MXPA00006157A - Medidor - Google Patents

Abstract

Un aparato y método (31, 32, 132) para determinar la concentración de un componente médicamente significativo (por ejemplo, glucosa) de un fluido biológico (por ejemplo, sangre) comprende proporcionar una celda (31) para recibir una muestra del fluido (por ejemplo, sangre). La celda (31) es el soporte de un compuesto químico que reacciona con el componente médicamente significativo (por ejemplo glucosa), y de las primer y segunda terminales a través de las cuales puede evaluarse la reacción del compuesto químico con el componente médicamente significativo. Un instrumento (32, 132) tiene unas primer (34-2, 134-2), y segunda (34-3, 134-3) terminales complementarias de las primer y segunda terminales, respectivamente de la celda (31). Es proporcionado un controlador de evaluación (52, 54, 148, 158). El aparato determina el tipo de muestra y la concentración de un componente médicamente significativo de la muestra.

Description

MEDIDOR Antecedentes de la Invención Esta invención se relaciona a métodos y aparatos para mejorar la precisión de mediciones hechas con instrumentos del tipo descrito, por ejemplo, en las Patentes Norteamericanas Nos.: 5,243,516; 5,288,636; 5,352,351; 5,385,846; y 5,508,171. La invención se revela en el contexto de tal instrumento, pero se cree que también es útil en otros instrumentos de este tipo general . Existen numerosos instrumentos para la determinación de las concentraciones de componentes biológicamente significativos de fluidos corporales, tales como, por ejemplo, la concentración de glucosa en la sangre. Existen, por ejemplo, los instrumentos descritos en las Patentes Norteamericanas Nos. 3.770.607; 3.838.033; 3.902.970; 3.925.183; 3.937.615 4.005.002; 4.040.908; 4.086.631; 4.123.701; 4.127.448 4.214.968; 4.217.196; 4.224.125; 4.225.410; 4.230.537 4.260.680; 4.263.343; 4.265.250; 4.273.134; 4.301.412 4.303.887; 4.366.033; 4.407.959; 4.413.628; 4.420.564 4.431.004; 4.436.094; 4.440.175; 4.477.314; 4.477.575 4.499.423; 4.517.291; 4.654.197; 4.671.288; 4.679.562 4.682.602; 4.703.756; 4.711.245; 4.734.184; 4.750.496 REF. 119886 4.759.828; 4.789 804; 4.795.542; 4.805.624 4.816.224 4.820.399; 4.897.162; 4.897.173 4.919.770 4.927.516 4.935.106; 4.938.860; 4.940.945 4.970.145 4.975.647 4.999.582; 4.999.632; 5.108.564 5.128.015 5.243.516 5.269.891; 5.288.636; 5.312.762 5.352.351 5.385.846 .395.504; 5.469.846; 5.508.171; 5.508.203; y 5.509.410 Especificación de la Patente Alemana 3.228.542 Especificaciones de las Patentes Europeas: 206.218 230.472; 241.309; 255.291; y 471.986; y Solicitudes de Patentes Japonesas Publicadas JP 63-128.252 y 63-111.453. Existen también los métodos y aparatos descritos en: Talbott y colaboradores, "Un Nuevo Enfoque Microquímico del Análisis Amperométrico", Revista de Microquímica, Volumen 37, páginas 5-12 (1988); Morris y colaboradores, "Un Dispositivo de Llenado Capilar Electroquímico para el Análisis de Glucosa que Incorpora la Glucosa Oxidasa y Hexamina de Rutenio (III) como Mediador, Electroanálisis", Volumen 4, páginas 1-9 (1992) ; Cass y colaboradores, "Electrodo Mediado por Ferroceno para Determinación Amperométrica de Glucosa", Anal. Chem., Volumen 56, páginas 667-671 (1984); Zhao, "Contribuciones del Medio de Suspensión a la Impedancia Eléctrica de Sangre", Biochimica et Biophysica Acta, Volumen 1201, páginas 179-185 (1994); Zhao, "Impedancia Eléctrica y Hematocrito de la Sangre Humana con Diversos Anticoagulantes", Physiol. Mass., Volumen 14, páginas 299-307 (1993); Muller y colaboradores, "Influencia del Hematocrito y Recuento de Plaquetas en la I pedancia y Reactividad Total para la Agregometría Eléctrica de la Sangre", Revista de Métodos Farmacológicos y Toxicológicos, Volumen 34, páginas 17-22 (1995); Preidel y colaboradores, "Mediciones In Vitro con Sensor Electrocatalítico de Glucosa en Sangre", Bio ed. Biochim. Acta, Volumen 48, páginas 897-903 (1989); Preidel y colaboradores, "Mediciones de Glucosa por Sensor Electrocatalítico en la Circulación Sanguínea Extracorporea de una Oveja", Sensores y Actuadores B. Volumen 2, páginas 257-263 (1990); Saeger y colaboradores, "Influencia de la Urea en la Medición de Glucosa por Sensor Electrocatalítico en la Circulación Sanguínea Extracorporea de una Oveja", Biomed. Biochim. Acta, Volumen 50, páginas 885-891 (1991); Kasapbasioglu y colaboradores, "Un Sensor de Glucosa de Película de Isla de Platino Ultradelgada a Base de Impedancia", Sensores y Actuadores B. Volumen 13-14, páginas 749-751 (1993) ; Bayer y colaboradores, "Desarrollo y Aplicación de un Nuevo Tipo de Sensor de Enzimas a Base de la Estructura de ElS-Capacitancia para el Control de Bioprocesos", Bíosensores y Bioelectrónica, Volumen 9, páginas 17-21 (1994); Mohri y colaboradores, "Respuesta Característica de No Linealidad Electroquímica a Compuestos de Gusto con un Electrodo de Oro Modificado con 4 A inobencenotiol", Bull. Chem. Soc. Jpn., Volumen 66, páginas 1328-1332 (1993) ; Cardosi y colaboradores, "La Realización de Transferencia de Electrones. de Moléculas Biológicas a Electrodos", Fundamentos y Aplicaciones de Biosensores, capítulo 15 (Turner y colaboradores, editores, Oxford University Press, 1987); Mell y colaboradores, "Intensificación de la Respuesta A perométrica del Electrodo Inmovilizado de Enzima Glucosa Oxidasa", Química Analítica, Volumen 48, páginas 1597-1601 (septiembre de 1976) ; Mell y colaboradores, "Un Modelo para el Electrodo Amperométrico de Enzimas Obtenido por Simulación Digital y Aplicado al Sistema Inmovilizado de Glucosa Oxidasa", Química Analítica, Volumen 47, páginas 299-307 (febrero de 1975) ; Myland y colaboradores, "Sensores de Oxígeno Cubiertos con Membrana: Un Tratamiento Exacto de la Oscilación Momentánea de Conexión", Revista de la Sociedad Electroquímica, Volumen 131, páginas 1815-1823 (agosto de 1984) ; Bradley y colaboradores, "Análisis Cinético de la Respuesta de Electrodo de Enzima", Anal. Chem., Volumen 56, páginas 664-667 (1984); Koichi, "Mediciones de Curvas de Corriente Potencial, 6, Ecuación de Cottrell y sus Análogos. Que Podemos Conocer de la Cronsamperometría?" Denki Kagaku oyobi Kogyo Butsuri Kagaku, Volumen 54, No. 6, páginas 471-5 (1986); Williams y colaboradores, Análisis Electroquímico-Enzimático de Glucosa y Lactato Sanguíneos", Química Analítica, Volumen 42, No.l, páginas 118-121 (enero de 1970) ; y Gebhardt y colaboradores, "Sensor Electrocatalítico de Glucosa", Siemens Forsch.-u. Entwickl.-Ber. Bd. , Volumen 12, páginas 91-95 (1983). Este listado no pretende darse como una manifestación de que se ha realizado una búsqueda completa de toda ^a técnica anterior, ni de que no existen mejores referencias que las listadas. Tampoco debería deducirse tal manifestación.

Descripción de la Invención De acuerdo con un aspecto de la invención, un aparato para determinar la concentración de un componente médicamente significativo de un fluido biológico comprende una celda para recibir una muestra del fluido. La celda es el soporte de un compuesto químico que reacciona con el componente médicamente significativo y las primeta \y segunda terminales a través de los cuales se evalúa la reacción del compuesto químico con el componente médicamente significativo. El aparato comprende además un instrumento que tiene primer y segunda terminales complementarias a las primer y segunda terminales respectivamente, de la celda. La poniendo de las primer y segunda terminales de la celda en contacto con las primer y segunda terminales, respectivamente, del instrumento permite que el instrumento evalúe la reacción. El instrumento incluye un controlador de evaluación para aplicar a través de las primer y segunda terminales del instrumento, una primer señal, determina una primer respuesta de la celda a la primer señal y que determina en base a las primer respuesta si se procede a la determinación de la concentración del componente médicamente significativo del fluido biológico. De acuerdo con otro aspecto de la invención, un aparato para determinar la concentración de un componente médicamente significativo de un fluido biológico comprende una celda para recibir una muestra del fluido. La celda es el soporte de un compuesto químico que reacciona con el componente médicamente significativo y de las primer y segunda terminales a través de las cuales puede evaluarse la reacción del compuesto químico con el componente médicamente significativo. El aparato comprende además un instrumento que tiene primer y segunda terminales complementarias de las primer y segunda terminales, respectivamente, de la celda. La poniendo de las primer y segunda terminales de la celda en contacto con las primer y segunda terminales, respectivamente del instrumento permite que el instrumento evalúe la reacción. El instrumento incluye un controlador de evaluación para aplicar a través de las primer y segunda terminales del instrumento, una primer señal, determina un primer valor de corrección en respuesta de la celda a la primer señal, que evalúa la reacción del componente médicamente significativo con el compuesto químico y combina el valor de corrección con el resultado de la evaluación de reacción para producir una indicación de la concentración del componente médicamente significativo en la muestra. De acuerdo con otro aspecto de la invención, un aparato para determinar la concentración de un componente médicamente significativo de un fluido biológico que comprende una celda para recibir una muestra del fluido. La celda es el soporte de un compuesto químico que reacciona con el componente médicamente significativo y de las primer y segunda terminales a través de las cuales puede evaluarse la reacción del compuesto químico con el componente médicamente significativo. El aparato comprende además un instrumento que tiene una primer y segunda terminales complementarias de las primer y segunda terminales, respectivamente, de la celda. La poniendo de las primer y segunda terminales de la celda en contacto con las primer y segunda terminales, respectivamente, del instrumento permite que el instrumento evalúe la reacción. El instrumento incluye un controlador de evaluación para aplicar a través de las primer y segunda terminarles del instrumento una primer señal, que determina la identidad de la muestra en respuesta de la celda a la primer señal, y producir una indicación de la identidad de la muestra. De acuerdo con aún otro aspecto de la invención, un método para determinar la concentración de un componente médicamente significativo de un fluido biológico comprende proporcionar una celda para recibir una muestra del fluido, y proporcionar en la celda un compuesto químico que reacciona con el componente médicamente significativo y las primer y segunda terminales a través de las cuales puede evaluarse la reacción del compuesto químico con el componente médicamente significativo. El método comprende además proporcionar un instrumento que tiene una primer y segunda terminales complementarias de las primer y segunda terminales, respectivamente, de la celda. La poniendo de las primer y segunda terminales de la celda en contacto con las primer y segunda terminales, respectivamente, del instrumento permite que el instrumento evalúe la reacción. El método comprende además proporcionar en el instrumento un controlador de evaluación, haciendo que el controlador de evaluación se aplique a través de las primer y segunda terminales del instrumento de una primer señal, haciendo que el controlador de evaluación determine una primer respuesta de la celda a la primer señal, y hacer que el controlador de evaluación determine, en base a la primer respuesta, si se procede con la determinación de la concentración del componente médicamente significativo del fluido biológico. De acuerdo con otro aspecto de la invención, un método para determinar la concentración de un componente médicamente significativo de un fluido biológico que comprende proporcionar una celda para recibir una muestra del fluido, y que proporciona en la celda un compuesto químico que reacciona con el componente médicamente significativo y una primer y segunda terminales a través de las cuales puede evaluarse la reacción del compuesto químico con el componente médicamente significativo. EL método comprende además proporcionar un instrumento que tiene una primer y segunda terminales complementarias de las primer y segunda terminales, respectivamente de la celda. La poniendo de la primer y segunda terminales de la celda en contacto con la primer y segunda terminales, respectivamente, del instrumento permite que el instrumento evalúe la reacción. El método comprende i demás proporcionar en el instrumento un controlador de evaluación, haciendo que el controlador de evaluación se aplique a través de la primer y segunda terminales del instrumento una primer señal, para determinar un primer valor de corrección en respuesta a la primer señal, para evaluar la reacción del componente médicamente significativo con el compuesto químico y para combinar el valor de corrección con el resultado de la evaluación de reacción para producir una indicación de la concentración del componente médicamente significativo en la muestra De acuerdo con otro aspecto de la invención, un método para determinar la concentración de un componente médicamente significativo de un fluido biológico que comprende proporcionar una celda para recibir una muestra del fluido, y proporcionar en la celda un compuesto químico que reacciona con el componente médicamente significativo y una primer y segunda terminales a través de las cuales puede evaluarse la reacción del compuesto químico con el componente médicamente significativo. El método comprende además proporcionar un instrumento que tiene las primer y segunda terminales complementarias de las primer y segunda terminales, respectivamente, de la celda. La poniendo de las primer y segunda terminales de la celda en contacto con las primer y segunda terminales, respectivamente, del instrumento permite que el instrumento evalúe la reacción. El método comprende además proporcionar en el instrumento un controlador de evaluación para aplicarse a través de las primer y segunda terminales del instrumento una primer señal, que determina la identidad de la muestra en respuesta de la celda a la primer señal, y que produce una indicación de la identidad de la muestra. Ilustrativamente, la primer señal comprende una señal que tiene un componente de CA (corriente alterna) . También ilustrativamente, la primer señal comprende una señal de CA. Adicionalmente de manera ilustrativa, el método y aparato para determinar el valor de corrección, el método y aparato para determinar la identidad de la muestra, y el método y aparato para determinar si se procede con la determinación de la concentración del componente médicamente significativo del fluido biológico comprenden la etapa de, y el aparato para determinar la impedancia a través de las terminales de la celda.

Breve Descripción de los Dibujos La invención puede ser mejor comprendida haciendo referencia a la siguiente descripción detallada y los dibujos que la acompañan que ilustran la invención. En los dibujos: La Figura 1 ilustra un diagrama esquemático de un circuito útil en la comprensión de la invención. La Figura 2 ilustra un diagrama parcialmente en bloques y parcialmente esquemático de un instrumento construido de acuerdo con la presente invención. La Figura 3 ilustra un diagrama parcialmente en bloques y parcialmente esquemático de otro instrumento construido de acuerdo con la presente invención. La Figura 4 ilustra un diagrama parcialmente en bloques y parcialmente esquemático de otro instrumento construido de acuerdo con la presente invención. La Figura 5 ilustra los resultados de la concentración de glucosa logrados en varias determinaciones de concentración de glucosa de cuarenta segundos con soluciones de prueba de glucosa estándares. La Fisura 6 ilustra resultados de concentración de glucosa logrados en varias determinaciones de concentración de glucosa de diez segundos con soluciones de prueba de glucosa estándares; y La Figura 7 ilustra los resultados de la concentración de glucosa logrados en varias determinaciones de la concentración de glucosa de diez segundos con soluciones de prueba de glucosa estándares.

Descripciones Detalladas de Modalidades Ilustrativas Son conocidos los instrumentos que emplean dispositivos tales como celdas amperométricas mediadas disponibles (algunas veces denominadas de aquí en adelante biosensores} que proporcionan, por ejemplo, características de impedancias eléctricas cuando son tratadas con fluidos biológicos, por ejemplo sangre u orina, que tienen ciertas concentraciones correspondientes de componentes biológicamente significativos, tales como, por ejemplo, glucosa. Se sabe que tales sistemas de medición son susceptibles de variaciones en la temperatura de los fluidos biológicos y de interferencia por la presencia en los fluidos biológicos de otros componentes, conocidos y algunas veces denominados de aquí en adelante como interferentes . En muchos casos, estas fuentes de error tienen efectos sobre la salida del biosensor del mismo orden de magnitud que la concentración del componente, cuya medición se intenta realizar. Puede no ser posible desarrollar un biosensor que mida solamente la concentración del componente cuya concentración se busca en presencia de estas fuentes de error. Un ejemplo de este fenómeno es la interferencia del hematocrito en un biosensor del tipo descrito en las Patentes Norteamericanas: 5.243.516; 5.288.636; 5.352.351; 5.385.846; y 5.508.171, con la determinación de la concentración de glucosa de sangre total. Dado que toda la sangre contiene glóbulos rojos, y dado que el hematocrito puede variar en un intervalo bastante amplio en individuos que podrían desear confiar en tales pruebas con biosensores, la utilidad de un biosensor de glucosa compensada con hematocrito es bastante clara. Es igualmente problemática la sensibilidad de numerosos biosensores comerciales al volumen del fluido biológico dopante. En el caso de la concentración de glucosa de sangre total, por ejemplo, muchos biosensores actualmente disponibles son sensibles al volumen de sangre con el cual son dopados para la determinación de la concentración de glucosa. Dado que muchas de estas pruebas que actualmente se realizan utilizando biosensores, están siendo utilizados por personas que son supervisadas, por ejemplo, las concentraciones de glucosa de su propia sangre, los volúmenes de las muestras de sangre con las cuales se dopan los biosensores no son predecibles con un grado de certeza. Si bien el diseño cuidadoso del propio biosensor puede prevenir muchos errores, como por ejemplo los biosensores no dopados, biosensores sustancialmente dopados en forma insuficiente y biosensores sustancialmente dopados en forma excesiva, por ejemplo, prácticamente no se puede tener en cuenta el intervalo completo de la variación de volumen dopante. Hemos descubierto que la medición del componente real o el componente imaginario, o ambos, de la impedancia de CA de un biosensor diseñado apropiadamente proporciona un discernimiento razonable de la temperatura de la muestra y las concentraciones de ciertos interferentes físicos y químicos. En los biosensores de los tipos generales descritos en las Patentes Norteamericanas Nos.: 5.243.516; 5.288.636; 5.352.351; 5.385.846; 5.508.171; 5.437.999; y la Solicitud de Patente Norteamericana No. 08/985.840 presentada el 5 de diciembre de 1997 y cedida al mismo cesionario de esta solicitud, tales interferentes físicos incluyen, por ejemplo, hematocrito, y tales interferentes químicos incluyen, por ejemplo, bilirrubina, ácido úrico y oxígeno. Hemos descubierto que la medición del componente real o el componente imaginario, o ambos, de la impedancia de CA de un biosensor diseñado apropiadamente proporciona también un discernimiento razonable en el volumen de una muestra con la cual se dopa el biosensor, y la identidad de esa muestra, es decir, si la muestra es una muestra de sangre o de algún otro fluido corporal, o una muestra de algún control utilizado, por ejemplo, en la calibración o reparación del instrumento. Hemos descubierto que la temperatura de la muestra, las concentraciones de tales interferentes físiaoß Y .químicos, la identidad de la muestra y el volumen de la muestra pueden determinarse a frecuencias de CA seleccionadas sensatamente, proporcionando aislación razonable de las determinaciones de los efectos de la temperatura de la muestra, las concentraciones de interferentes y el volumen de la muestra e identidad unos de otros, e incrementando así la precisión, por ejemplo, de las determinaciones de los efectos de interferentes y su posterior corrección en la concentración de la glucosa indicada. También hemos descubierto que las velocidades en las cuales se obtienen lecturas aceptablemente precisas se reducen notablemente la concentración de glucosa corregida. EL biosensor diseñado apropiadamente debe poder tolerar la determinación de estas impedancias de CA, por ejemplo, señales de CA que tienen amplitudes pico en el intervalo de algunas decenas de milivoltios, sin poner en peligro la medición de la concentración de glucosa, que el biosensor realizará antes, simultáneamente con, o después de realizar la determinación de impedancia de CA. Solamente a modo de ejemplo, hemos determinado que en biosensores del tipo descrito en las Patentes Norteamericanas Nos.: 5.243.516; 5.288.636; 5.352.351; 5.385.846; 5.508.171; 5.437.999; y la solicitud de Patente Norteamericana No. 08/985.840, es posible emplear una señal de corriente alterna de baja magnitud, por ejemplo, inferior de aproximadamente 40 mV rms, en el intervalo de menos de aproximadamente 0.1 Hz a 10 KHz sin ninguna compensación de CD (corriente continua) para compensar la temperatura, hematocrito, concentración de bilirrubina, concentración de ácido úrico y concentración de oxígeno de la muestra, y para determinar la identidad de la muestra con la cual está dosificado el biosensor, y la adecuación del volumen de muestra de sangre dosificado para una prueba para la concentración de glucosa. Hemos determinado, por ejemplo, que a aproximadamente 1300 Hz, tanto el hematocrito como la concentración de glucosa tienen relativamente escaso efecto en la impedancia de corriente alterna, mientras que el volumen de la muestra y la identidad de la muestra tienen efectos relativamente totalmente mayores, determinables totalmente de manera rápida, en la impedancia de corriente alterna. Esto proporciona una forma ideal de determinar la adecuación del volumen de la muestra con la cual se dosificara el biosensor y la identidad de la muestra. Si se determina que la muestra es sangre, y se determina que el volumen de la muestra es inadecuado para que sea sensato realizar la prueba de hematocrito, la concentración de glucosa, etc. la prueba se interrumpe y se notifica al usuario de la interrupción de la prueba. Hemos determinado que el efecto combinado de la temperatura de la muestra y el hematocrito puede aislarse fácilmente de manera efectiva de los demás interferentes físicos y químicos de interés utilizando frecuencias en el intervalo de aproximadamente 2 KHz a aproximadamente 10 KHz. Por lo tanto, por ejemplo, una vez que se ha establecido la adecuación del volumen de la muestra para la prueba, puede aplicarse una señal de 2 KHz al biosensor y pueden determinarse los componentes real e imaginario de la impedancia del sistema de biosensor/muestra. Esta impedancia indicada puede ajustarse con un factor dimensionador determinado experimentalmente regido por, entre otras cosas, las características del biosensor y el instrumento, y combinarse con la concentración de glucosa indicada para llegar a una concentración de glucosa compensada para los efectos combinados de la temperatura de la muestra y el hematocrito. Estas determinaciones se realizan ilustrativamente antes de la determinación amperométrica de la concentración de glucosa de la muestra de sangre. La compensación de corriente continua puede evitarse, si es necesario, para reducir la posibilidad de afectar la determinación amperométrica de la concentración de glucosa que, se debe recordar, ha de realizarse posteriormente en las modalidades ilustradas. Pueden realizarse procedimientos similares, nuevamente en las modalidades ilustradas antes de la determinación amperométrica de la concentración de glucosa, para determinar las concentraciones de otros interferentes con el compuesto químico para la determinación de la concentración de glucosa, como la bilirrubina, el ácido úrico y el oxígeno. Estas determinaciones se realizan a frecuencias en las cuales sus efectos unos sobre otros interferentes física y químicamente de manera óptima desconectándose unos de otros. Por ejemplo, si en el sistema de compuestos químicos de la celda amperométrica, la bílirrubina y el ácido úrico son interferentes entre sí, debe seleccionarse una frecuencia o intervalo de frecuencias para la determinación de la concentración de la bilirrubina, cuya frecuencia o intervalo de frecuencias óptimamente no esta afectada por las concentraciones de ácido úrico ni de ningún otro interferente físico y químico de la muestra. En forma similar, debe seleccionarse una frecuencia para la determinación de la concentración del ácido úrico que óptimamente no esta afectada por las concentraciones de la bilirrubina ni de ningún otro interferente físico y químico de la muestra. Sin embargo, en cada caso, la impedancia determinada es convertida directamente o a través de una determinación de concentración que puede ser mostrada al usuario o almacenada en el instrumento para futuras referencias, en un factor de corrección para la aplicación a la concentración de glucosa indicada a fin de llegar a una determinación de la concentración de glucosa más precisa. Se cree que los métodos y aparatos serán mejor comprendidos considerando el circuito equivalente de un sensor amperométrico del tipo descrito en las Patentes Norteamericanas: 5.243.516; 5.288.636; 5.352.351; 5.385.846; 5.508.171; 5.437.999; y la solicitud de Patente Norteamericana No. 08/985.840. Ese circuito equivalente se ilustra en la Figura 1. En la Figura 1, un resistor 20 representa la resistencia no compensada de la celda amperométrica, un capacitor 22 representa la capacitancia atribuible a la capa doble de carga en la celda dosificada con potencial aplicado, un resistor 24 representa la resistencia de transferencia de carga del compuesto químico de la celda, y un resistor 26 y un capacitor 28 representan la llamada impedancia de Warburg. Si bien los modelos de parámetros eléctricos concentrados de otros tipos de sensores amperométricos pueden diferir del modelo ilustrado en la Figura 1, los análisis similares de esos modelos darán conclusiones similares a aquellas en las que se llegó aquí, a saber, que los componentes real e imaginario de las impedancias eléctricas de las celdas o biosensores proporcionan técnicas para determinar cuantitativamente con algún grado razonable de precisión, los efectos de las concentraciones de los interferentes, volumen de muestra e identidad de muestra sobre la concentración del componente biológicamente significativo de una muestra de un fluido corporal. Estas conclusiones le ofrecen al diseñador del instrumento y la celda técnicas útiles para determinar la adecuación del volumen de una muestra aplicada a un biosensor, para determinar la identidad de la muestra, y para corregir la concentración indicada del componente biológicamente significativo de la muestra para la concentración (es ) de cada interférente (s) de manera que los efectos de la concentración (es) de tal interférente (s) pueda reducirse en la concentración indicada del componente biológicamente significativo de interés para proporcionar información mas precisa sobre la concentración del componente biológicamente significativo de interés. Los estudios de muestras sanguíneas que analizan las magnitudes de los componentes real e imaginario de la impedancia del circuito equivalente de la Figura 1, han establecido que en el intervalo de aproximadamente 1 KHz-10 KHz, existe una muy escasa dependencia del componente imaginario de la impedancia, en la concentración de glucosa de la muestra, mientras que existe suficiente dependencia de la magnitud de la impedancia, en la combinación de la temperatura de la muestra y el hematocrito para permitir que una muestra sea sometida primero a una señal de corriente alterna de baja magnitud en este intervalo de frecuencia, la magnitud de la impedancia a determinarse, y un factor de corrección combinado de temperatura de muestra/hematocrito a ser combinado con la concentración de la glucosa indicada determinada utilizando las técnicas de amperometría descritas, por ejemplo, en las Patentes Norteamericanas: 5.243.516; 5.288.636; 5.352.351; 5.385.846; 5.508.171; 5.437.999; y la Solicitud de Patente Norteamericana No. 08/985.840, para producir una concentración de glucosa corregida para los efectos combinados de temperatura de la muestra y hematocrito. Pueden emplearse técnicas similares para determinar el volumen de la muestra y el tipo de muestra. Las determinaciones de volumen de la muestra, sin embargo, generalmente dan como resultado una determinación de avanzar no avanzar para el resto de la prueba. La determinación del tipo de muestra generalmente determinará si el instrumento procede a una subrutina de concentración de glucosa que incluye, por ejemplo, la determinación de factores de corrección interferente, o a una subrutina de diagnóstico utilizada para ajustar el instrumento para una determinación de concentración de glucosa posterior. Con referencia a la Figura 2, un conector de cinta 30 del tipo general ilustrado en las Patentes Norteamericanas: 5,243,516; 5,288,636; 5,352,351; 5,385,846; y 5,508,171 establece contacto entre una celda de sensor amperométrico disponible o biosensor 31 del tipo general ilustrado en esas patentes y el instrumento 32. La funcionalidad de la concentración de glucosa indicada del instrumento 32 se describe ampliamente en esas patentes. Sin embargo, en el instrumento 32 se implementan funciones adicionales, a saber, la corrección de la concentración de glucosa indicada para el volumen de la muestra de sangre y el efecto combinado de la temperatura de la muestra y el hematocrito de la muestra de sangre sometida a prueba, de acuerdo con la presente invención. Se ha establecido que una potencia computacional analógica a digital (A/D) y digital a analógica (D/A) de ocho bits permite que el instrumento 32 alcance precisiones en el intervalo de aproximadamente uno por ciento o menos. Una primer terminal 34-1 de un conector 34 está conectada a través de un resistor de 10KO con una terminal 36-1 de un conmutador 36. Una terminal 36-2 del conmutador 36 está conectada a la terminal de entrada que invierte, o -, de un amplificador de diferencia 38. Una terminal de salida del amplificador 38 está conectada con una terminal 36-3 del conmutador 36. Una terminal 36-4 del conmutador 36 está conectada a una terminal 34-2 del conector 34. La excitación de corriente continua a través del biosensor 31 es establecida por la salida del amplificador 38. Para un ajuste preciso de la excitación de corriente continua del biosensor 31, la retroalimentación desde la terminal 34-1 es devuelta a la terminal de entrada - del amplificador 38. Las terminales 34-1 y 34-2 entran en contacto con un electrodo común en el biosensor 31 para tener una precisión de excitación intensificada. Una terminal 34-3 del conector 34 esta conectada a una terminal de entrada - de un amplificador de diferencia 42. Una terminal de salida del amplificador 42 está conectada a través de un resistor 44 de 7.5KO a la terminal de entrada - de la misma. La terminal de entrada que no invierte, o +, del amplificador 42 está conectada a la parte común de la fuente de alimentación del circuito. Una terminal de salida del amplificador 42 está conectada a una terminal de entrada de un convertidor de A/D de trece bits 46. Una puerta de salida del convertidor de A/D 46 está conectada a una puerta de entrada de un procesador 48 con funciones de soporte que cumple las funciones de medición de glucosa indicadas como se describen en las Patentes Norteamericanas: 5,243,516; 5,288,636; 5,352,351; 5,385,846; y 5,508,171. Una puerta de salida del procesador 48 esta conectada a una puerta de entrada de un convertidor de D/A de ocho bits 50. Una terminal de salida del convertidor de D/A 50 está conectada a la terminal de entrada + del amplificador 38. Las funciones de los componentes 38, 42, 46, 48 y 50 ilustrativamente, aunque de ninguna manera necesariamente, se realizan en un circuito integrado específico de aplicación (ASIC) 52. Las restantes funciones de compensación de hematocrito y determinación de volumen de la muestra del instrumento 32 se realizan ilustrativamente en un microprocesador NEC µPD78054 (µP) 54 que también tiene capacidades que convierten de A/D de entrada y de D/A de salida 56 y 58, respectivamente. En la Figura 2, las capacidades de A/D de entrada y D/A de salida 56, 58 se ilustran por separado de las funciones de procesamiento del µP 54 para propósitos de claridad. La terminal 36-4 del conmutador 36 está conectada a una terminal de entrada del convertidor de A/D 56. La terminal de salida del amplificador 42 esta conectada a una terminal de entrada del convertidor de A/D 56. La terminal de salida del convertidor de D/A 58 está conectada a través de un capacitor de 0.1 µF y de un resistor de 400KO en serie a la terminal 36-1 del conmutador 36 para la excitación de la corriente alterna en esta muestra. En la presente, una señal de excitación de corriente alterna se suma con la excitación de corriente continua provista por el amplificador 38. Los cálculos de los componentes real e imaginario de la impedancia de corriente alterna de la celda del biosensor 3; conectada a las terminales 34-1, -2 y -3 se realizan excitando la terminal 34-2 del conector 34 a la frecuencia deseada, por ejemplo, 1300 Hz o 10 KHz, a la cual el parámetro a determinarse, ya sea la identidad de la muestra o el volumen o el hematocrito, o cualquier otro parámetro que sea de interés y pueda determinarse de esta manera, varía con la magnitud y fase suficientes y está óptimamente desconectado, es decir no tiene interferencia con por, las concentraciones de otros componentes de la sangre en la celda 31. El cálculo de los componentes real e imaginario de la impedancia de la celda 31 a partir de la excitación de corriente alterna y la respuesta se obtiene de la siguiente manera. Las muestras de excitación de ocho bits son N valores E(0), E(l), E(2), ... E(N-l) . Estos valores se desarrollan mediante el muestreo de la excitación por el convertidor de A/D 56. Las muestras de respuesta de ocho bits son N valores V(0), V(l), V(2),... V(N-l) . Estos valores son convertidos de A/D por el convertidor de A/D 56 y devueltos a la función procesadora del µP 54. La terminal 34-2 del conector 34 proporciona la terminal común que se utiliza como referencia para estos valores. Un factor de escala K da cuenta de los diversos factores de ganancia involucrados en la excitación y medición. La frecuencia de excitación es F Hz. La velocidad de muestreo es MF, donde M ilustrativamente tiene un valor de 5 o más. El periodo entre las muestras es entonces 1/MF seg. Los conjuntos de valores de seno y coseno S (n) y C (nj son calculados y almacenados en la memoria del programa en el µP 54 de acuerdo con las siguientes relaciones : S(n) = sen(2pF(n/MF) n = 0 a (N-l C(n) = eos (2pF(n/MF) ) , n = 0 a (N-l) Los componentes real e imaginario de la excitación se calculan de la siguiente manera: ?G-1 Ere- ?S(n)E(n) n=0 Los componentes real e imaginario de respuesta se calculan como sigue: N-l Eim=?C(n)E(n) JV-l Vim= ?C(n)V(n) p=0 Las magnitudes de la excitación y respuesta se calculan como sigue: E = (Ere2+Eimz 1/2 V = (Vre2+Vim2) 1 / La magnitud de la impedancia de cinta puede entonces calcularse: ¡Z¡=KE/V.

La fase de la impedancia de cinta puede también calcularse : arctan - arctan Ew = ?Z 're. Erej Por lo tanto, una medición de la concentración real de glucosa utilizando un instrumento 32 del tipo ilustrado en la Figura 2 continua de la siguiente manera. Aplica una muestra de sangre al biosensor 31. Inmediatamente después de que los elementos electrónicos del instrumento 32 detectan el depósito de la gota en el biosensor 31, una señal de corriente alterna que tiene una frecuencia de, por ejemplo, 1300 Hz es aplicada a través de las terminales 34-2--34-3 del conector 34 y la corriente resultante es muestreada indirectamente por el µP 54 midiendo las tensiones de excitación y respuesta y utilizando el factor de escala para obtener la corriente. Se calcula la magnitud y ángulo de fase de la impedancia. Utilizando estos valores, se consulta una tabla de búsqueda en la memoria del programa del µP 54 para determinar la naturaleza de la muestra y, si es sangre, si hay suficiente volumen en la muestra de sangre para proceder a la fase de determinación de glucosa del ensayo. Si no fuera así, el ensayo concluye y este resultado es mostrado en la pantalla del instrumento 32. Si el volumen es suficiente para continuar con la determinación de glucosa, aplica una señal de corriente alterna a otra frecuencia, por ejemplo, 10 KHz, a través de las terminales 34-2--34-3 del conector 34 y la corriente resultante es muestreada por el µP 54. La impedancia y el ángulo de fase se calculan nuevamente a esta segunda frecuencia. La segunda tabla de búsqueda en la memoria el programa del µP 54 es consultada para obtener un factor de corrección de glucosa indicada a glucosa real. Este factor de corrección puede ser una constante, por ejemplo, cero, para las concentraciones de glucosa indicada menores que una primer concentración de glucosa indicada, y variable para las concentraciones de glucosa indicada mayores que esa primer concentración de glucosa indicada, por ejemplo. En cualquier caso, esa corrección se almacena y la determinación de la concentración de glucosa indicada continua en general como se describe en las Patentes Norteamericanas: 5,243,516; 5,288,636; 5,352,351; 5,385,846; y 5,508,171, por ejemplo. Una vez que se ha obtenido la concentración de glucosa indicada, se recupera la corrección y aplica a la concentración de glucosa indicada para llegar a la concentración de glucosa real que es mostrada en la pantalla del instrumento 32 y/o almacenada en la memoria del instrumento 32. Otra modalidad de la invención se ilustra en forma parcialmente en bloques y parcialmente esquemática en la Figura 3. En la presente, un instrumento 132 incluye un conector de cinta 130 del mismo tipo general como el conector de cinta 30 ilustrado en la Figura 2. El conector de cinta 130 esta diseñado para tomar contacto con un biosensor 31. Una primer terminal 134-1 del conector 134 está conectado a través de un resistor de 10KO, a una terminal 136-1 de un conmutador 136. Una terminal 136-2 del conmutador 136 está conectada a la terminal de entrada - de un amplificador de diferencia 138. Una terminal de salida del amplificado 138 está conectada a una terminal 136-3 del conmutador 136. Una terminal 136-4 del conmutador 136 está conectada a una terminal 134-2 del conector 134. La excitación de -acorriente continua a través del biosensor 31 es establecida por la salida del amplificador 138. Para un ajuste preciso de la excitación de corriente continua del biosensor 31, la retroalimentación es devuelta de la terminal 134-1 a la terminal de entrada - del amplificador 138. Las terminales 134-1 y 134-2 están en contacto con un electrodo en el biosensor 31 para lograr la precisión intensificada de la excitación. Una terminal 134-3 del conector 134 está conectada a una terminal de entrada - de un amplificador de diferencia 142. Una terminal de salida del amplificador 142 está conectada a través de un resistor de 7.5KO 144, a la terminal de entrada - de la misma. La terminal de entrada + del amplificador 142 está conectada a la parte común de la fuente de alimentación del circuito. Una terminal de salida del amplificador 142 está conectada a una terminal de entrada de un convertidor de A/D de trece bits 146. Una puerta de salida del convertidor de A/D 146 está conectada a una puerta de entrada de un procesador 148 con funciones de soporte que cumple las funciones de medición de glucosa indicada como se describe en las Patentes Norteamericanas: 5,243,516; 5,288,636; 5,352,351; 5,385,846; y 5,508,171. Una puerta de salida del procesador 148 esta conectada a una puerta de entrada de un convertidor de D/A de ocho bits 150. Una terminal de salida del convertidor de D/A 150 está conectada a la terminal de entrada + del amplificador 138. Las funciones de los componentes 138, 142, 146, 148 y 150, ilustrativamente, aunque de ninguna manera necesariamente, se realizan en un ASIC 152. Los componentes real e imaginario de la impedancia de corriente alterna de la celda del biosensor 31 conectados con las terminales 134-1, -2 y -3 se calcularon por la excitación aplicada entre las terminales 134-2 y 134-3 del conector 134 a las frecuencias deseadas, por ejemplo, explorando la fuente de tensión de corriente alterna de baja magnitud 150 por un amplio intervalo de frecuencias de, por ejemplo 0.1 Hz - 100 Hz o 10 Hz - 10 KHz, en alguna porción o en la totalidad de la cual el parámetro a determinarse, ya sea la identidad de muestra, el volumen de muestra, la temperatura de muestra/hematocrito, la concentración de oxígeno en la muestra, o cualquier otro parámetro que sea de interés y pueda determinarse de esta manera, varia con suficiente magnitud y fase y está óptimamente desconectado de, es decir es independiente de las concentraciones de otros componentes de la muestra en la celda 31. En la realización ilustrada en la Figura 3, esta excitación de tensión de corriente alterna de magnitud baja se suma en un empalme sumador 152 con una compensación de corriente continua opcional 156 que puede utilizarse si ayuda a la determinación de la concentración del interferente de interés . En la modalidad ilustrada, la tensión de corriente alterna y la compensación de corriente continua son ambas generadas bajo el control de un microprocesador (µP) 158 que puede ser el mismo µP que dirige las funciones del medidor mencionado arriba 132, o puede ser un µP por separado. El µP 158 normalmente está programado para explorar la fuente de tensión de corriente alterna 150 y ajustar la compensación de corriente continua, dependiendo de la cual la concentración del interferente está determinando el µP 158. De esta manera, la concentración de cada interferente puede determinarse rápidamente en el intervalo de frecuencia óptima y con la compensación de corriente continua óptima para la aislación de la concentración del interferente particular. Si el µP 158 se utiliza para controlar la exploración y compensación, no es necesario proporcionar una conexión externa 160 por separado desde el empalme sumador 152 al µP 158. Dado que el µP 158 va a determinar la respuesta de frecuencia de la celda 31, las frecuencias asociadas con la respuesta de frecuencia determinada pueden almacenarse en la memoria del µP 158 mientras se está determinando la respuesta de frecuencia. Sin embargo, si se emplea algún otro mecanismo en la determinación de la respuesta de frecuencia, puede ser necesario proporcionar la retroalimentación 160 al µP 158 de la frecuencia de salida de la fuente 150, así como el nivel de la compensación de corriente continua 156. En cualquier caso, la aislación del empalme sumador 152 y cualquier trayectoria de retroalimentación 160 de la celda 31 es proporcionada por un amplificador operacional 164 cuya entrada esta conectada al empalme sumador 152, y cuya salida está conectada a través de un resistor de valor adecuado en la trayectoria de retroalimentación del amplificador 138 para excitar la celda 31. En forma similar, la aislación de la celda 31 desde la entrada determinadora de respuesta de frecuencia del µP 158 es provista por un amplificador operacional 166 conectado a la salida del amplificador 142. La determinación de la respuesta de frecuencia de la celda 31 continua en la forma conocida, por ejemplo, por la transformada de Fournier (FFT) u otro mecanismo de determinación de respuesta de frecuencia implementado por el µP 158 conocido. La característica de respuesta de frecuencia de la celda 31 es entonces comparada con la característica de respuesta de frecuencia almacenada para el interferente específico cuya concentración se está determinando, se determina una concentración del interferente, y se determina un valor de corrección asociado para la concentración de glucosa indicada y se almacena para su posterior uso en la corrección de la concentración de glucosa indicada o se combina inmediatamente con una concentración de glucosa indicada para obtener una concentración de glucosa corregida. Nuevamente, de manera ordinaria, el instrumento 132 determina en primer lugar las diversas reacciones de frecuencia de la celda 31 en diversos intervalos de frecuencia óptimamente desconectadas, con las diversas amplitudes de corriente alterna óptimamente desconectadas y con las diversas compensaciones de corriente continua óptimamente desconectadas, seguida por la determinación de la concentración de glucosa indicada, seguida por la corrección de la concentración de glucosa indicada para las concentraciones así determinadas de los diversos interferentes . Sin embargo, y como se indicó anteriormente, en ciertas circunstancias y con ciertos interferentes puede ser deseable hacer que ei instrumento 132 determine primero la concentración indicada de glucosa antes de determinar las concentraciones de estos interferentes . Otra realización de la invención se ilustra en forma parcialmente en bloques y parcialmente esquemática en la Figura 4. En la presente, un instrumento 232 incluye un conector de cinta 230 del mismo tipo general que el conector de cinta 30 ilustrado en la Figura 2. El conector de cinta 230 está diseñado para tomar contacto con un biosensor 31. Una primer terminal 234-1 del conector 234 está conectada con la terminal de entrada - de un amplificador de diferencia 238. Una terminal de salida del amplificador 238 está conectada con una terminal 234-2 del conector 234. La excitación de corriente continua a través del biosensor 31 es establecida por la salida del amplificador 238. Para un ajuste preciso de la excitación de corriente continua del biosensor 31, la retroalimentación es devuelta de la terminal 234-1 a la terminal de entrada - del amplificador 238. Las terminales 234-1 y 234-2 toman contacto con un electrodo común en el biosensor 31 para lograr precisión intensificada de la excitación. Una terminal 234-3 del conector 234 está conectada a una terminal de entrada de un amplificador de diferencia 242. Una terminal de salida del amplificador 242 está conectada a través de un resistor de 8.25KO 244, con la terminal de entrada - del mismo. La terminal de entrada + del amplificador 242 está conectada con una referencia de 1.66V. Una terminal de salida del amplificador 242 está conectada a una terminal de entrada de un convertidor de A/D de catorce bits 246. Una puerta de salida del convertidor de A/D 246 está conectada a una puerta de entrada de un procesador 248 con funciones de soporte que cumple las funciones de medición de glucosa indicada como se describe en las Patentes Norteamericanas: 5,243,516; 5,288,636; 5,352,351; 5,385,846, y 5,508,171. Una puerta de salida del procesador 248 esta' conectada a una puerta de entrada de un convertidor de D/A de trece bits 250. El amplificador 238 y el convertidor de D/A 250 están ilustrativamente integrados en un solo dispositivo. El amplificador 238 tiene un modo de cierre de circuito abierto, permitiendo que los conmutadores 36, 136 de las modalidades ilustradas en las Figuras 2-3 sean eliminados y simplificando así en alguna medida el circuito. De lo contrario, el circuito ilustrado en la Figura 4 es en gran parte el mismo que los circuitos ilustrados en las Figuras 2-3. Una terminal de salida del convertidor de D/A está conectado a la terminal de entrada + del amplificador 238. Las funciones de los componentes 238, 242, 246, 248 y 250, ilustrativamente, aunque de ninguna manera necesariamente, se incluyen en un ASIC 252. La precisión y resolución del convertidor de D/A 250 y del convertidor de A/D 246 permite ambas mediciones de corriente de cinta de corriente alterna y corriente continua y por lo tanto la simplificación del circuito . Nuevamente, debe comprenderse que las características de diseño físicas y químicas de una celda particular determinarán, en gran medida, las características eléctricas de la celda. En consecuencia, estas características de diseño físicas y químicas determinarán, al menos en la misma medida, la respuesta de la celda a cada interferente, a diferentes tipos de muestras, y a diferentes volúmenes de muestra. No se puede predecir, por ejemplo, en que intervalo de frecuencia se desconectará óptimamente la concentración de hematocrito de las del ácido úrico o la bilirrubina sin hacer referencia a las características físicas y químicas especificas de esta celda. Se requerirá alguna investigación para determinar estos intervalos de frecuencia óptimas. Sin embargo, la investigación será relativamente una rutina una vez que se conozcan las características físicas y químicas de la celda. La reducción del tiempo necesario para lograr una indicación compensada de la concentración de glucosa de la sangre puede apreciarse de la mejor manera haciendo referencia a las Figuras 5-7. La Figura 5 ilustra los resultados de concentración de glucosa logrados en varias determinaciones de concentración de glucosa de cuarenta segundos con soluciones de prueba de glucosa estándares. Las pruebas cuyos resultados se ilustraron en la Figura 5 se efectuaron sin determinación de impedancia y compensación para los efectos combinados de temperatura y hematocrito descritos anteriormente, pero fueron compensados para la temperatura y el hematocrito utilizando técnicas del arte anterior. La Figura 6 ilustra resultados de concentración de glucosa logrados en varias determinaciones de concentración de glucosa de diez segundos con soluciones de prueba de glucosa estándares. Las pruebas cuyos resultados se ilustraron en la Figura 6 se realizaron sin determinación de impedancia y compensación para los efectos combinados de temperatura y hematocrito descritos anteriormente, pero nuevamente se compensaron para la temperatura y el hematocrito utilizando las técnicas del arte anterior. La Figura 7 ilustra los resultados de concentración de glucosa logrados en varias determinaciones de concentración de glucosa de diez segundos con soluciones de prueba de glucosa estándares . Las pruebas cuyos resultados se ilustraron en la Figura 7 se efectuaron utilizando determinación de impedancia y compensación para los efectos combinados de temperatura y hematocrito descritos anteriormente. A partir de la comparación con estas figuras se apreciará que el uso de la técnica de determinación de impedancia y compensación descrita anteriormente permite la reducción en un factor de cuatro en el tiempo necesario para lograr la terminación de concentración de glucosa comparable en estas soluciones de prueba.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos o productos a que la misma se refiere.

Claims (47)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Un aparato para determinar la concentración de un componente médicamente significativo de un fluido biológico, el aparato caracterizado porque comprende una celda para recibir una muestra del fluido, la celda es el soporte de un compuesto químico que reacciona con el componente médicamente significativo y las primer y segunda terminales a través de las cuales puede evaluarse la reacción del compuesto químico con el componente médicamente significativo, un instrumento que tiene las primer y segunda terminales complementarias de las primer y segunda terminales, respectivamente, de la celda, la poniendo de las primer y segunda terminales de la celda en contacto con las primer y segunda terminales, respectivamente, del instrumento, permite que el instrumento evalúe la reacción, el instrumento incluye un controlador de evaluación configurado para aplicar a través de las primer y segunda terminales del instrumento una primer señal que tiene un componente de CA, para detenranar un primar valar de a c&x??i en respuesta de la aeüda a la prima: — señal, paca, evaluar la reaorádi del cntpcr?=rrbe mad an=rrte sirpiJ icativo scn el scppuesbo qui nicr> y aarfc?nar el valor de ccrce xi scn el resultado de la evaluaci de rescc? n — para producir una indicación de la concentración del componen e médicamente significativo en la muestra.

2. El aparato de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el controlador de evaluación aplica a través de las primer y segunda terminales una señal de CA.

3. El aparato de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el instrumento además comprende una tercer terminal, poniendo de las primer y segunda terminales de la celda en contacto con las primer y segunda terminales del instrumento poniendo una de las primer y segunda terminales de la celda en contacto con la tercer terminal del instrumento.

4. El aparato de la reivindicación 3 caracterizado porque el controlador de evaluación para determinar un primer valor de corrección en respuesta a la primer señal que comprende un controlador de evaluación para retroalimentar una porción de la primer señal que aparece en la tercer terminal.

5. El aparato de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el controlador aplicas a través de un par de ia primer, segunda y tercer terminales del instrumento una segunda señal y la valora la reacción del componente médicamente significativo con el compuesto químico en respuesta a ia segunda señal.

6. El aparato de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el controlador de evaluación aplica a través de las primer y segunda terminales del instrumento una segunda señal, y determina una segunda reponiendo a la segunda señal, la segunda respuesta determina si el controlador de evaluación procede con la aplicación de la primer señal.

7. El aparato de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el controlador de evaluación aplica a través de las primer y segunda terminales una señal de CA.

8. El aparato de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el instrumento además comprende una tercer terminal, poniendo de las primer y segunda terminales de la celda en contacto con las primer y segunda terminales del instrumento poniendo una de las primer y segunda terminales de la celda en contacto con la tercer terminal del instrumento.

9. El aparato de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el controlador de evaluación retroalimenta una porción de la primer señal que aparece en la tercer terminal.

10. El aparato de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el controlador de evaluación aplica a través de una primer, segunda y tercer terminales del instrumento una segunda señal y evalúa la reacción del componente médicamente significativo con el compuesto químico en respuesta a la segunda señal.

11. Un aparato para determinar la concentración de un componente médicamente significativo de un fluido biológico, caracterizado porque el aparato comprende una celda para recibir una muestra del fluido, la celda es el soporte de un compuesto químico que reacciona con el componente médicamente significativo y las primer y segunda terminales a través de las cuales puede evaluarse la reacción del compuesto químico con el componente médicamente significativo, un instrumento que tiene las primer y segunda terminales complementarias de las primer y segunda terminales, respectivamente, de la celda, poniendo las primer y segunda terminales de la celda en contacto con las primer y segunda terminales, respectivamente, del instrumento que permite evaluar la reacción, el instrumento incluye un controlador de evaluación configurado para aplicar a través de las primer y segunda terminales del instrumento una primer señal que tiene un componente de corriente alterna, determina una primer respuesta de la celda a la primer señal, y determinar en base a la primer respuesta si se procede con la determinación del componente médicamente significativo del fluido biológico.

12. El aparato de conformidad con la rei\tindicación 11, caracterizado porque el controlador de evaluación aplica a través de las primer y segunda terminales una señal de CA.

13. El aparato de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el controlador de evaluación para aplicar a través de las primer y segunda terminales del instrumento una segunda señal, que determina un primer valor de corrección en respuesta a la segunda señal, y combina el valor de corrección con el resultado de la evaluación de reacción para producir una indicación de la concentración del componente médicamente significativo en la muestra.

14. El aparato de conformidad con ia reivindicación 13, caracterizado porque el controlador de evaluación aplica a través de las primer y segunda terminales una segunda señal que tiene un componente de CA.

15. El aparato de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el controlador de evaluación aplica a través de las primer y segunda terminales una segunda señal de CA.

16. El aparato de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el instrumento comprende además una tercer terminal, poniendo de las primer y segunda terminales de la celda en contacto con las primer y segunda terminales del instrumento poniendo una de las primer y segunda terminales de la celda en contacto con la tercer terminal del instrumento.

17. El aparato de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el controlador de evaluación retroalimenta una porción de ia segunda señal que aparece en la tercer terminal.

18. El aparato de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el controlador de evaluación aplica a través de una primer, segunda y tercer terminales del instrumento una tercer señal y evalúa la reacción del componente médicamente significativo con el compuesto químico en respuesta a la segunda señal.

19. El aparato de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el instrumento comprende además una tercer terminal, poniendo de las primer y segunda terminales de la celda en contacto con las primer y segunda terminales del instrumento poniendo una de las primer y segunda terminales de la celda en contacto con la tercer terminal del instrumento.

20. El aparato de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el controlador de evaluación retroalimenta una porción de la segunda señal que aparece en la tercer terminal.

21. El aparato de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el controlador de evaluación aplica a través de una primer, segunda y tercer terminales del instrumento una tercer señal y evalúa la reacción del componente médicamente significativo con el compuesto químico en respuesta a la segunda señal.

22. Un método para determinar la concentración de un componente médicamente significativo de un fluido biológico, caracterizado porque el método comprende una celda para recibir una muestra del fluido, proporcionando en la celda un compuesto químico que reacciona con el componente médicamente significativo y las primer y segunda terminales a través de las cuales puede evaluarse la reacción del compuesto químico con el componente médicamente significativo, proporcionando un instrumento que tiene las primer y segunda terminales complementarias de las primer y segunda terminales, respectivamente, de la celda, poniendo las primer y segunda terminales de la celda en contacto con las primer y segunda terminales, respectivamente, del instrumento que permite evaluar la reacción, el instrumento incluye un controlador de evaluación, provocando que el controlador de evaluación aplique a través de las primer y segunda terminales del instrumento una primer señal que tiene un componente de corriente alterna, provocando el controlador de evaluación determinar una primer respuesta de la celda a la primer señal, y que provoca que el controiador de evaluación determine en base a la primer respuesta si se procede con la determinación de la concentración del componente médicamente significativo del fluido biológico .

23. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque la etapa de aplicar a través de las primer y segunda terminales del instrumento una primer señal que comprende aplicar a través de las primer y segunda terminales del instrumento una segunda señal, que determina un primer vaior de corrección en respuesta a la segunda señal, y combina el primer valor de corrección con el resultado de la evaluación de reacción para producir una indicación de la concentración del componente médicamente significativo en la muestra.

24. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque la etapa de aplicar a través de las primer y segunda terminales comprende aplicar a través de las primer y segunda terminales una segunda señal de CA.

25. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque proporcionar un instrumento que tiene las primer y segunda terminales complementarias de las primer y segunda terminales de la celda que comprende proporcionar un instrumento que tiene las primer, segunda y tercer terminales, poniendo las primer y segunda terminales de la celda en contacto con las primer, segunda y tercer terminales del instrumento permitiendo que el instrumento evalúe la reacción.

26. El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque determina la segunda respuesta de la celda a la segunda señal y convertir la segunda respuesta en un primer valor de corrección que comprende retroalimentar una porción de la primer señal que aparece en la tercer terminal.

27. El método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque evalúa la reacción del componente médicamente significativo con el compuesto químico que comprende aplicar a través de un par de las primer, segunda y tercer terminales del instrumento una tercer señal y evalúa la reacción del componente médicamente significativo con ei compuesto químico en respuesta a la tercer señal.

28. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque proporciona un instrumento que tiene las primer y segunda terminales complementarias de las primer y segunda terminales, respectivamente, de la celda que comprende proporcionar un instrumento que tiene las primer, segunda y tercer terminales, poniendo las primer y segunda terminales de la celda en contacto con las primer y segunda terminales del instrumento poniendo una de las primer y segundos terminales de la celda en contacto con la tercer terminal del instrumento.

29. El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque determina el valor de corrección en respuesta a la segunda señal que comprende retroalimentar una porción de la segunda señal que aparece en la tercer terminal.

30. El método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque para evaluar la reacción del componente médicamente significativo con el compuesto químico que comprende aplicar a través de un par de las primer, segunda y tercer terminales del instrumento, una tercer señal y evaluar la reacción del componente médicamente significativo con el compuesto químico en respuesta a la tercer señal.

31. Un método para determinar la concentración de un componente médicamente significativo de un fluido biológico, caracterizado porque el método comprende proporcionar una celda para recibir una muestra del fluido, proporcionar la celda con un compuesto químico que reacciona con el componente médicamente significativo y las primer y segunda terminales a través de las cuales puede evaluarse la reacción del compuesto químico con el componente médicamente significativo, proporcionar un instrumento que tiene las primer y segunda terminales complementarias de las primer y segunda terminales, respectivamente, de la celda, colocar las primer y segunda terminales de la celda en contacto con las primer y segunda terminales, respectivamente, del instrumento permitiendo que el instrumento evalúe la reacción, proporcionando en el instrumento un controlador de evaluación, haciendo que el controlador de evaluación se aplique a través de las primer y segunda terminales del instrumento una primer señal que tiene un componente de CA, determinando un primer vaior de corrección en respuesta a ia primer señal, evaluando la reacción del componente médicamente significativo con el compuesto químico, y combinar ei valor de corrección con el resultado de la evaluación de reacción para producir una indicación de la concentración del componente médicamente significativo en la muestra.

32. El método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque proporcionar un instrumento que tiene las primer y segunda terminales complementarios que comprende proporcionar un instrumento que tiene las primer, segunda y tercer terminales, poniendo de las primer y segunda terminales de ia celda en contacto con las primer y segunda terminales, respectivamente, del instrumento poniendo una de las primer y segunda terminales de la celda en contacto con la tercer terminal del instrumento.

33. El método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque determina una primer respuesta de la celda a la primer señal y convierte la primer respuesta en un primer valor de corrección que comprende retroalimentar una porción de la primera señal que aparece en la tercer terminal. _

34. El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque evalúa la reacción del componente médicamente significativo con el compuesto químico que comprende aplicar a través de un par de las primer, segunda y tercer terminales del instrumento una segunda señal y evalúa la reacción del componente médicamente significativo con el compuesto químico en respuesta a la segunda señal.

35. El método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque aplica a través de las primer y segunda terminales del instrumento una primer señal que comprende aplicar a través de las primer y segunda terminales del instrumento una segunda señal, determina una segunda respuesta a la segunda señal, y determina si el controlador de evaluación procede con la aplicación de las primera señal.

36. El método de conformidad con la reivindicación 31, 32, 33, 34 o 35, caracterizado porque aplica la primer señal que comprende aplicar una primer señal de CA.

37. El método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque aplica una segunda señal que comprende aplicar una segunda señal que tiene un componente de CA.

38. El método de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque aplica una segunda señal que comprende aplicar una segunda señal de CA.

39. Un aparato para determinar la concentración de un componente médicamente significativo de un fluido biológico, caracterizado porque comprende una celda para recibir una muestra del fluido, la celda es el soporte de un compuesto químico que reacciona con el componente médicamente significativo y las primer y segunda terminales a través de las cuales puede evaluarse la reacción del compuesto químico con el componente médicamente significativo, un instrumento que tiene las primer y segunda terminales complementarios de las primer y segunda terminales, respectivamente, de la celda, poniendo las primer y segunda terminales de la celda en contacto con las primer y segunda terminales, respectivamente, del instrumento permitiendo que el instrumento evalúe la reacción, el instrumento incluye un controlador de evaluación configurado para aplicar a través de las primer y segunda terminales del instrumento una primer señal que tiene un componente de CA, para determinar la identidad de la muestra en respuesta de la celda a la primer señal, y para producir una indicación de la identidad de la muestra.

40. El aparato de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque el controlador de evaluación aplica a través de las primer y segunda terminales una señal de CA.

41. El aparato de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque el instrumento comprende además una tercer terminal, poniendo de las primer y segunda terminales de la celda en contacto con las primer y segunda terminales del instrumento poniendo una de las primer y segunda terminales de la celda en contacto con la tercer terminal del instrumento, el controlador de evaluación s aplica a través de un par de las primer, segunda y tercer terminales del instrumento a una segunda señal, que determina un primer valor de corrección en respuesta de la celda a la segunda señal, que evalúa la reacción del componente médicamente significativo con el compuesto químico, y combina el valor de corrección con el resultado de la evaluación de reacción para producir una indicación de la concentración del componente médicamente significativo en la muestra.

42. El aparato de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque ei controlador de evaluación para aplicar a través de un par de las primer, segunda y tercer terminales del instrumento una tercer señal, y determina una tercera respuesta a la tercer señal, la tercer respuesta determina si el controlador de evaluación procede con la aplicación de al menos una de las primer y segunda señales.

43. El aparato de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque el controlador de evaluación comprende una tercer terminal, poniendo de las primer y segunda terminales de la celda en contacto con las primer y segunda terminales del instrumento poniendo una de las primer y segunda terminales de la celda en contacto con la tercer terminal del instrumento, el controlador de evaluación aplica a través de un par de las primer, segunda y tercer terminales del instrumento una segunda señal, que determina una segunda respuesta a la segunda señal, la segunda respuesta determina si el controlador de evaluación procede con la aplicación de la primer señal.

44. Un método para determinar la concentración de un componente médicamente significativo de un fluido biológico, caracterizado porque comprende proporcionar una celda para recibir una muestra del fluido, proporciona en la celda un compuesto químico que reacciona con el componente médicamente significativo y las primer y segunda terminales a través de las cuales se puede evaluar la reacción del compuesto químico con el componente médicamente significativo, proporciona un instrumento que tiene las primer y segunda terminales complementarias con las primer y segunda terminales, respectivamente, de la celda, poniendo de las primer y segunda terminales de la celda en contacto con las primer y segunda terminales, respectivamente, del instrumento permitiendo que el instrumento evalúe la reacción, proporciona en el instrumento un controlador de evaluación para aplicar a través de las primer y segunda terminales del instrumento una primer señal, determina la identidad de la muestra en respuesta de la celda a la primer señal, y produce una indicación de la identidad de la muestra.

45. El método de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque la etapa de proporcionar un instrumento que tiene las primer y segunda terminales comprende la etapa de proporcionar a un instrumento que tiene las primer, segunda y tercer terminales, poniendo de las primer y segunda terminales de la celda en contacto con las primer y segunda terminales del instrumento poniendo una de ias primer y segunda terminales de la celda en contacto con la tercer terminal del instrumento, el controlador de evaluación aplica a través de un par de las primer, segunda y tercer terminales del instrumento una segunda señal, determina un primer valor de corrección en respuesta de la celda a la segunda señal, evalúa la reacción del componente médicamente significativo con el compuesto químico, y combina el valor de corrección con el resultado de la evaluación de reacción para producir una indicación de la concentración del componente médicamente significativo en la muestra.

46. El método de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque el controlador de evaluación aplica a través de un par de las primer, segunda y tercer terminales del instrumento una tercer señal y determina una tercer respuesta a la tercer señal, la tercer respuesta determina si el controlador de evaluación procede con la aplicación de al menos una de las primer y segunda señales.

47. El método de conformidad con ia reivindicación 44, caracterizado porque la etapa de proporcionar un instrumento que tiene las primer y segunda terminales comprende la etapa de proporcionar un instrumento que tiene las primer, segunda y tercer terminales, poniendo de las primer y segunda terminales de la celda en contacto con las primer y segunda terminales del instrumento poniendo una de las primer y segunda terminales de la celda en contacto con la tercer terminal del instrumento, el controlador de evaluación aplica a través de las primer, segunda y tercer terminales del instrumento una segunda señal y determina una segunda respuesta a la segunda señal, la segunda respuesta determina si el controlador de evaluación procede con la aplicación de la primer señal.