MXPA00004133A - Derivados de ciclopenteno utiles como antagonistas del receptor de motilina - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula (1) sonútiles en el tratamiento de trastornos gastrointestinales asociados con la antagonización de trastornos del receptor de motilina;los compuestos compiten con la eritromicina y la motilina por el receptor de motilina;además los compuestos son antagonistas de la respuesta contráctil del músculo liso a esos ligandos.

Description

DERIVADOS DE CICLOPENTENO ÚTILES COMO ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE MOTILINA Referencia cruzada a solicitud relacionada Esta solicitud reivindica la prioridad de la solicitud provisional No. de Serie 60/063,669 del 28 de Octubre de 1997.

CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a una serie de nuevos derivados de ciclopenteno, composiciones farmacéuticas que los contienen e intermediarios utilizados en su fabricación. Los compuestos de la invención son útiles como antagonistas no peptidilo del receptor de motilina. Además, los compuestos exhiben eficacia y potencia que son comparables a antagonistas de motilina y eritromicina conocidos.

ANTECEDENTES En los mamíferos, la digestión de los nutrientes y la eliminación de desperdicio es controlada mediante el sistema gastrointestinal. Este sistema es, por decir lo menos, complicado. Existe un número de péptidos naturales, ligandos, enzimas, y receptores que juegan un papel vital en este sistema y son objetivos potenciales para descubrimiento de fármacos. La modificación de la producción de, o las respuestas a esas sustancias endógenas puede tener un efecto sobre las respuestas fisiológicas como diarrea, náusea, y calambres abdominales. Un ejemplo de una substancia endógena la cual afecta el sistema gastrointestinal es motilina. La motilina es un péptido de 22 aminoácidos el cual se produce en el sistema gastrointestinal de un número de especies. Aunque la secuencia del péptido varía de especie a especie, existe una gran cantidad de similitudes. Por ejemplo, la motilina humana y la motilina porcina son idénticas; mientras que la motilina aislada del perro y el conejo difieren por 5 y 4 aminoácidos respectivamente. La motilina induce las contracciones de músculo liso en el tejido estomacal de perros, conejos, y humanos, así como en el colon de conejos. Aparte de los tejidos intestinales locales gastrointestinales, la motilina y sus receptores han sido descubiertos en otras áreas. Por ejemplo la motilina ha sido descubierta en plasma circulatorio, en donde una elevación en la concentración de motilina ha sido asociada con efectos gástricos que ocurren durante ayunas en perros y humanos. Itoh, Z, et al. Scand. J. Gastroenterol. 11 :93-110, (1976); Vantrappen, G. et al. Dlg. Dis Sci 24, 497-500 (1979). Además, cuando la motilina fue administra de manera intravenosa a humanos se descubrió que incrementa el vaciado gástrico y la liberación de hormona de intestino. Christofides, N.D. et al. Gastroenterology 76:903-907, 1979. Aparte de la motilina en sí, existen otras sustancias que son agonistas del receptor de motilina y las cuales promueven el vaciado gastrointestinal. Uno de esos agentes es el antibiótico eritromicina. Aún aunque la eritromicina es un fármaco útil, un gran número de pacientes son afectados por los efectos laterales gastrointestinales del fármaco. Los estudios han mostrado que la eritromicina provoca respuestas biológicas que son comparables a la motilina en sí y por lo tanto puede ser útil en el tratamiento de enfermedades como pseudo obstrucción intestinal idiopática crónica y gastropáresis. Weber, F. et al, The American Journal of Gastroenterology, 88:4, 485-90 (1993). Aunque la motilina y la eritromicina son agonistas del receptor de motilina, también existe una necesidad para antagonistas de este receptor. La náusea, el calambre abdominal, y la diarrea que están asociadas con los agonistas de motilina no son eventos fisiológicos siempre bienvenidos. El incremento en motilidad intestinal inducido por motilina ha sido implicado en enfermedades como síndrome de intestino irritable y reflujo de esófago. Por lo tanto los investigadores han estado buscando antagonistas de motilina. Uno de tales antagonistas es OHM-11526. Este es un péptido derivado de motilina porcina el cual compite con motilina y eritromicina por el receptor de motilina en un número de especies, incluyendo conejos y humanos. Además, este péptido es un antagonista de la respuesta de contracción de músculo liso tanto para eritromicina y motilina en un modelo de conejo in vitro. Depoortere, I. et al, European Journal of Pharmacology, 286, 241-47 (1995). Aunque esta sustancia es potente en ese modelo (IC50 1.0 nm) es un péptido y como tal ofrece poca esperanza como un fármaco oral debido a que es susceptible a las enzimas del tracto digestivo. Zen Itoh, Motilin, xvi (1990). Por lo tanto es deseable encontrar otros agentes que no son péptidos como antagonistas potenciales de motilina. Los compuestos de esta invención son dichos agentes. Los compuestos de esta invención son antagonistas no peptidilo de motilina con potencias y actividades comparables a antagonistas de motilina de peptidilo. Esos compuestos compiten con la motilina y eritromicina por el sitio receptor de motilina in vitro. Además, esos compuestos suspenden las contracciones de músculo liso inducidas mediante la motilina y eritromicina con actividades y potencias comparables a OHM 11526 en un modelo in vitro.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención esta dirigida a compuestos de fórmula en la cual Ri es hidrógeno, alquilo C1-5, alquilo de C1-5 sustituido (en donde los sustituyentes alquilo son 1 o más halógenos), amino alquilo de C1-5, alquil amino de C1-5 alquilo de Cr5; dialquilamino de C1-5 alquilo de C1-5, RaRbN-C alquilo de C 5 (en donde la Ra y Rb se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de C1-5, o se toman juntas para formar una morfolina, piperazina, piperidina, o piperidina N-sustituida en donde el sustituyente N- es alquilo de C1-5 o fenilalquilo de C1-5), alquilcarbonilo de C1-5, alcoxicarbonilo de C1-5, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo de C1-9, cicloalquilaminocarbonilo de C3-9, piridincarbonilo, piridinilcarbonilo sustituido (en donde los sustituyentes piridinilo son seleccionados del grupo consistente de uno o más halógenos y alquilo de C1-5), tiofencarbonilo, tiofencarbonilo sustituido (en donde los sustituyentes tiofeno son seleccionados del grupo que consiste de uno o más halógenos y alquilo de C1-5), fenilo, fenilalquilo de Cr5, fenoxicarbonilo, fenilcarbonilo, difenilmetilcarbonilo, fenilaminocarbonilo, feniltiocarbonilo, fenilaminotiocarbonilo, fenilo sustituido, fenilalquilo de C1-5 sustituido, fenoxicarbonilo sustituido, fenilcarbonilo sustituido, fenilaminocarbonilo sustituido, difenilmetilcarbonilo sustituido, feniltiocarbonilo sustituido, y fenilaminotiocarbonilo sustituido (en donde los sustituyentes fenilo se seleccionan del grupo consistente de uno o más de halógeno, alquilo de C1-5,. trialometilo, alcoxi de C1-5, amino, nitrilo, nitro, alquilamino de Cr5) dialquilamino de C1-5, si hay más de un sustituyente pueden ser tomados juntos con el anillo fenilo para formar un anillo heterocíclico de 7-10 miembros fusionado bicíclico que tiene de uno a dos heteroátomos seleccionados a partir de oxígeno, azufre o nitrógeno o los sustituyentes pueden ser tomados juntos para formar un anillo aromático de 7-10 miembros bicíclico fusionado; R2 es hidrógeno, alquilo de C1-5, alcoxi de C1-5, fenilo, fenilo sustituido (en donde los sustituyentes fenilo se seleccionan de uno o más del grupo consistente de halógeno y alquilo de Cr5), fenilalquilo de C1-5, fenilalquilo de C1-5 sustituido (en donde los sustituyentes fenilo se seleccionan de uno o más del grupo consistente halógeno, alquilo de C1-5, alcoxi de C1-5, halo y d¡-alquilamino de C1-5). R3 es hidrógeno, alquilcarbonilo de C1-5, alquilcarbonilo de C1-5 sustituido (en donde los sustituyentes alquilo se seleccionan de uno o más halógenos), fenilcarbonilo, y fenilcarbonilo sustituido (en donde los sustituyentes fenilo se seleccionan de uno o más del grupo consistente de halógeno, alquilo de C-r5> alcoxi de C1-5, amino, alquilamino de C1-5, y dialquilamino de C1-5). R es hidrógeno, alquilcarbonilo de C1-5, alquilcarbonilo de C1-5 sustituido (en donde los sutituyentes alquilo se seleccionan de uno o más halógenos), fenilcarbonilo, y fenilcarbonilo sustituido (en donde los sustituyentes fenilo se seleccionan de uno o más del grupo consistente de halógeno, alquilo de C1-5, alcoxi de C1-5, amino, alquilamino de C1-5, y dialquilamino de C1-5); n es 0-3, m es 1-5 (CH2)q-(A)t R5 es X en donde: q es 0-2; t es 0-1 ; X es oxigeno, CH2, azufre, o NRC en donde Rc es hidrógeno, alquilo de d-5, morfolinalquilo de C1-5, piperidinilaqluilo de C?-5, N-fenilmetilpiperidinilo o piperazinilalquilo de C?-5, con la condición de que si q y t son 0, entonces X es hidroxi, tiol, o amino, A es alcoxicarbonilo de C?-5, fenilcarbonilo, o R7R8N- en donde R7 se selecciona independientemente a partir de hidrógeno, alquilo de C1-5, cicloalquilo de C3.g, o R se toma junto con R8 para formar un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros con uno o más heteroátomos seleccionados del grupo consistente de oxígeno, nitrógeno o azufre y N-óxídos de los mismos; R8 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de C1-5, cicloalquilo de C3-9, o se toma junto con R7 para formar un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros con uno o más heteroátomos seleccionados del grupo consistente de oxígeno, nitrógeno o azufre, y N-óxidos de los mismos; R6 es hidrógeno, halógeno, alcoxi de C-?-5, alquilamino de C-?-5, o dialquilamino de C?- o sales aceptables farmacéuticamente de los mismos. Los compuestos de fórmula I son útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales asociados con el receptor de motilina. Los compuestos compiten con eritromicina y motilina por el receptor de motilina.

Además, los compuestos son antagonistas de la respuesta de contracción de músculo liso a esos ligandos. La presente invención también comprende composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de los compuestos de fórmula I así como métodos para el tratamiento de trastornos relacionados al sistema gastrointestinal los cuales están asociados con el receptor de motilina. Dichas enfermedades incluyen síndrome de intestino irritable, reflujo de esófago, y los efectos laterales gastrointestinales de eritromicina.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los términos utilizados al describir la invención son utilizados comúnmente y conocidos para aquellos expertos en la técnica. Sin embargo, los términos que pudrían tener otros significados están definidos. "De manera independiente" significa que cuando existe más de un sustituyente, los sustituyentes pueden ser diferentes. El término "alquilo" se refiere a grupos alquilo rectos, cíclicos y de cadena ramificada y "alcoxi" se refiere a O-alquilo en donde alquilo es como se define supra. El símbolo "Ph" se refiere a fenilo, el término "aromático bicíclico fusionado" incluye anillos aromáticos fusionados como naftilo y similares. El término "heterociclo bicíclico fusionado" incluye benzodioxolas y similares. Debido a que los compuestos de la invención tienen un centro quiral, algunos de los compuestos están aislados como enantiómeros. En aquellos casos la determinación de estereoquímica absoluta está pendiente. Cuando los compuestos contienen una porción básica, pueden ser preparadas sales acidas de adición y pueden ser elegidas a partir de clorhídrico, bromidrico, yodhídrico, perclórico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, acético, propiónico, glicólico, láctico, pirúvico, oxálico, malónico, succínico, maléico, fumárico, málico, tartático, cítrico, benzoico, cinámico, mandélico, metansulfónico, p-toluensulfónico, ciclohexansulfámico, salicílico, 2-fenoxibenzoico, 2-acetoxibenzoico, o sacarina y similares. Dichas sales pueden ser hechas haciendo reaccionar la base libre de compuestos de fórmula I con el ácido y aislando la sal. Los compuestos de la invención pueden ser preparados mediante los siguientes esquemas, en donde algunos esquemas producen más de una modalidad de la invención. En esos casos, la elección del esquema es un asunto de discreción el cual está dentro de las capacidades de aquellos expertos en la técnica. Una síntesis de los compuestos de la invención se describe en el esquema 1. Esencialmente este esquema ensambla dos mitades de la molécula y las acopla. Para una mitad, 3-etoxi-2-ciclohexen-1-one, la, es el material de partida, a es tratado con un reactivo de Grignard, 1^ como bromuro de 4-fluorobencilmagnesio a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte, utilizando éter como un solvente para dar el derivado le de cetona a, ß-no saturada. El tratamiento de le con un agente reductor como LAH a 0°C a temperatura ambiente durante 16 h da el alcohol Id. Este alcohol es tratado con una base fuerte como NaH y tricloroacetonitrilo desde 0°C a temperatura ambiente durante 16 h para dar la amida 1_e. Esta amida de anillo de 6 miembros es tratada secuencialmente con ozono a -78°C, dimetiisulfuro, y una cantidad catalítica de ácido como ácido toluensulfónico. Una vez que está completa la adición, la mezcla se permite calentar a temperatura ambiente durante 24-64 h para dar el aldehido de anillo de 5 miembros 1f, como una mezcla racémica. Para ensamblar la otra mitad, un alcohol aromático la, como 3-hidroxianilina es tratado con una base suave, como K2C03, en un solvente adecuado como EtOH a 60°C durante 4-6 h. Esta mezcla es tratada subsecuentemente con un derivado de haliduro 1_h, como 3-cloropropilmorfolina a temperatura ambiente para dar la amina 1j. Esta amina es tratada con el aldehido 1f_ y NaCBH3 en MeOH a temperatura ambiente durante 30 minutos para dar un compuesto de la invención, 1j como una mezcla racémica. Si se desean enantiómeros puros, se pueden obtener en cualquiera de las tres etapas de la síntesis. El alcohol Id, el aldehido 1f, y el producto 1£ pueden todos ser separados mediante HPLC utilizando columnas quirales o métodos conocidos de aquellos expertos en la técnica. Con respecto a los tres compuestos, pueden ser manipulados adicionalmente para dar otros compuestos de la invención sin sacrificar su pureza enantiomérica. Este esquema puede ser utilizado para producir otros compuestos de la invención. Por ejemplo, para producir compuestos en donde X es azufre, remplazando simplemente el reactivo 1_h con un tiol aromático, como 3-aminotiofenol y llevar a cabo los pasos restantes del esquema.

ESQUEMA 1 Para producir otras substituciones en R3 ó R pueden ser utilizados algunos de los productos del esquema 1. Por ejemplo, para producir un compuesto donde R3 es hidrogeno y R4 es CH3C(0)-, el anillo de seis miembros intermediario le, es tratado con una base, como hidróxido de bario, a reflujo en EtoH para dar la amina libre 2a. La amina es tratada de manera subsecuente con un anhídrido ácido, como anhídrido trifluoroacético para dar 2b. Este intermediario puede ser llevado a través de los pasos restantes del esquema 1 para producir el compuesto deseado.

ESQUEMA 2 Los productos del esquema 1 pueden ser utilizados para producir otros compuestos de la invención. Por ejemplo, para producir compuestos del tipo 3a, se trata el compuesto 1j con un isocianato de fenilo a temperatura ambiente durante 24 horas. Para producir compuestos del tipo 3d, 1j puede ser tratado a temperatura ambiente con derivados de cloruro ácido como cloruro de benzoilo. Con el fin de producir tioles 3c, los compuestos del tipo 1j pueden ser tratados con isotiocianatos, como fenilisotiocianato a temperatura ambiente. Como se discutió al principio, si se desean enantiómeros puros, se pueden obtener mediante cromatografía del reactivo, 1j o los productos.

ESQUEMA 3 Aún otro esquema (esquema 4) hace uso del intermediario del esquema 1. El tratamiento del aldehido 1f, con un derivado de nitroanilina 4a, y NaCNBH3 a temperatura ambiente da en intermediario 4b acoplado. Este intermediario puede hacer acilado con cloruro de benzoilo y una base suave como trietilamina para dar el intermediario de N-acilo 4c. 4c puede ser tratado con un agente reductor como Pd/C para dar el compuesto de anilina 4d. Este compuesto puede ser acoplado con un derivado de halógeno 4e, como 3-cloropropilpiperidina, utilizando DBU y un solvente alcohólico a reflujo durante 4 horas par dar una mezcla de productos de mono y di amina.

ESQUEMA 4 Para preparar los compuestos de la invención en donde n es 1-3, los productos del esquema 1 son utilizados en el esquema 5. El intermediario 1f es tratado con 3-(m-hidroxifenil)propilamina, y un derivado de alcohol amino aromático 5a, y NaCNBH3 a temperatura ambiente durante 16 horas para dar la amina 5b. El tratamiento de 5b con un derivado de tiocianato 5c, y una base suave a temperatura ambiente da la tioamida substituida 5d. Este compuesto puede ser tratado con un reactivo de haliduro, 5e, y una base como DBU en un solvente alcohólico a reflujo para dar el compuesto O-substituido de la invención.

ESQUEMA S Los compuestos de la invención fueron probados por su habilidad para competir con motilina radiomarcada (porcina) para los receptores de motilina localizados sobre el colon de conejos maduros. El colon de conejos maduros de Nueva Zelandia fue removido, disecado libre de capas de mucosa y cerosa, y cortado en piezas pequeñas. Los tejidos de músculo fueron homogenizados en 10 volúmenes de regulador de pH (50 Mm Tris-CI, 10mM MgCI2. 0.1 mg/mL bactracina y 0.25 Mm Peflabloc, pH 7.5) en un Politron (29,000 rpm, 4x15 segundos). El homogenato fue centrifugado a 1000 xg durante 15 minutos y el superflotante desechado. La pella fue lavada dos veces antes de ser suspendida en regulador de pH homogenizante. Este homogenado crudo es después hecho pasar primero a través de una aguja de calibre 19 después una aguja de calibre 23 para suspender adicionalmente el material y almacenado a -80°C. En un volumen total de 0.50 mL, el análisis de unión contiene los siguientes componentes añadidos de manera secuencial, regulador de pH (50 mM Tris-CI, 10 mM MgCI2. 1 mM EDTA, 15 mg/mL BSA, 5µg/mL leupeptina, aprotinina, y pepstatina, y 0.1 mg/mL, bactracina), I125 motilina (Amersham, ca 50,000 - 70,000 cpm, 25-40 pM), el compuesto de prueba (la concentración inicial fue 2 mM/100% DMSO, la cual se diluyó con H20 a concentración final de 10 µM) y proteína de membrana (100-300 µg). Después de 30 minutos, a 30°C, el material fue enfriado sobre hielo y centrifugado a 13,000 xg durante 1 minuto. La pella fue lavada con 1 mL 0.9% solución salina y centrifugada a 13,000 xg durante 15 segundos. La pella fue lavada nuevamente con solución salina fría y el superflotante fue removido. La pella fue contada en el contador gama para determinar el porcentaje de motilina libre y por lo tanto el porcentaje de inhibición del compuesto de prueba. IC5os fueron determinados para algunos compuestos mediante técnicas estándar.

CUADRO A RWJ/Cpd. Re Cl50 / % de inhibición 8 fenilNH-C(O) 0 3-O(CH2)2morfolin-1-ilo H 20 nM ** 9 fenilNH-C(O) 0 3-O(CH2)2morfolin-1 -¡lo H >300 nM *** 69 H 0 4-OH H 11% @ 10 µM 50 (CH2)2NEt2 0 3-OH H 81%@10µM 51 (CH2)2NEt2 0 3-O(CH2)2NEt2 H 0.6% @ 10 µM 52 (CH2)2NEt2 0 3-O(CH2)2piperidin-1-ilo H 0.6 µM 53 (CH2)2NEt2 0 3-O(CH2)2morfolin-1 -ilo H 0.3 µM 54 (CH2)2NEt2 0 3-O(CH2)3piperidin-1-ilo H 0.9 µM 55 (CH2)2NEt2 0 3-O(CH2)2pirrolidin-1 -ilo H 0.9 µM 70 (CH2)2NEt2 0 2-O(CH2)2morfolin-1-ilo H 80%@10µM 56 H 0 4-S(CH2)2NMe2 H 1.5 µM 71 (CH2)2NEt2 0 4-O(CH2)2NMe2 H 85%@10µM 58 H 0 4-S(CH2)2NEt2 H 1.8 µM 57 (CH2)2- 1 3-O(CH2)2morfolin-1-ilo H 0.7 µM morfolin-1-ilo 72 (CH2)2NEt2 0 2-O(CH2)2morfolin-1-ilo H 0.9 µM 73 (CH2)2NEt2 0 2-OH H 84%@10µM 74 (CH2)2NEt2 0 4-OH H 81%@10µM 75 H 0 3-NH2 H 41%@10µM 76 (CH2)2NEt2 2 4-OH H 84%@10µM 77 1-bencilpip- 1 3-O(CH2)2NEt2 H 0.8 µM eridin-4-ilo 58 H 0 3-S(CH2)2NEt2 H 61%@10µM 78 CH3C(O) 0 3-O(CH2)2morfolin-1-ilo H 1.03 µM fenilC(O) 0 3-O(CH2)2morfolin-1-ilo H 0.3 µM 6 H 0 3-O(CH2)2morfolin-1-ilo H 37%@10µM 46 fenilC(O) 0 3-OCH2CO2Et H 51%@10µM 79 fen?'IC(O) 0 3-S(CH2)2NEt2 H 98% @ 10 µM 22 fenilNH-C(O) 0 3-S(CH2)2morfolin-1-ilo H 83%@10µM 80 4-F-fen¡l-C(O) 0 3-S(CH2)2morfolin-1-ilo H 79%@10µM 81 H 2 3-O(CH2)2morfolin-1 -ilo H 81%@10µM 82 fenilC(O) 0 3-S(CH2)2morfolin-1 -ilo H 80%@10µM 83 fenilC(O) 1 3-O(CH2)2NEt2 H 100%@10µM 84 4-CH3O- fenilC(O) 0 3-S(CH2)2morfolin-1-ilo H 59% @ 10 µM 85 (CH2)2- 2 3-O-C(O)fenilo H 9% @ 2.0 µM morfolin-1-ilo 86 fenilC(O) 0 40 H 0 87 H 0 88 bencílo 1 3-O(CH2)2morfolin-1-ilo H 94%@10µM 89 4-CH3O- fenilNH- 0 3-O(CH2)2morfolin-1-ilo H 26% @ 5.0 µM C(O) 90 3-CH3O- fenil- 0 3-O(CH2)2morfolin-1 -ilo H 65% @ 0.5 µM C(O) 91 fenilC(O) 1 1-bencilpip- H 77%@10µM eridin-1 -amino 92 (CH2)2NEt2 2 3-O(CH2)2morfolin-1 -ilo H 95% @ 10 µM 32 fenilC(O) 1 3-O(CH2)2morfolin-1 -ilo H 70% @ 10 µM 59 4-F-fenil-C(O) 0 3-O(CH2)2morfolin-1 -ilo H 52 nM 60 4-CH3O-fenil-C(O) 0 3-O(CH2)2morfolin-1-ilo H 90 nM 7 fenilNH-C(O) 0 3-O(CH2)2morfolin-1 -ilo H 45 nM 93 bencilo 0 3-O(CH2)2morfolin-1-ilo 4- 62%@10µM 94 H 0 3-O(CH2)2morfolin-1 -ilo 48% @ 10 µM 41 fenilC(O) 0 3-O(CH2)2morfolin-1-ilo 74%@10µM 95 (CH2)2- 2 3-O-C(O)fenilo 22% @ 2.0 µM morfolin-1-ilo 34 fenilC(O) 2 3-O(CH2)2morfolin-1-ilo H 82%@10µM 96 4-(CH3)2N- 2 3-O(CH2)2morfolin-1-ilo H 62% @ 1.0 µM fenilC(O) 97 3,4- 0 3-O(CH2)2morfolin-1 -ilo H 260 nM diclorofenilC(O) 98 4-F-fenilC(O) 0 3-(CH2)3morfolin-1 -ilo H 17% @ 1.0 µM 99 3,5-di-CF3- 0 3-O(CH2)2morfolin-1 -ilo H 28%@1.0µM fenilC(O) 100 2,3,4,5,6-pentafluoro- 0 3-O(CH2)2morfolin-1-ilo H 1000 nM -fenilC(O) 19 fenil-NHC(O) 0 3-(CH2)3morfolin-1- ilo H 59% @ 1.0 µM 61 4-Br-fenilC(O) 0 3-O(CH2)2morfolin- 1-ilo H 64% @ 0.05 µM 101 3-Br-fenilC(O) 0 3-O(CH2)2morfolin- 1-ilo H 54% @ 0.1 µM 102 4-CI-fenilC(O) 0 3-O(CH2)2morfolin- 1-ilo H 61% @ 0.1 µM 103 3-CF3-fenilC(O) 0 3-O(CH2)3morfolin- 1-ilo H 52% @ 0.1 µM 104 4-CF3-fenilC(O) 0 3-O(CH2)2morfolin- 1-ilo H 29% @ 0.1 µM 105 4-l-fenilC(O) 0 3-O(CH2)2morfolin- 1-ilo H 59% @ 0.1 µM 106 3,5-di-F2-fen¡IC(O) 0 3-O(CH2)2morfolin- 1-ilo H 78% @ 0.1 µM 62 3,4-di-F2-fenilC(O) 0 3-O(CH2)2morfolin- 1-ilo H 50 nM 1407 4-(fenil)fenilC(O) 0 3-O(CH2)2morfolin- l-ilo H 58% @ 1.0 µM 108 tiofen-2-il-C(O) 0 3-O(CH2)2morfolin-' l-ilo H 84% @ 1.0 µM 11 fenilNH-C(S) 0 3-O(CH2)2morfolin-' l-ilo H 45% @ 0.1 µM 109 4-NC-fenilC(O) 0 3-O(CH2)2morfol¡n-' l-ilo H 98 nM 110 4-t-butil-fenilC(O) 0 3-O(CH2)2morfolin-' l-ilo H 19% @ 1.0 µM 111 piridin-4-il-C(O) 0 3-O(CH2)2morfolin-' -ilo H 51% @ 1.0 µM 63 3-F-fenil-NHC(O) 0 3-O(CH2)2morfolin-' -ilo H 37 nM 112 3-Br-fenil-NHC(O) 0 3-O(CH2)2morfolin-' -¡lo H 51% @ 1.0 µM 38 4-Br-fenil-C(O) 0 3-O(CH2)2morfolin-" -ilo 6-CI 59% @ 1.0 µM 113 3-F-fenil-C(O) 0 3-O(CH2)2morfolin-' -ilo 6-CI 59% @ 1.0 µM 114 3,4-diF-fenil-C(O) 0 3-O(CH2)2morfolin-^, -ilo 6-CI 52% @ 100 µM 115 2-Br-tiofen- 0 3-O(CH2)2morfolin-1 -ilo H 65% @ 1.0 µM 1-il-C(O)- 116 4-NO2-fenilC(O) 0 3-O(CH2)2morfolin-1 -ilo H 69% @ 0.1 µM 117 di-fenil-CH-C(O) 0 3-O(CH2)2morfolin-1 -ilo H 42% @ 1.0 µM 118 fenil-OC(O) 0 3-O(CH2)2morfolin-1 -ilo H 51% @ 1.0 µM 119 ciclohexil-NHC(O) 0 3-O(CH2)2morfolin-1 -ilo H 56% @ 1.0 µM CUADRO B inhibición 120 4-F-fenil-NH-C(0) 0 3-CI-bencilo 10 nM 121 4-F-fenil-C(0) 0 3-CI-bencilo 30 nM 65 4-F-fenil-C(0) 0 4-McO-bencilo 56 nM 66 fenil-C(O) 0 4-McO-bencilo 56 Nm 122 1.3-benzodioxol-5-il-C(0) 0 bencilo 77%@1.0µM 123 fenil-NH-C(O) 0 (CH3)2CH- 51 %@1.0µM 124 nafti-l-il-C(O) 0 bencilo 40%@0.1µM 125 4-F-fenil-C(0) 0 4-F-bencilo 43%@0.04µM 126 3-F-fenil-C(0) 0 4-F-bencilo 44%@0.04µM 67 fenil-NHC(O) 0 4-F-bencilo 34%@0.25µM 127 fenil-NHC(O) 0 fenilo 33%@0.1µM 128 4-F-fenil-C(0) 0 fenilo 43%@0.1µM 68 fenil-NHC(O) 0 3-CI-bencilo 70%@0.1µM 129 4-Br-fenil-C(0) 0 3-CI-bencilo 70%@0.1µM 130 3.4-di-F-fenil-C(0) 0 3-CI-bencilo 78%@0.1µM CUADRO C Cpd Ri R2 R3 R5 CI50/% Inhibición 131 H bencilo CF3C(0) 3-0(CH2)2morfolin-1 -ilo 25%@10µM 132 fenil-C(O) bencilo CF3C(0) 3-0(CH2)2morfolin-1 -ilo 0.73 nm fenil-NH-C(O) bencilo CH3C(0) 3-0(CH2)2morfolin-1 -ilo 40%@1.0µM 133 4-F-fenil-C(0) bencilo CH3C(0) 3-0(CH2)2morfolin-1 -ilo 51 %@1.0µM 134 fenil-NH-C(O) bencilo CF3C(0) 3-0(CH2)2morfolin-1-ilo 69%@1.0µM 135 (CH2)2NEt2 bencilo CCI3C(0) 3-0(CH2)2N(CH3)2 1.6 nM CUADRO D Cpd R1 CI5o/% de Inhibición 136 fenil-NH-C(O) 57%@1.0µM 137 4-Br-fenil-C(0) 50%@1.0µM Los compuestos selectos de la invención se evaluaron por su capacidad para inhibir las contracciones inducidas por motilina y eritromicina en el músculo liso de duodeno de conejo. A los conejos no les dieron alimento durante 24-48 horas y se sacrificaron. La incisión de la línea media ventral se hizo aproximadamente 7.5 cm por arriba del ombligo hasta el proceso xifoide, exponiendo la cavidad peritoneal superior. Los primeros 8 cm del duodeno que comenzaron en la válvula pilórica se removieron rápidamente y se colocaron en la solución de Krebs que contiene NaCI, (120 m), KCl (4.7 mM), MgS04*7 H20 (1.2 mM), CaCI2*2 H20 (2.4 mM), KH2P04 (1 mM), D-glucosa (10 mM), y NaHC03 (24 mM). El lumen se lavó a chorro con solución de Krebs y el exceso de tejido se removió. El tejido se cortó a lo largo, se abrió con la capa del músculo longitudinal viendo hacia arriba, y la capa del músculo longitudinal se separó del músculo circular y se cortó en tiras de 30 x 30 mm. Una ligadura de seda de 4-0 previamente amarrada con un bucle se colocó en la parte media de la tira y ésta se dobló en el bucle de manera que la tira tenía la mitad de su longitud original. Los tejidos se montaron en un baño tisular de 10 ml (Radnotti Glass Technology, Inc., Monrovia, CA.) que contenía solución de Krebs a la que se aplicó un gas con 95% de 02 5% de C02 a 37°C. Los tejidos de unieron a un transductor de desplazamiento de fuerza (FT03, Grass Instruments, Quincy, MA.) y la tensión restante se incrementó lentamente a 1 g. A los tejidos se les permitió equilibrarse durante 60-90 minutos con 2-3 ciclos de lavado. Los tejidos se equilibraron con dos contracciones iniciales inducidas por una concentración de acetilcolina (1 x 10"4M) que produjeron una contracción máxima (0.1 mM), con la más elevada tomada como 100% de concentración máxima de ese tejido. La línea base y los niveles de respuesta se expresaron como tensión en gramos desarrollada y como un porcentaje de la respuesta a la acetilcolina. Los compuestos de prueba se disolvieron en DMSO (2 mM/100% de DMSO) y se aplicaron a las tiras preparadas 5-15 minutos antes de la adición de motilina de porcino. Después de la adición, la tensión se monitorea constantemente durante 5 minutos y se registra la tensión máxima. El porcentaje de concentración se midió en cuatro concentraciones ascendentes y en donde se determinó el CI5o apropiado.

CUADRO A 50 (CH2)2NEt2 0 3-OH H 98% @ 20 µM 51 (CH2)2NEt2 0 3-O(CH2)2NEt2 H 74% @ 5 µM 52 (CH2)2NEt2 0 3-O(CH2)2piperidin-1-ilo H 70% @ 10 µM 53 (CH2)2NEt2 0 3-O(CH2)2morfolin-1 -ilo H 3.93 mM 54 (CH2)2NEt2 0 3-O(CH2)3piperidin-1-ilo H 24% @ 5 µM 55 (CH2)2NEt2 0 3-O(CH2)2pirrolidin-1-ilo H 43% @ 2 µM 56 H 0 4-S(CH2)2NMe2 H 24% @ 2 µM (CH2)2-morfolin-1- 57 1 3-O(CH2)2morfolin-1-ilo H 1.06 nM ilo 58 H 0 4-S(CH2)2NEt2 H 44% @ 2 µM fenilC(O) 0 3-O(CH2)2morfolin-1-ilo H 393 nM 59 4-F-fenil-C(O) 0 3-O(CH2)2morfolin-1-ilo H 54% @ 3.0 µM 60 4-CH3O-fenil-C(O) 0 3-O(CH2)2morfolin-1-ilo H 49% @ 10 µM 7 fenilNH-C(O) 0 3-O(CH2)2morfolin-1-ilo H 287 nM 61 4-Br-fenilC(O) 0 3-O(CH2)2morfolin-1-ilo H 63% @ 1.0 µM 62 3,4-di-F2-fenilC(O) 0 3-O(CH2)2morfolin-1 -ilo H 65% @ 1.0 µM 63 3-F-fen¡l-NHC(O) 0 3-O(CH2)2morfol¡n-1-ilo H 63.8%@1.0 µM CUADRO B Cpd. R-i n R2 CI50/% de inhibición 65 4-F-fenil-C(0) 0 4-MeO-bencilo 72% @ 1.0 µM 66 fenil-C(O) 0 4-MeO-bencilo 58% @ 1.0 µM 67 fenil-NHC(O) 0 4-F-bencilo 25.7% @ 1.0 µM 68 fenil-NHC(O) 0 3-CI-bencilo 51 % @ 1.0 µM Aunque los compuestos reclamados son útiles como moduladores del receptor de motilina, algunos compuestos son más activos que otros. Estos compuestos son particularmente preferidos. Los compuestos particularmente preferidos son aquellos en donde: Ri es fenilaminocarbonilo, fenilcabonilo, fenilaminocarbonilo sustituido, fenilcabonilo sustituido, e hidrógeno. R2 es fenilalquilo de C?-5; R3 es hidrógeno; R es trifluorometilacetilo; R5 es 0-(CH2)2-morfolin-1-ilo; R6 es hidrógeno; n es 0; y m es 1. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, uno o más compuestos o sales de los mismos, como el ingrediente activo, se mezclan íntimamente con un vehículo farmacéutico de conformidad con las técnicas farmacéuticas de elaboración de compuestos convencionales, cuyo vehículo puede tener una gran variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración, por ejemplo, oral o parenteral. Al preparar las composiciones en forma de dosis oral, puede utilizarse cualquier medio farmacéutico usual. De este modo para las preparaciones orales líquidas, tales como por ejemplo, suspensiones, elíxires y soluciones, los vehículos y aditivos adecuados incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes, saborizantes, conservadores, agentes colorantes y similares; para preparaciones orales sólidas tales como, por ejemplo, polvos, cápsulas y tabletas, los vehículos y aditivos adecuados incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegradores y similares. Debido a su fácil administración, las tabletas y cápsulas representan la forma de dosis oral más conveniente, en cuyo caso se emplean obviamente los vehículos farmacéuticos sólidos. Si se desea, las tabletas pueden revestirse con azúcar o revestirse en forma entérica mediante técnicas estándares: Para parenterales, el vehículo comprenderá generalmente agua estéril, aunque pueden incluirse otros ingredientes, por ejemplo, para propósitos tales como ayudar a la solubilidad o para la conservación. Las suspensiones inyectables también pueden prepararse, en cuyo caso pueden emplearse los vehículos líquidos apropiados, agente de suspensión y similares. Las composiciones farmacéuticas de la presente tendrán preferiblemente por unidad de dosis, por ejemplo, tableta, cápsula, polvo, inyección, cucharadita y similares, de alrededor de 5 a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo, aunque puede emplearse otra unidad de dosis. En uso terapéutico para tratar trastornos del sistema gastrointestinal en mamíferos, los compuestos de esta invención pueden administrarse en una cantidad de alrededor de 0.5 a 100 mg/kg 1-2 veces por día en forma oral. Además, los compuestos pueden administrarse por medio de inyección a 0.1-10 mg/kg por día. La determinación de las dosis óptimas para una situación en particular se encuentra dentro de las capacidades de los formuladores. Para ¡lustrar la invención, se incluyen los siguientes ejemplos. Estos ejemplos no limitan la invención. Se utilizan para ilustrar y sugerir un método para poner en práctica la invención. Aunque existen otros métodos para practicar esta invención, aquellos métodos se consideran dentro del alcance de la invención.

EJEMPLOS EJEMPLO 1 Se añadió una solución de 3-etoxi-2-ciclohexen-1-ona (125 g, 0.89 moles) en éter (500 ml) a temperatura ambiente a una solución 2 M de cloruro de bencilmagnesio (800 ml) bajo N2 y se agitó durante 6 horas. La mezcla resultante se vertió en una solución de H2S04 al 30% y se agitó durante 5 horas. La capa orgánica resultante se separó, y la capa acuosa se extrajo con muchas porciones de éter. La capa orgánica combinada se secó (MgS0 ), y concentró al vacío para dar el compuesto 1 (161 g) como un aceite incoloro. RMN(CDCI3): 3.45 (s, 2H, protones bencílicos), 5.83 (bs, 1 H, protón olefínico), 7.22 (m, 5H, protones aromáticos).

EJEMPLO 2 Se añadió lentamente una solución del compuesto 1 (161 g, 0,87 moles) en éter (700 ml) a una suspensión de LAH (33 g, 0.87 moles) y éter (100 ml) a 0°C bajo N2. La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se enfrío a 0°C. La solución saturada de K2C03 se agregó para extinguir el exceso de LAH, la mezcla se filtró a través de Celite y se lavó con muchas porciones de éter. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS0 ) y concentraron al vacío para dar el compuesto 2 (150 g) como un aceite incoloro. RMN(CDCI3): 3.23 (s, 2H, protones bencílicos), 4.20 (bs, 1 H, CHOH), 5.52 (bs, 1 H, protón olefínico), 7.22 (m, 5H, protones aromáticos).

EJEMPLO 3 Cpd. 3 Se añadió una solución del compuesto 2 (132 g, 0.7 moles) en éter (500 ml) a una suspensión de hexano lavado con 60% de NaH (27 g, 0.7 moles) en éter (500 ml) a 0°C bajo N2 y se agitó durante 1 hora. Se añadió lentamente tricloroacetonitrilo (115 g, 0.8 moles) y la mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El solvente se removió al vacío, se añadió hexano (1 I) y la mezcla se enfrió a 0°C. Se añadió metanol (150 ml) y el sólido resultante se filtró a través de Celite. El solvente orgánico se removió al vacío para dar un intermediario crudo (215 g). Este intermediario se disolvió en xileno (1 I) y se calentó a reflujo durante 3 horas bajo N2. El solvente se removió al vacío, éter (3 I) y el precipitado sólido se filtraron para dar el compuesto 3 (106 g) como un cristal blanco: pf 105-06°C; RMN (CDCI3): 3.20 (Abq, J=8 Hz, 2H), 5.92 (m, 2H, protones olefínicos), 6.28 (bs, 1 H, NH), 7.22 (m, 5H, protones aromáticos).

EJEMPLO 4 Cpd. 4 Se trató una solución del compuesto 3 (35 g, mmoles) en cloruro de metileno (500 ml) con ozono a -78°C hasta que la solución se volvió azul. El exceso de ozono se removió con una corriente de N2, se añadió sulfuro de dimetilo (5 ml) y la mezcla se calentó a temperatura ambiente. Se añadió TsOH-H20 (3.0 g) y la mezcla resultante se agitó durante 48 horas. El solvente se removió al vacío y el residuo se disolvió en cloruro de metileno y se trató con hexano. La mezcla resultante se agitó durante 2 horas y el sólido resultante se filtró. Este sólido se lavó con hexano y se secó en un horno de vacío durante la noche para dar el compuesto 4 (21.8 g) como una mezcla racémica: pf 162°C. RMN (CDCI3): 3.20 (Abq, J=8 Hz, 2H), 6.85 (bs, 1 H, NH), 7.05 (s, 1 H, protón olefínico), 7.22 (m, 5H, protones aromáticos) 9.91 (s, 1 H, CHO). El compuesto 4 se separó en los enantiómeros puros 4a, y 4b al utilizar una columna quiral.

EJEMPLO 5 Se agitó una mezcla de 3-hidroxianilina (20.1 g, 190 mmoles) K2C03 (38 g) y EtOH (300 ml) a 60°C durante 6 horas bajo N2. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió 2-cloroetilmorfolina (16 g, mmoles). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 7 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice utilizando 3 MeOH/acetato de etilo para dar el compuesto 5 como un aceite color café (22.5 g).

EJEMPLO 6 Cpd.6a Se añadió NaCNBH (1.0 g) en tres porciones a una solución del compuesto 4 (7.3 g, 21.0 mmoles), el compuesto 5 (6.2 g, 279 mmoles) ácido acético (5.5 ml) en metanol (300 ml) a temperatura ambiente bajo N2 y se agitó durante 30 minutos. La mayor parte del metanol se removió al vacío y el residuo se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con 1 N. NaOH y se secó. El solvente se removió al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice utilizando acetato de etilo: hexano 9:1 para dar el compuesto 6 (10.3 g) como un aceite color café claro. RMN(CDCI3): 3.20 (Abq. J=8 Hz, 2H), 5.63 (s, 1H, protón olefínico), 6.61 (bs, 1 H, NH). Esta mezcla racémica se separó mediante CLAR utilizando una columna quiral (CHIRALCEL®OD™) e isopropanol y hexano (1 :1) como un eluyente en 6a y 6b. La sal de oxalato del compuesto 6 racémico, pf 90-92°C. MS (MH*=552).

EJEMPLO 7 3-Benc¡l-3-tr¡cloroacetilamino-1-(/V-fenilaminocarbonil)-? -r(3-(2- morfolinoetoxi)fenil)amíno1metilciclopenteno Cpd. 7 A una solución del compuesto 6 (10.1 g) y trietilamina (0.1 ml) en cloruro de metileno (300 ml) se agregó isocianato de fenilo (7.8 g, mmoles) a temperatura ambiente bajo N2 por goteo. La mezcla resultante se agitó durante 24 horas y la mayor parte del solvente se removió al vacío. El residuo de aceite se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice utilizando acetato de etilo/hexano 95:5 como un eluyente para dar un aceite (12.5 g). RMN(CDCI3): 3.17 (Abq, J=8 Hz, 2H) 3.73 (m, 4H, CH2NCH2) 4.08 (t, 2H OCH2-) 5.92 (m, 2H, protones olefínicos), 6.28 (bs, 1 H, NH), 7.22 (m, 5H, protones aromáticos). El tratamiento del aceite con HCl 1 N en éter da el compuesto 7, el compuesto del título (12.2) como un sólido: mp. 70-73 (dec.) MS 657(MH*) EJEMPLO 8 3-Bencil-3-tr¡cloroacetilamino-1-(? -fenilaminocarbonil)-? -r(3-(2- morfolinoetoxi)fen8l)aminolmetilciclopenteno Cpd. 8 A una solución del compuesto 6b (15 mg) y trietilamina (1 gota) en cloruro de metileno (5 ml) se añadió isocianato de fenilo (16 mg) a temperatura ambiente bajo N2 por goteo. La mezcla resultante se agitó durante 24 horas y la mayor parte del solvente se removió al vacío. El residuo de aceite se purificó por medio de CCF preparativa en gel de sílice utilizando acetato de etilo/hexano 95:5 como un eluyente para dar un aceite. El tratamiento del aceite con ácido oxálico (o HCl) en éter da el compuesto 8, el compuesto del título (15 mg) como un sólido: pf 92-94°C. MS (MH*=671 ) EJEMPLO 9 3-Bencil-3-tr¡cloroacetilamino-1-(? -fenilaminocarbonil)-? -r(3-(2- morfolinoetoxi)fenil)amino1metilciclopenteno Cpd. 9 A una solución del compuesto 6a (14 mg) y trietilamina (1 gota) en cloruro de metileno (5 ml) se agregó isocianato de fenilo (14 mg) a temperatura ambiente bajo N2 por goteo. La mezcla resultante se agitó durante 24 horas y la mayor parte del solvente se removió al vacío. El residuo de aceite se purificó por medio de CCF preparativa en gel de sílice utilizando acetato de etilo/hexano 95:5 como un eluyente para dar un aceite. El tratamiento del aceite con ácido oxálico en éter da el compuesto 9, el compuesto del título (14 mg) como un sólido.

EJEMPLO 10 3-Benc¡l-3-tr¡cloroacetilamino-1-(?V-fenilcarbonil)-/V-r(3-(2- morfolinoetoxi)fenil)amino1metilciclopenteno Compuesto 10 Se añadió cloruro de benzoilo (31 mg) a una solución del compuesto 6 (55 mg) y trietilamina (0.3 ml) en cloruro de metileno (30 ml) a temperatura ambiente bajo N2, y se agitó durante 2 horas. La mayor parte del solvente se removió en vacío, y el residuo oleoso se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo como eluyente para dar un aceite de color café claro (53 mg). Este aceite se trató con ácido oxálico en éter para dar el compuesto del título como un polvo blanquecino (47 mg): p.f. 79-81 °C. MS (MH+=656).

EJEMPLO 11 3-bencil-3-tr¡cloroacetilamino-1-(N-fenilaminosulfonil)-N-r(3-(2- morfolinoetoxi)fenil)amino1metilciclopenteno Compuesto 11 Se añadió gota a gota isotiocianato de fenilo (15 mg) a una solución del compuesto 6 (30 mg) y trietilamina (1 gota) en cloruro de metileno (5 ml) a temperatura ambiente bajo N2. La mezcla resultante se agitó durante 24 horas, y la mayor parte del solvente se removió en vacío. El residuo oleoso se purificó mediante CCD preparativa sobre gel de sílice usando 95:5 de acetato de etilo: hexano como eluyente para dar un aceite. El tratamiento del aceite con HCl a 1 N en éter da el compuesto 11 , el compuesto del título (33 mg) como un sólido: p.f. 105-108°C. MS (MH+=687).

EJEMPLO 11 Compuesto 11 Una mezcla del compuesto 3 (3.5 g), hidróxido de bario (4 g) y EtOH (100 ml) se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla se enfrío a temperatura ambiente, se filtró y se concentró en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice usando trietilamina/acetato de etilo a 1 % como eluyente para dar el compuesto 11 como un aceite de color amarillo pálido (1.1 g). RMN; 2.72 (Abq, J=8 Hz, 2H, protones bencílicos), 5.54 (bd, J=9 Hz, 1 H, protón olefínico en la posición 2), 5.63 (dt, 1 H, el otro protón olefínico), 7.23 (m, 5H, protones aromáticos).

EJEMPLO 12 Compuesto 12 Una mezcla del compuesto 9 (debería ser 11 ) (350 mg), trietilamina (200 mg), anhídrido acético (200 mg) y cloruro de metileno (50 ml) se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante 3 horas. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno (50 ml) y se vertió en NaOH a 1 N (50 ml) enfriado en hielo. La capa orgánica se separó, se secó, y el solvente se removió en vacío para dar el compuesto 12 (376 mg) como un aceite de color amarillo pálido. RMN (CDCI3): 1.94 (s, 3H, acetilo), 3.10 (Abq, J=8 Hz, 2H), 5.92 (m, 2H, protones olefínicos), 6.28 (bs, 1 H, NH), 7.22 (m, 5H, protones aromáticos).

EJEMPLO 13 Compuesto 13 Una solución del compuesto 12 (376 mg) en cloruro de metileno (100 ml) se trató con ozono a -78°C hasta que la solución se tornara azul. El exceso de ozono se removió con una corriente de N2, se añadió sulfuro de dimetilo (0.5 g), y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. Se añadió TsOH-H20 (100 mg), y la mezcla resultante se agitó durante 4 días. La mezcla se vertió en NaOH a 1 N enfriado en hielo (50 ml), y la capa orgánica resultante se separó y se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo y hexano (1 :5) como eluyente para dar el compuesto 13 (273 mg) como un aceite. RMN (CDCI3): 1.96 (s, 3H, acetilo), 3.20 (Abq, J=8 Hz, 2H), 6.85 (bs, 1 H, NH), 7.03 (s, 1 H, protón olefínico), 7.22 (m, 5H, protones aromáticos). 9.85 (s, 1 H, CHO).

EJEMPLO 14 Cpd.14 Se añadió NaCNBH4 (150 mg) en tres porciones a una solución del compuesto 13 (273 mg), compuesto 5 (297 mg) y ácido acético (0.5 ml) en metanol (50 ml) a temperatura ambiente bajo N2, y se agitó durante 30 minutos. La mayor parte del metanol se removió en vacío, y el residuo se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con NaOH a 1 N, y se secó. El solvente se removió en vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo:MeOH:trietilamina (100:1 :0.5) para dar el compuesto 14 (303 mg) como un aceite de color café claro. RMN; 1.88 (s, 3H, acetilo), 3.13 (Abq, J =8 Hz, 2H, protones bencílicos), 4.10 (t, J=6 Hz, 2H, protones de fenoximetileno), 5.62 (bs, 1 H, protón olefínico).

EJEMPLO 15 3-bencil-3-acetilamio-1-(N-fenilaminocarbonil)-N-r(3-(2- morfolinoetoxi)fenil)amino1metilciclopenteno Compuesto 15 A una solución del compuesto 14 (25 mg) y trietilamina (una gota) en cloruro de metileno (5 ml), se añadió isocianato de fenilo (14 mg) a temperatura ambiente bajo N2. La mezcla resultante se agitó durante 24 horas, y la mayor parte del solvente se removió en vacío. El residuo oleoso se purificó mediante CCD preparativa sobre gel de sílice usando 95:5 de acetato de etilo/hexano como eluyente para dar un aceite. El tratamiento del aceite con ácido oxálico en éter da el compuesto 15, el compuesto del título (33 mg) como un sólido: p.f. 85-89°C. MS (MH+=569).

EJEMPLO 16 Preparación del compuesto 16 Compuesto 16 Se añadió una solución de BHs/THF a 1 N (20 ml) a una solución de ácido 3-(3-aminofenil)propiónico (1.5 g) en THF (15 ml) a 0°C bajo N2. Después de la adición, la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se añadió cuidadosamente NaOH a 2N, la mezcla resultante se agitó durante 4 horas, y la mayor parte del solvente se removió en vacío. El residuo se extrajo con cloruro de metileno (200 ml), y la capa orgánica se secó y se concentró en vacío para dar el compuesto 16 como un aceite de color amarillo claro (1.1 g). RMN (CDCI3); 3.71 (t, J = 6 Hz, 2H, CH20H), 6.72-7.13 (m, 4H, protones aromáticos).

EJEMPLO 17 Preparación del compuesto 17 Compuesto 17 Se añadió NaCNBH4 (30 mg) en tres porciones a una solución del compuesto 4 (150 mg), compuesto 16 (100 mg) y ácido acético (10 gotas) en metanol (25 ml) a temperatura ambiente bajo N2, y se agitó durante 30 minutos. La mayor parte del metanol se removió en vacío, y el residuo se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con NaOH a 1 N y se secó. El solvente se removió en vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo: hexano (1 :1 ) para dar el compuesto 15 (201 mg) como un aceite de color amarillo pálido. RMN (CDCI3); 3.16 (Abq, J=8Hz, 2H, protones bencílicos), 3.72 (t, J=6 Hz, 2H, CH20H), 3.82 (s, 2H, CH2N), 5.62 (s, 1 H, protón olefínico), 6.50-7.25 (m, 9H, protones aromáticos).

EJEMPLO 18 Compuesto 18 Se añadió cloruro de mesilo (46 mg) a una solución del compuesto 17 (2.01 mg) y trietilamina (0.2 ml) en cloruro de metileno (50 ml) a -5°C bajo N2. Esta mezcla se agitó durante 5 minutos y se añadió MeOH (2 gotas), y la mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se vertió en NaOH a 1 N (10 ml). La capa orgánica se separó, se secó, y el solvente se removió en vacío para dar un aceite denso de color café. Este aceite se disolvió en THF (10 ml) y morfolina (50 mg), y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y el solvente se removió en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo: trietilamina (100:0.5) para dar el compuesto 18 (85 mg) como un aceite de color amarillo pálido. RMN (CDCI3); 3.18 (Abq, J = 8 Hz, 2H, protones bencílicos), 3.82 (s, 2H, CH2N), 5.62 (s, 1 H, protón olefínico), 6.50~7.25 (m, 9H, protones aromáticos).

EJEMPLO 19 3-bencil-3-tricloroacetilamino-1- ?/-fenilaminocarbonil)-? -r(3-(3- morfolinopropil)fenil)amino1metilciclopenteno Compuesto 19 A una solución del compuesto 18 (32 mg) y trietilamina (1 gota) en cloruro de metileno (5 ml), se añadió gota a gota isocianato de fenilo (25 mg) a temperatura ambiente bajo N2. La mezcla resultante se agitó durante 24 horas, y la mayor parte del solvente se removió en vacío. El residuo oleoso se purificó mediante CCD preparativa sobre gel de sílice usando acetato de etilo: hexano 95:5 como eluyente para dar un aceite (41 mg). El tratamiento del aceite con ácido oxálico en éter da el compuesto 19, el compuesto del título (40 mg) como un sólido: p.f. 85-88°C. MS (MH+ = 669).

EJEMPLO 20 Compuesto 20 Una mezcla de 3-aminotiofenol (1.25 g, 10.0 mmoles), 2-cloroetilmorfolina (2.3 g, 12.0 mmoles) y K2C03 (1.8 g) en THF (150 ml), se calentó a reflujo durante 8 horas. La mezcla resultante se filtró y se separó entre H20 y acetato de etilo. La capa acuosa se lavó con varias porciones de acetato de etilo, y los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2S0 y se concentraron en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice usando MeOH/acetato de etilo a 10% como eluyente para dar el compuesto 20 como un aceite (600 mg). RMN (CDCI3); 2.60 (t, J = 6 Hz, 2H, CH2N), 3.02 (t, J = 6 Hz, 2H, CH2S), 6.44-7.06 (m, 4H, protones aromáticos).

EJEMPLO 21 Compuesto 21 Se añadió NaCNBH (300 mg) en tres porciones a una solución del compuesto 4 (800 mg), compuesto 20 (600 mg) y ácido acético (2.0 ml) en metanol (100 ml) a temperatura ambiente bajo N2. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos, y la mayor parte del metanol se removió en vacío. El residuo se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con NaOH a 1 N y se secó. El solvente se removió en vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo: MeOH: trietilamina (100:2:0.1 ) para dar el compuesto 21 (735 mg) como un aceite de color amarillo pálido. RMN (CDCI3); 3.18 (Abq, J = 8 Hz, 2H, protones bencílicos), 3.82 (s, 2H, CH2N), 5.62 (s, 1 H, protón olefínico), 6.50-7.25 (m, 9H, protones aromáticos). MS (MH+ = 568).

EJEMPLO 22 3-bencil-3-tricloroacetilamino-1-(? -fenilaminocarbonil)-? -r(3-(2- morfolinoetiDfeniDtiolmetilciclopenteno Compuesto 22 A una solución del compuesto 18 (53 mg) y trietilamina (1 gota) en cloruro de metileno (30 ml), se añadió gota a gota isocianato de fenilo (38 mg) a temperatura ambiente bajo N2. La mezcla resultante se agitó durante 24 horas, y la mayor parte del solvente se removió en vacío. El residuo oleoso se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo: trietilamina (100:0.2) como eluyente para dar un aceite (55 mg). El tratamiento del aceite con ácido oxálico en éter da el compuesto 19, el compuesto del título (57 mg) como un sólido: p.f. 88-92°C. MS (MH+ = 687).

EJEMPLO 23 Compuesto 23 Se añadió NaCNBH (589 mg) en tres porciones a una solución del compuesto 4 (2.0 g), 3-nitroanilina (1.59 g, 11.5 mmoles) y ácido acético (2 ml) en metanol (100 ml) a temperatura ambiente bajo N2, y se agitó durante la noche. La mayor parte del metanol se removió en vacío, y el residuo se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con NaOH a 1 N y se secó. El solvente se removió en vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo: hexano 1 :1 para dar el compuesto 23 (2.0 g) como un aceite de color amarillo pálido. RMN (CDCI3); 3.18 (Abq, J = 8 Hz, 2H, protones bencílicos), 3.85 (d, J = 6 Hz, 2H, CH2N), 5.62 (s, 1 H, protón olefínico), 6.80-7.44 (m, 9H, protones aromáticos).

EJEMPLO 24 Compuesto 24 Se añadió cloruro de benzoilo (125 mg, 0.89 mmoles) a una solución del compuesto 23 (350 mg, 0.748 mmoles) y trietilamina (1.3 mg) en cloruro de metileno (30 ml) a temperatura ambiente bajo N2, y esta mezcla se agitó durante 2 horas. La mayor parte del solvente se removió en vacío, y el residuo oleoso se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo: hexano (1 :4) como eluyente para dar el compuesto 24 como un aceite de color café claro (350 mg). RMN (CDCI3); 3.18 (Abq, J = 8 Hz, 2H, protones bencílicos), 4.65 (d, J = 8 Hz, 2H, CH2N), 5.62 (s, 1 H, protón olefínico), 6.08-8.01 (m, 14 H, protones aromáticos).

EJEMPLO 25 Compuesto 25 Una mezcla del compuesto 24 (350 mg, 0.61 mmoles), Pd/5 a 10% (5 mg) y ácido acético (2 gotas) en EtOH (20 ml), se hidrogenó a 3.51 kg/cm2 a temperatura ambiente durante 8 horas. La mezcla resultante se filtró a través de Celite y se concentró en vacío. El residuo se trató con cloruro de metileno (300 ml), se lavó con H2O, se secó, y el solvente se removió en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo como eluyente para dar el compuesto 25 (200 mg) como un aceite. RMN (CDCI3); 3.18 (Abq, J=8 Hz, 2H, protones bencílicos), 4.58 (d, J= 8Hz, 2H, CH2N), 5.62 (s, 1 H, protón olefínico), 6.28-7.41 (m, 14H, protones aromáticos).

EJEMPLO 26 Compuesto 23a Compuesto 23b Se calentó a reflujo durante 2 días una solución del compuesto 25 (160 mg, 0.3 mmoles), cloroetilmorfolina (82 mg, 0.44 mmoles) y DBU (101 mg) en 2-propanol (25 ml). El solvente se removió en vacío y el residuo se trató con NaOH a 0.5 N (100 ml) y se extrajo con varias porciones de acetato de etilo. La capa orgánica se secó y se concentró en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice. El compuesto bis-alquilado (84 mg) se eluyó con acetato de etilo: MeOH 95:5. Este compuesto se trató con ácido oxálico y éter para dar el compuesto 23a (70 mg) como un sólido, p.f. 86-92°C. MS (MH+=655). La elución se continuó con cloruro de metileno: MeOH: trietilamina 85:10:5 para dar el producto monoalquilado 23b, el cual fue convertido a la sal de oxalato con ácido oxálico y éter (40 mg). p.f. 88-96°C. MS (MH+=768).

EJEMPLO 27 Compuesto 27 Se añadió NaCNBH4 (146 mg) en tres porciones a una solución de 4-clorobenzaldehído (308 mg, 2.2 mmoles), 3-aminofenol (200 mg, 1.83 mmoles) y ácido acético (1.0 ml) en metanol (100 ml) a temperatura ambiente bajo N2, y se agitó durante 30 minutos. La mayor parte del metanol se removió en vacío, y el residuo se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con NaOH a 1 N y se secó. El solvente se removió en vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo para dar el compuesto 27 (230 mg) como un aceite de color amarillo pálido. RMN (CDCI3); 4.26 (s, 2H, protones bencílicos), 6.10-7.24 (m, 8H, protones aromáticos). MS (MH+=234).

Compuesto 28 Se añadió NaCNBH (60 mg) en tres porciones a una solución del compuesto 4 (259 mg), compuesto 27 (230 mg) y ácido acético (1.0 ml) en metanol (50 ml) a temperatura ambiente bajo N2, y se agitó durante 16 horas. La mayor parte del metanol se removió en vacío, y el residuo se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con NaOH a 1 N, y se secó. El solvente se removió en vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice para dar el compuesto 28 (100 mg) como un aceite. RMN (CDCI3); 3.18 (Abq, J=8 Hz, 2H, protones bencílicos), 4.00 (d, J=8Hz, 2H, CH2N), 4.42 (s, 2H, protones de 4-clorobencilo), 5.42 (s, 1 H, protón olefínico), 6.21-7.25 (m, 13H, protones aromáticos).

EJEMPLO 29 Compuesto 29 Una solución del compuesto 28 (100 mg, 0.18 mmoles), cloroetilmorfolina (100 mg, 0.6 mmoles) y DBU (115 mg) en 2-propanol (50 ml) se calentó a reflujo durante 2 días. El solvente se removió en vacío, y el residuo se trató con NaOH a 0.5N (100 ml), y se extrajo con varias porciones de acetato de etilo. La capa orgánica se secó y se concentró en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo: hexano (1 :1 ) para dar un aceite (95 mg). El tratamiento del aceite con ácido oxálico y éter da el compuesto 29, el compuesto del título como un sólido: p.f. 134-136. MS (MH+=676).

EJEMPLO 30 Compuesto 30 Se añadió NaCNBH4 (35.5 mg) en tres porciones a una solución del compuesto 4 (150 mg, 0.43 mmoles), 3-hidroxibencilamina (104.8 mg, 0.87 mmoles) y ácido acético (10 ml) en metanol (50 ml) a temperatura ambiente bajo N2, y se agitó durante 16 horas. La mayor parte del metanol se removió en vacío, y el residuo se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con NaOH a 1 N, y se secó. El solvente se removió en vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice para dar el compuesto 30 (160 mg) como un aceite. RMN (CDCI3); 3.18 (Abq, J=8 Hz, 2H, protones bencílicos), 3.38 (s, 2H, protones de 3-hidroxibencilo), 3.72 (d, J=8Hz, 2H, CH2N), 5.62 (s, 1 H, protón olefínico), 6.68-7.25 (m, 9H, protones aromáticos).

EJEMPLO 31 Compuesto 31 Se añadió cloruro de benzoilo (69 mg, 0.5 mmoles) a una solución del compuesto 30 (150 mg, 0.33 mmoles) y trietilamina (1.0 ml) en cloruro de metileno (20 ml) a temperatura ambiente bajo N2, y se agitó durante 16 horas. La mayor parte del solvente se removió en vacío, y el residuo oleoso se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo: hexano 1 :4 como eluyente para dar el compuesto 31 como un aceite de color café claro (220 mg). RMN (CDCI3); 3.18 (Abq, J=8 Hz, 2H, protones bencílicos), 5.59 y 5.62 (ambos s, 1 H total, protón olefínico, ¿dos rotámeros?), 6.60-8.15 (m, 14H, protones aromáticos).

EJEMPLO 32 Cpd. 32 Una solución del compuesto 31 (220 mg, 0.4 mmoles), cloroetilmorfolina (280 mg, 1.4 mmoles), y DBU (120 mg) en 2-propanol (100 ml) se calentó a reflujo durante 16 horas. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se trató con NaOH 0.5 N (100 ml) y se extrajo con varias porciones de acetato de etilo. La capa orgánica se concentró hasta sequedad al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice utilizando acetato de etilo:MeOH (9:1) para dar un aceite (95 mg). El tratamiento del aceite con ácido oxálico y éter da el compuesto 32, el compuesto de título como un sólido: p.f. 90-95 MS (MH+=670).

EJEMPLO 33 Se agregó cloruro de benzoilo (280 mg) a una solución del compuesto 24 (300 mg) y trietilamina (2.0 ml) en cloruro de metileno (30 ml) a temperatura ambiente bajo N2 y se agitó durante dos horas. La mayoría del solvente se eliminó al vacío y el residuo oleoso se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice utilizando acetato de etilo:hexano 1 :4 como un eluyente para dar el compuesto 33 como un aceite de color café claro (265 mg). RMN(CDCI3); 3.18 (Abq, J = 8 Hz, 2H, protones bencílicos), 3.37 (s, 2H, protones del metileno alílico) 5.61 (s, 1 H, protón olefínico) 6.60-7.23 (m, 9H, protones aromático). MS (MH+=467) EJEMPLO 34 Procedimiento de dos pasos Una solución del compuesto 33 (265 mg, 0.46 mmoles), cloroetilmorfolina (173 mg, 0.8 mmoles) y BDU (107 mg) en 2-propanol (50 ml) se calentó a reflujo durante 16 horas. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se trató con NaOH 0.5 N (100 ml) y se extrajo con varias porciones de acetato de etilo. La capa orgánica se concentró hasta sequedad al vacío. El residuo se purificó mediante cromatrografía en columna el gel de sílice utilizando acetato de etilo:MeOH (95:5) para dar un aceite (165 mg). El tratamiento del aceite con ácido oxálico y éter da el compuesto 34, el compuesto del título como un sólido: p.f. 126-28°C. MS (MH+=684).

EJEMPLO 35 Compuesto 35 Una solución de 4-cloro-3-nitrofenol (2.0 g, 11.53 mmoles), cloroetilmorfolina (2.57 g, 13.8 mmoles), y K2C03 (5.0 g) en 2-propanol, (200 ml) se calentó a reflujo durante 16 horas. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se trató con NaOH 0.5 N (100 ml) y se extrajo con varias porciones de acetato de etilo. La capa orgánica se concentró hasta sequedad al vacío para dar el compuesto 35 como un aceite. RMN(CDCI3); 4.18 (t, J = 6 Hz, 2H; protones de fenoximetileno), 7.09-7.44 (m, 3H. protones aromáticos).

EJEMPLO 36 Una mezcla del compuesto 35 (500 mg, 1.84 mmoles) 10% Pd/C (5 mg) y ácido acético (2 gotas) en EtOH (20 ml) se hidrogenó a 3.86 kg/cm2 a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla resultante se filtró a través de celita y se concentró al vacío. El residuo se trató con cloruro de metileno (300 ml) se lavó con H20, se secó y el solvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice utilizando acetato de etilo:MeOH (95:5) como un eluyente para dar el compuesto 36 (200 mg) como un aceite. RMN(CDCI3); 4.06 (t, J =6 Hz, 2H; protones de fenoximetileno), 6.35-7.10 (m, 3H, protones aromáticos) EJEMPLO 37 Cpd. 37 Se agregó NaCNBH (53 mg) en tres porciones a temperatura ambiente bajo N2 a una solución del compuesto 4 (243 mg, 0.7 mmoles), compuesto 36 (200 mg, 0.78 mmoles), y ácido acético (2.0 ml) en metanol (75 ml). Esta mezcla se agitó durante 16 horas y la mayoría del metanol se eliminó al vacío. El residuo se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con NaOH 1 N y se secó. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se purifico mediante cromatografía en columna con gel de sílice utilizando acetato de etilo:MeOH (95:5) como un eluyente para dar el compuesto 37 (250 mg) como un aceite. RMN(CDCI3); 3.18 (Abq, J = 8 Hz, 2H, protones bencílicos), 4.08 /t, J = 6Hz, 2H protones de fenoximetileno), 5.62 (s, 1 H, protón olefínico), 6.22-7.30 (m, 8H, protones aromáticos).

EJEMPLO 38 Cpd. 38 Se agregó cloruro de 4-bromobenzoilo (25 mg) a una solución del compuesto 37 (45 mg) y trietilamina (1.0 ml) en cloruro de metileno (25 ml) a temperatura ambiente bajo N2. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas y la mayoría del solvente se eliminó al vacío. El residuo oleoso se purificó mediante CCF preparativa utilizando acetato de etilo como un eluyente para dar un aceite (25 mg). El tratamiento del aceite con ácido oxálico en éter da el compuesto 38 (20 mg). MS (MH+ =768).

EJEMPLO 39 Cpd. 39 Se agregó NaCHBH4(204 mg) en tres porciones a una solución del compuesto 4 (1.04 g, 3.0 mmoles), 3-hidroxi-4-metoxianilina (835 mg, 6.1 mmoles), y ácido acético (2.0 ml) en metanol (100 ml) a temperatura ambiente bajo N2. La mezcla de reacción se agitó durante 6 horas y la mayoría de metanol se eliminó al vacío. El residuo se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con NaOH 1 N y se secó. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice utilizando acetato de etilo:hexano (1 :1 ) como un eluyente para dar el compuesto 39 (1.2 g) como un aceite. RMN(CDCI3); 3.18 (Abq, J=8 Hz, 2H, protones bencílicos), 4.79 (s, 3H, CH30), 5.62 (s, 1 H, protón olefínico), 6.12-7.32 (m, 8H, protones aromáticos).

EJEMPLO 40 Cpd.40 Una solución del compuesto 39 (500 mg, 1.06 mmoles), cloroetilmorfolina (394 mg, 2.12 mmoles), y DBU (490 mg) en 2-propanol (100 ml) se calentó a reflujo durante 16 horas. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se trató con NaOH 0.5 N (100 ml) y se extrajo con varias porciones de acetato de etilo. La capa orgánica se concentró hasta sequedad al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice utilizando acetato de etilo:MeOH:trietilamina (85:10:5) para dar un aceite. El tratamiento del aceite con ácido oxálico y éter da el compuesto 40, el compuesto del título como un sólido: p.f. 92-95°C. MS (MH+=695).

EJEMPLO 41 Cpd. 41 Se agregó cloruro de benzoilo (43 mg, 0.3 mmoles) a una solución del compuesto 40 (120 mg, 0.26 mmoles) y trietilamina (1.0 ml) en cloruro de metileno (50 ml) a temperatura ambiente bajo N2. La mezcla se agitó durante 6 horas, se vertió en NaOH 1 N y se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron y se concentraron al vacío. El residuo oleoso se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice utilizando acetato de etilo:hexano (1 :1 ) como un eluyente para dar el compuesto 41 como un aceite (100 mg). RMN (CDCI3); 3.18 (Abq, J=8 Hz, 2H, protones bencílicos ), 3.81 (S, 3H, CH30), 4.60 (d, J=8 Hz, 2H, CH2N), 5.62 (s, 1 H, protón olefínico), 6.60-7.38 (m, 13H, protones aromáticos ).

EJEMPLO 42 Cpd. 41 Una solución de compuesto 41 (100 mg, 0.17 mmoles), cloroetilmorfolina (64.7 mg, .35 mmoles), y DBU (300 mg) en 2-propanol (50 ml) se calentó a reflujo durante 16 horas. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se trató con NaOH 0.5 N (100 ml) y se extrajo con varias porciones de acetato de etilo. La capa orgánica se concentró hasta sequedad al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice utilizando acetato de etilo:MeOH (9:1 ) para dar un aceite. El tratamiento del aceite con ácido oxálico y éter da el compuesto 42 (81 mg), el compuesto del título como un sólido: p.f. 85-91 °C. MS (MH+=686).

EJEMPLO 43 Cpd. 42 Se agregó NaCNBH4 (250 mg) en tres porciones a una solución del compuesto 4 (510 mg, 1.6 mmoles), 3-aminofenol (515 mg, 4.9 mmoles), ácido acético (1.0 ml) en metanol (200 ml) a temperatura ambiente bajo N2. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos y la mayoría del metanol se eliminó al vacío. El residuo se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con NaOH 1 N, se secó y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice utilizando acetato de etilo:hexano (1 :2) como un eluyente para dar el compuesto 42 (385 mg) como un aceite de color amarillo pálido. RMN(CDCI3); 3.18 (Abq, J= 8 Hz, 2H, protones bencílicos), 3.80 (Abq, J=8 Hz, 2H, CH2N), 5.62 (s, 1 H, protón olefínico), 6.21-7.25 (m, 9H, protones aromáticos ).

EJEMPLO 44 Cpd.43 Una mezcla del compuesto 42 (251 mg), K2C03 (1.1 g), bromoacetato de etilo (200 mg), THF (70 ml) se calentó a 50°C durante 8 horas. La mezcla resultante se filtró a través de celita y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice utilizando acetato de etilo:hexano (1 :3) para dar el compuesto 43 como un aceite de color amarillo pálido (263 mg). El tratamiento del aceite con HCl concentrado y MeOH da el compuesto 43 como una espuma de color blanco (89 mg): p.f. 64-66°C. MS (MH+=525).

EJEMPLO 45 Cpd. 45 Una solución del compuesto 43a (59 mg), NaOH 1 N (1 ml) en MeOH (5 ml) se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante 3 horas. La mayoría del MeOH se eliminó al vacío y el residuo se diluyó con H20 (10 ml). Esta mezcla se acidificó a pH 4 utilizando HCl 0.1 N y se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron al vacío para dar el compuesto 45, el compuesto del título como un polvo de color café claro (35 mg): p.f. 70-73°C. MS (MH+=497) EJEMPLO 46 Cpd. 46 Se agregó cloruro de benzoilo (31 mg) a una solución del compuesto 43a (45 mg) y trietilamina (0.1 ml) en cloruro de metileno (30 ml) a temperatura ambiente bajo N2 y se agitó durante 5 horas. La mezcla resultante se vertió en NaOH 1 N y se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se combinaron, se secaron y se concentraron al vacío. La mayoría del solvente se eliminó al vacío y el residuo oleoso se purificó utilizando acetato de etilo:hexano (3:5) como un eluyente para dar el compuesto 46 como un aceite de color amarillo pálido (100 mg). MS (MH+= 629).

Claims (7)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de la fórmula I: I en la cual Ri se selecciona de hidrógeno, alquilo Cr5, alquilo de C 5 sustituido (en donde los sustituyentes alquilo son 1 o más halógenos), amino alquilo de Cr5, alquilamino de C1-5 alquilo de C1-5; dialquilamino de C1-5 alquilo de C s, RaRbN-C-alquilo de C1-5 (en donde la Ra y R se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de C1-5, o se toman juntas para formar una morfolina, piperazina, piperidina, o piperidina N-sustituida en donde el sustituyente N- es alquilo de C 5 o fenilalquilo de C1-5), alquilcarbonilo de C1-5, alcoxicarbonilo de d-5, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo de C1-9, cicloalquilaminocarbonilo de C3-9, piridinilcarbonilo, piridinilcarbonilo sustituido (en donde los sustituyentes de piridinilo son seleccionados del grupo consistente de uno o más halógenos y alquilo de C1-5), tiofencarbonilo, tiofencarbonilo sustituido (en donde los sustituyentes del tiofeno son seleccionados del grupo que consiste de uno o más halógenos y alquilo de C1-5), fenilo, fenilalquilo de C1-5, fenoxicarbonilo, fenilcarbonilo, difenilmetilcarbonilo, fenilaminocarbonilo, feniltíocarbonilo, fenilaminotiocarbonilo, fenilo sustituido, fenilalquilo de C1-5 sustituido, fenoxicarbonilo sustituido, fenilcarbonilo sustituido, fenilaminocarbonilo sustituido, difenilmetilcarbonilo sustituido, feniltiocarbonilo sustituido, y fenilaminotiocarbonilo sustituido (en donde los sustituyentes de fenilo se seleccionan del grupo consistente de uno o más de halógeno, alquilo de C1-5,. trihalometilo, alcoxi de C1-5, amino, nitrilo, nitro, alquilamino de C1-5, dialquilamino de C1-5, si hay más de un sustituyente pueden ser tomados juntos con el anillo fenilo para formar un anillo heterocíclico de 7-10 miembros fusionado bicíclico que tiene de uno a dos heteroátomos seleccionados a partir de oxígeno, azufre o nitrógeno o los sustituyentes pueden ser tomados juntos para formar un anillo aromático de 7-10 miembros bicíclico fusionado; R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo de Cr5> alcoxi de C1-5, fenilo, fenilo sustituido (en donde los sustituyentes de fenilo se seleccionan de uno o más del grupo consistente de halógeno y alquilo de C1-5), fenilalquilo de C1-5, fenilalquilo de C1-5 sustituido (en donde los sustituyentes de fenilo se seleccionan de uno o más del grupo consistente de halógeno, alquilo de C1-5, alcoxi de C1-5, halo y di-alquilamino de C1-5); R3 se selecciona de hidrógeno, alquilcarbonilo de C1-5, alquilcarbonilo de C1-5 sustituido (en donde los sustituyentes de alquilo se seleccionan de uno o más halógenos), fenilcarbonilo, y fenilcarbonilo sustituido (en donde los sustituyentes de fenilo se seleccionan de uno o más del grupo consistente de halógeno, alquilo de C?-5, alcoxi de Cr5, amino, alquilamino de Cr5, y dialquilamino de C1-5); R4 se selecciona de hidrógeno, alquilcarbonilo de C1-5, alquilcarbonilo de C1-5 sustituido (en donde los sutituyentes de alquilo se seleccionan de uno o más halógenos), fenilcarbonilo, y fenilcarbonilo sustituido (en donde los sustituyentes de fenilo se seleccionan de uno o más del grupo consistente de halógeno, alquilo de C1-5, alcoxi de C1-5, amino, alquilamino de C1-5, y dialquilamino de C1-5); n es 0-3; m es 1-5; R5 es /(CH2)q — (A)t en X donde: q es 0-2; t es 0-1 ; X es oxigeno, CH2, azufre, o NRC en donde Rc es hidrógeno, alquilo de C-?-5, morfolinoalquilo de C1-5, piperidinilalquilo de C1-5, N-fenilmetilpiperidinilo o piperazinilalquilo de C?-5, con la condición de que si q y t son 0, entonces X es hidroxi, tiol, o amino, A es alcoxicarbonilo de C1-5, fenilcarbonilo, o R7R8N- en donde R7 se selecciona independientemente a partir de hidrógeno, alquilo de C1-5, cicloalquilo de C?-9, o R7 se toma junto con R8 para formar un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros con uno o más heteroátomos seleccionados del grupo consistente de oxígeno, nitrógeno o azufre y N-óxidos de los mismos; R8 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de C1-5, cicloalquilo de C?-9, o se toma junto con R7 para formar un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros con uno o más heteroátomos seleccionados del grupo consistente de oxígeno, nitrógeno o azufre, y N-óxidos de los mismos; R& se selecciona de hidrógeno, halógeno, alcoxi de d. 5) alquilamino de C-?-5, o dialquilamino de C-?-5 y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque: Ri se selecciona de fenilaminocarbonilo, fenilcarbonilo, fenilaminocarbonilo sustituido, fenilcarbonilo sustituido e hidrógeno; R2 es fenilalquilo de C-?-5; R3 es hidrógeno; R es trifluorometilacetilo; R5 es 0-(CH2)2-morfolin-1-ilo; Rß es hidrógeno; n es 0; y m es 1. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , de la fórmula: 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , de la fórmula: 5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , de la fórmula: 6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , de la fórmula: 7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , de la fórmula: