MXPA00004433A - Fenil-alquil-imidazoles como antagonistas del receptor h3 - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a:Se describen fenil-alquil-imidazoles nuevos de la fórmula R1 R7 R15 -N Pn (a) (Y)q x m p 7 donde R1, R 7m, n, p, q, X, Y, Z, R y R15 son como definimos en la especificación;también se describen composiciones farmacéuticas que comprenden a los compuestos de la fórmula 1;además se describen los métodos para tratar la alergia, inflamación, enfermedad cardiovascular, hipotensión, glaucoma, trastornos del sueño, enfermedades del tracto gastrointestinal, estados de hiper e hipo-movilidad del tracto gastrointestinal, trastornos del sistema nervioso central, hipo e hiper-actividad del sistema nervioso central, enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, obesidad y migrañas administrando los compuestos de la fórmula 1;además se describen los métodos para el tratamiento de las respuestas alérgicas de las vías a superiores que comprenden administrar un compuesto, o su sal o solvato la fórmula 1 en combinación o mezcla con un antagonista del receptor H1 histamina.

Description

FENIL-ALQUIL-IMIDAZOLES COMO ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR H3 CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a fenil-alquil-imidazoles nuevos que tienen propiedades farmacológicas valiosas, especialmente en las actividades del SNC y actividad contra enfermedades inflamatorias. Los compuestos de esta invención son antagonistas del receptor H3.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La solicitud de patente Europea Nr. 0 420 396 A2 (Smith Kline and French Laboratories Limited) y Howson et al., Bioorg. And Med. Chem. Letters, Vol 2 Nr 1 (1992), páginas 77-78 describe a los derivados de imidazol que tienen un grupo de amidina como agonistas H3. En Van der Groot et al (Eur. J. Med. Chem. (1992) Vol 27, páginas 511-517) se describe a los análogos de isotiourea de histamina como agonistas o antagonistas potentes del receptor H3 de histamina, y estos análogos de isotiourea de histamina se traslapan en parte con aquellos de las dos referencias citadas anteriormente. Clapham et al ["Ability of Histamine H3 receptor Antagonists to improve Cognition and to ¡ncrease Acetylcholine reléase in vivo in the Rat", British Assn. For Psychopharmacol. (Abstr. Book), A17] describe la capacidad de los antagonistas del receptor H3 de histamina para mejorar el conocimiento y aumentar la liberación de acetilcolina in vivo en las ratas. Clapham et al ["Ability of the selective Histamine H3 Receptor Antagonist Thioperamide to improve Short-term Memory and Reversal Leaming ¡n the Rat", Brit. J. Pharm. Suppl. 1993, 110, Abstract 65P] presenta resultados que muestran que la tioperamida puede mejorar la memoria a corto plazo y el aprendizaje en las ratas e implican la inclusión de receptores H3 en la modulación de la función cognoscitiva. Yokoyama et al ["Effect of thioperamide, a histamine H3 receptor antagonist, on electrically induced convulsions in mice", Eur. J. Pharmacol., vol 234 (1993), páginas 129-122] informan cómo la tioperamida disminuyó la duración de cada fase de convulsión y elevó el umbral electroconvulsivo, y sigue sugiriendo que éstos y otros hallazgos sostienen la hipótesis de que el sistema histaminérgico central está involucrado en la inhibición del ataque de apoplejía. La Publicación de Patente Internacional Nr WO 9301812-A1 (SmithKIine Beecham PLC) describe el uso de S-[3-(4(5)-imidazolil)propil]isotiourea como un antagonista H3 de histamina, especialmente para tratar los trastornos cognoscitivos, por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer y daños en la memoria relacionados con la edad. Schliker et al, ["Novel histamine H3 receptor antagonist: affinities in an H3 receptor binding essay and potencies ¡n two functional H3 receptor models"] describe una cantidad de compuestos de imidazolilalquilo donde el grupo imidazolilalquilo está enlazado al grupo de guanidina, un grupo éster o un grupo amida (incluyendo a la tioamida y urea), y los compara con la tioperamida. Leurs et al ["The histamine H3-receptor: A target for developing new drugs", Progr. Drug. Res (1992) vol 39, páginas 127-165] y Lipp et al ["Pharmacochemistry of H3-receptors" ¡n The Histamine Receptor, editores: Schwartz y Haas, Wiley-Liss, Nueva York (1992), páginas 57-72] hacen una revisión de una variedad de antagonistas del receptor H3 sintéticos, y Lipp et al (ibid.) han definido los requerimientos estructurales necesarios para un antagonista del receptor H3. La WO 95/14007 reivindica a los antagonistas del receptor H3 de la fórmula: donde A se selecciona de -O-CO-NR1, -O-CO-, -NR1-CO-NR1-, -NR1-CO-, -NR1-, O-, -CO-NR1-, -CO-O-, y -C(:NR1)-NR1-, los grupos R1 que pueden ser iguales o diferentes cuando hay dos o tres de estos grupos en la molécula de la fórmula I, se seleccionan de hidrógeno, y alquilo menor, arilo, cicloalquilo, grupos alquilo heterocíclicos y heterociclil-alquilo y grupos de la fórmula -(CH2)y-G, donde G se selecciona de CO2R3, COR3, CONR3R4, o R3, SR3, NR3R4, heterorilo y fenilo, cuyo fenilo está opcionalmente sustituido por halógeno, alcoxi menor o polihaloalquilo menor, e y es un entero entre 1 y 3; R2 se selecciona de hidrógeno y átomos de halógeno, y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y trifluorometilo, y grupos de la fórmula OR3, SR3 y NR3R4; R3 y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, y grupos alquilo menor y grupos cicloalquilo, o R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno interviniente puede formar un anillo saturado que contiene entre 4 y 6 átomos de carbono que pueden sustituirse con uno o dos grupos alquilo menor; Con la condición de que, cuando y es 1 y G es OR , SR , o NR3R4, entonces ni R ni R es hidrógeno; El grupo -(CH2)n-A-R1 está en la posición 3 ó 4, y el grupo R2 está en cualquier posición libre; M es un entero entre 1 y 3; Y n es 0 ó un entero entre 1 y 3; O su sal de adición acida farmacéuticamente aceptable; O su sal farmacéuticamente aceptable con una base cuando G es CO2H; incluyendo a su forma tautomérica. La solicitud estadounidense serie Nr. 08/689951 presentada el 16 de agosto de 1996 y la solicitud estadounidense serie Nr. 08/909319 presentada el 14 de agosto de 1997 (equivalente a la solicitud de patente argentina N° P 97 01 03693) describe composiciones para el tratamiento de los síntomas de la rinitis alérgica usando una combinación de al menos un antagonista del receptor Hi de histamina y al menos un antagonista del receptor H3 de histamina. A la vista del interés técnico en los compuestos que afectan a los receptores H3, los nuevos compuestos que tienen actividad antagonista sobre los receptores H3 serían una contribución bienvenida a la técnica. Esta invención proporciona justamente esta contribución proveyendo los nuevos compuestos que tienen la actividad antagonista H3.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención provee un compuesto de la fórmula I o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable, donde; el doble enlace (a) es E o Z (esto es, el enlace doble con el átomo de carbono que tiene al sustituyente R15 tiene la configuración de E o Z); cada R1 se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo menor, trihalometilo, fenilo y bencilo; cada R7 se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo menor, halógeno, trihalometilo, NR10 R11, o un grupo OR10, donde R10 y R11 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo menor o trihalometilo; X es -CONR5-; -SO2-, -S-; -CO-; -COO-; -CN(OR5)NR5-; -C(NR5)NR5-; -SONR5-; -SO2NR5 y, si p no es cero, X también puede ser-O-; -NR5-; -NR5CONR5-; -OCONR5-; -O-CO-o-NR5CO-; y es alquilo de C?.C3, opcionalmente sustituido con cualquier átomo de carbono del grupo por un sustituyente R5; Z es C(R1)2; donde no más que dos grupos R1 son diferentes de hidrógeno; n es 1 ó 2; m es 0 ó 1 ; p es 0 ó 1 ; q es 0 ó 1 ; R se selecciona de un cicloalquilo de C3-C , grupos heterocíclicos, arilo o heteroarilo, donde dichos grupos R están opcionalmente sustituidos con sustituyentes 1-3 como definimos anteriormente; Cada R5 representa independientemente hidrógeno, alquilo menor o polihaloalquilo menor; y H15 representa H o un alquilo menor (por ejemplo, metilo). Otra característica de la invención son las composiciones farmacéuticas que contienen como ingrediente activo a un compuesto de la fórmula I definida anteriormente (o una sal, o un solvato o tautómero) junto con un portador o excipiente farmacéutico. Otras características de la invención son los métodos para tratar la inflamación, alergia, enfermedades del tracto gastrointestinal, enfermedades cardiovasculares, o trastornos del sistema nervioso central que comprenden administrar a un paciente que sufre de la enfermedad correspondiente (por ejemplo, un paciente que necesita este tratamiento) una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I definida anteriormente (o una sal, solvato o su tautómero). Por ejemplo, una característica de esta invención es un método para tratar alergia, inflamación, hipotensión, glaucoma, trastornos del sueño, estados de hiper e hipo movilidad del tracto gastrointestinal, hipo e hiperactividad del sistema nervioso central, enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, obesidad y migrañas, que comprenden administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I (o su sal, solvato o tautómero) a un paciente que necesita este tratamiento. Otra característica de esta invención es un método para tratar la inflamación, que comprende administrar a un paciente que sufre una inflamación una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I (o su sal, solvato o tautómero) a un paciente que necesita este tratamiento. Otra característica de esta invención es un método para tratar la alergia, que comprende administrar a un paciente que sufre alergia una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I (o su sal, solvato o tautómero) a un paciente que necesita este tratamiento. Otra característica de esta invención es un método para tratar enfermedades del tracto gastrointestinal, que comprende administrar a un paciente que sufre de una enfermedad del tracto gastrointestinal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I (o su sal, solvato o tautómero) a un paciente que necesita este tratamiento. Otra característica de la invención es un método para tratar enfermedades cardiovasculares, que comprende administrar a un paciente que sufre de una enfermedad cardiovascular una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I (o su sal, solvato o tautómero) a un paciente que necesita este tratamiento. Otra característica de la invención es un método para tratar los trastornos del sistema nervioso central, que comprende administrar a un paciente que sufre de trastornos del sistema nervioso central una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I (o su sal, solvato o tautómero) a un paciente que necesita este tratamiento. La invención también incluye el aspecto de usar los compuestos de la fórmula I en combinación con un antagonista del receptor Hi de histamina para el tratamiento de las respuestas de las vías aéreas (por ejemplo, vías aéreas superiores) inducidas por alergias.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los compuestos de la fórmula I pueden existir en las formas tautoméricas en virtud del anillo de imidazol: el átomo de N-hidrógeno puede tautomerizarse de un átomo de nitrógeno al otro de ese anillo. Cuando q es 1 e Y es un grupo alquilo sustituido, o cuando un sustituyente R1 de cada grupo (Z)n es diferente de H, los compuestos de la fórmula I tendrán átomos de carbono asimétricos y existirán en diferentes formas debido a este centro quiral. Todos estos isómeros incluyen a los diaestereómeros y enantiómeros están incluidos en la invención. Los compuestos de la invención son básicos y forman sales farmacéuticamente aceptables con ácidos orgánicos e inorgánicos. Los ejemplos de los ácidos adecuados para esta formación de sal son el ácido hidroclórico, sulfúrico, fosfórico, acético, cítrico, oxálico, malónico, salicílico, málico, fumárico, succínico, ascórbico, maleico, metanosulfónico y otros ácidos minerales y carboxílicos muy conocidos para las personas entrenadas en la técnica. Las sales se prepararon haciendo contactar una forma de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir una sal de la manera convencional. Las formas de base libre pueden regenerarse tratando la sal con una solución base acuosa diluida adecuada como por ejemplo, hidróxido de sodio acuoso diluido, carbonato de potasio, amoníaco y bicarbonato de sodio. Las formas de base libre difieren de las formas de sal correspondientes en ciertas propiedades físicas, como por ejemplo, la solubilidad en los solventes polares, pero las sales de otro modo son equivalentes a sus formas de base libre correspondientes para el propósito de la invención. Los compuestos de la fórmula I pueden existir en las formas no solvatadas así como también solvatadas incluyendo a la forma hidratada, por ejemplo, hemihidrato. En general, las formas solvatadas con solventes farmacéuticamente aceptables como por ejemplo, agua, etanol y similares, son equivalentes a las formas no solvatadas para el propósito de la invención. Se sabe que numerosas sustancias químicas tienen actividad antagonista del receptor Hi de histamina. Muchos compuestos útiles pueden ser clasificados como etanolaminas, etilendiaminas, alquilaminas, fenotiazinas o piperidinas. Los antagonistas del receptor Hi representativos incluyen sin limitaciones a: astemizol, azatidina, azelastina, acrivastina, bromfenir-amina, cetiricina, clorfeniramina, clemastina, ciclicina, carebastina, ciproheptadina, carbinoxamina, descarboetoxioratadina (también conocido como SCH-34117), difenhidramina, doxilamina, dimetindeno, ebastina, epinastina, efletirizina, fexofenadina, hidroxicina, quetotifen, loratadina, levocabastina, mizolastina, mequitazina, mianserina, noberastina, medicina, norastemizol, picumast, pirilamina, prometacina, tergenadina, tripelenamina, temelastina, trimepracina y triprolidina. Otros compuestos pueden evaluarse rápidamente para determinar la actividad en los receptores Hi por medio de los métodos conocidos, incluyendo al bloqueo específico de la respuesta contráctil a la histamina del íleon aislado de cobayo. Ver por ejemplo, la WO 98/06394 publicada el 19 de febrero de 1998 (equivalente a la solicitud de patente argentina N° P 97 01 03693). Por ejemplo, los antagonistas H3 de esta invención pueden combinarse con un antagonista Hi seleccionado de astemizol, azatadina, azelastina, bromfeniramina, cetirizina, clorfeniramina, clomastina, carebastina, descarboetoxiloratadina (también conocido como SCH-34117), difenhidramina, doxilamina, ebastina, fexofenadina, loratadina, levocabastina, mizolastina, norastemizol, o terfenadina. Además, por ejemplo, los antagonistas H3 de esta invención pueden combinarse con un antagonista Hi seleccionado de azatadina, bromfeniramina, cetirizina, clorfeniramina, carebastina, descarboetoxiloratadina (también conocido como SCH-34117), difenhidramina, ebastina, fexofenadina, loratadina o norastemizol. Las combinaciones representativas incluyen: los antagonistas H3 de esta invención con loratadina, los antagonistas H3 de esta invención con descarboetoxiloratadina, los antagonistas H3 de esta invención con fexofenadina, y los antagonistas H3 de esta invención con cetirizina. Aquellos entrenados en la técnica reconocerán que el término "vía aérea superior" se refiere al sistema respiratorio superior, por ejemplo, la nariz, la garganta y estructuras asociadas. Cuando se usan aquí, a menos que se indique de otro modo, los siguientes términos tienen los significados dados: Alquilo menor (incluyendo a las porciones de alquilo del alcoxi menor) - representa una cadena de hidrocarburo recto o ramificado, saturado que tiene entre 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente entre 1 y 4; Arilo- representa a un grupo carbocíclico que tiene entre 6 y 14 átomos de carbono y que tiene al menos un anillo bencenoide, con todos los átomos de carbono aromáticos disponibles sustituibles del grupo carbocíclico pretendidos como puntos posibles de unión, dicho grupo carbocíclico está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos, cada sustituyente opcional se selecciona independientemente del grupo formado por alquilo menor, halógeno, trihalometilo, CN, NO2, OR10 o NR10R11, donde R10 y R11 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo menor o trihalometilo; los grupos arilo preferidos incluyen al 1 -naftilo, 2-naftilo e indanilo y especialmente fenilo y fenilo sustituido; Cicloalquilo- representa un anillo carbocíclico saturado que tiene entre 3 y 8 átomos de carbono, preferentemente 5 ó 6, opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos independientemente seleccionados del grupo formado por alquilo menor, trihalometilo y NR10R11, donde R10 y R 1 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo menor o trihalometilo; dicho grupo cicloalquilo opcionalmente está fusionado en un anillo arilo (por ejemplo, fenilo), por ejemplo, ciciohexilo fusionado en fenilo; Heterocíclico- representa grupos orgánicos cíclicos no aromáticos saturados o no saturados que tienen al menos un átomo de O, S y/o N interrumpiendo una estructura de anillo carbocíclico que está formada por un anillo o dos anillos fusionados, donde cada anillo tiene 5-, 6- o 7-miembros, cuya estructura de anillo tiene entre 2 y 8, preferentemente entre 3 y 6 átomos de carbono; por ejemplo, 2- ó 3-pirrolidinilo, 2-, 3- ó 4-piperidinilo, 2- ó 3-piperazinilo, 2- ó 3-morfolinilo, dicho grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos independientemente seleccionados del grupo formado por alquilo menor, trihalometilo, y NR10R11, donde R10 y R11 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo menor o trihalometilo, dichos sustituyentes están enlazados a los átomos de carbono (átomos de carbono sustituibles) en el anillo de manera tal que la cantidad total de sustituyentes en el anillo sea de 1 a 3; y donde dicho anillo heterocíclico contiene átomos de nitrógeno, dichos átomos de nitrógeno (por ejemplo, átomos de nitrógeno sustituibles) están opcionalmente sustituidos con un alquilo menor (por ejemplo, alquilo), por ejemplo, 1-N-metilpirrolidinilo; Halógeno- representa flúor, cloro, bromo y yodo; y Heteroarilo- representa un grupo orgánico cíclico que tiene al menos un átomo de O, S y/o N interrumpiendo una estructura de anillo carbocíclico y tiene una cantidad suficiente de electrones pi delocalizados para proveer un carácter aromático, el grupo heterocíclico aromático tiene entre 2 y 14, preferentemente 4 ó 5 átomos de carbono, por ejemplo, indolilo, 2-, 3- ó 4-piridilo, 2- ó 3-furilo, 2- ó 3-tienilo, 2-, 4-, ó 5-tiazolilo, 2- ó 4-imidazolilo, 2-, 4- ó 5-pirimidinilo, 2-pirazinilo, ó 3- ó 4-piridazinilo y similares; los grupos heteroarilos preferidos son 2-, 3-, y 4-piridilo; dichos grupos heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos, cada sustituyente opcional está seleccionado independientemente del grupo formado por alquilo menor, halógeno, trihalometilo, CN; NO2, OR10R1\ donde R10 y R11 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo menor o trihalometilo, dichos sustituyentes están unidos a los átomos de carbono (átomos de carbono sustituibles) en el anillo de manera tal que la cantidad total de sustituyentes en el anillo sea de 1 a 3. Los compuestos de esta invención son antagonistas del receptor H3. Como tales, pueden ser útiles para el tratamiento de varias enfermedades alérgicas, inflamatorias, enfermedades del tracto gastrointestinal, enfermedades cardiovasculares. Además, poseen actividad del SNC; pueden ser útiles como reguladores para el sueño, anticonvulsivos, aumentadores del conocimiento, antidepresivos, reguladores de las secreciones del hipotálamo-hipófisis, y similares. Los compuestos de la fórmula I incluyen a aquellos compuestos donde R1 es H. Los compuestos de la fórmula I incluyen a los compuestos donde n es 1. Los compuestos de la fórmula I además incluyen a los compuestos donde R1 es H y n es 1. Los compuestos de la fórmula I adicionalmente incluyen a los compuestos en los que R1 es H, R7 es H, y n es 1. Además, los compuestos de la fórmula I incluyen a los compuestos donde R15 es hidrógeno. Los compuestos preferidos de la fórmula I son compuestos de las fórmulas II, lll, IV, V, VI y Vil descritas a continuación. donde R1, R', R, Y, Z (a), m, n, p y q son como definimos en la fórmula I.

R1, R7, y R15 son hidrógeno. Más preferentemente, n es 1 , y R1, R7 y R15 son hidrógeno. Son particularmente preferidos los compuestos donde n es 1 , y R , R7 y R15 son hidrógeno, y R es fenilo, piridilo, fenilo sustituido o piridilo sustituido. Los sustituyentes preferidos en dichos grupos de fenilo o piridilo son halógeno, preferentemente cloro o flúor, metoxi, trifluorometilo, CN o trifluorometoxi. Preferentemente hay uno o dos de dichos sustituyentes, y cada sustituyente se selecciona independientemente. Para los compuestos de la fórmula II, m es preferentemente 0. Son más preferidos aquellos compuestos de la fórmula II donde m y p son ambos 0; q es 0 ó 1 , y, cuando q=1 , Y es -CHR5CHR5 siendo un R5 hidrógeno y el otro como definimos R5 anteriormente. Para las fórmulas lll y IV, m preferentemente es 0 ó 1 , p es 1 ó 2 y q es 0. Para todos los grupos anteriores de compuestos el significado preferido de R es fenilo o fenilo sustituido por uno o dos de los sustituyentes descritos anteriormente en la definición de arilo. Los sustituyentes más preferidos son CN, cloro y flúor, siendo los más preferidos cloro y flúor. Los grupos R preferidos son aquéllos donde existe un sustituyente en la posición 3- ó 4-, por ejemplo, 4-CI-fenilo o 3-F-fenilo. Si hay dos sustituyentes, entonces, los compuestos 3,5-sustituidos son los preferidos. El significado preferido de R5 es hidrógeno. Los compuestos más preferidos son los de la fórmula II.

Preparación de los productos finales Los compuestos de la fórmula I pueden prepararse por medio de los métodos estándar conocidos en la técnica. Los métodos típicos adecuados para la preparación de los compuestos de la fórmula I se ilustran más abajo. En los esquemas de reacción más adelante sólo se ilustra un grupo R1 o un grupo R7; sin embargo, los compuestos que tienen otros dos grupos (por ejemplo, el otro R1 y R7) también pueden preparase por medio de las reacciones descritas más abajo. El proceso particular elegido no debe provocar una descomposición significativa en ninguna parte de la molécula; por ejemplo, la remoción de un grupo protector por hidrogenólisis no debe provocar la pérdida de un grupo fenilmetilo esencial. Los procesos básicamente conocidos como por ejemplo, aquéllos descritos en la WO 95/14007 referidos anteriormente pueden usarse, con algunas modificaciones dependiendo de la naturaleza del grupo X. El aspecto general de los procesos para preparar los compuestos finales pueden ilustrarse por medio del siguiente esquema de reacción: R1, R7, R15, R, Y, Z, (a), n, m, p y q son como definimos para la fórmula I, y Z1 y Z2 son grupos reactivos seleccionados de manera tal que proveen el grupo X en el compuesto final. Obviamente, puede suceder que ciertos grupos deban ser protegidos durante la/s reación/es. Esto se aplica en particular al grupo NH en el anillo de imidazol. Pueden utilizarse los procedimientos estándar para la protección y la desprotección. Los compuestos de partida de las fórmulas A y B son o conocidos o pueden preparase de acuerdo con los procedimientos conocidos. Las reacciones 1 , 2 y 3 más abajo ilustran la preparación de estos compuestos.

Reacción 1(n=1) Para n=1 , un derivado de metal de un imidazol N-protegido (donde M es por ejemplo, MgBr o Mgl, Pg representa a un grupo protector adecuado, como por ejemplo, trifenilmetilo) puede hacerse reaccionar con un benzaldehído Z3- sustituido de la fórmula IX, y el alcohol de bencilo resultante sustituido puede reducirse por ejemplo, como se indica en el siguiente esquema: XI Reacción 2(n=1 ) Otro método se ilustra en el esquema de reacción más adelante. Una solución de bis(trimetilsilil)amida de sodio en THF enfriada a 0°C se trató con trietilfosfonoacetato. Se agregó tereftalaldehído mono(dietil acetal) disuelto en THF: La mezcla de la reacción se agitó a 30-40°C durante 3-4 horas y se concentró. El residuo se lavó con H2O y sal muera, se secó y concentró para dar el compuesto deseado crudo que luego se purificó. Tr representa tritilo.

Reacción 3(n=2) Para n=2, puede usarse el siguiente esquema: En los siguientes esquemas de reacción, donde los sustituyentes R1 y R7 no están incluidos en las fórmulas, será obvio para los entrenados en la técnica que los compuestos de partida donde están presentes estos compuestos también pueden ser usados en las reacciones descritas. Z3 representa un grupo -(CH2)m-CR15=CH-(CH2)p-Z1 o un grupo que puede ser convertido en ese grupo. Ph representa un grupo fenilo. Otros procedimientos para preparar los compuestos de la fórmula A pueden encontrase en la WO 95/14007. En los siguientes esquemas de reacción, se ilustran algunos procedimientos para preparar el grupo Z3 adecuado. Los ejemplos adecuados se encuentran en la WO 95/14007. Los compuestos finales de la invención luego se prepararon haciendo reaccionar un compuesto A con un compuesto B seguido por la remoción de cualquier grupo protector. Estas reacciones se ¡lustran en los esquemas de reacción más abajo. (R6 representa al grupo -(Y)q-R). En los esquemas de reacción a continuación, J representa (Z)n.

Reacción 4- Carbamatos Paso 1 En el paso 1 , el éster 1 se disolvió en un solvente adecuado como por ejemplo, THF; éter, dioxano, cloruro de tolueno o metileno, preferentemente THF, y se trató con un agente reductor como por ejemplo, hidruro de litio aluminio o hidruro de diisobutilaluminio, preferentemente hidruro de diisobutilaluminio, a una temperatura de -20°C y 50°C, preferentemente 0°C para dar el alcohol 2. R9 es un alquilo menor.

Paso 2 En el paso 2, el alcohol 2 se disolvió en un solvente adecuado como por ejemplo, THF; éter, dioxano, cloruro de tolueno o metileno, preferentemente THF, y se trató con un isocianato RdNCO ante la presencia de una base como por ejemplo, trietilamina o similar a una temperatura de — 20°C y 50°C, para dar el carbamato 4.

Paso 3 En el paso 3, una solución del carbamato 5 en un solvente alcohólico adecuado como por ejemplo, metanol o etanol, preferentemente metanol, se trató con una solución diluida de un ácido mineral como por ejemplo, HCl en metanol a una temperatura entre los 20°C y 100°C, preferentemente 60°C, para dar el producto 6.

Reacción 5-Esteres Paso 1 En el paso 1 el alcohol 3 se hizo reaccionar con un cloruro de ácido, R6C(O)CI en un solvente inerte como por ejemplo, éter, THF, dioxano, o cloruro de metileno, preferentemente cloruro de metileno, ante la presencia de una base de amina terciaria como por ejemplo, trietilamina a una temperatura entre los 0°C y 50°C, preferentemente 0°C, para dar el producto 7.

Paso 2 De manera análoga a la descrita anteriormente, el compuesto 7 se transforma en el compuesto 8.

Reacción 6 - Éteres Una solución del alcohol 3 en un solvente adecuado como por ejemplo, THF o dioxano, preferentemente THF se agregó a una suspensión de una base de hidruro como por ejemplo, NaH o KH, preferentemente NaH, en THF a una temperatura entre 0°C y 50°C, preferentemente 0°C. La reacción se dejó entibiar a temperatura ambiente durante un tiempo adecuado para completar la formación de alcóxido. Se agregó un agente alquilante adecuado, R6L, y la reacción se agitó durante un periodo adecuado de tiempo para completar la reacción. Los grupos de cesión adecuados L incluyen Cl, Br, I y las formas activadas de OH como OSO2CF3. Otras bases fuertes pueden incluir diisopropilamida de litio y litio sodio bistrimetilsililamida. La desprotección como describimos anteriormente proporciona el compuesto deseado.

Reacción 7 - Aminas Se trató una solución del acetato 11 y una amina R5R6NH en un solvente adecuado como por ejemplo, THF; dioxano, tolueno, DMF o similar, preferentemente THF; con un catalizador de paladio adecuado a una temperatura entre 0°C y alrededor de 100°C, preferentemente 65°C para dar la amina 12. La desprotección como la anterior, da la amina.

Reacción 8 - Aminas Paso 1 El acetato 11 se trató de manera análoga a la anterior sustituyendo trimetilsililazida para la amina R5R6NH para dar una azida alicíclica. Alternativamente, en lugar de la trimetilsililazida, 11 puede tratarse con NaN3 en una mezcla THF/agua ante la presencia de un catalizador de paladio para dar la azida. En la parte 2, la azida se reduce en la amina 14 por medio de la disolución en un solvente orgánico adecuado como por ejemplo, metanol o etanol, preferentemente etanol, agregando un catalizador de hidrogenación como por ejemplo, Pd/C; PtO2, o Ni Raney, preferentemente Pd/C, e hidrogenando bajo una atmósfera de hidrógeno (1.124-4.218 kg/cm2, preferentemente 4.218 kg/cm2) para dar 14. Otros métodos de reducción que pueden servir igualmente bien incluyen al tratamiento de la azida con NaBH4, L¡BH , LiAIH , o similares, o con una fosfina terciaria en un sistema de solvente mixto agua/THF.

Paso 2 En el paso 2, la amina 14 se disuelve en un solvente polar como por ejemplo, metanol, etanol, o trifluoroetanol y se trató con un aldehido R5CHO o cetona (R5)2CO ante la presencia de tamices moleculares a una temperatura entre 0°C y 80°C, preferentemente 22°C durante un tiempo suficiente para asegurar la formación de la imina. Se agregó un agente reductor como por ejemplo, NaBH3CN o Na(AcO)3BH, preferentemente Na(AcO)3BH, y la reacción se agitó hasta completarse. La desprotección de la amina 15 da el producto 16.

Reacción 9 - Amidas Las reacciones pueden correrse de manera análoga a la descrita para preparar el éster anterior para dar el producto 19. Alternativamente, la amina 17 puede unirse con un ácido carboxílico R6CO2H tratando una solución de 17 en un solvente inerte como por ejemplo, cloruro de metileno con EDCI, HOBT, NMM y el ácido a una temperatura entre 0 y 80°C, preferentemente 22°C.

Reacción 10 - Ureas Estas reacciones se corren de manera análoga al paso 2 y 3 de las reacciones para preparar los carbamatos anteriores.

Reacción 11 - Sulfuros El acetato 22 se hizo reaccionar con un tiol R6SH de manera similar a la descrita anteriormente para la síntesis de una amina del acetato para dar el sulfuro 23 que está desprotegido para dar el producto 24.

Reacción 12 - Sulfonas El sulfuro 23 se hizo reaccionar con un agente oxidante adecuado como por ejemplo, m-CPBA u oxona, preferentemente oxona, en un solvente orgánico adecuado a una temperatura entre 0°C y 80°C, preferentemente 22°C, para dar la sulfona 25. El compuesto 25 se desprotege para dar el producto.

Reacción 13 - S(O)NR5 El aldehido 27 se trató de manera similar a la descrita en Gazz.

Chim. ¡tal. 1991 , 121 , 471 para dar la sulfonamida de vinilo 28. El compuesto 28 luego se desprotegió para dar el compuesto objetivo 29.

Reacción 14 - SO? El aldehido 27 se trató de manera similar a la descrita en Ind. J. Cem., Sec B 1982, 21 B, 208 para dar la sulfona de vinilo 30. El compuesto 30 luego se desprotegió para dar el compuesto objetivo 31.

Reacción 15 -SO?NR5- El aldehido 27 se trató de manera similar a la descrita en Synthesis 1975, 321 para dar la sulfonamida de vinilo 32. El compuesto 32 luego se desprotegió para dar el compuesto objetivo 33.

Reacción 16 -C(NH)NR5- Una solución de fosfonato de dietilo o dimetilcianometilo en un solvente orgánico adecuado como por ejemplo, THF; éter, o dioxano, preferentemente THF, se trató con una base fuerte como por ejemplo, diisopropilamida de litio, o bis(trimetilsilil)amida de litio, sodio o potasio a una temperatura entre los -25°C y alrededor de 50°C, preferentemente 0°C. Luego de 1 hora, el carbanión de fosfonato se trató con una solución del aldehido 27 en el mismo solvente. La reacción se agitó a una temperatura adecuada para completar la reacción y dar 34. El compuesto 34 luego se hizo reaccionar con el reactivo formado por la combinación de cantidades equimolares de trimetilaluminio y una amina R5R6NH en un solvente orgánico inerte como por ejemplo, tolueno, xileno, preferentemente tolueno, a una temperatura entre los 20°C Y 130°C preferentemente 90°C para dar el compuesto 35. La desprotección del compuesto 35 da el producto 36.

Reacción 17- -COMR5- En este esquema de reacción K representa (Z)n-?. donde R18 es alquilo menor, y R 7 es alquilo menor o los dos grupos R17 junto con los átomos de oxígeno a los que están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros. El trietilfosfonoacetato se trató con una base fuerte como por ejemplo, LDA o bis (trimetilsilil)amida de litio, sodio, o potasio en un solvente etéreo como por ejemplo, THF; éter, o dioxano, preferentemente THF, a una temperatura entre 20°C y 50°C, preferentemente 0°C. El carbanión estabilizado con fosfonato luego se trató con el compuesto de carbonilo 37 y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta completar la reacción. Otras bases adecuadas incluyen a NaH o KH en un solvente aprótico polar como por ejemplo, DMSO o DMF. El producto 38 luego se desprotegió como describimos anteriormente para dar el aldehido 39. El compuesto de imidazol obtenido por medio de la reacción Luego se hizo reaccionar con el aldehido 39 para dar 40 que se reduce en el compuesto 41. La desprotección provee el compuesto 42 que luego se hace reaccionar con la amina NHR5R6 para dar el compuesto final 43. Los compuestos útiles en esta invención se ejemplifican por medio de los siguientes ejemplos, que no deben considerarse limitantes del alcance de la descripción.

EJEMPLO 1 Paso 1 Una solución de bis(tr¡metilsilil)am¡da de sodio 1 M en THF (110 ml, 110 mmoles) enfriada a 0°C se trató con trietilfosfonoacetato (23.5 ml, 1 18 mmoles). Luego de 20 minutos se calentó la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente, y se agregó tereftalaldehído mono-(dietil acetal) (19.3 ml, 97.0 mmoles) disuelto en THF (250 ml) durante 25 minutos. La mezcla de reacción fue agitada a 35°C durante 3.5 horas y se concentró. Se suspendió el residuo en EtOAc (250 ml), se lavó con H2O (100 ml) y salmuera (100 mi), se secó con MgSO4 y se concentró para obtener 27 g del intermediario crudo. El intermediario crudo (27 g) fue disuelto en acetona (350 ml) y H2O (4.5 ml), se trató con resina Amberlyst- 15(3.1 g) durante 2.5 h, y se filtró y concentró para dar el intermediario del aldehido. Se agregó a una solución enfriada (0°C) de 4-iodo-1-tritil imidazol (41.3 g, 96.9 mmoles) en CH2CI2 (500 ml), EtMgBr 3 M (35 ml, 105 mmoles) durante 15 min. Luego de 30 min a 0°C se calentó la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente y se agregó una solución del intermediario de aldehido en CH2CI2 (50 ml). Luego de 2 h, la mezcla de reacción fue agregada a 1L de solución acuosa semisaturada de NH4CI. La capa orgánica se particionó y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (250 ml), se secaron con MgSO4 y se concentraron. Se purificó el producto mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con CH2CI2-EtOAc 1 :1 para dar 30.2 de producto (59 mmoles, rendimiento total 61%): 1H-RMN (CDCI3) d 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.26 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 5.79 (s, 1 H), 6.40 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.59 (s, 1 H), 7.1-7.5 (m, 20H), 7.65 (d, J = 16.0 Hz, 1 H).

Paso 2 A una solución del producto del paso 1 (10.2 g, 19.9 mmoles), CH2CÍ2 (115 ml), acetona (115 ml) y Nal (11.9 g, 79.3 mmoles) se agregó diclorodimetilsilano (19.4 ml, 159 mmoles). Luego de 15 min, se agregó la mezcla de reacción a CH2CI2 (600 ml) y se lavó con tiosulfato de sodio acuoso al 10% (5 x 400 ml), H20 (2 x 400 ml) y salmuera (400 ml), se secó con MgSO4 y se concentró. Se purificó el producto mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con CH2CI2-EtOAc 2:1 seguido por 1 :1 para dar 7.2 g de producto (14 mmoles, 72% de rendimiento). 1H-RMN (CDCI3) d 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 3.90 (s, 2H), 4.26 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 6.39 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.58 (s, 1 H), 7.1-7.5 (m, 20H), 7.65 (d, J = 16.0 Hz, 1 H).

Paso 3 A una solución enfriada (0°C) de 4-clorobencilamina (61 ml, 0.50 mmoles) en tolueno (2.0 ml) se agregó trimetilaluminio 2 M en tolueno (1.0 ml, 2.0 mmoles) en tolueno (10 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 45 min. Se agregó a la mezcla de reacción una solución del producto del paso 2 (0.25 g, 0.50 mmoles) en tolueno (5.0 ml). Luego de calentar hasta 65°C durante 3.5 h, la mezcla de reacción fue enfriada, se templó cuidadosamente con Na2SO saturado (ac), se concentró y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con NH3 sat. MeOH en CH2CI2 para dar 0.14 g del intermediario de amida (0.23 mmoles, 46% de rendimiento). Una solución del intermediario de amida (0.14 g, 0.23 mmoles) en EtOH (5.0 ml) se trató con HCl 3M (5.0 ml) a 65°C durante 3 h y se concentró. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con NH3 sat. MeOH al 5% en CH2CI2 seguido mediante la acidificación con HCl 3M y la concentración dio 42 mg del producto del título (0.11 mmoles, 48% de rendimiento). HRMS (M+H+): m/e calculado [C2oH?9N3OCI]+: 352,1217, hallado 352,1218.

EJEMPLO 2 Paso 1 El ácido se suspendió en SOCI2 (20 ml) y se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. Se removió el exceso de SOCI2 bajo presión reducida y el residuo se secó por remoción azeotrópica de tolueno. El sólido amarillo resultante se usó directamente en el próximo paso sin purificación.

Paso 2 Se agregó alcohol de 4-clorobencilo (0.71 g, 5 mmoles) y trietilamina (1.01 g, 10 mmoles) a una suspensión de ácido clorhídrico del paso 1 en cloruro de metileno seco (15 ml) a 0°C. La mezcla de reacción fue calentada hasta la temperatura ambiente y se le agitó durante 24 horas. Se agregó cloruro de metileno adicional (50 ml) y la capa orgánica se lavó con NaHCO3 saturado acuoso. La capa orgánica se separó y se secó (MgSÜ4). La concentración dio un aceite ámbar que se purificó en una columna de evaporación instantánea (97:3 CH2Cl2:MeOH/NH3). Se obtuvo un sólido blanco (0.36 g, 46% de nitrilo 4). Este material fue disuelto en cloruro de metileno (10 ml) y se agregó HCl 1 N en éter (5 ml). Se evaporó el solvente bajo una corriente de argón seco para dar el compuesto como un sólido seco.

EJEMPLO 3 Paso 1 Tratar una solución de 1 (4.84 gr, 10 mmoles) en THF seco (50 ml) a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno con una solución de LAH en THF (12.5 ml de una solución 1 M, 12.5 mmoles). Agitar la reacción hasta que el TLC indique que la reacción se ha completado. Diluir la reacción con éter (50 ml) y templar mediante el agregado de Na2SÜ4 saturado acuoso. Luego de enfriar con Na2SO sólido, la mezcla puede ser filtrada, concentrada y purificada mediante cromatografía de columna por evaporación instantánea para dar el producto 2.

Paso 2 Agitar una solución del alcohol 2 (2.28 gm, 5 mmoles) y el isocianato (0.92 gm, 6 mmoles) en THF seco (25 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno hasta que el TLC indique que la reacción está completa. Remover el THF bajo presión reducida, y purificar el residuo por medio de cromatografía de columna por evaporación instantánea para dar el producto 3.

Paso 3 De manera similar a lo descrito en el ejemplo 1 , el compuesto 3 (1 gm, 1.6 mmoles) puede ser convertido en el producto 4.

EJEMPLO 4 Paso 1 Tratar una solución del alcohol 4 (2.28 gm, 5 mmoles) y DMAP (61 mg, 0.5 mmoles) en cloruro de metileno (20 ml) a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno con anhídrido acético (0.61 gm, 6 mmoles). Agitar la reacción hasta que el TLC indique que la reacción está completa. Diluir la reacción con cloruro de metileno adicional (50 ml) y lavar con NaHCO3 saturado acuoso, salmuera y MgSO seco. La filtración y la concentración bajo presión reducida dieron un residuo que puede ser purificado por medio de cromatografía de columna por evaporación instantánea para producir el producto.

Paso 2 Agitar una mezcla de tris(dibencilid¡n acetona) de dipaladio (92 mg, 0.1 mmoles), trifenilfosfina (210 mg, 0.8 mmoles), trimetilsilil azida (690 mg, 6 mmoles) y el compuesto 5 (1.92 gm, 4 mmoles) en THF seco (20 ml) bajo nitrógeno a 50°C hasta que se complete la reacción. La concentración bajo presión reducida da un residuo que puede ser purificado mediante cromatografía de columna por evaporación instantánea para obtener el producto 6.

Paso 3 Tratar una solución de la azida 6 (1.44 gm, 3 mmoles) en THF (10 ml) con trifenilfosfina (0.77 gm, 3 mmoles) y agua (81 mg, 4.5 mmoles) y agitar hasta que el TLC indique que la reacción se ha completado. El solvente puede removerse bajo presión reducida y el residuo puede purificarse por medio de cromatografía de columna por evaporación instantánea para dar el producto 7.

Pasos 4 y 5 De manera similar a lo desprito en el ejemplo 2, pasos 2 y 3, el compuesto 7 (0.46 gm, 1 mmol) puede convertirse en el producto 8.

EJEMPLO 5 Paso 1 piridina NH4OAc Calentar el compuesto 9 (2.14 gm, 5 mmoles), acetato de amonio (100 mg) y el reactivo de ácido sulfonilacético (sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito en Synthesis, 1975, 321 ; 1.05 gm, 4.2 mmoles) a reflujo hasta que el TLC indique que la reacción está completa. Diluir con cloruro de metileno (100 ml) y lavar con HCl diluido, NaHCO3 acuoso, agua, salmuera y secar (MgSO ). Luego de la filtración y concentración bajo presión reducida, el residuo puede purificarse por medio de cromatografía de columna por evaporación instantánea para dar el producto 10.

Paso 2 De manera similar a lo descrito en el ejemplo 2, paso 3, el compuesto 10 (0.62 gm, 1 mmol) puede convertirse en el producto 11. Siguiendo los procedimientos resumidos arriba pueden prepararse los compuestos ("Com") de la fórmula IA: donde los sustituyentes se definen en el cuadro siguiente. En el cuadro R1 representa el sustituyente en el anillo de imidazol. R1 en el grupo (Z)n es H.

También, siguiendo los procedimientos anteriores fue preparado el compuesto 63: EJEMPLO 6 Una solución de tereftaldehído mono-(dietil acetal) (5.0 ml, 25 mmoles) en THF (100 ml) se trató con MeMgBr 1.4 M (21.5 ml, 30 mmoles). Luego de 30 min, la mezcla de reacción se añadió a agua (200 ml) y se extrajo con EtOAc (200 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (100 ml), se secó con Na2SO y se concentró para dar el intermediario de alcohol crudo como un aceite incoloro. Se agregó a una solución a 0°C del intermediario de alcohol crudo disuelto en EtOAc (150 ml), una solución de NaBr (2.60 g, 25.3 mmoles) en NaHCO3 sat. Ac. (150 ml) y TEMPO (39 mg, 0.25 mmoles). Mientras la mezcla de reacción se agitaba rápidamente, se añadió NaOCI 0.7 M ac. (36 ml, 25 mmoles) durante 20 minutos luego Na2S2?3 (50 ml). Luego de calentar hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción fue particionada y se extrajo la capa acuosa con EtOAc (3 x 50 ml), se secó con Na2SO4 y se concentró para dar 4.86 g del producto de cetona (21.9 mmoles, rendimiento del 87% para los dos pasos) como un aceite amarillo. Siguiendo un procedimiento similar al del ejemplo 1 , la cetona se convirtió en el producto final. Se obtuvieron del producto final el isómero (E): y el isómero (Z): Los datos para estos isómeros fueron: (E)-N-(4-clorofenil)-3-[4-[(1 H-imidazol-4-il)metil]-fenil]-3-metil-2-propenamida: 1H-RMN (CDCI3) d 2.64 (s, 3H), 4.03 (s, 2H), 6.43 (s, 1 H), 6.88 (s, 1H), 7.35 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.37 (d, J=9 Hz, 2 H), 7.57 (d, J=8 Hz, 2H), 7.68 (s, 1 H), 7.70 (d, J=8 Hz, 2H), 7.68 (s, 1 H), 7.70 (d, J=9 Hz, 2H); HRMS (M+H+): m/e cale. [C2oH?9N3OCI]+: 352,1217, hallado 352,1214. (Z)-N-(4-clorofenil)-3-[4-[(1 H-im¡dazol-4-¡l)metil]-fenil]-3-met¡l-2-propenamida: 1H-RMN (CD3OD) d 2.27 (s, 3H), 3.99 (s, 2H), 6.16 (s, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 7.4 (m, 6H), 7.43 (d, J=8 Hz, 2H), 7.65 (s, 1 H); HRMS (M+H+): m/e cale. [C20H?9N3OCI]+: 352,1217, hallado 352,1227.

Los datos del espectro de masa adicional son: (1) compuesto Nr. 61 -Cl 352 (M+1); y (2) compuesto Nr 62-FAB 337 (M+1).

Ensayo de enlace del receptor H3 La fuente de los receptores H3 en este experimento fue cerebro de cobayo. Los animales pesaban 400-600 g. El tejido cerebral se homogeneizó usando Polytron en una solución de 50 mM Tris, pH 7.5. La concentración final del tejido en el regulador de homogeneización fue del 10% p/vol. Los homogenatos se centrifugaron a 1 ,000 x g durante 10 min. para remover los grupos de tejido y los restos. El sobrenadante resultante luego se centrifugó a 50,000 x g durante 20 min. para sedimentar las membranas, que luego se lavaron tres veces en un regulador de homogeneización (50,000 x g durante 20 minutos cada uno). Las membranas se congelaron y almacenaron a -70°C hasta que fuera necesario. Todos los compuestos a ser probados se disolvieron en DMSO y luego se diluyeron en el regulador de enlace (50 mM Tris, pH 7.5) de manera tal que la concentración final fue de 2µg/ml con 0.1% de DMSO: Las membranas luego se agregaron (400 µg de proteína) a los tubos de reacción. La reacción se inició con el agregado de 3nM [3H]R-a-metilhistamina (8.8 Ci/mmoles) o 3 nM 3H]Na-metilhistamina (80 Ci/mmoles) y se continuó bajo incubación a 30°C durante 30 minutos. El ligando enlazado se separó del enlace no enlazado por medio de filtración, y la cantidad del ligando radioactivo enlazado a las membranas se cuantificó por espectrometría por centelleo líquido. Todas las incubaciones se realizaron en duplicado y el error estándar siempre fue menor al 10%. Los compuestos que inhibieron más del 70% del enlace específico del ligando radioactivo con el receptor se diluyeron en serie para determinar un K¡ (nM). Los compuestos 1-13, y 15-38 tenían un K¡ dentro de un rango entre 1-1 ,000 nM. Los compuestos 1 , 3, 6, 8-11 , 15, 16, 18, 19, 22, y 29-38 tenían un K¡ dentro de un rango entre 1-19 nM. De estos resultados de prueba y del conocimiento general acerca de los compuestos descritos en las referencias en la sección "Antecedentes de la invención", se espera que los compuestos de la invención sean útiles para tratar la inflamación, alergia, enfermedades del tracto gastrointestinal, enfermedades cardiovasculares, o trastornos del sistema nervioso central. Los portadores inertes farmacéuticamente aceptables usados para preparar las composiciones farmacéuticas de los compuestos de la fórmula I y sus sales pueden ser sólidas o líquidas. Las preparaciones de forma sólida incluyen a los polvos, tabletas, granulos dispersables, cápsulas, cachéis y supositorios. Los polvos y tabletas pueden comprender entre alrededor del 5 hasta alrededor del 70 por ciento del ingrediente activo. Los portadores sólidos adecuados son conocidos en la técnica, por ejemplo, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa. Las tabletas, polvos, cachets y cápsulas pueden usarse como formas de dosis sólidas adecuadas para la administración oral. Las preparaciones en forma líquida incluyen a las soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, agua o soluciones de agua-propilén glicol para la inyección parenteral. Las preparaciones en forma líquida también incluyen a las soluciones para la administración intranasal. También están incluidas las preparaciones en forma sólida que están preparadas para la conversión, poco tiempo antes de usar, en preparaciones de forma líquida para la administración oral o parenteral. Estas formas líquidas incluyen a las soluciones, suspensiones y emulsiones. Las preparaciones en aerosol adecuadas para la inhalación puede incluir soluciones y sólidos en polvo, que pueden estar en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable como por ejemplo, un gas comprimido inerte. Para preparar supositorios, una cera de baja fusión como por ejemplo, primero se fusiona una mezcla de glicéridos de ácido graso o manteca de cacao, y el ingrediente activo se dispersa homogéneamente por medio de agitación. La mezcla homogénea fundida luego se vierte convenientemente en moldes con medida, y se deja enfriar y de este modo, solidificar. Preferentemente, el compuesto se administra oralmente. Preferentemente, la preparación farmacéutica tiene la forma de dosis unitaria. En esta forma, la preparación está subdividida en dosis unitarias que contienen cantidades adecuadas del componente activo, por ejemplo, una cantidad efectiva para lograr el propósito deseado. La cantidad del compuesto activo en una dosis unitaria puede variarse o ajustarse entre alrededor de 0.1 mg y 1 ,000 mg, más preferentemente entre alrededor de 1 mg y 500 mg, de acuerdo con la aplicación particular. La dosis real utilizada puede variar dependiendo de los requerimientos del paciente y la severidad de la condición a ser tratada. La determinación de la dosis adecuada para una condición particular está dentro la capacidad del técnico. Generalmente el tratamiento se inicia con dosis menores que son menores a la dosis óptima del compuesto. Luego, la dosis se aumenta en pequeñas cantidades hasta lograr el efecto óptimo para esas circunstancias. Por razones de conveniencia, la dosis diaria total puede dividirse y administrarse en porciones durante el día, si se desea. La cantidad y frecuencia de administración de los compuestos de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables se regularán de acuerdo con el juicio del médico considerando factores como por ejemplo, la edad, la condición, y el peso del paciente así como también la severidad de los síntomas a ser tratados. Un régimen de dosis recomendado es la administración oral entre 1 mg y 2,000 mg/día, preferentemente entre 10 y 1 ,000 mg/día, de una a cuatro dosis divididas para lograr el alivio de los síntomas. Los compuestos no son tóxicos cuando se administran en dosis terapéuticas. Los siguientes son ejemplos de las formas de dosis farmacéuticas que contienen un compuesto de la invención. Tal como se usa aquí, el término "compuesto activo" se usa para designar uno de los compuestos de la fórmula I o su sal, especialmente los compuestos 6 y 29 (como base libre), a saber metanimidamida de N-[(4-clorofenil)metil]-4-[(1 H-imidazol-4-il)metil]benceno y etanimidamida de N-[(4-clorofenil)metil]-4-[(1-H-imidazol-4-il)metil]benceno, o su dihidrocloruro, pero cualquiera otro compuesto de la fórmula I o su sal puede ser sustituido.

EJEMPLOS DE LA FORMA DE DOSIS FARMACÉUTICA EJEMPLO A Tabletas Método de fabricación Mezclar los ítems Nr 1 y 2 es una mezcladora adecuada durante 10 a 15 minutos. Granular la mezcla con el ítem Nr 3. Moler los granulos húmedos a través de un tamiz grueso (por ejemplo, VA , 0.63 cm) si es necesario. Secar los granulos húmedos. Tamizar los granulos húmedos si es necesario y mezclar con el ítem Nr 4 y mezclar durante 10-15 minutos. Agregar el ítem Nr. 5 y mezclar durante 1 a 3 minutos. Comprimir la mezcla hasta un tamaño adecuado y pesar sobre una máquina para formar tabletas.

EJEMPLO B Cápsulas Método de fabricación Mezclar los ítems Nr 1 , 2 y 3 en una mezcladora adecuada durante 10 a 15 minutos. Agregar el ítem Nr 4 y mezclar durante 1 a 3 minutos. Colocar la mezcla en cápsulas de gelatina dura de dos piezas en una máquina para encapsular adecuada. Mientras que hemos descrito una cantidad de modalidades de esta invención, es obvio que las modalidades pueden alterarse para proporcionar otras modalidades que utilizan las composiciones y procesos de esta invención. Por lo tanto, se apreciará que el alcance de esta invención incluye modalidades y variaciones alternativas que se definen en la especificación anterior y en las reivindicaciones en forma de apéndice; y la invención no debe limitarse a las modalidades específicas que han sido presentadas aquí a manera de ejemplo.

Claims (20)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de la fórmula: o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable, donde: el doble enlace (a) es E o Z; cada R1se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo menor, trihalometilo, fenilo y bencilo; cada R7se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo menor, halógeno, trihalometilo, NR10R11, o un grupo OR10, donde R10 y R11 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo menor o trihalometilo; X es -CONR5-; -SO2-, -S-; -CO-; -COO-; -CN(OR5)NR5-; -C(NR5)NR5-; -SONR5-; -SO2NR5 y, si p no es cero, X también puede ser -O-; -NR5-; -NR5CONR5-; -OCONR5-; -O-CO- o -NR5CO-; Y es alquilo de C C3, opcionalmente sustituido con cualquier átomo de carbono del grupo por un sustituyente R5; Z es C(R1)2; donde no más que dos grupos R1 son diferentes de hidrógeno; n es 1 ó 2; m es 0 ó 1 ; p es 0 ó 1 ; q es 0 ó 1 ; R se selecciona de un (1) cicloalquilo de C3-C , (2) grupos heterocíclicos, (3) arilo, (4) heteroarilo, (5) cicloalquilo de C3 a C7 sustituido que tiene 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo formado por alquilo menor, trihalometilo y NR10R11, donde R10 y R11 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo menor o trihalometilo, (6) un heterocíclico sustituido que tiene 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo formado por un alquilo menor, trihalometilo, y NR10R11, donde R10 y R11 son como definimos anteriormente, dichos sustituyentes están enlazados a los átomos de carbono en el anillo de manera tal que la cantidad total de sustituyentes en el anillo es entre 1 y 3; y donde dicho anillo heterocíclico contiene átomos de nitrógeno sustituibles, dichos átomos de nitrógeno están opcionalmente sustituidos con un alquilo menor; (7) el arilo sustituido que tiene 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo formado por alquilo menor, halógeno, trihalometilo, CN, NO2, OR10R11, donde R10 y R11 son como definimos anteriormente, (8) heteroarilo sustituido que tienen 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo formado por un alquilo menor, halógeno, trihalometilo, CN, NO2, OR10 o NR10R11, donde R10 y R11 son como definimos anteriormente, y cada R5 representa independientemente hidrógeno, alquilo menor o poli-halo-alquilo menor.

2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque ambos R7 son hidrógeno.

3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque n es 1.

4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R1 es hidrógeno y R se selecciona de: (1 ) fenilo sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de: alquilo menor, halógeno, trihalometilo, CN, NO2) OR10 o NR10R11, donde R10 y R11 son como definimos anteriormente, o (2) piridilo sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de: alquilo menor, halógeno, trihalometilo, CN, NO2, OR10R11, donde R10 y R11 como definimos anteriormente.

5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque R representa fenilo sustituido por o piridilo sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de: halógeno, metoxi, CF3, CN o OCF3.

6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque R es (1 ) fenilo mono-sustituido donde dicho sustituyente está en la posición 3- o en la posición 4- o (2) un fenilo bisustituido donde los dos sustituyentes son iguales y están en las posiciones 3,5.

7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque X se selecciona de -CONR5, NH-, -SO2-, -O- o -SO2NH-.

8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque X es -CONR5 y m es 0.

9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque (1 ) p es 0 y (2) q es 0 ó 1 , donde cuando q es 1 , entonces Y representa -CHR5CHR5- donde un R5 es hidrógeno.

10.- El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 5, 7 ó 9, caracterizado además porque dicho sustituyente es cloro o flúor.

11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 seleccionado de:

12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado además porque R es (1) fenilo mono-sustituido donde dicho sustituyente están en la posición 3- o en la posición 4- o (2) un fenilo bisustituido donde los dos sustituyentes son iguales y están en las posiciones 3,5.

13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7 seleccionado de: , 0 donde m es 0 ó 1 , y R se selecciona de (1) fenilo, (2) 4-CI-fenilo, (3) 3,5-dimetilfenil, (4) 3-F-fenilo, (5) 4-F-fenilo, (6) 3-metoxifenilo o (7) 3-CN-fenilo.

14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque X es -NH-, -SO2-, -O- o -SO2NH-, y R es (1) fenilo, (2) fenilo sustituido en la posición 3- ó 4 por Cl, F, CN o OCH3 o (3) fenilo sustituido en las posiciones 3- y 5- por Cl, F, CF3, CH3, OCH3 u OCF3.

15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque (1) m es 0 ó 1 , (2) p es 1 y (3) q es 0 ó 1 , donde cuando q es 1 entonces Y representa -CH2CH2-.

16.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable, en combinación con un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.

17.- El uso de un compuesto o su sal o solvato, de la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para usar en el tratamiento de la alergia, inflamación, enfermedad cardiovascular, hipotensión, glaucoma, trastornos del sueño, enfermedades del tracto gastrointestinal, estados de hiper e hipo-movilidad del tracto gastrointestinal, trastornos del sistema nervioso central, hipo e hiper-actividad del sistema nervioso central, enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, obesidad y migrañas.

18.- El uso de un compuesto, o su sal o solvato, de la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para usar en combinación con un medicamento fabricado para usar como antagonista del receptor Hi de histamina, dicha combinación es para usar en el tratamiento de las respuestas alérgicas de las vías aéreas superiores.

19.- El uso de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque dicho antagonista Hi se selecciona de: loratadina, descarboetoxiloratadina, fexofenadina, cetirizina.

20.- El uso de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque dicho antagonista Hi se selecciona de: loratadina o descarboetoxiloratadina.