MXPA00005782A - Derivados de cromano sustituidos con carboxilo, utiles como agentes del beta 3-adrenoreceptor - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a los derivados de cromano sustituidos con carboxilo de la fórmula (I), que sonútiles en el tratamiento de alteraciones mediadas por el receptor beta 3.

Description

DERIVADOS DE CROMANO SUSTITUIDOS CON CARBOXILO, ÚTILES COMO AGENTES DEL BETA 3-ADRENORECEPTOR CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a los compuestos de cromano novedosos, los intermediarios útiles para su preparación, las composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos y los métodos de tratamiento selectivo de las anomalías mediadas por el beta 3 adrenoreceptor con estas composiciones .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los adrenoreceptores o receptores adrenérgicos son sitios sobre los órganos efectores que están inervados por las fibras adrenérgicas post-ganglionares del sistema nervioso simpático, y están clasificados como receptores alfa adrenérgicos y beta adrenérgicos. Los receptores alfa adrenérgicos responden a noradrenalina y a agentes bloqueadores como fenoxibenza ina y fentolamina, mientras que los receptores beta adrenérgicos responden a adrenalina y agentes bloqueadores como propanolol. Los receptores beta adrenérgicos están subclasificados como adrenoreceptores beta 1, beta, y beta 3. La estimulación beta 1 provoca cardioestimulación, mientras que la estimulación beta 2 causa broncodilatación y vasodilatación. Los receptores beta 3 se encuentran en la superficie celular de adipocitos blancos y cafés donde su estimulación favorece lipólisis y consumo de energía. Los agonistas selectivos para los beta 3 adrenoreceptores son conocidos por ser útiles en el tratamiento de hiperglicemia (diabetes) y obesidad en mamíferos, así como en el tratamiento de trastornos gastrointestinales e inflamación neurogenética (Patente Estadounidense No. 5,561,142). Además, estos son conocidos por reducir las concentraciones de triglicéridos y colesterol y por elevar las concentraciones de lipoproteínas de alta densidad en mamíferos (Patente Estadounidense No. 5,451,677). Por consiguiente, estos son útiles en el tratamiento " de los padecimientos con hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia y en la reducción de las concentraciones de lipoproteína de alta densidad, así como en el tratamiento de enfermedades ateroscleróticas y cardiovasculares y padecimientos relacionados. El tratamiento de estas enfermedades crónicas con agonistas que son selectivos para los beta 3 adrenoreceptores disminuye el potencial de efectos colaterales no deseables causados por el estímulo de los receptores beta 1 ó beta 2 como puede ser la frecuencia cardiaca incrementada (beta 1) y temblor muscular (beta 2) . Ahora se ha encontrado que en ciertos derivados de cromano novedosos son eficaces como agonistas beta 3 selectivos y son útiles en el tratamiento de anomalías mediadas por beta 3.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere específicamente a los compuestos de cromano de la fórmula I: I en donde: R es hidrógeno, hidroxi, oxo, halógeno, haloalquilo de C?~ Cío/ alquilo de Ci-Cio, ciano, nitro, NR 1R1, SR1, OR1, S02R2, OCOR2, NR1COR2, COR2, NR1S02R2, NR1, C02RX, alquilo de C?-C?o, fenilo, pírrol o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros con desde 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de O, S y N, cada porción estando opcionalmente sustituida con hidroxi, halógeno, ciano, NR 1R1, SR1, trifluorometilo, OR1, cicloalquilo de C3-C8, fenilo, NR1COR2, C02R2, S02R2, OCOR2, NR1, S02R2, NR1, C0R1, alquilo de C?-C?o, alcoxi de C1-C10 y OR, y cada porción anillo estando opcionalmente fusionada a un anillo heterocíclico de 5 miembros conteniendo desde 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de O, S y N, el anillo heterocíclico fusionado estando opcionalmente fusionado a un anillo fenilo u opcionalmente sustituido con oxo; R es hidrógeno, alquilo de C?-C?o opcionalmente sustituido con uno a 4 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, C02H, C02, alquilo de C?-C?o, alquilo de C?-C?o S02, alcoxi de C?-C?o o cicloalquilo de C3-C8, fenilo, naftilo cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de halógeno, nitro, oxo, alquilo de C?-C?o, alcoxi de C?-C?o, alquiltio de C?-C?o; ? es R1 o NR-'-R1. HO R3 es hidrógeno, alquilo de C?-C10, C02R1, ó R-Ar1-CH-CHz-; Ar es fenilo, o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros con desde 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de O, S y N, cada porción estando opcionalmente fusionada a un anillo heterocíclico de 5 miembros conteniendo de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de O, S y N, el anillo heterocíclico fusionado estando opcionalmente fusionado a un anillo fenilo o sustituido con oxo; m es 1, 2 ó 3; n es independientemente en cada caso o, 1 ó 2; x es alquilo de C?-C opcionalmente sustituido con halógeno; 4 1 1 1 R es hidroxi, alcoxi de C?-C?o, O-R ó NR R , y las sales farmacéuticamente aceptables y los esteres de los mismos.

Los términos antes identificados tienen los siguientes significados : Alquilo de C?-C4 y alquilo de C?-C?o cada uno significa grupos alquilo de cadena lineal o ramificada teniendo desde 1 a cerca de 4 o desde 1 a cerca de 10 átomos de carbono respectivamente, los cuales pueden estar saturados, no saturados o parcialmente saturados. Estos grupos incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, así como vinilo, alilo, propinilo, butenilo, butadienilo, isopropenilo, metilenilo, etilenilo, propienilo, etinilo y similares. Haloalquilo de C?-C?o significa grupos alquilo de cadena lineal o ramificada teniendo desde cerca de 1 a cerca de 10 átomos de carbono, estando los grupos alquilo sustituidos con uno o más átomos de halógeno e incluye grupos tales como trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, fluorometilo, 6-clorohexilo y similares. El término alcoxi de C?-C?o significa grupos alcoxi de cadena lineal o ramificada teniendo desde 1 a cerca de 10 átomos de carbono y cuando menos un átomo de oxígeno, en donde cualquier enlace C-C puede estar saturado o insaturado, e incluye grupos tales como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, ter-butoxi y similares. Cicloalquilo de C3-C8 significa grupos alquilo monocíclicos saturados desde 3 a cerca de 8 átomos de carbono, e incluye grupos tales como ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo y similares. Alquiltio de C?-C?o significa grupos tioalquilo de cadena lineal o ramificada teniendo desde 1 a cerca de 10 átomos seleccionados de C y S y conteniendo cuando menos uno o más átomos S, e incluye grupos tales como tiometilo, tioetilo, 2-tiopropilo, 2, 4-ditiohexilo, 8-metil-2,4-ditiaetano [sic] y similares. Halógeno incluye flúor, cloro, bromo y yodo. Ar incluye fenilo y grupos heterocíclicos tales como piridílo, quinolinilo, pírimidinilo, pirrolilo, tienilo, furanilo, imidazolilo, tiazolilo, benzimidazolilo, tiadiazolilo, benzotiadiazolilo, indolilo, indolinilo, benzodioxolilo, benzodioxanilo, benzotiofenilo, benzoxazinilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, tetrahidronaftilo, dihidrobenzofuranilo, tetrahidroquinilinilo, fluoropiridina, tienopiridina, 2-tetrazolo-[l, 5a]piridin-6-ilo, benzofuranilo, carbazolilo, dibenzotiofuranilo, 2-tetrazolo-[l, 5a]piridin-6-ilo y similares. Heteroalquilo de C?-C?o significa grupos heteroalquilo de cadena lineal o ramificada, saturados o insaturados teniendo desde 1 a cerca de 10 átomos seleccionados de C, N, O y S y conteniendo cuando menos un heteroátomo e incluye grupos tales como éteres, aminas, sulfuros y similares. Cuando alguna porción se describe como sustituida, esta puede tener uno o más de los sustituyentes indicados que pueden estar ubicados en cualquier posición disponible en la porción. Cuando hay dos o más sustituyentes en cualquier porción, cada término debe estar definido independientemente de cualquier otro en cada aparición. Por ejemplo, NRiRi puede representar NH2/ NHCH3, N (CH3) CH2CH2CH3 y similares. La cadena lateral — (X)n-(CO)nR puede estar unida a la porción cromano en cualquier posición disponible de la porción fenilo de la porción cromano. Los ejemplos ilustrativos de los compuestos de esta invención incluyen los siguientes compuestos de la fórmula I: etil éster del ácido 2- { [2- (3-Cloro-fenil) -2-hidroxi-etilamino] -metil } -croman-6-carboxílico ácido { (2-[ (2-Hidroxi-2-piridin-3-il-etilamino) metil] -croman-6-il } -acético etil éster del ácido 3-{ (2- [ (2-Hidroxi-2-piridin-3-il-etilamino) -metil] -croman-6-il} -propiónico ácido 3-{ (2-[ (2-Hidroxi-2-piridin-3-il-etilamino) -metil] -croman-6-il} -propiónico etil éster del ácido 2-{ [2- ( 6-Amino-piridin-3-il) -2-hidroxi-etilamino] etil }-croman-6-carboxílico ácido 2-{ [2- (6-Amino-piridin-3-il) -2-hidroxi-etilamino] etil } -croman-6-carboxílico étil éster del ácido 2-{ [2- ( 6-Amino-piridin-3-il) -2-hidroxi-etilamino] metil }-croman-6-acético ácido 2-{ [2- (6-Amino-piridin-3-il) -2-hidroxi-etilamino] etil} -croman-6-acético étil éster del ácido 3- (2-{ [2- (6-Amino-piridin-3-il) -2-hidroxi-etila ino] metil } -croman-6-propiónico ácido 3- (2-{ [2- (6-Amino-piridin-3-il) -2-hidroxi-etilamino] metil} -croman-6-propiónico ácido 2-{ [2- (3-clorofenil) -2-hidroxi-etilamino]metil}-croman-6-carboxílico etil éster del ácido 2-{ [2- (3-clorofenil) -2-hidroxi-etilamino] metil }-croman-6-acético ácido 2-{ [2- (3-clorofenil) -2-hidroxi-etilamino]metil}-croman-6-acético etil éster del ácido 3- (2-{ [2- (3-clorofenil) -2-hidroxi-etilamino] etil } -croman-6-propiónico ácido 3- (2-{ [2- (3-clorofenil) -2-hidroxi-etilamino]metil}-croman-6-propiónico etil éster del ácido 2- [2- (hidroxi-2-piridin-3-il-etilamino) -metil] -croman-6-carboxílico ácido 2- [2- (hidroxi-2-piridin-3-il-etilamino) -metil] -croman- 6-carboxílico etil éster del ácido {2- [2- (hidroxi-2-piridin-3-il-etilamino) -metil] -croman-6-il} acético ácido 2-{ [2- (hidroxi-2- (3-metoxifenil) -etilamino] metil } -croman-6-carboxílico etil éster del ácido 2- [2- (hidroxi-2-tetrazolo [1, 5-a]piridin-6-il-etilamino) etil] -croman-6-carboxílico 4- (2-{ [2- (4-acetilfenil) -2-hidroxietilamino] metil }-croman-6-il) -N-metil-2-{2-[ (2-hidroxi-2-pirimidin-4-il-etilamino) metil] croman-6-il} acetamida pentil éster del ácido 4- (2-{ [2- (3-cianofenil) -2-hidroxi-etilamino] metil }-croman-8-il-butírico N-etil-4-{2- [ (2-hidroxi-2-pirimidin-2-il-etilamino)metil] -croman-6-il } -N-metil-butiramida (2E)-3-(2-{ [ ( (2R)-2-hidroxi-2-(3-piridil) etil) amino]metil} (2S) croman-6-il)prop-2-enoato de etilo ácido (2E)-3-(2-({ [ (2R) -2- ( 6-amino (3-piridil) ) -2-hidroxietil] amino}metil) (2S) croman-6-il] prop-2-enóico (2Z)-3-(2-{ [ ( (2R)-hidroxi-2-(3-piridil) etil) amino] etil} (2S) croman-ß-il]prop-2-enamida Como es cierto de muchas clases de los compuestos terapéuticamente eficaces, ciertas subclases y ciertas especies que son especialmente eficaces son preferidas sobre otras. En este caso, estos compuestos de la fórmula I que X son preferidos incluyen aquellos compuestos donde Ar es fenilo, piridilo o pirimidinilo opcionalmente sustituido con halo, hidroxi, acetilo, ciano, alquilo o amino, R~ es hidrógeno, m es 1, n es 0 para la porción (X)n, CO)nR es C0R y esta unido en la posición 6 de la porción cromano. Las sales representativas de los compuestos de la fórmula I incluyen las sales no tóxicas convencionales y las sales cuaternarias de amonio que se forman, por ejemplo, a partir de ácidos o base inorgánicos u orgánicos por medios bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, las sales de adición acida incluyen acetato, adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, cinamato, ciclopentanpropionato, digluconato, dodeciisulfato, etansulfonato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietansulfonats, itaconato, lactato, maleato, mandelato, metansulfonato, 2-naftalensulfolnato, nicotinato, nitrato, oxalato, amoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, sulfonato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato. Las sales básicas incluyen las sales de metales alcalinos como sales de potasio y sodio, sales de metales alcalinotérreos como sales de calcio y magnesio y sales de amonio con bases orgánicas como sales de diciclohexilamina y N-metil-D-glucamina. Además, los grupos que contienen nitrógeno básico pueden ser cuaternizados con tales agentes como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo; sulfatos de dialquilo como sulfato de dimetilo, dietilo y dibutilo; y sulfatos de tianilo, haluros de cadena larga como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, haluros de aralquilo como bromuros de bencilo y fenetilo y otros. La presente invención, los esteres son esteres farmacéuticamente aceptables no tóxicos como alquil esteres como metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil o pentilésteres . Es posible utilizar esteres adicionales como fenilalquilo de C?-Cs, aunque se prefiere el metil éster. El compuesto de la fórmula I puede ser esterificado por una variedad de procedimientos tradicionales que incluyen la reacción del anhídrido ácido carboxílico o cloruro ácido adecuado con el grupo alcohol del compuesto de la fórmula I. El anhídrido adecuado se hace reaccionar con el alcohol en presencia de un catalizador de acilación como puede ser 1, 8-bis[dimetilamino]naftaleno o N,N-dimetilaminopiridina. Un ácido carboxílico adecuado puede reaccionar con el alcohol en presencia de un agente deshidratante como diciclohexilcarbodii ida, l-[3-dimetilaminopropil]-3-etilcarbodiimida y otros agentes deshidratantes solubles en agua que se utilizan para impulsar la reacción mediante la eliminación de agua y, opcionalmente, un catalizador de acilación. La esterificación también se puede lograr utilizando el ácido carboxílico adecuado en presencia de anhídrido trifluoroacético y, opcionalmente, piridina, o en presencia de N,N-carbonildiimidazol con piridina. La reacción de un cloruro ácido con el alcohol se realiza con un catalizador de acilación como 4-DMAP o piridina. Los grupos sensibles o reactivos en el compuesto de la fórmula I pueden necesitar protección durante alguno de los métodos anteriores para formar los esteres, y los grupos protectores pueden ser adicionados y separados por los métodos tradicionales bien conocidos en la técnica. Un experto en la técnica fácilmente sabrá como realizar exitosamente estos así como otros métodos de esterificación de alcoholes .

Los compuestos de esta invención pueden, por naturaleza de los censos asimétricos o por rotación restringida, estar presentes en forma de isómeros. Todos los isómeros, bien sean separados, puros, parcialmente puros o en mezcla racémica, de los compuestos de esta invención están comprendidos dentro del alcance de esta invención. Se prefieren los compuestos de la fórmula I en donde el componente hidroxi en la cadena lateral Ar esta en la configuración R (arriba del plano como se representa en la fórmula I) . La purificación de los isómeros y la separación de las mezclas isoméricas pueden llevarse a cabo por las técnicas normales conocidas. El proceso específico que se puede utilizar en la preparación de los compuestos de esta invención dependerá del compuesto específico deseado. Factores tales como la selección de las porciones Ar 1, X y (CO)nR4 específicas, y los sustituyentes específicos en las diferentes porciones, todos tienen una función en la ruta de preparación de los compuestos específicos de esta invención. Los expertos en la técnica reconocerán fácilmente estos factores. Los compuestos de la fórmula I de la presente invención pueden ser preparados como se indica mediante los siguientes esquemas de reacción. En general, los compuestos de esta invención pueden ser preparados por las técnicas normales conocidas y por los procesos conocidos análogos a los mismos. Los compuestos de la fórmula I pueden generalmente ser sintetizados de acuerdo con el Esquema de Reacción I, en donde el epóxido 1 adecuado se acopla con la amina 2 adecuada. Esta reacción por lo común se realiza en un disolvente aprótico como dimetilsulfóxido, dimetilformamida, acetonitrilo o en un alcohol como etanol, isopropanol o propanol a temperaturas desde aproximadamente -10°C hasta el reflujo. Los compuestos de la fórmula I en donde R es un alcoxi, además pueden ser convertidos a la forma del ácido carboxílico correspondiente por los procedimientos de hidrólisis normales conocidos por los expertos en la técnica.

ESQUEMA DE REACCIÓN 1 R— Ar ? Para la síntesis de algún compuesto particular, un experto en la técnica tomará en cuenta que el uso de grupos protectores pueden ser necesarios para la síntesis de los compuestos conteniendo ciertos sustituyentes. Una descripción de los grupos protectores adecuados y los métodos apropiados para eliminar tales grupos puede encontrarse en; Protective Groups in Organic Shyntesis, Segunda edición, T. W. Greene, John Wiley y Sons, New York, 1991. Por ejemplo, después de la preparación de un compuesto de acuerdo con el Esquema de Reacción 1, para permitir la purificación del producto final por, por ejemplo, cromatografía instantánea, los compuestos de la fórmula I, 3 en donde R es, por ejemplo H, pueden ser selectivamente protegidos como, por ejemplo, un derivado carbamato obtenido por, por ejemplo, tratamiento con un reactivo como puede ser dicarbonato de di-ter-butilo u otro medio conocido. Después de la purificación, el grupo carbamato puede ser fácilmente eliminado por tratamiento con un ácido como puede ser HCl o ácido trifluroácetico por los medios conocidos en la técnica. El epóxido 1 del Esquema de Reacción 1 esta a la disposición en el comercio o puede ser preparado de acuerdo con uno de los múltiples procedimientos que están descritos en la literatura conocidos por los expertos en la técnica. Una síntesis representativa del epóxido 1 se delinea en el Esquema de Reacción 2. La arilcetona 3_ puede ser halogenada con un reactivo como puede ser N-clorosuccinimida (NCS) en un disolvente prótico como puede ser la mezcla ácido acético/ácido clorhídrico (HCl) para producir el cloroacetilo 4 . El tratamiento de _4 mediante un agente reductor como puede ser borohidruro de sodio (NaBH4) en un disolvente polar como puede ser metanol (MeOH) , produce el alcohol correspondiente _5. El epóxido la. puede obtenerse tratando el alcohol 5 con una base como puede ser carbonato de potasio (K2CO3) en un disolvente como acetona. En esta síntesis específica, los compuestos 5_ y la ambos son racémicos y la forma enantiomérica pura de cada compuesto puede ser obtenida por cromatografía quiral. Los expertos en la técnica pueden apreciar que existen algunos métodos que pueden producir el epóxido la. (R) ó (s) enantioméricamente enriquecido por reducción asimétrica halocetona _4. La reducción asimétrica puede llevarse a cabo utilizando agentes reductores quirales como pueden ser, pero no se limita a, (-) ó (+)-DIP-Cl y (R) ó (S) -alpinborano.

ESQUEMA DE REACCIÓN 2 OH ?2co3 -^ R --A?,r1A-C' acetone R-Ar is X Una síntesis alternativa del epóxido 1 en donde Ar es un anillo de piridina fusionado a un anillo heterocíclico de 5 miembros conteniendo 4 átomos de nitrógeno (lb) se delinea en el Esquema de Reacción 3. La 3-acetilpiridina clorada 1_ puede ser obtenida a partir del tratamiento del cloruro de acilo 6 con dimetilmalonato, un reactivo como cloruro de magnesio y una base como trietilamina (CH(C02Me) , Et3N, MgCl2) . El intermediario puede ser sometido a una descarboxilación a temperatura alta en un disolvente polar como puede ser di etilsulfóxido (DMSO) , de acuerdo con un procedimiento que se describe en Kuo ( Tetahedron, 1992, 48, 9233) . El tratamiento de 1_ con azída de sodio (NaN3) en un disolvente polar como metanol en presencia de un ácido como ácido clorhídrico (HCl) , produce el tetrazolopiridina 8^ correspondiente. La cetona 8^ puede ser bromada con un reactivo como N-bromosuccinimida (NBS) en un disolvente prótico como la mezcla de ácido acético/HBr (AcOH/HBr) para producir el bromoacetilo _9. El tratamiento de 9_ mediante un agente reductor como borohidruro de sodio (NaBH4) en un disolvente polar como metanol, seguido por un tratamiento in situ con una base como hidróxido de sodio (NaOH) produce el epóxido lb. Por analogía a la síntesis del epóxido la, el epóxido lb puede ser obtenido en su forma enantiomérica pura por reducción asimétrica de la halocetona 9, utilizando los reactivos quirales anteriormente descritos. El epóxido lb puede ser utilizado de acuerdo con el Esquema de Reacción 1 para producir el compuesto de la fórmula I en donde Ar es un anillo de piridina fusionado a un anillo heterocíclico de 5 miembros conteniendo 4 átomos de nitrógeno, y además puede ser tratado por los métodos conocidos en la técnica para disociar el anillo heterocíclico fusionado del anillo de 6 miembros, dando origen a los compuestos de la fórmula I, en donde Ar es piridina sustituida con NH2.

ESQUEMA DE REACCIÓN 3 Una síntesis representativa de la amina 2 , en donde n en (X)n es 0 y (CO)nR4 es CO2R1 (2a) se delinea en el Esquema 4. La hidroxiacetofenona 1_0 (disponible en el comercio) se trata con oxalato de dietilo en presencia de una base como etóxido de sodio en un disolvente polar como etanol. Después del tratamiento, el residuo puede ser tratado con una mezcla de ácido acético y ácido clorhídrico, para producir el ácido carboxilico 1_1. La hidrogenación de utilizando un catalizador como paladio sobre carbono activado, produce el cromano 12. El ácido croman carboxílico 12 puede ser tratado con diclorometil metil éter y cloruro de aluminio para producir el formil-cromano 13 principalmente sustituido en la posición 6. Otros métodos conocidos por los expertos en la técnica pueden permitir un patrón de sustitución diferente, por ejemplo, el material inicial (hidroxiacetofenona 1_0) puede ser sustituido en cualquiera de las posicior.es aromáticas por un grupo funcional que después puede ser transformado en otros regioisómeros del formil-croman 1_3, utilizando la misma secuencia de reacción o similar. El formil-cromano 1_3 puede ser tratado sucesivamente con reactivos como cloruro de oxalilo y amoniaco para producir la formil-cromanoamida 14_. La formil-cromanoamida 14. La formil-cromanoamida 4 puede ser tratada con un reactivo como anhidrido trifluoroacético en un disolvente inerte como tetrahidrofurano con una base como trietilamina para producir el for ilcromanitrilo 15. El formilcromanitrilo 15- puede ser tratado con agentes oxidantes químicos como clorito de sodio en una solución amortiguadora, seguido por un procedimiento de esterificación utilizando un haluro de alquilo como yoduro de etilo con una base como 1, 8-diazabiciclo [5.4.0]undec-7-eno para producir el éster cromanonitrilo Ij5. El compuesto 16 puede ser tratado con hidrógeno en presencia de un catalizador metálico, como puede ser paladio sobre carbono, en un disolvente polar como etanol, para producir la amina primaría 2a.

ESQUEMA DE REACCIÓN 4 2a Los compuestos de la fórmula 2 en donde (CO) nR son X diferentes de C02R pueden ser preparados por los métodos conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, el éter 2a ó 16 puede ser saponificado al ácido carboxílico correspondiente utilizando una base como hidróxido de sodio en un disolvente polar como metanol. El ácido carboxílico entonces puede ser sucesivamente tratado con reactivos como cloruro de oxalilo y una amina para producir la amida correspondiente como se ilustra en el Esquema 4. Una síntesis representativa de la amina 2 en donde n en (X)n es 2 y (C0)nR4 es C02R1 (2b) se delinea en el Esquema 5.

La reacción de Witting con el compuesto _15^ y un iluro como puede ser 17_, en un disolvente inerte como tetrahidrofurano puede producir la olefina 1_8. EL compuesto 1_8 puede ser tratado con hidrógeno en presencia de un catalizador metálico, como paladio sobre carbono, en un disolvente polar como etanol para producir la amina primaria 2b. ESQUEMA DE REACCIÓN 5 2b El compuesto 2 del Esquema de Reacción 1, en donde n es diferente de 1 puede ser sintetizado a partir de los derivados del compuesto 12. Por ejemplo, el compuesto 12 puede ser reducido al alcohol correspondiente mediante el tratamiento con un agente reductor como hidruro de litio y de aluminio. El alcohol resultante puede luego ser oxidado al aldehido correspondiente mediante el tratamiento con un agente oxidante como PCC (clorocromato de piridinio) en un disolvente adecuado. El aldehido resultante puede ser sometido a una extensión de cadena alquilo de acuerdo con los procedimientos bien conocidos como pueden ser los que están descritos por Wittig, G. Y col., en Chem. Ber., 1962, 2514. Este aldehido con la cadena alquilo extendida puede ser convertido en ácido carboxílico por los métodos normales de oxidación bien conocidos por los expertos en la técnica, y puede ser utilizado en lugar del compuesto 12 para preparar el compuesto 2 del Esquema de Reacción 1 por analogía con el compuesto 12 en los Esquema de Reacción 4 y 5. Otras síntesis representativas de la amina 2 donde la n en (X)n es 0 y (C0)nR 4 es C02R1 (2a) se muestra en el Esquema 6. El compuesto 12 puede ser tratado con un agente halogenante como puede ser dicloroyodato de benciltrimetilamonio en presencia de un catalizador como cloruro de zinc en un disolvente polar como ácido acético para obtener el yodoarilo correspondiente 1_9. El compuesto 19 puede _ ser sometido a carbonilación con reactivos como monóxido de carbono y un alcohol como metanol, en presencia de un catalizador como acetato de paladio y una base como trietilamina para obtener el éster 20.. El compuesto 2 puede ser transformado al ciano correspondiente 1_6 por tratamiento con un agente acilante como cloruro de oxalilo en un disolvente como tetrahidrofurano, seguido por un tratamiento sucesivo con amoniaco luego anhídrido tríflico en presencia de una base como trietilamina (Chem. Com. 1998, 259) . El compuestos 1_6 puede ser transformado a la amina 2a de acuerdo con el paso que se describe en el Esquema de Reacción 4.

ESQUEMA DE REACCIÓN 6 Una variación del Esquema de Reacción 6 que puede producir la amina del tipo 2, en donde n en (X)n es 2 y (CO)nR 4 es C02R1 se muestra en el Esquema de Reacción 7. El compuesto 1_9 es tratado de la misma manera como en el Esquema de Reacción 6, pero con un agente alquilante diferente como puede ser acrilato de metilo para obtener el éster 2X . El compuesto 21_ puede ser tratado mediante un agente reductor como puede ser borohidruro de sodio en presencia de un catalizador como cloruro de cobre en un disolvente como metanol o etanol para obtener el éster 22. Los compuestos 2_1 y 22_ pueden además ser transformados a la amina de tipo 2 de acuerdo con los pasos que se describen en los Esquemas 6 y 4.

ESQUEMA DE REACCIÓN 7 El compuesto 21 también puede ser opcionalmente transformado para preparar los compuestos en donde X es opcionalmente halogenado por los procedimientos como pueden ser la adición de un halógeno como bromo, cloro, yodo, cloruro o similares, a la porción olefina por los métodos conocidos por los expertos en la técnica. Los esquemas de reacción antes mencionados además se ilustran por los ejemplos específicos que se describen más adelante en la presente. Las sales y esteres de esta invención pueden ser fácilmente preparados por los procesos químicos tradicionales . Los compuestos de la fórmula I de esta invención de preferencia son agonistas del receptor beta 3 adrenérgico que efectúa [sic] anomalías mediadas por el receptor beta 3 adrenérgico sin los efectos colaterales concurrentes mediados por el receptor beta 1 y/o beta 2. Por consiguiente, una modalidad de la presente invención es la administración de los compuestos de esta invención a un humano o animal para el tratamiento de los padecimientos mediados por el receptor beta 3 como diabetes, obesidad, anomalías gastrointestinales incluyendo el síndrome de intestino irritado y anomalías de hipermotilidad intestinal, úlceras pépticas, esofaguitis, gastritis y duodenitis, ulceraciones intestinales incluido la enfermedad de intestino inflamado, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn y proctitis, y ulceraciones gastrointestinales, así como inflamación neurogenética como puede ser tos y asma, y depresión. También se considera que los compuestos de esta invención son eficaces en el tratamiento de hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia y padecimientos de concentraciones de lipoproteínas de densidad baja o alta, enfermedad arteroesclerótica y enfermedad cardiovascular y padecimientos relacionados. Además, también se considera que los compuestos de esta invención son eficaces en el tratamiento de hipertensión ocular y glaucoma, como inhibidores de la agregación de plaquetas y en el tratamiento de anomalías urinarias incluida polaquiuria e incontinencia, así como en el tratamiento de enfermedad de la próstata y como compuestos anti-inflamatorios tópicos. Por tanto, los compuestos de esta invención se espera que sean valiosos como compuestos terapéuticos. Una modalidad de esta invención incluye un método de tratar padecimientos mediados por el receptor beta 3 adrenérgico en un mamífero, el cual consiste en administrar al mamífero una composición conteniendo una cantidad del compuesto de la fórmula I que es eficaz en el tratamiento del padecimiento objetivo. La especificidad de los compuestos de esta invención como agonistas del receptor beta 3 adrenérgico puede ser determinada fácilmente evaluando la afinidad del compuesto para los diferentes subtipos de receptores beta adrenérgicos y comparando la actividad con diferentes afinidades de los subtipos de los receptores para descubrir la especificidad así como la actividad. Esto se puede determinar por los procedimientos normales y bien conocidos. Por ejemplo, la utilidad de la presente invención como agonistas del receptor beta 3 adrenérgico útiles en el tratamiento de las anomalías mediadas por el receptor beta 3 adrenérgico puede ser demostrada mediante el siguiente procedimiento. Células de ovario de hámster chino (CHO) que expresan de manera estable el receptor beta 3 adrenérgico humano, de longitud completa (Emorine, L. J. y col., Molecular Characterization of the Human Beta-3-Adrenergic Receptor. Science (Wash. DC) 245: 1118-1121, 1989) fueron utilizadas en el siguiente procedimiento. Todas las líneas de células fueron crecidas en mezcla de nutrientes D12 al 90% (HAM) , 10% de suero bovino fetal, 100 unidades/ml de penicilina G sódica, 100 mg/ml de sulfato de estreptomicina y 2 mM de L-glutamina a 37°C en 95% de aire y 5% de C02. Las lineas de células transfectadas se exponen a G-418 (800 ug/ml) cada cuarto pasaje más o menos. Para probar la actividad agonista, las células se expusieron al compuesto de prueba y luego se ensayaron para la producción de cAMP. 100 ul de células CHO se plaquean a 5 x 10 células/pozo de una placa de 96 pozos (#3596, Costarm Cambridge, MA) para obtener confluencia del 70% al día siguiente. Después de la incubación durante la noche a 37 °C, el medio se elimina y las células se tratan durante 30 minutos a 37°C con solución amortiguadora KRP (120 mM NaCl, 5.1 M KCl, 0.6 mM MgS047H20, 0.8 mM CaCl2H20, 12.5 uM buffer de fosfato, 20 uM hepes pH 7.4) + 0.2 uM IBMX (100 ui/peso) , + 1% DMSO, +/- compuestos de prueba (soluciones patrón de DMSO 10 uM) . Estos compuestos se ensayan a partir de 10 uM a 3 mM con diluciones en serie al triple. El compuesto control, isoproterenol (solución patrón 10 mM en ascorbato 1.1 mM) es un agonista general de los tres receptores adrenérgicos y se ensaya por dilución triple comenzando en 1 uM. Todas las actividades del compuesto de prueba se expresan como % de la respuesta máxima de isoproterenol 1 uM. Los valores EC50 están esperados de isoproterenol para los receptores beta 3, beta 2 y beta 1 son 5 mM, 1 nM y 0.2 nM, respectivamente. Después de los 30 minutos de incubación con los compuestos de prueba, la mezcla solución amortiguadora/compuesto se elimina y las células se tratan con 200 ul por pozo de etanol al 65% durante 10 minutos a temperatura ambiente. 150 ul por pozo de este lisado entonces se transfiere a una placa de ensayo Scintillation Proximity Assay Píate (# 6005162, Packard, Meriden, CT) y la placa se seca a 37 °C durante 1.5 horas. El sistema de ensayo para la detección de cAMP SPA (# RPA 566, Amersham, Arlington Heights, IL) se utiliza para medir la cantidad de cAMP producida. En las pruebas que utilizan los procedimientos antes descritos, los compuestos de prueba de la presente invención fueron encontrados con actividad agonista beta 3 adrenérgica, de preferencia actividad agonista beta 3 adrenérgica selectiva. Con base en las técnicas de laboratorio anteriores y otras normales conocidas para evaluar la inhibición del sitio del receptor del compuesto, mediante las pruebas de toxicidad normales y por los ensayos farmacológicos normales para la determinación del tratamiento de los padecimientos mediados por el receptor beta 3 antes identificados en mamíferos, y por comparación de estos resultados con los resultados de los medicamentos conocidos que se utilizan para tratar estas anomalías, la dosis eficaz de los compuestos de esta invención puede ser determinada fácilmente para el tratamiento de cada indicación deseada. La cantidad del ingrediente activo para ser administrada en el tratamiento de uno de estos padecimientos puede variar ampliamente de acuerdo con consideraciones tales como el compuesto específico y la unidad de dosificación que se emplee, el modo de administración, el periodo del tratamiento, la edad y sexo del paciente que va a ser tratado y la naturaleza y el grado del padecimiento tratado.

La cantidad total del ingrediente activo para ser administrada generalmente será en el intervalo desde cerca de 0.01 mg/kg hasta cerca de 100 mg/kg, y de preferencia desde cerca de 0.1 mg/kg hasta cerca de 20 mg/kg de peso corporal por día. Una dosis unitaria puede contener desde cerca de 5 mg a cerca de 1500 mg del ingrediente activo, y puede ser administrada una o más veces al día. Desde luego, el régimen de dosificación inicial y continua específico para cada paciente variará de acuerdo con la naturaleza y gravedad del padecimiento determinado por el diagnóstico del asistente. Los compuestos de esta invención pueden ser utilizados para obtener el efecto farmacológico deseado mediante la administración a un paciente en necesidad del mismo en una composición farmacéutica formulada adecuadamente. Un paciente, para el propósito de esta invención, es un mamífero, incluido un humano, en necesidad de tratamiento para una anomalía o enfermedad mediada por el receptor beta 3 adrenérgico específica. Por tanto, la presente invención incluye composiciones farmacéuticas que están compuestas de un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo. Un portador farmacéuticamente aceptable es cualquier portador que sea relativamente no tóxico e inocuo para un paciente a las concentraciones consistentes con la actividad eficaz del ingrediente activo, de modo que cualquiera de los efectos colaterales imputables al portador no vicien los efectos benéficos del ingrediente activo. Una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto es aquella cantidad que produce un resultado o ejerce una influencia sobre el padecimieuto específico cfue va a ser tratado. Los compuestos de la fórmula I pueden ser administrados con un portador farmacéuticamente aceptable utilizando cualquiera de las formas unitarias de dosificación tradicionales, eficaces, que incluye preparaciones de liberación inmediata y prolongada, orales, parenterales, tópicas o similares. Para administración oral, los compuestos pueden ser formulados en preparaciones sólidas o líquidas, como cápsulas, pildoras, tabletas, trociscos, grageas, fundidos, polvos, soluciones, suspensiones o emulsiones y pueden ser preparados de acuerdo con los métodos conocidos en la técnica para la fabricación de las composiciones farmacéuticas. Las formas de dosificación unitaria sólidas pueden ser cápsulas que pueden ser del tipo de gelatina dura o blanda comunes conteniendo, por ejemplo, surfactantes, lubricantes y materiales de carga inertes como lactosa, sacarosa, fosfato de calcio y almidón de maíz. En otra modalidad, los compuestos de esta invención pueden ser tableteados con bases para tableta convencionales como lactosa, sacarosa y almidón de maíz en combinación con aglutinantes como acacia, almidón de maíz o gelatina, agentes desintegradores propuestos para ayudar al rompimiento y disolución de la tableta después de la administración como almidón de papa, ácido algínico, almidón de maíz y goma de guar, lubricantes propuestos para mejorar la fluidez de la granulación de la tableta y para prevenir la adhesión del material de la tableta a las superficies de las matrices y punzones de las tableteadoras, por ejemplo, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, calcio o zinc, pigmentos, agentes colorantes y agentes saborizantes propuestos para mejorar las cualidades estéticas de las tabletas y hacerlas más aceptables para el paciente. Los excipientes adecuados para uso en formas de dosificación líquida oral incluyen diluyentes como agua y alcoholes, por ejemplo, etanol, alcohol bencílico y polietilen alcoholes, con o sin la adición de un surfactante, agente suspensor o agente emulsificador farmacéuticamente aceptable. Los polvos y granulos dispersables son adecuados para la preparación de una suspensión acuosa. Estos proporcionan el ingrediente activo en mezcla con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más conservadores, los agentes dispersantes o humectantes adecuados y los agentes suspensores se ejemplifican con los antes mencionados. Los excipientes adicionales, por ejemplo los agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes antes descritos también pueden estar presentes. Las composiciones farmacéuticas de esta invención también pueden estar en la forma de emulsiones aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal como parafina líquida [sic] o una mezcla de aceites vegetales. Los agentes emulsificadores adecuados pueden ser: (1) gomas naturales como goma de acacia y goma de tragacanto, (2) fosfátidos naturales como frijol de soya y lecitina, (3) esteres o esteres parciales obtenidos de ácidos grasos y anhídridos de exitol, por ejemplo monooleato de sorbitan, (4) productos de condensación de los esteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo, polioxietileno monooleato de sorbitan. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes y saborizantes. Las suspensiones oleosas pueden ser formuladas mediante la suspensión del ingrediente activo en un aceite vegetal como puede ser, por ejemplo, aceite de cacahuate, aceite de olivo, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante como puede ser, por ejemplo, cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Las suspensiones también pueden contener uno o más preservadores, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo; uno o más agentes colorantes; uno o más agentes saborizantes; y uno o más agentes edulcorantes como sacarosa o sacarina. Los jarabes y elixires pueden ser formulados con agentes edulcorantes como pueden ser, por ejemplo, glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones también pueden contener demulcentes y preservadores y agentes saborizantes y colorantes. Los compuestos de esta invención también pueden ser administrados por vía parenteral, es decir, por via subcutánea, intravenosa, intramuscular o intraperitoneal, como dosificaciones inyectables del compuesto en un diluyente fisiológicamente aceptable como un portador farmacéutico que puede ser un líquido estéril o mezcla de líquidos como agua, salina, dextrosa acuosa y soluciones de azúcar relacionadas, un alcohol como etanol, isopropanol o alcohol hexadecílico, glicoles como propilen glicol o púlietilen glicol, glicerol cetales como 2, 2-dimetil-l, 1-dioxolan-4-metanol, éteres como poli (etilen glicol) 400, un aceite, ácido graso, éster o glicérido de ácido graso o un glicérido de ácido graso acetilado con o sin la adición de un surfactante farmacéuticamente aceptable como un jabón o un detergente, agente suspensor como pectina, carbómeros, metilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa o carboximetil celulosa, o agentes emulsificantes y otros coadyuvantes farmacéuticos . Ilustrativos de los aceites que pueden ser utilizados en las formulaciones parenterales de esta invención son los de petróleo, de origen animal, vegetal o sintético, por ejemplo, aceite de cacahuate, aceite de frijol de soya, aceite de sésamo, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz, aceite de olivo, petrolato y aceite mineral. Los ácidos grasos adecuados incluyen ácido oleico, ácido esteárico y ácido isoesteárico. Los esteres de ácidos grasos adecuados son, por ejemplo, oleato de etilo y miristato de isopropilo. Los jabones adecuados incluyen sales de metales alcalinos, de amonio y trietanolamina grasa y detergentes adecuados incluyen detergentes catiónicos, por ejemplo, haluros de dimetildialquilamonio, haluros de alquilpiridinio y acetatos de alquilamina; detergentes aniónicos, por ejemplo, alquil, aril y olefinas sulfonatos, alquil, olefina, éter y monoglicérido sulfatos y sulfosuccinatos; detergentes no iónicos, por ejemplo, óxidos de aminas grasas, alcalonamidas de ácidos grasos y copolímeros de polioxietileno polipropileno; y detergentes anfotéricos, por ejemplo, alquil-beta-a inopropionatos y sales de amonio cuaternario de 2-alquilimidazolina, así como mezclas. Las composiciones parenterales de esta invención por lo común contendrán desde cerca de 0.5% hasta cerca de 25% en peso del ingrediente activo en solución. Los preservadores y soluciones amortiguadoras también pueden ser utilizados convenientemente. Para reducir al mínimo o eliminar la irritación .en el sitio de inyección, estas composiciones pueden contener un surfactante no iónico teniendo un equilibrio hidrófilo-lipófilo (HLB) desde cerca de 12 hasta cerca de 17. La cantidad de surfactante en tal formulación es en el intervalo desde cerca de 5% hasta cerca de 15% en peso. El surfactante puede ser un solo componente teniendo el HLB anterior o puede ser una mezcla de dos o más componentes teniendo el HLB deseado. Ilustrativos de los surfactantes utilizados en las formulaciones parenterales son la clase de esteres de ácidos grasos de sorbitan polietileno, por ejemplo, monooleato de sorbitan y los productos de adición de peso molecular superior de óxido de etileno con una base hidrofóbica, formada por la condensación del óxido de propileno con propilen glicol. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de suspensiones acuosas inyectables, estériles. Estas suspensiones pueden ser formuladas de acuerdo con los métodos conocidos utilizando los agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión como pueden ser, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia; los agentes dispersantes o humectantes que pueden ser un fosfátido natural como lecitina, un producto de condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso, por ejemplo, estearato de polioxietileno, un producto de condensación de óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol, un producto de la condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un hexitol como puede ser monooleato de sorbitol polioxietileno, o un producto de la condensación de un óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un anhídrido de hexitol, por ejemplo, monooleato de sorbitan polioxietileno. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable, estéril, en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable, no tóxico. Los diluyentes y disolventes que pueden ser empleados son, por ejemplo, agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites fijos, estériles, se emplean tradicionalmente como solventes o medios de suspensión. Para este propósito, cualquier combinación, aceite fijo puede ser empleado incluyendo los mono o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos como ácido oleico pueden ser utilizados en la preparación de los inyectables . Una composición de la invención también puede ser administrada en la forma de supositorios para administración rectal del medicamento. Estas composiciones pueden ser preparadas mezclando el medicamento con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a las temperaturas normales pero líquido a la temperatura rectal y por tanto se fundirá en el recto para liberar el medicamento. Este material es, por ejemplo, manteca de cacao y polietilen glicol. Otra formulación empleada en los métodos de la presente invención incluye los dispositivos de suministro transdérmico ("parches") . Estos parches transdérmicos pueden ser utilizados para proporcionar infusión continua o discontinua de los compuestos de la presente invención en cantidades controladas. La construcción y uso de los parches transdérmicos para el suministro de los compuestos farmacéuticos es bien conocida en la técnica (véase, por ejemplo, la Patente Estadounidense No. 5,023,252, publicada el 11 de junio de 1991, incorporada en la presente como referencia) . Estos parches pueden ser construidos para suministro continuo, pulsátil o a solicitud de los compuestos farmacéuticos . Puede ser deseable o necesario introducir la composición farmacéutica al paciente a través de un dispositivo de suministro mecánico. La construcción y uso de los dispositivos para el suministro mecánico para suministrar los agentes farmacéuticos es bien conocida en la técnica. Las técnicas directas para, por ejemplo, administrar un medicamento directamente al cerebro por lo común incluyen la colocación de un catéter para el suministro del medicamento en el sistema ventricular del paciente para desviar la barrera hematoencefálica. Un sistema de suministro implantable así, utilizado para el transporte de los compuestos a regiones anatómicas específicas del cuerpo, esta descrito en la Patente Estadounidense No. 5,011,472, publicada el 30 de abril de 1991. Las composiciones de la invención también pueden contener otros ingredientes de la composición farmacéuticamente aceptables, tradicionales, generalmente conocidos como portadores o diluyentes, según sea necesario o deseado. Cualquiera de las composiciones de esta invención puede ser preservada mediante la adición de un antioxidante como ácido ascórbico o por otros preservadores adecuados. Los procedimientos tradicionales para preparar tales composiciones en formas de dosificación adecuadas pueden ser utilizados . El compuesto de esta invención se puede administrar como un S?IO compuesto farmacéutico o en combinación con uno o más de otros compuestos farmacéuticos donde la combinación no cause efectos adversos no aceptables. Por ejemplo, los compuestos de esta invención pueden ser combinados con agentes conocidos anti-obesidad o con otra indicación, y similares, así como con mezclas y combinaciones de los mismos . Los compuestos de la fórmula I también pueden ser utilizados en forma de la base libre o en composiciones, en investigación y diagnóstico o como estándares de referencia analítica, y similares. Por tanto, la presente invención incluye las composiciones que están compuestas de un portador inerte y una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula I, o una sal o éster del mismo. Un portador inerte es cualquier material que no interacciona con el compuesto que va a ser portado y que le proporciona soporte, el medio de transporte, volumen, material trazable y similares al compuesto que va a ser portado. Una cantidad eficaz; del compuesto es aquella cantidad que produce un resultado o ejerce una influencia sobre el procedimiento específico que va a ser realizado. Se presentan los siguientes ejemplos específicos para ilustrar las invenciones descritas en la presente, pero estos no deben ser considerados como limitantes del alcance de estas invenciones en ningún sentido. Los compuestos novedosos útiles en el método terapéutico de esta invención se preparan mediante los métodos tradicionales de la química orgánica. A menos que se señale de otra manera, los reactivos y disolventes fueron obtenidos de abastecedores comerciales y fueron utilizados sin mayor purificación. Los puntos de fusión fueron registrados en tubos capilares abiertos y son incorrectos. El espectro de ^? NMR fue determinado a 300 MHz utilizando un espectrómetro General Electric GE-OMEGA 300. Los desplazamientos químicos se reportan en valores de partes por millón (d) con relación a tetrametilsilano como estándar interno. Las multiplicidades del giro se reportan utilizando las siguientes abreviaturas: singlete (s) doblete (d) , triplete (t) cuartete (q) , multiplete (m) , y amplio (br) . Las constantes de acoplamiento están en Hertz. Los espectros de masa por bombardeo atómico rápido (FAB) fueron registrados utilizando un espectrómetro Kratos Concept 1; los espectros de masas por choque electrónico (El) e ionización química (Cl) fueron registrados utilizando un espectrómetro Hewlett-Packard MS Engine (HP5989A) ; la cromatografía liquida-espectros de masas (LC-MS) fueron registrados utilizando un espectrómetro Finningan MAT LCQ. A menos que se especifique de otra manera, los espectros de masas fueron obtenidos utilizando el método FAB. La TLC fue realizada sobre placas de gel de sílice utilizando los siguientes sistemas de solventes: (A) hexano/acetato de etilo 50:50; (B) hexano/acetato de etilo 33:67; (C) acetato de etilo; (D) hexano/acetato de etilo/metanol 45:45:10; (E) tetrahidrofurano (THF).

EJEMPLO 1 -acetil-2-cloropiridina Trietilamina (19 ml, 0.14 mol) y malonato de dimetilo (7.8 ml, 59 mmol) fueron adicionados a un matraz de fondo redondo conteniendo cloruro de magnesio (3.8 g, 40 mmol) en tolueno anhidro (46 ml) . La mezcla fue agitada a 25°C durante una hora. Una solución de cloruro de 6-cloronicotinilo (10 g, 57 mmol) en tolueno anhidro (50 ml) fue lentamente adicionada a la mezcla. La reacción fue agitada durante una hora, luego se adiciono lentamente a la reacción HCl concentrado (16 ml) . Se adicionó dietil éter (300 ml) y la capa orgánica fue lavada con agua (2 x 100 ml) . La capa orgánica fue secada (MgS04) , filtrada y concentrada para producir un aceite. El producto fue agitado en hexanos (200 ml), formando finalmente un polvo blanquizco (12.7 g) el polvo fue tratado con DMSO (31 ml) y agua (1 ml) . La reacción fue agitada y calentada a 165°C durante 2 h. La reacción fue enfriada a temperatura ambiente, diluida con dietil éter (250 ml) y lavada con agua (4 x 200 ml) . La capa orgánica fue secada (MgS04) , filtrada y concentrada para producir un sólido blanco. El producto fue pasado a través de una almohadilla de silice (dietil éter 5%/hexano) para producir un sólido blanco (6.0 g, 68%). Rf = 0.2 (CH2C12) ; mp 100-102°C; XH NMR (300 MHz, CDC13) d (s, 1 H) , 8.20 (dd, J = 6,9 Hz, 1 H) , 7.44 (d, J - 8 Hz, 1 H) , 2.63 (s, 3 H) ; EJEMPLO 2 6-acetil tetrazolo [1, 5-a]piridina Una solución de 5-acetil-2-cloropiridina (500 mg, 3.2 mmol) en etanol (8 ml) y agua (3 ml) se trató cuidadosamente con azida de sodio (0.42 g, 6.4 mmol). El HCl concentrado (0.4 ml) fue adicionado gota a gota a temperatura ambiente. La reacción fue sometida a reflujo durante 16 horas y luego enfriada a temperatura ambiente. Se adicionó gota a gota NaHC03 saturado hasta pH = 7. Se adicionó diclorometano (100 ml) y la reacción fue lavada con agua (2 x 100 ml) . La capa orgánica fue secada (MgS04) , filtrada y concentrada para producir un sólido blanco EJEMPLO 3 6-bromoacetiltetrazólo [1, 5-a] piridina 6-acetiltetrazolo [1, 5-a]piridina (10 g, 62 mmol) en ácido acético (160 ml) fue tratado con HBr al 30% en ácido acético (14.7 ml, 247 mmol) a 0°C. Se adicionó lentamente N-bromosuccinimida (11 g, 62 mmol) y la reacción se agitó durante 30 minutos. Otros cuatro equivalentes de HBr al 30% en ácido acético (14.7 ml, 247 mmol) fueron adicionados lentamente y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de tres horas, la reacción fue diluida con acetato de etilo (500 ml) y lavada con agua (3 x 300 ml) . La capa orgánica fue secada (MgS04) , filtrada y concentrada para producir un aceite. Se adicionaron hexanos (75 ml) y diclorometano (10 ml) al aceite y se volvió a concentrar para producir un sólido amarillo (12.8 g, 86%). Rf = 0.2 (CH2CI2); mp 108-110 °C; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 10.2 (s, 1 H), 8.29 (dd, J= 9, 10 Hz, 1 H), 8.18 (dd, J = 8, 10 Hz, 1 H), 5.06 (s, 2 H); MS (cz) m/z 241 (MH+). EJEMPLO 4 (R) -2- (tetrazolo [1, 5-a]pirid-6-il) oxirano 6-bromoacetiltetrazolo [1, 5-a] piridina (55 g, 0.23 mol) fue adicionado etanol (400 ml) [sic] y lentamente tratado con borohidruro de sodio (17 g, 0.46 mol) a 0°C. Se dejó que la reacción se calentara a temperatura ambiente durante una hora. Se adicionó a la reacción acetato de etilo (400 ml) y NaOH ÍN (400 ml) . La capa orgánica fue separada, lavada con agua, secada (MgS0 ) , filtrada y concentrada para dejar un residuo oleoso. La cromatografía instantánea (10% de acetonitrílo en hexano) produjo un sólido blanquizco (17 g, 46%) . El racemato fue separado utilizando una columna Diacel Ciralpak AS ( 100% MeOH, 1 . 0 ml/min) produciendo el (R) -2- (tetrazolo [ 1, 5-a] pirid- 6-il ) oxirano ( 7 g) en 99% ee . Rf = 0.16 (CH2CI2); mp 106-8 °C; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 9.38 (s, 1 H), 8.17 (d, J= 9, Hz, 1 H), 8.17 (dd, J = 8, 10 Hz, 1 H), 4.16 (m, 1 H), 3.22 ( , 1 H), 3.09 (m, 1 H); MS (El) m/z 162 (M+); [a]22 = +6.0.

EJEMPLO 5 Clorhidrato de 3- (2-cloroacetil) piridina A, una solución de 3-acetilpiridina (100 g, 0.83 moles) en dietil éter (1 L) fue adicionado de [lacuna] cloruro de hidrógeno ÍN en éter (950 ml) con agitación rápida. Los sólidos precipitados fueron filtrados, lavados con éter y secados. La sal clorhidrato (129 g, 0.83 mol) fue adicionada a un reactor de 5 litros equipado con un agitador mecánico y disuelta con HCl 1N en ácido acético (830 ml) . la mezcla fue agitada hasta que se obtuvo una solución clara, luego se adiciono N-clorosuccinimida (111 g, 0.83 mol), dando origen a una mezcla amarilla. La solución fue agitada a temperatura ambiente durante 18 horas, volviéndose gradualmente una suspensión incolora. Los sólidos fueron recolectados por filtración y lavados con éter; el filtrado fue tratado durante la noce con N-clorosuccinimida (80 g, 0.6 mol) y el producto adicional fue recolectado para producir un sólido blanco (152 g, 95%). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-dd) d 10.3 (br s, 1 H), 9.27 (s. 1 H), 8.96 (d, 1 H, J = 5.1 Hz), 8.62 (d, 1 H, J - 9.9 Hz), 7.89 (m, 1 H), 5.30 (s, 2 H); MS (Et) m/z 155 (M+).

EJEMPLO 6 (R) -clorometil-3-piridinmetanol Una suspensión fria (-10°C) en agitación de clorhidrato de 3- (2-cloroacetil) piridina (250 g, 1.6 mol) en metanol (1.5 L) fue cuidadosamente tratada con borohidruro de sodio (74 g, 1.95 mol) durante un periodo de una hora. La suspensión amarilla resultante fue agitada durante 40 minutos adicionales y posteriormente interrumpida por la adición de agua (500 ml) . La mezcla fue luego concentrada al vacio para eliminar metaiaol, diluida con agua y neutralizada con ácido acético. La mezcla de do? fases fue extraída con acetato de etilo, secada (Na2S04) , filtrada y concentrada al vacío. La mezcla racémica cruda fue purificada por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para obtener 146.5 g de un aceite amarillo que luego fue resuelto por cromatografía quiral para producir un enantiómero puro como aceite anaranjado oscuro, 75 g (conteniendo el solvente residual) . fH-NMR (300 MHz, CDCI3) S 8.58 (s, 1 H), 8.53 (d, 1 H, J = 4.8 Hz), 7.78 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.32 (m, 1 H) , 4.96 (m, 1 H), 3.71 (m, 1 H); MS (Cl) z 158 (MH+).

EJEMPLO 7 (R) - (pirid-3-il) oxirano A una solución de (R) -clorometil-3-piridinmetanol (74 g, 0.47 moles) en acetona (2 1) fue adicionado carbonato de potasio (300 g, 2.2 moles) . La mezcla en agitación fue calentada a reflujo durante 18 horas y luego enfriada a temperatura ambiente. La suspensión rojo oscuro fue filtrada y el filtrado fue concentrado a sequedad al vacío. La cromatografía instantánea (gel de sílice, 0-5% metanol/diclorometano) produjo (26g, 46%) de un aceite anaranj ado . 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.56 (m, 2 H), 7.53 (d, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.28 (m.1 H), 3.88 (m, 1 H), 3.18 (t, 1 H, J = 4.8 Hz), 2.81 (m, 1 H); MS (El) m/z 121 (M+). Ácido 4-oxo-4H-cromeno-2-carboxílico Una mezcla de oxalato de dietilo (110 ml, 810 mmol) y 2 ' -hidroxiacetofenona (44 ml, 365 mmol) fue adicionada durante 20 minutos a una solución de etóxido de sodio (76 g, 1.11 mol) en etanol (600 ml) . La mezcla fue calentada a 80°C durante una hora después enfriada a temperatura ambiente. Agua (500 ml) y dietil éter (600 ml) fueron adicionados y la mezcla acidificada a pH 2 con HCl concentrado. La fase orgánica fue separada y la fase acuosa además extraída con dietil éter (2x) . La fase orgánica combinada fue lavada con solución acuosa saturada de cloruro de sodio (2x) , secada (MgS04) y concentrada para obtener un sólido oleoso de color café. El sólido fue mezclado con ácido acético glacial a (440 ml) y HCl concentrado (U0 ml) y calentado a 85°C durante la noce. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente, diluida con agua (550 ml) y filtrada. Los sólidos fueron lavados con agua (2 x 125 ml) y secados en un horno de vacío para obtener un sólido de color púrpura (58 g, 83%) . P.f. 260-261°C; XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.03 (m 1 H) , 7.85 (m, 1 H) , 7.51 (m, 1 H) , 6.89 (s, 1 H) EJEMPLO 9 Ácido (±) -croman-2-carboxílico Una mezcla del compuesto del Ejemplo (20.0 g, 105 mmol) y 10% de paladio sobre carbono activado (2.0 g) en ácido acético (200 ml) fue colocada bajo presión de hidrógeno (60 psig) en un aparato para hidrogenación Parr. Después de 22.5 horas la mezcla fue separada de la atmósfera de hidrógeno y filtrada a través de una almohadilla de Celite. La almohadilla de Celite fue lavada con acetato de etilo (800 ml) , y el filtrado combinado fue concentrado para obtener un aceite de color café. El aceite fue disuelto en acetato de etilo (500 ml) y extraído con NaHC?3 saturado (4 x 125 ml) . La fase acuosa fue acidificada a pH 2 con HCl concentrado y extraída con acetato de etilo (4 x 100 ml) . La fase orgánica combinada fue lavada con solución acuosa saturada de cloruro de sodio (100 ml) , secada (MgS04) , y concentrada para obtener un sólido incoloro Mp 97.5-99°C; 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 12.96 (brs, 1 H), 7.03 (m, 2 H), 6.78 (m, 2 H), 4.74 (dd, J = 6.4 Hz, J= 3.9 Hz, 1 H), 2.73 (m, 1 H), 2.63 (m, 1 H), 2.03 (m, 2 H).

EJEMPLO 10 Ácido (+) -6-formil-croman-2-carboxilico Una solución del compuesto del Ejemplo 9 (11.5 g, 64.5 mmol) en diclorometano (60 ml) fue adicionada a una mezcla enfriada (-10°C) de cloruro de aluminio (21.5 g, 161 mmol) en diclorometano (30 ml) . La mezcla fue enfriada a -30°C durante 20 minutos y el diclormetil metil éter (11.7 ml, 129 mmol) fue adicionado gota a gota durante una hora. Después de 45 minutos adicionales la mezcla fue vertida a una mezcla de hielo (325 ml) y HCl concentrado (5 ml) . La mezcla fue filtrada y el filtrado eliminado. Los sólidos recolectados fueron disueltos en tetrahidrofurano. La solución de tetrahidrofurano fue secada (MgS04) y concentrada para obtener un sólido. El sólido fue lavado con diclorometano (3 x 25 ml) y secado al vacío a temperatura ambiente para obtener un sólido de color rosa claro (4.34 g, 33%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) d 13.17 (br s, 1 H), 9.81 (s, 1 H), 7.64 (m, 2 H), 6.99 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.94 (t, J= 5.0 Hz, 1 H), 2.87 (m, 1 H), 2.68 ( , 1 H), 2.14 ( , 2 H); MS (FAB) mti 207 (MH+).

EJEMPLO 11 Amida del ácido (+) -6-formil-croman-2-carboxílico Cloruro de oxalilo (1.36 ml, 15.6 mmol) fue adicionado gota a gota a una solución enfriada (0°C) del compuesto del Ejemplo 10 (2.15 g, 10.4 mmol) y dimetilformamida (una gota) en tetrahodrifurano (40 ml) . La mezcla fue calentada a temperatura ambiente durante dos horas después concentrada a al vacío a un volumen de 20 ml. La solución fue enfriada a -78°C y se condensó amoniaco sobre la mezcla durante dos minutos. La mezcla fue calentada a temperatura ambiente durante tres horas, diluida con agua (70 ml) y extraída con cloroformo (3 x 70 ml) . La fase orgánica combinada fue secada (MgS04) y concentrada para obtener un sólido blanco (1.79 g, 84%). "? NMR (300 MHz, CDCI3) d 9.86 (s, 1 H), 7.66 (m, 2 H), 7.00 (d, J - 8.5 Hz, 1 H), 6.5 (br s, 1 H), 5.7 (br s, 1 H), 4.62 (dd, J = 9.4 Hz, J = 3.1 Hz, 1 H), 2.89 ( , 2 H), 2.46 (m, 1 H), 2.11 (m, 1 H); MS (El) m/z 205 (M+); Rf = 0.2 (A).

EJEMPLO 12 (+) -6-formil-croman-2-carbonitrilo Se adicionó gota a gota anhídrido trifluoroacético (1.14 ml, 8.05 mmol) a una solución enfriada (0°C) del compuesto del Ejemplo 11 (1.50 g, 7.32 mmol) y trietilamina (2.24 ml, 16.1 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) . La mezcla fue calentada a temperatura ambiente. Después de 40 minutos la mezcla fue diluida con cloroformo y lavada con agua, ácido clorhídrico acuoso diluido, agua y solución acuosa saturada de cloruro de sodio, secada (MgSÜ4) y concentrada para producir un aceite (1.30 g, 95%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) d 9.86 (s, 1 H), 7.72 (m, 2 H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 5.65 (t, J = 4.6 Hz, 1 H), 2.94 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.28 (m, 2 H); MS (Cl) m/z 188 (MH+); Rf = 0.8 (B).

EJEMPLO 13 Acido, (±) -2-ciano-croman-6-carboxílico Una solución de clorito de sodio (l.ldg, 10.5 mmol, grado técnico) en solución amortiguadora pH 3.5 (7 ml x 1.3 M) fue adicionada a una solución del compuesto del Ejemp"lo 12 (1.30 g, 6.97 mmol) y 2-meti1-2-buteno (7 ml) en 2-metil-2-propanol (30 ml) . Después de agitar durante la noce la mezcla fue llevada a pH 10 con solución acuosa de hidróxido de sodio y la fase orgánica fue eliminada al vacio. La fase acuosa fue extraída con hexanos, llevada a pH 3 con solución acuosa de HCl y extraída con cloroformo luego acetato de etilo. La fase orgánica fue secada (MgS04) y concentrada para producir un sólido blanco) EJEMPLO 14 Etil éster del ácido (±) -2-ciano-croman-6-carboxílico 1, 8-diazabiciclo [5.4.0]undec-7-eno (435 ml, 2.91 mmol) fue adicionado a una solución del compuesto del Ejemplo 13 (591 mg, 2.91 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) . Después de 10 minutos se adicionó yoduro de etilo (466 ml, 5.82 mmol) . Después de agitar durante la noce la mezcla fue diluida con agua (25 ml) y extraída con dietil éter (3 x 25 ml) . La fase orgánica fue lavada con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, secada (MgS04) y concentrada. La cromatografía en gel de sílice (hexanos/acetato de etilo 67:33) produjo un aceite incoloro (523 mg, 78%). ? NMR (300 MHz, DMSO-cfe) 7.78 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.73 (dd, J = 8.5 Hz, J = 2.2 Hz, 1 H), 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 5.62 (t, J = 4.6 Hz, 1 H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 2.91 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.25 (m, 2 H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3 H); MS (El) /z 231 (M+); Rf = 0.7 (A).

EJEMPLO 15 Etil éster del ácido (±) - (E) -3- (2-ciano-croman-6-il) -prop-2-enóico Una mezcla del compuesto del Ejemplo 12 (807 mg, 4.32 mmol) y (carbetoximetilen) trifenilfosforano (2.25 g, 6.47 mmol) en tetrahidrofurano (25 ml) fue calentada a reflujo durante 72 horas. La mezcla fue diluida con acetato de etilo, lavada con solución acuosa saturada de cloruro de amonio, solución acuosa saturada de cloruro de sodio, secada (MgS0 ) Y concentrada. La cromatografía en gel de sílice (hexanos/acetato de etilo 50:50) produjo un sólido blanco. (953 mg, 86%) . . 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) 7.54 (m, 3 H), 6.90 (d, J - 8.5 Hz, 1 H), 6.49 (d, = 16.2 Hz, 1 H), 5.58 (t, J = 4.6 Hz, 1 H), 4.16 (q. J = 7.1 Hz, 2 H), 2.85 (m, 2 H), 2.23 (m, 2 H), 1.24 (t, J = 7.0 Hz, 3 H). MS (Ci) m/z 258 (MH+); Rf = 0.7 (A).

EJEMPLO 16 Clorhidrato de etil éster del ácido (±) -2-aminometil-croman-6-carboxílico Una mezcla del compuesto del Ejemplo 14 (570 mg, 2.47 mmol) , HCl concentrado (2 ml) y 10% de paladio sobre carbono activado (300 mg) en alcohol etílico (120 ml) fue colocada a presión de hidrógeno (45 psig) en un aparato para hidrogenación Parr. Después de 18.5 horas, la mezcla fue retirada de la atmósfera de hidrógeno y filtrada a través de una almohadilla de Celite. La almohadilla de Celite fue lavada con alcohol etílico (400 ml) , y el filtrado combinado fue concentrado para obtener un sólido (670 mg, 100%) . H NMR (300 MHz) DMSO-cfe) 8.2 (br s.2 H), 7.70 (m, 2 H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.35 (m, 1 H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.18 (m, 1 H), 3.08 (m, 1 H), 2.84 (m, 2 H), 2.08 (m, 1 H), 1.71 (m, 1 H), 1.28 (t, J = 7.0 Hz, 3 H); MS (El) m/z 235 (M+).

Los ejemplos 17 y 18 fueron preparados en analogía con el procedimiento del Ejemplo 16.

EJEMPLO 19 Clorhidrato del bencil éster del ácido (+) -2-aminometil-croman-6-carboxílico Una solución del compuesto del Ejemplo 18 (880 mg, 3.61 mmol) y ácido sulfúrico (0.75 ml) en alcohol bencílico (35 ml) fue calentada a 100°C durante la noce. La mezcla fue diluida con dietil éter, produciendo un sólido blanco. El sólido fue recolectado por filtración, disuelto en acetato de etilo (80 ml) , y lavado con NaHC?3 saturado (10 ml) . La fase orgánica fue concentrada en vacío, el residuo fue disuelto en acetato de etilo (5 ml) y se adicionó solución de cloruro de hidrógeno en dietil éter, produciendo un precipitado. El precipitado fue recolectado por filtración para obtener un sólido blanco (99 mg, 8%) . 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) d 8.30 (br s, 3 H), 7.76 (m, 2 H), 7.38 (m, 4 H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.30 (s, 2 H), 4.35 (m, 1 H), 3.18 (m, 1 H), 3.07 (m, 1 H), 2.83 (m, 2 H), 2.08 (m, 1 H), 1.71 (m, 1 H); MS (FAB) m/z 298 (MH+); Rf (free base) = 0.3 (C).

EJEMPLO 20 Etil éster del ácido 2-{ [ (2R) -2- (3-cloro-fenil) -2-hidroxi-etilamino] -metil }-croman-6-carboxílico Una solución del compuesto del Ejemplo 16 (50 mg, 185 mmol), óxido de (R) - (+) -3-cloroestireno (26 mg, 166 mmol), N,N-diisopropiletilamina (32 ml, 185 mmol), y cloruro de litio en alcohol etílico (5 ml) fue calentada a reflujo durante 60 horas. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente, filtrada y concentrada en vacío. La cromatografía en gel de sílice (elusión en gradiente desde 67:33 hexanos/acetato de etilo hasta 50:50 hexanos/acetato de etilo a 45:45:10 hexanos/acetato de etilo/metanol) produjo un aceite incoloro (23 mg, 32%). "? NMR (300 MHz, DMSO-cfe) d 7.69 (m, 2 H), 7.32 (m, 4 H), 6.82 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 5.47 (m, 1 H), 4.65 (m, 1 H), 4.24 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 4.16 (m, 1 H), 2.9 - 2.6 (m, 5 H), 2.01 ( , 1 H), 1.67 (m, 1 H), 1.28 (t, J = 7.0 Hz. 3 H); MS (FAB) /z 390 (MH+); Rf = 0.3 (D).

Los ejemplos 21 y 22 fueron preparados en analogía con el procedimiento del Ejemplo 20.

EJEMPLO 23 Clorhidrato del etil éster del ácido 2- { [ (2R) -2- (3- clorofenil) -2-hidroxi-etilamino] -metil } -croman-6-carboxílico Una solución de cloruro de hidrógeno en dietil éter (10 ml x 1.0 M) fue adicionada a una solución del compuesto del Ejemplo 20 en acetato de etilo (5 ml) . El precipitado fue recolectado por filtración y secado en vacío para obtener un sólido blanco (51 mg) . P.f. 234-235°C; 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) d 9.1 (br , 2 H), 7.74 (m, 2 H), 7.41 (m, 4 H), 6.91 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.35 (br s, 1 H), 5.06 (m, 1 H), 4.54 (m, 1 H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.35 <m.4 H), 3.12 (m, 1 H), 2.85 (m.2 H), 2.10 (m, 1 H), 1.73 (m, 1 H), 1.29 (t, J = 7.0 Hz, 3 H); MS (FAB) /z 390 (MH+).

EJEMPLO 24 Clorhidrato de etil éster del ácido 3- (2-{ [ (2R) -2- (-3-clorofenil) -2-hidroxietilamino] metil }-croman-6-il) propiónico El compuesto del título fue preparado de la misma manera como el procedimiento del Ejemplo 23, p.f. 189-190°C. MS (FAB) m/z 418 (MH+) .

EJEMPLO 25 Clorhidrato de etil éster del ácido 3- (2-{ [ (2R) -2- (-3-clorofenilj -2-hidroxietilamino] metil} -croman-6-il) propionato de sodio pentahidratado Una solución del producto del Ejemplo 20 (110 mg, 263 mmol) e hidróxido de sodio (180 mg, 4.5 mmol) en metanol (10 ml) fue calentada a reflujo durante la noce. El metanol fue eliminado por destilación azeotrópica con agua. La HPLC (gel de sílice en fase inversa C18) produjo un sólido blanco (15 mg, 11%). ? NMR (300 MHz, DMSO-cfe) d 7.32 (m, 4 H), 6.83 (m, 2 H), 6.55 (m, 1 H), 5.52 (m, 1 H), 4.66 (m, 1 H), 3.98 (m, 1 H), 2.8- 2.55 (m, 7 H), 2.04 ( , 2 H), 1.92 (m. 1 H), 1.61 (m, 1 H); MS (FAB) h 390 (MH+ of protonated carboxy late).

EJEMPLO 26 Etil éster del ácido 2- {[ter-butoxicarbonil- ( (2R) -2-hidroxi-2-piridin-3-il-etil) -amino] -metil}-croman-6-carboxílico Una mezcla del compuesto del Ejemplo 16 (218 mg, 800 mmol), (R) -pirid-3-iloxirano (88 mg, 730 mmol) trietilamino (125 ml) y litio en etanol/agua 88:12 (17 ml) fue calentada a reflujo durante cinco días. La mezcla fue concentrada en vacío. El residuo fue disuelto en tetrahidrofurano (5 ml) y enfriado a 0°C. Una solución de dicarbonato de di-ter-butilo (276 ml, 1.20 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml) fue adicionada y el baño frío separado. Después de dos horas se adicionó metanol. La cromatografía en gel de sílice (elusión en gradiente de hexano/acetato de etilo 67.: 33 a acetato de etilo) produjo un aceite incoloro (58 mg, 16%) . Rf = 0.2 (C) .

EJEMPLO 27 Etil éster del ácido 3- ( (2R) -2- { [ter-butoxicarbonil- (2-hidroxi-2-piridin-3-il-etil) -amino] -metil}-croman-6-il) propiónico El compuesto del título fue preparado de igual manera que el procedimiento del Ejemplo 16. MS (FAB) m/z 485 (MH ). Rf = 0.4 (D) .

EJEMPLO 28 Ácido 6-yodocroman-2-carboxílico Una mezcla del compuesto del Ejemplo 20 (5.00 g, 28.1 mmol) y cloruro de zinc (ca 5g) fue colocada en un matraz de fondo redondo. Se adicionó ácido acético glacial (150 ml) seguido por dicloroyodato de benciltrimetilamonio (9.65 g, 28.1 mmol) . La mezcla anaranjada resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 18 horas y luego hervida en agua (300 ml) . La mezcla resultante fue extraída con diclorometano (3x) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas (MgS04) y concentradas hasta un residuo oleoso. El residuo fue mezclado con agua (150 ml) para producir una suspensión blanca. Los sólidos suspendidos fueron recolectados por filtración, lavados con agua (2x) y secados para producir un sólido blanco (7.14 g, 84%) . i. 'H NMR (300 MHz, acetope-c/6) d 11.33 (s, 1 H), 7.39 (m, 2 H), 6.65 ( , 1 H), 4.83 (m, 1 H), 2.78 (m, 2 H), 2.18 (m, 2 H). MS (El) m/z 304 (M+).

EJEMPLO 29 Ácido 6- (etoxicarbonil) croman-2-carboxílico Un matraz de fondo redondo, de dos cuellos adaptado con un condensador de reflujo fue cargado con el compuesto del Ejemplo 28 (1.05 g, 3.45 mmol) y acetato de paladio (II) (23 mg, 0.10 mmol). El matraz fue colocado bajo una atmósfera de monóxido de carbono (1 atm). Trietilamina (1.20 ml, 8.63 mmol) y etanol absoluto (2.0 ml) fueron adicionados por medio de jeringa. La mezcla de reacción oscura fue calentada a 60°C y agitada durente 60 h. la mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y diluida con acetato de etilo (100 ml) . la solución oscura resultante fue lavada en forma secuencial con ácido clorhídrico acuoso al 7%, agua y solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica fue secada (MgS? ) y concentrada a un aceite anaranjado que cristalizó con el reposo a un sólido pálido (0.675 g, 81 %). 'H NMR (300 MHz, DMSO-<6) d 13.03 (s, 1 H), 7.68 (m, 2 H), 6.90 (m, 1 H), 4.89 (m, 1 H), 4.25 (q, J = 7.36 Hz, 2 H), 2.82 (m, 1 H), 2.66 (m, 1 H), 1.28 (t, J = 6.98 Hz, 3 H); MS (Cl) m/z 251 (MH+).

EJEMPLO 30 Etil éster del ácido (±) -2-ciano-croman-6-carboxílico En un matraz de fondo redondo bajo atmósfera de argón, una mezcla del compuesto del Ejemplo 29 (0.600 g, 2.40 mmol) y N, N-dimetilformamida (una gota) fue agitada en tetrahidrofurano (15 ml) . La solución clara fue agitada a temperatura ambiente y se adicionó cloruro de oxalilo (0.314 ml, 3.60 mmol) por medio de jeringa. La mezcla fue agitada durante 2 h y luego concentrada a aproximadamente 50% de su volumen original. La solución resultante fue enfriada a 0°C. Una solución de 0.5 M de amoniaco en 1,4-dioxano (10 ml, 5.0 mmol) fue adicionada por medio de jeringa y la mezcla resultante fue agitada durante una hora a 0°C. La mezcla de reacción fue luego vertida en agua de hielo (40 ml) y la suspensión resultante extraída con cloroformo (3x) . Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con cloruro de sodio acuoso saturado, secadas (MgS?4) y concentradas hasta un sólido de color anaranjado. El sólido anaranjado fue disuelto en tetrahidrofurano (5 ml) y trietilamina (0.735 ml, 5.28 mmol) y enfriado a 0°C bajo una atmósfera de argón. El anhidrido trifluoroacético (0.373 ml, 2.64 mmol) fue adicionado gota a gota por medio de jeringa para producir una solución púrpura. Después de la adición, la reacción fue vaciada en agua acida y la mezcla resultante extraída con acetato de etilo (2x) . Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, secadas (MgS04) y concentradas hasta un aceite púrpura. La cromatografía en gel de silice (hexanos/acetato de etilo 50:50) produjo un aceite anaranjado (0.232 g, 42%). Los datos analíticos son los mismos como el Ejemplo 14.

EJEMPLO 31 Ácido 6- [ (ÍE) -2- (metoxicarbonil) inil] croman-2-carboxí1ico Acetato de paladio (II) (0.15 g, 0.66 mmol) y el compuesto del Ejemplo 28 (2.00 g, 6.58 mmol) fueron colocados en un matraz de fondo redondo bajo una atmósfera de argón. Al matraz fue adicionado l-metil-2-pirrolidinonaa (20 ml) , acrilato de metilo (0.74 ml, 8.22 mmol), y trietilamina (2.29 ml, 16.5 mmol). La mezcla fue calentada a 70°C y agitada durante 400 h. La reacción fue enfriada a TA y vertida en agua (70 ml) . La mezcla fue extraída con acetato de etilo (lx) . La capa acuosa fue luego acidificada con HCl acuoso 1.0 N para generar una mezcla turbia. La mezcla fue extraída con acetato de etilo (3x) . Los orgánicos combinados de la segunda extracción fueron secados (MgS04) y concentrados para un sólido de color castaño (1.75 g, 100%) .

XE NMR (300 MHz, acetona-d6) d 11.28 (s, 1 H), 7.57 (d, J = 16.18 Hz, 1 H), 7.43 (m, 1 H), 7.40 (m, 1 H), 6.86 (m, 1 H), 6.37 (d, J = 16.18 Hz, 1 H), 4.88 (m, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 2.85 (m, 2 H), 2.24 (m, 2 H); MS (ES) mfr 263 (MH+).

EJEMPLO 32 Ácido 6- [2- (etoxicarbonil) etil] croman-2-carboxílico En un matraz de fondo redondo, el compuesto del Ejemplo 31 (0.455 g, 1.74 mmol) fue agitado en metanol anhidro (10 ml) bajo una atmósfera de argón. Cloruro de cobre (I) (0.26 g, 2.6 mmol) fue adicionado y la mezcla se enfrió a 0°C. Se adicionó borohidruro de sodio (0.457 g, 17.4 mmol) en cuatro porciones durante 40 minutos. Con cada adición se observó desprendimiento de gas. La mezcla negra resultante fue agitada durante 15 minutos y luego vertida en 100 ml de agua. La mezcla acuosa se hizo acida mediante la adición de HCl acuoso 1.0 N y extraída con acetato de etilo (3x) . Las capas orgánicas combinadas fueron secadas (MgS?4) , filtradas a través de Celite y concentradas hasta un sólido blanco (0.412 g, 90%). 1H NMR (300 MHz, acetone-cfß) d 11.18 (s, 1 H), 6.90 (m, 2 H), 6.72 (m, 1 H), 4.74 (m, 1 H), 3.57 (s, 3 H), 2.77 (rp, 4 H), 2.55 (m, 2 H), 2.17 (m, 2 H).

. EJEMPLO 33 Una fórmula para cápsula se prepara a partir de: Etil éster del ácido 2-{ [ (2R) -2- (3-cloro-fenil) -2- 40 mg hidroxietilamino] -metil }-croman-6-carboxílico Almidón 109 mg Estearato de magnesio 1 mg Los componentes se mezclan, se pasan a través de un tamiz de malla adecuada y se rellenan en cápsulas de gelatina dura.

EJEMPLO 34 Una tableta se prepara a partir de: Ácido 2-{ [ (2- (6-amino-piridin-3-il) -2-hidroxi- 25 mg etilamino] -metil } -croman-6-il) -acético Celulosa microcristalina 200 mg Dióxido de silicio coloidal 10 mg Ácido esteárico 5.0 mg Los ingredientes se mezclan y comprimen para formar tabletas . Debe ser evidente para los expertos en la técnica que es posible hacer cambios y modificaciones a esta invención sin apartarse del espíritu o alcance de la misma como se establece en la presente.

Claims (14)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de la fórmula: OH R-Ar^CH-CHa-NRHCHs £^T.'í (?)rW4 I en donde: R es hidrógeno, hidroxi, oxo, halógeno, haloalquilo de C?~ C?o, alquilo de C?-C?o ciano, nitro, NR 1R1, SR1, OR1, S02R2, OCOR2, NR1COR2, COR2, NR1S02R2, NR1, C02R1, alquilo de C?-C?o, fenilo, pirrol o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros con desde 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de O, S y N, cada porción estando opcionalmente sustituida con hidroxi, halógeno, ciano, NR-'-R1, SR1, trifluorometilo, OR1, cicloalquilo de C3-C8, fenilo, NR-'-COR2, C02R2, S02R2, OCOR2, NR1, S02R2, NR1, X C02R , alquilo de C?-C?o, alcoxi de C?-C?o y OR, y cada porción anillo estando opcionalmente fusionada a un anillo heterocíclico de 5 miembros conteniendo desde 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de 0, S y N, el anillo heterociclico fusionado estando opcionalmente fusionado a un anillo fenilo u opcionalmente sustituido con oxo; X R es hidrógeno, alquilo de C?-C?o opcionalmente sustituido con uno a 4 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, C02H, C02, alquilo de C?-C?o, alquilo de C?-C?o S0 , alcoxi de C?-C?o o cicloalquilo de C3-C8.- fenilo, naftilo cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de halógeno, nitro, oxo, alquilo de C?-C?o, alcoxi de C?-C?o, alquiltio de C?-C?o; R' es R o NR-'-R1. » es hidrógeno, alquilo de C -C10, C02R1, ó R-Ar1-CH-CH2-¡ Ar es fenllo, o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros con desde 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de O, S y N, cada porción estando opcionalmente fusionada a un anillo heterocíclico de 5 miembros conteniendo de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de O, S y N, el anillo heterocíclico fusionado estando opcionalmente fusionado a un anillo fenilo o sustituido con oxo; m es 1, 2 ó 3; n es independientemente en cada caso 0, 1 ó 2; x es alquilo de C?-C4 opcionalmente sustituido con halógeno; 1 1 1 R es hidroxi, alcoxi de C?-C?o/ O-R ó NR R , y las sales farmacéuticamente aceptables y los esteres de los mismos. X

2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde Ar es fenilo, piridilo, piridilo [sic], pirimidinilo o pirrolilo opcionalmente sustituidos.

3. El compuesto de la reivindicación 2, en donde R es hidrógeno y m es 1. 4. El compuesto de la reivindicación 3, en donde

4 (X)n-(C0)nR está unido a la porción cromano en la posición 6, n es 0 en el primer caso (X)n Y (C0)nR 4 es C02R1.

5. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el grupo -OH del compuesto de la fórmula I está en la configuración R.

6. Un compuesto útil en la preparación de los compuestos de la fórmula I, de la fórmula:

Fórmula II/compuesto 2 en donde, HO . I R es hidrógeno, alquilo de C?-C?o>- C02R ó R-A^-CH-CHs-; m es 1, 2 ó 3; n es independientemente en cada caso 0, 1 6 2; y R 4 es hidroxi, O-R1, alcoxi de C?-C?o ó NR1R1. 7. El compuesto de la reivindicación 6, en donde (X)n-(C0)nR4 está unido a la porción cromano en la posición 4 1 6, n es 0 en el primer caso (X)n/ Y (C0)nR es C02R .

8. Un método para producir un efecto agonista del receptor beta 3 adrenérgico en un paciente en necesidad del mismo a través de la administración de una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1.

9. Una composición farmacéutica conteniendo una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable.

10. Una composición conteniendo una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1, en combinación con un portador inerte.

11. Un método de tratamiento de obesidad en mamíferos que consiste en administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1.

12. Un método de tratamiento de la obesidad en mamíferos que consiste en administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 9, o una sal o éster del mismo.

13. Un método de tratamiento de diabetes en mamíferos que consiste en administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1.

14. Un método de tratamiento de diabetes en mamíferos que consiste en administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 9, o una sal o éster del mismo.