TW202242405A - 確定分析物感測器之膜性質之方法 - Google Patents
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Abstract
本發明提出一種確定分析物感測器 (112) 之至少一種膜性質之方法。該分析物感測器 (112) 包含至少兩個測量電極 (114)。該等測量電極 (114) 中之至少一個包含具有至少一種膜性質之至少一個膜元件 (122)。該方法包含以下步驟：
a) (134) 在施加時間 t
0產生至少一個快速暫態電壓訊號及施加該快速暫態電壓訊號至該等測量電極 (114)；
b) (136) 測量在第一時間 t
1之第一回應訊號 U
1及在第二時間 t
2之第二回應訊號 U
2，且 t
0≠ t
1≠ t
2，其中該施加時間 t
0早於該第一時間 t
1及該第二時間 t
2；
c) (138) 藉由評估該第一回應訊號 U
1及該第二回應訊號 U
2來確定在該施加時間 t
0之回應訊號 U
0；
d) (140) 藉由評估在該施加時間 t
0之該回應訊號 U
0來確定該至少一種膜性質。
Description
本發明揭示一種確定分析物感測器之至少一種膜性質之方法、一種使用至少一個分析物感測器確定體液中至少一種分析物之濃度之方法、以及一種分析系統。該分析物感測器可以為或可以包含至少一個電化學感測器，該電化學感測器係經組態用於插入至使用者之身體組織中，具體而言監測該身體組織中及/或該身體組織內之體液中之至少一種分析物的可插入式或可植入式電化學感測器。根據本發明之方法及裝置可用於偵測存在於身體組織或體液中之一者或兩者中的至少一種分析物，特定而言為該方法及該等裝置應用於以下領域：偵測體液，諸如血液或組織間隙液或其他體液中之一種或多種分析物，諸如葡萄糖、乳酸、三酸甘油酯、膽固醇或其他分析物，例如代謝物；專業診斷領域；醫院定點照護領域；個人照護領域；以及家庭監測領域。然而，亦可應用於其他領域。
在醫學技術及診斷之領域中，已知大量用於偵測體液中之至少一種分析物的裝置及方法。該方法及該等裝置可用於偵測存在於身體組織或體液中之一者或兩者中的至少一種分析物，特定而言為體液，諸如血液或組織間隙液或其他體液中之一種或多種代謝物，特定而言為一種或多種分析物，諸如葡萄糖、乳酸、三酸甘油酯、膽固醇或其他分析物。在不限制本發明之範疇之情況下，以下主要參考藉由電化學生物感測器測定葡萄糖作為例示性及較佳分析物。
典型電化學生物感測器包括生物識別元件，其可為抗體、DNA 串、蛋白質或更特定而言為酶。此等分子與分析物分子特異性結合或反應。生物識別元件，此處以酶為示例，與轉換器接觸，轉換器為將生物識別元件之變化轉換為可測量訊號之元件。典型電化學生物感測器使用工作電極作為轉換器。在酶電極之情況下，由酶產生之電荷 (電子) 必須由轉換器有效及/或定量收集。取決於使用之酶及感測器結構，電荷轉移可直接自酶至感測器，亦即工作電極，或由例如天然氧、氧化還原活性聚合物或其他氧化還原活性物質介導之氧化還原。此處例示性呈現之電化學感測器使用來自氧化還原酶類別之酶，稱為葡萄糖氧化酶 (GOx)。GOx 可使用氧氣作為電子受體，將其還原為過氧化氫。後者向工作電極表面擴散，該表面在足以有效氧化過氧化氫之電位下極化。因此，氧氣/過氧化氫充當氧化還原媒介物，用於將電子自酶活性中心轉移至工作電極之表面。此類方案對應於第一代酶生物感測器。在第二代中，設想了其他氧化還原試劑來替代氧氣。此類媒介物可為自由擴散物質，或以聚合物基質或其他方式結合。氧化還原活性物質之一些實例為二茂鐵及啡𠯤衍生物、醌、釕錯合物或鋨錯合物。
在連續監測領域中，典型使用皮下可植入式電化學感測器。典型皮下連續葡萄糖感測器係基於存在於組織間隙液 (ISF) 中之葡萄糖之酶促氧化。皮膚之 ISF 中的葡萄糖濃度相對較高，可能會導致以下問題。
1. 酶的氧化動力學可能受到限制。典型地，酶具有例如轉換數 (TON) 等特性，亦即，對於給定的酶濃度，單個催化位點每秒執行的分子，例如葡萄糖之化學轉化的最大次數。酶可能無法氧化大量葡萄糖，因此酶可能成為測量鏈的限制因素，從而無法進行定量測量。
2. 負載下的壽命可能受到限制。轉換數也可能有不同的含義，亦即，一莫耳催化劑 (此處為酶) 在完全或部分地失活 (例如變為初始活性之一半) 之前可以轉化的受質 (例如葡萄糖) 之莫耳數。因此，在該高利用率下，酶促電極可能會迅速失去活性。
3. 如果酶的量足以氧化大量葡萄糖，其他因素可能受到限制，從而無法進行定量測量。例如，自酶至感測器的電子轉移的動力學可能是限制因素。
4. 如果可以調節酶促電極的活性，使得高濃度的葡萄糖被有效地氧化並且至電極的電子轉移是有效的，則可能存在葡萄糖的局部消耗。葡萄糖可以在 ISF 中相對緩慢地擴散，使得與 ISF 相比，在葡萄糖被積極消耗的感測器區域中之葡萄糖濃度可能較低，從而無法進行正確的定量測量。
5. 電化學連續葡萄糖感測器可以包含至少兩個電極，其中在該等電極中之一個上，此處表示為工作電極，藉由發生氧化鏈來進行葡萄糖偵測。第二電極，表示為相對電極或輔助電極，用於完成電化學過程並提供逆反應以補償電荷流。在工作電極處發生氧化過程，而在相對電極處發生還原過程，其中電荷量必須相同並且逆反應可以不受限制。在這種情況下，如果相對電極/輔助電極亦為皮下電極並且由電化學惰性物質 (例如金) 製成，則在相對電極處被還原之物質典型為 ISF 中的溶解分子氧。然而，可用溶解氧的量顯著低於葡萄糖的量，使得逆反應可能受到限制，從而無法進行定量測量。
上述問題之解決方案可以為使用所謂擴散限制層。該層可以作為形成膜的聚合物薄膜施加至工作電極，並且可以經組態用於減緩葡萄糖向工作電極之敏感表面的擴散。因此，直接處於工作電極之敏感表面處的葡萄糖濃度較低，但與 ISF 中的葡萄糖濃度成正比。然而，為了實現葡萄糖濃度之正確定量測量，膜之滲透性需要為恆定或已知者。在活體內直接測量膜滲透性是不可能的或非常具有挑戰性，特定而言為在沒有可以自其確定滲透性之其他標稱值的情況下。
此外，膜的滲透性可能取決於多種因素，諸如膜之材質、膜之厚度、溫度、溶脹程度等。在已知方法中，可以使用放置在皮膚上之外部溫度感測器來確定對溫度的影響。然而，由於溫度是在皮膚上而不是在感測器位置處之皮下確定的，因此該等方法之可靠性及準確性可能會受到限制。
已知有幾種電化學方法可用於補償膜效應，諸如使用電化學阻抗譜法或電位脈衝技術。然而，該等方法可能需要複雜的電子設備。此外，進行該等額外測量可能會導致電化學系統脫離其穩態，因此在此期間以及可能在之後的某個時間無法進行正確測量。此外，施加額外調製電位可能會引起副作用，諸如干擾物質的非特定氧化，這可能導致測量值不正確。
此外，該等方法並不總是充分特定於膜效應，並且可能會受到系統其他參數諸如實際分析物濃度的影響，並因此受到實際訊號水平例如 DC 電流的影響。
US 2010/0213079 A1 描述一種測量分析物濃度之系統，該系統包括電化學電池，其具有塗有蛋白質層以及覆蓋該蛋白質層之擴散限制屏障的工作電極、以及相對電極；電壓源，當藉由導電介質電連接時，其在工作電極與相對電極之間提供電壓；以及計算系統，其在來自工作電極之回應之前的一段時間內測量輸出到相對電極的動態電壓；並且揭露使用方法。
WO 2019/115687 A1 描述一種確定關於測試條中等效串聯電阻之資訊之方法
2020 年 3 月 10 日提交之歐洲專利申請號 20 162 098.6，其全部內容藉由引用包含在內，描述一種藉由施加快速暫態電壓訊號並測量回應訊號以獲得膜性質資訊來確定膜性質之方法。
所欲解決之問題
因此，本發明之一個目標為提供一種確定分析物感測器之至少一種膜性質之方法、一種使用至少一個分析物感測器來確定體液中至少一種分析物之濃度的方法、以及一種分析物系統，其至少部分地避免了此類已知裝置及方法之缺點且至少部分地解決了上述挑戰。具體而言，應提供一種用於確定膜滲透性之方法，其複雜性降低且可靠性增強。
該問題藉由具有獨立請求項之特徵的一種確定分析物感測器之至少一種膜性質之方法、使用至少一個分析物感測器確定體液中至少一種分析物之濃度之方法、以及一種分析系統來解決。可以以單獨方式或以任何任意組合方式實現之較佳實施例列示於附屬請求項中及整個說明書中。
如下文中所使用，術語「具有 (have)」、「包含 (comprise)」或「包括 (include)」或其任何任意文法變化係以非排他性方式使用。因此，此等術語既可指涉其中除了藉由此等術語所引入之特徵之外，在本文中描述的實體中並無進一步特徵存在之情形，亦可指涉其中存在一個或多個進一步特徵之情形。作為一示例，表述「A 具有 B」、「A 包含 B」及「A 包括 B」既可指其中除了 B 之外無其他元件存在於 A 中之情形 (即，其中 A 僅由及排他性地由 B 組成之情形) 且亦可指其中除了 B 之外一個或多個進一步元件 (例如元件 C、元件 C 及 D 或甚至進一步元件) 存在於實體 A 中之情形。
此外，應注意的是，表示特徵或元件可存在一次或多於一次之術語「至少一 (at least one)」、「一個或多個 (one or more)」或類似表述通常在引入各別特徵或元件時將僅使用一次。在下文中，在大多數情況中，在涉及各別特徵或元件時，表述「至少一」或「一個或多個」將不會重複，儘管有各別特徵或元件可存在一次或多於一次之事實。
進一步地，如在下文中所用，術語「較佳地 (preferably)」、「更佳地 (more preferably)」、「特別地/特定而言 (particularly)」、「更特別地/更特定而言 (more particularly)」、「具體而言 (specifically)」、「更具體而言 (more specifically)」或類似術語與視情況選用之特徵一起使用，而不限制替代方案的可能性。因此，藉由此等術語引入之特徵係可選之特徵且並不意欲以任何方式限制申請專利範圍之範疇。如熟習技術者將認識到，本發明可藉由使用替代特徵來執行。類似地，藉由「在本發明之一實施例中 (in an embodiment of the invention)」或類似表述所引入之特徵意欲為可選之特徵，而對於本發明之替代實施例無任何限制，對於本發明之範疇無任何限制且對於組合以此方式引入之特徵與本發明之其他可選之或非可選之特徵之可能性無任何限制。
在本發明之第一態樣中，揭示一種確定分析物感測器之至少一種膜性質之方法。
如本文中所使用的術語「分析物 (analyte)」，係一廣義術語且對於所屬技術領域中具有通常知識者而言應給予其普通及習慣含義，且不應限於特殊或定制化含義。該術語具體可指但不限於可存在於體液中且使用者可能對其濃度所關注的任意元素、組分或化合物。具體而言，分析物可為或可包含可參與使用者代謝之任意化學物質或化合物，諸如至少一種代謝物。作為一實例，至少一種分析物可選自由以下項組成之群組：葡萄糖、膽固醇、三酸甘油酯、乳酸鹽。然而，另外或替代地，可測定其他類型之分析物且/或可測定任何分析物組合。
如本文所使用，術語「感測器」為一個廣義術語，且對於所屬技術領域中具有通常知識者而言應給予其普通及習慣上的含義，而不限於特殊或定制化的含義。該術語具體而言可係指但不限於經組態以偵測至少一種條件或測量至少一種測量變量之任意元件或裝置。如本文所用，術語「分析物感測器 (analyte sensor)」為廣義術語，且對於所屬技術領域中具有通常知識者而言應給予其普通及習慣上之含義，而不限於特殊或定制化的含義。該術語具體而言可係指但不限於經組態以定量或定性偵測至少一種分析物之感測器。分析物感測器可為或可包含至少一個電化學感測器。術語「電化學感測器」具體可指基於電化學測量原理，諸如藉由使用安培、庫侖或電位測量原理中之一者或多者。具體而言，電化學感測器可包含至少一種酶，該至少一種酶經組態以在待偵測之分析物存在下完成至少一種氧化還原反應，其中氧化還原反應可藉由電手段來偵測。如本文所用，術語「電化學偵測」係指藉由電化學手段，諸如電化學偵測反應，對分析物之電化學可偵測特性的偵測。因此，例如，電化學偵測反應可藉由比較一個或多個電極電位 (諸如工作電極之電位) 與一個或多個另外的電極 (諸如相對電極或參考電極) 之電位來偵測。偵測可為分析物特異性的。偵測可為定性及/或定量偵測。
在一個實施例中，該感測器可以為光學感測器。術語光學感測器具體可以指代基於光學測量技術，諸如光之感測器。
分析物感測器可為活體內感測器。如本文所使用，術語「活體內感測器」為一廣義術語，且對於所屬技術領域中具有通常知識者而言應給予其普通及習慣上的含義，而不限於特殊或定制化的含義。該術語具體而言可係指但不限於經組態以至少部分地植入使用者之身體組織中的感測器。分析物感測器可為皮下分析物感測器。分析物感測器可經組態以植入使用者之身體組織中。更具體而言，分析物感測器可經組態以連續監測分析物。分析物感測器可完全可植入或可部分地植入。如本文所使用，術語「使用者 (user)」為一廣義術語，且對於所屬技術領域中具有通常知識者而言應給予其普通及習慣上的含義，而不限於特殊或定制化的含義。該術語具體而言可係指但不限於人類或動物，不論實際上人類或動物分別處於健康狀況中亦或患有一種或多種疾病。作為一實例，使用者可為患有糖尿病之人類或動物。然而，另外或替代地，本發明可應用於其他類型之使用者。
分析物感測器包含至少兩個測量電極。如本文所使用，術語「測量電極」為一個廣義術語，且對於所屬技術領域中具有通常知識者而言應給予其普通及習慣上的含義，而不限於特殊或定制化的含義。該術語具體可指但不限於與電解質，特定而言與體液接觸或可使其與電解質接觸的電極。至少兩個測量電極可經設計以使得電化學反應可在一個或多個電極處發生。因此，測量電極可經實施以使得氧化反應及/或還原反應可在一個或多個電極處發生。
測量電極中之一者可設計為工作電極。如本文所使用，術語「工作電極」為一個廣義術語，且對於所屬技術領域中具有通常知識者而言應給予其普通及習慣上的含義，而不限於特殊或定制化的含義。該術語具體可指但不限於分析物感測器之電極，其經組態以測量信號，諸如電壓、電流、電荷或電/電化學電位，取決於在工作電極處發生的用於偵測至少一種分析物之電化學偵測反應的程度。工作電極可包含至少一種測試化學品。工作電極可完全或部分地覆蓋有至少一種測試化學品，具體而言包含用於偵測至少一種分析物之至少一種酶的至少一種測試化學品。例如，可使用葡萄糖氧化酶 (GOx) 或葡萄糖脫氫酶 (GDH)。此外，測試化學品可包含額外材料，諸如黏合劑材料、電極粒子、媒介物等。因此，例如，測試化學品可包含至少一種酶、碳粒子、聚合物黏合劑及 MnO
2粒子。在另一較佳實施例中，測試化學品可包含媒介物聚合物，該媒介物聚合物包含聚合材料及含金屬錯合物，例如負載有透過雙齒鍵聯共價偶合之聚(雙亞胺基) Os 錯合物的經修飾之聚(乙烯基吡啶) 主鏈。此外，至少一種測試化學品可包含在單個層中，或測試化學品可包含複數個層，諸如具有至少一種酶之一個層及具有一種或多種額外功能之一個或多個額外層，例如一個或多個擴散障壁及/或一個或多個生物相容性層。
測量電極中之另一個可設計為相對電極或輔助電極。如本文所使用，術語「相對電極」為一個廣義術語，且對於所屬技術領域中具有通常知識者而言應給予其普通及習慣上的含義，而不限於特殊或定制化的含義。該術語具體可指但不限於適於完成至少一種電化學相對反應及/或經組態以平衡由於工作電極處之偵測反應而產生之電流的電極。相對電極可為植入或部分植入之分析物感測器的一部分，或可為個別電極，其被植入或部分植入或置於身體上的其他地方，例如皮膚表面上。在分析物感測器包含雙電極系統作為測量電極的情況下，相對電極可完成電路，使得電荷可流過由工作電極、相對電極及電解質諸如體液提供的電化學電池，亦稱為電化學系統，且可保持恆定的相對電極電位，亦稱為恆定參考電位，無論電流如何。
此外，分析物感測器可包含至少一個參考電極。術語「參考電極」，亦稱為「偽參考電極」，具體可指但不限於經組態以提供電化學參考電位之分析物感測器的電極，該參考電位至少廣泛地獨立於分析物之存在或不存在或濃度。參考電極可經組態以作為用於測量及/或控制工作電極之電位的參考。參考電極可具有穩定且眾所周知的電極電位。參考電極之電極電位可較佳為高度穩定的。測量電極中之一個可具有幾種功能，例如，組合之參考電極及相對電極，其具有參考電極及相對電極兩者之功能，此意謂其提供參考電位且平衡來自工作電極之電流。
測量電極中之至少一個包含至少一個具有至少一種膜性質之膜元件。具體而言，膜元件可施加至工作電極。如本文中所使用的術語「膜元件」，係一廣義術語且對於所屬技術領域中具有通常知識者而言應給予其普通及習慣含義，且不應限於特殊或定制化含義。該術語具體可指但不限於經組態以控制及/或限制分析物向膜元件所施加之電極擴散的至少一種元件。因此，膜元件可經組態為擴散限制膜。然而，膜元件可具有更多功能，諸如提供生物相容性。膜元件可具有進一步的功能，諸如封閉膜元件下方之組分，諸如酶或包含於至少兩個測量電極中之任一者中之其他組分以防止泄漏。膜元件亦可經組態為封閉膜。如本文所用，術語「封閉」可指防止工作電極之敏感層之內部組分泄漏，但非分析物。膜元件可經組態用於保持感測器完整性，例如藉由防止酶或氧化還原媒介物浸出，從而防止整個感測器劣化。獨立於膜元件之作用，其改變可被補償。
膜元件可包含至少一種聚合物。膜元件可作為聚合物膜施加至工作電極上。例如，膜元件可以為或可以包含聚-(4-(N-(3-磺酸根基丙基)吡啶陽離子)-共-(4 乙烯基-吡啶)-共-苯乙烯 (5%/90%/5%) 或親水性聚胺酯 (HP60D20)，例如可獲自 Lubrizol®。例如，膜元件可包含以下聚合物類別及/或其共聚物中之至少一者：聚(4 乙烯基吡啶)、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸酯、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇 (PVA)、聚乙二醇。
如本文所使用，術語「膜特性」為一個廣義術語，且對於所屬技術領域中具有通常知識者而言應給予其普通及習慣上的含義，而不限於特殊或定制化的含義。該術語具體可指但不限於影響分析物測定之膜元件的任意物理特性。具體地，膜特性可為膜元件之滲透性。如本文所使用，術語「滲透性」為一個廣義術語，且對於所屬技術領域中具有通常知識者而言應給予其普通及習慣上的含義，而不限於特殊或定制化的含義。該術語具體可指但不限於表徵膜元件之透射特性之材料參數，具體而言物質穿過膜元件之特性。更具體而言，滲透性可指特定分析物之滲透性，因為分析物之分子及離子可具有不同尺寸、形狀及電荷。在一個實施例中，滲透性係指膜對葡萄糖之滲透性。
膜元件對某些化合物之滲透性可與膜之溶脹度成比例。溶脹度可對應於吸水度。膜之溶脹度可取決於其親水性。膜之溶脹度可直接影響量及/或遷移率，且因此影響膜對某些化合物之滲透性。電解質 (諸如水) 或體液 (諸如間質液) 之電導率與所謂的總溶解固體直接相關，其中離子，諸如 H+、OH-、Na+、K+、Cl- 及其他離子之貢獻最大。因此，已經吸收水或體液諸如組織間隙液之膜的電導率亦與總溶解固體直接相關。在另外恆定的條件 (諸如例如電池幾何形狀) 下，存在的電荷載流子愈多且其移動性愈強，則測量之電阻愈低。因此，膜元件之電阻或相反的電導率可取決於膜中存在之離子的數量及遷移率。
所提出之方法可以包含使用至少一種演算法，該演算法設定為藉由評估該膜元件之電阻來確定該膜元件對特定分析物，特定而言為葡萄糖之滲透性。膜元件對特定分析物之滲透性 p
Analyt可藉由 p
Analyt= f*p 確定，其中 p 為經由該膜元件之電阻確定之滲透性，且 f 為換算因子。可在使用已知葡萄糖值之校准實驗中測定轉換因子。膜性質，特定而言為滲透性，可取決於不同參數，諸如溫度、組織間隙液之組成、膜元件之厚度、老化、溶脹度、機械應力等。
在插入分析物感測器後，膜元件可能會膨脹。在理想情況下，溶脹過程可能很快，從而不影響分析物濃度之確定，或者溶脹行為可能是預先知道的，從而可以考慮並校正滲透性之變化。然而，在非理想情況下，膜元件之溶脹可能導致滲透性之未知變化。
組織間隙液之組成可能因使用者而異。組織間隙液之組分可以改變膜元件之滲透性，使得分子及離子可以自組織間隙液進入膜元件。分子及離子可以與膜元件聚合物之某些官能基結合，從而改變膜元件之滲透性。由於非恆定組織間隙液之影響可能是暫時的，亦即，進入的分子及離子與膜元件聚合物之官能基的結合可能是可逆的。然而，即使在非永久性變化中，進入的分子及離子擴散出膜可能會持續一段時間。
膜元件之滲透性可能取決於溫度，因為它直接影響膜內之離子遷移率。分析物感測器之插入位置處的溫度可能不是恆定的，從而可以進行滲透性的操作中監測。膜元件之內在性質可能會在分析物感測器之儲存過程中發生變化。此等變化可能取決於儲存條件。例如，膜性質可能在高溫下變化得更快。該等變化可能導致滲透率之變化，並可能導致不可靠的測量。
此外，機械負載可能改變膜之滲透性。例如，如果使用者躺下至床上之側為插入之分析物感測器所在側，則使用者之皮膚及分析物感測器可能被機械擠壓，可能導致感測器訊號之降低。
部分或完全植入的分析物感測器可以包含至少一個生物相容性層，諸如高度親水性聚合物之薄層。該層可以獨立於擴散限制膜之存在而施加並且可以影響分析物之擴散，因此充當一種擴散限制膜。為了準確測量，可以考慮該種效應並且根據本發明之方法可以用於補償生物相容層或其他層，該等層並非刻意為之的擴散限制層。
膜性質的確定可以包含測試該膜性質。該方法可以進一步包含至少一個校準步驟，其中可以確定不同參數對於膜元件之滲透性的影響。對於影響膜元件之滲透性的參數中之各者，至少一個校正因子可以藉由校準實驗予以確定。該方法可以包含確定相互依賴之參數的校正因子。該方法可以包含考慮至少一個校正因子來確定膜元件之滲透性。該方法可以包含滲透率的操作中監測，特定而言為連續地或以短時間間隔監測。溫度監測也是可能的。如將在下文詳細概述，該方法可以包含至少一個故障安全步驟，以增強確定分析物濃度的可靠性。
該方法包含如相應獨立請求項中所給出及如下文所列示之方法步驟。可以既定順序執行該等方法步驟。一個或多個方法步驟可平行及/或以時間重疊方式進行。另外，可重複執行一個或多個方法步驟。另外，可存在未列示之其他方法步驟。
該方法包含以下步驟：
a) 在施加時間 t
0產生至少一個快速暫態電壓訊號並將該快速暫態電壓訊號施加至該等測量電極；
b) 測量在第一時間 t
1之第一回應訊號 U
1及在第二時間 t
2之第二回應訊號 U
2，且 t
0≠ t
1≠ t
2，其中該施加時間
t
0早於該第一時間 t
1及該第二時間 t
2；
c) 藉由評估該第一回應訊號 U
1及該第二回應訊號 U
2來確定在該施加時間 t
0之回應訊號 U
0；
d) 藉由評估在該施加時間 t
0之該回應訊號 U
0來確定該至少一種膜性質。
根據本發明之確定膜性質可以包含使用如在 2020 年 3 月 10 日提交之 EP 申請號 20 162 098.6 中描述之快速暫態技術來確定膜性質，其全部內容藉由引用包含在內。特定而言，該方法可以包含產生至少一個快速暫態電壓訊號並將該快速暫態電壓訊號施加至測量電極，測量回應訊號，以及藉由評估該回應訊號來確定至少一種膜性質。評估該回應訊號可以包含確定分析物感測器之等效串聯電阻，以及根據分析物感測器之等效串聯電阻確定該至少一種膜性質。待確定之未知等效串聯電阻可以與已知之參考電阻器串聯。參考電阻器可以具有與未知電阻範圍大致匹配之值，如下文將更詳細描述者。訊號產生器裝置可以在兩個串聯電阻處施加短電壓脈衝。同時，可以測量兩個電阻器中之一個處的電壓降：在參考電阻器處或在未知電阻器處的電壓降。知道所施加之電壓及兩個電阻中之一個處的電壓降可以允許計算未知電阻之值。所述技術可能需要最少的附加組件，此等附加組件為在現有之，特定而言為數位恆電位器中實現快速暫態技術所需。
具體而言，確定膜性質，特定而言為膜電阻，可以包含產生至少一個快速暫態電壓訊號
U
(gen,pulse) 並將該快速暫態電壓訊號施加至包含與參考電阻器
R
ref 串聯之電路的膜，其中該膜元件具有電阻
R
mem ，記錄在參考電阻器
R
ref 處或在包含電路之膜元件
R
mem 處的電壓
U
(meas,pulse) ，藉由自
U
(gen,pulse) 、
U
(meas,pulse) 及
R
ref 計算
R
mem 來確定至少一種膜性質。 簡化電路可以包含分析物感測器，表示為簡單 Randle 電路；參考電阻器
R
ref ；測量電阻器
R
meas ；並聯電容器
C
shunt ；訊號產生器裝置，特定而言為電壓源；及電壓表 (V)。該 Randle 電路可以包含電荷轉移電阻
R
ct ，其代表擴散受限的分析物電流；在電極表面處之雙層電容
C
dl ；及膜元件電阻
R
mem 。該訊號產生器裝置可以經組態用於施加 DC 基礎電壓
U
(gen,base) 及快速暫態電壓
U
(gen,pulse) 。在施加 DC 基極電壓期間，電流流過電路中之全部四個電阻器。沒有電流流過電容器，因為它們被充電到相應的水平。該
R
ct 可能比
R
mem 大幾個數量級，使得
R
mem 處之電壓降在第一近似中可以忽略。這同樣適用於
R
ref ，它被選為與
R
mem 大致相同的值。 該
R
meas 之值可以下述方式選擇，以在其處獲得顯著電壓降，然後對其進行測量，例如使用額外電壓表或靜電計並轉換為回應訊號，也表示感測器電流訊號。因此，
R
meas 之值可能與
R
ct 為大致相同之數量級。由於在
R
meas 處之電壓降為實質性的，其可以藉由電壓源補償，這是對基於
R
meas 之電流測量單元的反饋。
R
mem 之計算可如下完成：
為了以高精度度確定膜性質，因為快速暫態電壓訊號之輪廓，回應訊號之採集原則上必須在施加快速暫態電壓訊號之後立即發生。一旦在分析物感測器處施加快速暫態電壓訊號，分析物感測器之電容部分，諸如雙層電容，就開始充電。在一開始，電容部分可以被視為短路，並且因此，相應之電阻部分為短路並且在跨分析物感測器之電壓降中不發揮任何作用。電位脈衝持續愈久，分析物感測器中之更多電容部分可被充電，這可能導致此等電容器上之額外電壓降，並因此亦導致電阻部分上之額外電壓降，從而導致測量可能變得不準確。為了避免不希望的電壓分布，如上所述，所施加之快速暫態電壓訊號必須盡可能短。理論上，快速暫態電壓訊號可以無限短。在實踐中，現代電子設備可能足夠快以在幾奈秒 (ns) 內達到所需之電壓幅值。通常，限制因素可以為諸如類比數位轉換器 (ADC) 之測量單元的測量電子設備之採集速度，其受到限制。測量電子設備諸如 ADC 可以將輸入電壓轉換為數位形式，並將其與內部產生之數位化電壓進行內部比較 (循續漸近式 ADC)。該過程稱為轉換。該過程之最短持續時間可能藉由 ADC 之分辨率及時鐘確定，通常需要數微秒 (μs) 或更短的時間。在該轉換之前，可以在 ADC 通道內對輸入電壓進行採樣。這通常藉由對一個小的內部電容器充電來完成。因此，ADC 可以具有相應的開關：在採樣期間，將待確定之外部電壓連接至 ADC 之內部電容器。一旦電容器被完全充電，該電容器在其端子處的電壓與待確定之輸入電壓相同。之後，開關斷開外部電壓並將電容器連接至內部轉換及比較單元。該採樣階段的一個限制因素可能為內部電容器充電所需的時間。採樣時間可以以編程方式設定，但由於電容器完全充電所需而不能設定得更低，否則內部電容器處之電壓不會達到輸入值並因此導致測量錯誤。因此，由於採樣及轉換，在測量電子設備之輸入端採集電壓值可能需要幾微秒。因此，在分析物感測器處記錄之電壓降包含一定誤差。原則上，可以藉由在方案中引入更多組件 (如電壓隨耦器) 來減少採樣時間，但這不是低成本電子設備的選擇。
如上所述，不可能在施加脈衝後立即記錄電壓。特定而言，本發明提出將回應訊號，特定而言為電壓降，記錄至少兩次，以及將所記錄的回應訊號值外推到施加快速暫態電壓訊號之時間點 t
0。測量單元，特定而言為 ADC，可以經組態用於精確地提供電壓採集之時間刻度。然而，這兩次電壓採集可以在施加快速暫態電壓之後的最短可能時間內進行，特定而言為考慮到電容部分充電的指數特徵。由於此等電容部分之性質可能不是習知者且/或可能隨著時間推移而不穩定，因此進行指數擬合可能是不可能的及/或不可靠的。因此，電壓採集可以進行得如此之快，以至於仍然存在足夠的指數線性範圍。
如本文所用，術語「快速暫態電壓訊號 (fast-transient voltage signal)」，亦表示為快速暫態電壓，為廣義術語，且對於所屬技術領域中具有通常知識者而言應給予其普通及習慣上的含義，而不限於特殊或定制化的含義。該術語可以具體指代但不限於兩個電極之間的至少一種任意電壓變化。該任意電壓變化可具有快速暫態訊號邊沿，特定而言為兩個極陡峭之邊緣。快速暫態電壓訊號可以包含方形波形式及/或正弦波形式。快速暫態電壓訊號可以包含非連續訊號，諸如脈衝。具體而言，快速暫態電壓訊號可包含快速轉換性方形波。
如本文所用，術語「脈衝 (pulse)」為廣義術語，且對於所屬技術領域中具有通常知識者而言應給予其普通及習慣上的含義，而不限於特殊或定制化的含義。該術語具體而言可係指但不限於訊號幅值自第一值 (亦表示基線值) 瞬時變化至第二值、隨後返回基線值或至少大約等於基線值的訊號。第二值可為高於或低於基線值之值。脈衝持續時間可 ≤ 50 µs、較佳地 ≤ 20 µs、更佳地 ≤ 10 µs。單一脈衝之持續時間必須足夠長以能夠記錄其傳播。單脈衝之持續時間必須優先較短，以免電化學激發系統。可在至少一個測試序列，例如時間序列期間施加快速暫態電壓信號。快速暫態電壓信號可重複施加，特定而言周期性施加。循環之間的時間距離必須足夠長，以保持系統處於穩態。快速暫態電壓信號可包含可重複周期，其中可重複周期包含至少一個信號側翼。脈衝可包含兩個邊緣：前緣 (leading edge/front edge)，亦即脈衝之第一邊緣，及後緣 (trailing edge/back edge)，亦即脈衝之第二邊緣。
術語第一及第二「值 (value)」可指代快速暫態電壓訊號之區域或點，特定而言為其幅值。第一值可為基線值。第一值可以為快速暫態電壓訊號之局部及/或整體最小值。第一值可為快速暫態電壓訊號之第一高原期。第一值可係指未向測量電極施加電壓之時間點。第一值可為感測器之 DC 極化電壓。第二值可為快速暫態電壓訊號之局部及/或整體極值。第二值可為快速暫態電壓信號之第二高原期，其可在快速暫態電壓之施加期間達到。第二值可為快速暫態電壓訊號之極值。
如本文所使用，術語「信號側翼 (signal flank)」為一個廣義術語，且對於所屬技術領域中具有通常知識者而言應給予其普通及習慣上的含義，而不限於特殊或定制化的含義。該術語具體而言可係指但不限於訊號幅值自低訊號值轉換至高訊號值或自高訊號值轉換至低訊號值。訊號邊沿可為上升訊號邊沿或下降訊號邊沿。快速暫態電壓訊號之訊號邊沿的訊號可在微秒至奈秒範圍內自第一訊號邊沿值變化至第二訊號邊沿值。快速暫態電壓信號之信號側翼可在微秒至奈秒範圍內具有自信號側翼之第二值至信號側翼之第一值的信號變化。訊號邊沿亦可稱為邊緣。
快速暫態電壓訊號可具有等效於上升或正訊號邊沿之訊號幅值的低至高過渡或等效於下降或負訊號邊沿之訊號幅值的高至低過渡。快速暫態電壓訊號可具有陡峭邊緣。快速暫態電壓訊號之訊號邊沿，特定而言為邊緣，可具有在微秒至奈秒範圍內自第一值至第二值的變化。快速暫態電壓訊號之訊號邊沿可具有在微秒至奈秒範圍內自第二值至第一值的變化。具體而言，快速過渡方形波可具有在低於 50 ns，較佳低於 20 ns 內自第一值至第二值的電壓變化。自第一值至第二值的電壓變化甚至可以更快，並且可能僅受限於電子設備，諸如快速暫態電壓產生器，例如包含至少一個數位類比轉換器 (DAC) 及/或至少一個數位輸出 (DO) 等，或測量單元，例如包含至少一個電壓放大器、ADC 等。電壓變化愈快 (壓擺率愈高) 且過渡至高原期愈急劇，則膜性質之確定可以愈精確。
如本文所用，術語「快速暫態 (fast-transient)」為廣義術語，且對於所屬技術領域中具有通常知識者而言應給予其普通及習慣上的含義，而不限於特殊或定制化的含義。該術語具體而言可指代但不限於第一訊號邊沿值與第二訊號邊沿值之間的時間範圍。快速暫態電壓訊號可具有上升訊號邊沿及下降訊號邊沿。快速暫態電壓訊號可具有陡峭邊緣。具體而言，快速過渡方形波可具有在低於 50 ns，較佳低於 20 ns 內自訊號邊沿之第一值至訊號邊沿之第二值的訊號變化。自訊號邊沿之第一值至訊號邊沿之第二值的訊號變化甚至可以更快，並且可能僅受限於電子設備，諸如受限於類比數位轉換器。邊沿愈快且過渡至高原期愈急劇，則系統電阻之歐姆部分與系統電容之電容部分之間的解析度愈高。
單一快速暫態電壓訊號之持續時間必須足夠長以記錄反應電壓。單個快速暫態電壓之持續時間必須足夠短，以避免系統擾動。
不希望受理論束縛，快速暫態電壓訊號，特定而言為電壓脈衝是如此之短，特定而言為超短，以致不會產生法拉第電流且分析物感測器之電化學系統不會受到干擾及失去平衡。用於確定膜性質的快速暫態電壓訊號之超短電壓可能允許可以不受干擾地確定用於確定分析物濃度之測量訊號。超短電壓信號可防止副反應發生。此外，根據本發明之方法可允許停留在所謂的時域中，從而不需要變換到所謂的頻域。
快速暫態電壓之幅度可在廣泛範圍內變化，且必須針對給定設置進行優化。通常，下限可受限於讀出技術 (其必須記錄反應電壓，主要受限於其輸入範圍及解析度) 且可能需要額外之足夠快速的電壓放大器。
快速暫態電壓訊號可以包含可重複周期，其中該可重複周期包含至少一個訊號邊沿。可在至少一個測試序列，例如時間序列期間施加快速暫態電壓信號。快速暫態電壓信號可重複施加，特定而言周期性施加。循環之間的間隔可足夠長，以使得雙層電容及並聯電容器重新充電至其先前的穩態電壓。如上所述，在停止施加快速暫態電壓訊號之後，此等電容之放電意味著與分析物電流相反的電流流動，以及因此訊號失真。因此，充電時間的資料採集可能會停止，或者相應的採集樣本可能會被忽略。
可將快速暫態電壓訊號重複施加至測量電極，尤其係以幾分鐘至幾秒之時間間隔來施加。例如，可以 5 分鐘間隔重複施加快速暫態電壓信號。
可藉由至少一個訊號產生裝置來產生快速暫態電壓訊號。術語「訊號產生裝置」通常係指經組態以產生電壓訊號之裝置，例如電壓源。「訊號產生裝置」亦可稱為「電壓產生裝置」。訊號產生裝置可包含至少一個電壓源。訊號產生裝置可包含選自由至少一個方形波產生器及至少一個正弦波產生器組成之群組的至少一個功能產生器。訊號產生裝置亦可產生可能不對稱之單一脈衝。此背景中之「不對稱」意指，第一脈衝可與第二脈衝及/或第三脈衝及/或任何其他後續脈衝不同。訊號產生裝置可為分析物感測器之測量電子裝置的一部分，且/或可連接至分析物感測器，且可設計為單獨裝置。訊號產生裝置可經組態以將快速暫態電壓訊號施加至測量電極。可在至少一個信號施加步驟中將快速暫態電壓信號施加至至少兩個測量電極。
本文所使用之術語「將快速暫態電壓信號施加至測量電極」為一廣義術語，且對於所屬技術領域中具有通常知識者而言應給予其普通及習慣上的含義，而不限於特殊或定制化的含義。該術語具體可指但不限於將快速暫態電壓信號施加至測量電極中之一者，特定而言工作電極。在施加時間 t
0，向測量電極施加快速暫態電壓訊號。如本文所用，術語「施加時間 (application time)」為廣義術語，且對於所屬技術領域中具有通常知識者而言應給予其普通及習慣上的含義，而不限於特殊或定制化的含義。該術語具體而言可指代但不限於將快速暫態電壓訊號提供至測量電極。施加時間可以由訊號產生器限定及/或預限定。訊號產生器及/或至少一個資料存儲裝置可以經組態用於存儲施加時間。
如本文所用，術語「回應訊號 (response signal)」為廣義術語，且對於所屬技術領域中具有通常知識者而言應給予其普通及習慣上的含義，而不限於特殊或定制化的含義。該術語具體而言可係指但不限於所施加快速暫態電壓訊號之所測量傳播。術語「反應訊號」及「傳播」在本文中用作同義詞。反應訊號可為所施加快速暫態電壓訊號之變化。反應訊號可直接或間接指涉分析物感測器之等效串聯電阻。反應訊號可為分析物感測器在其活體內環境中之歐姆及電容特性。特定而言，回應訊號與電流回應無關。回應電壓可以在參考電阻器處或在膜元件處確定。
該方法可以包含測量至少兩個回應訊號，亦即第一回應訊號 U
1及第二回應訊號 U
2。術語「第一 (first)」及「第二 (second)」僅用於區分兩個術語，並且在術語「回應訊號」的情況下。因此，該方法可以包含測量進一步的回應訊號，例如，在第一及第二回應訊號之前及/或之後及/或之間。然而，第一回應訊號 U
1在第一時間 t
1進行測量，第二回應訊號 U
2在第二時間 t
2進行測量，且 t
0≠ t
1≠ t
2，其中施加時間 t
0在第一時間 t
1及第二時間 t
2之前。第一時間及第二時間可以為滿足上述要求的任意時間點。第一時間 t
1可以在施加時間 t
0之後的第一時間範圍內。第二時間 t
2可以在第一時間 t
1之後的第二時間範圍內。第一時間範圍及第二時間範圍的下限可以由經組態用於接收第一回應訊號及第二回應訊號的至少一個測量單元之時間分辨率來限定。第一時間範圍及第二時間範圍的上限可以由分析物感測器之電容部分的充電性質來限定。電壓脈衝可以誘發出電容及法拉第電流的流動。為了保持感測器完整性，應排除法拉第電流流動。因此，電壓脈衝幅值及持續時間必須與感測器電容及膜電阻相匹配，並分別盡可能低及短，以避免誘發出法拉第電流流動。考慮電容 ＜10 nF 及 R
mem＜ 10 kOhm 且脈衝幅值為 1.5 V 的分析物感測器，法拉第電流在大約 3 µs 後開始流動。因此，為了避免法拉第電流，不應超過此持續時間。然而，如果感測器電容更大及/或 R
mem更高，則脈衝持續時間可能更長。此外，一旦感測器設計考慮到法拉第電流，則法拉第電流可能被允許。如本文所用，術語「電容部分 (capacitive parts)」為廣義術語，且對於所屬技術領域中具有通常知識者而言應給予其普通及習慣上的含義，而不限於特殊或定制化的含義。該術語可具體指但不限於被配置用於存儲電能的分析物感測器的任何元件，諸如雙層電容。如本文所用，術語「充電特徵 (charging characteristics)」為廣義術語，且對於所屬技術領域中具有通常知識者而言應給予其普通及習慣上的含義，而不限於特殊或定制化的含義。該術語具體可以指代但不限於作為時間之函數的充電行為及/或充電的時間依賴性。充電特徵可以遵循充電曲線 Q(t)。充電曲線可以為指數曲線。因此，考慮到電容部分之充電的指數特性，可以進行第一回應訊號及第二回應訊號的測量。第一回應訊號及第二回應訊號的測量可以在施加快速暫態電壓之後的最短可能時間內進行。由於電容部分之性質可能不是習知者且/或可能隨著時間推移而不穩定，因此進行指數擬合可能是不可能的及/或不可靠的。因此，電壓採集可能進行得如此之快，以至於充電曲線仍處於其線性部分中。第一時間 t
1可以在施加時間 t
0後之 1 μs 至 5 μs 的範圍內。第二時間 t
2可以在第一時間 t
1後之 1 μs 至 5 μs 的範圍內。測量單元，特定而言為 ADC，可以經組態用於確定第一及第二時間，特定而言具有高精度。
可以使用至少一個測量單元進行第一回應訊號及第二回應訊號的測量。如本文所用，術語「測量單元 (measurement unit)」為廣義術語，且對於所屬技術領域中具有通常知識者而言應給予其普通及習慣上的含義，而不限於特殊或定制化的含義。該術語具體可以指代但不限於任意裝置，較佳地至少一種電子裝置，其可以經組態以偵測至少一個訊號，特定而言為回應訊號。測量單元可經組態用於測量因應於快速暫態電壓訊號所產生之第一及第二回應訊號。測量單元可進一步經組態用於測量相對電極處之電流，用於確定體液中至少一種分析物之濃度。測量單元可經組態以同時或在至少兩個不同時間點接收反應訊號及相對電極處之電流。
測量單元可以包含至少一個恆電位器，諸如至少一個數位恆電位器或至少一個類比恆電位器。分析物感測器可以包含及/或可以連接至測量單元，特定而言為連接至至少一個恆電位器或恆電流器。測量單元可以經組態用於確定分析物的濃度。恆電位器及恆電流儀之工作原理為熟習此項技術者公知的。下面將參考恆電位器來描述測量單元。
恆電位器可以經組態用於產生及/或施加至少一個測量電壓訊號，特定而言為極化電位或電壓。如本文所用，術語「測量電壓訊號」可以指代用於確定分析物之濃度的電壓訊號。測量電壓訊號可以與快速暫態電壓訊號不同。特定而言，與快速暫態電壓訊號相比，測量電壓訊號可以更長。測量電壓訊號可以為永久訊號，而非脈衝訊號。可不時地或連續地調整測量電壓訊號以給予分析物感測器其極化電壓，較佳地，以在分析物感測器處保持預限定之極化電壓。測量電壓訊號可以為使電化學電池極化的連續直流 (DC) 訊號，並充當「電動機 (motor)」，用於對還原或氧化 GOx 之分析物進行跨電化學電池的電流測量。快速暫態電壓訊號可以為僅表徵電化學電池之電容部分及歐姆部分的高頻電壓脈衝。因此，測量電壓訊號及快速暫態電壓訊號可能不會影響彼此，因為其等具有完全不同的時域。
在雙電極系統中，測量電壓訊號及快速暫態電壓訊號可以施加至相同電極。在三電極系統中，可確定並控制工作電極與參考電極之間的工作電壓。為達成這一點，恆電位器可以調節相對電極之電位。快速暫態電壓訊號可以施加在相對電極與工作電極之間，或者工作電極與參考電極之間，或者相對電極與參考電極之間。
恆電位器可經組態以監測及維持參考電極與工作電極之間的電位。恆電位器可經組態以監測及維持組合之相對參考電極與工作電極之間的電位。恆電位器可經組態以在參考電極與工作電極之間或在工作電極與組合之相對參考電極之間維持期望的極化電壓，例如 50 mV。可在工作電極或相對電極或組合之相對參考電極處測量在工作電極與相對電極或組合之相對參考電極之間流動的電流。參考電極可用於監測工作電極之電位。
可以使用至少一個參考電阻器進行第一回應訊號及第二回應訊號的測量。在施加快速暫態電壓訊號之前，測量單元，特定而言為恆電位器，可以僅測量該測量電壓。在施加快速暫態電壓訊號期間，恆電位器確定測量電壓訊號與快速暫態電壓訊號之和。恆電位器可經組態以測定施加至工作電極之快速暫態電壓信號的傳播。恆電位器可以經組態用於在施加快速暫態電壓訊號之前及施加快速暫態電壓訊號期間確定在參考電阻器處之電壓訊號的變化或差異
∆V
ex 。恆電位器可以經組態用於在施加快速暫態電壓訊號之前及施加快速暫態電壓訊號期間確定在工作電極處之電壓的變化或差異
∆V
prop 。
參考電阻器可以具有電阻，也稱為參考電阻，適用於確定待測量之值，諸如膜元件之電阻。參考電阻可為自複數個參考測量測定、具體而言為預測定之平均值。參考電阻可以反映膜元件之測量範圍。參考電阻可以反映為了正確的膜元件性質，特定而言為膜電阻而必須保持的所需測量公差。
分析物感測器之電化學系統的等效電路可以包含，對於工作電極及相對電極中之每一個，與電荷轉移電阻並聯之雙層電容，如上所述。工作電極與參考電極之間的電解質之電阻可以由電阻 R
2給出，相對電極與參考電極之間的電解質之電阻可以由電阻 R
1給出。電阻 R
2可進一步取決於膜元件之性質。
為了測量回應訊號，特定而言，除了使用如上所述之恆電位器的組件之外，還可以使用額外組件。例如，測量單元可以包含額外的電容器及/或額外的電阻器。具體而言，可以將快速暫態電壓訊號施加至測量電極中之一個，特定而言為工作電極，其與表示為 R
3或 R
ref的參考電阻串聯。R
ref可以為已知參考電阻，諸如預定之參考電阻。如上所述，參考電阻可以反映電池的測量範圍。參考電阻可以反映所需之測量公差，必須保持該等測量公差以獲得正確的膜元件電阻。可選擇適合於確定待測量之值，諸如膜元件之電阻的參考電阻。快速暫態電壓訊號可藉由使用參考電阻器來確定。在施加快速暫態電壓訊號之前，恆電位器僅確定測量電壓訊號。在施加快速暫態電壓訊號之後，恆電位器確定測量電壓訊號與快速暫態電壓訊號之和。
步驟 c) 包含藉由評估第一回應訊號 U
1及第二回應訊號 U
2來確定在施加時間 t
0之回應訊號 U
0。如本文所使用，術語「評估」為一個廣義術語，且對於所屬技術領域中具有通常知識者而言應給予其普通及習慣上的含義，而不限於特殊或定制化的含義。該術語具體可以指代但不限於自第一回應訊號 U
1及第二回應訊號 U
2之測量值外推及/或推導回應訊號 U
0的過程。因此，回應訊號 U
0可以不直接測量，而是可以自第一回應訊號 U
1及第二回應訊號 U
2評估。評估可以包含應用至少一個擬合程序。該擬合程序可以包含藉由使用至少一個擬合函數，特定而言為線性擬合函數 U(t) = b∙t+a 來擬合第一回應訊號 U
1及第二回應訊號 U
2，其中 b 為斜率，且 a 為截距。藉由使用所測量之點 (t
1，U
1) 及 (t
2，U
2)，可以確定擬合參數 b 及 a。所確定之線性函數可用於將在 t
1所測量的第一回應訊號及在 t
2所測量的第二回應訊號外推到施加用於確定 U
0之快速暫態電壓訊號的時間點 t
0。
步驟 d) 包含藉由評估在施加時間 t
0之回應訊號 U
0來確定至少一種膜性質。特定而言，評估回應訊號 U
0包含確定分析物感測器之等效串聯電阻，以及從分析物感測器之等效串聯電阻確定至少一種膜性質。評估在施加時間 t
0之回應訊號 U
0可以包含確定電化學系統之等效串聯電阻，以及根據電化學系統之等效串聯電阻確定至少一種膜性質。為了測量膜性質，特定而言為電化學系統之等效串聯電阻，可以將快速暫態電壓訊號發送至工作電極。快速暫態電壓訊號之邊緣非常陡峭，使得分析物感測器之電化學系統之額外電容器及等效電容器起到類似於短路的作用。電化學系統之等效串聯電阻可以由下式確定
其中
V
(prop,beforePulse) 指代在施加快速暫態電壓訊號之前在工作電極處的電壓，
V
(prop,duringPulse) 指代在施加快速暫態電壓訊號期間在工作電極處的電壓，
V
(ex,beforePulse) 指代在施加快速暫態電壓訊號之前在參考電阻器處的電壓訊號，
V
(ex,duringPulse) 指代在施加快速暫態電壓訊號期間在參考電阻器處的電壓訊號。在施加快速暫態電壓訊號
V
(ex,beforePulse) 之前可以指代因應於測量電壓訊號而在參考電阻器處的電壓。在施加快速暫態電壓訊號
V
(ex,duringPulse) 之後可以指代因應於測量電壓訊號並且由於快速暫態電壓訊號之傳播而在參考電阻器處的電壓。
測量設置之技術實現可能很簡單，並且除了已知恆電位器之外僅需要最少數量的額外組件。所確定之回應訊號可能不需要進一步處理並且可以直接數位化。所測量之回應訊號可以提供絕對值而非相對變化。所確定之電阻對於膜性質而言可能非常有選擇性。特定而言，所測量之電阻可能不包含與電化學系統之電荷轉移過程有關的電阻。因此，可以排除例如測試化學對於回應訊號之影響。
如上所述，分析物感測器可以為活體內感測器，具體而言活體內連續葡萄糖感測器。該方法可以為過程控制。該方法可以在活體內測量期間進行。該方法可以在現場原位進行。具體而言，該方法可以在確定分析物濃度期間進行。另外或替代地，該方法可以在製造分析物感測器期間進行。例如，製造過程可以包含至少一次校準，其中分析物感測器可以使用已知分析物濃度的樣本操作。該方法可用於提供工廠校準之分析物感測器。並非給定批次之每一個感測器皆可能經校準，但一些分析物感測器可能經校準。
該方法可以包含至少一個故障安全步驟。如本文所用，術語「故障安全步驟」指代確保防止產生及/或確定及/或顯示不可靠或錯誤測量值的至少一個步驟。故障安全步驟可以取決於所確定之膜性質而觸發。故障安全步驟可以包含產生關於膜元件之狀況的至少一個資訊。如本文中所用，術語「膜元件之狀況 (condition of the membrane element)」為廣義術語，且對於所屬技術領域中具有通常知識者而言應給予其普通及習慣含義，且不應限於特殊或定制化含義。該術語具體可以指代但不限於關於待在分析物感測器中用於確定分析物濃度的膜元件之適用性的資訊。例如，關於狀況的資訊可以包含關於老化及/或機械穩定性的資訊。膜元件之狀況可以包含關於透過分配、絲網印刷或其他導致此等擴散差異的膜厚度之製造公差的資訊。根據本發明之方法可以允許鑑定來自材料供應商的多批次運行間之差異，或者當供應商改變膜材質之構成中的某些東西時的變化。故障安全步驟可以進一步包含偵測跨相對電極及工作電極的過量水分。故障安全步驟可以包含將所確定之膜性質與至少一個預定或預限定的參考值進行比較。故障安全步驟可以包含將預定及/或預限定的參考值，特定而言為電阻限值，存儲例如在例如評估裝置之測量引擎電子設備內。例如，所確定的膜性質偏離預定或預限定的參考值。例如，預期的膜元件電阻可能為 2 kΩ。如果所確定的膜元件電阻與預期者非常不同，則分析物感測器可以視為故障感測器。長時間出現非常不同的情況可以指示感測器出現故障。所確定的膜元件電阻值接近或等於零可以指示短路，所確定的膜元件電阻超出範圍可以指示電路制動。例如，在所確定的膜性質偏離預定或預限定的參考值的情況下，可以停止確定分析物濃度及/或可以拒絕使用或進一步使用所確定的濃度值及/或分析物感測器。可以在確定體液中之至少一種分析物之前及/或期間進行故障安全步驟。可以重複進行故障安全步驟，例如以預限定的間隔，諸如每分鐘或每 5 分鐘重複進行。
然而，其他實施例及時間間隔是可能的。基於該比較，在故障安全步驟中，可以確定至少一個故障安全決定及/或可以進行至少一個故障安全動作。例如，故障安全步驟可以包含在關於膜元件之電阻的資訊超過電阻限值的情況下發布及/或顯示錯誤消息。例如，故障安全步驟可以包含在膜元件之電阻超過電阻限值的情況下阻止發布及/或顯示分析結果。故障安全步驟可以包含在膜元件之電阻超過電阻限值的情況下發布及/或顯示錯誤消息。故障安全步驟可以包含在膜元件之電阻超過電阻限值的情況下發布及/或顯示警告消息。故障安全步驟可以包含在膜元件之電阻超過電阻限值的情況下請求移除分析物感測器。
在另一態樣中，揭示使用至少一個分析物感測器確定體液中至少一種分析物之濃度的方法。分析物感測器包含至少兩個測量電極。測量電極中之至少一個包含至少一個具有至少一種膜性質之膜元件。該方法包含根據本發明及根據如上文所揭示或下文進一步詳細揭示之方法的一個或多個實施例確定分析物感測器之至少一種膜性質。該方法包含至少一個分析物測量步驟。在測量步驟中，確定分析物之濃度的至少一個測量值。
一個或多個方法步驟可平行及/或以時間重疊方式進行。另外，可重複執行一個或多個方法步驟。另外，可存在未列示之其他方法步驟。關於該方法之特徵的定義以及確定分析物之濃度之方法的視情況選用之細節，可參考如上文所揭示或下文進一步詳細揭示的確定膜性質之方法的一個或多個實施例。
術語「測定至少一種分析物之濃度」通常係指對至少一種分析物之定量偵測。因該測定，可產生及/或提供表徵測定結果之至少一個訊號 (諸如至少一個測量訊號) 及/或至少一個測量值。該訊號具體而言可為或可包含至少一個電子訊號，諸如至少一個電壓及/或至少一個電流。至少一個訊號可為或可包含至少一個類比訊號且/或可為或可包含至少一個數位訊號。
如上所概述，該方法包含至少一個分析物測量步驟。在分析物測量步驟中，可向工作電極施加測量電壓訊號，使得可在工作電極與參考電極之間施加恆定電位，使得在工作電極處產生之電流流向相對電極。可使用 I/U 轉換器及類比數位轉換器 (ADC) 通道在相對電極處測量電流。該方法另外可包含至少一個評估步驟，其中評估了電流。至少一個評估裝置可用於評估所測量之電流且由此測定分析物之濃度。如本文中所使用，術語「評估裝置 (evaluation device)」通常指代經組態以自資料推導至少一個資訊項之任意裝置。評估裝置可經組態以自電流導出關於體液中分析物之存在及/或濃度的至少一項資訊。作為一實例，評估裝置可為或可包含一個或多個積體電路 (諸如一個或多個特定應用積體電路 (ASIC)) 及/或一個或多個資料處理裝置 (諸如一個或多個電腦，較佳係一個或多個微電腦及/或微控制器)。可包含額外部件，諸如一個或多個預處理裝置及/或資料獲取裝置，諸如一個或多個用於接收及/或預處理電極信號之裝置，諸如一個或多個轉換器及/或一個或多個濾波器。此外，評估裝置可包含一個或多個資料儲存裝置。此外，如上所概述，評估裝置可包含一個或多個接口，諸如一個或多個無線接口及/或一個或多個有線接口。評估裝置可包含微處理器、行動電話、智慧型手機、個人數位助理、個人電腦或電腦伺服器。
本發明進一步揭示且提出一種包括電腦可執行指令之電腦程式，用於當在電腦或電腦網路上執行該程式時，進行本文所揭露之一個或多個實施例中根據本發明之確定至少一種分析物之濃度之方法及/或確定至少一種膜性質之方法。具體而言，該電腦程式可以儲存在電腦可讀取資料載體上。因此，具體而言，上文所指示方法步驟中之一者、超過一者或甚至全部可藉由使用電腦或電腦網路進行，較佳藉由使用電腦程式進行。
本發明進一步揭示且提出一種具有程式代碼工具之電腦程式產品，以便當在電腦或電腦網路上執行該程式時，進行本文所揭露之一個或多個實施例中根據本發明之確定至少一種分析物之濃度之方法及/或確定至少一種膜性質之方法。具體而言，程式代碼構件可儲存於電腦可讀資料載體上。
此外，本發明揭示且提出一種具有儲存於其上之資料結構的資料載體，該資料載體在加載至電腦或電腦網路，諸如電腦或電腦網路之工作記憶體或主記憶體之後，可執行根據本文揭示之一個或多個實施例的方法。
本發明進一步提出且揭示一種具有存儲於機器可讀載體上之程式代碼工具的電腦程式產品，以便當在電腦或電腦網路上執行該程式時，進行至少一種根據本文揭示之一個或多個實施例的方法。如本文中所使用，電腦程式產品係指作為貿易產品的程式。該產品通常可以任意格式諸如紙質格式存在，或存在於電腦可讀資料載體上。具體而言，電腦程式產品可散佈於資料網路上。
最後，本發明提出且揭示一種調變資料信號，其含有電腦系統或電腦網路可讀之指令，用於執行根據本文揭示之一個或多個實施例的方法。
較佳地，參考本發明之電腦實施態樣，至少一種根據本文揭示之一個或多個實施例之方法的一個或多個方法步驟或甚至全部方法步驟可藉由使用電腦或電腦網路進行。因此，通常，可藉由使用電腦或電腦網路來執行包括資料提供及/或處理之方法步驟中之任一者。通常，該等方法步驟可包括通常除需要手動工作之方法步驟 (例如提供樣本及/或進行實際測量之某些態樣) 外的任一方法步驟。
具體而言，本發明進一步揭示：
- 一種包含至少一個處理器之電腦或電腦網路，其中該處理器適於執行根據本說明書中所述之一個實施例的至少一種方法，
- 一種電腦可加載資料結構，其適於當在電腦上執行該資料結構時執行根據本說明書中所述之一個實施例的至少一種方法，
- 一種電腦程式，其中該電腦程式適於當在電腦上執行該程式時執行根據本說明書中所述之一個實施例的至少一種方法，
- 一種包含程式裝置之電腦程式，用於當在電腦或電腦網路上執行該電腦程式時執行根據本說明書中所述之一個實施例的至少一種方法，
- 根據前述實施例之包含程式構件的電腦程式，其中該程式構件儲存於電腦可讀之儲存媒體上，
- 一種儲存媒體，其中資料結構儲存於該儲存媒體上，且其中該資料結構適於在已加載至電腦或電腦網路之主儲存器及/或工作儲存器中之後執行根據本說明書中所述之一個實施例的至少一種方法，及
- 一種具有程式代碼裝置之電腦程式產品，其中程式代碼裝置可儲存或被儲存在儲存媒體上，用於當在電腦或電腦網路上執行程式代碼裝置時執行根據本說明書中所述之一個實施例的至少一種方法。
在本發明之又一態樣中，揭示一種用於確定體液中至少一種分析物之濃度的分析系統。該分析系統包含至少一個分析物感測器，其中該分析物感測器包含至少兩個測量電極，其中該等測量電極中之至少一個包括至少一個具有至少一種膜性質之膜元件。該分析系統包含至少一個經組態用於產生至少一個快速暫態電壓訊號之訊號產生器裝置，其中該訊號產生器裝置經組態用於將快速暫態電壓訊號施加至兩個測量電極。該分析系統包含至少一個測量單元，該測量單元經組態用於測量在第一時間 t
1之第一回應訊號 U
1及在第二時間 t
2之第二回應訊號 U
2，且 t
0≠ t
1≠ t
2。施加時間 t
0在第一時間 t
1及第二時間 t
2之前。該分析系統包括至少一個評估裝置，其中該評估裝置經組態用於藉由評估第一回應訊號 U
1及第二回應訊號 U
2來確定在施加時間 t
0之回應訊號 U
0。該評估裝置經組態用於藉由評估在施加時間 t
0之回應訊號 U
0來確定至少一種膜性質。
該分析系統可經組態用於進行根據本發明之方法。對於分析系統之特徵的定義以及對於分析系統之視情況選用的細節，可參考如上文所揭示或如下文進一步詳細揭示之方法之一個或多個實施例。
如本文中進一步所用，術語「系統 (system)」指代任意一組形成一個整體之交互作用或相互依賴的組成部分。具體而言，各組件可彼此相互作用以實現至少一種共同功能。至少兩個組件可獨立使用或可進行耦合或連接。因此，術語「分析系統」通常係指至少兩個能夠相互作用以執行至少一種分析偵測，具體而言至少一種樣品分析物之至少一種分析偵測之組件或組件的群組。分析系統可為具體而言包含至少兩個組件之設備。
該分析物感測器可以為雙電極感測器或三電極感測器。該分析物感測器可以包含兩個測量電極或三個測量電極。測量電極可布置於分析物感測器之相對側上。
總結本發明的發現，以下實施例係較佳者：
實施例 1. 一種確定分析物感測器之至少一種膜性質之方法，其中該分析物感測器包含至少兩個測量電極，其中該等測量電極中之至少一個包含具有至少一種膜性質之至少一個膜元件，該方法包含以下步驟：
a) 在施加時間 t
0產生至少一個快速暫態電壓訊號並將該快速暫態電壓訊號施加至該等測量電極；
b) 測量在第一時間 t
1之第一回應訊號 U
1及在第二時間 t
2之第二回應訊號 U
2，且 t
0≠ t
1≠ t
2，其中該施加時間
t
0早於該第一時間 t
1及該第二時間 t
2；
c) 藉由評估該第一回應訊號 U
1及該第二回應訊號 U
2來確定在該施加時間 t
0之回應訊號 U
0；
d) 藉由評估在該施加時間 t
0之該回應訊號 U
0來確定該至少一種膜性質。
實施例 2. 根據實施例 1 之方法，其中步驟 d) 中之評估回應訊號 U
0包含確定分析物感測器的等效串聯電阻及自該分析物感測器之等效串聯電阻確定至少一種膜性質。
實施例 3. 根據實施例 1 或 2 中任一項之方法，其中，第一時間 t
1在施加時間 t
0後之 1 μs 至 5 μs 的範圍內。
實施例 4. 根據實施例 1 至 3 中任一項之方法，其中，第二時間 t
2在第一時間 t
1後之 1 μs 至 5 μs 的範圍內。
實施例 5. 根據實施例 1 至 4 中任一項之方法，其中該分析物感測器為活體內感測器。
實施例 6. 根據實施例 1 至 5 中任一項之方法，其中該方法在活體內測量期間進行。
實施例 7. 根據實施例 1 至 6 中任一項之方法，其中該方法在製造該分析物感測器期間進行。
實施例 8. 根據實施例 1 至 7 中任一項之方法，其中該方法包含至少一個故障安全步驟，其中該故障安全步驟係取決於所確定的膜性質而觸發。
實施例 9. 根據實施例 1 至 8 中任一項之方法，其中膜性質為該膜元件之滲透性。
實施例 10. 如實施例 1 至 9 中任一者之方法，其中該快速暫態電壓訊號具有方形波或正弦波訊號形式。
實施例 11. 如實施例 1 至 10 中任一者之方法，其中該快速暫態電壓訊號包含非連續訊號，諸如脈衝，其中脈衝持續時間 ≤ 20 µs、較佳地 ≤ 10 µs。
實施例 12. 一種使用至少一個分析物感測器確定體液中至少一種分析物之濃度之方法，其中該分析物感測器包含至少兩個測量電極，其中該等測量電極中之至少一個包含至少一個具有至少種膜性質之膜元件，其中該方法包含根據實施例 1 至 11 中任一項確定該分析物感測器之至少一種膜性質，其中該方法包含至少一個分析物測量步驟，其中在該測量步驟中確定該分析物之濃度。
實施例 13. 一種包含程式裝置之電腦程式，用於當在電腦或電腦網路上執行該電腦程式時執行如實施例 1 至 11 中任一項之方法及/或如實施例 12 之方法。
實施例 14. 一種用於確定體液中至少一種分析物之濃度的分析系統，其中該分析系統包含至少一個分析物感測器，其中該分析物感測器包含至少兩個測量電極，其中該等測量電極中之至少一個包含至少一個具有至少一種膜性質之膜元件，其中該分析系統包含至少一個經組態用於產生至少一個快速暫態電壓訊號之訊號產生器裝置，其中該訊號產生器裝置經組態用於將該快速暫態電壓訊號施加至兩個測量電極，其中該分析系統包含至少一個測量單元，該測量單元經組態用於測量在第一時間 t
1之第一回應訊號 U
1及在第二時間 t
2之第二回應訊號 U
2，且 t
0≠ t
1≠ t
2，其中施加時間
t
0在第一時間 t
1及第二時間 t
2之前，其中該分析系統包含至少一個評估裝置，其中該評估裝置經組態用於藉由評估第一回應訊號 U
1及第二回應訊號 U
2來確定在施加時間 t
0之回應訊號 U
0，其中該評估裝置經組態用於藉由評估在施加時間 t
0之回應訊號 U
0來確定至少一種膜性質。
實施例 15. 根據實施例 14 之分析系統，其中該分析物感測器包含兩個測量電極或三個測量電極。
實施例 16. 根據實施例 14 或 15 中任一項之分析系統，其中該等測量電極布置在該分析物感測器之相對側。
實施例 17. 根據實施例 14 至 16 中任一項之分析系統，其中該分析系統經組態用於進行根據實施例 1 至 11 中任一項之方法及/或根據實施例 12 之方法。
圖 1 顯示代表至少一種根據本發明之確定體液中至少一種分析物之濃度的分析系統 110 的示意圖。分析系統 110 包含至少一個分析物感測器 112，在此顯示為等效電路。
分析物可以為或可以包含可參與使用者代謝之任意化學物質或化合物，諸如至少一種代謝物。作為一實例，至少一種分析物可選自由以下項組成之群組：葡萄糖、膽固醇、三酸甘油酯、乳酸鹽。然而，另外或替代地，可測定其他類型之分析物且/或可測定任何分析物組合。
在實施例中，分析物感測器 112 可為光學感測器。
分析物感測器 112 可以為活體內感測器。分析物感測器 112 可經組態以至少部分地植入使用者之身體組織中。分析物感測器 112 可以為皮下分析物感測器。分析物感測器 112 可經組態以植入使用者之身體組織中。更具體而言，分析物感測器 112 可經組態用於分析物之連續監測。
分析物感測器 112 包含至少兩個測量電極 114。至少兩個測量電極 114 可經設計，使得電化學反應可以在該等電極之一個或多個處發生。因此，測量電極 114 可經實施，使得氧化反應及/或還原反應可以在該等電極之一個或多個發生。
測量電極 114 中之一者可設計為工作電極 116。在圖 1 中，對於工作電極 116，顯示代表電雙層之電容及代表電荷轉移電阻之電阻。工作電極 116 可包含至少一種測試化學品。工作電極 116 可完全或部分地覆蓋有至少一種測試化學品，具體而言包含用於偵測至少一種分析物之至少一種酶的至少一種測試化學品。例如，可使用葡萄糖氧化酶 (GOx) 或葡萄糖脫氫酶 (GDH)。此外，測試化學品可包含額外材料，諸如黏合劑材料、電極粒子、媒介物等。因此，例如，測試化學品可以包含至少一種酶、碳粒子、聚合物黏合劑及 MnO
2粒子。在另一較佳實施例中，測試化學品可包含媒介物聚合物，該媒介物聚合物包含聚合材料及含金屬錯合物，例如負載有透過雙齒鍵聯共價偶合之聚(雙亞胺基) Os 錯合物的經修飾之聚(乙烯基吡啶) 主鏈。此外，至少一種測試化學品可包含在單個層中，或測試化學品可包含複數個層，諸如具有至少一種酶之一個層及具有一種或多種額外功能之一個或多個額外層，例如一個或多個擴散障壁及/或一個或多個生物相容性層。
測量電極 114 中之另一個可設計為相對電極 118。相對電極可為植入或部分植入之分析物感測器的一部分，或可為個別電極，其被植入或部分植入或置於身體上的其他地方，例如皮膚表面上。在圖 1 中，對於相對電極 118，顯示代表電雙層之電容及代表電荷轉移電阻之電阻。相對電極 118 可以經組態用於進行至少一種電化學逆反應及/或經組態用於平衡在工作電極 116 處之偵測反應所需之電流。在分析物感測器 112 包含雙電極系統作為兩個測量電極 114 之情況下，相對電極 118 可完成電路，使得電荷可流過由工作電極116、相對電極 118 及電解質諸如體液所給出的電化學電池，亦表示為電化學系統，並且可保持恆定的相對電極電位，亦指代為恆定參考電位，無論電流如何。
此外，分析物感測器 112 可以包含至少一個參考電極 120。參考電極 120 可經組態以作為用於測量及/或控制工作電極 116 之電位的參考。參考電極 120 可具有穩定且眾所周知的電極電位。參考電極 120 之電極電位可較佳為高度穩定的。該等電極中之一個可具有幾種功能，例如，組合之參考電極及相對電極，其具有參考電極 120 及相對電極 118 兩者之功能，此意謂其提供參考電位且平衡來自工作電極 116 之電流。
測量電極 114 中之至少一個包含至少一個具有至少一種膜性質之膜元件 122。在圖 1 中，工作電極 116 與參考電極 120 之間的電解質之電阻可以由電阻 R
2給出，且相對電極 118 與參考電極 120 之間的電解質之電阻可以由電阻 R
1給出。電阻 R
2可以進一步取決於用箭頭及電阻 R
2處的膜元件之參考編號表示的膜元件 122 之性質。具體而言，膜元件 122 可施加至工作電極 116。膜元件 122 可經組態用於控制及/或限制分析物擴散工作電極 116。因此，膜元件 122 可經組態為擴散限制膜。然而，膜元件 122 可具有甚至更多功能，諸如提供生物相容性。膜元件 122 可具有進一步之功能，諸如封閉膜元件 122 下方之組分諸如酶或包含於至少兩個測量電極中之任一個中之其他組分以防止滲漏。膜元件 122 亦可經組態為封閉膜。封閉可指代防止工作電極 116 之敏感層之內部組分泄漏，而非分析物。膜元件 122 可經組態用於保持感測器完整性，例如藉由防止酶或氧化還原媒介物滲漏，從而使整個感測器劣化。獨立於膜元件 122 之作用，其改變可被補償。
膜元件 122 可包含至少一種聚合物。膜元件 122 可作為薄聚合物膜施加至工作電極 116 上。例如，膜元件可以為或可以包含聚-(4-(N-(3-磺酸根基丙基)吡啶陽離子)-共-(4 乙烯基-吡啶)-共-苯乙烯 (5%/90%/5%) 或親水性聚胺酯 (HP60D20)，例如可獲自 Lubrizol®。例如，膜元件可包含以下聚合物類別及/或其共聚物中之至少一者：聚(4 乙烯基吡啶)、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸酯、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇 (PVA)、聚乙二醇。
分析系統 110 可以經組態用於確定至少一種膜性質。膜元件 122 對某些化合物之滲透性可與膜之溶脹度成比例。溶脹度可對應於吸水度。膜 122 之溶脹度可取決於其親水性。膜之溶脹度可直接影響量及/或遷移率，且因此影響膜對某些化合物之滲透性。電解質 (諸如水) 或體液 (諸如間質液) 之電導率與所謂的總溶解固體直接相關，其中離子，諸如 H+、OH-、Na+、K+、Cl- 及其他離子之貢獻最大。因此，已經吸收水或體液諸如組織間隙液之膜 122 的電導率亦與總溶解固體直接相關。在另外恆定的條件例如電池幾何形狀下，存在的電荷載流子愈多且其移動性愈強，則所測量之電阻愈低。因此，膜元件 122 之電阻或相反的電導率可取決於膜中存在之離子的數量及遷移率。分析系統 110 可以經組態用於使用至少一種演算法，該演算法設定為藉由評估膜元件 122 之電阻來確定膜元件 122 對特定分析物，特定而言為葡萄糖之滲透性。膜元件 122 對特定分析物之滲透性 p
Analyt可由 p
Analyt= f*p 確定，其中 p 為經由膜元件 122 之電阻確定之滲透性，且 f 為轉換因子。可在使用已知葡萄糖值之校准實驗中測定轉換因子。
膜性質，特定而言為滲透性，可取決於不同參數，諸如溫度、組織間隙液之組成、膜元件之厚度、老化、溶脹度、機械應力等。分析系統 110 可以經組態用於進行至少一個校準步驟，其中可以確定不同參數對膜元件 122 之滲透性的影響。對於影響膜元件 122 之滲透性的參數中之各者，至少一個校正因子可以藉由校準實驗予以確定。該分析系統可以經組態用於確定相互依賴之參數的校正因子。分析系統 110 可以經組態用於考慮至少一個校正因子來確定膜元件 122 之滲透性。分析系統 110 可以經組態用於滲透率的操作中監測，特定而言為連續地或以短時間間隔監測。溫度監測也是可能的。分析系統 110 可以經組態用於進行至少一個故障安全步驟，以增強確定分析物濃度的可靠性。
分析系統 110 包含至少一個經組態以產生至少一個快速暫態電壓訊號之訊號產生裝置 124。訊號產生裝置 124 經組態以將快速暫態電壓訊號施加至兩個測量電極 114。
快速暫態電壓訊號可以為可施加至該至少兩個測量電極 114 中之至少一個的任意電壓訊號，該快速暫態電壓訊號具有快速暫態訊號邊沿，特定而言為兩個非常陡峭的邊緣。快速暫態電壓訊號可以包含方形波形式及/或正弦波形式。快速暫態電壓訊號可以包含非連續訊號，諸如脈衝。具體而言，快速暫態電壓訊號可包含快速轉換性方形波。脈衝之訊號幅值可自第一值 (亦表示為基線值) 瞬時變化至第二值，隨後返回基線值或至少大約等於基線值。第二值可為高於或低於基線值之值。脈衝持續時間可 ≤ 50 µs、較佳地 ≤ 20 µs、更佳地 ≤ 10 µs。單一脈衝之持續時間必須足夠長以能夠記錄其傳播。單脈衝之持續時間必須優先較短，以免電化學激發系統。可在至少一個測試序列，例如時間序列期間施加快速暫態電壓信號。快速暫態電壓信號可重複施加，特定而言周期性施加。循環之間的時間距離必須足夠長，以保持系統處於穩態。快速暫態電壓信號可包含可重複周期，其中可重複周期包含至少一個信號側翼。訊號邊沿可以為訊號幅值自低訊號值轉變至高訊號值或自高訊號值過渡至低訊號值。訊號邊沿可為上升訊號邊沿或下降訊號邊沿。快速暫態電壓訊號之訊號邊沿的訊號可在微秒至奈秒範圍內自第一訊號邊沿值變化至第二訊號邊沿值。快速暫態電壓信號之信號側翼可在微秒至奈秒範圍內具有自信號側翼之第二值至信號側翼之第一值的信號變化。術語第一及第二「值 (value)」可指代快速暫態電壓訊號之區域或點，特定而言為訊號幅值。第一值可為基線值。第一值可以為快速暫態電壓訊號之局部及/或整體最小值。第一值可為快速暫態電壓訊號之第一高原期。第一值可係指未向測量電極施加電壓之時間點。第一值可以為快速暫態電壓訊號之谷值或低值。第二值可以為快速暫態電壓訊號之局部及/或整體最大值。第二點可以為快速暫態電壓訊號之第二高原期，其可在施加快速暫態電壓訊號期間達到。第二點可以為快速暫態電壓訊號之峰值或高值。快速暫態電壓訊號可具有陡峭邊緣。具體而言，快速過渡方形波可具有在低於 50 ns，較佳低於20 ns 內自訊號邊沿之第一值至訊號邊沿之第二值的訊號變化。自訊號邊沿之第一值至訊號邊沿之第二值的訊號變化甚至可以更快，並且可能僅受限於電子設備，諸如受限於類比數位轉換器。邊沿愈快且過渡至高原期愈急劇，則系統電阻之歐姆部分與系統電容之電容部分之間的解析度愈高。不希望受理論束縛，快速暫態電壓訊號是如此之短，特定而言為超短，以致不會產生法拉第電流且分析物感測器 112 之電化學系統不會受到干擾及失去平衡。用於確定膜性質的快速暫態電壓訊號之超短電壓訊號可能允許可以不受干擾地確定用於確定分析物濃度之測量訊號。超短電壓信號可防止副反應發生。
訊號產生裝置 124 可包含選自由至少一個方形波產生器及至少一個正弦波產生器組成之群組的至少一個功能產生器。訊號產生器裝置 124 可以為分析物感測器 112 之測量電子設備的一部分，且/或可以連接至分析物感測器 112 且可設計為單獨裝置。
分析系統 110 經組態用於基於快速暫態測量原理來確定膜性質。一種可能的實現顯示於圖 1 中。待確定之膜的未知電阻與已知參考電阻器串聯，該已知參考電阻器如圖 1 R3 所示，其值與未知電阻範圍大致匹配。訊號產生器裝置 124 經組態用於將快速暫態電壓訊號施加在兩個串聯電阻處，並同時測量在兩個電阻器中之一個 (參考電阻器或未知電阻器) 處的電壓降。知道所施加的電壓及在兩個電阻之一個處的電壓降，可以計算出未知電阻的值。
分析系統 110 包含及/或可以直接連接到至少一個測量單元 126，特定而言為至少一個微控制器單元 (MCU) 或類比前端 (AFE)，經組態用於接收至少一個回應訊號。分析物感測器 110 可以包含及/或可以直接連接至 MCU 或 AFE。例如，分析物感測器 110 可包含感測器觸點 128，經由該感測器觸點，分析物感測器 112，特定而言為測量電極 114 可連接至 MCU。訊號產生器裝置 124 可以為 MCU 之一部分或者可以為單獨裝置。訊號產生裝置 124 可經組態以將快速暫態電壓訊號施加至測量電極 114。MCU 可以包含至少一個數位輸出，特定而言為第一數位類比轉換器 DAC 輸出，在圖 1 中表示為「脈衝」，快速暫態電壓訊號可以藉由該數位輸出來產生及/或施加至測量電極 114。可在至少一個信號施加步驟中將快速暫態電壓信號施加至至少兩個測量電極 114。可將快速暫態電壓訊號施加至工作電極 116。
反應訊號可為所施加快速暫態電壓訊號之所測量傳播。回應訊號可指代分析物感測器 112 之等效串聯電阻。MCU 或 AFE 可經組態用於在施加快速暫態電壓訊號期間確定在工作電極 116 處的電壓。
分析物感測器 112 可以包含及/或可以連接至至少一個恆電位器 130 及/或可以為至少一個恆電位器 130 之一部分，特定而言為至少一個類別或數位恆電位器，經組態用於確定分析物之濃度。用於連續監測分析物之恆電位器之工作原理為熟習此項技術者所知。恆電位器 130 可經組態用於產生及/或施加至少一個測量電壓訊號，特定而言為極化電位或電壓。例如，恆電位器可以基於 MCU，該 MCU 可以包括至少一個第二數位類比轉換器 (DAC) (在圖 1 中表示為 DAC) 或至少一個 PWM 輸出，視情況具有用於產生及/或施加至少一個測量電壓訊號之低通濾波器。
測量電壓訊號可以為用於確定分析物之濃度的電壓訊號。測量電壓訊號可以與快速暫態電壓訊號不同。特定而言，與快速暫態電壓訊號相比，測量電壓訊號可以更長。測量電壓訊號可以為永久訊號，而非脈衝訊號。可不時地或連續地調整測量電壓訊號以給予分析物感測器其極化電壓，較佳地，以在分析物感測器處保持預限定之極化電壓。測量電壓訊號可以為使電化學電池極化的連續直流 (DC) 訊號，並充當「電動機 (motor)」，用於對還原或氧化 GOx 之分析物進行跨電化學電池的電流測量。快速暫態電壓信號可以為僅表徵電化學電池之電容部分及歐姆部分的高頻電壓脈衝。因此，測量電壓訊號及快速暫態電壓訊號可能不會影響彼此，因為其等具有完全不同的時域。
恆電位器 130 可以包含至少兩個類比數位通道 (ADC)，用於確定在兩個測量電極處的電壓輸出。在使用參考電極的情況下，恆電位器 130 可以包含四個類比數位通道。MCU 可以經組態用於調整其「DAC」之輸出，以便在參考電極 120 與工作電極 116 之間獲得所需之極化電壓，例如 50 mV。測量電壓訊號可以為「DAC」之輸出訊號。流經分析物感測器 112 之電流可以藉由使用歐姆電阻及至少一個與相對電極 118 連接的第一運算放大器 (在圖 1 中表示為 Amp1) 在相對電極 118 上測量。該第一運算放大器之輸出可以連接至第一 ADC 通道 (在圖 1 中表示為 ADC1)。參考電極 120 可以為高阻抗電極並且可以控制恆電位器 130 的電位。第二運算放大器 (在圖 1 中表示為 Amp2) 可以連接至參考電極 120，以保證沒有電流流出參考電極 120。參考電極 120 與工作電極 116 之間的電位可以經由第二 ADC 通道 (在圖 1 中表示為 ADC2) 及第四 ADC 通道 (在圖 1 中表示為 ADC4) 控制，其中，例如，第二 ADC 通道可以連接至第二運算放大器的輸出並且第四 ADC 通道可以連接至工作電極 116。
為了測量針對快速暫態電壓訊號的回應訊號，分析物感測器 112 及/或 MCU 可以包含更多組件。例如，微控制器單元可以包含兩個額外電容器、兩個額外電阻器、一個額外 ADC 通道及第一數位輸出，如上所述。額外電容器中之一個 (在圖 1 中表示為 C1) 可以連接至第一運算放大器的非反相輸入，該第一運算放大器連接至相對電極 118。另一個額外電容器 (在圖 1 中表示為 C2) 可以與 MCU 的第一數位輸出串聯。第三 ADC 通道 (在圖 1 中表示為 ADC3) 可以連接至工作電極 116，使得兩個 ADC 通道 (亦即第三及第四 ADC 通道) 連接至工作電極 116。第四 ADC 通道可以直接連接至工作電極 116。快速暫態電壓訊號可以施加至與表示為 R
3之參考電阻串聯之工作電極 116。R
3可以為已知的參考電阻，諸如預定的參考電阻。參考電阻可為自複數個參考測量測定、具體而言為預測定之平均值。參考電阻必須反映電池的測量範圍。該參考電阻可以反映所需的測量公差，必須保持該等測量公差以獲得正確的膜元件電阻。可選擇適合於確定待測量之值，諸如膜元件之電阻的參考電阻。快速暫態電壓訊號可以諸如藉由使用第三 ADC 通道來確定，該第三 ADC 通道可以串聯放置在第一數位輸出與參考電阻器 R
3之間。具體而言，在施加快速暫態電壓訊號之前，第三 ADC 通道之輸出可以對應於測量電壓訊號。在施加快速暫態電壓訊號之後，第三 ADC 通道之輸出可以對應於測量電壓訊號與快速暫態電壓訊號之和。恆電位器 130 可經組態以測定施加至工作電極之快速暫態電壓信號的116傳播。恆電位器 130 可經組態用於在施加快速暫態電壓訊號之前及施加快速暫態電壓訊號期間確定在參考電阻器 R
3處之電壓訊號的變化或差異 ΔV
ex。恆電位器 130 可經組態以在施加快速暫態電壓訊號之前及施加快速暫態電壓訊號期間測定故障偵測電阻器 116 處之電壓的變化或差異 ΔV
prop。
分析物感測器可以包含至少一個隔離電阻器，該隔離電阻器表示為 R
4，經組態用於將低阻抗 DAC 輸出 (特定而言為測量電壓訊號或電池極化電壓) 與快速暫態電壓訊號隔離。如果沒有 R
4，脈衝將被 DAC 而不是電化學電池吸收。兩個額外電阻器可以串聯布置。表示為 R
4的第一額外電阻器可以與第二 DAC 連接並且與也表示為第二額外電阻器的 R
3連接。第二額外電阻器可以連接至工作電極 116。第三 ADC 通道可以布置在第一額外電阻器與第二額外電阻器之間。
包含 ADC 及 DAC (其中 DAC 可以被經過濾之 PWM 或數位輸出代替，取決於應用場所) 之 MCU 124 可以經組態用於對在分析物感測器 112 處施加的工作電位進行數位控制。圖 1 方案中之 Rl 及 R2 代表必須確定的膜電阻。因此 MCU 之「脈衝」輸出產生快速暫態訊號。脈衝幅值藉由 ADC3 直接測量。在脈衝施加期間，C2 及 Cl 起到類似短路的作用，因此脈衝之整個幅值分布在電阻器 R3 (參考電阻器) 及 Rl-R2 鏈上。使用 ADC4 對地測量參考電阻器 R3 與分析物感測器 112 之間的電壓降，因此有效地測量在分析物感測器 112 處的電壓降。該方案中的全部其他組件皆用於直流電流測量，此處不予討論。
為了以高精度度確定膜性質，因為快速暫態電壓訊號之輪廓，回應訊號之採集原則上必須在施加快速暫態電壓訊號之後立即發生。一旦在分析物感測器 112 處施加快速暫態電壓訊號，分析物感測器之電容部分，諸如雙層電容，就開始充電。在一開始，電容部分可以被視為短路，並且因此，相應之電阻部分為短路並且對於跨分析物感測器 112 之電壓降沒有任何作用。電位脈衝持續愈久，分析物感測器 112 中之更多電容部分可被充電，這可能導致此等電容器上之額外電壓降，並因此亦導致電阻部分上之額外電壓降，從而導致測量可能變得不準確。為了避免不希望的電壓分布，如上所述，所施加之快速暫態電壓訊號必須盡可能短。理論上，快速暫態電壓訊號可以無限短。在實踐中，現代電子設備可能足夠快以在幾奈秒 (ns) 內達到所需之電壓幅值。通常，限制因素可以為諸如類比數位轉換器 (ADC) 之測量單元的測量電子設備之採集速度，其受到限制。如上所述之測量電子設備諸如 ADC 可以將輸入電壓轉換為數位形式，並將其與內部產生之數位化電壓進行內部比較 (循續漸近式 ADC)。該過程稱為轉換。該過程之最短持續時間可能藉由 ADC 之分辨率及時鐘確定，通常需要數微秒 (μs) 的時間。在該轉換之前，可以在 ADC 通道內對輸入電壓進行採樣。這通常藉由對一個小的內部電容器充電來完成。因此，ADC 可以具有相應的開關：在採樣期間，將待確定之外部電壓連接至 ADC 之內部電容器。一旦電容器被完全充電，該電容器在其端子處的電壓與待確定之輸入電壓相同。之後，開關斷開外部電壓並將電容器連接至內部轉換及比較單元。該採樣階段的一個限制因素可能為內部電容器充電所需的時間。在圖 1 中，可以看出，「脈衝」輸出所產生的電壓分布在 R3 及 R1/R2 上。ADC4 輸入係用於測量在感測器 (R1/R2) 處的電壓降。為了給 ADC4 內部電容器充電，電流必須流過「存在於 WE 處之 Thevenin 源的等效輸出電阻器」，亦即與 Rl + R2 並聯之 R3。三個電阻器之電阻愈高，內部電容器充電的持續時間愈長。採樣時間可以以編程方式設定，但由於電容器完全充電所需而不能設定得更低，否則電容器處之電壓不會達到輸入值並因此導致測量錯誤。因此，由於採樣及轉換，在測量電子設備之輸入端採集電壓值可能需要幾微秒。因此，在分析物感測器處記錄之電壓降包含一定誤差。原則上，可以藉由在方案中引入更多組件 (如電壓隨耦器) 來減少採樣時間，但這不是低成本電子設備的選擇。
如上所述，不可能在施加脈衝後立即記錄電壓。特定而言，本發明提出將回應訊號，特定而言為電壓降，記錄至少兩次，以及將所記錄的回應訊號值外推到施加快速暫態電壓訊號之時間點 t
0。測量單元 126 可以經組態用於精確地提供電壓採集的時間刻度。然而，這兩次電壓採集可以在施加快速暫態電壓之後的最短可能時間內進行，特定而言為考慮到電容部分充電的指數特徵。由於此等電容部分之性質可能不是習知者且/或可能隨著時間推移而不穩定，因此進行指數擬合可能是不可能的及/或不可靠的。因此，電壓採集可以進行得如此之快，以至於仍然存在足夠的指數線性範圍。
測量單元 126 經組態用於測量至少兩個回應訊號，亦即第一回應訊號 U
1及第二回應訊號 U
2。測量單元 126 可以經組態用於測量進一步的回應訊號，例如，在第一及第二回應訊號之前及/或之後及/或之間。然而，第一回應訊號 U
1在第一時間 t
1進行測量，第二回應訊號 U
2在第二時間 t
2進行測量，且 t
0≠ t
1≠ t
2，其中施加時間 t
0在第一時間 t
1及第二時間 t
2之前。第一時間及第二時間可以為滿足上述要求的任意時間點。第一時間 t
1可以在施加時間 t
0之後的第一時間範圍內。第二時間 t
2可以在第一時間 t
1之後的第二時間範圍內。第一時間範圍及第二時間範圍的下限可以由經組態用於接收第一回應訊號及第二回應訊號的至少一個測量單元之時間分辨率來限定。第一時間範圍及第二時間範圍的上限可以由分析物感測器 112 之電容部分的充電性質來限定。電壓脈衝可以誘發出電容及法拉第電流的流動。為了保持感測器完整性，應排除法拉第電流流動。因此，電壓脈衝幅值及持續時間必須與感測器電容及膜電阻相匹配，並分別盡可能低及短，以避免誘發出法拉第電流流動。考慮電容 ＜10 nF 且 R
mem＜ 10 kOhm 且脈衝幅值為 1.5 V 的感測器，法拉第電流在大約 3 µs 後開始流動。因此，為了避免法拉第電流，不應超過此持續時間。然而，如果感測器電容更大及/或 R
mem更高，則脈衝持續時間可能更長。此外，一旦感測器設計考慮到法拉第電流，則法拉第電流可能被允許。充電性質可以為或可以包括作為時間之函數的充電行為及/或充電的時間依賴性。充電特徵可以遵循充電曲線 Q(t)。充電曲線可以為指數曲線。因此，考慮到電容部分之充電的指數特性，可以進行第一回應訊號及第二回應訊號的測量。第一回應訊號及第二回應訊號的測量可以在施加快速暫態電壓之後的最短可能時間內進行。由於電容部分之性質可能不是習知者且/或可能隨著時間推移而不穩定，因此進行指數擬合可能是不可能的及/或不可靠的。因此，電壓採集可能進行得如此之快，以至於充電曲線仍處於其線性部分中。第一時間 t
1可以在施加時間 t
0後之 1 μs 至 5 μs 的範圍內。第二時間 t
2可以在第一時間 t
1後之 1 μs 至 5 μs 的範圍內。測量單元 126 可以經組態用於確定第一及第二時間，特定而言為具有高精度。
分析系統 110 包含至少一個評估裝置 132。評估裝置 132 經組態用於藉由評估第一回應訊號 U
1及第二回應訊號 U
2來確定在施加時間 t
0之回應訊號 U
0。該評估可以包含自第一回應訊號 U
1及第二回應訊號 U
2之測量值外推及/或推導回應訊號 U
0的過程。因此，回應訊號 U
0可以不直接測量，而是可以自第一回應訊號 U
1及第二回應訊號 U
2評估。評估可以包含應用至少一個擬合程序。該擬合程序可以包含藉由使用至少一個擬合函數，特定而言為線性擬合函數 U(t) = b∙t+a 來擬合第一回應訊號 U
1及第二回應訊號 U
2，其中 b 為斜率，且 a 為截距。藉由使用所測量之點 (t
1，U
1) 及 (t
2，U
2)，可以確定擬合參數 b 及 a。所確定之線性函數可用於將在 t
1所測量的第一回應訊號及在 t
2所測量的第二回應訊號外推到施加用於確定 U
0之快速暫態電壓訊號的時間點 t
0。
圖 3 左側示意性地顯示作為時間之函數的在分析物感測器 112 處，例如藉由使用無限快速電壓表測量的電壓。一旦在時間點「0」施加電壓脈衝，「在分析物感測器 112 處測量的電壓」理論上無限快地達到值「U0」。之後，分析物感測器 112 之電容元件開始充電。這導致在電阻鏈中包含電荷轉移電阻，並因此導致在此等電阻的整個鏈上出現不希望的電壓分布。這首先導致所描繪之曲線電壓增加直至達到電壓值，這對應於包括電荷轉移電阻在內的跨整個分析物感測器 112 的電壓降。示例性地顯示，在時間點「1」測量電壓「Ul」，其部分地包括在電容器或電荷轉移電阻處的電壓降，這是不希望的。
如上所述，在時間點「0」測量電壓「U0」在技術上無法實現。相反，本發明提出，在時間點「1」及「2」測量至少兩個電壓，如圖 3 右側所示。考慮到全部所測量之電壓皆位於一條線上，並且時間點「0」、「1」及「2」以及「U
l」及「U
2」係已知者，因此可以計算在時間點「0」存在於感測器處之「U
0」之值。
評估裝置 132 經組態用於藉由評估回應訊號 U
0來確定至少一種膜性質。評估回應訊號 U
0可以包含確定分析物感測器 112 之電化學系統之等效串聯電阻，以及根據分析物感測器 112 之電化學系統之等效串聯電阻確定至少一種膜性質。電化學系統之等效串聯電阻可以由下式確定
其中
V
(prop,beforePulse) 指代在施加快速暫態電壓訊號之前在工作電極 116 處的電壓，
V
(prop,duringPulse) 指代在施加快速暫態電壓訊號期間在工作電極 116 處的電壓，
V
(ex,beforePulse) 指代在施加快速暫態電壓訊號之前在參考電阻器 R
ref處的電壓訊號，
V
(ex,duringPulse) 指代在施加快速暫態電壓訊號期間在參考電阻器 R
3處的電壓訊號。在施加快速暫態電壓訊號
V
(ex,beforePulse) 之前可以指代因應於測量電壓訊號而在參考電阻器 R
3處的電壓。在施加快速暫態電壓訊號
V
(ex,duringPulse) 之後可以指代因應於測量電壓訊號並且由於快速暫態電壓訊號之傳播而在參考電阻器 R
ref處的電壓。
分析物感測器 112 可以為活體內感測器，具體而言至少為活體內連續葡萄糖感測器。該膜性質之確定可以在過程控制中進行。該膜性質之確定可以在活體內測量期間進行。該膜性質之確定可以在操作中進行。具體而言，該膜性質之確定可以在確定分析物濃度期間進行。另外或替代地，該膜性質之確定可以在製造分析物期間進行。例如，製造過程可以包含至少一次校準，其中分析物感測器 112 可以用已知分析物濃度之樣本操作。
測量設置之技術實現可能很簡單，並且除了已知恆電位器之外僅需要最少數量的額外組件。所確定之回應訊號可能不需要進一步處理並且可以直接數位化。所測量之回應訊號可以提供絕對值而非相對變化。所確定之電阻對於膜性質而言可能非常有選擇性。特定而言，所測量之電阻可能不包含與電化學系統之電荷轉移過程有關的電阻。因此，可以排除例如測試化學對於回應訊號之影響。
圖 2 顯示根據本發明之確定分析物感測器 112 之至少一種膜性質之方法的流程圖。該方法包含以下步驟：
a) (參考編號 134) 在施加時間 t
0產生至少一個快速暫態電壓訊號並將該快速暫態電壓訊號施加至測量電極 114；
b) (參考編號 136) 測量在第一時間 t
1之第一回應訊號 U
1及在第二時間 t
2之第二回應訊號 U
2，且 t
0≠ t
1≠ t
2，其中施加時間
t
0早於第一時間 t
1及第二時間 t
2；
c) (參考編號 138) 藉由評估第一回應訊號 U
1及第二回應訊號 U
2來確定在施加時間 t
0之回應訊號 U
0；
d) (參考編號 140) 藉由評估在施加時間 t
0之回應訊號 U
0來確定至少一種膜性質。
關於方法之實施例的描述，參考關於圖 1 給出之分析系統 110 的描述。該方法可以用於確定體液中至少一種分析物之濃度之方法中。確定至少一種分析物之濃度之方法包含至少一個分析物測量步驟。在測量步驟中，確定分析物之濃度的至少一個測量值。
110:分析系統
112:分析物感測器
114:測量電極
116:工作電極
118:相對電極
120:參考電極
122:膜元件
124:訊號產生裝置
126:測量單元
128:感測器觸點
130:恆電位器
132:評估裝置
134:產生至少一個快速暫態電壓訊號
136:測量回應訊號U
1及U
2138:確定回應訊號U
0140:確定膜性質
進一步的可選特徵和實施例將在後續實施例的詳細資訊中公開，較佳地是結合附屬請求項。其中，個別的可選特徵可單獨實現，也可以在任意可行的組合中實現，如熟習技術者將實現的。本發明的範圍不限於較佳實施例。實施例以圖式進行圖表式的描繪。其中，這些圖式中的參考編號相同者，用於指代相同或功能類似的元件。
在這些圖式中：
圖 1 顯示代表至少一種根據本發明之分析系統的示意圖；
圖 2 顯示根據本發明之確定分析物感測器之至少一種膜性質之方法的流程圖；以及
圖 3 顯示作為時間之函數的所測量之電壓的示例性發展。
110:分析系統
112:分析物感測器
114:測量電極
116:工作電極
118:相對電極
120:參考電極
122:膜元件
124:訊號產生裝置
126:測量單元
128:感測器觸點
130:恆電位器
Claims (15)
- 一種確定分析物感測器 (112) 之至少一種膜性質之方法，其中該分析物感測器 (112) 包含至少兩個測量電極 (114)，其中該等測量電極 (114) 中之至少一個包含具有至少一種膜性質之至少一個膜元件 (122)，該方法包含以下步驟： a) (134) 在施加時間 t 0產生至少一個快速暫態電壓訊號及施加該快速暫態電壓訊號至該等測量電極 (114)； b) (136) 測量在第一時間 t 1之第一回應訊號 U 1及在第二時間 t 2之第二回應訊號 U 2，且 t 0≠ t 1≠ t 2，其中該施加時間 t 0早於該第一時間 t 1及該第二時間 t 2； c) (138) 藉由評估該第一回應訊號 U 1及該第二回應訊號 U 2來確定在該施加時間 t 0之回應訊號 U 0； d) (140) 藉由評估在該施加時間 t 0之該回應訊號 U 0來確定該至少一種膜性質。
- 如請求項 1 之方法，其中步驟 d) 中之評估該回應訊號 U 0包含確定該分析物感測器 (112) 之等效串聯電阻及確定來自該分析物感測器 (112) 之該等效串聯電阻之該至少一種膜性質。
- 如請求項 1 或 2 中任一項之方法，其中該第一時間 t 1係在該施加時間 t 0後之 1 µs 至 5 µs 的範圍內。
- 如請求項 1 至 3 中任一項之方法，其中該第二時間 t 2係在該第一時間 t 1後之 1 µs 至 5 µs 的範圍內。
- 如請求項 1 至 4 中任一項之方法，其中該分析物感測器 (112) 為活體內感測器。
- 如請求項 1 至 5 中任一項之方法，其中該方法係在活體內測量期間進行。
- 如請求項 1 至 6 中任一項之方法，其中該方法係在製造該分析物感測器 (112) 期間進行。
- 如請求項 1 至 7 中任一項之方法，其中該方法包含至少一個故障安全步驟，其中該故障安全步驟係取決於所確定的膜性質而觸發。
- 如請求項 1 至 8 中任一項之方法，其中該膜性質為該膜元件 (122) 之滲透性。
- 如請求項 1 至 9 中任一項之方法，其中該快速暫態電壓訊號具有方形波形式或正弦波訊號形式。
- 如請求項 1 至 10 中任一項之方法，其中該快速暫態電壓訊號包含非連續訊號，諸如脈衝，其中脈衝持續時間 ≤ 20 µs，較佳地 ≤ 10 µs。
- 一種使用至少一個分析物感測器 (112) 確定體液中之至少一種分析物的濃度之方法，其中該分析物感測器 (112) 包含至少兩個測量電極 (114)，其中該等測量電極 (114) 中之至少一個包含具有至少一種膜性質之至少一個膜元件 (122)，其中該方法包含如請求項 1 至 11 中任一項之確定該分析物感測器 (112) 之至少一種膜性質，其中該方法包含至少一個分析物測量步驟，其中在該測量步驟中確定該分析物的該濃度。
- 一種包含程式工具之電腦程式，該程式工具用於當在電腦上或在電腦網路上執行該電腦程式時進行如請求項 1 至 11 中任一項之方法及/或如請求項 12 之方法。
- 一種確定體液中之至少一種分析物的濃度之分析系統 (110)，其中該分析系統 (110) 包含至少一個分析物感測器 (112)，其中該分析物感測器 (112) 包含至少兩個測量電極 (114)，其中該等測量電極 (114) 中之至少一個包含具有至少一種膜性質之至少一個膜元件 (122)，其中該分析系統 (110) 包含經組態用於產生至少一個快速暫態電壓訊號之至少一個訊號產生器裝置 (124)，其中該訊號產生器裝置 (124) 係經組態用於施加該快速暫態電壓訊號至該兩個測量電極 (114)，其中該分析系統 (110) 包含至少一個測量單元 (126)，該至少一個測量單元係經組態用於測量在第一時間 t 1之第一回應訊號 U 1及在第二時間 t 2之第二回應訊號 U 2，且 t 0≠ t 1≠ t 2，其中該施加時間 t 0早於該第一時間 t 1及該第二時間 t 2，其中該分析系統 (110) 包含至少一個評估裝置 (132)，其中該評估裝置 (132) 係經組態用於藉由評估該第一回應訊號 U 1及該第二回應訊號 U 2來確定在該施加時間 t 0之回應訊號 U 0，其中該評估裝置 (132) 係經組態用於藉由評估在該施加時間 t 0之該回應訊號 U 0來確定該至少一種膜性質。
- 如請求項 14 之分析系統，其中該分析系統 (110) 係經組態用於進行如請求項 1 至 11 中任一項之方法及/或如請求項 12 之方法。
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