KR20230147629A - 분석물 센서의 멤브레인 속성을 결정하기 위한 방법 - Google Patents
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Abstract
분석물 센서(112)의 적어도 하나의 멤브레인 속성을 결정하기 위한 방법이 제안된다. 상기 분석물 센서(112)는 적어도 두 개의 측정 전극(114)을 포함한다. 상기 측정 전극(114) 중 적어도 하나는 적어도 하나의 멤브레인 속성을 갖는 적어도 하나의 멤브레인 요소(122)를 포함한다. 상기 방법은 다음의 단계를 포함한다:
a) 적어도 하나의 급속-과도 전압 신호를 생성하고 인가 시간 t0에서 상기 급속-과도 전압 신호를 상기 측정 전극(114)에 인가하는 단계(134),
b) 제1 시간 t1에서의 제1 응답 신호 U1를 측정하고 제2 시간 t2에서의 제2 응답 신호 U2를 측정하는 단계(136) ― t0≠t1≠t2이고, 상기 인가 시간 t0은 제1 시간 t1 및 제2 시간 t2에 선행함 ― ,
c) 상기 제1 응답 신호 U1 및 상기 제2 응답 신호 U2를 평가함으로써 상기 인가 시간 t0에서의 응답 신호 U0를 결정하는 단계(138),
d) 상기 인가 시간 t0에서의 응답 신호 U0의 평가에 의해 상기 적어도 하나의 멤브레인 속성을 결정하는 단계(140).
a) 적어도 하나의 급속-과도 전압 신호를 생성하고 인가 시간 t0에서 상기 급속-과도 전압 신호를 상기 측정 전극(114)에 인가하는 단계(134),
b) 제1 시간 t1에서의 제1 응답 신호 U1를 측정하고 제2 시간 t2에서의 제2 응답 신호 U2를 측정하는 단계(136) ― t0≠t1≠t2이고, 상기 인가 시간 t0은 제1 시간 t1 및 제2 시간 t2에 선행함 ― ,
c) 상기 제1 응답 신호 U1 및 상기 제2 응답 신호 U2를 평가함으로써 상기 인가 시간 t0에서의 응답 신호 U0를 결정하는 단계(138),
d) 상기 인가 시간 t0에서의 응답 신호 U0의 평가에 의해 상기 적어도 하나의 멤브레인 속성을 결정하는 단계(140).
Description
본 발명은 분석물 센서의 적어도 하나의 멤브레인 속성을 결정하기 위한 방법, 적어도 하나의 분석물 센서를 이용해 체액 내 적어도 하나의 분석물의 농도를 결정하기 위한 방법, 및 분석 시스템을 개시한다. 분석물 센서는 사용자의 신체 조직으로 삽입되도록 구성된 전기화학 센서, 특히, 신체 조직 내 및/또는 신체 조직 내 체액 내 적어도 하나의 분석물을 모니터링하기 위한 삽입 가능하거나 이식 가능한 전기화학 센서이거나 이를 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 방법 및 장치는 신체 조직 또는 체액 중 하나 또는 둘 모두에 존재하는 적어도 하나의 분석물을 검출하기 위해 사용될 수 있으며, 특히, 상기 방법 및 장치는 전문 진단 분야, 병원 의료 분야, 개인 간호 분야 및 가정용 모니터링 분야 모두에서 체액, 가령, 혈액 또는 간질액 또는 그 밖의 다른 체액 내 하나 이상의 분석물, 가령, 포도당, 락테이트, 트리글리세리드, 콜레스테롤 또는 그 밖의 분석물, 가령, 대사산물을 검출하는 분야에 적용된다. 그러나 그 밖의 다른 적용 분야도 가능하다.
의료 기술 및 진단 분야에서, 체액 내 적어도 하나의 분석물을 검출하기 위한 다수의 장치 및 방법이 알려져 있다. 상기 방법 및 장치는 신체 조직 또는 체액 중 하나 또는 둘 모두에 존재하는 적어도 하나의 분석물, 특히 하나 이상의 대사산물, 특히 하나 이상의 분석물, 가령, 포도당, 락테이트, 트리글리세리드, 콜레스테롤 또는 체액, 가령, 혈액 또는 간질액 또는 또 다른 체액 내 그 밖의 다른 분석물을 검출하기 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 범위를 제한하지 않고, 하기에서, 예시적이고 바람직한 분석물로서 전기화학적 바이오센서에 의한 포도당의 결정이 주로 언급된다.
일반적인 전기화학적 바이오센서는 항체, DNA 스트링, 단백질 또는 더 구체적으로 효소일 수 있는 생물학적 인식 요소를 포함한다. 이들 분자는 분석물 분자에 특이적으로 결합하거나 반응한다. 여기서 예시로서 효소인 생물학적 인식 요소는 트랜스듀서(transducer)와 접촉하여 생물학적 인식 요소의 변화를 측정 가능한 신호로 변환하는 요소이다. 일반적인 전기화학적 바이오센서는 작업 전극을 트랜스듀서로서 사용한다. 효소 전극의 경우, 효소에 의해 생성된 전하(전자)는 트랜스듀서에 의해 효율적으로 및/또는 정량적으로 수집되어야 한다. 사용된 효소와 센서 구성에 따라, 전하 이동은 효소에서 트랜스듀서, 즉, 작업 전극으로 지향되거나, 예를 들어 천연 산소, 산화환원 활성 폴리머 또는 그 밖의 다른 산화환원 활물질에 의해 매개되는 산화환원이 될 수 있다. 여기에 제시된 예시적인 전기화학적 센서는 포도당 산화효소(GOx)라고 하는 산화환원효소 부류의 효소를 사용한다. GOx는 산소를 전자 수용체로서 사용하여 이를 과산화수소로 환원시킬 수 있다. 후자는 과산화수소의 효율적인 산화에 충분한 전위에서 분극화되는 작업 전극 표면을 향해 확산된다. 따라서 산소/과산화수소는 효소 활성 중심에서 작업 전극의 표면으로의 전자 이동을 위한 산화환원 매개체 역할을 한다. 이러한 방식은 1세대 효소 바이오센서에 해당한다. 2세대에서는 그 밖의 다른 산화환원 시약이 산소를 대체할 것으로 예상된다. 이러한 매개체는 자유롭게 확산되는 종이거나 폴리머 매트릭스 또는 다른 방식으로 결합될 수 있다. 산화 환원 활성 종의 일부 예는 페로센 및 페나진 유도체, 퀴논, 루테늄 착물 또는 오스뮴 착물이다.
연속 모니터링의 분야에서, 일반적으로 피하 이식 가능한 전기화학 센서가 사용된다. 일반적인 피하 연속 포도당 센서가 간질액(ISF: interstitial fluid)에 존재하는, 포도당의 효소 산화를 기반으로 한다. 피부의 ISF 내 포도당 농도는 비교적 높은데, 이는 다음의 문제를 초래할 수 있다.
1. 효소의 산화 반응속도가 제한적일 수 있다. 일반적으로, 효소는 대사회전수(TON: turnover number), 단일 촉매 부위가 주어진 효소 농도에 대해 실행할 초당 분자, 가령, 포도당의 최대 화학적 전환 수와 같은 특성을 가진다. 효소가 많은 양의 포도당을 산화시키는 것이 불가능하여 효소가 측정 사슬의 제한 요인이 되어 정량적 측정을 불가능하게 만들 수 있다.
2. 부하가 걸리는 수명은 제한적일 수 있다. 대사회전수는 또한 상이한 의미를 가질 수 있는데, 즉, 촉매, 본 명세서에서 효소가 완전히 또는 부분적으로, 예를 들어 초기 활성의 절반이 되거나 비활성이 되기 전에 전환될 수 있는 기재, 가령, 포도당의 몰 수를 가질 수 있다. 따라서, 이 높은 활용도 하에서 효소 전극은 빠르게 활성을 잃을 수 있다.
3. 효소의 양이 많은 양의 포도당을 산화시킬 만큼 충분하다면 그 밖의 다른 요인이 제한되어 정량 측정이 불가능할 수 있다. 예를 들어, 효소에서 트랜스듀서로의 전자 이동의 반응속도가 제한 요인일 수 있다.
4. 고농도의 포도당이 효율적으로 산화되고 전극으로의 전자 이동이 효율적이도록 효소 전극의 활성이 조절될 수 있는 경우, 포도당의 국부적 고갈이 존재할 수 있다. 포도당은 ISF에서 비교적으로 느리게 확산될 수 있어 활발하게 소비되는 센서 영역에서의 포도당 농도가 ISF에 비해 낮아, 올바르고 정량적인 측정이 불가능할 수 있다.
5. 전기화학적 연속 포도당 센서는 적어도 두 개의 전극을 포함할 수 있으며, 본 명세서에서 작업 전극이라 지시되는 전극들 중 하나 상으로, 포도당 검출이 산화 사슬에 의해 발생한다. 상대 전극 또는 보조 전극으로 지시된 두 번째 전극은 전기화학적 프로세스를 완료하고 전하 흐름을 보상하기 위한 카운터 반응을 제공하도록 사용된다. 작업 전극에서는 산화 프로세스가 일어나고 상대 전극에서는 환원 프로세스가 일어나되, 전하의 양은 동일해야 하고 역반응은 제한이 아닐 수 있다. 이 경우, 상대/보조 전극도 피하이고 전기화학적 비활성 물질, 예를 들어 금으로 만들어진 경우 상대 전극에서 환원되는 물질은 일반적으로 ISF 내 용존 분자 산소이다. 그러나 가용 용존 산소가 포도당에 비해 현저히 적어 역반응이 제한적일 수 있고 정량적 측정이 불가능하다.
앞서 언급된 문제에 대한 해결책은 이른바 확산 제한 층을 사용하는 것일 수 있다. 층은 멤브레인을 형성하는 얇은 폴리머 필름으로서 작업 전극에 도포될 수 있고 작업 전극의 민감한 표면으로의 포도당의 확산을 늦추도록 구성될 수 있다. 따라서 작업 전극의 민감한 표면에서의 직접적인 포도당 농도가 작지만 ISF 내 포도당 농도에 비례한다. 그러나 포도당 농도의 올바른 정량적 측정을 허용하기 위해서는 멤브레인의 투과율이 일정하거나 알려져야 한다. 생체내 멤브레인 투과율의 직접 측정은 가능하지 않거나 매우 어려운데, 특히 투과율이 결정될 수 있는 다른 공칭 값이 알려져 있지 않은 경우에 그러하다.
또한, 멤브레인의 투과율은 몇 가지 요인, 가령, 멤브레인의 재료, 멤브레인의 두께, 온도, 팽창 정도 등에 따라 달라질 수 있다. 공지된 방법에서, 온도에 대한 영향은 피부에 배치된 외부 온도 센서를 사용하여 결정될 수 있다. 그러나, 온도는 센서의 위치에서 경피적으로 측정되는 것이 아니라 피부 상에서 측정되기 때문에 이러한 방법의 신뢰성과 정확성이 제한적일 수 있다.
전기화학적 임피던스 분광법 또는 전위 펄스 기술을 사용하는 것과 같은 멤브레인 효과를 보상하기 위한 여러 전기화학적 방법이 알려져 있다. 그러나 이들 방법은 복잡한 전자 장치를 필요로 할 수 있다. 더욱이 이러한 추가 측정의 실시는 전기화학 시스템이 정상 상태에서 벗어나도록 구동할 수 있으므로 이 시간 동안 그리고 어쩌면 그 이후에도 정확한 측정이 불가능할 수 있다. 또한, 추가 변조 전위를 인가하는 것이 부작용, 가령, 올바르지 않은 측정 값을 도출할 수 있는 간섭 물질의 비특이적 산화를 유발할 수 있다.
또한 이들 방법은 멤브레인 효과에 대해 항상 충분히 특이적인 것은 아니며 시스템의 다른 파라미터, 가령, 실제 분석물 농도 및 이에 따른 실제 신호 레벨, 가령, DC 전류에 의해 영향 받을 수 있다.
US 2010/0213079 A1은 단백질 층 및 상기 단백질 층을 덮는 확산 제한 장벽으로 코팅된 작업 전극, 상대 전극, 전도성 매체에 의해 전기적으로 연결될 때 작업 전극과 상대 전극 간 전압을 제공하는 전압원을 포함하는 전기화학적 셀을 포함하는 분석물 농도의 측정을 위한 시스템, 및 작업 전극으로부터의 응답 전에 시간 내에 상기 상대 전극으로 출력되는 동적 전압을 측정하는 컴퓨팅 시스템 및 이를 사용하기 위한 방법을 기술한다.
WO 2019/115687 A1은 테스트 스트립에서 등가 직렬 저항에 대한 정보를 결정하는 방법을 기술한다.
전체 내용이 참조로 포함된 2020년 3월 10일자로 출원된 EP 출원 번호 20 162 098.6은 급속 과도 전압 신호를 인가하고 응답 신호를 측정하여 멤브레인 속성에 대한 정보를 얻음으로써 멤브레인 속성을 결정하는 방법을 기술한다.
따라서 본 발명의 목적은 이러한 종류의 알려진 장치 및 방법의 단점을 적어도 부분적으로 피하고 위에서 언급한 문제를 적어도 부분적으로 해결하는, 분석물 센서의 적어도 하나의 멤브레인 속성을 결정하기 위한 방법, 적어도 하나의 분석물 센서를 사용하여 체액 내 적어도 하나의 분석물의 농도를 결정하기 위한 방법 및 분석 시스템을 제공하는 것이다. 구체적으로, 복잡성을 줄이고 신뢰성을 높인 멤브레인의 투과도 결정 방법이 제공되어야 한다.
이 문제는 독립청구항의 특징을 포함하는 분석물 센서의 적어도 하나의 멤브레인 속성을 결정하기 위한 방법, 적어도 하나의 분석물 센서를 이용해 체액 내 적어도 하나의 분석물의 농도를 결정하기 위한 방법, 및 분석 시스템에 의해 해결된다. 독립적으로 또는 임의의 무작위 조합으로 구현될 수 있는 바람직한 실시예가 종속 청구항에 그리고 명세서 전체에서 나열된다.
이하에서 사용될 때, 용어 "가지다(have)", "포함하다(comprise)" 또는 "포함하다(include)" 또는 이들의 임의의 무작위적 변형이 비배타적 방식으로 사용된다. 따라서 이들 용어는 모두, 이들 용어에 의해 도입되는 특징들 외에, 어떠한 추가 특징도 이 맥락에서 개체 내에 존재하지 않는 상황과 하나 이상의 추가 특징이 존재하는 상황을 지칭할 수 있다. 예를 들어, 표현 "A는 B를 가진다", "A는 B를 포함한다" 및 "A는 B를 포함한다"는 B외에 어떠한 다른 요소도 A에 존재하지 않는 상황(즉, A가 B만으로 독점적으로 구성되는 상황) 및 B외에 하나 이상의 추가 요소, 가령, 요소 C 및 D, 또는 심지어 또 다른 요소까지가 개체 A에 존재하는 상황 모두를 지칭할 수 있다.
또한, 용어 "적어도 하나", "하나 이상" 또는 특징 또는 요소가 한 번 이상 존재할 수 있음을 나타내는 유사한 표현은 일반적으로 각자의 특징 또는 요소를 소개할 때 한 번만 사용될 것이다. 이하에서, 대부분의 경우, 각자의 특징 또는 요소를 참조할 때, 각자의 특징 또는 요소가 한 번 이상 존재할 수 있다는 사실에도 불구하고, 표현 "적어도 하나" 또는 "하나 이상"은 반복되지 않을 것이다.
또한, 이하에서 사용될 때, 용어 "바람직하게", "더 바람직하게", "특히", "더 특히", "구체적으로", "더 구체적으로" 또는 유사한 용어가, 대안 가능성을 제한하지 않으면서, 선택적 특징과 함께 사용된다. 따라서, 이들 용어에 의해 소개되는 특징이 선택적 특징이며 청구항의 범위를 어떠한 식으로도 제한하려는 의도가 없다. 본 발명은, 해당 분야의 통상의 기술자라면 알 바와 같이, 대안 특징을 이용함으로써 수행될 수 있다. 마찬가지로, "본 발명의 하나의 실시예에서" 또는 유사한 표현으로 도입되는 특징은, 본 발명의 대안 실시예에 대한 어떠한 제한 없이, 본 발명의 범위에 대한 어떠한 제한 없이, 그리고 이러한 방식으로 도입된 특징을 본 발명의 다른 선택적 또는 비-선택적 특징과 조합할 가능성에 대한 어떠한 제한 없이, 선택적 특징인 것으로 의도된다.
본 발명의 제1 양태에서, 분석물 센서의 적어도 하나의 멤브레인 속성을 결정하기 위한 방법이 개시된다.
용어 "분석물"은 본 명세서에서 사용될 때, 넓은 의미의 용어이며 해당 분야의 통상의 기술자에게 일반적이고 관례적인 의미를 가질 것이고 특수한 또는 맞춤 의미로 한정되지 않을 것이다. 상기 용어는 구체적으로, 체액에 존재할 수 있고 그 농도가 사용자에게 흥미로울 수 있는 임의의 원소, 성분 또는 화합물을 지칭할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 구체적으로, 분석물은 사용자의 대사에 참여할 수 있는 임의의 화학 물질 또는 화학 화합물, 가령, 적어도 하나의 대사물질이거나 이를 포함할 수 있다. 예를 들어, 적어도 하나의 분석물은 포도당, 콜레스테롤, 트리글리세리드, 락테이트로 이루어진 군 중에서 선택될 수 있다. 그러나 추가로 또는 대안으로, 다른 유형의 분석물이 결정되거나 및/또는 분석물의 임의의 조합이 결정될 수 있다.
용어 "센서"는 본 명세서에서 사용될 때, 넓은 의미의 용어이며 해당 분야의 통상의 기술자에게 일반적이고 관례적인 의미를 가질 것이고 특수한 또는 맞춤 의미로 한정되지 않을 것이다. 상기 용어는 구체적으로 적어도 하나의 조건을 검출하거나 적어도 하나의 측정 변수를 측정하도록 구성된 임의의 요소 또는 장치를 지칭할 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 용어 "분석물 센서"는 본 명세서에서 사용될 때, 넓은 의미의 용어이며 해당 분야의 통상의 기술자에게 일반적이고 관례적인 의미를 가질 것이고 특수한 또는 맞춤 의미로 한정되지 않을 것이다. 상기 용어는 구체적으로, 적어도 하나의 분석물을 정량적 또는 정성적으로 검출하도록 구성된 센서를 지칭할 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 분석물 센서는 적어도 하나의 전기화학적 센서일 수 있거나 이를 포함할 수 있다. 용어 "전기화학적 센서"는 구체적으로, 가령, 전류측정, 전기량측정, 또는 전위차측정 원리 중 하나 이상을 이용함으로써, 전기화학적 측정 원리에 기초한 센서를 지칭할 수 있다. 구체적으로, 전기화학적 센서는 검출될 분석물의 존재 하에 적어도 하나의 산화환원 반응을 수행하도록 구성된 적어도 하나의 효소를 포함할 수 있고, 이때 산화환원 반응은 전기적 수단에 의해 검출될 수 있다. 본 명세서에서 사용될 때, 용어 "전기화학적 검출"은 전기화학적 수단, 가령, 전기화학적 검출 반응에 의한 분석물의 전기화학적으로 검출 가능한 속성의 검출을 지칭한다. 따라서, 예를 들어, 전기화학적 검출 반응은 하나 이상의 전극 전위, 가령, 작업 전극의 전위를 하나 이상의 추가 전극, 가령, 상대 전극 또는 기준 전극의 전위에 비교함으로써 검출될 수 있다. 검출은 분석물에 따라 다를 수 있다. 검출은 정성적 및/또는 정량적 검출일 수 있다.
하나의 실시예에서, 센서는 광학 센서일 수 있다. 광학 센서라는 용어는 구체적으로 광학 측정 기법, 가령, 광에 기초한 센서를 지칭할 수 있다.
분석물 센서는 생체내 센서일 수 있다. 용어 "생체내 센서"는 본 명세서에서 사용될 때, 넓은 의미의 용어이며 해당 분야의 통상의 기술자에게 일반적이고 관례적인 의미를 가질 것이고 특수한 또는 맞춤 의미로 한정되지 않을 것이다. 상기 용어는 구체적으로, 사용자의 신체 조직에 적어도 부분적으로 이식되도록 구성된 센서를 지칭할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 분석물 센서는 피하 분석물 센서일 수 있다. 분석물 센서는 사용자의 신체 조직에 이식되도록 구성될 수 있다. 더 구체적으로 분석물 센서는 분석물을 연속 모니터링하도록 구성될 수 있다. 분석물 센서는 완전히 이식 가능하거나 부분적으로 이식 가능할 수 있다. 용어 "사용자"는 본 명세서에서 사용될 때, 넓은 의미의 용어이며 해당 분야의 통상의 기술자에게 일반적이고 관례적인 의미를 가질 것이고 특수한 또는 맞춤 의미로 한정되지 않을 것이다. 상기 용어는 구체적으로 인간 또는 동물 각각이 건강한 상태에 있거나 하나 이상의 질병을 앓을 수 있다는 사실과 무관하게 인간 또는 동물을 지칭할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, 사용자는 당뇨병을 앓고 있는 인간 또는 동물일 수 있다. 그러나, 추가로 또는 대안으로, 본 발명은 다른 유형의 사용자에게 적용될 수 있다.
분석물 센서는 적어도 두 개의 측정 전극을 포함한다. 용어 "측정 전극"은 본 명세서에서 사용될 때, 넓은 의미의 용어이며 해당 분야의 통상의 기술자에게 일반적이고 관례적인 의미를 가질 것이고 특수한 또는 맞춤 의미로 한정되지 않을 것이다. 상기 용어는 구체적으로, 전해질, 특히 체액과 접촉하고 있거나 접촉하도록 가져갈 수 있는 전극을 지칭할 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 적어도 두 개의 측정 전극은 전극들 중 하나 이상에서 전기화학적 반응이 일어날 수 있도록 설계될 수 있다. 따라서, 측정 전극은 산화 반응 및/또는 환원 반응이 전극들 중 하나 이상에서 일어날 수 있도록 구현될 수 있다.
측정 전극들 중 하나는 작업 전극으로 설계될 수 있다. 용어 "작업 전극"는 본 명세서에서 사용될 때, 넓은 의미의 용어이며 해당 분야의 통상의 기술자에게 일반적이고 관례적인 의미를 가질 것이고 특수한 또는 맞춤 의미로 한정되지 않을 것이다. 상기 용어는 구체적으로, 적어도 하나의 분석물을 검출하기 위한 목적으로, 작업 전극에서 발생하는 전기화학적 검출 반응의 정도에 따라, 신호, 가령, 전압, 전류, 전하 또는 전기/전기화학적 전위를 측정하도록 구성된 분석물 센서의 전극을 지칭할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 작업 전극은 적어도 하나의 테스트 화학물을 포함할 수 있다. 작업 전극은 적어도 하나의 테스트 화학물, 특히, 적어도 하나의 분석물을 검출하기 위한 적어도 하나의 효소를 포함하는 적어도 하나의 테스트 화학물로 완전히 또는 부분적으로 덮일 수 있다. 일 예로, 포도당 산화효소(GOx) 또는 포도당 탈수소효소(GDH)가 사용될 수 있다. 추가로 테스트 화학물은 추가 물질, 가령, 바인더 물질, 전극 입자, 매개체 등을 포함할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 테스트 화학물은 적어도 하나의 효소, 탄소 입자, 폴리머 바인더 및 MnO2 입자를 포함할 수 있다. 또 다른 바람직한 실시예에서, 테스트 화학물은 폴리머 물질 및 금속 함유 착물을 포함하는 매개 폴리머, 가령, 두자리 연결을 통해 공유 결합되는 폴리(비-이미디질) Os 착물이 로딩된 변성 폴리(비닐피리딘) 백본을 포함할 수 있다. 또한, 적어도 하나의 테스트 화학물은 단일 층에 포함될 수 있거나, 테스트 화학물은 복수의 층, 가령, 적어도 하나의 효소를 갖는 하나의 층 및 하나 이상의 추가 기능, 가령, 하나 이상의 확산 장벽 및/또는 하나 이상의 생적합성 층을 갖는 하나 이상의 추가 층을 포함할 수 있다.
측정 전극들 중 다른 하나는 상대 전극 또는 보조 전극으로 설계될 수 있다. 용어 "상대 전극"는 본 명세서에서 사용될 때, 넓은 의미의 용어이며 해당 분야의 통상의 기술자에게 일반적이고 관례적인 의미를 가질 것이고 특수한 또는 맞춤 의미로 한정되지 않을 것이다. 상기 용어는 구체적으로, 적어도 하나의 전기화학적 상대 반응을 수행하도록 적응 및/또는 작업 전극에서의 검출 반응을 인한 전류 흐름의 균형을 맞추도록 구성된 전극을 지칭할 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 상대 전극은 이식된 또는 부분적으로 이식된 분석물 센서의 일부일 수 있거나, 이식된 또는 부분적으로 이식된 또는 신체의 그 밖의 다른 곳, 예를 들어 피부 표면에 배치되는 개별 전극일 수 있다. 분석물 센서가 측정 전극으로서 2-전극 시스템을 포함하는 경우, 상대 전극은 전하가 작업 전극, 상대 전극 및 전해질, 가령, 체액에 의해 제공되는 전기화학적 시스템이라고도 지시되는 전기화학적 셀을 통해 흐를 수 있도록 회로를 완성할 수 있으며, 전류와 무관하게, 일정 기준 전위라고도 지칭되는 일정 상대 전극 전위를 유지할 수 있다.
추가로, 분석물 센서는 적어도 하나의 기준 전극을 포함할 수 있다. "의사 기준 전극"이라고도 하는 용어 "기준 전극"은 구체적으로, 적어도 광범위하게 분석물의 존재 또는 부재 또는 농도에 독립적인 전기화학적 기준 전위를 제공하도록 구성된 분석물 센서의 전극을 지칭할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 기준 전극은 작업 전극의 전위를 측정 및/또는 제어하기 위한 기준이 되도록 구성될 수 있다. 기준 전극은 안정적이고 잘 알려진 전극 전위를 가질 수 있다. 기준 전극의 전극 전위는 바람직하게는 매우 안정적일 수 있다. 전극들 중 하나는 몇 가지 기능을 가질 수 있는데, 예를 들어, 기준 전극과 상대 전극의 기능을 모두 갖는, 즉, 기준 전위를 제공하고 작업 전극으로부터의 전류 흐름의 균형을 맞춤을 의미하는 지시되는 결합된 기준 전극과 상대 전극을 가질 수 있다.
측정 전극들 중 적어도 하나는 적어도 하나의 멤브레인 속성을 갖는 적어도 하나의 멤브레인 요소를 포함한다. 특히, 멤브레인 요소는 작업 전극에 도포될 수 있다. 용어 "멤브레인 요소"는 본 명세서에서 사용될 때, 넓은 의미의 용어이며 해당 분야의 통상의 기술자에게 일반적이고 관례적인 의미를 가질 것이고 특수한 또는 맞춤 의미로 한정되지 않을 것이다. 상기 용어는 구체적으로, 멤브레인 요소가 도포되는 전극으로의 분석물의 확산을 제어 및/또는 제한하도록 구성된 적어도 하나의 요소를 지칭할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 따라서, 멤브레인 요소는 확산 제한 멤브레인으로 구성될 수 있다. 그러나 멤브레인 요소는 더 많은 기능, 가령, 생적합성을 제공하는 기능을 가질 수 있다. 멤브레인 요소는 추가 기능, 가령, 멤브레인 요소 아래의 구성요소, 가령, 효소 또는 적어도 두 개의 측정 전극 중 임의의 하나에 포함된 그 밖의 다른 구성요소의 누설 차단 기능을 가질 수 있다. 멤브레인 요소는 또한 차단 멤브레인으로 구성될 수 있다. 용어 "차단"은 본 명세서에서 사용될 때 분석물까지는 아닌 작업 전극의 감응 층의 내부 구성요소의 누설을 막는 것을 지칭할 수 있다. 멤브레인 요소는 예를 들어 효소 또는 산화환원 매개체가 침출되지 않도록 하여 전체 센서의 열화를 방지함으로써 센서 무결성을 유지하도록 구성될 수 있다. 멤브레인 요소의 역할에 따라 변경이 보상될 수 있다.
멤브레인 요소는 적어도 하나의 폴리머를 포함할 수 있다. 멤브레인 요소는 얇은 폴리머 필름으로서 작업 전극에 도포될 수 있다. 예를 들어, 멤브레인 요소는 폴리-(4-(N-(3-술포나토프로필)피리디늄)-코-(4비닐-피리딘)-코-스티렌(5%/90%/5%) 또는 친수성 폴리우레탄(HP60D20), 가령, Lubrizol®에서 입수 가능한 것이거나 이를 포함할 수 있다. 예를 들어, 멤브레인 요소는 다음 폴리머 분류 및/또는 이들의 코폴리머: 폴리(4 비닐 피리딘), 폴리메타크릴레이트, 폴리아크릴레이트, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알콜(PVA), 폴리에틸렌 글리콜 중 적어도 하나를 포함할 수 있다.
용어 "멤브레인 속성"은 본 명세서에서 사용될 때, 넓은 의미의 용어이며 해당 분야의 통상의 기술자에게 일반적이고 관례적인 의미를 가질 것이고 특수한 또는 맞춤 의미로 한정되지 않을 것이다. 상기 용어는 구체적으로, 분석물의 결정에 영향을 미치는 멤브레인 요소의 임의의 물리적 속성을 지칭할 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 구체적으로, 멤브레인 속성은 멤브레인 요소의 투과성일 수 있다. 용어 "투과성"은 본 명세서에서 사용될 때, 넓은 의미의 용어이며 해당 분야의 통상의 기술자에게 일반적이고 관례적인 의미를 가질 것이고 특수한 또는 맞춤 의미로 한정되지 않을 것이다. 상기 용어는 구체적으로, 멤브레인 요소의 투과 속성, 구체적으로 멤브레인 요소를 통한 물질의 통과를 특징 짓는 물질 파라미터를 지칭할 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 더 구체적으로, 투과성은 분석물의 분자 및 이온이 서로 다른 크기, 형태 및 전하를 가질 수 있기 때문에 특정 분석물에 대한 투과성을 지칭할 수 있다. 하나의 실시예에서, 투과성은 포도당에 대한 멤브레인의 투과성을 지칭한다.
특정 화합물에 대한 멤브레인 요소의 투과성은 멤브레인의 팽윤 정도에 비례할 수 있다. 팽윤 정도는 수분 흡수 정도에 대응할 수 있다. 멤브레인의 팽윤 정도는 친수성에 따라 달라질 수 있다. 멤브레인의 팽윤 정도는 특정 화합물의 양 및/또는 이동성 및 따라서 멤브레인의 투과성에 직접적인 영향을 미칠 수 있다. 전해질, 가령, 물 또는 체액, 가령, 간질액의 전도도가 이온, 가령, H+, OH-, Na+, K+, Cl- 및 그 밖의 다른 것이 가장 큰 기여를 하게 하는 이른바 용존 고형물 총량과 직접 관련된다. 따라서 물 또는 체액, 가령, 간질액을 흡수한 멤브레인의 전도도가 용존 고형물 총량과 직접 관련된다. 더 많은 전하 캐리어가 존재하고 이동성이 높을수록, 다른 조건, 가령, 셀 구조가 일정할 때, 측정된 전기 저항이 낮다. 따라서, 멤브레인 요소의 전기 저항 또는 역으로 전기 전도도는 멤브레인에 존재하는 이온의 양 및 이동성에 따라 달라질 수 있다.
제안된 방법은 멤브레인 요소의 전기 저항을 평가함으로써, 특정 분석물, 특히 포도당에 대한 멤브레인 요소의 투과성을 결정하도록 구성된 적어도 하나의 알고리즘을 사용하는 것을 포함할 수 있다. 특정 분석물 pAnalyt에 대한 멤브레인 요소의 투과성은 pAnalyt = f*p에 의해 결정될 수 있으며, 여기서 p는 멤브레인 요소의 전기 저항을 통해 결정된 투과성이고 f는 변환 계수이다. 변환 계수는 알려진 포도당 값을 사용하여 교정 실험에서 결정될 수 있다. 멤브레인 속성, 특히, 투과성은 상이한 파라미터, 가령, 온도, 간질액의 조성, 멤브레인 요소의 두께, 노후화, 팽윤 정도, 기계적 응력 등에 따라 달라질 수 있다.
분석물 센서를 삽입한 후 멤브레인 요소가 팽윤할 수 있다. 이상적인 경우에, 팽윤 프로세스는 분석물의 농도 결정에 영향을 미치지 않도록 신속할 수 있거나, 팽윤 거동이 사전에 알려져 투과성 변화가 고려되고 수정될 수 있다. 그러나 이상적이지 않은 경우에는 멤브레인 요소의 팽윤으로 인해 알려지지 않은 투과성 변화가 발생할 수 있다.
간질액의 조성은 사용자마다 다를 수 있다. 간질액의 성분은 분자 및 이온이 간질액으로부터 멤브레인 요소로 침투할 수 있도록 멤브레인 요소의 투과성을 변화시킬 수 있다. 분자 및 이온은 멤브레인 요소의 폴리머의 특정 작용기에 결합할 수 있으며 멤브레인 요소의 투과성을 변경할 수 있다. 일정하지 않은 간질액으로 인한 영향은 일시적일 수 있는데, 즉, 유입된 분자 및 이온이 멤브레인 요소의 폴리머의 작용기에 결합하는 것은 가역적일 수 있다. 그러나 비영구적 변화에서도 유입된 분자와 이온이 멤브레인 밖으로 확산되는 것이 일정 시간 동안 지속될 수 있다.
멤브레인 요소의 투과성은 멤브레인 내의 이온 이동성에 직접적인 영향을 미치기 때문에 온도에 따라 달라질 수 있다. 분석물 센서의 삽입 부위의 온도는 일정하지 않을 수 있으므로 투과성의 인 오퍼란도(in-operando) 모니터링이 수행될 수 있다. 멤브레인 요소의 고유한 속성은 분석물 센서의 저장 동안 변할 수 있다. 이들 변화는 저장 조건에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어 멤브레인 속성은 고온에서 더 빠르게 변할 수 있다. 이러한 변화는 투과성의 변화로 이어질 수 있으며 신뢰할 수 없는 측정으로 이어질 수 있다.
또한, 기계적 부하가 멤브레인의 투과성을 변화시킬 수 있다. 예를 들어, 사용자가 삽입된 분석물 센서가 배치된 쪽으로 누울 경우, 사용자의 피부와 분석물 센서가 기계적으로 압박되어 센서 신호가 감소될 수 있다.
부분적으로 또는 완전히 이식된 분석물 센서가 매우 친수성인 폴리머의 얇은 층과 같은 적어도 하나의 생적합성 층을 포함할 수 있다. 이 층은 확산 제한 멤브레인의 존재에 따라 독립적으로 도포될 수 있고 분석물의 확산에 영향을 줄 수 있으므로 일종의 확산 제한 멤브레인 역할을 할 수 있다. 정확한 측정을 위해, 이 효과가 고려될 수 있고 본 발명에 따른 방법이 의도적으로 확산 제한 층이 아닌 생적합성 층 또는 그 밖의 다른 층의 보상을 위해 적용될 수 있다.
멤브레인 속성의 결정은 멤브레인 속성을 테스트하는 것을 포함할 수 있다. 방법은 적어도 하나의 교정(calibration) 단계를 더 포함할 수 있으며, 여기서, 멤브레인 요소의 투과성에 대한 상이한 파라미터의 효과가 결정될 수 있다. 멤브레인 요소의 투과성에 영향을 미치는 각 파라미터에 대해 적어도 하나의 보정 계수가 교정 실험에 의해 결정될 수 있다. 이 방법은 상호의존적 파라미터에 대한 보정 계수를 결정하는 단계를 포함할 수 있다. 방법은 적어도 하나의 보정 계수를 고려하여 멤브레인 요소의 투과성을 결정하는 단계를 포함할 수 있다. 이 방법은 특히 연속적으로 또는 짧은 시간 간격으로 투과성을 인-오퍼런도 모니터링하는 단계를 포함할 수 있다. 온도 모니터링도 가능하다. 아래에 상세히 설명되는 바와 같이, 방법은 분석물 농도 결정의 신뢰성을 향상시키기 위해 적어도 하나의 페일세이프 단계를 포함할 수 있다.
상기 방법은 해당 독립 청구항에서 주어지고 다음과 같이 나열된 것과 같은 방법 단계를 포함한다. 방법 단계는 주어진 순서로 수행될 수 있다. 방법 단계 중 하나 이상은 병렬로 및/또는 시간상 겹치는 방식으로 수행될 수 있다. 또한, 방법 단계 중 하나 이상이 반복적으로 수행될 수 있다. 또한 나열되지 않은 추가 방법 단계가 존재할 수 있다.
상기 방법은 다음의 단계를 포함한다:
a) 적어도 하나의 급속-과도 전압 신호를 생성하고 인가 시간 t0에서 상기 급속-과도 전압 신호를 상기 측정 전극에 인가하는 단계,
b) 제1 시간 t1에서의 제1 응답 신호 U1를 측정하고 제2 시간 t2에서의 제2 응답 신호 U2를 측정하는 단계 ― t0≠t1≠t2이고, 상기 인가 시간 t0은 제1 시간 t1 및 제2 시간 t2에 선행함 ― ,
c) 상기 제1 응답 신호 U1 및 상기 제2 응답 신호 U2를 평가함으로써 상기 인가 시간 t0에서의 응답 신호 U0를 결정하는 단계,
d) 상기 인가 시간 t0에서의 응답 신호 U0의 평가에 의해 상기 적어도 하나의 멤브레인 속성을 결정하는 단계.
본 발명에 따른 멤브레인 속성의 결정은 그 전체 내용은 참조로 포함되는 2020년 3월 10일에 출원된 EP 출원 번호 20 162 098.6에 기술된 바와 같이 급속-과도 기법을 사용하여 멤브레인 속성을 결정하는 것을 포함할 수 있다. 특히, 방법은 적어도 하나의 급속-과도 전압 신호를 생성하고 급속-과도 전압 신호를 측정 전극에 인가하는 단계, 응답 신호를 측정하는 단계 및 응답 신호를 평가함으로써 적어도 하나의 멤브레인 속성을 결정하는 단계를 포함할 수 있다. 응답 신호의 평가는 분석물 센서의 등가 직렬 저항을 결정하는 것과 분석물 센서의 등가 직렬 저항으로부터 적어도 하나의 멤브레인 속성을 결정하는 것을 포함할 수 있다. 결정될 알려지지 않은 등가 직렬 저항은 알려진 기준 저항기와 직렬로 연결될 수 있다. 기준 저항기는 이하에서 더 자세히 설명될 바와 같이 알려지지 않은 저항의 범위와 대략적으로 일치하는 값을 가질 수 있다. 신호 생성 장치는 두 개의 직렬 연결된 저항에 짧은 전압 펄스를 인가할 수 있다. 동시에, 두 저항기 중 하나에서의 전압 강하가 측정될 수 있다: 기준 저항기 또는 알려지지 않은 저항에서. 인가된 전압과 두 저항 중 하나에서의 전압 강하를 알면, 알려지지 않은 저항의 값이 계산될 수 있다. 설명된 기술은 기존의, 특히, 디지털 포텐시오스탯(digital potentiostat)에서 급속-과도 기술을 구현하는 데 필요한 최소한의 추가 구성요소를 요구할 수 있다.
구체적으로, 멤브레인 속성, 특히, 멤브레인 저항을 결정하는 것은 적어도 하나의 급속-과도 전압 신호 Ugen,pulse을 생성하고 이를 기준 저항기 Rref와 직렬로 연결된 회로를 포함하는 멤브레인에 인가하는 것 ― 멤브레인 요소는 저항 Rmem을 가짐 ― , 기준 저항기 Rref에서의 또는 회로 Rmem를 포함하는 멤브레인 요소에서의 전압 Umeas,pulse을 기록하는 것, Ugen,pulse, Umeas,pulse 및 Rref로부터 Rmem을 계산함으로써 적어도 하나의 멤브레인 속성을 결정하는 것을 포함할 수 있다. 단순화된 회로는 단순한 랜들 회로(Randle's circuit)로서 나타나는 분석물 센서, 기준 저항기 Rref, 측정 저항기 Rmeas, 션트 커패시터 Cshunt, 신호 발생 장치, 특히, 전압원 및 전압계(V)를 포함할 수 있다. 랜들 회로는 확산 제한 분석물 전류를 나타내는 전하 이동 저항 Rct, 전극 표면에서의 이중층 커패시턴스 Cdl 및 멤브레인 요소 저항 Rmem을 포함할 수 있다. 신호 생성 장치는 DC 기본 전압 Ugen,base 및 급속-과도 전압 Ugen,pulse을 인가하도록 구성될 수 있다. DC 기본 전압이 인가되는 동안, 전류가 회로의 4개의 저항기 모두를 통해 흐른다. 해당 레벨로 충전되었기 때문에 커패시터를 통해 전류가 흐르지 않는다. Rct는 Rmem보다 몇 자릿수 더 클 수 있기 때문에, Rmem에서의 전압 강하는 제1 근사치에서 무시될 수 있다. Rmem와 대략 동일한 값이도록 선택된, Rref에 대해 동일한 것이 유효할 수 있다. Rmeas에 대한 값이 여기서의 실질적인 전압 강하를 얻도록 선택될 수 있으며, 이는 가령 추가 전압계 또는 전위계를 이용해 측정되고 센서 전류 신호라고도 지시되는 응답 신호로 변환된다. 따라서 Rmeas의 값은 대략 Rct와 동일한 자릿수의 크기를 가질 수 있다. Rmeas에서의 전압 강하가 상당하기 때문에, 이는 Rmeas에 기초하여 전류 측정 유닛과 피드백 관계에 있는 전압원에 의해 보상될 수 있다. Rmeas의 계산은 다음과 같이 수행될 수 있다
높은 정확도로 멤브레인 속성을 결정하는 것을 수행하기 위해, 급속-과도 전압 신호의 프로파일 때문에 원칙적으로 급속-과도 전압 신호가 인가된 직후에 응답 신호의 획득이 이루어져야 한다. 급속-과도 전압 신호가 분석물 센서에 인가되면, 분석물 센서의 용량성 부분, 가령, 이중층 커패시턴스가 충전되기 시작한다. 가장 처음에, 용량성 부분은 숏 컷으로 간주될 수 있으므로 대응하는 저항성 부분이 숏 컷이고 분석물 센서에서의 전압 강하에 아무런 역할을 하지 않는다. 전위 펄스가 더 오래 지속되면 분석물 센서의 용량성 부분이 더 많이 충전될 수 있으며, 이는 이들 커패시터에서의, 따라서 저항성 부분에서의 추가 전압 강하를 야기하여 측정이 부정확해질 수 있다. 원하지 않는 전압 분배를 피하기 위해, 위에서 설명한 것처럼 인가된 급속-과도 전압 신호는 가능한 한 짧아야 한다. 이론적으로 급속-과도 전압 신호는 무한히 짧을 수 있다. 실제로 최신 전자 장치는 수 ns 내에 원하는 전압 크기에 도달할 만큼 충분히 빠를 수 있다. 일반적으로 제한 요인은 측정 유닛의 측정 전자소자, 가령 ADC(analog-to-digital-converter)의 획득 속도가 제한적이라는 것일 수 있다. ADC와 같은 측정 전자 장치는 입력 전압을 디지털 형식으로 변환하고 이를 내부적으로 생성되고 디지털화된 전압(Successive-Approximation ADC)과 내부적으로 비교할 수 있다. 이 프로세스를 변환이라고 한다. 이 프로세스의 최소 지속시간은 ADC의 분해능과 클록에 의해 결정될 수 있으며 일반적으로 몇 ㎲ 이하가 소요된다. 이 변환에 앞서, ADC 채널 내에서 입력 전압이 샘플링될 수 있다. 이는 일반적으로 작은 내부 커패시터를 충전함으로써 수행된다. 따라서 ADC는 대응하는 스위치를 가질 수 있다: 샘플링 중에 결정될 외부 전압이 ADC의 내부 커패시터에 연결된다. 커패시터가 완전히 충전되면, 결정될 입력 전압과 동일한 단자 전압을 가진다. 그 후 스위치는 외부 전압을 차단하고 커패시터를 내부 변환 및 비교 장치에 연결한다. 이 샘플링 단계 동안 제한 요인은 내부 커패시터를 충전하는 데 필요한 시간일 수 있다. 샘플링 시간은 프로그래밍으로 구성할 수 있지만 전체 커패시터 충전에 필요한 만큼 더 낮을 수는 없으며, 더 낮은 경우 내부 커패시터의 전압이 입력 값에 도달하지 않아 측정이 잘못된다. 따라서 측정 전자 장치의 입력에서의 전압 값을 획득하는 데 샘플링 및 변환으로 인해 몇 마이크로초가 걸릴 수 있다. 따라서 분석물 센서에서 기록된 전압 강하는 특정 에러를 포함한다. 원칙적으로, 회로도에 전압 추적기와 같은 추가 구성 요소를 도입하여 샘플링 시간을 줄일 수 있지만 이는 저가 전자 장치에 대한 옵션이 아니다.
앞서 설명한 것처럼 펄스 인가 직후의 전압을 기록하는 것은 불가능하다. 특히, 본 발명은 응답 신호, 특히 전압 강하의 적어도 2회 기록, 및 급속-과도 전압 신호의 인가 시점 t0을 향한 응답 신호의 기록된 값의 외삽을 제안한다. 측정 유닛, 특히 ADC는 전압 획득의 시간 틱을 정밀하게 제공하도록 구성될 수 있다. 여전히, 이들 두 번의 전압 획득은 특히 용량성 부분의 충전의 기하급수적 특성의 관점에서 급속-과도 전압의 인가 후 가능한 가장 짧은 시간 내에 수행될 수 있다. 이들 용량성 부분의 속성은 잘 알려지지 않았거나 및/또는 시간에 따라 안정적이지 않을 수 있으므로, 지수 적합을 수행하는 것이 불가능 및/또는 신뢰할 수 없다. 따라서 전압 획득이 급속으로 수행되어 지수의 선형 범위가 여전히 충분할 수 있다.
급속-과도 전압이라고도 지시되는 용어 "급속-과도 전압 신호"는 본 명세서에서 사용될 때, 넓은 의미의 용어이며 해당 분야의 통상의 기술자에게 일반적이고 관례적인 의미를 가질 것이고 특수한 또는 맞춤 의미로 한정되지 않을 것이다. 상기 용어는 구체적으로, 두 개의 측정 전극 사이에서 적어도 하나의 임의의 전압 변화를 지칭할 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 임의의 전압 변화는 급속 과도 신호 측면, 특히 두 개의 매우 가파른 에지를 가질 수 있다 급속-과도 전압 신호는 사각파 형태 및/또는 사인파 형태를 포함할 수 있다. 급속-과도 전압 신호는 비연속 신호, 가령, 펄스를 포함할 수 있다. 구체적으로, 급속-과도 전압 신호는 급속 과도 사각파를 포함할 수 있다.
용어 "펄스"는 본 명세서에서 사용될 때, 넓은 의미의 용어이며 해당 분야의 통상의 기술자에게 일반적이고 관례적인 의미를 가질 것이고 특수한 또는 맞춤 의미로 한정되지 않을 것이다. 상기 용어는 구체적으로, 기준 값이라고도 지시되는 제1 값으로부터 제2 값으로의 신호 진폭의 과도 변화를 가지며, 뒤 이어 기준 값 또는 상기 기준 값에 적어도 근사한 값으로 복귀하는 신호를 지칭할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 제2 값은 기준 값보다 높거나 낮은 값일 수 있다. 펄스 지속시간은 ≤ 50㎲, 바람직하게는 ≤ 20㎲, 더 바람직하게는 ≤ 10㎲일 수 있다. 단일 펄스의 지속시간은 전파를 기록할 수 있을 만큼 충분히 길어야 한다. 단일 펄스의 지속시간은 시스템을 전기화학적으로 여기시키지 않기 위해 바람직하게는 짧아야 한다. 급속-과도 전압 신호는 적어도 하나의 테스트 시퀀스, 예를 들어 시간 시퀀스 동안 인가될 수 있다. 급속-과도 전압 신호는 반복적으로, 특히 주기적으로 인가될 수 있다. 사이클들 간 시간 거리는 시스템을 정상 상태로 유지하기 위해 충분히 길어야 한다. 급속-과도 전압 신호는 반복 가능한 사이클을 포함할 수 있으며, 반복 가능한 사이클은 적어도 하나의 신호 측면(signal flank)을 포함한다. 펄스는 다음의 두 개의 에지를 포함할 수 있다: 펄스의 제1 에지인 리딩 에지 또는 프론트 에지 및 펄스의 제2 에지인 트레일링 에지 또는 백 에지.
제1 및 제2 "값"이라는 용어는 급속-과도 전압 신호, 특히 그 진폭의 영역 또는 지점을 지칭할 수 있다. 제1 값은 기준 값일 수 있다. 제1 값은 급속-과도 전압 신호의 국소적 및/또는 전체 최소값일 수 있다. 제1 값은 급속-과도 전압 신호의 제1 안정기일 수 있다. 제1 값은 측정 전극에 어떠한 전압도 인가되지 않은 시점을 지칭할 수 있다. 제1 값은 센서의 DC 분극화 전압일 수 있다. 제2 값은 급속-과도 전압 신호의 국소적 및/또는 전체 극값일 수 있다. 제2 값은 급속-과도 전압의 인가 동안 도달될 수 있는 급속-과도 전압 신호의 제2 안정기일 수 있다. 제2 값은 급속-과도 전압 신호의 극값일 수 있다.
용어 "신호 측면(signal flank)"은 본 명세서에서 사용될 때, 넓은 의미의 용어이며 해당 분야의 통상의 기술자에게 일반적이고 관례적인 의미를 가질 것이고 특수한 또는 맞춤 의미로 한정되지 않을 것이다. 상기 용어는 구체적으로, 낮은 신호 값에서 높은 신호 값으로 또는 높은 신호 값에서 낮은 신호 값으로 신호 진폭의 과도부를 지칭할 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 신호 측면은 상승 신호 측면 또는 하강 신호 측면일 수 있다. 급속-과도 전압 신호의 신호 측면은 마이크로초 내지 나노초 범위에서 신호 측면의 제1 값에서 신호 측면의 제2 값으로의 신호 변화를 가질 수 있다. 급속-과도 전압 신호의 신호 측면은 마이크로초 내지 나노초 범위에서 신호 측면의 제2 값에서 신호 측면의 제1 값으로의 신호 변화를 가질 수 있다. 신호 측면은 또한 에지(edge)로 지칭될 수 있다.
급속-과도 전압 신호는 상승 또는 양의 신호 측면에 상응하는 신호 진폭의 저-고(low-to-high) 과도부, 또는 하강 또는 음의 신호 측면에 상응하는 신호 진폭의 고-저(high-to-low) 과도부를 가질 수 있다. 급속-과도 전압 신호는 가파른 에지를 가질 수 있다. 급속-과도 전압 신호의 신호 측면, 특히 에지는 마이크로초 내지 나노초 범위에서 제1 값에서 제2 값으로의 변화를 가질 수 있다. 급속-과도 전압 신호의 신호 측면은 마이크로초 내지 나노초 범위에서 제2 값에서 제1 값으로 변화할 수 있다. 구체적으로, 급속 과도 사각파는 50 ns 미만, 바람직하게는 20 ns 미만에서 제1 값에서 제2 값으로의 전압 변화를 가질 수 있다. 제1 값에서 제2 값으로의 전압 변화는 훨씬 더 급속일 수 있고 예를 들어 적어도 하나의 디지털-아날로그 변환기(DAC) 및/또는 적어도 하나의 디지털 출력(DO) 등을 포함하는 급속-과도 전압 생성기, 또는 가령, 적어도 하나의 전압 증폭기, ADC 등을 포함하는 측정 유닛에 의해서만 제한될 수 있다. 전압 변화가 급속일수록(슬루율(slew rate)이 높을수록) 그리고 안정기로의 전환이 더 급격할수록 멤브레인 속성이 더 정확하게 결정될 수 있다.
용어 "급속-과도"은 본 명세서에서 사용될 때, 넓은 의미의 용어이며 해당 분야의 통상의 기술자에게 일반적이고 관례적인 의미를 가질 것이고 특수한 또는 맞춤 의미로 한정되지 않을 것이다. 상기 용어는 구체적으로, 신호 측면(signal flank)의 제1 값과 제2 값 사이의 시간 범위를 지칭할 수 있다. 급속-과도 전압 신호는 상승 신호 측면과 하강 신호 측면을 가질 수 있다. 급속-과도 전압 신호는 가파른 에지를 가질 수 있다. 구체적으로, 급속 과도 사각파는 50ns 미만, 바람직하게는 20ns 미만 동안 신호 측면의 제1 값에서 신호 측면의 제2 값으로의 신호 변화를 가질 수 있다. 신호 측면의 제1 값에서 신호 측면의 제2 값으로의 신호 변화는 훨씬 더 빠를 수 있고 아날로그-디지털 변환기와 같은 전자 장치에 의해서만 제한될 수 있다. 측면이 더 빠르고 안정기로의 전이가 더 급격할수록 시스템 저항의 저항 부분(ohmic part)과 시스템 커패시턴스의 용량성 부분(capacitive part) 사이의 분해능이 더 높아질 수 있다.
단일 급속-과도 전압 신호의 지속 시간은 응답 전압을 기록하기에 충분히 길어야 한다. 단일 급속 과도 전압 신호의 지속시간은 시스템 교란을 피하기 위해 충분히 짧아야 한다.
이론에 구애됨이 없이, 급속-과도 전압 신호, 특히 전압 펄스는, 어떠한 패러데이 전류도 생성되지 않도록 그리고 분석물 센서의 전기화학적 시스템이 교란되지 않고 평형 상태를 벗어나지 않을 정도로, 짧다, 특히, 극초단(ultrashort)이다. 멤브레인 속성을 결정하기 위한 급속-과도 전압 신호의 극초단 전압은 분석물 농도를 결정하기 위한 측정 신호가 교란되지 않고 결정될 수 있게 한다. 극초단 전압 신호는 부반응이 일어나는 것을 방지할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 방법은 소위 주파수 도메인으로 변환할 필요가 없도록 이른바 시간 도메인에 머무는 것을 허용할 수 있다.
급속-과도 전압의 진폭은 넓은 범위에서 변할 수 있으며 주어진 설정에 대해 최적화되어야 한다. 일반적으로 하한은 대부분 입력 범위 및 분해능에 의해 응답 전압을 기록해야 하는 판독 기법에 의해 제한될 수 있고 추가적인 충분히 고속인 전압 증폭기를 필요로 할 수 있다.
급속-과도 전압 신호는 반복 가능한 사이클을 포함할 수 있으며, 반복 가능한 사이클은 적어도 하나의 신호 에지를 포함한다. 급속-과도 전압 신호는 적어도 하나의 테스트 시퀀스, 예를 들어 시간 시퀀스 동안 인가될 수 있다. 급속-과도 전압 신호는 반복적으로, 특히 주기적으로 인가될 수 있다. 사이클들 사이의 간격은 이중 층 커패시턴스와 분로 커패시터가 이들의 이전의 정상 상태 전압으로 재충전되도록 충분히 길 수 있다. 상술한 바와 같이, 급속-과도 전압 신호 인가의 정지 후 이들 커패시턴스의 방전은 제1 응답 신호와 반대 방향의 전류 흐름을 의미하여 신호의 왜곡을 의미한다. 따라서, 충전 시간 동안의 데이터 획득이 중단되거나 해당 획득 샘플이 무시될 수 있다.
급속-과도 전압 신호는 측정 전극에 반복적으로 인가될 수 있으며, 특히, 분에서 초까지의 시간 간격으로 인가될 수 있다. 예를 들어, 급속-과도 전압 신호는 5분 간격으로 반복적으로 인가될 수 있다.
급속-과도 전압 신호는 적어도 하나의 신호 생성 장치에 의해 생성될 수 있다. 용어 "신호 생성 장치"는 일반적으로 전압 신호를 생성하도록 구성된 장치, 예를 들어 전압원을 지칭한다. "신호 생성 장치"는 "전압 생성 장치"라고도 지칭될 수 있다. 신호 생성 장치는 적어도 하나의 전압 소스를 포함할 수 있다. 신호 생성 장치는 적어도 하나의 사각파 생성기 및 적어도 하나의 사인파 생성기로 구성된 군 중에서 선택된 적어도 하나의 함수 생성기를 포함할 수 있다. 신호 생성 장치는 또한 비대칭일 수 있는 단일 펄스를 생성할 수 있다. 이 문맥에서 "비대칭"은 제1 펄스가 제2 펄스 및/또는 제3 펄스 및/또는 임의의 다른 후속 펄스와 상이할 수 있음을 의미한다. 신호 생성 장치는 분석물 센서의 측정 전자소자의 일부일 수 있고/있거나 분석물 센서에 연결될 수 있으며 별도의 장치로 설계될 수 있다. 신호 생성 장치는 급속-과도 전압 신호를 측정 전극에 인가하도록 구성될 수 있다. 급속-과도 전압 신호는 적어도 하나의 신호 인가 단계에서 적어도 두 개의 측정 전극에 인가될 수 있다.
용어 "급속-과도 전압 신호를 측정 전극에 인가"은 본 명세서에서 사용될 때, 넓은 의미의 용어이며 해당 분야의 통상의 기술자에게 일반적이고 관례적인 의미를 가질 것이고 특수한 또는 맞춤 의미로 한정되지 않을 것이다. 상기 용어는 구체적으로, 측정 전극들 중 하나, 특히 작업 전극에 급속-과도 전압 신호를 인가하는 것을 지칭할 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 급속-과도 전압 신호가 인가 시간 t0에서 측정 전극에 인가된다. 용어 "인가 시간"은 본 명세서에서 사용될 때, 넓은 의미의 용어이며 해당 분야의 통상의 기술자에게 일반적이고 관례적인 의미를 가질 것이고 특수한 또는 맞춤 의미로 한정되지 않을 것이다. 상기 용어는 구체적으로, 급속-과도 전압 신호가 측정 전극에 인가되는 시점을 지칭할 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 인가 시간은 신호 생성기에 의해 정의 및/또는 사전 정의될 수 있다. 신호 생성기 및/또는 적어도 하나의 데이터 저장 장치가 인가 시간을 저장하도록 구성될 수 있다.
용어 "응답 신호"는 본 명세서에서 사용될 때, 넓은 의미의 용어이며 해당 분야의 통상의 기술자에게 일반적이고 관례적인 의미를 가질 것이고 특수한 또는 맞춤 의미로 한정되지 않을 것이다. 상기 용어는 인가된 급속-과도 전압 신호의 측정된 전파를 지칭할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 용어 "응답 신호"와 "전파"는 본 명세서에서 동의어로 사용된다. 응답 신호는 인가된 급속-과도 전압 신호의 변화일 수 있다. 응답 신호는 분석물 센서의 등가 직렬 저항을 직간접적으로 참조할 수 있다. 응답 신호는 생체내 환경에서 분석물 센서의 저항성 및 용량성 특성화일 수 있다. 특히, 응답 신호는 전류 응답과 관련이 없다. 응답 전압은 기준 저항기 또는 멤브레인 요소에서 결정될 수 있다.
방법은 적어도 두 개의 응답 신호, 즉 제1 응답 신호 U1 및 제2 응답 신호 U2를 측정하는 단계를 포함할 수 있다. "제1" 및 "제2"라는 용어는 "응답 신호"라는 용어의 경우 두 용어를 구별할 수 있도록 하기 위해서만 사용된다. 따라서, 방법은 예를 들어 제1 및 제2 응답 신호 이전 및/또는 이후 및/또는 사이에 추가 응답 신호를 측정하는 단계를 포함할 수 있다. 그러나 제1 시간 t1에서의 제1 응답 신호 U1가 측정되고 제2 시간 t2에서의 제2 응답 신호 U2가 측정되되, t0≠t1≠t2이고, 상기 인가 시간 t0은 제1 시간 t1 및 제2 시간 t2에 선행한다. 제1 시간과 제2 시간은 앞서 언급된 요건을 충족하는 임의의 시점일 수 있다. 제1 시간 t1은 인가 시간 t0로부터 제1 시간 범위 후일 수 있다. 제2 시간 t2은 제1 시간 t1로부터 제2 시간 범위 후일 수 있다. 제1 시간 범위 및 제2 시간 범위의 하한은 제1 응답 신호 및 제2 응답 신호를 수신하도록 구성된 적어도 하나의 측정 유닛의 시간 분해능에 의해 정의될 수 있다. 제1 시간 범위 및 제2 시간 범위의 상한은 분석물 센서의 용량성 부분의 충전 특성에 의해 정의될 수 있다. 전압 펄스는 용량성 및 패러데이 전류의 흐름을 유도할 수 있다. 센서 무결성을 유지하기 위해 패러데이 전류 흐름이 배제되어야 한다. 따라서 전압 펄스 진폭과 지속시간은 센서 커패시턴스와 멤브레인 저항에 적합되어야 하며 각각 패러데이 전류 흐름을 유도하지 않도록 가능한 한 낮고 짧아야 한다. 커패시턴스 < 10nF이고 Rmem < 10kOhm이며 펄스 진폭이 1.5V인 분석물 센서를 고려하면 패러데이 전류는 약 3㎲ 후에 흐르기 시작한다. 따라서 패러데이 전류를 피하기 위해 이 지속시간을 초과해서는 안 된다. 그러나 센서 커패시턴스가 클수록 및/또는 Rmem이 높을수록, 펄스 지속시간이 더 길어질 수 있다. 또한 센서 설계가 이를 고려하면 패러데이 전류가 허용될 수 있다. 용어 "용량성 부분"은 본 명세서에서 사용될 때, 넓은 의미의 용어이며 해당 분야의 통상의 기술자에게 일반적이고 관례적인 의미를 가질 것이고 특수한 또는 맞춤 의미로 한정되지 않을 것이다. 상기 용어는 구체적으로, 전기 에너지를 저장하도록 구성된 분석물 센서의 임의의 요소, 가령, 이중층 커패시턴스를 지칭할 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 용어 "충전 특성"은 본 명세서에서 사용될 때, 넓은 의미의 용어이며 해당 분야의 통상의 기술자에게 일반적이고 관례적인 의미를 가질 것이고 특수한 또는 맞춤 의미로 한정되지 않을 것이다. 상기 용어는 구체적으로 충전의 시간 및/또는 시간 의존성의 함수로서의 충전 거동을 지칭할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 충전 특성은 충전 곡선 Q(t)를 따를 수 있다. 충전 곡선은 지수 곡선일 수 있다. 따라서, 제1 응답 신호 및 제2 응답 신호의 측정은 용량성 부분의 충전의 지수적 특성을 고려하여 수행될 수 있다. 제1 응답 신호 및 제2 응답 신호의 측정은 급속-과도 전압의 인가 후 가능한 최단 시간 내에 수행될 수 있다. 용량성 부분의 속성이 잘 알려지지 않았음 및/또는 시간에 따라 안정적이지 않을 수 있음에 의해, 지수 적합을 수행하는 것이 불가능하거나 신뢰할 수 없다. 따라서 전압 획득은 충전 곡선이 여전히 선형 부분에 있을 정도로 급속히 수행될 수 있다. 제1 시간 t1은 인가 시간 t0으로부터 1㎲ 내지 5㎲의 범위 후일 수 있다. 제2 시간 t2은 제1 시간 t1으로부터 1㎲ 내지 5㎲의 범위 후일 수 있다. 측정 유닛, 특히 ADC는 특히 높은 정밀도로 제1 시간 및 제2 시간을 결정하도록 구성될 수 있다.
제1 응답 신호 및 제2 응답 신호의 측정은 적어도 하나의 측정 유닛을 이용하여 수행될 수 있다. 용어 "측정 유닛"은 본 명세서에서 사용될 때, 넓은 의미의 용어이며 해당 분야의 통상의 기술자에게 일반적이고 관례적인 의미를 가질 것이고 특수한 또는 맞춤 의미로 한정되지 않을 것이다. 상기 용어는 구체적으로 적어도 하나의 신호, 특히 응답 신호를 검출하도록 구성될 수 있는 임의의 장치, 바람직하게는 적어도 하나의 전자 장치를 지칭할 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 측정 유닛은 급속-과도 전압 신호에 응답하여 생성된 제1 응답 신호 및 제2 응답 신호를 측정하도록 구성될 수 있다. 측정 유닛은 체액 내 적어도 하나의 분석물의 농도를 결정하기 위해 상대 전극에서 전류를 측정하도록 더 구성될 수 있다. 측정 유닛은 응답 신호 및 상대 전극에서의 전류를 동시에 또는 적어도 두 개의 상이한 시점에서 수신하도록 구성될 수 있다.
측정 유닛은 적어도 하나의 디지털 포텐시오스탯 또는 적어도 하나의 아날로그 포텐시오스탯과 같은 적어도 하나의 포텐시오스탯을 포함할 수 있다. 분석물 센서는 측정 유닛, 특히 적어도 하나의 포텐시오스탯 또는 갈바노스탯을 포함할 수 있거나 및/또는 여기에 연결될 수 있다. 측정 유닛은 분석물의 농도를 결정하도록 구성될 수 있다. 포텐시오스탯 및 갈바노스탯의 작동 원리는 일반적으로 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 이하에서 측정 유닛이 포텐시오스택을 참조하여 기재될 것이다.
포텐시오스탯은 적어도 하나의 측정 전압 신호, 특히 분극 전위 또는 전압을 생성 및/또는 인가하도록 구성될 수 있다. 본 명세서에서 "측정 전압 신호"라는 용어는 분석물의 농도를 결정하기 위해 사용되는 전압 신호를 지칭할 수 있다. 측정 전압 신호는 급속-과도 전압 신호와 상이할 수 있다. 특히, 측정 전압 신호는 급속-과도 전압 신호에 비해 더 길 수 있다. 측정 전압 신호는 펄스 신호가 아니라 영구적인 신호일 수 있다. 측정 전압 신호는 분석물 센서에 이의 분극 전압을 제공하기 위해, 바람직하게는 분석물 센서에서 지정된 분극 전압을 유지하기 위해 수시로 또는 연속으로 조정될 수 있다. 측정 전압 신호는 전기화학적 셀을 극성화하고 전기화학 셀에서 GOx를 환원 또는 산화시키는 분석물의 전류 측정을 위한 "모터" 역할을 하는 연속 직류(DC) 신호일 수 있다. 급속-과도 전압 신호는 전기화학적 셀의 용량성 부분과 저항성 부분만을 특징 짓는 고주파수 전압 펄스일 수 있다. 따라서 측정 전압 신호와 급속 과도 전압 신호는 완전히 상이한 시간 영역을 가지므로 서로 영향을 미치지 않을 수 있다.
2-전극 시스템에서, 측정 전압 신호와 급속 과도 전압 신호는 동일한 전극에 인가될 수 있다. 3-전극 시스템에서 작업 전압은 작업 전극과 기준 전극 사이에서 결정되고 제어된다. 이를 달성하기 위해 포텐시오스탯은 상대 전극의 전위를 조절할 수 있다. 급속-과도 전압 신호는 카운터와 작업 전극 사이 또는 작업 전극과 기준 전극 사이 또는 상대 전극과 기준 전극 사이에 인가될 수 있다.
포텐시오스탯은 기준 전극과 작업 전극 사이의 전위를 모니터링하고 유지하도록 구성될 수 있다. 포텐시오스탯은 결합된 상대 전극-기준 전극과 작업 전극 사이의 전위를 모니터링하고 유지하도록 구성될 수 있다. 포텐시오스탯은 기준 전극과 작업 전극 사이 또는 작업 전극과 결합된 상대 전극-기준 전극 사이에, 원하는 분극 전압, 예를 들어 50mV를 유지하도록 구성될 수 있다. 작업 전극과 카운터 전극 사이 또는 결합된 상대 전극-기준 전극 사이에 흐르는 전류는 작업 전극 또는 상대 전극 또는 결합된 상대 전극-기준 전극에서 측정될 수 있다. 기준 전극은 작업 전극의 전위를 모니터링하는 데 사용될 수 있다.
제1 응답 신호 및 제2 응답 신호의 측정은 적어도 하나의 기준 저항기를 이용하여 수행될 수 있다. 급속-과도 전압 신호의 인가 전에, 측정 유닛, 특히 포텐시오스탯은 측정 전압만을 측정할 수 있다. 급속-과도 전압 신호를 적용하는 동안, 포텐시오스탯이 측정 전압 신호와 급속-과도 전압 신호의 합을 결정한다. 포텐시오스탯은 작업 전극에 인가된 급속-과도 전압 신호의 전파를 결정하도록 구성될 수 있다. 포텐시오스탯은 급속-과도 전압 신호의 인가 전 및 급속-과도 전압 신호의 인가 동안 기준 저항기에서의 전압 신호의 변화 또는 차이 ΔVex를 결정하도록 구성될 수 있다. 포텐시오스탯은 급속-과도 전압 신호의 인가 전과 급속-과도 전압 신호의 인가 동안 작업 전극에서의 전압의 변화 또는 차이 ΔVprop를 결정하도록 구성될 수 있다.
기준 저항기는 측정될 값, 가령, 멤브레인 요소의 전기 저항을 결정하도록 적합한 기준 저항이라고도 지시되는 저항을 가질 수 있다. 기준 저항은 복수의 기준 측정으로부터 결정된, 특히, 사전 결정된 평균 값일 수 있다. 기준 저항은 멤브레인 요소의 측정 범위를 반영할 수 있다. 기준 저항은 올바른 멤브레인 요소 속성, 특히 멤브레인 저항을 위해 유지되어야 하는 요구되는 측정 공차를 반영할 수 있다.
분석물 센서의 전기화학적 시스템의 등가 회로는 작업 전극 및 상대 전극 각각에 대해, 앞서 약술한 바와 같이, 전하 이동 저항과 병렬인 이중층 커패시턴스를 포함할 수 있다. 작업 전극과 기준 전극 사이의 전해질의 저항은 전기 저항 R2로 주어질 수 있고 상대 전극과 기준 전극 사이의 전해질의 저항은 전기 저항 R1로 주어질 수 있다. 저항 R2는 추가로 멤브레인 요소의 속성에 따라 달라질 수 있다.
응답 신호를 측정하기 위해, 특히 앞서 기재된 포텐시오스탯의 구성요소에 더하여, 추가 구성요소가 사용될 수 있다. 예를 들어, 측정 유닛은 추가 커패시터 및/또는 추가 저항기를 포함할 수 있다. 구체적으로, 급속-과도 전압 신호는 R3 또는 Rref로 지시되는 기준 저항과 직렬인 측정 전극들 중 하나, 특히, 작업 전극에 인가될 수 있다. Rref는 사전 결정된 저항과 같은 알려진 기준 저항일 수 있다. 위에서 설명한 바와 같이, 기준 저항은 셀의 측정 범위를 반영할 수 있다. 기준 저항은 올바른 시스템 저항을 위해 유지해야 하는 필수 측정 공차를 반영할 수 있다. 기준 저항은 측정될 값, 가령, 멤브레인 요소의 전기 저항을 결정하는 데 적합하도록 선택될 수 있다. 급속-과도 전압 신호는 기준 저항기를 사용하여 결정될 수 있다. 급속-과도 전압 신호를 인가하기 전에 포텐시오스탯은 측정 전압 신호만 결정한다. 급속-과도 전압 신호를 인가한 후 포텐시오스탯은 측정 전압 신호와 급속-과도 전압 신호의 합을 결정한다.
단계 c)는 제1 응답 신호 U1 및 제2 응답 신호 U2를 평가함으로써 인가 시간 t0에서의 응답 신호 U0를 결정하는 단계를 포함한다. 용어 "평가"는 본 명세서에서 사용될 때, 넓은 의미의 용어이며 해당 분야의 통상의 기술자에게 일반적이고 관례적인 의미를 가질 것이고 특수한 또는 맞춤 의미로 한정되지 않을 것이다. 상기 용어는 구체적으로 제1 응답 신호 U1 및 제2 응답 신호 U2의 측정치로부터 응답 신호 U0를 외삽 및/또는 도출하는 프로세스를 지칭할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 따라서, 응답 신호 U0는 직접 측정되지 않고 제1 응답 신호 U1 및 제2 응답 신호 U2로부터 평가될 수 있다. 평가는 적어도 하나의 적합 절차를 적용하는 것을 포함할 수 있다. 적합 절차는 적어도 하나의 적합 함수, 특히 선형 적합 함수 U(t) = b·t+a ― b는 기울기이고 a는 절편임 ― 를 사용하여 제1 응답 신호 U1 및 제2 응답 신호 U2를 적합하는 것을 포함할 수 있다. 측정된 점 (t1, U1) 및 (t2, U2)를 사용함으로써 적합 파라미터 b 및 a가 결정될 수 있다. 결정된 선형 함수가 사용되어 U0를 결정하기 위한 급속-과도 전압 신호의 인가의 시점 t0을 향한 t1에서 측정된 제1 응답 신호 및 t2에서 측정된 제2 응답 신호를 외삽할 수 있다.
단계 d)는 인가 시간 t0에서의 응답 신호 U0의 평가에 의해 상기 적어도 하나의 멤브레인 속성을 결정하는 단계를 포함한다. 특히, 응답 신호 U0의 평가는 분석물 센서의 등가 직렬 저항을 결정하는 것과 분석물 센서의 등가 직렬 저항으로부터 적어도 하나의 멤브레인 속성을 결정하는 것을 포함한다. 인가 시간 t0에서의 응답 신호 U0의 평가는 전기화학적 시스템의 등가 직렬 저항을 결정하는 것과 전기화학적 시스템의 등가 직렬 저항으로부터 적어도 하나의 멤브레인 속성을 결정하는 것을 포함할 수 있다. 멤브레인 속성, 특히 전기화학적 시스템의 등가 직렬 저항을 측정하기 위해, 급속-과도 전압 신호가 작업 전극으로 전송될 수 있다. 급속-과도 전압 신호의 에지는 매우 가파르므로 분석물 센서의 전기화학적 시스템의 추가 커패시터 및 등가 커패시터가 단락처럼 작동한다. 전기화학적 시스템의 등가 직렬 저항은 다음과 같이 결정될 수 있다.
이때 Vprop,beforepulse는 급속-과도 전압 신호를 인가하기 전 작업 전극에서의 전압을 지칭하고, Vprop,duringpulse는 급속-과도 전압 신호를 인가하는 동안 작업 전극에서의 전압을 의미하며, Vex,beforepulse는 급속-과도 전압 신호를 인가하기 전의 기준 저항기에서의 전압 신호를 지칭하며, Vex,duringpulse는 급속-과도 전압 신호를 인가하는 동안 기준 저항기에서의 전압 신호를 지칭한다. 급속-과도 전압 신호의 인가 전에 Vex,beforepulse는 측정 전압 신호에 응답한 기준 저항기에서의 전압을 지칭할 수 있다. 급속-과도 전압 신호의 인가 후 Vex,duringpulse는 측정 전압 신호에 응답하고 급속-과도 전압 신호의 전파로 인해 기준 저항기에서의 전압을 지칭할 수 있다.
측정 설정의 기술적 실현은 간단할 수 있으며 알려진 포텐시오스탯 외에 최소한의 추가 구성요소만 필요하다. 결정된 응답 신호는 추가 처리가 필요하지 않을 수 있으며 직접 디지털화될 수 있다. 측정된 응답 신호는 상대적 변화가 아닌 절대값을 제공할 수 있다. 결정된 전기 저항은 멤브레인 속성에 대해 매우 선택적일 수 있다. 특히, 측정된 전기 저항은 전기화학적 시스템의 전하 이동 프로세스와 관련된 저항을 포함하지 않을 수 있다. 따라서, 반응 신호에 대한 가령, 테스트 화학물질의 영향을 배제하는 것이 가능할 수 있다.
앞서 약술된 바와 같이, 분석물 센서는 생체내 센서, 특히 생체내 연속 포도당 센서일 수 있다. 이 방법은 공정 중 제어일 수 있다. 방법은 생체내 측정 중에 수행될 수 있다. 방법은 인-오퍼런도로 수행될 수 있다. 구체적으로, 상기 방법은 분석물의 농도를 결정하는 동안 수행될 수 있다. 추가로 또는 대안으로, 방법은 분석물 센서의 제조 동안 수행될 수 있다. 예를 들어, 제조 프로세스는 적어도 하나의 교정을 포함할 수 있으며, 이때 분석물 센서는 알려진 분석물 농도의 샘플로 작동될 수 있다. 이 방법은 공장에서 교정된 분석물 센서를 제공하는 데 사용될 수 있다. 주어진 배치의 각 센서가 교정될 수는 없지만 일부 분석물 센서는 교정될 수 있다.
방법은 적어도 하나의 페일세이프 단계를 포함할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "페일세이프 단계"는 신뢰할 수 없거나 잘못된 측정 값의 생성 및/또는 결정 및/또는 디스플레이를 방지하는 것을 보장하는 적어도 하나의 단계를 지칭한다. 페일세이프 단계는 결정된 멤브레인 속성에 따라 트리거될 수 있다. 페일세이프 단계는 멤브레인 요소의 상태에 대한 적어도 하나의 정보를 생성하는 단계를 포함할 수 있다. 용어 "멤브레인 요소의 상태"는 본 명세서에서 사용될 때, 넓은 의미의 용어이며 해당 분야의 통상의 기술자에게 일반적이고 관례적인 의미를 가질 것이고 특수한 또는 맞춤 의미로 한정되지 않을 것이다. 상기 용어는 구체적으로 분석물의 농도를 결정하기 위해 분석물 센서에 사용되는 멤브레인 요소의 적합성에 대한 정보를 지칭할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, 상태에 대한 정보는 노화 및/또는 기계적 안정성에 대한 정보를 포함할 수 있다. 멤브레인 요소의 상태는 분배, 스크린 인쇄 또는 이러한 확산 차이를 초래하는 그 밖의 다른 것을 통한 멤브레인 두께의 제조 공차에 대한 정보를 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 방법은 물질 공급자로부터의 로트 런의 차이 또는 공급자가 멤브레인 물질의 구성에서 무엇인가를 변경할 때의 변경을 식별할 수 있게 할 수 있다. 페일세이프 단계는 상대 전극과 작업 전극에 걸쳐 과도한 습기를 검출하는 단계를 더 포함할 수 있다. 페일세이프 단계는 결정된 멤브레인 속성을 적어도 하나의 사전 결정된 또는 사전 정의된 기준 값과 비교하는 단계를 포함할 수 있다. 페일세이프 단계는 예를 들어 평가 장치의 전자 측정 엔진 내에 사전 결정된 및/또는 사전 정의된 기준 값, 특히 저항 한계를 저장하는 단계를 포함할 수 있다. 예를 들어, 결정된 멤브레인 속성은 사전 결정되거나 사전 정의된 기준 값에서 벗어난다. 예를 들어, 예상되는 멤브레인 요소 저항은 2kΩ일 수 있다. 결정된 멤브레인 요소 저항이 예상과 매우 다른 경우 분석물 센서는 고장난 센서로 간주될 수 있다. 오랜 시간 동안 매우 상이하게 있으면 센서가 고장난 것일 수 있다. 결정된 멤브레인 요소 저항 값이 0에 가깝거나 같은 것이 숏 컷을 나타낼 수 있고, 결정된 멤브레인 요소 저항이 범위를 벗어나는 것이 서킷 브레이크를 나타낼 수 있다. 예를 들어, 결정된 멤브레인 속성이 사전 결정된 또는 사전 정의된 기준 값에서 벗어나는 경우, 분석물의 농도의 결정이 중단 및/또는 결정된 농도 값이 거부 및/또는 분석물 센서가 사용 또는 추가 사용에 대해 거부될 수 있다. 페일세이프 단계는 체액 내 적어도 하나의 분석물의 결정 전 및/또는 결정 중에 수행될 수 있다. 페일세이프 단계는 반복적으로, 예를 들어 사전 정의된 간격으로, 가령, 매분 또는 매 5분마다 수행될 수 있다.
그러나, 그 밖이 다른 실시예 및 시간 간격이 가능하다. 비교에 기초하여, 페일세이트 단계에서, 적어도 하나의 페일세이프 결정이 내려질 수 있음 및/또는 적어도 하나의 페일세이프 동작이 수행될 수 있다. 예를 들어, 페일세이프 단계는 멤브레인 요소의 전기 저항에 대한 정보가 저항 한계를 초과하는 경우 에러 메시지를 발행 및/또는 디스플레이하는 단계를 포함할 수 있다. 예를 들어, 페일세이프 단계는 멤브레인 요소의 전기 저항이 저항 한계를 초과하는 경우에 분석 결과의 발행 및/또는 디스플레이를 방지하는 단계를 포함할 수 있다. 페일세이프 단계는 멤브레인 요소의 전기 저항이 저항 한계를 초과하는 경우 에러 메시지를 발행 및/또는 디스플레이하는 단계를 포함할 수 있다. 페일세이프 단계는 멤브레인 요소의 전기 저항이 저항 한계를 초과하는 경우 경고 메시지를 디스플레이하는 단계를 포함할 수 있다. 페일세이프 단계는 멤브레인 요소의 전기 저항이 저항 한계를 초과하는 경우 분석물 센서를 제거하라는 요청을 포함할 수 있다.
추가 양태에서, 적어도 하나의 분석물 센서를 사용하여 체액 내 적어도 하나의 분석물의 농도를 결정하는 방법이 개시된다. 분석물 센서는 적어도 두 개의 측정 전극을 포함한다. 측정 전극들 중 적어도 하나는 적어도 하나의 멤브레인 속성을 갖는 적어도 하나의 멤브레인 요소를 포함한다. 상기 방법은 본 발명에 따라 그리고 위에서 개시된 바와 같이 또는 아래에서 더 상세히 개시되는 바와 같은 방법의 실시예 중 하나 이상에 따라 분석물 센서의 적어도 하나의 멤브레인 속성을 결정하는 단계를 포함한다. 이 방법은 적어도 하나의 분석물 측정 단계를 포함한다. 측정 단계에서, 분석물의 농도의 적어도 하나의 측정값이 결정된다.
방법 단계 중 하나 이상은 병렬로 및/또는 시간상 겹치는 방식으로 수행될 수 있다. 또한, 방법 단계 중 하나 이상이 반복적으로 수행될 수 있다. 또한 나열되지 않은 추가 방법 단계가 존재할 수 있다. 분석물의 농도를 결정하기 위한 방법의 특징 및 상기 방법의 선택적 세부사항을 정의하기 위해, 앞서 개시되거나 이하에서 더 상세히 개시될 멤브레인 속성을 결정하기 위한 방법의 실시예들 중 하나 이상이 참조될 수 있다.
용어 "적어도 하나의 분석물의 농도를 결정"은 일반적으로 적어도 하나의 분석물의 정량적 검출을 지칭한다. 결정의 결과로서, 결정의 결과를 특징 짓는 적어도 하나의 신호, 가령, 적어도 하나의 측정 신호, 및/또는 적어도 하나의 측정 값이 생성 및/또는 제공될 수 있다. 신호는 구체적으로, 적어도 하나의 전자 신호, 가령, 적어도 하나의 전압 및/또는 적어도 하나의 전류이거나 이를 포함할 수 있다. 적어도 하나의 신호는 적어도 하나의 아날로그 신호이거나 이를 포함 및/또는 적어도 하나의 디지털 신호이거나 이를 포함할 수 있다.
앞서 약술된 바와 같이, 방법은 적어도 하나의 분석물 측정 단계를 포함한다. 분석물 측정 단계에서, 측정 전압 신호가 작업 전극에 인가되어 작업 전극과 기준 전극 사이에 정전위가 인가됨으로써, 작업 전극에서 생성된 전류가 상대 전극을 향해 흐르게 할 수 있다. 전류는 I/U 변환기와 아날로그-디지털 변환기(ADC) 채널을 사용하여 상대 전극에서 측정될 수 있다. 방법은 또한 적어도 하나의 평가 단계를 포함할 수 있으며, 여기서 전류가 평가된다. 측정된 전류를 평가하고 그로부터 분석물의 농도를 결정하기 위해 적어도 하나의 평가 장치가 사용될 수 있다. 본 명세서에서 사용될 때, 용어 "평가 장치"는 일반적으로 데이터로부터 적어도 하나의 정보를 도출하도록 구성된 임의의 장치를 지칭한다. 평가 장치는 전류로부터 체액 내 분석물의 존재 및/또는 농도에 관한 적어도 하나의 정보를 도출하도록 구성될 수 있다. 예를 들어, 평가 장치는 하나 이상의 집적 회로, 가령, 하나 이상의 ASIC(application-specific integrated circuit), 및/또는 하나 이상의 데이터 처리 장치, 가령, 하나 이상의 컴퓨터, 바람직하게는 하나 이상의 마이크로컴퓨터 및/또는 마이크로제어기이거나 이를 포함할 수 있다. 추가 구성요소, 가령, 하나 이상의 전처리 장치 및/또는 데이터 획득 장치, 가령, 전극 신호의 수신 및/또는 전처리를 위한 하나 이상의 장치, 가령, 하나 이상의 변환기 및/또는 하나 이상의 필터가 포함될 수 있다. 또한, 평가 장치는 하나 이상의 데이터 저장 장치를 포함할 수 있다. 또한, 앞서 약술한 바와 같이, 평가 장치는 하나 이상의 인터페이스, 가령, 하나 이상의 무선 인터페이스 및/또는 하나 이상의 유선 인터페이스를 포함할 수 있다. 평가 장치는 마이크로프로세서, 휴대 전화기, 스마트폰, 개인 디지털 보조기, 개인용 컴퓨터 또는 컴퓨터 서버일 수 있거나 이를 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 프로그램이 컴퓨터 또는 컴퓨터 네트워크 상에서 실행될 때 본 명세서에 개시된 실시예들 중 하나 이상에서 본 발명에 따라 적어도 하나의 분석물의 농도를 결정하기 위한 방법 및/또는 적어도 하나의 멤브레인 속성을 결정하기 위한 방법을 수행하기 위한 컴퓨터 실행형 명령을 포함하는 컴퓨터 프로그램을 개시하고 제안한다. 특히, 컴퓨터 프로그램은 컴퓨터 판독형 데이터 캐리어에 저장될 수 있다. 따라서, 특히, 앞서 지시된 방법 단계들 중 하나 또는 심지어 전부가 컴퓨터 또는 컴퓨터 네트워크를 이용함으로써, 바람직하게는 컴퓨터 프로그램을 이용함으로써 수행될 수 있다.
본 발명은 또한 프로그램이 컴퓨터 또는 컴퓨터 네트워크 상에서 실행될 때 본 명세서에 개시된 실시예들 중 하나 이상에서 본 발명에 따라 적어도 하나의 분석물의 농도를 결정하기 위한 방법 및/또는 적어도 하나의 멤브레인 속성을 결정하기 위한 방법을 수행하기 위한 컴퓨터 프로그램 코드 수단을 갖는 컴퓨터 프로그램 프로덕트를 개시하고 제안한다. 구체적으로, 프로그램 코드 수단은 컴퓨터 판독형 데이터 캐리어 상에 저장될 수 있다.
또한, 본 발명은 컴퓨터 또는 컴퓨터 네트워크, 가령, 컴퓨터 또는 컴퓨터 네트워크의 작업 메모리 또는 메인 메모리로 로딩된 후, 본 명세서에 개시된 실시예들 중 하나 이상에 따르는 방법을 실행할 수 있는 데이터 구조가 저장된 데이터 캐리어를 개시하고 제안한다.
본 발명은 프로그램이 컴퓨터 또는 컴퓨터 네트워크 상에서 실행될 때, 본 명세서에 개시된 실시예들 중 하나 이상에 따르는 방법들 중 적어도 하나를 수행하도록 기계 판독형 캐리어 상에 저장된 프로그램 코드 수단을 갖는 컴퓨터 프로그램 프로덕트를 제안 및 개시한다. 본 명세서에서 사용될 때, 컴퓨터 프로그램 프로덕트는 상용화된 프로덕트로서의 프로그램을 지칭한다. 프로덕트는 일반적으로 임의의 형태, 가령, 종이 형태, 또는 컴퓨터 판독형 데이터 캐리어 상에 존재할 수 있다. 특히, 컴퓨터 프로그램 프로덕트는 데이터 네트워크에 걸쳐 분산될 수 있다.
마지막으로, 본 발명은 본 명세서에 개시된 실시예들 중 하나 이상에 따르는 방법을 수행하기 위해, 컴퓨터 시스템 또는 컴퓨터 네트워크에 의해 판독 가능한 명령을 포함하는 변조된 데이터 신호를 제안 및 개시한다.
바람직하게는, 본 발명의 컴퓨터로 구현되는 양태에 따라, 본 명세서에 개시된 실시예들 중 하나 이상에 따르는 방법들 중 적어도 하나의 방법 단계들 중 하나 이상 또는 심지어 모든 방법 단계가 컴퓨터 또는 컴퓨터 네트워크를 이용함으로써 수행될 수 있다. 따라서, 일반적으로 데이터의 제공 및/또는 조작을 포함하는 방법 단계들 중 임의의 것이 컴퓨터 또는 컴퓨터 네트워크를 이용함으로써 수행될 수 있다. 일반적으로, 이들 방법 단계는 일반적으로 수작업, 가령, 샘플 제공 및/또는 실제 측정의 특정 수행 양태를 필요로 하는 방법 단계를 제외하고, 방법 단계들 중 임의의 것을 포함할 수 있다.
구체적으로, 본 발명은 다음을 추가로 개시한다:
- 적어도 하나의 프로세서를 포함하는 컴퓨터 또는 컴퓨터 네트워크 ― 상기 프로세서는 본 기재에서 기재된 실시예들 중 하나에 따르는 방법들 중 적어도 하나를 수행하도록 구성됨 ― ,
- 데이터 구조가 컴퓨터 상에서 실행되는 동안 본 기재에서 기재되는 실시예들 중 하나에 따르는 방법들 중 적어도 하나를 수행하도록 구성된 컴퓨터 로딩가능한 데이터 구조,
- 컴퓨터 프로그램 ― 상기 컴퓨터 프로그램은 프로그램이 컴퓨터 상에서 실행되는 동안 본 기재에서 기재된 실시예들 중 하나에 따르는 방법들 중 적어도 하나를 수행하도록 구성됨 ― ,
- 컴퓨터 프로그램이 컴퓨터 또는 컴퓨터 네트워크 상에서 실행되는 동안 본 기재에 기재된 실시예들 중 하나에 따르는 방법들 중 적어도 하나를 수행하기 위한 프로그램 수단을 포함하는 컴퓨터 프로그램,
- 선행하는 실시예에 따르는 프로그램 수단을 포함하는 컴퓨터 프로그램 ― 프로그램 수단은 컴퓨터에 의해 읽힐 수 있는 저장 매체 상에 저장됨 ― ,
- 저장 매체 ― 데이터 구조가 상기 저장 매체 상에 저장되며 컴퓨터 또는 컴퓨터 네트워크의 메인 및/또는 작동 저장소로 로딩된 후 데이터 구조가 이 기재에서 기재된 실시예들 중 하나에 따르는 방법들 중 적어도 하나를 수행하도록 구성됨 ― , 및
- 프로그램 코드 수단을 갖는 컴퓨터 프로그램 프로덕트 ― 프로그램 코드 수단이 컴퓨터 또는 컴퓨터 네트워크 상에 실행되는 경우, 본 기재에서 기재된 실시예 중 하나에 따르는 방법들 중 적어도 하나를 수행하기 위해 프로그램 코드 수단이 저장 매체 상에 저장될 수 있거나 저장됨 ― .
본 발명의 추가 양태에서, 체액 내 적어도 하나의 분석물의 농도를 결정하기 위한 분석 시스템이 개시된다. 분석 시스템은 적어도 하나의 분석물 센서를 포함하며, 상기 분석물 센서는 적어도 두 개의 측정 전극을 포함하며, 측정 전극들 중 적어도 하나는 적어도 하나의 멤브레인 속성을 갖는 적어도 하나의 멤브레인 요소를 포함한다. 분석 시스템은 적어도 하나의 급속-과도 전압 신호를 생성하도록 구성된 적어도 하나의 신호 생성 장치를 포함하며, 신호 생성 장치는 두 개의 측정 전극으로 급속-과도 전압 신호를 인가하도록 구성된다. 분석 시스템은 제1 시간 t1에서의 제1 응답 신호 U1를 측정하고 제2 시간 t2에서의 제2 응답 신호 U2를 측정하도록 구성된 적어도 하나의 측정 유닛을 포함하며, 이때 t0≠t1≠t2이다. 상기 인가 시간 t0은 제1 시간 t1 및 제2 시간 t2에 선행한다. 분석 시스템은 적어도 하나의 평가 장치를 포함하며, 평가 장치는 상기 제1 응답 신호 U1 및 상기 제2 응답 신호 U2를 평가함으로써 상기 인가 시간 t0에서의 응답 신호 U0를 결정하도록 구성된다. 평가 장치는 인가 시간 t0에서의 응답 신호 U0의 평가에 의해 적어도 하나의 멤브레인 속성을 결정하도록 구성된다.
분석 시스템은 본 발명에 따른 방법을 수행하도록 구성될 수 있다. 분석 시스템의 특징의 정의 및 분석 시스템의 선택적인 세부사항에 대해, 앞서 개시된 바와 같이 또는 아래에서 더 상세히 개시된 바와 같은 방법의 실시예들 중 하나 이상이 참조될 수 있다.
본 명세서에서 더 사용될 때, "시스템"이라는 용어는 전체를 형성하는 상호작용하거나 상호종속적인 구성요소의 임의의 세트를 지칭한다. 구체적으로, 구성요소는 서로 상호작용하여 적어도 하나의 공통적인 기능을 수행할 수 있다. 적어도 두 개의 구성요소는 독립적으로 취급될 수 있거나 연결되거나 연결가능할 수 있다. 따라서, 용어 "분석 시스템"은 일반적으로 적어도 하나의 분석 검출, 특히 샘플의 적어도 하나의 분석물의 적어도 하나의 분석 검출을 수행하기 위해 상호작용할 수 있는 적어도 두 개의 요소 또는 구성요소의 그룹을 지칭한다. 분석 시스템은 장치, 특히, 적어도 두 개의 구성요소를 포함하는 장치일 수 있다.
분석물 센서는 2-전극 센서 또는 3-전극 센서일 수 있다. 분석물 센서는 두 개의 측정 전극 또는 세 개의 측정 전극을 포함할 수 있다. 측정 전극은 분석물 센서의 반대 측부 상에 배열될 수 있다.
본 발명의 발견을 요약하자면, 다음의 실시예가 선호된다:
실시예 1. 분석물 센서의 적어도 하나의 멤브레인 속성을 결정하기 위한 방법으로서, 상기 분석물 센서는 적어도 두 개의 측정 전극을 포함하며, 측정 전극들 중 적어도 하나는 적어도 하나의 멤브레인 속성을 갖는 적어도 하나의 멤브레인 요소를 포함하며, 상기 방법은 다음의 단계를 포함한다:
a) 적어도 하나의 급속-과도 전압 신호를 생성하고 인가 시간 t0에서 상기 급속-과도 전압 신호를 상기 측정 전극에 인가하는 단계,
b) 제1 시간 t1에서의 제1 응답 신호 U1를 측정하고 제2 시간 t2에서의 제2 응답 신호 U2를 측정하는 단계 ― t0≠t1≠t2이고, 상기 인가 시간 t0은 제1 시간 t1 및 제2 시간 t2에 선행함 ― ,
c) 상기 제1 응답 신호 U1 및 상기 제2 응답 신호 U2를 평가함으로써 상기 인가 시간 t0에서의 응답 신호 U0를 결정하는 단계,
d) 상기 인가 시간 t0에서의 응답 신호 U0의 평가에 의해 상기 적어도 하나의 멤브레인 속성을 결정하는 단계.
실시예 2. 실시예 1에 있어서, 단계 d)에서의 상기 응답 신호 U0의 평가는 상기 분석물 센서의 등가 직렬 저항을 결정하고 상기 분석물 센서의 상기 등가 직렬 저항으로부터 상기 적어도 하나의 멤브레인 속성을 결정하는 것을 포함하는, 방법.
실시예 3. 실시예 1 또는 2에 있어서, 상기 제1 시간 t1은 상기 인가 시간 t0로부터 1㎲ 내지 5㎲의 범위 후인, 방법.
실시예 4. 실시예 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 상기 제2 시간 t2은 상기 제1 시간 t1로부터 1㎲ 내지 5㎲의 범위 후인, 방법.
실시예 5. 실시예 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 상기 분석물 센서는 생체내 센서인, 방법.
실시예 6. 실시예 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법은 생체내 측정 동안 수행되는, 방법.
실시예 7. 실시예 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법은 상기 분석물 센서의 제조 동안 수행되는, 방법.
실시예 8. 실시예 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법은 적어도 하나의 페일세이프(failsafe) 단계를 포함하며, 상기 페일세이프 단계는 결정된 멤브레인 속성에 따라 촉발되는, 방법.
실시예 9. 실시예 1 내지 8 중 어느 한 항에 있어서, 상기 멤브레인 속성은 상기 멤브레인 요소의 투과성인, 방법.
실시예 10. 실시예 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 상기 급속-과도 전압 신호는 사각파 형태 또는 사인파 신호 형태를 갖는, 방법.
실시예 11. 실시예 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 상기 급속-과도 전압 신호는 불연속 신호, 가령, 펄스를 포함하며, 펄스 지속시간은 ≤20㎲, 바람직하게는 ≤10㎲인, 방법.
실시예 12. 적어도 하나의 분석물 센서를 이용해 체액 내 적어도 하나의 분석물의 농도를 결정하기 위한 방법으로서, 상기 분석물 센서는 적어도 두 개의 측정 전극을 포함하며, 상기 측정 전극 중 적어도 하나는 적어도 하나의 멤브레인 속성을 갖는 적어도 하나의 멤브레인 요소를 포함하고, 상기 방법은 실시예 1 내지 11 중 어느 하나에 따라, 분석물 센서의 적어도 하나의 멤브레인 속성을 결정하는 것을 포함하고, 상기 방법은 적어도 하나의 분석물 측정 단계를 포함하며, 상기 측정 단계에서 상기 분석물의 농도가 결정되는, 방법.
실시예 13. 컴퓨터 프로그램이 컴퓨터 또는 컴퓨터 네트워크 상에서 실행되는 동안 실시예 1 내지 11 중 어느 하나에 따르는 방법 및/또는 실시예 12에 따르는 방법을 수행하기 위한 프로그램 수단을 포함하는 컴퓨터 프로그램.
실시예 14. 체액 내 적어도 하나의 분석물의 농도를 결정하기 위한 분석 시스템으로서, 상기 분석 시스템은 적어도 하나의 분석물 센서를 포함하며, 상기 분석물 센서는 적어도 두 개의 측정 전극을 포함하고, 상기 측정 전극 중 적어도 하나는 적어도 하나의 멤브레인 속성을 갖는 적어도 하나의 멤브레인 요소를 포함하며, 상기 분석 시스템은 적어도 하나의 급속-과도 전압 신호를 생성하도록 구성된 적어도 하나의 신호 생성 장치를 포함하고, 상기 신호 생성 장치는 상기 급속-과도 전압 신호를 상기 두 개의 측정 전극으로 인가하도록 구성되며, 상기 분석 시스템은 제1 시간 t1에서의 제1 응답 신호 U1를 측정하고 제2 시간 t2에서의 제2 응답 신호 U2를 측정하도록 구성된 적어도 하나의 측정 유닛을 포함하고, t0≠t1≠t2이며, 상기 인가 시간 t0은 상기 제1 시간 t1 및 상기 제2 시간 t2에 선행하고, 상기 분석 시스템은 적어도 하나의 평가 장치를 포함하며, 상기 평가 장치는 상기 제1 응답 신호 U1 및 상기 제2 응답 신호 U2를 평가함으로써 상기 인가 시간 t0에서의 응답 신호 U0를 결정하도록 구성되고, 상기 평가 장치는 상기 인가 시간 t0에서의 응답 신호 U0의 평가에 의해 상기 적어도 하나의 멤브레인 속성을 결정하도록 구성되는, 분석 시스템.
실시예 15. 실시예 14에 있어서, 분석물 센서는 두 개의 측정 전극 또는 세 개의 측정 전극을 포함하는, 분석 시스템.
실시예 16. 실시예 14 또는 15에 있어서, 측정 전극은 분석물 센서의 반대 측부 상에 배열되는, 분석 시스템.
실시예 17. 실시예 14 내지 16 중 어느 하나에 있어서, 상기 분석 시스템은 실시예 1 내지 11 중 어느 하나에 따른 방법 및/또는 실시예 12에 따른 방법을 수행하도록 구성되는, 분석 시스템.
추가 선택적 특징 및 실시예가, 바람직하게는, 종속 청구항과 함께, 이하의 실시예에 대한 설명에서 더 상세히 개시될 것이다. 거기서, 해당 분야의 통상의 기술자가 인지할 바와 같이, 각자의 선택적 특징이 독립적으로 또는 임의의 무작위 가능한 조합으로 구현될 수 있다. 발명의 범위는 바람직한 실시예로 한정되지 않는다. 실시예는 도면에 개략적으로 도시된다. 거기서, 이들 도면 내 동일한 도면 부호가 동일하거나 기능적으로 비교 가능한 요소를 지칭한다.
도면에서:
도 1은 본 발명에 따르는 적어도 하나의 분석 시스템을 나타내는 개략도이다.
도 2는 본 발명에 따르는 분석물 센서의 적어도 하나의 멤브레인 속성을 결정하기 위한 방법의 흐름도이다.
도 3은 시간의 함수로서 측정된 전압의 예시적 형태를 도시한다.
도면에서:
도 1은 본 발명에 따르는 적어도 하나의 분석 시스템을 나타내는 개략도이다.
도 2는 본 발명에 따르는 분석물 센서의 적어도 하나의 멤브레인 속성을 결정하기 위한 방법의 흐름도이다.
도 3은 시간의 함수로서 측정된 전압의 예시적 형태를 도시한다.
도 1은 본 발명에 따르는 체액 내 적어도 하나의 분석물의 농도를 결정하기 위한 적어도 하나의 분석 시스템(110)을 나타내는 개략도이다. 분석 시스템(110)은 본 명세서에서 등가 회로로서 적어도 하나의 분석물 센서(112)를 포함한다.
분석물은 사용자의 대사에 참여할 수 있는 임의의 화학 물질 또는 화학 화합물, 가령, 적어도 하나의 대사물질이거나 이를 포함할 수 있다. 예를 들어, 적어도 하나의 분석물은 포도당, 콜레스테롤, 트리글리세리드, 락테이트로 이루어진 군 중에서 선택될 수 있다. 그러나 추가로 또는 대안으로, 다른 유형의 분석물이 결정되거나 및/또는 분석물의 임의의 조합이 결정될 수 있다.
하나의 실시예에서, 분석물 센서(112)는 광학 센서일 수 있다.
분석물 센서(112)는 생체내 센서일 수 있다. 분석물 센서(112)는 사용자의 신체 조직에 적어도 부분적으로 이식되도록 구성될 수 있다. 분석물 센서(112)는 피하 분석물 센서일 수 있다. 분석물 센서(112)는 사용자의 신체 조직에 이식하도록 구성될 수 있다. 더 구체적으로, 분석물 센서(112)는 분석물의 연속 모니터링을 위해 구성될 수 있다.
상기 분석물 센서(112)는 적어도 두 개의 측정 전극(114)을 포함한다. 적어도 두 개의 측정 전극(114)은 전극들 중 하나 이상에서 전기화학적 반응이 일어날 수 있도록 설계될 수 있다. 따라서, 측정 전극(114)은 산화 반응 및/또는 환원 반응이 전극들 중 하나 이상에서 일어날 수 있도록 구현될 수 있다.
측정 전극(114)들 중 하나는 작업 전극(116)으로 설계될 수 있다. 도 1에서 작업 전극(116)의 경우 전기 이중 층을 나타내는 커패시턴스 및 전하 이동 저항을 나타내는 저항이 나타난다. 작업 전극(116)은 적어도 하나의 테스트 화학물을 포함할 수 있다. 작업 전극(116)은 적어도 하나의 테스트 화학물, 특히, 적어도 하나의 분석물을 검출하기 위한 적어도 하나의 효소를 포함하는 적어도 하나의 테스트 화학물로 완전히 또는 부분적으로 덮일 수 있다. 일 예로, 포도당 산화효소(GOx) 또는 포도당 탈수소효소(GDH)가 사용될 수 있다. 추가로 테스트 화학물은 추가 물질, 가령, 바인더 물질, 전극 입자, 매개체 등을 포함할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 테스트 화학물은 적어도 하나의 효소, 탄소 입자, 폴리머 바인더 및 MnO2 입자를 포함할 수 있다. 또 다른 바람직한 실시예에서, 테스트 화학물은 폴리머 물질 및 금속 함유 착물을 포함하는 매개 폴리머, 가령, 두자리 연결을 통해 공유 결합되는 폴리(비-이미디질) Os 착물이 로딩된 변성 폴리(비닐피리딘) 백본을 포함할 수 있다. 또한, 적어도 하나의 테스트 화학물은 단일 층에 포함될 수 있거나, 테스트 화학물은 복수의 층, 가령, 적어도 하나의 효소를 갖는 하나의 층 및 하나 이상의 추가 기능, 가령, 하나 이상의 확산 장벽 및/또는 하나 이상의 생적합성 층을 갖는 하나 이상의 추가 층을 포함할 수 있다.
측정 전극(114) 중 다른 하나는 상대 전극(118)으로 설계될 수 있다. 상대 전극은 이식된 또는 부분적으로 이식된 분석물 센서의 일부일 수 있거나, 이식된 또는 부분적으로 이식된 또는 신체의 그 밖의 다른 곳, 예를 들어 피부 표면에 배치되는 개별 전극일 수 있다. 도 1에서 상대 전극(118)의 경우 전기 이중 층을 나타내는 커패시턴스 및 전하 이동 저항을 나타내는 저항이 나타난다. 상대 전극(118)은 적어도 하나의 전기화학적 상대 반응을 수행하도록 적응 및/또는 작업 전극(116)에서의 검출 반응에 의해 요구되는 전류 흐름의 균형을 맞추도록 구성된 전극을 지칭할 수 있다. 분석물 센서(112)가 측정 전극(114)으로서 2-전극 시스템을 포함하는 경우, 상대 전극(118)은 전하가 작업 전극(116), 상대 전극(118) 및 전해질, 가령, 체액에 의해 제공되는, 전기화학적 시스템으로도 지시되는 전기화학적 셀을 통해 흐를 수 있도록 회로를 완성할 수 있으며, 전류와 무관하게, 일정 기준 전위라고도 지칭되는 일정 상대 전극 전위를 유지할 수 있다.
추가로, 분석물 센서(112)는 적어도 하나의 기준 전극(120)을 포함할 수 있다. 기준 전극(120)은 작업 전극(116)의 전위를 측정 및/또는 제어하기 위한 기준이 되도록 구성될 수 있다. 기준 전극(120)은 안정적이고 잘 알려진 전극 전위를 가질 수 있다. 기준 전극(120)의 전극 전위는 바람직하게는 매우 안정적일 수 있다. 전극들 중 하나는 몇 가지 기능을 가질 수 있는데, 예를 들어, 기준 전극(120)과 상대 전극(118)의 기능을 모두 갖는, 즉, 기준 전위를 제공하고 작업 전극(116)으로부터의 전류 흐름의 균형을 맞춤을 의미하는 지시되는 결합된 기준 전극과 상대 전극을 가질 수 있다.
상기 측정 전극(114) 중 적어도 하나는 적어도 하나의 멤브레인 속성을 갖는 적어도 하나의 멤브레인 요소(122)를 포함한다. 도 1에서 작업 전극(116)과 기준 전극(120) 사이의 전해질의 저항은 전기 저항 R2로 주어질 수 있고 상대 전극(118)과 기준 전극(120) 사이의 전해질의 저항은 전기 저항 R1로 주어질 수 있다. 저항 R2는 화살표로 표시된 멤브레인 요소(122)의 속성 및 전기 저항 R2에서의 멤브레인 요소의 참조 번호에 더 의존할 수 있다. 특히, 멤브레인 요소(122)는 작업 전극(116)에 도포될 수 있다. 멤브레인 요소(122)는 작업 전극(116)으로의 분석물의 확산을 제어 및/또는 제한하도록 구성될 수 있다. 따라서, 멤브레인 요소(122)는 확산 제한 멤브레인으로 구성될 수 있다. 그러나 멤브레인 요소(122)는 더 많은 기능, 가령, 생적합성을 제공하는 기능을 가질 수 있다. 멤브레인 요소(122)는 추가 기능, 가령, 멤브레인 요소(122) 아래의 구성요소, 가령, 효소 또는 적어도 두 개의 측정 전극 중 임의의 하나에 포함된 그 밖의 다른 구성요소의 누설 차단 기능을 가질 수 있다. 멤브레인 요소(122)는 또한 차단 멤브레인으로 구성될 수 있다. 차단은 본 명세서에서 사용될 때 분석물까지는 아닌 작업 전극(116)의 감응 층의 내부 구성요소의 누설을 막는 것을 지칭할 수 있다. 멤브레인 요소(122)는 예를 들어 효소 또는 산화환원 매개체가 침출되지 않도록 하여 전체 센서의 열화를 방지함으로써 센서 무결성을 유지하도록 구성될 수 있다. 멤브레인 요소(122)의 역할에 따라 변경이 보상될 수 있다.
멤브레인 요소(122)는 적어도 하나의 폴리머를 포함할 수 있다. 멤브레인 요소(122)는 얇은 폴리머 필름으로서 작업 전극(116)에 도포될 수 있다. 예를 들어, 멤브레인 요소는 폴리-(4-(N-(3-술포나토프로필)피리디늄)-코-(4비닐-피리딘)-코-스티렌(5%/90%/5%) 또는 친수성 폴리우레탄(HP60D20), 가령, Lubrizol®에서 입수 가능한 것이거나 이를 포함할 수 있다. 예를 들어, 멤브레인 요소는 다음 폴리머 분류 및/또는 이들의 코폴리머: 폴리(4 비닐 피리딘), 폴리메타크릴레이트, 폴리아크릴레이트, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알콜(PVA), 폴리에틸렌 글리콜 중 적어도 하나를 포함할 수 있다.
분석 시스템(110)은 적어도 하나의 멤브레인 속성을 결정하도록 구성될 수 있다. 특정 화합물에 대한 멤브레인 요소(122)의 투과성은 멤브레인의 팽윤 정도에 비례할 수 있다. 팽윤 정도는 수분 흡수 정도에 대응할 수 있다. 멤브레인(122)의 팽윤 정도는 친수성에 따라 달라질 수 있다. 멤브레인의 팽윤 정도는 특정 화합물의 양 및/또는 이동성 및 따라서 멤브레인의 투과성에 직접적인 영향을 미칠 수 있다. 전해질, 가령, 물 또는 체액, 가령, 간질액의 전도도가 이온, 가령, H+, OH-, Na+, K+, Cl- 및 그 밖의 다른 것이 가장 큰 기여를 하게 하는 이른바 용존 고형물 총량과 직접 관련된다. 따라서 물 또는 체액, 가령, 간질액을 흡수한 멤브레인(122)의 전도도가 용존 고형물 총량과 직접 관련된다. 더 많은 전하 캐리어가 존재하고 이동성이 높을수록, 다른 조건, 가령, 셀 구조가 일정할 때, 측정된 전기 저항이 낮다. 따라서, 멤브레인 요소(122)의 전기 저항 또는 역으로 전기 전도도는 멤브레인에 존재하는 이온의 양 및 이동성에 따라 달라질 수 있다. 분석 시스템(110)은 멤브레인 요소(122)의 전기 저항을 평가함으로써, 특정 분석물, 특히 포도당에 대한 멤브레인 요소(122)의 투과성을 결정하도록 구성된 적어도 하나의 알고리즘을 사용하도록 구성될 수 있다. 특정 분석물 pAnalyt에 대한 멤브레인 요소(122)의 투과성은 pAnalyt = f*p에 의해 결정될 수 있으며, 여기서 p는 멤브레인 요소(122)의 전기 저항을 통해 결정된 투과성이고 f는 변환 계수이다. 변환 계수는 알려진 포도당 값을 사용하여 교정 실험에서 결정될 수 있다.
멤브레인 속성, 특히, 투과성은 상이한 파라미터, 가령, 온도, 간질액의 조성, 멤브레인 요소의 두께, 노후화, 팽윤 정도, 기계적 응력 등에 따라 달라질 수 있다. 분석 시스템(110)은 적어도 하나의 교정 단계를 포함하도록 구성될 수 있으며, 여기서, 멤브레인 요소(122)의 투과성에 미치는 상이한 파라미터의 효과가 결정될 수 있다. 멤브레인 요소(122)의 투과성에 영향을 미치는 각 파라미터에 대해 적어도 하나의 보정 계수가 교정 실험에 의해 결정될 수 있다. 분석 시스템은 상호의존적 파라미터에 대한 보정 계수를 결정하도록 구성될 수 있다. 분석 시스템(110)은 적어도 하나의 보정 계수를 고려하여 멤브레인 요소(122)의 투과성을 결정하도록 구성될 수 있다. 분석 시스템(110)은 특히, 연속적으로 또는 짧은 시간 간격으로 투과성을 인-오퍼런도 모니터링하도록 구성될 수 있다. 온도 모니터링도 가능하다. 분석 시스템(110)은 분석물 농도의 결정의 신뢰도를 향상시키기 위해 적어도 하나의 페일세이프 단계를 수행하도록 구성될 수 있다.
분석 시스템(110)은 적어도 하나의 급속-과도 전압 신호를 생성하도록 구성된 적어도 하나의 신호 생성 장치(124)를 포함한다. 신호 생성 장치(124)는 급속-과도 전압 신호를 측정 전극(114)에 인가하도록 구성될 수 있다.
급속-과도 전압 신호는 급속-과도 신호 측면, 특히, 두 개의 매우 가파른 에지를 갖는 적어도 두 개의 측정 전극(114)에 인가 가능한 적어도 하나의 임의의 전압 신호일 수 있다. 급속-과도 전압 신호는 사각파 형태 및/또는 사인파 형태를 포함할 수 있다. 급속-과도 전압 신호는 비연속 신호, 가령, 펄스를 포함할 수 있다. 구체적으로, 급속-과도 전압 신호는 급속 과도 사각파를 포함할 수 있다. 펄스는 기준 값이라고도 지시되는 제1 값으로부터 제2 값으로의 신호 진폭의 과도 변화를 가지며, 뒤 이어 기준 값 또는 상기 기준 값에 적어도 근사한 값으로 복귀하는 신호일 수 있다. 제2 값은 기준 값보다 높거나 낮은 값일 수 있다. 펄스 지속시간은 ≤ 50㎲, 바람직하게는 ≤ 20㎲, 더 바람직하게는 ≤ 10㎲일 수 있다. 단일 펄스의 지속시간은 전파를 기록할 수 있을 만큼 충분히 길어야 한다. 단일 펄스의 지속시간은 시스템을 전기화학적으로 여기시키지 않기 위해 바람직하게는 짧아야 한다. 급속-과도 전압 신호는 적어도 하나의 테스트 시퀀스, 예를 들어 시간 시퀀스 동안 인가될 수 있다. 급속-과도 전압 신호는 반복적으로, 특히 주기적으로 인가될 수 있다. 사이클들 간 시간 거리는 시스템을 정상 상태로 유지하기 위해 충분히 길어야 한다. 급속-과도 전압 신호는 반복 가능한 사이클을 포함할 수 있으며, 반복 가능한 사이클은 적어도 하나의 신호 측면(signal flank)을 포함한다. 신호 측면은 낮은 신호 값에서 높은 신호 값으로의 또는 높은 신호 값에서 낮은 신호 값으로의 신호 진폭의 과도부일 수 있다. 신호 측면은 상승 신호 측면 또는 하강 신호 측면일 수 있다. 급속-과도 전압 신호의 신호 측면은 마이크로초 내지 나노초 범위에서 신호 측면의 제1 값에서 신호 측면의 제2 값으로의 신호 변화를 가질 수 있다. 급속-과도 전압 신호의 신호 측면은 마이크로초 내지 나노초 범위에서 신호 측면의 제2 값에서 신호 측면의 제1 값으로의 신호 변화를 가질 수 있다. 제1 및 제2 "값"이라는 용어는 급속-과도 전압 신호, 특히 신호 진폭의 영역 또는 지점을 지칭할 수 있다. 제1 값은 기본 값일 수 있다. 제1 값은 급속-과도 전압 신호의 국소적 및/또는 전체 최소값일 수 있다. 제1 값은 급속-과도 전압 신호의 제1 안정기일 수 있다. 제1 값은 측정 전극에 어떠한 전압도 인가되지 않은 시점을 지칭할 수 있다. 제1 값은 급속-과도 전압 신호의 관통 또는 낮은 값일 수 있다. 제2 값은 급속-과도 전압 신호의 국소적 및/또는 전체 극값일 수 있다. 제2 점은 급속-과도 전압 신호의 인가 동안 도달될 수 있는 급속-과도 전압 신호의 제2 안정기일 수 있다. 제2 점은 급속-과도 전압 신호의 피크 또는 높은 값일 수 있다. 급속-과도 전압 신호는 가파른 에지를 가질 수 있다. 구체적으로, 급속 과도 사각파는 50ns 미만, 바람직하게는 20ns 미만 동안 신호 측면의 제1 값에서 신호 측면의 제2 값으로의 신호 변화를 가질 수 있다. 신호 측면의 제1 값에서 신호 측면의 제2 값으로의 신호 변화는 훨씬 더 빠를 수 있고 아날로그-디지털 변환기와 같은 전자 장치에 의해서만 제한될 수 있다. 측면이 더 빠르고 안정기로의 전이가 더 급격할수록 시스템 저항의 저항 부분(ohmic part)과 시스템 커패시턴스의 용량성 부분(capacitive part) 사이의 분해능이 더 높아질 수 있다. 이론에 구애됨이 없이, 급속-과도 전압 신호는, 어떠한 패러데이 전류도 생성되지 않도록 그리고 분석물 센서(112)의 전기화학적 시스템이 교란되지 않고 평형 상태를 벗어나지 않을 정도로, 짧다, 특히, 극초단(ultrashort)이다. 멤브레인 속성을 결정하기 위한 급속-과도 전압 신호의 극초단 전압 신호는 분석물 농도를 결정하기 위한 측정 신호가 교란되지 않고 결정될 수 있게 한다. 극초단 전압 신호는 부반응이 일어나는 것을 방지할 수 있다.
신호 생성 장치(124)는 적어도 하나의 사각파 생성기 및 적어도 하나의 사인파 생성기로 구성된 군에서 선택된 적어도 하나의 함수 생성기를 포함할 수 있다. 신호 생성 장치(124)는 분석물 센서(112)의 측정 전자소자의 일부일 수 있고/있거나 분석물 센서(112)에 연결될 수 있으며 별도의 장치로 설계될 수 있다.
분석 시스템(110)은 급속-과도 측정 원리에 기초하여 멤브레인 속성을 결정하도록 구성된다. 가능한 구현예가 도 1에 도시되어 있다. 결정될 멤브레인의 알려지지 않은 저항은 알려지지 않은 저항의 범위와 대략 일치하는 값을 갖는 도 1의 R3에 표시된 알려진 기준 저항기와 직렬로 연결된다. 신호 생성 장치(124)는 두 개의 직렬 연결된 저항에 급속-과도 전압 신호를 인가하고 두 저항기 중 하나, 즉, 기준 전항 또는 알려지지 않은 저항에서의 전압 저항을 동시에 측정하도록 구성된다. 두 저항 중 하나에서 인가된 전압과 전압 강하를 알면 알려지지 않은 저항 값이 계산될 수 있다.
분석 시스템(110)은 적어도 하나의 측정 유닛(126), 특히 적어도 하나의 응답 신호를 수신하도록 구성된 적어도 하나의 마이크로제어기 유닛(MCU) 또는 아날로그 프런트 엔드(AFE)를 포함하거나 및/또는 이에 직접 연결될 수 있다. 분석물 센서(110)는 MCU 또는 AFE를 포함할 수 있고 및/또는 이에 직접 연결될 수 있다. 예를 들어, 분석물 센서(110)는 분석물 센서(112), 특히 측정 전극(114)이 MCU에 연결될 수 있는 센서 접촉부(128)를 포함할 수 있다. 신호 생성 장치(124)는 MCU의 일부이거나 개별 장치일 수 있다. 신호 생성 장치(124)는 급속-과도 전압 신호를 측정 전극(114)에 인가하도록 구성될 수 있다. MCU는 적어도 하나의 디지털 출력, 특히, 도 1에서 "펄스"로 표시되는 제1 디지털-아날로그 변환기(DAC) 출력을 포함할 수 있으며, 이를 통해 급속-과도 전압 신호가 생성 및/또는 측정 전극(114)에 인가될 수 있다. 급속-과도 전압 신호는 적어도 하나의 신호 인가 단계에서 적어도 두 개의 측정 전극(114)에 인가될 수 있다. 급속-과도 전압 신호가 작업 전극(116)에 인가될 수 있다.
응답 신호는 인가된 급속-과도 전압 신호의 측정된 전파일 수 있다. 응답 신호는 분석물 센서(112)의 등가 직렬 저항을 참조할 수 있다. MCU 또는 AFE는 급속-과도 전압 신호의 인가 동안 작업 전극(116)에서의 전압을 결정하도록 구성될 수 있다.
분석물 센서(112)는 적어도 하나의 포텐시오스탯(130)을 포함 및/또는 이에 연결될 수 있거나 및/또는 적어도 하나의 포텐시오스탯(130), 특히, 분석물의 농도를 결정하도록 구성된 적어도 하나의 아날로그 또는 디지털 포텐시오스탯의 일부일 수 있다. 분석물의 연속 모니터링을 위한 포텐시오스탯의 작동 원리는 일반적으로 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 포텐시오스탯(130)은 적어도 하나의 측정 전압 신호, 특히 분극 전위 또는 전압을 생성 및/또는 인가하도록 구성될 수 있다. 예를 들어, 포텐시오스탯은 선택적으로 적어도 하나의 측정 전압 신호를 생성 및/또는 인가하기 위한 저역 통과 필터와 함께, 도 1에서 DAC라고 표시되는 적어도 하나의 제2 디지털-아날로그 변환기(DAC), 또는 PWM 출력을 포함할 수 있는 MCU에 기초할 수 있다.
측정 전압 신호는 분석물의 농도를 결정하도록 사용되는 전압 신호일 수 있다. 측정 전압 신호는 급속-과도 전압 신호와 상이할 수 있다. 특히, 측정 전압 신호는 급속-과도 전압 신호에 비해 더 길 수 있다. 측정 전압 신호는 펄스 신호가 아니라 영구적인 신호일 수 있다. 측정 전압 신호는 분석물 센서에 이의 분극 전압을 제공하기 위해, 바람직하게는 분석물 센서에서 지정된 분극 전압을 유지하기 위해 수시로 또는 연속으로 조정될 수 있다. 측정 전압 신호는 전기화학적 셀을 극성화하고 전기화학 셀에서 GOx를 환원 또는 산화시키는 분석물의 전류 측정을 위한 "모터" 역할을 하는 연속 직류(DC) 신호일 수 있다. 급속-과도 전압 신호는 전기화학적 셀의 용량성 부분과 저항성 부분만을 특징 짓는 고주파수 전압 펄스일 수 있다. 따라서 측정 전압 신호와 급속 과도 전압 신호는 완전히 상이한 시간 영역을 가지므로 서로 영향을 미치지 않을 수 있다.
포텐시오스탯(130)은 두 개의 측정 전극에서 전압 출력을 결정하기 위한 적어도 두 개의 아날로그-디지털 채널(ADC)을 포함할 수 있다. 기준 전극을 사용하는 경우 포텐시오스탯(130)은 4개의 아날로그-디지털 채널을 포함할 수 있다. MCU는 기준 전극(120)과 작업 전극(116) 사이에서 원하는 분극화 전압, 예를 들어 50mV를 얻기 위해 "DAC"의 출력을 조절하도록 구성될 수 있다. 측정 전압 신호는 "DAC"의 출력 신호일 수 있다. 분석 물질 센서(112)를 통해 흐르는 전류는 옴 저항 및 상대 전극(118)과 연결된, 도 1에 Amp1으로 표시된 적어도 하나의 제1 연산 증폭기를 사용함으로써 상대 전극(118)에서 측정될 수 있다. 상기 제1 연산 증폭기의 출력은 도 1에서 ADC1로 표시된 제1 ADC 채널에 연결될 수 있다. 기준 전극(120)은 고임피던스 전극일 수 있으며 포텐시오스탯(130)의 전위를 제어할 수 있다. 도 1에서 Amp2로 표시된 제2 연산 증폭기는 기준 전극(120)으로부터 어떠한 전류도 흐르지 않도록 보장하기 위해 기준 전극(120)에 연결될 수 있다. 기준 전극(120)과 작업 전극(116) 사이의 전위는 도 1에서 ADC2로 표시되는 제2 ADC 채널 및 도 1에서 ADC4로 표시되는 제4 ADC 채널을 통해 제어될 수 있으며, 예를 들어, 제2 ADC 채널은 제2 연산 증폭기의 출력에 연결될 수 있고 제4 ADC 채널은 작업 전극(116)에 연결될 수 있다.
급속-과도 전압 신호에 대한 응답 신호를 측정하기 위해 분석물 센서(112) 및/또는 MCU는 추가 구성요소를 포함할 수 있다. 예를 들어, 마이크로제어기 유닛은 앞서 약술한 바와 같이 두 개의 추가 커패시터, 두 개의 추가 저항기, 하나의 추가 ADC 채널 및 제1 디지털 출력을 포함할 수 있다. 도 1에서 C1으로 표시된 추가 커패시터 중 하나는 카운터 전극(118)에 연결된 제1 연산 증폭기의 비반전 입력에 연결될 수 있다. 도 1에서 C2로 표시된 다른 추가 커패시터는 MCU의 제1 디지털 출력과 직렬로 배열될 수 있다. 도 1에서 ADC3으로 표시된 제3 ADC 채널은 두 개의 ADC 채널, 즉, 제3 및 제4 ADC 채널이 작업 전극(116)에 연결되도록 작업 전극(116)에 연결될 수 있다. 제4 ADC 채널은 작업 전극(116)에 직접 연결될 수 있다. 급속-과도 전압 신호는 R3으로 표시되는 기준 저항과 직렬인 작업 전극(116)에 인가될 수 있다. R3는 알려진 기준 저항, 가령, 사전 결정된 기준 저항일 수 있다. 기준 저항은 복수의 기준 측정으로부터 결정된, 특히, 사전 결정된 평균 값일 수 있다. 기준 저항은 셀의 측정 범위를 반영해야 한다. 이 기준 저항은 올바른 시스템 저항을 위해 유지해야 하는 필수 측정 공차를 반영할 수 있다. 기준 저항은 측정될 값, 가령, 멤브레인 요소의 전기 저항을 결정하는 데 적합하도록 선택될 수 있다. 급속-과도 전압 신호는 가령, 제1 디지털 출력과 기준 저항기 R3 사이에 직렬로 배치될 수 있는 제3 ADC 채널을 사용함으로써 결정될 수 있다. 구체적으로, 급속-과도 전압 신호의 인가 이전에 제3 ADC 채널의 출력이 측정 전압 신호에 대응할 수 있다. 급속-과도 전압 신호의 인가 후에 제3 ADC 채널의 출력은 측정 전압 신호와 급속-과도 전압 신호의 합에 대응할 수 있다. 포텐시오스탯(130)은 작업 전극(116)에 인가된 급속-과도 전압 신호의 전파를 결정하도록 구성될 수 있다. 포텐시오스탯(130)은 급속-과도 전압 신호의 인가 전 및 급속-과도 전압 신호의 인가 동안 기준 저항기 R3에서의 전압 신호의 변화 또는 차이 ΔVex를 결정하도록 구성될 수 있다. 포텐시오스탯(130)은 급속-과도 전압 신호의 인가 전과 급속-과도 전압 신호의 인가 동안 작업 전극(116)에서의 전압의 변화 또는 차이 ΔVprop를 결정하도록 구성될 수 있다.
분석물 센서는 저임피던스 DAC 출력, 특히 측정 전압 신호 또는 셀 분극화 전압을 급속 과도 전압 신호로부터 분리하도록 구성된 R4로 표시되는 적어도 하나의 분리 저항기를 포함할 수 있다. R4가 없으면 펄스는 전기화학 셀이 아닌 DAC에 의해 흡수된다. 두 개의 추가 저항기가 직렬로 배열될 수 있다. R4로 표시되는 제1 추가 저항기는 제2 DAC 및 제2 추가 저항기로도 표시되는 R3과 연결될 수 있다. 제2 추가 저항기는 작업 전극(116)에 연결될 수 있다. 제3 ADC 채널은 제1 추가 저항기와 제2 추가 저항기 사이에 배열될 수 있다.
ADC 및 DAC를 포함하는 MCU(124)는 인가 사이트에 따라 필터링된 PWM 또는 디지털 출력으로 대체될 수 있으며, 분석물 센서(112)에서 인가된 작업 전위를 디지털 방식으로 제어하도록 구성될 수 있다. 도 1의 도식에서 Rl 및 R2는 결정되어야 하는 멤브레인 저항을 나타낸다. 따라서 MCU의 "펄스" 출력은 급속-과도 신호를 생성한다. 펄스의 진폭은 ADC3에 의해 직접 측정된다. C2 및 Cl은 펄스 인가 동안 숏 컷처럼 작용하므로 펄스의 전체 진폭은 기준 저항기인 저항기 R3 및 Rl-R2 체인에 걸쳐 분배된다. 전압 강하는 접지에 대한 ADC4를 사용하여 기준 저항기 R3과 분석물 센서(112) 사이에서 측정되므로 효과적으로 분석물 센서(112)에서 측정된다. 구성표의 다른 모든 구성요소가 DC 전류 측정에 사용되며 본 명세서에서 언급되지 않는다.
높은 정확도로 멤브레인 속성을 결정하는 것을 수행하기 위해, 급속-과도 전압 신호의 프로파일 때문에 원칙적으로 급속-과도 전압 신호가 인가된 직후에 응답 신호의 획득이 이루어져야 한다. 급속-과도 전압 신호가 분석물 센서(112)에 인가되면, 분석물 센서의 용량성 부분, 가령, 이중층 커패시턴스가 충전되기 시작한다. 가장 처음에, 용량성 부분은 숏 컷으로 간주될 수 있으므로 대응하는 저항성 부분이 숏 컷이고 분석물 센서(112)에서의 전압 강하에 아무런 역할을 하지 않는다. 전위 펄스가 더 오래 지속되면 분석물 센서(112)의 용량성 부분이 더 많이 충전될 수 있으며, 이는 이들 커패시터에서의, 따라서 저항성 부분에서의 추가 전압 강하를 야기하여 측정이 부정확해질 수 있다. 원하지 않는 전압 분포를 피하기 위해, 위에서 설명한 것처럼 인가된 급속-과도 전압 신호는 가능한 한 짧아야 한다. 이론적으로 급속-과도 전압 신호는 무한히 짧을 수 있다. 실제로 최신 전자 장치는 수 ns 내에 원하는 전압 크기에 도달할 만큼 충분히 빠를 수 있다. 일반적으로 제한 요인은 측정 유닛의 측정 전자소자, 가령 ADC(analog-to-digital-converter)의 획득 속도가 제한적이라는 것일 수 있다. 측정 전자 장치, 가령, 앞서 기재된 ADC는 입력 전압을 디지털 형식으로 변환하고 이를 내부적으로 생성되고 디지털화된 전압(Successive-Approximation ADC)과 내부적으로 비교할 수 있다. 이 프로세스를 변환이라고 한다. 이 프로세스의 최소 지속시간은 ADC의 분해능과 클록에 의해 결정될 수 있으며 일반적으로 수 ㎲가 소요된다. 이 변환에 앞서, ADC 채널 내에서 입력 전압이 샘플링될 수 있다. 이는 일반적으로 작은 내부 커패시터를 충전함으로써 수행된다. 따라서 ADC는 대응하는 스위치를 가질 수 있다: 샘플링 중에 결정될 외부 전압이 ADC의 내부 커패시터에 연결된다. 커패시터가 완전히 충전되면, 결정될 입력 전압과 동일한 단자 전압을 가진다. 그 후 스위치는 외부 전압을 차단하고 커패시터를 내부 변환 및 비교 유닛에 연결한다. 이 샘플링 단계 동안 제한 요인은 내부 커패시터를 충전하는 데 필요한 시간일 수 있다. 도 1에서 "펄스" 출력 생성 전압이 R3 및 R1/R2에 걸쳐 분배됨을 알 수 있다. ADC4 입력은 센서(R1/R2)에서의 전압 강하를 측정하는 데 사용된다. ADC4 내부 커패시터를 충전하기 위해, 전류는 Rl + R2에 병렬인 R3인 "WE에 있는 Thevenin 소스의 등가 출력 저항"을 통해 흘러야 한다. 3개의 저항이 높을수록 내부 커패시터 충전의 지속시간이 길어진다. 샘플링 시간은 프로그래밍으로 구성할 수 있지만 전체 커패시터 충전에 필요한 만큼 더 낮을 수는 없으며, 더 낮은 경우 커패시터의 전압이 입력 값에 도달하지 않아 측정이 잘못된다. 따라서 측정 전자 장치의 입력에서의 전압 값을 획득하는 데 샘플링 및 변환으로 인해 몇 마이크로초가 걸릴 수 있다. 따라서 분석물 센서에서 기록된 전압 강하는 특정 에러를 포함한다. 원칙적으로, 회로도에 전압 추적기와 같은 추가 구성 요소를 도입하여 샘플링 시간을 줄일 수 있지만 이는 저가 전자 장치에 대한 옵션이 아니다.
앞서 설명한 것처럼 펄스 인가 직후의 전압을 기록하는 것은 불가능하다. 특히, 본 발명은 응답 신호, 특히 전압 강하의 적어도 2회 기록, 및 급속-과도 전압 신호의 인가 시점 t0을 향한 응답 신호의 기록된 값의 외삽을 제안한다. 측정 유닛(126)은 전압 획득의 시간 틱을 정밀하게 제공하도록 구성될 수 있다. 여전히, 이들 두 번의 전압 획득은 특히 용량성 부분의 충전의 기하급수적 특성의 관점에서 급속-과도 전압의 인가 후 가능한 가장 짧은 시간 내에 수행될 수 있다. 이들 용량성 부분의 속성은 잘 알려지지 않았거나 및/또는 시간에 따라 안정적이지 않을 수 있으므로, 지수 적합을 수행하는 것이 불가능 및/또는 신뢰할 수 없다. 따라서 전압 획득이 급속으로 수행되어 지수의 선형 범위가 여전히 충분할 수 있다.
측정 유닛(126)은 적어도 두 개의 응답 신호, 즉 제1 응답 신호 U1 및 제2 응답 신호 U2를 측정하도록 구성된다. 측정 유닛(126)은 예를 들어 제1 및 제2 응답 신호 이전 및/또는 이후 및/또는 사이에 추가 응답 신호를 측정하도록 구성될 수 있다. 그러나 제1 시간 t1에서의 제1 응답 신호 U1가 측정되고 제2 시간 t2에서의 제2 응답 신호 U2가 측정되되, t0≠t1≠t2이고, 상기 인가 시간 t0은 제1 시간 t1 및 제2 시간 t2에 선행한다. 제1 시간과 제2 시간은 앞서 언급된 요건을 충족하는 임의의 시점일 수 있다. 제1 시간 t1은 인가 시간 t0로부터 제1 시간 범위 후일 수 있다. 제2 시간 t2은 제1 시간 t1로부터 제2 시간 범위 후일 수 있다. 제1 시간 범위 및 제2 시간 범위의 하한은 제1 응답 신호 및 제2 응답 신호를 수신하도록 구성된 적어도 하나의 측정 유닛의 시간 분해능에 의해 정의될 수 있다. 제1 시간 범위 및 제2 시간 범위의 상한은 분석물 센서(112)의 용량성 부분의 충전 특성에 의해 정의될 수 있다. 전압 펄스는 용량성 및 패러데이 전류의 흐름을 유도할 수 있다. 센서 무결성을 유지하기 위해 패러데이 전류 흐름이 배제되어야 한다. 따라서 전압 펄스 진폭과 지속시간은 센서 커패시턴스와 멤브레인 저항에 적합되어야 하며 각각 패러데이 전류 흐름을 유도하지 않도록 가능한 한 낮고 짧아야 한다. 커패시턴스 < 10nF이고 Rmem < 10kOhm이고 펄스 진폭이 1.5V인 센서를 고려하면 패러데이 전류는 약 3㎲ 후에 흐르기 시작한다. 따라서 패러데이 전류를 피하기 위해 이 지속시간을 초과해서는 안 된다. 그러나 센서 커패시턴스가 클수록 및/또는 Rmem이 높을수록, 펄스 지속시간이 더 길어질 수 있다. 또한 센서 설계가 이를 고려하면 패러데이 전류가 허용될 수 있다. 충전 특성은 충전의 시간 및/또는 시간 의존성의 함수로서 충전 거동일 수 있거나 이를 포함할 수 있다. 충전 특성은 충전 곡선 Q(t)를 따를 수 있다. 충전 곡선은 지수 곡선일 수 있다. 따라서, 제1 응답 신호 및 제2 응답 신호의 측정은 용량성 부분의 충전의 지수적 특성을 고려하여 수행될 수 있다. 제1 응답 신호 및 제2 응답 신호의 측정은 급속-과도 전압의 인가 후 가능한 최단 시간 내에 수행될 수 있다. 용량성 부분의 속성이 잘 알려지지 않았음 및/또는 시간에 따라 안정적이지 않을 수 있음에 의해, 지수 적합을 수행하는 것이 불가능하거나 신뢰할 수 없다. 따라서 전압 획득은 충전 곡선이 여전히 선형 부분에 있을 정도로 급속히 수행될 수 있다. 제1 시간 t1은 인가 시간 t0으로부터 1㎲ 내지 5㎲의 범위 후일 수 있다. 제2 시간 t2은 제1 시간 t1으로부터 1㎲ 내지 5㎲의 범위 후일 수 있다. 측정 유닛(126)은 특히 높은 정밀도로 제1 시간 및 제2 시간을 결정하도록 구성될 수 있다.
분석 시스템(110)은 적어도 하나의 평가 장치(132)를 포함할 수 있다. 평가 장치(132)는 제1 응답 신호 U1 및 제2 응답 신호 U2를 평가함으로써 인가 시간 t0에서의 응답 신호 U0를 결정하도록 구성된다. 평가하는 것은 제1 응답 신호 U1 및 제2 응답 신호 U2의 측정치로부터 응답 신호 U0를 외삽 및/또는 도출하는 프로세스를 포함할 수 있다. 따라서, 응답 신호 U0는 직접 측정되지 않고 제1 응답 신호 U1 및 제2 응답 신호 U2로부터 평가될 수 있다. 평가하는 것은 적어도 하나의 적합(fit) 절차를 적용하는 것을 포함할 수 있다. 적합 절차는 적어도 하나의 적합 함수, 특히 선형 적합 함수 U(t) = b·t+a ― b는 기울기이고 a는 절편임 ― 를 사용하여 제1 응답 신호 U1 및 제2 응답 신호 U2를 적합하는 것을 포함할 수 있다. 측정된 점 (t1, U1) 및 (t2, U2)를 사용함으로써 적합 파라미터 b 및 a가 결정될 수 있다. 결정된 선형 함수가 사용되어 U0를 결정하기 위한 급속-과도 전압 신호의 인가의 시점 t0을 향한 t1에서 측정된 제1 응답 신호 및 t2에서 측정된 제2 응답 신호를 외삽할 수 있다.
도 3의 좌측은 예를 들어 무한히 빠른 전압계를 사용함으로써 분석물 센서(112)에서 측정된 전압을 시간의 함수로서 개략적으로 도시한다. 시점 "0"에서 전압 펄스가 인가되면 "분석물 센서(112)에서 측정된 전압"은 이론적으로 무한히 빠른 속도로 "U0" 값에 도달한다. 그 후에 분석물 센서(112)의 용량성 요소가 충전을 시작한다. 이로 인해 저항 체인에 전하 이동 저항이 포함되어 이러한 저항의 전체 체인에 걸쳐 바람직하지 않은 전압 분배가 발생한다. 이는 먼저 전압 값에 도달할 때까지 증가된 도시된 곡선 전압으로 이어지며, 이는 전하 이동 저항을 포함하는 전체 분석물 센서(112)에 걸친 전압 강하에 대응한다. 시점 "1"에서 커패시터에서의 전압 강하 또는 전하 이동 저항을 부분적으로 포함하는 전압 "Ul"이 측정됨이 예시적으로 나타나며, 이는 바람직하지 않다.
앞서 설명한 바와 같이 시점 "0"에서 전압 "U0"을 측정하는 것은 기술적으로 불가능하다. 대신에, 본 발명은 도 3 우측에 도시된 바와 같이, 시점 "1" 및 "2"에서 적어도 두 개의 전압을 측정하는 것을 제안한다. 측정된 모든 전압이 하나의 선 상에 있고 시점 "0", "1" 및 "2" 및 "Ul" 및 "U2"가 알려져 있음을 고려할 때, 시점 "0"에서의 센서에 존재했던 값 "U0"을 계산할 수 있다.
평가 장치(132)는 응답 신호 U0를 평가함으로써 적어도 하나의 멤브레인 속성을 결정하도록 구성된다. 응답 신호 U0의 평가는 분석물 센서(112)의 전기화학적 시스템의 등가 직렬 저항을 결정하는 것과 분석물 센서(112)의 전기화학적 시스템의 등가 직렬 저항으로부터 적어도 하나의 멤브레인 속성을 결정하는 것을 포함할 수 있다. 전기화학적 시스템의 등가 직렬 저항은 다음과 같이 결정될 수 있다
이때 Vprop,beforepulse는 급속-과도 전압 신호를 인가하기 전 작업 전극(116)에서의 전압을 지칭하고, Vprop,duringpulse는 급속-과도 전압 신호를 인가하는 동안 작업 전극(116)에서의 전압을 의미하며, Vex,beforepulse는 급속-과도 전압 신호를 인가하기 전의 기준 저항기 Rref에서의 전압 신호를 지칭하며, Vex,duringpulse는 급속-과도 전압 신호를 인가하는 동안 기준 저항기 R3에서의 전압 신호를 지칭한다. 급속-과도 전압 신호의 인가 전에 Vex,beforepulse는 측정 전압 신호에 응답한 기준 저항기 R3에서의 전압을 지칭할 수 있다. 급속-과도 전압 신호의 인가 후 Vex,duringpulse는 측정 전압 신호에 응답하고 급속-과도 전압 신호의 전파로 인해 기준 저항기 Rref에서의 전압을 지칭할 수 있다.
분석물 센서(112)는 생체내 센서, 특히 적어도 생체내 연속 포도당 센서일 수 있다. 멤브레인 속성의 결정은 공정중 제어로 수행될 수 있다. 멤브레인 속성의 결정은 생체내 측정 중에 수행될 수 있다. 멤브레인 속성의 결정은 인 오퍼란도로 수행될 수 있다. 구체적으로, 멤브레인 속성의 결정은 분석물의 농도의 결정 동안 수행될 수 있다. 추가로 또는 대안으로, 멤브레인 속성의 결정은 분석물의 제조 동안 수행될 수 있다. 예를 들어, 제조 프로세스는 적어도 하나의 교정을 포함할 수 있으며, 이때 분석물 센서(112)는 알려진 분석물 농도의 샘플로 작동될 수 있다.
측정 설정의 기술적 실현은 간단할 수 있으며 알려진 포텐시오스탯 외에 최소한의 추가 구성요소만 필요로 한다. 결정된 응답 신호는 추가 처리가 필요하지 않을 수 있으며 직접 디지털화될 수 있다. 측정된 응답 신호는 상대적 변화가 아닌 절대값을 제공할 수 있다. 결정된 전기 저항은 멤브레인 속성에 대해 매우 선택적일 수 있다. 특히, 측정된 전기 저항은 전기화학적 시스템의 전하 이동 프로세스와 관련된 저항을 포함하지 않을 수 있다. 따라서, 반응 신호에 대한 가령, 테스트 화학물질의 영향을 배제하는 것이 가능할 수 있다.
도 2는 본 발명에 따르는 분석물 센서(112)의 적어도 하나의 멤브레인 속성을 결정하기 위한 방법의 흐름도이다. 상기 방법은 다음의 단계를 포함한다:
a) (도면부호 134) 적어도 하나의 급속-과도 전압 신호를 생성하고 인가 시간 t0에서 상기 급속-과도 전압 신호를 상기 측정 전극(114)에 인가하는 단계,
b) (도면부호 136) 제1 시간 t1에서의 제1 응답 신호 U1를 측정하고 제2 시간 t2에서의 제2 응답 신호 U2를 측정하는 단계 ― t0≠t1≠t2이고, 상기 인가 시간 t0은 제1 시간 t1 및 제2 시간 t2에 선행함 ― ,
c) (도면부호 138) 상기 제1 응답 신호 U1 및 상기 제2 응답 신호 U2를 평가함으로써 상기 인가 시간 t0에서의 응답 신호 U0를 결정하는 단계,
d) (도면부호 140)상기 인가 시간 t0에서의 응답 신호 U0의 평가에 의해 상기 적어도 하나의 멤브레인 속성을 결정하는 단계.
방법의 실시예의 설명과 관련하여 도 1과 관련하여 제공된 분석 시스템(110)의 설명을 참조한다. 상기 방법은 체액 내 적어도 하나의 분석물의 농도를 결정하기 위한 방법에서 사용될 수 있다. 적어도 하나의 분석물의 농도를 결정하기 위한 방법은 적어도 하나의 분석물 측정 단계를 포함한다. 측정 단계에서, 분석물의 농도의 적어도 하나의 측정 값이 결정된다.
110
분석 시스템
112 분석물 센서
114 측정 전극
116 작업 전극
118 상대 전극
120 기준 전극
122 멤브레인 요소
124 신호 생성 장치
126 측정 유닛
128 센서 접촉부
130 포텐시오스탯
132 평가 장치
134 적어도 하나의 급속-과도 전압 신호를 생성
136 응답 신호 U1 및 U2 측정
138 응답 신호 U0 결정
140 멤브레인 속성 결정
112 분석물 센서
114 측정 전극
116 작업 전극
118 상대 전극
120 기준 전극
122 멤브레인 요소
124 신호 생성 장치
126 측정 유닛
128 센서 접촉부
130 포텐시오스탯
132 평가 장치
134 적어도 하나의 급속-과도 전압 신호를 생성
136 응답 신호 U1 및 U2 측정
138 응답 신호 U0 결정
140 멤브레인 속성 결정
Claims (15)
- 분석물 센서(112)의 적어도 하나의 멤브레인 속성을 결정하기 위한 방법으로서, 상기 분석물 센서(112)는 적어도 두 개의 측정 전극(114)을 포함하며, 상기 측정 전극(114) 중 적어도 하나는 적어도 하나의 멤브레인 속성을 갖는 적어도 하나의 멤브레인 요소(122)를 포함하고, 상기 방법은,
a) 적어도 하나의 급속-과도 전압 신호를 생성하고 인가 시간 t0에서 상기 급속-과도 전압 신호를 상기 측정 전극(114)에 인가하는 단계(134),
b) 제1 시간 t1에서의 제1 응답 신호 U1를 측정하고 제2 시간 t2에서의 제2 응답 신호 U2를 측정하는 단계(136) ― t0≠t1≠t2이고, 상기 인가 시간 t0은 상기 제1 시간 t1 및 상기 제2 시간 t2에 선행함 ― ,
c) 상기 제1 응답 신호 U1 및 상기 제2 응답 신호 U2를 평가함으로써 상기 인가 시간 t0에서의 응답 신호 U0를 결정하는 단계(138),
d) 상기 인가 시간 t0에서의 상기 응답 신호 U0의 평가에 의해 상기 적어도 하나의 멤브레인 속성을 결정하는 단계(140)를 포함하는, 방법. - 제1항에 있어서, 단계 d)에서의 상기 응답 신호 U0의 평가는 상기 분석물 센서(112)의 등가 직렬 저항을 결정하고 상기 분석물 센서(112)의 상기 등가 직렬 저항으로부터 상기 적어도 하나의 멤브레인 속성을 결정하는 것을 포함하는, 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 제1 시간 t1은 상기 인가 시간 t0로부터 1㎲ 내지 5㎲의 범위 후인, 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 시간 t2은 상기 제1 시간 t1로부터 1㎲ 내지 5㎲의 범위 후인, 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분석물 센서(112)는 생체내 센서인, 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 생체내 측정 동안 수행되는, 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 상기 분석물 센서(112)의 제조 동안 수행되는, 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 적어도 하나의 페일세이프(failsafe) 단계를 포함하며, 상기 페일세이프 단계는 결정된 멤브레인 속성에 따라 촉발되는, 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 멤브레인 속성은 상기 멤브레인 요소(122)의 투과성인, 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 급속-과도 전압 신호는 사각파 형태 또는 사인파 신호 형태를 갖는, 방법.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 급속-과도 전압 신호는 불연속 신호, 가령, 펄스를 포함하며, 펄스 지속시간은 ≤20㎲, 바람직하게는 ≤10㎲인, 방법.
- 적어도 하나의 분석물 센서(112)를 이용해 체액 내 적어도 하나의 분석물의 농도를 결정하기 위한 방법으로서, 상기 분석물 센서(112)는 적어도 두 개의 측정 전극(114)을 포함하며, 상기 측정 전극(114) 중 적어도 하나는 적어도 하나의 멤브레인 속성을 갖는 적어도 하나의 멤브레인 요소(122)를 포함하고, 상기 방법은 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따라, 분석물 센서(112)의 적어도 하나의 멤브레인 속성을 결정하는 것을 포함하며, 상기 방법은 적어도 하나의 분석물 측정 단계를 포함하고, 상기 측정 단계에서 상기 분석물의 농도가 결정되는, 방법.
- 컴퓨터 프로그램이 컴퓨터 상에서 또는 컴퓨터 네트워크 상에서 실행되는 동안 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따르는 방법 및/또는 제12항에 따르는 방법을 수행하기 위한 프로그램 수단을 포함하는 컴퓨터 프로그램.
- 체액 내 적어도 하나의 분석물의 농도를 결정하기 위한 분석 시스템(110)으로서, 상기 분석 시스템(110)은 적어도 하나의 분석물 센서(112)를 포함하며, 상기 분석물 센서(112)는 적어도 두 개의 측정 전극(114)을 포함하고, 상기 측정 전극(114) 중 적어도 하나는 적어도 하나의 멤브레인 속성을 갖는 적어도 하나의 멤브레인 요소(122)를 포함하며, 상기 분석 시스템(110)은 적어도 하나의 급속-과도 전압 신호를 생성하도록 구성된 적어도 하나의 신호 생성 장치(124)를 포함하고, 상기 신호 생성 장치(124)는 상기 급속-과도 전압 신호를 상기 두 개의 측정 전극(114)으로 인가하도록 구성되며, 상기 분석 시스템(110)은 제1 시간 t1에서의 제1 응답 신호 U1를 측정하고 제2 시간 t2에서의 제2 응답 신호 U2를 측정하도록 구성된 적어도 하나의 측정 유닛(126)을 포함하고, t0≠t1≠t2이며, 상기 인가 시간 t0은 상기 제1 시간 t1 및 상기 제2 시간 t2에 선행하고, 상기 분석 시스템(110)은 적어도 하나의 평가 장치(132)를 포함하며, 상기 평가 장치(132)는 상기 제1 응답 신호 U1 및 상기 제2 응답 신호 U2를 평가함으로써 상기 인가 시간 t0에서의 응답 신호 U0를 결정하도록 구성되고, 상기 평가 장치(132)는 상기 인가 시간 t0에서의 상기 응답 신호 U0의 평가에 의해 상기 적어도 하나의 멤브레인 속성을 결정하도록 구성되는, 분석 시스템.
- 제14항에 있어서, 상기 분석 시스템(110)은 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 방법 및/또는 제12항에 따른 방법을 수행하도록 구성되는, 분석 시스템.
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