipitó un sólido blanco, y la solución se agitó durante 1 hora más. Posteriormente, el sólido se filtró, lavó con hexano y secó bajo presión reducida. Se determinó mediante difracción por rayos X que este sólido no era cristalino. Rendimiento 4.32 g.

EJEMPLO 15 Preparación de una sal 2:1 cristalina con ácido tartárico D(-) Se calentó ácido tartárico D(-) (1 g) en propan-2-ol para formar una solución. Esta solución se mezcló con una solución agitada de base de paroxetina (5.0 g) en tolueno (20 ml). La cristalización inició a los dos minutos, y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora más. Finalmente, el producto se filtró, lavó con tolueno y secó bajo presión reducida. Rendimiento 5.69 g.

EJEMPLO 16 Preparación a mayor escala de sal 2:1 cristalina con ácido tartárico D(-) Se disolvió ácido tartárico D(-) (10 g) en propan-2-ol (100 ml) y se calentó y mezcló con una solución agitada de base de paroxetina (50.4 g) en tolueno (200 ml). A los 5 minutos se precipitaron los cristales, y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y posteriormente durante 1 hora más en un baño de hielo/agua. Finalmente, los cristales se filtraron, lavaron con tolueno y secaron bajo presión reducida. Rendimiento 57.12 g. Punto de fusión 190 a 192°C. Preparación con nujol pulverizado para IR: Bandas a 3436, 1650, 1556, 1491 , 1221 , 1120, 1035, 931 , 832, 783, 631 , 538 cm'1 Valores máximos del difractograma de polvo de rayos X (CuK2a): EJEMPLO 17 Preparación de una sal 2:1 cristalina con ácido tartárico L(+) Se calentó tartrato ácido de potasio L(+) (1.0 g) en una mezcla de etanol (120 ml) y agua (40 ml) para formar una solución. Se añadió base de paroxetina (4.2 g) en tolueno (10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante varias horas pero permaneció transparente. El solvente se eliminó por tanto mediante evaporación y el residuo volvió a disolverse en tolueno. Se repitió el procedimiento de evaporación y el residuo se agitó con tolueno fresco durante 30 minutos para formar un producto cristalino, mismo que se filtró, lavó en tolueno y secó bajo presión reducida. Rendimiento 2.18 9- Preparación con nujol pulverizado para IR: Bandas a 1572, 1463, 1226, 1187, 1098, 1035, 943, 835, 781 , 721 , 598, 542 cm'1. Valores máximos del difractograma de polvo de rayos X: EJEMPLO 18 Preparación de roeso-tartrato de paroxetina 1 :1 Se preparó una solución de ácido meso-tartárico (2.14 g) en agua (19 mi) y se calentó a temperatura de reflujo. Se añadió propan-2-ol (20 ml) y base de paroxetina (4.2 g) en tolueno (20 ml), y la mezcla de agitó. Posteriormente se eliminaron los solventes mediante destilación a presión reducida. Se añadió tolueno (20 ml) y se repitió la destilación para producir el meso-tartrato 1 :1 en la forma de un sólido no cristalino. El sólido se cristalizó al triturarlo con heptano, produciéndose un polvo blanco que se filtró, lavó con heptano y secó bajo presión reducida. Rendimiento 3.52 g. Punto de fusión de 168 a 171 °C. Preparación con nujol pulverizado para IR: Bandas a 1725, 1622, 1463, 1378, 1267, 1104, 944, 824, 779, 677 crn-1. Difractograma de polvo de rayos X (CuK2a): 15 20 EJEMPLO 19 Preparación de oxalato de paroxetina (1 :1) Se disolvió ácido oxálico (1.15 g) en metanol (50 ml), y se calentó. Se añadió una solución de base de paroxetina en tolueno (4.2 g en 20 ml) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Se eliminaron los solventes al vacío para producir un sólido blanco vidrioso de oxalato de paroxetina no cristalino. El producto se cristalizó mediante trituración con heptano hasta obtener un sólido blanco en polvo, que se filtró, lavó con heptano y secó a presión reducida. Rendimiento 2.93 g. Punto de fusión de 122 a 134°C. Preparación con nujol pulverizado para IR: Bandas a 1732, 1634, 1505, 1376, 1038, 930, 835, 720, 538 cm 1 Difractograma de polvo de rayos X (Cu K2a): EJEMPLO 20 Preparación de oxalato de paroxetina (2:1) Se agregó ácido oxálico (1.15 g) en metanol (40 ml), y la mezcla se calentó para disolver totalmente el ácido. Se añadió base de paroxetina en tolueno (8.4 g en 40 ml) y la solución se mezcló a temperatura ambiente.

Cristales blancos se separaron con rapidez. El producto se filtró, lavó con heptano y secó a presión reducida. Rendimiento 7.34 g.

Punto de fusión de 207 a 211°C Preparación con nujol pulverizado para IR: bandas a 1585, 1509, 1377, 1286, 1081, 926, 831, 761, 604, 574 cm Difractograma de polvo de rayos X (Cu K2a): EJEMPLO 21 Preparación de sal 1 :1 • Se calentó ácido fumárico (0.3 g) en una mezcla de tolueno (5 mi) y propan-2-ol (5 ml) para formar una solución. Esta solución se mezcló con una solución de base libre de paroxetina (1 g) en tolueno (10 ml) y se agitó. A los 2 minutos se separaron los cristales, y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora más. Finalmente, el producto se filtró, lavó en tolueno y secó a presión reducida. Relación molar de la paroxetina con respecto al ácido fumárico = 1 :1.

EJEMPLO 22 Preparación a mayor escala de sal 1 :1 Se calentó ácido fumárico (30 g) en propan-2-ol hasta que el sólido se disolvió y se mezcló la solución tibia con una solución de base libre de paroxetina (84 g) en tolueno (500 ml) y se agitó. Los cristales se separaron con rapidez y la solución se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, y posteriormente durante 1 hora más a 0°C en un baño de hielo/agua. Finalmente, los cristales se filtraron, lavaron en tolueno y secaron a presión reducida. Rendimiento 102.31 g.

Relación molar de la paroxetina con respecto al ácido fumárico = :1.

Datos representativos de la sal 1 :1 de fumarato de paroxetina: Punto de fusión de 180 a 182°C. Preparación con nujol pulverizado para IR: bandas a 1706, 1659, 1504, 1487, 1466, 1295, 1184, 1032, 833, 92, 636 cm -1 Valores máximos del difractograma de polvo de rayos X (CuK2a): EJEMPLO 23 Preparación de sal 2:1 Se calentó ácido fumárico (0.3 g) en propan-2-oI (10 ml) hasta que el sólido se disolvió y esta solución se mezcló con base libre de paroxetina (2.1 g) en tolueno (20 ml). La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y se empezó a separar un gel. Se añadió éter dietílico (20 mi) y el producto cristalizó. La suspensión se agitó durante 1 hora más. Finalmente, los cristales se filtraron, lavaron en éter dietílico y secaron a presión reducida. Rendimiento 1.79 g. Relación molar de paroxetina a ácido fumárico=2:1.

EJEMPLO 24 Preparación a mayor escala de sal 2:1 Se calentó ácido fumárico (9 g) en propan-2-ol (200 ml) hasta que el sólido se disolvió y la solución caliente se añadió a una solución de base libre de paroxetina (63 g) en tolueno (600 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente y el producto se cristalizó. Después de 1 hora, fue necesario añadir más tolueno para permitir que los cristales se recolectaran por filtración. El producto se lavó en tolueno y secó a presión reducida. Rendimiento 58.86 g. Relación molar de paroxetina a ácido fumárico=2:1.

EJEMPLO 25 Preparación de sal no cristalina Se calentó fumarato de paroxetina (2 g) (preparado como el ejemplo 22) en metanol (50 ml) para formar una solución. El solvente se removió por evaporación a una temperatura de baño María de entre 70 y 80°C. El producto fue un sólido transparente el cual se mostró no cristalino mediante difracción de rayos X. Datos característicos de sal 2:1 de fumarato de paroxetina: Punto de fusión 164-165°C. Preparación con Nujol IR Bandas a 1644, 1508, 1464, 1246, 1205, 1138, 1044, 934, 836, 835, 722, 674 cm'1 Picos principales de difractograma de rayos X (CuK2 ): EJEMPLO 26 Se añadió ácido propiónico (0.5 ml) a una solución de base libre de paroxetina (2 g) en tolueno (20 ml). No se separó ningún cristal hasta que la solución se diluyó con hexano (40 ml) cuando se formó un aceite el cual cristalizó en 1 hora. La suspensión se agitó durante 1 hora más a temperatura ambiente. Finalmente, los cristales se filtraron, lavaron con hexano y secaron a presión reducida. Rendimiento 0.60 g.

EJEMPLO 27 Se añadió ácido propiónico (15 ml) a una solución de base libre de paroxetina (63 g) en tolueno (150 ml). La mezcla se diluyó con hexano (1500 ml) y se formó un aceite el cual empezó a cristalizar en unos pocos minutos. La suspensión se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, luego 1 hora a 0°C (baño de hielo/agua). El producto se filtró, lavó con hexano y secó a presión reducida. Debido a que una parte del aceite no se cristalizó, se añadió más hexano y la mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Finalmente, el producto se filtró, lavó con hexano y secó a presión reducida. Rendimiento 60.0 g.

Datos característicos de propionato de paroxetina: Punto de fusión 89-91 °C. Preparación con Nujol IR: Bandas a 1634, 1604, 1464, 1289, 1249, 1223, 1193, 1036, 979, 870, 808, 721 , 671 cm"1. Picos principales de difractograma de rayos X (CuK2a): EJEMPLO 28 Preparación de formato de paroxetina cristalino Se añadió una solución de base de paroxetina en tolueno (2 ml, 2.55 mmoles) a una solución de ácido fórmico (0.12 g, 2.50 mmoles) en tolueno (10 ml). El solvente se removió a presión reducida para producir un sólido blanco. La trituración con éter dietílico (c. 10 ml) y filtración bajo nitrógeno dio un sólido blanco el cual se lavó con éter dietílico (2 X 10 mi) y secó. Rendimiento 0.84 g.

EJEMPLO 29 Preparación a mayor escala de sal cristalina Se añadió una solución de base de paroxetina en tolueno (120 ml, 153.0 mmoles) a una solución de ácido fórmico (7.2 g, 156.0 mmoles) en tolueno (300 ml). El solvente se removió a presión reducida para producir un sólido blanco. La trituración con éter dietílico (c. 400 ml) y filtración dio un sólido blanco el cual se lavó con éter dietílico (2 X 100 mi) y secó a presión reducida. Rendimiento 56.10 g. 1H RMN (CDCI3) mostró una relación entre ácido fórmico y paroxetina de 1 :1. Punto de fusión 100-103°C. Preparación con Nujol IR: Bandas a 1638, 1574, 1508, 1490, 1462, 1377, 1342, 1279, 1246, 1204, 1136, 1090, 1044, 934, 913, 836, 826, 804, 786, 762, 722, 674, 603, 577, 542 cm'1. Principales picos de difractograma de rayos X (CuK2a): EJEMPLO 30 Preparación de L-glutamato de paroxetina no cristalino Se añadió una solución de base de paroxetina en tolueno (5 ml, 6.38 mmoles) a una suspensión de ácido L-glutámico (0.94 g, 6.38 mmoles) en metanol caliente (45 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora, se dejó enfriar, se filtró y el solvente se removió a presión reducida. El aceite residual se diluyó con tolueno (15 ml) y el solvente se removió a presión reducida. La trituración con éter dietílico (c. 20 ml) y filtración bajo nitrógeno dio un polvo blanco el cual se lavo con éter dietílico (2 X 10 ml) y secó (rendimiento 2.64 g, 87%). 1H RMN (DMSO) muestra una relación entre ácido L-glutámico y paroxetina de 1 :1. Preparación con Nujol IR: Bandas a 1465, 1377, 1223, 1186, 1037, 931 , 831 , 721 , 541.

EJEMPLO 31 Preparación de D-glutamato de paroxetina no cristalino Se añadió una solución de base de paroxetina en tolueno (5 ml, 6.38 mmoles) a una suspensión de ácido D-glutámico (0.94 g, 6.38 mmoles) en metanol caliente (45 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora, se dejó enfriar, se filtró y el solvente se removió a presión reducida. El aceite residual se diluyó con tolueno (30 ml) y el solvente se removió a presión reducida. La trituración con éter dietílico (c. 20 ml) y filtración bajo nitrógeno dio un sólido café pálido el cual se lavó con éter dietílico (2 X 10 ml) y secó a vacío. Rendimiento 2.65 g. 1H RMN (DMSO) muestra una relación entre ácido D-glutámico y paroxetina de 1 :1. Preparación con Nujol IR: Bandas a 1558, 1465, 1377, 1224, 1187, 1038, 931 , 832, 722, 541.

EJEMPLO 32 Preparación de sal 1 :1 cristalina con ácido L-glutámico Se añadió base libre de paroxetina (2.1 g) en tolueno (5 ml) a una suspensión de ácido L-glutámico (0.8 g) en propan-2-oI (90 ml) y agua (15 ml), se agitó y se diluyó además con tolueno (100 ml). La mezcla se calentó abundantemente para disolver el ácido y se evaporó la solución. El residuo de evaporación se agitó a temperatura ambiente con una mezcla de tolueno (50 ml) y n-hexano (50 ml) hasta que el producto pareció haber cristalizado y luego durante otra hora. Finalmente, los cristales se recolectaron por filtración, lavaron con hexano y secaron a presión reducida. Punto de fusión 92-98°C. Preparación con Nujol IR: Bandas a 1650, 1598, 1573, 1507, 1207, 1043, 933, 826, 804, 648, 540 cm" Difractograma de polvo por rayos X (CuK2a): EJEMPLO 33 Preparación de sal 1 :1 de D-glutamato de paroxetina cristalina Se añadió una solución de base de paroxetina (4.2 g) en tolueno (10 ml) a una suspensión de ácido D-glutámico (1.88 g, 12.76 mmoles) en agua (35 ml) y tolueno (40 ml). La mezcla de reacción se agitó y se llevó a temperatura de reflujo y toda el agua se removió utilizando un aparato Dean and Stark. Casi inmediatamente se separó un sólido. La mezcla se enfrió a 0°C y la mezcla de reacción se diluyó con propan-2-ol (80 ml) con agitación, para proveer una sal 1 :1 de D-glutamato de paroxetina como un sólido cristalino blanco. El producto se filtró bajo una atmósfera de nitrógeno y secó a presión reducida. Punto de fusión = 195°C. Relación molar por 1H RMN de paroxetina a ácido D-glutámico = 1 :1. Preparación con Nujol IR: Bandas a 2741 , 1642, 1584, 1510, 1315, 1150, 1078, 947, 867, 675, 538 cm'1. Difractograma por rayos X (Cu K2a): EJEMPLO 34 Preparación de succinato de paroxetina 1 :1 cristalino Se disolvió ácido succínico (0.35 g) en propan-2-ol (5 ml) con calentamiento y se mezcló con una solución de base de paroxetina (1 g) en tolueno (10 ml). La solución se diluyó con acetato de etilo (15 ml) y hexano (20 ml). Inicialmente, se formó un aceite pero éste cristalizó 15 minutos después de raspado y ultrasonicación. La suspensión se agitó a aproximadamente 20°C durante 1 hora más, luego los cristales se filtraron, lavaron con acetato de etilo y secaron a presión reducida. Rendimiento 0.92 g.

EJEMPLO 35 Preparación a mayor escala de succinato de paroxetina 1 :1 cristalino Se disolvió ácido succínico (20 g) en propan-2-ol (300 ml) con calentamiento y luego se mezcló con una solución de base de paroxetina (60 g) en tolueno 500 ml. La solución caliente se diluyó con acetato de etilo (500 ml) y hexano (800 ml) y se agitó vigorosamente. Los cristales se empezaron a separar en unos pocos minutos y durante 1 hora continuó la agitación a aproximadamente 20°C, y luego a 0°C durante 1 hora más. Finalmente, los cristales se filtraron, lavaron con acetato de etilo y secaron a presión reducida. Rendimiento 66.24 g. Punto de fusión 116-117°C. Preparación con Nujol IR: Bandas a 1713, 1573, 1488, 1464, 1272, 1185, 1032, 833, 793, 721, 627 c 1. Picos principales de difractograma de polvo por rayos X (CuK2a): EJEMPLO 36 Preparación alternativa de succinato de paroxetina 1 :1 cristalino Se calentó ácido succínico (0.7 g) en propan-2-ol (10 ml) para formar una solución, la cual después se añadió a una solución de base libre de paroxetina (4.2 g) en tolueno (10 ml). La mezcla se diluyó con éter dietílico (30 mi) y hexano (30 mi) y el aceite resultante se raspó y ultrasónico hasta que cristalizó. La suspensión se agitó durante 1 hora más, filtró, lavó con éter dietílico y se secó a presión a reducida. Rendimiento 0.99 g.

EJEMPLO 37 Preparación de succinato de paroxetina 1 :1 cristalino Se mezcló una solución de ácido succínico (0.35 g) en propan-2-ol caliente con una solución de base de paroxetina (1 g) en tolueno (10 ml). La mezcla se agitó a aproximadamente 20°C y luego se diluyó con hexano (15 ml) cuando se formó un aceite el cual cristalizó en reposo. El sólido se filtró, lavó con hexano y secó a presión reducida. Rendimiento 0.6 g.

EJEMPLO 38 Preparación de succinato de paroxetina 2:1 Se añadió una solución de ácido succínico (0.35 g) en metanol (10 ml) a una solución de base libre de paroxetina (2.1 g) en tolueno (10 ml). El solvente se removió por evaporación bajo presión reducida para producir una espuma blanca frágil. Se añadió éter dietílico (25 ml) y hexano (25 ml) y la solución se trituró para dar un producto sólido fácilmente agitable. Después de agitar durante 30 minutos, el producto se filtró, lavó en éter dietílico y secó a presión reducida.

EJEMPLO 39 Preparación de benzoato de paroxetina Se añadió base de paroxetina (2.1 g) en tolueno (5 ml) a una suspensión de ácido benzoico (0.78 g, 6.38 mmoles) en tolueno (15 ml) y se agitó vigorosamente. El solvente se removió de la solución clara resultante por evaporación al alto vacío para proveer benzoato de paroxetina. Rendimiento 2.9 g. Relación molar de paroxetina a ácido benzoico = 1 :1. Preparación con Nujol IR: Bandas a 2879, 1627, 1509, 1376, 1037, 932, 830, 799, 695 cm 1 EJEMPLO 40 Preparación de citrato de paroxetina (1 :1) Se añadió una solución de base de paroxetina (4.2 g) en tolueno (25 ml) a una suspensión de ácido cítrico (2.45 g) en agua (4 ml) y la mezcla se calentó a reflujo para formar una solución clara. El agua se removió por calentamiento a reflujo en un aparato Dean and Stark, luego la mezcla se enfrió y el solvente se decantó. Se añadió tolueno fresco (20 ml) al residuo sólido y la mezcla se calentó una vez más a reflujo en un aparato Dean and Stark. Finalmente, el tolueno se removió a presión reducida y el residuo se agitó con heptano durante la noche, se filtró y secó para producir sal 1 :1 de citrato de paroxetina como un polvo amarillento.

EJEMPLO 41 Preparación de citrato de paroxetina (2:1) Se añadió una solución de base de paroxetina (4.2 g) en tolueno (30 ml) a una suspensión de ácido cítrico (1.23 g) en agua (2 ml), y la mezcla se calentó a reflujo para formar una solución clara. El agua se removió por calentamiento a reflujo en un aparato Dean and Stark, luego la mezcla se enfrió y el solvente se decantó. Se añadió propan-2-ol (30 ml) al residuo sólido y la mezcla se agitó y calentó a temperatura de reflujo durante 30 minutos, luego se enfrió a temperatura ambiente (aproximadamente 22°C), después de lo cual se produjo un precipitado amarillento. Se recogió el producto, citrato de paroxetina a 2:1 , por filtración bajo atmósfera de nitrógeno y se secó al vacío. Rendimiento 3.1 g. Espectro IR (nujol mull): Bandas a 2970, 2360, 1738, 1622, 1487, 1134, 929, 830, 668 cm'1.

EJEMPLO 42 Preparación de citrato de paroxetina (3:1) Se añadió una solución de base paroxetina (6.3 g) en tolueno (25 ml) a una suspensión de ácido cítrico (1.23 g) en agua (2.5 ml) y se calentó la mezcla a reflujo para formar una solución transparente. Se removió el agua calentando a reflujo en un aparato de Dean and Stark, se enfrió luego la mezcla y se decantó el solvente. Se removió el tolueno residual a presión reducida y se agitó el producto sólido con heptano durante la noche, se filtró y se secó a presión reducida para dar sal citrato de paroxetina a 3:1 como un polvo amarillento. Rendimiento 5.1 g. Espectro infrarrojo (nujol mull): Bandas a 2970, 2359, 1738, 1558, 1487, 1366, 1035, 929, 720 cm' EJEMPLO 43 Preparación de nitrato de paroxetina Se diluyó ácido nítrico concentrado (1.7 g, 1.2 ml, 19.14 mmoles) con agua (28 ml) y se mezcló la solución con una solución de base paroxetina (6.3 g) en tolueno (15 ml). Se calentó a reflujo la mezcla en un aparato Dean and Stark bajo nitrógeno hasta que se hubo removido toda el agua y se enfrió la solución resultante a temperatura ambiente y se evaporó hasta formar un aceite. Al diluir el aceite con tolueno (10 ml), el producto se cristalizó; se añadió heptano (100 ml) a los cristales y se agitó la suspensión a temperatura ambiente. Finalmente, se recogieron los cristales por filtración, se lavaron con heptano y se secaron in vacuo. Rendimiento 6.1 g. Punto de fusión 95-99°C IR nujol molí: Bandas a 1630, 1504, 1458, 1321, 1037, 930, 834, 719, 574 cm" Difractograma de polvo por rayos X (Cu K2a): CUADRO EJEMPLO 43 (CONTINUACIÓN) EJEMPLO 44 Sal fosfato de paroxetina a 1 :1 Se diluyó una solución de base paroxetina (2.1 g) en tolueno (20 ml) con acetona (20 mi). Se añadió ácido ortofosfórico en propan-2-ol (1.5 ml, 3.675 molar) y se diluyó además la mezcla con propan-2-ol (20 ml) y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se cristalizó el producto y se filtró, se lavó con propan-2-ol y se secó in vacuo. Rendimiento 1.92 g.

EJEMPLO 45 Preparación a mayor escala de sal fosfato de paroxetina a 1 :1 Se añadió ácido ortofosfórico en propan-2-ol (45 ml, 3.675 molar) a una solución de base paroxetina (63 g) en tolueno (600 ml). Se agitó la mezcla durante 1 hora y se diluyó luego con acetona (600 ml). La cristalización comenzó en el transcurso de pocos minutos y se agitó la suspensión durante 1 hora a temperatura ambiente y durante 1 hora adicional en un baño de hielo/agua. Se filtró el producto cristalino, se lavó con propa-2-ol y se secó in vacuo. Rendimiento 74.53 g. Punto de fusión 207-210°C. IR nujol mull: 1606, 1512, 1466, 1225, 1190, 1079, 1040, 953, 831, 722, 608, 577 cm 1. Picos mayores del difractograma de polvo por rayos X (CuK2a): EJEMPLO 46 Preparación de la sal fosfato de paroxetina a 2:1 Se trató una solución de base paroxetina (4.2 g) en tolueno (20 ml) con una solución de ácido ortofosfórico en propan-2-ol (1.5 ml, 3.675 molar). Se añadió propan-2-ol (20 ml) y se precipitó un sólido blanco. Se agitó la suspensión durante 1 hora a temperatura ambiente y se filtró luego el producto, se lavó con propan-2-oI y se secó in vacuo. Rendimiento 3.40 g. IR nujol mull: Bandas a 1573, 1466, 1225, 1189, 1039, 876, 834, 782, 720, 547 cm'1.

EJEMPLO 47 Preparación de la sal no cristalina fosfato de paroxetina a 2:1 Se añadió base paroxetina (4.2 g) en tolueno (10 ml) a una suspensión de ácido ortofosfórico acuoso (0.37 ml, 14.6 molar, 85%) en metanol (50 ml), con agitación para formar una solución transparente. Se removieron los solventes por destilación in vacuo para producir un aceite, que se disolvió en tolueno (30 ml) y se removió el solvente una vez más. Se trituró el sólido vitreo resultante con heptano (50 ml) para dar un sólido no cristalino pulverulento blanco, que se filtró, se lavó con heptano y se secó in vacuo.

Rendimiento = 2.51 g.

EJEMPLO 48 Cristalización de la sal fosfato de paroxetina a 2:1 Se suspendió el fosfato de paroxetina no cristalino preparado en el ejemplo 47 (1 g) en una mezcla de etanol (18 ml) y propan-2-ol (20 ml) y se calentó a temperatura de reflujo con agitación. Después de 30 minutos, se dejó enfriar la mezcla, se recogió luego por filtración y se secó in vacuo. Se encontró que el producto era sal fosfato de paroxetina cristalino a 2:1. Rendimiento = 0.89 g. Relación molar de la paroxetina al ácido fosfórico = 2:1. IR nujol mull: Bandas a 1606, 1468, 1377, 1225, 1040, 952, 783, 609, 578 cm'1 Difractograma de polvo por rayos X (Cu K2a): CUADRO EJEMPLO 48 (CONTINUACIÓN) EJEMPLO 49 Preparación de 4-metilbencensulfonato de paroxetina cristalino Se mezcló una solución de base paroxetina en tolueno (2.1 g en ml) con una solución de ácido 4-metilbencensulfonico monohidratado (1.21 g) en metanol (15 ml). Se removió el solvente in vacuo, se reemplazó con tolueno fresco (10 ml) y se evaporó nuevamente. Se trituró el residuo con éter dietílico (15 ml) para producir un sólido cristalino blanco, que se filtró, se lavó con éter dietílico (2 x 10 ml) en un secador al vacío. Rendimiento 3.09 g.

EJEMPLO 50 Preparación de 4-metilbencensulfonato de paroxetina cristalino Se añadió una solución de base paroxetina en tolueno (42 g en 100 ml) a una solución de ácido 4-metilbencensuIfonico (24.2 g) en metanol (300 ml). Se removió el solvente in vacuo, se diluyó el residuo con tolueno (200 ml) y se removió nuevamente el solvente in vacuo. La trituración con éter dietílíco (aproximadamente 300 ml) dio un sólido cristalino blanco que se filtró, se lavó con éter dietílíco (2 x 50 ml) y se secó en un secador al vacío. Rendimiento 61.13 g. b.f. 105-109°C. IR nujol mull: Bandas a 1603, 1504, 1465, 1377, 1224, 1188, 1159, 1119, 1030, 999, 930, 830, 779, 722, 684, 564 cm'1. Picos mayores del difractograma de polvo por rayos X (CuK2a): EJEMPLO 51 Preparación de hipofosfito de paroxetina Se añadió base paroxetina (4.2 g) en tolueno (10 ml) a una solución acuosa al 50% de ácido hipofosforoso (1.32 ml, 9.7 molar) y se agitó la mezcla a aproximadamente 20°C. Se removieron luego los solventes por destilación a presión reducida para producir hipofosfito de paroxetina no cristalino como un sólido vitreo quebradizo. Se trituró este sólido con heptano para formar las sal cristalina como un sólido blanco, que se filtró bajo nitrógeno y se secó in vacuo. Rendimiento 5.1 g.

Relación molar de la paroxetina al ácido hipofósforoso =1 :1. IR nujol mull: Bandas a 2352, 1602, 1466, 1377, 1151, 1975, 836, 722, 539 cm Difractograma por rayos X (CuK2a) 15 20 EJEMPLO 52 Preparación L-(+)-lactato de paroxetina Se añadió base paroxetina (2.1 g) en tolueno (5 ml) a una suspensión de ácido L-(+)-láctico (0.63 g, 6.38 mmoles) en metanol (10 ml) y se agitó a aproximadamente 20°C hasta que se formó una solución transparente. Se removieron luego los solventes por evaporación in vacuo para proveer una sal no cristalina vitrea blanca de L-(+)-lactato de paroxetina. Se trituró este sólido con heptano y se filtró el sólido pulverulento blanco de L-(+)-lactato de paroxetina cristalino, se lavó con heptano y se secó in vacuo. Punto de fusión= 98-103°C. IR nujol mull: Bandas a 1647, 1588, 1464, 1377, 1195, 1038, 930, 785, 721 cm'1. Dlfractogrma por rayos X (CuK2a): 15 20 EJMPLO 53 Preparación R-(-)-mandelato de paroxetina Se añadió base paroxetina (4.2 g) en tolueno (10 ml) a una suspensión de ácido R-(-)-mandélico (1.94 g, 12.76 mmoles) en metanol (20 ml), y se agitó a aproximadamente 20°C hasta que se formó una solución transparente. Se removieron los solventes por evaporación a baja presión para producir un sólido vitreo blancuzco de mandelato de paroxetina no cristalino. Se trituró este sólido con heptano (50 ml) y se filtró el sólido cristalino pulverulento blanco, se lavó con heptano y se secó in vacuo. Rendimiento 3.9 g. Punto de fusión= 78-83°C. IR nujol mull: bandas a 1617, 1463, 1267, 1183, 1015, 984, 870, 735, 539, 516 cm"1. Picos mayores del difractograma por rayos X (CuK2a):

Claims (10)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Una sal de paroxetina con un ácido seleccionado del grupo que consiste en ácidos sulfúrico, tartárico, oxálico, fumárico, propiónico, fórmico, glutámico, succínico, benzoico, cítrico, nítrico, fosfórico, 4-metilbencensulfónico, hipofosforoso, láctico y mandélico, y glicina.

2.- Una sal de paroxetina con ácido sulfúrico, tartárico, meso-tartárico, oxálico, fumárico, glutámico, succínico, cítrico o fosfórico, caracterizada además porque la relación de la paroxetina al ácido (por mol) es de 1:1 , 2:1 o 3:1 y, en el caso en el cual la relación es menor que el máximo teórico, la sal es una sal de hidrógeno o una sal mixta con un catión diferente de hidrógeno.

3.- Una sal de paroxetina con ácido tartárico, glutámico, láctico o mandélico, caracterizada además porque el ácido está en forma D o L o una mezcla racémica de las mismas.

4.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en forma no cristalina.

5.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , 2 ó 3, en forma cristalina.

6.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto de conformidad con cualquier reivindicación precedente, por precipitación, secado por aspersión o secado por congelamiento de una solución de sal de paroxetina, o por secado al vacío de aceites de una sal de paroxetina, o solidificación, de un baño fundido de una sal de paroxetina.

7.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, por cristalización o reccristalización a partir de una solución de una sal de paroxetina.

8.- Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 6 ó 7, caracterizado además porque se prepara la solución, el aceite o el baño fundido de una sal de paroxetina tratando base libre de paroxetina o una sal acida orgánica de la misma con un ácido o sal del mismo (incluyendo una sal de hidrógeno), o poniendo en contacto una sal de paroxetína-hidrógeno con un catión diferente de hidrógeno.

9.- El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la fabricación de un medicamento para tratar y/o evitar cualquiera o más de los trastornos relacionados con, inter alia, depresión, trastorno obsesivo compulsivo (OCD) y pánico.

10.- Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento y/o la prevención de las enfermedades, que comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o un producto del proceso de cualquiera de las reivindicaciones 6 ó 8, junto con un portador farmacéuticamente aceptable.