CN116887751A - 确定分析物传感器的膜性质的方法 - Google Patents
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Abstract
确定分析物传感器的膜性质的方法。提出了一种确定分析物传感器(112)的至少一种膜性质的方法。所述分析物传感器(112)包括至少两个测量电极(114)。所述测量电极(114)中的至少一个包括具有至少一种膜性质的至少一个膜元件(122)。所述方法包括以下步骤:a)(134)产生至少一个快速瞬态电压信号并且在施加时间t0将所述快速瞬态电压信号施加至所述测量电极(114);b)(136)测量在第一时间t1的第一响应信号U1和在第二时间t2的第二响应信号U2,其中t0≠t1≠t2,其中所述施加时间t0早于所述第一时间t1和所述第二时间t2;c)(138)通过评估所述第一响应信号U1和所述第二响应信号U2来确定在所述施加时间t0的响应信号U0;d)(140)通过评估在所述施加时间t0的所述响应信号U0来确定所述至少一种膜性质。
Description
技术领域
本发明公开了一种确定分析物传感器的至少一种膜性质的方法、一种使用至少一个分析物传感器确定体液中至少一种分析物的浓度的方法以及一种分析系统。该分析物传感器可以为或可以包括至少一个电化学传感器,该至少一个电化学传感器被配置成用于插入用户的身体组织中,具体地为监测该身体组织中和/或该身体组织内的体液中的至少一种分析物的可插入式或可植入式电化学传感器。根据本发明的方法和装置可以用于检测存在于身体组织或者体液中的一者或两者中的至少一种分析物,特别地该方法和这些装置应用于以下领域:检测体液,诸如血液或间质液或者其它体液中的一种或多种分析物,诸如葡萄糖、乳酸、三酸甘油酯、胆固醇或其它分析物,例如代谢物;专业诊断领域;医院定点护理领域;个人护理领域以及家庭监测领域。然而,也可以应用于其它领域。
背景技术
在医学技术和诊断的领域中,已知大量用于检测体液中的至少一种分析物的装置和方法。该方法和这些装置可以用于检测存在于身体组织或体液中的一者或两者中的至少一种分析物,特别地为体液,诸如血液或间质液或其它体液中的一种或多种代谢物,特别地为一种或多种分析物,诸如葡萄糖、乳酸、三酸甘油酯、胆固醇或其它分析物。在不限制本发明的范围的情况下,以下主要参考通过电化学生物传感器确定葡萄糖作为示例性和优选的分析物。
典型电化学生物传感器包括生物识别元件,其可以为抗体、DNA链、蛋白质或更特别地为酶。这些分子与分析物分子特异性结合或反应。生物识别元件(这里示例性地为酶)与转换器接触,转换器为将生物识别元件的变化转换为可测量信号的元件。典型电化学生物传感器使用工作电极作为转换器。在酶电极的情况下,由酶产生的电荷(电子)必须由转换器有效地和/或定量地收集。取决于使用的酶和传感器结构,电荷转移可以直接从酶至传感器,即工作电极,或由例如天然氧、氧化还原活性聚合物或其它氧化还原活性物质介导的氧化还原反应。这里示例性呈现的电化学传感器使用来自氧化还原酶的类别的酶,称为葡萄糖氧化酶(GOx)。GOx可以使用氧气作为电子受体,将其还原为过氧化氢。后者向工作电极表面扩散,该表面在足以有效氧化过氧化氢的电位下极化。因此,氧气/过氧化氢充当氧化还原媒介物,用于将电子从酶活性中心转移至工作电极的表面。此类方案对应于第一代酶生物传感器。在第二代中,设想了其它氧化还原试剂来替代氧气。此类媒介物可以为自由扩散物质,或者以聚合物基质或其它方式结合。氧化还原活性物质的一些实例为二茂铁和吩嗪衍生物、醌、钌错合物或锇错合物。
在连续监测领域中,典型地使用皮下可植入式电化学传感器。典型皮下连续葡萄糖传感器为基于存在于间质液(ISF)中的葡萄糖的酶促氧化。皮肤的ISF中的葡萄糖浓度相对较高,可能会导致以下问题。
1.酶的氧化动力学可能受到限制。典型地,酶具有如转换数(TON)的此类特性,即对于给定的酶浓度,单个催化位点每秒执行的分子(例如葡萄糖)的化学转化的最大次数。酶可能无法氧化大量葡萄糖,使得酶可能成为测量链的限制因素并且无法进行定量测量。
2.负载下的寿命可能受到限制。转换数也可能具有不同的意义,即一摩尔催化剂(这里为酶)在完全或部分地失活(例如变为初始活性的一半)之前可以转化的基底(例如葡萄糖)的摩尔数。因此,在该高利用率下,酶促电极可能会迅速失去活性。
3.如果酶的量足以氧化大量葡萄糖,则其它因素可能受到限制,使得无法进行定量测量。例如,电子从酶转移至传感器的动力学可能是限制因素。
4.如果可以调节酶促电极的活性,使得高浓度的葡萄糖被有效地氧化并且转移至电极的电子是有效的,则可能存在葡萄糖的局部消耗。葡萄糖可以在ISF中相对缓慢地扩散,使得与ISF相比,在葡萄糖被积极消耗的传感器区域中的葡萄糖浓度可能较低,使得无法进行正确和定量的测量。
5.电化学连续葡萄糖传感器可以包括至少两个电极,其中在这些电极中的一个上(这里表示为工作电极)通过发生氧化链来进行葡萄糖检测。第二电极,表示为对电极或辅助电极,用于完成电化学过程并且提供逆反应以补偿电荷流。在工作电极处发生氧化过程,而在对电极处发生还原过程,其中电荷量必须相同并且逆反应可以不受限制。在这种情况下,如果对电极/辅助电极也为皮下电极并且由电化学惰性物质(例如金)制成,则在对电极处被还原的物质典型为ISF中的溶解分子氧。然而,可用溶解氧的量显著低于葡萄糖的量,使得逆反应可能受到限制并且因此无法进行定量测量。
上述问题的解决方案可以为使用所谓扩散限制层。该层可以作为形成膜的聚合物薄膜施加至工作电极,并且可以被配置成用于减缓葡萄糖向工作电极的敏感表面的扩散。因此,直接处于工作电极的敏感表面处的葡萄糖浓度较低,但与ISF中的葡萄糖浓度成正比。然而,为了实现葡萄糖浓度的正确定量测量,膜的渗透性需要为恒定或已知。在活体内直接测量膜渗透性是不可能的或非常具有挑战性,特别是在没有可以从其确定渗透性的其它标称值的情况下。
此外,膜的渗透性可能取决于多种因素,诸如膜的材质、膜的厚度、温度、溶胀程度等。在已知方法中,可以使用放置在皮肤上的外部温度传感器来确定对温度的影响。然而,由于温度是在皮肤上而不是在传感器位置处的皮下确定的,因此这些方法的可靠性和准确性可能会受到限制。
已知有几种电化学方法可用于补偿膜效应,诸如使用电化学阻抗谱法或电位脉冲技术。然而,这些方法可能需要复杂的电子设备。此外,进行这些附加测量可能会导致电化学系统脱离其稳态,因此在此期间以及可能在之后的某个时间无法进行正确测量。此外,施加附加调制电位可能会引起副作用,诸如干扰物质的非特定氧化,这可能导致测量值不正确。
此外,这些方法并不总对膜效应有充分的特异性,并且可能会受到系统其它参数诸如实际分析物浓度的影响,并且因此受到实际信号水平例如DC电流的影响。
US 2010/0213079 A1描述一种测量分析物的浓度的系统,该系统包括电化学电池,其具有涂有蛋白质层以及覆盖该蛋白质层的扩散限制屏障的工作电极、以及对电极;电压源,当通过导电介质电连接时,其在工作电极与对电极之间提供电压;以及计算系统,其在来自工作电极的响应之前的一段时间内测量输出到对电极的动态电压;并且公开使用方法。
WO 2019/115687A1描述一种确定关于测试条中等效串联电阻的信息的方法
2020年3月10日提交的欧洲专利申请号20162098.6,其全部内容通过引用包括在内,描述一种通过施加快速瞬态电压信号并且测量响应信号以获得膜性质信息来确定膜性质的方法。
待解决的问题
因此,本发明的一个目标为提供一种确定分析物传感器的至少一种膜性质的方法、一种使用至少一个分析物传感器来确定体液中至少一种分析物的浓度的方法以及一种分析物系统,其至少部分地避免了此类已知装置和方法的缺点并且至少部分地解决了上述挑战。具体地,应提供一种用于确定膜渗透性的方法,其复杂性降低并且可靠性增强。
发明内容
该问题通过具有独立权利要求的特征的一种确定分析物传感器的至少一种膜性质的方法、使用至少一个分析物传感器确定体液中至少一种分析物的浓度的方法以及一种分析系统来解决。可以以单独方式或以任何任意组合方式实现的优选的实施例列出在附属权利要求中和整个说明书中。
如下文中所使用,术语“具有(have)”、“包含(comprise)”或“包括(include)”或其任何任意语法变化是以非排他性方式使用。因此,这些术语既可以指其中除了通过这些术语所引入的特征之外,在本文中描述的实体中并无进一步的特征存在的情况,也可以指其中存在一个或多个进一步的特征的情况。作为一个实例,表达“A具有B”、“A包含B”和“A包括B”既可以指其中除了B之外无其它元件存在于A中的情况(即,其中A仅由并且排他性地由B组成的情况)并且也可以指其中除了B之外一个或多个进一步的元件(例如元件C、元件C和D或甚至进一步的元件)存在于实体A中的情况。
此外,应注意的是,表示特征或元件可以存在一次或多次的术语“至少一个(atleast one)”、“一个或多个(one or more)”或类似表达通常在引入各别特征或元件时将仅使用一次。在下文中,在大多数情况中,在涉及各别特征或元件时,表达“至少一个”或者“一个或多个”将不会重复,尽管有各别特征或元件可以存在一次或多次的事实。
进一步地,如在下文中所用,术语“优选地(preferably)”、“更优选地(morepreferably)”、“特别地/特别是(particularly)”、“更特别地/更特别是(moreparticularly)”、“具体地(specifically)”、“更具体地(more specifically)”或类似术语与视情况选用的特征一起使用,而不限制替代方案的可能性。因此,通过这些术语引入的特征为可选的特征并且并不旨在以任何方式限制权利要求的范围。如技术人员将认识到,本发明可以通过使用替代特征来执行。类似地,通过“在本发明的一个实施例中(in anembodiment of the invention)”或类似表达所引入的特征旨在为可选的特征,而对于本发明的替代实施例无任何限制,对于本发明的范围无任何限制并且对于组合以此方式引入的特征与本发明的其它可选的或非可选的特征的可能性无任何限制。
在本发明的第一方面中,公开了一种确定分析物传感器的至少一种膜性质的方法。
如本文中所使用的术语“分析物(analyte)”,为广义术语并且对于所属技术领域中的普通技术人员而言应给予其普通和习惯意义,并且不应限于特殊或定制化意义。该术语具体可以指但不限于可存在于体液中并且使用者可能对其浓度感兴趣的任意元素、组分或化合物。具体地,分析物可以为或可以包括可以参与用户代谢的任意化学物质或化合物,诸如至少一种代谢物。作为一个实例,至少一种分析物可以选自由以下项组成的组:葡萄糖、胆固醇、三酸甘油酯、乳酸盐。然而,附加地或替代地,可以确定其它类型的分析物和/或可以确定任何分析物组合。
如本文所使用,术语“传感器”为广义术语,并且对于所属技术领域中的普通技术人员而言应给予其普通和习惯上的意义,而不限于特殊或定制化的意义。该术语具体地是指但不限于被配置成检测至少一种条件或测量至少一种测量变量的任意元件或装置。如本文所用,术语“分析物传感器(analyte sensor)”为广义术语,并且对于所属技术领域中的普通技术人员而言应给予其普通和习惯上的意义,而不限于特殊或定制化的意义。该术语具体地可以指但不限于被配置成定量或定性检测至少一种分析物的传感器。分析物传感器可以为或可以包括至少一个电化学传感器。术语“电化学传感器”具体地可以指基于电化学测量原理的传感器,诸如通过使用安培、库仑或电位测量原理中的一者或多者。具体地,电化学传感器可以包括至少一种酶,该至少一种酶被配置成在待检测的分析物的存在下完成至少一种氧化还原反应,其中氧化还原反应可以通过电子方式来检测。如本文所用,术语“电化学检测”是指通过电化学手段,诸如电化学检测反应,对分析物的电化学可检测特性的检测。因此,例如,电化学检测反应可以通过比较一个或多个电极电位(诸如工作电极的电位)与一个或多个另外的电极(诸如对电极或参考电极)的电位来检测。检测可以为分析物特异性的。检测可以为定性和/或定量检测。
在一个实施例中,该传感器可以为光学传感器。术语光学传感器具体可以指基于光学测量技术的传感器,诸如光传感器。
分析物传感器可以为活体内传感器。如本文所使用,术语“活体内传感器”为广义术语,并且对于所属技术领域中的普通技术人员而言应给予其普通和习惯上的意义,而不限于特殊或定制化的意义。该术语具体地可以指但不限于被配置成至少部分地植入用户的身体组织中的传感器。分析物传感器可以为皮下分析物传感器。分析物传感器可以被配置成植入用户的身体组织中。更具体地,分析物传感器可以被配置成连续监测分析物。分析物传感器可以为完全可植入或部分可植入。如本文所使用,术语“使用者(user)”为广义术语,并且对于所属技术领域中的普通技术人员而言应给予其普通和习惯上的意义,而不限于特殊或定制化的意义。该术语具体地可以指但不限于人类或动物,不论实际上人类或动物分别处于健康状况中或患有一种或多种疾病。作为一个实例,用户可以为患有糖尿病的人类或动物。然而,附加地或替代地,本发明可以应用于其它类型的使用者。
分析物传感器包括至少两个测量电极。如本文所使用,术语“测量电极”为广义术语,并且对于所属技术领域中的普通技术人员而言应给予其普通和习惯上的意义,而不限于特殊或定制化的意义。该术语具体地可以指但不限于与电解质,特别是与体液接触或可以使其与电解质接触的电极。至少两个测量电极可以被设计成使得电化学反应可以在一个或多个电极处发生。因此,测量电极可以被体现成使得氧化反应和/或还原反应可以在一个或多个电极处发生。
测量电极中的一个可以被设计成工作电极。如本文所使用,术语“工作电极”为广义术语,并且对于所属技术领域中的普通技术人员而言应给予其普通和习惯上的意义,而不限于特殊或定制化的意义。该术语具体地可以指但不限于分析物传感器的电极,其被配置成测量信号,诸如电压、电流、电荷或电位/电化学电位,取决于在工作电极处发生的用于检测至少一种分析物的电化学检测反应的程度。工作电极可以包括至少一种测试化学品。工作电极可以完全或部分地覆盖有至少一种测试化学品,具体地包括用于检测至少一种分析物的至少一种酶的至少一种测试化学品。例如,可以使用葡萄糖氧化酶(GOx)或葡萄糖脱氢酶(GDH)。此外,测试化学品可以包括附加材料,诸如黏合剂材料、电极粒子、媒介物等。因此,例如,测试化学品可以包括至少一种酶、碳粒子、聚合物黏合剂和MnO2粒子。在另一优选的实施例中,测试化学品可以包括媒介物聚合物,该媒介物聚合物包括聚合材料和含金属错合物,例如负载有穿过双齿键联共价联接的聚(双亚胺基)Os错合物的经修饰的聚(乙烯基吡啶)主链。此外,至少一种测试化学品可以包括在单个层中,或测试化学品可以包括复数个层,诸如具有至少一种酶的一个层和具有一种或多种附加功能的一个或多个附加层,例如一个或多个扩散屏障和/或一个或多个生物兼容性层。
测量电极中的另一个可以被设计为对电极或辅助电极。如本文所使用,术语“对电极”为广义术语,并且对于所属技术领域中的普通技术人员而言应给予其普通和习惯上的意义,而不限于特殊或定制化的意义。该术语具体地可以指但不限于适于完成至少一种电化学逆反应和/或被配置成平衡由于工作电极处的检测反应而产生的电流的电极。对电极可以为植入或部分植入的分析物传感器的一部分,或可以为个别电极,其被植入或部分植入或者置于身体上的其它地方,例如皮肤表面上。在分析物传感器包括双电极系统作为测量电极的情况下,对电极可以完成电路,使得电荷可以流过由工作电极、对电极和电解质诸如体液提供的电化学电池,也称为电化学系统,并且可以保持恒定的对电极电位,也称为恒定参考电位,无论电流如何。
此外,分析物传感器可以包括至少一个参考电极。术语“参考电极”,也称为“伪参考电极”,具体地可以指但不限于被配置成提供电化学参考电位的分析物传感器的电极,该参考电位至少广泛地独立于分析物的存在或不存在或者浓度。参考电极可以被配置成作为用于测量和/或控制工作电极的电位的参考。参考电极可以具有稳定并且众所周知的电极电位。参考电极的电极电位可以优选地为高度稳定的。测量电极中的一个可以具有几种功能,例如,组合的参考电极和对电极,其具有参考电极和对电极两者的功能,这意味着其提供参考电位并且平衡来自工作电极的电流。
测量电极中的至少一个包括至少一个具有至少一种膜性质的膜元件。具体地,膜元件可以被施加至工作电极。如本文中所使用的术语“膜元件”为广义术语,并且对于所属技术领域中的普通技术人员而言应给予其普通和习惯意义,并且不应限于特殊或定制化意义。该术语具体地可以指但不限于被配置成控制和/或限制分析物向膜元件所施加的电极扩散的至少一种元件。因此,膜元件可以被配置成扩散限制膜。然而,膜元件可以具有更多功能,诸如提供生物兼容性。膜元件可以具有进一步的功能,诸如封闭膜元件下方的组分,诸如酶或包括在至少两个测量电极中的任一者中的其它组分以防止泄漏。膜元件也可以被配置成封闭膜。如本文所用,术语“封闭”可以指防止工作电极的敏感层的内部组分泄漏,但非分析物。膜元件可以被配置成用于保持传感器完整性,例如通过防止酶或氧化还原媒介物浸出,从而防止整个传感器劣化。独立于膜元件的作用,其改变可以被补偿。
膜元件可以包括至少一种聚合物。膜元件可以作为聚合物膜被施加至工作电极上。例如,膜元件可以为或可以包括聚-(4-(N-(3-磺酸根基丙基)吡啶阳离子)-共-(4乙烯基-吡啶)-共-苯乙烯(5%/90%/5%)或亲水性聚胺酯(HP60D20),例如可以从获得。例如,膜元件可以包括以下聚合物类别和/或其共聚物中的至少一者:聚(4乙烯基吡啶)、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸酯、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇(PVA)、聚乙二醇。
如本文所使用,术语“膜特性”为广义术语,并且对于所属技术领域中的普通技术人员而言应给予其普通和习惯上的意义,而不限于特殊或定制化的意义。该术语具体地可以指但不限于影响分析物确定的膜元件的任意物理特性。具体地,膜特性可以为膜元件的渗透性。如本文所使用,术语“渗透性”为广义术语,并且对于所属技术领域中的普通技术人员而言应给予其普通和习惯上的意义,而不限于特殊或定制化的意义。该术语具体地可以指但不限于表征膜元件的透射特性的材料参数,具体是物质穿过膜元件的特性。更具体地,渗透性可以指特定分析物的渗透性,因为分析物的分子和离子可以具有不同尺寸、形状和电荷。在一个实施例中,渗透性指的是膜对葡萄糖的渗透性。
膜元件对某些化合物的渗透性可以与膜的溶胀度成比例。溶胀度可以对应于吸水度。膜的溶胀度可以取决于其亲水性。膜的溶胀度可以直接影响量和/或迁移率,并且因此影响膜对某些化合物的渗透性。电解质(诸如水)或体液(诸如间质液)的电导率与所谓的总溶解固体直接相关,其中离子,诸如H+、OH-、Na+、K+、Cl-和其它离子的贡献最大。因此,已经吸收水或体液诸如间质液的膜的电导率也与总溶解固体直接相关。在另外恒定的条件(诸如例如电池几何形状)下,存在的电荷载流子越多且其移动性越强,则测量的电阻越低。因此,膜元件的电阻或相反的电导率可以取决于膜中存在的离子的数量和迁移率。
所提出的方法可以包括使用至少一种算法,该算法被配置成通过评估该膜元件的电阻来确定该膜元件对特定分析物,特别是葡萄糖的渗透性。膜元件对特定分析物的渗透性PAnalyt可以通过PAnalyt=f*p确定,其中p为经由该膜元件的电阻确定的渗透性,并且f为换算因子。可以在使用已知葡萄糖值的校准实验中确定转换因子。膜性质,特别是渗透性可以取决于不同参数,诸如温度、间质液的组成、膜元件的厚度、老化、溶胀度、机械应力等。
在插入分析物传感器后,膜元件可能会膨胀。在理想情况下,溶胀过程可能很快,使得不影响分析物浓度的确定,或者溶胀行为可能是预先知道的,使得可以考虑并且校正渗透性的变化。然而,在非理想情况下,膜元件的溶胀可能导致渗透性的未知变化。
间质液的组成可能因使用者而异。间质液的组分可以改变膜元件的渗透性,使得分子和离子可以从间质液进入膜元件。分子和离子可以与膜元件聚合物的某些官能团结合,并且可以改变膜元件的渗透性。由于非恒定间质液的影响可能是暂时的,即,进入的分子和离子与膜元件聚合物的官能团的结合可能是可逆的。然而,即使在非永久性变化中,进入的分子和离子扩散出膜可能会持续一段时间。
膜元件的渗透性可能取决于温度,因为它直接影响膜内的离子迁移率。分析物传感器的插入位点处的温度可能不是恒定的,使得可以进行渗透性的操作中监测。膜元件的内在性质可能会在分析物传感器的储存期间发生变化。这些变化可能取决于储存条件。例如,膜性质可能在高温下变化得更快。这些变化可能导致渗透率的变化,并且可能导致不可靠的测量。
此外,机械负载可能改变膜的渗透性。例如,如果使用者躺下至床上的一侧为插入的分析物传感器所在侧,则使用者的皮肤和分析物传感器可能被机械挤压,可能导致传感器信号的降低。
部分或完全植入的分析物传感器可以包括至少一个生物兼容性层,诸如高度亲水性聚合物的薄层。该层可以独立于扩散限制膜的存在而施加并且可以影响分析物的扩散,因此充当一种扩散限制膜。为了准确测量,可以考虑该效应并且根据本发明的方法可以用于补偿生物兼容层或其它层,该层并非故意的扩散限制层。
膜性质的确定可以包括测试该膜性质。该方法可以进一步包括至少一个校准步骤,其中可以确定不同参数对于膜元件的渗透性的影响。对于影响膜元件的渗透性的参数中的每个,至少一个校正因子可以通过校准实验被确定。该方法可以包括确定相互依赖的参数的校正因子。该方法可以包括考虑至少一个校正因子来确定膜元件的渗透性。该方法可以包括渗透率的操作中监测,特别是连续地或以短时间间隔监测。温度监测也是可能的。如将在下文详细概述,该方法可以包括至少一个故障安全步骤,以增强确定分析物浓度的可靠性。
该方法包括如相应独立权利要求中所给出和如下文所列出的方法步骤。可以以既定顺序执行方法步骤。一个或多个方法步骤可以平行和/或以时间重迭方式进行。另外,可以重复执行一个或多个方法步骤。另外,可以存在未列出的其它方法步骤。
该方法包括以下步骤:
a)产生至少一个快速瞬态电压信号并且在施加时间t0将该快速瞬态电压信号施加至测量电极;
b)测量在第一时间t1的第一响应信号U1和在第二时间t2的第二响应信号U2,并且t0≠t1≠t2,其中所述施加时间t0早于所述第一时间t】和所述第二时间t2;
c)通过评估第一响应信号U1和第二响应信号U2来确定在施加时间t0的响应信号U0;
d)通过评估在施加时间t0的响应信号U0来确定至少一种膜性质。
根据本发明的确定膜性质可以包括使用如在2020年3月10日提交的EP申请号20162098.6中描述的快速瞬态技术来确定膜性质,其全部内容通过引用包括在内。特别地,该方法可以包括产生至少一个快速瞬态电压信号并且将该快速瞬态电压信号施加至测量电极,测量响应信号以及通过评估该响应信号来确定至少一种膜性质。评估该响应信号可以包括确定分析物传感器的等效串联电阻和从分析物传感器的等效串联电阻确定至少一种膜性质。待确定的未知等效串联电阻可以与已知的参考电阻器串联。参考电阻器可以具有与未知电阻范围大致匹配的值,如下文将更详细描述。信号产生器装置可以在两个串联电阻处施加短电压脉冲。同时,可以测量两个电阻器中的一个处的电压降:在参考电阻器处或在未知电阻器处的电压降。知道所施加的电压和两个电阻中的一个处的电压降可以允许计算未知电阻的值。所述技术可能需要最少的附加部件,这些附加部件为在现有的,特别是数字恒电位器中实现快速瞬态技术所需的。
具体地,确定膜性质,特别是膜电阻,可以包括产生至少一个快速瞬态电压信号U(gen,pulse)并且将该快速瞬态电压信号施加至包括与参考电阻器Rref串联的电路的膜,其中该膜元件具有电阻Rmem,记录在参考电阻器Rref处或在包括电路的膜元件Rmem处的电压U(meas,pulse),通过从U(gen,pulse)、U(meas,pulse)和Rref计算Rmem来确定至少一种膜性质。简化电路可以包括分析物传感器,表示为简单Randle电路;参考电阻器Rref;测量电阻器Rmeas;并联电容器Cshunt;信号产生器装置,特别是电压源;和电压表(V)。该Randle电路可以包括电荷转移电阻Rct,其代表扩散受限的分析物电流;在电极表面处的双层电容Cdl;和膜元件电阻Rmem。该信号产生器装置可以被配置成用于施加DC基础电压U(gen,base)和快速瞬态电压U(gen,pulse)。在施加DC基极电压期间,电流流过电路中的全部四个电阻器。没有电流流过电容器,因为它们被充电到相应的水平。该Rct可能比Rmem大几个数量级,使得Rmem处的电压降在第一近似中可以忽略。这同样适用于Rref,它被选为与Rmem大致相同的值。该Rmeas的值可以下述方式选择,以在其处获得显著电压降,然后对其进行测量,例如使用附加电压表或静电计并且转换为响应信号,也表示传感器电流信号。因此,Rmeas的值可能与Rct为大致相同的数量级。由于在Rmeas处的电压降为实质性的,其可以通过电压源补偿,这是对基于Rmeas的电流测量单元的反馈。Rmem的计算可以如下完成:
为了以高精度执行膜性质的确定,因为快速瞬态电压信号的轮廓,响应信号的采集原则上必须在施加快速瞬态电压信号的后立即发生。一旦在分析物传感器处施加快速瞬态电压信号,分析物传感器的电容部分,诸如双层电容,就开始充电。在一开始,电容部分可以被视为短路,并且因此,相应的电阻部分为短路并且在跨分析物传感器的电压降中不发挥任何作用。电位脉冲持续越久,分析物传感器中的更多电容部分可以被充电,这可能导致电容器上的附加电压降,并且因此也导致电阻部分上的附加电压降,使得导致测量可能变得不准确。为了避免不希望的电压分布,如上所述,所施加的快速瞬态电压信号必须尽可能短。理论上,快速瞬态电压信号可以无限短。在实践中,现代电子设备可能足够快以在几毫微秒(ns)内达到所需的电压幅值。通常,限制因素可以为诸如模拟数字转换器(ADC)的测量单元的测量电子设备的采集速度,其受到限制。测量电子设备诸如ADC可以将输入电压转换为数字形式,并且将其与内部产生的数字化电压进行内部比较(循续渐近式ADC)。该过程称为转换。该过程的最短持续时间可能通过ADC的分辨率和时钟确定,通常需要数微秒(μs)或更短的时间。在该转换之前,可以在ADC信道内对输入电压进行采样。这通常通过对一个小的内部电容器充电来完成。因此,ADC可以具有相应的开关:在采样期间,将待确定的外部电压连接至ADC的内部电容器。一旦电容器被完全充电,该电容器在其端子处的电压与待确定的输入电压相同。之后,开关断开外部电压并且将电容器连接至内部转换和比较单元。该采样阶段的一个限制因素可能为内部电容器充电所需的时间。采样时间可以以编程方式配置,但由于电容器完全充电所需而不能配置得更低,否则内部电容器处的电压不会达到输入值并且因此导致测量错误。因此,由于采样和转换,在测量电子设备的输入端采集电压值可能需要几微秒。因此,在分析物传感器处记录的电压降包括一定误差。原则上,可以通过在方案中引入更多部件(如电压随耦器)来减少采样时间,但这不是低成本电子设备的选择。
如上所述,不可能在施加脉冲后立即记录电压。特别地,本发明提出将响应信号,特别是电压降,记录至少两次,以及将所记录的响应信号值外推到施加快速瞬态电压信号的时间点t0。测量单元,特别是ADC,可以被配置成用于精确地提供电压采集的时间刻度。然而,这两次电压采集可以在施加快速瞬态电压之后的最短可能时间内进行,特别是考虑到电容部分充电的指数特征。由于这些电容部分的性质可能不是已知的和/或可能随着时间推移而不稳定,因此进行指数拟合可能是不可能的和/或不可靠的。因此,电压采集可以进行得如此的快,以至于仍然存在足够的指数线性范围。
如本文所用,术语“快速瞬态电压信号(fast-transient voltage signal)”,也表示为快速瞬态电压,为广义术语,并且对于所属技术领域中的普通技术人员而言应给予其普通和习惯上的意义,而不限于特殊或定制化的意义。该术语可以具体指但不限于两个电极之间的至少一种任意电压变化。该任意电压变化可以具有快速瞬态信号边沿,特别是两个极陡峭的边缘。快速瞬态电压信号可以包括方形波形式和/或正弦波形式。快速瞬态电压信号可以包括非连续信号,诸如脉冲。具体地,快速瞬态电压信号可以包括快速转换性方形波。
如本文所用,术语“脉冲(pulse)”为广义术语,并且对于所属技术领域中的普通技术人员而言应给予其普通和习惯上的意义,而不限于特殊或定制化的意义。该术语具体地可以指但不限于信号幅值从第一值(也表示基线值)瞬时变化至第二值、随后返回基线值或至少大约等于基线值的信号。第二值可以为高于或低于基线值的值。脉冲持续时间可以为≤50μs、优选地≤20μs、更优选地≤10μs。单脉冲的持续时间必须足够长以能够记录其传播。单脉冲的持续时间必须优选地较短,以免电化学激发系统。可以在至少一个测试序列,例如时间序列期间施加快速瞬态电压信号。快速瞬态电压信号可以重复施加,特别是周期性施加。循环之间的时间距离必须足够长,以保持系统处于稳态。快速瞬态电压信号可以包括可重复周期,其中可重复周期包括至少一个信号侧翼。脉冲可以包括两个边缘:前缘(leading edge/front edge),其为脉冲的第一边缘,和后缘(trailing edge/back edge),其为脉冲的第二边缘。
术语第一和第二“值(value)”可以指快速瞬态电压信号的区域或点,特别是其幅值。第一值可以为基线值。第一值可以为快速瞬态电压信号的局部和/或整体最小值。第一值可以为快速瞬态电压信号的第一高原期。第一值可以指未向测量电极施加电压的时间点。第一值可以为传感器的DC极化电压。第二值可以为快速瞬态电压信号的局部和/或整体极值。第二值可以为快速瞬态电压信号的第二高原期,其可以在快速瞬态电压的施加期间达到。第二值可以为快速瞬态电压信号的极值。
如本文所使用,术语“信号侧翼(signal flank)”为广义术语,并且对于所属技术领域中的普通技术人员而言应给予其普通和习惯上的意义,而不限于特殊或定制化的意义。该术语具体地可以指但不限于信号幅值从低信号值转换至高信号值或从高信号值转换至低信号值。信号边沿可以为上升信号边沿或下降信号边沿。快速瞬态电压信号的信号边沿的信号可以在微秒至毫微秒范围内从第一信号边沿值变化至第二信号边沿值。快速瞬态电压信号的信号侧翼可以在微秒至毫微秒范围内具有从信号侧翼的第二值至信号侧翼的第一值的信号变化。信号边沿也可以称为边缘。
快速瞬态电压信号可以具有等效于上升或正信号边沿的信号幅值的低至高过渡或等效于下降或负信号边沿的信号幅值的高至低过渡。快速瞬态电压信号可以具有陡峭边缘。快速瞬态电压信号的信号边沿,特别是边缘,可以具有在微秒至毫微秒范围内从第一值至第二值的变化。快速瞬态电压信号的信号边沿可以具有在微秒至毫微秒范围内从第二值至第一值的变化。具体地,快速过渡方形波可以具有在低于50ns,优选地低于20ns内从第一值至第二值的电压变化。从第一值至第二值的电压变化甚至可以更快,并且可能仅受限于电子设备,诸如快速瞬态电压产生器,例如包括至少一个数字模拟转换器(DAC)和/或至少一个数字输出(DO)等,或测量单元,例如包括至少一个电压放大器、ADC等。电压变化越快(压摆率越高)并且过渡至高原期越急剧,则膜性质的确定可以越精确。
如本文所用,术语“快速瞬态(fast-transient)”为广义术语,并且对于所属技术领域中的普通技术人员而言应给予其普通和习惯上的意义,而不限于特殊或定制化的意义。该术语具体地可以指但不限于第一信号边沿值与第二信号边沿值之间的时间范围。快速瞬态电压信号可以具有上升信号边沿和下降信号边沿。快速瞬态电压信号可以具有陡峭边缘。具体地,快速过渡方形波可以具有在低于50ns,优选地低于20ns内从信号边沿的第一值至信号边沿的第二值的信号变化。从信号边沿的第一值至信号边沿的第二值的信号变化甚至可以更快,并且可能仅受限于电子设备,诸如受限于模拟数字转换器。边沿越快并且过渡至高原期越急剧,则系统电阻的欧姆部分与系统电容的电容部分之间的分辨率越高。
单快速瞬态电压信号的持续时间必须足够长以记录反应电压。单快速瞬态电压的持续时间必须足够短,以避免系统扰动。
不希望受理论束缚,快速瞬态电压信号,特别是电压脉冲是如此的短,特别是超短,以致不会产生法拉第电流并且分析物传感器的电化学系统不会受到干扰和失去平衡。用于确定膜性质的快速瞬态电压信号的超短电压可能允许可以不受干扰地确定用于确定分析物浓度的测量信号。超短电压信号可以防止副反应发生。此外,根据本发明的方法可以允许停留在所谓的时域中,使得不需要变换到所谓的频域。
快速瞬态电压的幅度可以在广泛范围内变化,并且必须针对给定设置进行优化。通常,下限可以受限于读出技术(其必须记录反应电压,主要受限于其输入范围和分辨率)并且可能需要附加的足够快速的电压放大器。
快速瞬态电压信号可以包括可重复周期,其中该可重复周期包括至少一个信号边沿。可以在至少一个测试序列,例如时间序列期间施加快速瞬态电压信号。快速瞬态电压信号可以重复施加,特别是周期性施加。循环之间的间隔可以足够长,以使双层电容和并联电容器重新充电至其先前的稳态电压。如上所述,在停止施加快速瞬态电压信号之后,这些电容的放电意味着与分析物电流相反的电流流动,并且因此信号失真。因此,充电时间的数据采集可能会停止,或者相应的采集样本可能会被忽略。
可以将快速瞬态电压信号重复施加至测量电极,尤其是以几分钟至几秒的时间间隔来施加。例如,可以以5分钟间隔重复施加快速瞬态电压信号。
可通过至少一个信号产生装置来产生快速瞬态电压信号。术语“信号产生装置”通常是指被配置成产生电压信号的装置,例如电压源。“信号产生装置”也可以称为“电压产生装置”。信号产生装置可以包括至少一个电压源。信号产生装置可以包括选自由至少一个方形波产生器和至少一个正弦波产生器组成的组的至少一个功能产生器。信号产生装置也可以产生可能不对称的单一脉冲。此背景中的“不对称”指的是,第一脉冲可以与第二脉冲和/或第三脉冲和/或任何其它后续脉冲不同。信号产生装置可以为分析物传感器的测量电子装置的一部分,和/或可连接至分析物传感器,并且可以被设计为单独装置。信号产生装置可以被配置成将快速瞬态电压信号施加至测量电极。可以在至少一个信号施加步骤中将快速瞬态电压信号施加至至少两个测量电极。
本文所使用的术语“将快速瞬态电压信号施加至测量电极”为广义术语,并且对于所属技术领域中的普通技术人员而言应给予其普通和习惯上的意义,而不限于特殊或定制化的意义。该术语具体地可以指但不限于将快速瞬态电压信号施加至测量电极中的一者,特别是工作电极。在施加时间t0,向测量电极施加快速瞬态电压信号。如本文所用,术语“施加时间(application time)”为广义术语,并且对于所属技术领域中的普通技术人员而言应给予其普通和习惯上的意义,而不限于特殊或定制化的意义。该术语具体地可以指但不限于将快速瞬态电压信号提供至测量电极。施加时间可以由信号产生器限定和/或预限定。信号产生器和/或至少一个数据存储装置可以被配置成用于存储施加时间。
如本文所用,术语“响应信号(response signal)”为广义术语,并且对于所属技术领域中的普通技术人员而言应给予其普通和习惯上的意义,而不限于特殊或定制化的意义。该术语具体地可以指但不限于所施加快速瞬态电压信号的所测量传播。术语“反应信号”和“传播”在本文中用作同义词。反应信号可以为所施加的快速瞬态电压信号的变化。反应信号可以直接或间接指分析物传感器的等效串联电阻。反应信号可以为分析物传感器在其活体内环境中的欧姆和电容特性。特别地,响应信号与电流响应无关。响应电压可以在参考电阻器处或在膜元件处确定。
该方法可以包括测量至少两个响应信号,即第一响应信号U1和第二响应信号U2。术语“第一(first)”和“第二(second)”仅用于区分两个术语,并且在术语“响应信号”的情况下。因此,该方法可以包括测量进一步的响应信号,例如,在第一和第二响应信号之前和/或之后和/或之间。然而,测量在第一时间t1的第一响应信号U1和在第二时间t2的第二响应信号U2,并且t0≠t1≠t2,其中施加时间t0在第一时间t1和第二时间t2之前。第一时间和第二时间可以为满足上述要求的任意时间点。第一时间t1可以在施加时间t0之后的第一时间范围内。第二时间t2可以在第一时间t1之后的第二时间范围内。第一时间范围和第二时间范围的下限可以由被配置成用于接收第一响应信号和第二响应信号的至少一个测量单元的时间分辨率来限定。第一时间范围和第二时间范围的上限可以由分析物传感器的电容部分的充电性质来限定。电压脉冲可以诱发出电容和法拉第电流的流动。为了保持传感器完整性,应排除法拉第电流流动。因此,电压脉冲幅值和持续时间必须与传感器电容和膜电阻相匹配,并且分别尽可能低和短,以避免诱发出法拉第电流流动。考虑电容<10nF和Rmem<10kOhm以及脉冲幅值为1.5V的分析物传感器,法拉第电流在大约3μs后开始流动。因此,为了避免法拉第电流,不应超过此持续时间。然而,如果传感器电容更大和/或Rmem更高,则脉冲持续时间可能更长。此外,一旦传感器设计考虑到法拉第电流,则法拉第电流可能被允许。如本文所用,术语“电容部分(capacitive parts)”为广义术语,并且对于所属技术领域中的普通技术人员而言应给予其普通和习惯上的意义,而不限于特殊或定制化的意义。该术语可以具体指但不限于被配置用于存储电能的分析物传感器的任何元件,诸如双层电容。如本文所用,术语“充电特征(charging characteristics)”为广义术语,并且对于所属技术领域中的普通技术人员而言应给予其普通和习惯上的意义,而不限于特殊或定制化的意义。该术语具体地可以指但不限于作为时间的函数的充电行为和/或充电的时间依赖性。充电特征可以遵循充电曲线Q(t)。充电曲线可以为指数曲线。因此,考虑到电容部分的充电的指数特性,可以进行第一响应信号和第二响应信号的测量。第一响应信号和第二响应信号的测量可以在施加快速瞬态电压的后的最短可能时间内进行。由于电容部分的性质可能不是已知的和/或可能随着时间推移而不稳定,因此进行指数拟合可能是不可能的和/或不可靠的。因此,电压采集可能进行得如此的快,以至于充电曲线仍处于其线性部分中。第一时间t1可以在施加时间t0后的1μs至5μs的范围内。第二时间t2可以在第一时间t1后的1μs至5μs的范围内。测量单元,特别是ADC,可以被配置成用于确定第一和第二时间,特别地具有高精度。
可以使用至少一个测量单元进行第一响应信号和第二响应信号的测量。如本文所用,术语“测量单元(measurement unit)”为广义术语,并且对于所属技术领域中的普通技术人员而言应给予其普通和习惯上的意义,而不限于特殊或定制化的意义。该术语具体地可以指但不限于任意装置,优选地至少一种电子装置,其可以被配置成检测至少一个信号,特别是响应信号。测量单元可以被配置成用于测量响应于快速瞬态电压信号所产生的第一和第二响应信号。测量单元可以进一步被配置成用于测量对电极处的电流,用于确定体液中至少一种分析物的浓度。测量单元可以被配置成同时或在至少两个不同时间点接收反应信号和对电极处的电流。
测量单元可以包括至少一个恒电位器,诸如至少一个数字恒电位器或至少一个模拟恒电位器。分析物传感器可以包括和/或可以连接至测量单元,特别地连接至至少一个恒电位器或恒电流器。测量单元可以被配置成用于确定分析物的浓度。恒电位器和恒电流仪的工作原理对于本领域的技术人员是众所周知的。下面将参考恒电位器来描述测量单元。
恒电位器可以被配置成用于产生和/或施加至少一个测量电压信号,特别是极化电位或电压。如本文所用,术语“测量电压信号”可以指代用于确定分析物的浓度的电压信号。测量电压信号可以与快速瞬态电压信号不同。特别地,与快速瞬态电压信号相比,测量电压信号可以更长。测量电压信号可以为永久信号,而非脉冲信号。可以不时地或连续地调整测量电压信号以给予分析物传感器其极化电压,优选地,以在分析物传感器处保持预限定的极化电压。测量电压信号可以为使电化学电池极化的连续直流(DC)信号,并且充当“电动机(motor)”,用于对还原或氧化GOx的分析物进行跨电化学电池的电流测量。快速瞬态电压信号可以为仅表征电化学电池的电容部分和欧姆部分的高频电压脉冲。因此,测量电压信号和快速瞬态电压信号可能不会影响彼此,因为他们具有完全不同的时域。
在双电极系统中,测量电压信号和快速瞬态电压信号可以施加至相同电极。在三电极系统中,可以确定并且控制工作电极与参考电极之间的工作电压。为达成这一点,恒电位器可以调节对电极的电位。快速瞬态电压信号可以施加在对电极与工作电极之间,或者工作电极与参考电极之间,或者对电极与参考电极之间。
恒电位器可以被配置成监测和维持参考电极与工作电极之间的电位。恒电位器可被配置成监测和维持组合的相对参考电极与工作电极之间的电位。恒电位器可以被配置成在参考电极与工作电极之间或在工作电极与组合的相对参考电极之间维持期望的极化电压,例如50mV。可以在工作电极或对电极或组合的相对参考电极处测量在工作电极与对电极或组合的相对参考电极之间流动的电流。参考电极可以用于监测工作电极的电位。
可以使用至少一个参考电阻器进行第一响应信号和第二响应信号的测量。在施加快速瞬态电压信号之前,测量单元,特别是恒电位器,可以仅测量该测量电压。在施加快速瞬态电压信号期间,恒电位器确定测量电压信号与快速瞬态电压信号之和。恒电位器可以被配置成确定施加至工作电极的快速瞬态电压信号的传播。恒电位器可以被配置成用于在施加快速瞬态电压信号之前和施加快速瞬态电压信号期间确定在参考电阻器处的电压信号的变化或差异ΔVex。恒电位器可以被配置成用于在施加快速瞬态电压信号之前和施加快速瞬态电压信号期间确定在工作电极处的电压的变化或差异ΔVprop。
参考电阻器可以具有电阻,也称为参考电阻,适用于确定待测量的值,诸如膜元件的电阻。参考电阻可以为从复数个参考测量确定,具体是预确定的平均值。参考电阻可以反映膜元件的测量范围。参考电阻可以反映为了正确的膜元件性质,特别是膜电阻而必须保持的所需测量公差。
分析物传感器的电化学系统的等效电路可以包括,对于工作电极和对电极中的每一个,与电荷转移电阻并联的双层电容,如上所述。工作电极与参考电极之间的电解质的电阻可以由电阻R2给出,对电极与参考电极之间的电解质的电阻可以由电阻R1给出。电阻R2可以进一步取决于膜元件的性质。
为了测量响应信号,特别地,除了使用如上所述的恒电位器的部件之外,还可以使用附加部件。例如,测量单元可以包括附加的电容器和/或附加的电阻器。具体地,可以将快速瞬态电压信号施加至测量电极中的一个,特别是工作电极,其与表示为R3或Rref的参考电阻串联。Rref可以为已知参考电阻,诸如预定的参考电阻。如上所述,参考电阻可以反映电池的测量范围。参考电阻可以反映所需的测量公差,必须保持这些测量公差以获得正确的膜元件电阻。可以选择适合于确定待测量的值,诸如膜元件的电阻的参考电阻。快速瞬态电压信号可以通过使用参考电阻器来确定。在施加快速瞬态电压信号之前,恒电位器仅确定测量电压信号。在施加快速瞬态电压信号之后,恒电位器确定测量电压信号与快速瞬态电压信号之和。
步骤c)包括通过评估第一响应信号U1和第二响应信号U2来确定在施加时间t0的响应信号U0。如本文所使用,术语“评估”为广义术语,并且对于所属技术领域中的普通技术人员而言应给予其普通和习惯上的意义,而不限于特殊或定制化的意义。该术语具体地可以指但不限于从第一响应信号U1和第二响应信号U2的测量值外推和/或推导响应信号U0的过程。因此,响应信号U0可以不直接测量,而是可以从第一响应信号U1和第二响应信号U2评估。评估可以包括应用至少一个拟合程序。该拟合程序可以包括通过使用至少一个拟合函数,特别是线性拟合函数U(t)=b·t+a来拟合第一响应信号U1和第二响应信号U2,其中b为斜率,并且a为截距。通过使用所测量的点(t1,U1)和(t2,U2),可以确定拟合参数b和a。所确定的线性函数可以用于将在t1所测量的第一响应信号和在t2所测量的第二响应信号外推到施加用于确定U0的快速瞬态电压信号的时间点t0。
步骤d)包括通过评估在施加时间t0的响应信号U0来确定至少一种膜性质。特别地,评估响应信号U0包括确定分析物传感器的等效串联电阻和从分析物传感器的等效串联电阻确定至少一种膜性质。评估在施加时间t0的响应信号U0可以包括确定电化学系统的等效串联电阻和从电化学系统的等效串联电阻确定至少一种膜性质。为了测量膜性质,特别是电化学系统的等效串联电阻,可以将快速瞬态电压信号发送至工作电极。快速瞬态电压信号的边缘非常陡峭,使得分析物传感器的电化学系统的附加电容器和等效电容器起到类似于短路的作用。电化学系统的等效串联电阻可以由下式确定
其中V(prop,beforePulse)指在施加快速瞬态电压信号之前在工作电极处的电压,V(prop,duringPulse)指在施加快速瞬态电压信号期间在工作电极处的电压,V(ex,beforePulse)指在施加快速瞬态电压信号之前在参考电阻器处的电压信号,V(ex,duringPulse)指在施加快速瞬态电压信号期间在参考电阻器处的电压信号。在施加快速瞬态电压信号V(ex,beforePulse)之前可以指响应于测量电压信号而在参考电阻器处的电压。在施加快速瞬态电压信号V(ex,duringPulse)之后可以指响应于测量电压信号并且由于快速瞬态电压信号的传播而在参考电阻器处的电压。
测量设置的技术实现可能很简单,并且除了已知恒电位器之外仅需要最少数量的附加部件。所确定的响应信号可能不需要进一步的处理并且可以直接数字化。所测量的响应信号可以提供绝对值而非相对变化。所确定的电阻对于膜性质而言可能非常有选择性。特别地,所测量的电阻可能不包括与电化学系统的电荷转移过程有关的电阻。因此,可以排除例如测试化学对于响应信号的影响。
如上所述,分析物传感器可以为活体内传感器,具体是活体内连续葡萄糖传感器。该方法可以为过程控制。该方法可以在活体内测量期间进行。该方法可以在现场原位进行。具体地,该方法可以在确定分析物浓度期间进行。附加地或替代地,该方法可以在制造分析物传感器期间进行。例如,制造过程可以包括至少一次校准,其中分析物传感器可以使用已知分析物浓度的样本操作。该方法可以用于提供工厂校准的分析物传感器。并非给定批次的每一个传感器都可能经校准,但一些分析物传感器可能经校准。
该方法可以包括至少一个故障安全步骤。如本文所用,术语“故障安全步骤”指确保防止产生和/或确定和/或显示不可靠或错误测量值的至少一个步骤。故障安全步骤可以取决于所确定的膜性质而被触发。故障安全步骤可以包括产生关于膜元件的状况的至少一个信息。如本文中所用,术语“膜元件的状况(condition of the membrane element)”为广义术语,并且对于所属技术领域中的普通技术人员而言应给予其普通和习惯意义,并且不应限于特殊或定制化意义。该术语具体地可以指但不限于关于待在分析物传感器中用于确定分析物浓度的膜元件的适用性的信息。例如,关于状况的信息可以包括关于老化和/或机械稳定性的信息。膜元件的状况可以包括关于穿过分配、丝网印刷或其它导致这些扩散差异的膜厚度的制造公差的信息。根据本发明的方法可以允许鉴定来自材料供货商的多批次运行间的差异,或者当供货商改变膜材质的构成中的某些东西时的变化。故障安全步骤可以进一步包括检测跨对电极和工作电极的过量水分。故障安全步骤可以包括将所确定的膜性质与至少一个预定或预限定的参考值进行比较。故障安全步骤可以包括将预定和/或预限定的参考值,特别是电阻限值,存储例如在例如评估装置的测量引擎电子设备内。例如,所确定的膜性质偏离预定或预限定的参考值。例如,预期的膜元件电阻可能为2kΩ。如果所确定的膜元件电阻与所预期的非常不同,则分析物传感器可以视为故障传感器。长时间出现非常不同的情况可以指示传感器出现故障。所确定的膜元件电阻值接近或等于零可以指示短路,所确定的膜元件电阻超出范围可以指示电路制动。例如,在所确定的膜性质偏离预定或预限定的参考值的情况下,可以停止确定分析物浓度和/或可以拒绝使用或进一步使用所确定的浓度值和/或分析物传感器。可以在确定体液中的至少一种分析物之前和/或期间进行故障安全步骤。可以重复进行故障安全步骤,例如以预限定的间隔,诸如每分钟或每5分钟重复进行。
然而,其它实施例和时间间隔是可能的。基于该比较,在故障安全步骤中,可以确定至少一个故障安全决定和/或可以进行至少一个故障安全动作。例如,故障安全步骤可以包括在关于膜元件的电阻的信息超过电阻限值的情况下发布和/或显示错误消息。例如,故障安全步骤可以包括在膜元件的电阻超过电阻限值的情况下阻止发布和/或显示分析结果。故障安全步骤可以包括在膜元件的电阻超过电阻限值的情况下发布和/或显示错误消息。故障安全步骤可以包括在膜元件的电阻超过电阻限值的情况下发布和/或显示警告消息。故障安全步骤可以包括在膜元件的电阻超过电阻限值的情况下请求移除分析物传感器。
在另一方面中,公开使用至少一个分析物传感器确定体液中至少一种分析物的浓度的方法。分析物传感器包括至少两个测量电极。测量电极中的至少一个包括至少一个具有至少一种膜性质的膜元件。该方法包括根据本发明和根据如上文所公开或下文进一步的详细公开的方法的一个或多个实施例确定分析物传感器的至少一种膜性质。该方法包括至少一个分析物测量步骤。在测量步骤中,确定分析物的浓度的至少一个测量值。
一个或多个方法步骤可以平行和/或以时间重迭方式进行。另外,可以重复执行一个或多个方法步骤。另外,可以存在未列出的其它方法步骤。关于该方法的特征的定义以及确定分析物的浓度的方法的视情况选用的细节,可参考如上文所公开或下文进一步的详细公开的确定膜性质的方法的一个或多个实施例。
术语“确定至少一种分析物的浓度”通常是指对至少一种分析物的定量检测。因该确定,可以产生和/或提供表征确定结果的至少一个信号(诸如至少一个测量信号)和/或至少一个测量值。该信号具体地可以为或可以包括至少一个电子信号,诸如至少一个电压和/或至少一个电流。至少一个信号可以为或可以包括至少一个模拟信号和/或可以为或可以包括至少一个数字信号。
如上所概述,该方法包括至少一个分析物测量步骤。在分析物测量步骤中,可以向工作电极施加测量电压信号,使得可以在工作电极与参考电极之间施加恒定电位,使得在工作电极处产生的电流流向对电极。可以使用I/U转换器和模拟数字转换器(ADC)通道在对电极处测量电流。该方法另外可以包括至少一个评估步骤,其中评估了电流。至少一个评估装置可以用于评估所测量的电流并且由此确定分析物的浓度。如本文中所使用,术语“评估装置(evaluation device)”通常指被配置成从数据推导至少一个信息项的任意装置。评估装置可以被配置成从电流导出关于体液中分析物的存在和/或浓度的至少一项信息。作为一个实例,评估装置可以为或可以包括一个或多个集成电路(诸如一个或多个特定应用集成电路(ASIC))和/或一个或多个数据处理装置(诸如一个或多个计算机,优选地为一个或多个微电脑和/或微控制器)。可以包括附加部件,诸如一个或多个预处理装置和/或数据采集装置,诸如一个或多个用于接收和/或预处理电极信号的装置,诸如一个或多个转换器和/或一个或多个滤波器。此外,评估装置可以包括一个或多个数据储存装置。此外,如上所概述,评估装置可以包括一个或多个接口,诸如一个或多个无线接口和/或一个或多个有线接口。评估装置可以包括微处理器、移动电话、智能型手机、个人数字助理、个人计算机或计算机服务器。
本发明进一步公开并且提出一种包括计算机可执行指令的计算机程序,用于当在计算机或计算机网络上执行该程序时,进行本文所公开的一个或多个实施例中根据本发明的确定至少一种分析物的浓度的方法和/或确定至少一种膜性质的方法。具体地,该计算机程序可以储存在计算机可读取数据载体上。因此,具体地,上文所指示方法步骤中的一者、超过一者或甚至全部可以通过使用计算机或计算机网络进行,优选地通过使用计算机程序进行。
本发明进一步公开并且提出一种具有程序代码工具的计算机程序产品,以便当在计算机或计算机网络上执行该程序时,进行本文所公开的一个或多个实施例中根据本发明的确定至少一种分析物的浓度的方法和/或确定至少一种膜性质的方法。具体地,程序代码构件可以储存于计算机可读数据载体上。
此外,本发明公开并且提出一种具有储存于其上的数据结构的数据载体,该数据载体在加载至计算机或计算机网络,诸如计算机或计算机网络的工作内存或主存储器之后,可以执行根据本文公开的一个或多个实施例的方法。
本发明进一步提出并且公开一种具有存储于机器可读载体上的程序代码工具的计算机程序产品,以便当在计算机或计算机网络上执行该程序时,进行至少一种根据本文公开的一个或多个实施例的方法。如本文中所使用,计算机程序产品是指作为贸易产品的程序。该产品通常可以以任意格式诸如纸质格式存在,或存在于计算机可读数据载体上。具体地,计算机程序产品可以散布于数据网络上。
最后,本发明提出并且公开一种调变数据信号,其含有计算机系统或计算机网络可读的指令,用于执行根据本文公开的一个或多个实施例的方法。
优选地,参考本发明的计算机实施方面,至少一种根据本文公开的一个或多个实施例的方法的一个或多个方法步骤或甚至全部方法步骤可以通过使用计算机或计算机网络进行。因此,通常,可以通过使用计算机或计算机网络来执行包括数据提供和/或处理的方法步骤中的任一者。通常,这些方法步骤可以包括通常除需要手动工作的方法步骤(例如提供样本和/或进行实际测量的某些方面)外的任一方法步骤。
具体地,本发明进一步公开:
-一种包括至少一个处理器的计算机或计算机网络,其中该处理器适于执行根据本说明书中所述的一个实施例的至少一种方法,
-一种计算机可加载数据结构,其适于当在计算机上执行该数据结构时执行根据本说明书中所述的一个实施例的至少一种方法,
-一种计算机程序,其中该计算机程序适于当在计算机上执行该程序时执行根据本说明书中所述的一个实施例的至少一种方法,
-一种包括程序装置的计算机程序,用于当在计算机或计算机网络上执行该计算机程序时执行根据本说明书中所述的一个实施例的至少一种方法,
-根据前述实施例的包括程序构件的计算机程序,其中该程序构件储存于计算机可读的储存媒体上,
-一种储存媒体,其中数据结构储存于该储存媒体上,并且其中该数据结构适于在已加载至计算机或计算机网络的主储存器和/或工作储存器中之后执行根据本说明书中所述的一个实施例的至少一种方法,和
-一种具有程序代码装置的计算机程序产品,其中程序代码装置可以储存或被储存在储存媒体上,用于当在计算机或计算机网络上执行程序代码装置时执行根据本说明书中所述的一个实施例的至少一种方法。
在本发明的又一方面中,公开一种用于确定体液中至少一种分析物的浓度的分析系统。该分析系统包括至少一个分析物传感器,其中该分析物传感器包括至少两个测量电极,其中这些测量电极中的至少一个包括至少一个具有至少一种膜性质的膜元件。该分析系统包括至少一个被配置成用于产生至少一个快速瞬态电压信号的信号产生器装置,其中该信号产生器装置被配置成用于将快速瞬态电压信号施加至两个测量电极。该分析系统包括至少一个测量单元,该测量单元被配置成用于测量在第一时间t1的第一响应信号U1和在第二时间t2的第二响应信号U2,并且t0≠t1≠t2。施加时间t0在第一时间t1和第二时间t2之前。该分析系统包括至少一个评估装置,其中该评估装置被配置成用于通过评估第一响应信号U1和第二响应信号U2来确定在施加时间t0的响应信号U0。该评估装置被配置成用于通过评估在施加时间t0的响应信号U0来确定至少一种膜性质。
该分析系统可以被配置成用于进行根据本发明的方法。对于分析系统的特征的定义以及对于分析系统的视情况选用的细节,可以参考如上文所公开或如下文进一步详细公开的方法的一个或多个实施例。
如本文中进一步所用,术语“系统(system)”指任意一组形成一个整体的交互作用或相互依赖的组成部分。具体地,各部件可以彼此相互作用以实现至少一种共同功能。至少两个部件可以独立使用或可以进行联接或连接。因此,术语“分析系统”通常是指至少两个能够相互作用以执行至少一种分析检测,具体是至少一种样品分析物的至少一种分析检测的部件或部件的组。分析系统可以为具体地包括至少两个部件的设备。
该分析物传感器可以为双电极传感器或三电极传感器。该分析物传感器可以包括两个测量电极或三个测量电极。测量电极可以布置于分析物传感器的相对侧上。
总结本发明的发现,以下实施例为优选的:
实施例1.一种确定分析物传感器的至少一种膜性质的方法,其中该分析物传感器包括至少两个测量电极,其中这些测量电极中的至少一个包括具有至少一种膜性质的至少一个膜元件,该方法包括以下步骤:
a)产生至少一个快速瞬态电压信号并且在施加时间t0将该快速瞬态电压信号施加至测量电极;
b)测量在第一时间t1的第一响应信号U1和在第二时间t2的第二响应信号U2,并且t0≠t1≠t2,其中所述施加时间t0早于所述第一时间t1和所述第二时间t2;
c)通过评估第一响应信号U1和第二响应信号U2来确定在施加时间t0的响应信号U0;
d)通过评估在施加时间t0的响应信号U0来确定至少一种膜性质。
实施例2.根据实施例1所述的方法,其中步骤d)中的评估响应信号U0包括确定分析物传感器的等效串联电阻和从该分析物传感器的等效串联电阻确定至少一种膜性质。
实施例3.根据实施例1或2中任一项所述的方法,其中第一时间t1在施加时间t0后的1μs至5μs的范围内。
实施例4.根据实施例1至3中任一项所述的方法,其中第二时间t2在第一时间t1后的1μs至5μs的范围内。
实施例5.根据实施例1至4中任一项所述的方法,其中该分析物传感器为活体内传感器。
实施例6.根据实施例1至5中任一项所述的方法,其中该方法在活体内测量期间进行。
实施例7.根据实施例1至6中任一项所述的方法,其中该方法在制造该分析物传感器期间进行。
实施例8.根据实施例1至7中任一项所述的方法,其中该方法包括至少一个故障安全步骤,其中该故障安全步骤为取决于所确定的膜性质而被触发。
实施例9.根据实施例1至8中任一项所述的方法,其中膜性质为该膜元件的渗透性。
实施例10.根据实施例1至9中任一项所述的方法,其中该快速瞬态电压信号具有方形波或正弦波信号形式。
实施例11.根据实施例1至10中任一项所述的方法,其中该快速瞬态电压信号包括非连续信号,诸如脉冲,其中脉冲持续时间≤20μs、优选地≤10μs。
实施例12.一种使用至少一个分析物传感器确定体液中至少一种分析物的浓度的方法,其中该分析物传感器包括至少两个测量电极,其中这些测量电极中的至少一个包括至少一个具有至少一种膜性质的膜元件,其中该方法包括根据实施例1至11中任一项确定该分析物传感器的至少一种膜性质,其中该方法包括至少一个分析物测量步骤,其中在该测量步骤中确定该分析物的浓度。
实施例13.一种包括程序装置的计算机程序,用于当在计算机或计算机网络上执行该计算机程序时执行根据实施例1至11中任一项所述的方法和/或根据实施例12所述的方法。
实施例14.一种用于确定体液中至少一种分析物的浓度的分析系统,其中该分析系统包括至少一个分析物传感器,其中该分析物传感器包括至少两个测量电极,其中这些测量电极中的至少一个包括至少一个具有至少一种膜性质的膜元件,其中该分析系统包括至少一个被配置成用于产生至少一个快速瞬态电压信号的信号产生器装置,其中该信号产生器装置被配置成用于将该快速瞬态电压信号施加至两个测量电极,其中该分析系统包括至少一个测量单元,该测量单元被配置成用于测量在第一时间t1的第一响应信号U1和在第二时间t2的第二响应信号U2,并且t0≠t1≠t2,其中施加时间t0在第一时间t1和第二时间t2之前,其中该分析系统包括至少一个评估装置,其中该评估装置被配置成用于通过评估第一响应信号U1和第二响应信号U2来确定在施加时间t0的响应信号U0,其中该评估装置被配置成用于通过评估在施加时间t0的响应信号U0来确定至少一种膜性质。
实施例15.根据实施例14所述的分析系统,其中该分析物传感器包括两个测量电极或三个测量电极。
实施例16.根据实施例14或15中任一项所述的分析系统,其中这些测量电极布置在该分析物传感器的相对侧。
实施例17.根据实施例14至16中任一项所述的分析系统,其中该分析系统被配置成用于进行根据实施例1至11中任一项的方法和/或根据实施例12的方法。
附图说明
进一步的可选特征和实施例将在后续实施例的详细信息中公开,优选地是结合附属权利要求。其中,个别的可选特征可以单独实现,也可以在任意可行的组合中实现,如技术人员将实现的。本发明的范围不限于优选的实施例。实施例以图式进行图表式的描绘。其中,这些图式中相同的参考编号,用于指相同或功能类似的元件。
在这些图式中:
图1示出了代表至少一种根据本发明的分析系统的示意图;
图2示出了根据本发明的确定分析物传感器的至少一种膜性质的方法的流程图;并且
图3示出了作为时间的函数的所测量的电压的示例性发展。
具体实施方式
图1示出了代表至少一种根据本发明的确定体液中至少一种分析物的浓度的分析系统110的示意图。分析系统110包括至少一个分析物传感器112,在这里显示为等效电路。
分析物可以为或可以包括可参与用户代谢的任意化学物质或化合物,诸如至少一种代谢物。作为一个实例,至少一种分析物可以选自由以下项组成的组:葡萄糖、胆固醇、三酸甘油酯、乳酸盐。然而,附加地或替代地,可以确定其它类型的分析物和/或可以确定任何分析物组合。
在实施例中,分析物传感器112可以为光学传感器。
分析物传感器112可以为活体内传感器。分析物传感器112可以被配置成至少部分地植入用户的身体组织中。分析物传感器112可以为皮下分析物传感器。分析物传感器112可以被配置成植入用户的身体组织中。更具体地,分析物传感器112可以被配置成用于分析物的连续监测。
分析物传感器112包括至少两个测量电极114。至少两个测量电极114可经设计,使得电化学反应可以在这些电极的一个或多个处发生。因此,测量电极114可经实施,使得氧化反应和/或还原反应可以在这些电极的一个或多个处发生。
测量电极114中的一者可以设计为工作电极116。在图1中,对于工作电极116,显示代表电双层的电容和代表电荷转移电阻的电阻。工作电极116可以包括至少一种测试化学品。工作电极116可以完全或部分地覆盖有至少一种测试化学品,具体地包括用于检测至少一种分析物的至少一种酶的至少一种测试化学品。例如,可以使用葡萄糖氧化酶(GOx)或葡萄糖脱氢酶(GDH)。此外,测试化学品可以包括附加材料,诸如黏合剂材料、电极粒子、媒介物等。因此,例如,测试化学品可以包括至少一种酶、碳粒子、聚合物黏合剂和MnO2粒子。在另一优选的实施例中,测试化学品可以包括媒介物聚合物,该媒介物聚合物包括聚合材料和含金属错合物,例如负载有穿过双齿键联共价联接的聚(双亚胺基)Os错合物的经修饰的聚(乙烯基吡啶)主链。此外,至少一种测试化学品可以包括在单个层中,或测试化学品可以包括复数个层,诸如具有至少一种酶的一个层和具有一种或多种附加功能的一个或多个附加层,例如一个或多个扩散屏障和/或一个或多个生物兼容性层。
测量电极114中的另一个可以设计为对电极118。对电极可以为植入或部分植入的分析物传感器的一部分,或可以为个别电极,其被植入或部分植入或者置于身体上的其它地方,例如皮肤表面上。在图1中,对于对电极118,显示代表电双层的电容和代表电荷转移电阻的电阻。对电极118可以被配置成用于进行至少一种电化学逆反应和/或被配置成用于平衡在工作电极116处的检测反应所需的电流。在分析物传感器112包括双电极系统作为两个测量电极114的情况下,对电极118可以完成电路,使得电荷可以流过由工作电极116、对电极118和电解质诸如体液所给出的电化学电池,也表示为电化学系统,并且可以保持恒定的对电极电位,也指恒定参考电位,无论电流如何。
此外,分析物传感器112可以包括至少一个参考电极120。参考电极120可以被配置成作为用于测量和/或控制工作电极116的电位的参考。参考电极120可以具有稳定并且众所周知的电极电位。参考电极120的电极电位可以优选地为高度稳定的。这些电极中的一个可以具有几种功能,例如,组合的参考电极和对电极,其具有参考电极120和对电极118两者的功能,这意味着其提供参考电位并且平衡来自工作电极116的电流。
测量电极114中的至少一个包括至少一个具有至少一种膜性质的膜元件122。在图1中,工作电极116与参考电极120之间的电解质的电阻可以由电阻R2给出,并且对电极118与参考电极120之间的电解质的电阻可以由电阻R1给出。电阻R2可以进一步取决于用箭头和电阻R2处的膜元件的参考编号表示的膜元件122的性质。具体地,膜元件122可以施加至工作电极116。膜元件122可以被配置成用于控制和/或限制分析物扩散工作电极116。因此,膜元件122可以被配置成为扩散限制膜。然而,膜元件122可以具有甚至更多功能,诸如提供生物兼容性。膜元件122可以具有进一步的功能,诸如封闭膜元件122下方的组分诸如酶或包括在至少两个测量电极中的任一个中的其它组分以防止渗漏。膜元件122也可以被配置成为封闭膜。封闭可以指防止工作电极116的敏感层的内部组分泄漏,而非分析物。膜元件122可以被配置成用于保持传感器完整性,例如通过防止酶或氧化还原媒介物渗漏,使得整个传感器劣化。独立于膜元件122的作用,其改变可以被补偿。
膜元件122可以包括至少一种聚合物。膜元件122可以作为薄聚合物膜施加至工作电极116上。例如,膜元件可以为或可以包括聚-(4-(N-(3-磺酸根基丙基)吡啶阳离子)-共-(4乙烯基-吡啶)-共-苯乙烯(5%/90%/5%)或亲水性聚胺酯(HP60D20),例如可以从获得。例如,膜元件可以包括以下聚合物类别和/或其共聚物中的至少一者:聚(4乙烯基吡啶)、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸酯、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇(PVA)、聚乙二醇。
分析系统110可以被配置成用于确定至少一种膜性质。膜元件122对某些化合物的渗透性可以与膜的溶胀度成比例。溶胀度可以对应于吸水度。膜122的溶胀度可以取决于其亲水性。膜的溶胀度可以直接影响量和/或迁移率,并且因此影响膜对某些化合物的渗透性。电解质(诸如水)或体液(诸如间质液)的电导率与所谓的总溶解固体直接相关,其中离子,诸如H+、OH-、Na+、K+、Cl-和其它离子的贡献最大。因此,已经吸收水或体液诸如间质液的膜122的电导率也与总溶解固体直接相关。在另外恒定的条件例如电池几何形状下,存在的电荷载流子越多并且其移动性越强,则所测量的电阻越低。因此,膜元件122的电阻或相反的电导率可以取决于膜中存在的离子的数量和迁移率。分析系统110可以被配置成用于使用至少一种算法,该算法设定为通过评估膜元件122的电阻来确定膜元件122对特定分析物,特别是葡萄糖的渗透性。膜元件122对特定分析物的渗透性pAnalyt可由pAnalyt=f*p确定,其中p为经由膜元件122的电阻确定的渗透性,并且f为转换因子。可以在使用已知葡萄糖值的校准实验中确定转换因子。
膜性质,特别是渗透性,可以取决于不同参数,诸如温度、间质液的组成、膜元件的厚度、老化、溶胀度、机械应力等。分析系统110可以被配置成用于进行至少一个校准步骤,其中可以确定不同参数对膜元件122的渗透性的影响。对于影响膜元件122的渗透性的参数中的每个,至少一个校正因子可以通过校准实验被确定。该分析系统可以被配置成用于确定相互依赖的参数的校正因子。分析系统110可以被配置成用于考虑至少一个校正因子来确定膜元件122的渗透性。分析系统110可以被配置成用于渗透率的操作中监测,特别地连续地或以短时间间隔监测。温度监测也是可能的。分析系统110可以被配置成用于进行至少一个故障安全步骤,以增强确定分析物浓度的可靠性。
分析系统110包括至少一个被配置成产生至少一个快速瞬态电压信号的信号产生装置124。信号产生装置124被配置成将快速瞬态电压信号施加至两个测量电极114。
快速瞬态电压信号可以为可施加至该至少两个测量电极114中的至少一个的任意电压信号,该快速瞬态电压信号具有快速瞬态信号边沿,特别是两个非常陡峭的边缘。快速瞬态电压信号可以包括方形波形式和/或正弦波形式。快速瞬态电压信号可以包括非连续信号,诸如脉冲。具体地,快速瞬态电压信号可以包括快速转换性方形波。脉冲的信号幅值可以从第一值(也表示为基线值)瞬时变化至第二值,随后返回基线值或至少大约等于基线值。第二值可以为高于或低于基线值的值。脉冲持续时间可以为≤50μs、优选地≤20μs、更优选地≤10μs。单脉冲的持续时间必须足够长以能够记录其传播。单脉冲的持续时间必须优选地较短,以免电化学激发系统。可以在至少一个测试序列,例如时间序列期间施加快速瞬态电压信号。快速瞬态电压信号可以重复施加,特别是周期性施加。循环之间的时间距离必须足够长,以保持系统处于稳态。快速瞬态电压信号可以包括可重复周期,其中可重复周期包括至少一个信号侧翼。信号边沿可以为信号幅值从低信号值转变至高信号值或从高信号值过渡至低信号值。信号边沿可以为上升信号边沿或下降信号边沿。快速瞬态电压信号的信号边沿的信号可以在微秒至毫微秒范围内从第一信号边沿值变化至第二信号边沿值。快速瞬态电压信号的信号侧翼可以在微秒至毫微秒范围内具有从信号侧翼的第二值至信号侧翼的第一值的信号变化。术语第一和第二“值(value)”可以指快速瞬态电压信号的区域或点,特别是信号幅值。第一值可以为基线值。第一值可以为快速瞬态电压信号的局部和/或整体最小值。第一值可以为快速瞬态电压信号的第一高原期。第一值可以指未向测量电极施加电压的时间点。第一值可以为快速瞬态电压信号的谷值或低值。第二值可以为快速瞬态电压信号的局部和/或整体最大值。第二点可以为快速瞬态电压信号的第二高原期,其可以在施加快速瞬态电压信号期间达到。第二点可以为快速瞬态电压信号的峰值或高值。快速瞬态电压信号可以具有陡峭边缘。具体地,快速过渡方形波可以具有在低于50ns,优选地低于20ns内从信号边沿的第一值至信号边沿的第二值的信号变化。从信号边沿的第一值至信号边沿的第二值的信号变化甚至可以更快,并且可能仅受限于电子设备,诸如受限于模拟数字转换器。边沿越快并且过渡至高原期越急剧,则系统电阻的欧姆部分与系统电容的电容部分之间的分辨率越高。不希望受理论束缚,快速瞬态电压信号是如此的短,特别是超短,以致不会产生法拉第电流并且分析物传感器112的电化学系统不会受到干扰和失去平衡。用于确定膜性质的快速瞬态电压信号的超短电压信号可能允许可以不受干扰地确定用于确定分析物浓度的测量信号。超短电压信号可以防止副反应发生。
信号产生装置124可以包括选自由至少一个方形波产生器和至少一个正弦波产生器组成的组的至少一个功能产生器。信号产生器装置124可以为分析物传感器112的测量电子设备的一部分,和/或可以连接至分析物传感器112并且可以被设计为单独装置。
分析系统110被配置成用于基于快速瞬态测量原理来确定膜性质。一种可能的实施方案显示在图1中。待确定的膜的未知电阻与已知参考电阻器串联,该已知参考电阻器如图1R3所示,其值与未知电阻范围大致匹配。信号产生器装置124被配置成用于将快速瞬态电压信号施加在两个串联电阻处,并且同时测量在两个电阻器中的一个(参考电阻器或未知电阻器)处的电压降。知道所施加的电压和在两个电阻的一个处的电压降,可以计算出未知电阻的值。
分析系统110包括和/或可以直接连接到至少一个测量单元126,特别是至少一个微控制器单元(MCU)或模拟前端(AFE),被配置成用于接收至少一个响应信号。分析物传感器110可以包括和/或可以直接连接至MCU或AFE。例如,分析物传感器110可以包括传感器触点128,经由该传感器触点,分析物传感器112,特别是测量电极114可以连接至MCU。信号产生器装置124可以为MCU的一部分或者可以为单独装置。信号产生装置124可以被配置成将快速瞬态电压信号施加至测量电极114。MCU可以包括至少一个数字输出,特别是第一数字模拟转换器DAC输出,在图1中表示为“脉冲”,快速瞬态电压信号可以通过该数字输出来产生和/或施加至测量电极114。可以在至少一个信号施加步骤中将快速瞬态电压信号施加至至少两个测量电极114。可以将快速瞬态电压信号施加至工作电极116。
反应信号可以为所施加快速瞬态电压信号的所测量传播。响应信号可以指分析物传感器112的等效串联电阻。MCU或AFE可以被配置成用于在施加快速瞬态电压信号期间确定在工作电极116处的电压。
分析物传感器112可以包括和/或可以连接至至少一个恒电位器130和/或可以为至少一个恒电位器130的一部分,特别是至少一个类别或数字恒电位器,被配置成用于确定分析物的浓度。用于连续监测分析物的恒电位器的工作原理对本领域的技术人员是众所周知的。恒电位器130可以被配置成用于产生和/或施加至少一个测量电压信号,特别是极化电位或电压。例如,恒电位器可以基于MCU,该MCU可以包括至少一个第二数字模拟转换器(DAC)(在图1中表示为DAC)或至少一个PWM输出,视情况具有用于产生和/或施加至少一个测量电压信号的低通滤波器。
测量电压信号可以为用于确定分析物的浓度的电压信号。测量电压信号可以与快速瞬态电压信号不同。特别地,与快速瞬态电压信号相比,测量电压信号可以更长。测量电压信号可以为永久信号,而非脉冲信号。可以不时地或连续地调整测量电压信号以给予分析物传感器其极化电压,优选地,以在分析物传感器处保持预限定的极化电压。测量电压信号可以为使电化学电池极化的连续直流(DC)信号,并且充当“电动机(motor)”,用于对还原或氧化GOx的分析物进行跨电化学电池的电流测量。快速瞬态电压信号可以为仅表征电化学电池的电容部分和欧姆部分的高频电压脉冲。因此,测量电压信号和快速瞬态电压信号可能不会影响彼此,因为他们具有完全不同的时域。
恒电位器130可以包括至少两个模拟数字信道(ADC),用于确定在两个测量电极处的电压输出。在使用参考电极的情况下,恒电位器130可以包括四个模拟数字信道。MCU可以被配置成用于调整其“DAC”的输出,以便在参考电极120与工作电极116之间获得所需的极化电压,例如50mV。测量电压信号可以为“DAC”的输出信号。流经分析物传感器112的电流可以通过使用欧姆电阻和至少一个与对电极118连接的第一运算放大器(在图1中表示为Amp1)在对电极118上测量。该第一运算放大器的输出可以连接至第一ADC通道(在图1中表示为ADC1)。参考电极120可以为高阻抗电极并且可以控制恒电位器130的电位。第二运算放大器(在图1中表示为Amp2)可以连接至参考电极120,以保证没有电流流出参考电极120。参考电极120与工作电极116之间的电位可以经由第二ADC通道(在图1中表示为ADC2)和第四ADC通道(在图1中表示为ADC4)控制,其中,例如,第二ADC通道可以连接至第二运算放大器的输出并且第四ADC通道可以连接至工作电极116。
为了测量针对快速瞬态电压信号的响应信号,分析物传感器112和/或MCU可以包括更多部件。例如,微控制器单元可以包括两个附加电容器、两个附加电阻器、一个附加ADC信道和第一数字输出,如上所述。附加电容器中的一个(在图1中表示为C1)可以连接至第一运算放大器的非反相输入,该第一运算放大器连接至对电极118。另一个附加电容器(在图1中表示为C2)可以与MCU的第一数字输出串联。第三ADC通道(在图1中表示为ADC3)可以连接至工作电极116,使得两个ADC通道(即第三和第四ADC通道)连接至工作电极116。第四ADC通道可以直接连接至工作电极116。快速瞬态电压信号可以施加至与表示为R3的参考电阻串联的工作电极116。R3可以为已知的参考电阻,诸如预定的参考电阻。参考电阻可以为从复数个参考测量确定,具体是预确定的平均值。参考电阻必须反映电池的测量范围。该参考电阻可以反映所需的测量公差,必须保持这些测量公差以获得正确的膜元件电阻。可以选择适合于确定待测量的值,诸如膜元件的电阻的参考电阻。快速瞬态电压信号可以诸如通过使用第三ADC通道来确定,该第三ADC通道可以串联放置在第一数字输出与参考电阻器R3之间。具体地,在施加快速瞬态电压信号之前,第三ADC通道的输出可以对应于测量电压信号。在施加快速瞬态电压信号之后,第三ADC通道的输出可以对应于测量电压信号与快速瞬态电压信号之和。恒电位器130可以被配置成确定施加至工作电极的快速瞬态电压信号的116传播。恒电位器130可以被配置成用于在施加快速瞬态电压信号之前和施加快速瞬态电压信号期间确定在参考电阻器R3处的电压信号的变化或差异AVex。恒电位器130可以被配置成用于在施加快速瞬态电压信号之前和施加快速瞬态电压信号期间确定故障检测电阻器116处的电压的变化或差异ΔVprop。
分析物传感器可以包括至少一个隔离电阻器,该隔离电阻器表示为R4,被配置成用于将低阻抗DAC输出(特别是测量电压信号或电池极化电压)与快速瞬态电压信号隔离。如果没有R4,脉冲将被DAC而不是电化学电池吸收。两个附加电阻器可以串联布置。表示为R4的第一附加电阻器可以与第二DAC连接并且与也表示为第二附加电阻器的R3连接。第二附加电阻器可以连接至工作电极116。第三ADC通道可以布置在第一附加电阻器与第二附加电阻器之间。
包括ADC和DAC(其中DAC可以被经过滤的PWM或数字输出代替,取决于应用场所)的MCU 124可以被配置成用于对在分析物传感器112处施加的工作电位进行数字控制。图1方案中的R1和R2代表必须确定的膜电阻。因此MCU的“脉冲”输出产生快速瞬态信号。脉冲幅值通过ADC3直接测量。在脉冲施加期间,C2和Cl起到类似短路的作用,因此脉冲的整个幅值分布在电阻器R3(参考电阻器)和Rl-R2链上。使用ADC4对地测量参考电阻器R3与分析物传感器112之间的电压降,因此有效地测量在分析物传感器112处的电压降。该方案中的全部其它部件都用于直流电流测量,此处不讨论。
为了以高精度执行膜性质的确定,因为快速瞬态电压信号的轮廓,响应信号的采集原则上必须在施加快速瞬态电压信号的后立即发生。一旦在分析物传感器112处施加快速瞬态电压信号,分析物传感器的电容部分,诸如双层电容,就开始充电。在一开始,电容部分可以被视为短路,并且因此,相应的电阻部分为短路并且对于跨分析物传感器112的电压降没有任何作用。电位脉冲持续越久,分析物传感器112中的更多电容部分可以被充电,这可能导致这些电容器上的附加电压降,并因这也导致电阻部分上的附加电压降,使得导致测量可能变得不准确。为了避免不希望的电压分布,如上所述,所施加的快速瞬态电压信号必须尽可能短。理论上,快速瞬态电压信号可以无限短。在实践中,现代电子设备可能足够快以在几毫微秒(ns)内达到所需的电压幅值。通常,限制因素可以为诸如模拟数字转换器(ADC)的测量单元的测量电子设备的采集速度,其受到限制。如上所述的测量电子设备诸如ADC可以将输入电压转换为数字形式,并且将其与内部产生的数字化电压进行内部比较(循续渐近式ADC)。该过程称为转换。该过程的最短持续时间可能通过ADC的分辨率和时钟确定,通常需要数微秒(μs)的时间。在该转换之前,可以在ADC信道内对输入电压进行采样。这通常通过对一个小的内部电容器充电来完成。因此,ADC可以具有相应的开关:在采样期间,将待确定的外部电压连接至ADC的内部电容器。一旦电容器被完全充电,该电容器在其端子处的电压与待确定的输入电压相同。之后,开关断开外部电压并且将电容器连接至内部转换和比较单元。该采样阶段的一个限制因素可能为内部电容器充电所需的时间。在图1中,可以看出,“脉冲”输出所产生的电压分布在R3和R1/R2上。ADC4输入是用于测量在传感器(R1/R2)处的电压降。为了给ADC4内部电容器充电,电流必须流过“存在于WE处的Thevenin源的等效输出电阻器”,即与R1+R2并联的R3。三个电阻器的电阻越高,内部电容器充电的持续时间越长。采样时间可以以编程方式配置,但由于电容器完全充电所需而不能配置得更低,否则电容器处的电压不会达到输入值并且因此导致测量错误。因此,由于采样和转换,在测量电子设备的输入端采集电压值可能需要几微秒。因此,在分析物传感器处记录的电压降包括一定误差。原则上,可以通过在方案中引入更多部件(如电压随耦器)来减少采样时间,但这不是低成本电子设备的选择。
如上所述,不可能在施加脉冲后立即记录电压。特别地,本发明提出将响应信号,特别是电压降,记录至少两次,以及将所记录的响应信号值外推到施加快速瞬态电压信号的时间点t0。测量单元126可以被配置成用于精确地提供电压采集的时间刻度。然而,这两次电压采集可以在施加快速瞬态电压之后的最短可能时间内进行,特别是考虑到电容部分充电的指数特征。由于这些电容部分的性质可能不是已知的和/或可能随着时间推移而不稳定,因此进行指数拟合可能是不可能的和/或不可靠的。因此,电压采集可以进行得如此的快,以至于仍然存在足够的指数线性范围。
测量单元126被配置成用于测量至少两个响应信号,即第一响应信号U1和第二响应信号U2。测量单元126可以被配置成用于测量进一步的响应信号,例如,在第一和第二响应信号之前和/或之后和/或之间。然而,测量在第一时间t1的第一响应信号U1和在第二时间t2的第二响应信号U2,并且t0≠t1≠t2,其中施加时间t0在第一时间t1和第二时间t2之前。第一时间和第二时间可以为满足上述要求的任意时间点。第一时间t1可以在施加时间t0之后的第一时间范围内。第二时间t2可以在第一时间t1之后的第二时间范围内。第一时间范围和第二时间范围的下限可以由被配置成用于接收第一响应信号和第二响应信号的至少一个测量单元的时间分辨率来限定。第一时间范围和第二时间范围的上限可以由分析物传感器112的电容部分的充电性质来限定。电压脉冲可以诱发出电容和法拉第电流的流动。为了保持传感器完整性,应排除法拉第电流流动。因此,电压脉冲幅值和持续时间必须与传感器电容和膜电阻相匹配,并且分别尽可能低和短,以避免诱发出法拉第电流流动。考虑电容<10nF和Rmem<10kOhm以及脉冲幅值为1.5V的传感器,法拉第电流在大约3μs后开始流动。因此,为了避免法拉第电流,不应超过此持续时间。然而,如果传感器电容更大和/或Rmem更高,则脉冲持续时间可能更长。此外,一旦传感器设计考虑到法拉第电流,则法拉第电流可能被允许。充电性质可以为或可以包括作为时间的函数的充电行为和/或充电的时间依赖性。充电特征可以遵循充电曲线Q(t)。充电曲线可以为指数曲线。因此,考虑到电容部分的充电的指数特性,可以进行第一响应信号和第二响应信号的测量。第一响应信号和第二响应信号的测量可以在施加快速瞬态电压的后的最短可能时间内进行。由于电容部分的性质可能不是已知的和/或可能随着时间推移而不稳定,因此进行指数拟合可能是不可能的和/或不可靠的。因此,电压采集可能进行得如此的快,以至于充电曲线仍处于其线性部分中。第一时间t1可以在施加时间t0后的1μs至5μs的范围内。第二时间t2可以在第一时间t1后的1μs至5μs的范围内。测量单元126可以被配置成用于确定第一和第二时间,特别地具有高精度。
分析系统110包括至少一个评估装置132。评估装置132被配置成用于通过评估第一响应信号U1和第二响应信号U2来确定在施加时间t0的响应信号U0。该评估可以包括从第一响应信号U1和第二响应信号U2的测量值外推和/或推导响应信号U0的过程。因此,响应信号U0可以不直接测量,而是可以从第一响应信号U1和第二响应信号U2评估。评估可以包括应用至少一个拟合程序。该拟合程序可以包括通过使用至少一个拟合函数,特别是线性拟合函数U(t)=b·t+a来拟合第一响应信号U1和第二响应信号U2,其中b为斜率,并且a为截距。通过使用所测量的点(t1,U1)和(t2,U2),可以确定拟合参数b和a。所确定的线性函数可以用于将在t1所测量的第一响应信号和在t2所测量的第二响应信号外推到施加用于确定U0的快速瞬态电压信号的时间点t0。
图3左侧示意性地示出了作为时间的函数的在分析物传感器112处,例如通过使用无限快速电压表测量的电压。一旦在时间点“0”施加电压脉冲,“在分析物传感器112处测量的电压”理论上无限快地达到值“U0”。之后,分析物传感器112的电容元件开始充电。这导致在电阻链中包括电荷转移电阻,并且因此导致在这些电阻的整个链上出现不希望的电压分布。这首先导致所描绘的曲线电压增加直至达到电压值,这对应于包括电荷转移电阻在内的跨整个分析物传感器112的电压降。示例性地示出,在时间点“1”测量电压“Ul”,其部分地包括在电容器或电荷转移电阻处的电压降,这是不希望的。
如上所述,在时间点“0”测量电压“U0”在技术上无法实现。相反,本发明提出,在时间点“1”和“2”测量至少两个电压,如图3右侧所示。考虑到全部所测量的电压都位于一条在线,并且时间点“0”、“1”和“2”以及“U1”和“U2”为已知的,因此可以计算在时间点“0”存在于传感器处的“U0”的值。
评估装置132被配置成用于通过评估响应信号U0来确定至少一种膜性质。评估响应信号U0可以包括确定分析物传感器112的电化学系统的等效串联电阻和从分析物传感器112的电化学系统的等效串联电阻确定至少一种膜性质。电化学系统的等效串联电阻可以由下式确定
其中V(prop,beforePulse)指在施加快速瞬态电压信号之前在工作电极116处的电压,V(prop,duringPulse)指在施加快速瞬态电压信号期间在工作电极116处的电压,V(ex,beforePulse)指在施加快速瞬态电压信号之前在参考电阻器Rref处的电压信号,V(ex,duringPulse)指在施加快速瞬态电压信号期间在参考电阻器R3处的电压信号。在施加快速瞬态电压信号V(ex,beforePulse)之前可以指响应于测量电压信号而在参考电阻器R3处的电压。在施加快速瞬态电压信号V(ex,duringPulse)之后可以指响应于测量电压信号并且由于快速瞬态电压信号的传播而在参考电阻器Rref处的电压。
分析物传感器112可以为活体内传感器,具体地至少为活体内连续葡萄糖传感器。该膜性质的确定可以在过程控制中进行。该膜性质的确定可以在活体内测量期间进行。该膜性质的确定可以在操作中进行。具体地,该膜性质的确定可以在确定分析物浓度期间进行。附加地或替代地,该膜性质的确定可以在制造分析物期间进行。例如,制造过程可以包括至少一次校准,其中分析物传感器112可以用已知分析物浓度的样本操作。
测量设置的技术实现可能很简单,并且除了已知恒电位器之外仅需要最少数量的附加部件。所确定的响应信号可能不需要进一步的处理并且可以直接数字化。所测量的响应信号可以提供绝对值而非相对变化。所确定的电阻对于膜性质而言可能非常有选择性。特别地,所测量的电阻可能不包括与电化学系统的电荷转移过程有关的电阻。因此,可以排除例如测试化学对于响应信号的影响。
图2示出了根据本发明的确定分析物传感器112的至少一种膜性质的方法的流程图。该方法包括以下步骤:
a)(参考编号134)产生至少一个快速瞬态电压信号并且在施加时间t0将该快速瞬态电压信号施加至测量电极114;
b)(参考编号136)测量在第一时间t1的第一响应信号U1和在第二时间t2的第二响应信号U2,并且t0≠t1≠t2,其中施加时间t0早于第一时间t1和第二时间t2;
c)(参考编号138)通过评估第一响应信号U1和第二响应信号U2来确定在施加时间t0的响应信号U0;
d)(参考编号140)通过评估在施加时间t0的响应信号U0来确定至少一种膜性质。
关于方法的实施例的描述,参考关于图1给出的分析系统110的描述。该方法可以用于确定体液中至少一种分析物的浓度的方法中。确定至少一种分析物的浓度的方法包括至少一个分析物测量步骤。在测量步骤中,确定分析物的浓度的至少一个测量值。
Claims (15)
1.一种用于确定分析物传感器(112)的至少一种膜性质的方法,其中所述分析物传感器(112)包括至少两个测量电极(114),其中所述测量电极(114)中的至少一个包括具有至少一种膜性质的至少一个膜元件(122),所述方法包括以下步骤:
a)(134)产生至少一个快速瞬态电压信号并且在施加时间t0将所述快速瞬态电压信号施加至所述测量电极(114);
b)(136)测量在第一时间t1的第一响应信号U1和在第二时间t2的第二响应信号U2,其中t0≠t1≠t2,其中所述施加时间t0早于所述第一时间t1和所述第二时间t2;
c)(138)通过评估所述第一响应信号U1和所述第二响应信号U2来确定在所述施加时间t0的响应信号U0;
d)(140)通过评估在所述施加时间t0的所述响应信号U0来确定所述至少一种膜性质。
2.根据权利要求1所述的方法,其中步骤d)中的评估所述响应信号U0包括确定所述分析物传感器(112)的等效串联电阻和从所述分析物传感器(112)的所述等效串联电阻确定所述至少一种膜性质。
3.根据权利要求1或2中任一项所述的方法,其中所述第一时间t1是在所述施加时间t0后的从1μs至5μs的范围内。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法,其中所述第二时间t2是在所述第一时间t1后的从1μs至5μs的范围内。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法,其中所述分析物传感器(112)为体内传感器。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法,其中所述方法在体内测量期间执行。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法,其中所述方法在制造所述分析物传感器(112)期间执行。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法,其中所述方法包括至少一个故障安全步骤,其中所述故障安全步骤取决于所确定的膜性质而被触发。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法,其中所述膜性质为所述膜元件(122)的渗透性。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法,其中所述快速瞬态电压信号具有方形波形式或正弦波信号形式。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法,其中所述快速瞬态电压信号包括非连续信号,诸如脉冲,其中脉冲持续时间≤20μs,优选地≤10μs。
12.用于使用至少一个分析物传感器(112)确定体液中的至少一种分析物的浓度的方法,其中所述分析物传感器(112)包括至少两个测量电极(114),其中所述测量电极(114)中的至少一个包括具有至少一种膜性质的至少一个膜元件(122),其中所述方法包括根据权利要求1至11中任一项所述的确定所述分析物传感器(112)的至少一种膜性质,其中所述方法包括至少一个分析物测量步骤,其中在所述测量步骤中确定所述分析物的所述浓度。
13.一种包括程序工具的计算机程序,所述程序工具用于当在计算机上或在计算机网络上执行所述计算机程序时执行根据权利要求1至11中任一项所述的方法和/或根据权利要求12所述的方法。
14.一种用于确定体液中的至少一种分析物的浓度的分析系统(110),其中所述分析系统(110)包括至少一个分析物传感器(112),其中所述分析物传感器(112)包括至少两个测量电极(114),其中所述测量电极(114)中的至少一个包括具有至少一种膜性质的至少一个膜元件(122),其中所述分析系统(110)包括被配置成用于产生至少一个快速瞬态电压信号的至少一个信号产生器装置(124),其中所述信号产生器装置(124)被配置成用于施加所述快速瞬态电压信号至所述两个测量电极(114),其中所述分析系统(110)包括至少一个测量单元(126),所述至少一个测量单元被配置成用于测量在第一时间t1的第一响应信号U1和在第二时间t2的第二响应信号U2,其中t0≠t1≠t2,其中所述施加时间t0早于所述第一时间t1和所述第二时间t2,其中所述分析系统(110)包括至少一个评估装置(132),其中所述评估装置(132)被配置成用于通过评估所述第一响应信号U1和所述第二响应信号U2来确定在所述施加时间t0的响应信号U0,其中所述评估装置(132)被配置成用于通过评估在所述施加时间t0的所述响应信号U0来确定所述至少一种膜性质。
15.根据权利要求14所述的分析系统,其中所述分析系统(110)被配置成用于执行根据权利要求1至11中任一项所述的方法和/或根据权利要求12所述的方法。
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