MXPA00003694A - Nuevas ariloxi-alquil-dialquilaminas - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a compuestosútiles en la síntesis de compuestos activos biológicamente y procesos para su producción, los compuestos que tienen fórmula (I) en donde:R1 y R2 son, independientemente, seleccionados de H;alquilo C1-C12 o alquilo perfluorado C1-C6;X representa un grupo residuo;A es O o S;m es un número entero de 1 a 3, preferiblemente 2;R3, R4, R5 y R6 son independientemente seleccionados de H;halógeno, -NO2;alquilo, alquiloxi, alquilo perfluorinado C1-C6, OH o loséteres oésteres de alquilo C1-C4 de los mismos, -CN, -O-R1, -O-Ar, -S-R1, -S-Ar, -SO-R1, -SO-Ar, -SO2-R1, -SO2-Ar, -CO-R1, -CO-Ar,-CO2Ar o -CO2Ar;y Y es seleccionado de a) el radical (i) en donde R7 y R8 son independientemente seleccionados del grupo de H, alquilo C1-C6, o fenilo;o b) un heterociclo saturado, no saturado o parcialmente no saturado opcionalmente sustituido por cinco, seis o siete miembros o un heterociclo biciclo que contiene arriba de dos heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de -O-, -NH-, -N(alquilo C1-C4)-, N=, y -S(O)n-.
Description
NUEVAS ARIL0XI-AI2UIL-DIALQUILAMINAS
Esta invención proporciona compuestos útiles nuevos en la producción de compuestos biológicamente activos, asi como procesos para su reproducción. Mas particularmente, la presente invención proporciona ariloxialquil-dialquilaminas nuevas las cuales pueden ser usadas en la producción de productos farmacéuticos.
ANTECEDENTES DE IA INVENCIÓN Las metaloproteinasas de matriz (MMP's) son un grupo de enzimas que han sido implicadas en la destrucción patológica del tejido conectivo y membranas de basamiento [ oessner. J.F., Jr . FASEB J. 1991, 5,2145; Birkedal-Hansen, H.; Moore, W.G.I; Bodden, M.K.; Windsor, L.J.; Bikedal-Hansen. B.; DeCarlo, A.; Engler. J.A. Cri t . Rev. Oral Biol . Med. 1993, 4, 197; Cawston, T.E. Pharmacol , Ther. 1996, 70, 163; Po ell, W.C. : Matrisian, M.L. Cur. Top. Microbiol , and I munol . 1996, 213, 1], Estas endopeptidasas que contienen zinc consisten de varias subcolocaciones de enzimas que incluyen colagenasas, estromelisinas y gelatinasas. De estas clases, las gelatinasas han sido mostradas por ser la MMP's
REF.: 119202 mas intimamente involucrada en el crecimiento y dispersión de tumores, mientras las colagenasas has sido asociadas con la patogénesis de la osteoartritis [Howell, D.S.; Pelletier, J.-P. En Arthri tis and Allied Condi tions; McCarthy, D.J.; Koop an. W.J., Eds.: Lea and Febiger: Philadelphia, 1993: 12th Edi tion Vol. 2, pp. 1723; Dean. D.D. Sem. Arthrí tis Rheum. 1991, 20, 2; Crawford, H.C; Matrisian, L.M. Invasión Metast . 1994-95, 14, 234; Ray, J.M.; Stetler-Stevenson, W.G. Exp. Opin . Invest . Drugs, 1996, 5, 323] .
El uso de la terapia de reemplazo de hormona para la prevención de la pérdida de hueso en la etapa post-menopáusica de la mujer está muy bien documentada. El protocolo normal llama para la suplementación del estrógeno usando tales formulaciones que contienen estrona, estriol, estradiol etinilo, o estrógenos conjugados aislados de origen natural (i.e. Premarin® estrógenos conjugados de Wyeth-Ayerts) . En algunos pacientes, la terapia puede ser contraindicada debido a los efectos proliferativos que los estrógenos sin oposición (estrógenos no producidos en combinación con progestinas) tienen en el tejido uterino. Esta proliferación está asociada con el crecimiento del riesgo de cáncer endometriosis y/o endometrial. Los efectos de los estrógenos sin oposición en el tejido del pecho son menos claros, pero son de alguna importancia. La necesidad de los estrógenos los cuales pueden mantener el efecto de hueso escaso mientras es evidente la minimización de los efectos proliferativos en el útero y pecho. Ciertos antiestrógenos no esteroides han sido mostrados para mantener la masa del hueso en el modelo de rata ovariectomizada asi como en humanos de pruebas clínicas. El Tamoxifen (vendido como Novadex® marca citrato de tamoxifen por Zeneca Pharmaceuticals, Wilmington, Delaware) , por ejemplo, es un paliativo útil para el tratamiento del cáncer de pecho y ha demostrado ejercer un efecto de tipo agonista del estrógeno en el hueso, en humanos. Sin embargo, es también un agonista parcial en el útero y esto es causa de algún interés. El Raloxifeno, es un antiestrógeno benztiofeno, ha sido mostrado para estimular el crecimiento uterino en la rata ovariectomizada para una menor extensión que el Tamoxifen mientras mantiene la habilidad para prescindir del hueso. Una adecuada revisión del estrógeno selectivo del tejido es visto en el articulo "Tissue-Selective Actions Of Estrogen Analogs", Bone Vol. 17, No. 4, Octubre 1995. 181S-190S. La presente invención proporciona intermediarios nuevos los cuales pueden ser usados en la producción de compuestos farmacéuticos para utilidades anti-estrógenicas e inhibidores MMP. El uso de compuestos de cloruro de 4-carbamoilmetoxi-metoxi-bencilo de las estructuras
Son mostradas en NL 6402393; y Chem Abstr. 1995, 62, 7698. El uso de los compuestos del cloruro de 4- (2-dialquilamino-etoxi) benciloxi de las estructuras
,523 y Jones, C.D. et.al. J. Med. Chem. 1984, 27, 1057.
Similármente, el uso de cloruro de 4- (2-quinolinilmetoxi) bencilo
Se describen por Huang, F.C. et.al. J. Med. Chem. 1990, 33, 1194.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona nuevos compuestos, asi como métodos para la producción de los mismos, los cuales pueden ser usados en la producción de compuestos farmacéuticamente activos. Los compuestos de esta invención pueden particularmente ser usados como intermediarios en la producción de compuestos farmacéuticos, tales como inhibidores no péptidos de bajo peso molecular, de la metaloproteinasa de matriz (por ejemplo gelatinasas, estromelisinas y colagenasas) y TNF- convirtiendo la enzima (TACE, factor tumor necrosis convirtiendo la enzima) los cuales pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades en las cuales están implicadas estas enzimas como la artritis, tumor metástasis, ulceración del tejido, una curación anormal de una lesión, enfermedad periodontal, enfermedades de los huesos, proteinuria, enfermedad aórtica aneurismal, pérdida del cartílago degenerativo seguido de una lesión traumática en la articulación, enfermedades de desmielado del sistema nervioso e infección del VIH. Además, los compuestos de esta invención pueden ser usados para producir compuestos los cuales pueden comportarse como estrógenos agonistas al disminuir el colesterol y previniendo la pérdida del hueso. Por lo tanto, estos compuestos son útiles para el tratamiento de muchos males incluyendo la osteoporosis, la hipertropia prostática, infertilidad, cáncer de pecho, hiperplasia endometrial y cáncer, enfermedades cardiovasculares, contracepción, enfermedades de Alzheimer y melanoma.
La presente invención incluye compuestos nuevos de fórmula (I) :
En donde : R1 y R2 son, independientemente, seleccionados de H, alquilo C1-C12, preferiblemente alquilo Ci-Cß; o alquilo perfluorado C?-C6, preferiblemente -CF3; X es un grupo saliente, tal como el halógeno, -O-SO2-CH3, -O-SO2-CF3, o un radical de la estructura:
Z es seleccionado de -N02, halógeno, -CH3 o -CF3; A es seleccionado de -O- o -S-, , -SO- o -SO?- m es un número entero de 0 a 3, preferiblemente 1;
R3, R4, R5 y R6 son independientemente seleccionados de H, halógeno, -N02, alquilo (preferiblemente alquilo C1-C12, mas preferiblemente alquilo C?-C6) , alcoxi (preferiblemente alcoxi C1-C12, mas preferiblemente alcoxi Ci-Cß) r alquilo perfluorado CI-CT, (preferiblemente -CF3) , OH o los esteres o éteres alquilo C1-C4 de los mismos, -CN, -O-R1, -O-Ar, -S-R1, -S-Ar, -SO-R1, -SO-Ar, -SO2-R1, -S02-Ar; -CO-R1, -CO-Ar, -CO2-R1, ó -C02-Ar; Y es seleccionado de a) el radical:
En donde R y Rs son independientemente seleccionados del grupo de H, alquilo Ci-Cß o fenilo. b) un heterociclo de cinco miembros saturado, no saturado o parcialmente no saturado que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de -O-, -NH-, -N (alquilo C1-C4), N=, y -S(0)n_? en donde n es un número entero de 0-2, opcionalmente sustituido con 1-3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, hidróxilo, halo, alquilo C1-C4, trihalometilo, alcoxi C1-C4, trihalometoxi, aciloxi C1-C4, alquiltio C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4, alquilsulfonilo C1-C4, hidroxi alquilo (C1-C4) , fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 alquilo (C1-C4), -CO2H, -CN, CONHR1, -NH2, alquilamino C1-C4, dialquila ino C1-C4, -NHSO2R1, -NHCOR1, -N02; c) un heterociclo de seis miembros, saturado, no saturado o parcialmente no saturado que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de -0-, -NH-, -N (alquilo C1-C4)-, -N=, y -S(0)n-/ en donde n es un número entero de 0-2, opcionalmente sustituido con 1-3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, halo, alquilo C1-C4, trihalometilo, alcoxi C1-C4, trihalometoxi, aciloxi C1-C4, alquiltio C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4, alquilsulfonilo C1-C4, hidroxialquilo (C1-C4) , fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 alquilo (C1-C4) , -C02H, -CN, -CONHR1, NH2, alquilamino Ci-C4, dialquilamino C1-C4, -NHSO2R1, -NHCOR1, -N02; d) un heterociclo de siete miembros, saturado, no saturado o parcialmente no saturado que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de -O-, -NH-, N (alquilo C1-C4)-, -N=, y -S(0)n-, en donde n es un número entero de 0-2, opcionalmente sustituido con 1-3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, halo, alquilo C1-C4, trihalometilo, alcoxi C1-C4, trihalometoxi, aciloxi C1-C4, alquiltio C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4, alquilsulfonilo C1-C4, hidroxialquilo (C1-C4), fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 alquilo (C1-C4), -C02H, -CN, -CONHR1, NH2, alquilamino C?~ C, dialquilamino C1-C4, -NHSO2R1, -NHCOR1, -N02; o e) un heterociclo biciclo que contiene de 6-12 átomos de carbono o un puente o fundidos y que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de -O-, -NH-, N(alquilo C1-C4)-, y -S(0)n-, en donde n es un número entero de 0-2, opcionalmente sustituido con 1-3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, halo, alquilo C1-C4, trihalometilo, alcoxi C1-C4, trihalometoxi, aciloxi C1-C4, alquiltio C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4, alquilsulfonilo C1-C4, hidroxialquilo (C1-C4), fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 alquilo (C1-C4), -C02H, -CN, -CONHR1, -NH2, alquilamino C1-C4, dialquilamino C1-C4, -NHSO2R1, -NHCOR1, -N02; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Es entendible en la descripción genérica anterior y los otros grupos en esto que, en cada instancia ellos pueden aparecer, R1 y R2 son independientemente seleccionados del grupo de substituyentes listados. Cualquier R1 listado en cualquier estructura en esto no necesita representar el mismo substituyente como otro R1 ni cualquier R2 tiene que ser el mismo substituyente como cualquier otro R2, aún cuando mas de un R1 o R2 se encuentren en la misma estructura.
En la descripción anterior, el símbolo "Ar" indica un grupo arilo o heteroarilo monociclico o policiclico los cuales pueden ser opcionalmente substituidos por uno o mas substituyentes seleccionados del halógeno, alquilo C?-C6, o -CF3. Ejemplos de grupos arilo preferidos incluyen al antracenilo y grupos fenantrenilo, asi como los grupos mas preferidos que son el fenilo, cumenilo, mesitilo, tolilo, xililo y naftalenilo. Ejemplos de grupos heteroarilo preferidos incluyen el indolizinilo, indazolilo, purinilo, quinozinilo, isoquinolinilo, quinolinilo, ftalozinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo y pteridinilo, y los similares, asi como los grupos mas preferidos como los son el piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridizinilo e indonilo.
La invención incluye formas de sales aceptables formadas de la reacción de la adición ya sea con ácidos orgánicos o inorgánicos. Los ácidos inorgánicos como el ácido clorhídrico, el ácido bromhidrico, el ácido yodihidrico, el ácido sulfúrico, el ácido fosfórico, el ácido nítrico, útiles tales como los ácidos orgánicos tales como el ácido propiónico, el ácido cítrico, el ácido maléico, el ácido málico, el ácido tartárico, el ácido itálico, el ácido succinico, el ácido matanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido naftalenosulfónico, ácido camforsulfónico, ácido bencenosulfónico. Es conocido que los compuestos poseen un nitrógeno básico que pueden ser compuestos con diferentes tipos de ácidos (tanto prótico y no prótico) y usualmente se prefiere administrar a un compuesto de esta invención en la forma de un ácido adición sal. Adicionalmente, esta invención incluye sales de amonio cuaternarias de los compuestos en esto, las cuales pueden ser preparadas al reaccionar las aminas neucleófilas de la cadena lateral con un reactivo agente alquilatado adecuado como un haluro de alquilo o un haluro de bencilo.
Entre los compuestos preferidos de esta invención están aquellos de fórmula (I) :
En donde : R1 y R2 son, independientemente, seleccionados de H; alquilo C?-C?2; preferiblemente alquilo C?-C6; o alquilo perfluorado Ci-Cß, preferiblemente -CF3; X es un grupo saliente, como el halógeno, -0-S02-CH3, -0-S02-CF3, o un radical de la estructura :
Z es seleccionado de -N02, halógeno, -CH3 o -CF3; A es seleccionado de -0- o -S-, -SO- o -SO2; m es un número entero de 0 a 3, preferiblemente 1; Y es seleccionado de:
a) el radical
en donde R7 y Rs son independientemente seleccionados del grupo de H, alquilo C?-C6 o fenilo. b) es un grupo seleccionado del tiofeno, furano, pirrol, imidazol, pirazol, tiazol, isotiazol, isoxazol, u oxatiolano, el grupo siendo opcionalmente sustituido con 1-3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, halo, alquilo C1-C4, trihalometilo, alcoxi C1-C4, trihalometoxi, aciloxi C1-C4, alquiltio C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4, alquilsulfonilo C1-C4; hidroxi alquilo (C1-C4), fenilo opcionalmente substituido con 1-3 alquilo (C1-C4) , -C02H, -CN, CONHR1, -NH2, alquilamino C1-C4, dialquilamino C1-C4, -NHSO2R1, -NHCOR1, -N02;
c) un grupo seleccionado de piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, piperidina, morfonina y pirano, el grupo siendo opcionalmente substituido con 1-3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, halo, alquilo C1-C4, trihalometilo, alcoxi C1-C4, trihalometoxi, aciloxi C?-C4, alquiltio C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4, alquilsulfonilo C1-C4; hidroxi alquilo (C1-C4) , fenilo opcionalmente substituido con 1-3 alquilo (C1-C4) , -C02H, -CN, CONHR1, -NH2, alquilamino Ci-C4, dialquilamino C1-C4, -NHCOR1, -N02; d) un grupo seleccionado de azepina, diazepina, oxazepina, tiazepina, oxapina y tiepina, el grupo siendo opcionalmente sustituido con 1-3 substituyentes independientes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, halo, alquilo C1-C4, trihalometilo, alcoxi C1-C4, trihalometoxi, aciloxi C1-C4, alquiltio C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4, alquilsulfonilo C1-C4; hidroxi alquilo (C1-C4), fenilo opcionalmente substituido con 1-3 alquilo (C1-C4), -CO2H, -CN, CONHR1, -NH2, alquilamino C1-C4, dialquilamino C1-C4, -NHSO2R1, -NHCOR1, -N02; o e) un heterociclo biciclico seleccionado del grupo de benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, indol, isoindol, indolizina, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina ftalazina, naftriidina, quinoxalina, quinazolina, y cinnolina, el grupo siendo opcionalmente sustituido con 1-3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, halo, alquilo C?-C , trihalometilo, alcoxi C1-C4, trihalometoxi, aciloxi C1-C4, alquiltio C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4, alquilsulfonilo C1-C4; hidroxi alquilo (C1-C4), fenilo opcionalmente substituido con 1-3 alquilo (C1-C4) , -C02H, -CN, CONHR1, -NH2, alquilamino C?~ C4, dialquilamino C1-C4, -NHSO2R1, -NHCOR1, -N02; y sales farmacéuticamente aceptables de esto. Además los compuestos preferidos de esta invención son aquéllos de fórmula (I) :
Y—
En donde : R1 y R2 son, independientemente, seleccionados de H; alquilo C1-C12; preferiblemente alquilo CI-CT; o alquilo perfluorado C?-C6, preferiblemente -CF3;
X es un grupo saliente, como el halógeno, -O-SO2-CH3, -O-SO2-CF3, o un radical de la estructura :
Z es seleccionado de -N02, halógeno, -CH3 o -CF3; A es seleccionado de -O- o -S-, -SO- o -S02; m es un número entero de 0 a 3, preferiblemente 1; Y es seleccionado de: a) el radical :
en donde R7 y Rs son independientemente seleccionados del grupo de H, alquilo C?-C6 o fenilo.
b) un grupo seleccionado de tiofeno, furano, pirrol, imidazol, pirazol, tiazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, piperidina, indol o benzofurano, el grupo siendo opcionalmente sustituido con 1-3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, halo, alquilo C?-C4, trihalometilo, alcoxi C1-C4, trihalometoxi, aciloxi C1-C4, alquiltio C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4, alquilsulfonilo C?-C ; hidroxi alquilo
(C1-C4) , fenilo opcionalmente substituido con 1-3 alquilo (C1-C4), -C02H, _CN, -CONHR1, -NH2, alquilamino C1-C4, dialquilamino C1-C4, -NHSO?R1, -NHCOR1, -N02;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Entre los compuestos mas preferidos de la presente invención están aquéllos que tienen la fórmula general
En donde :
R1 y R2 son independientemente seleccionados de H, alquilo C?-C6 o alquilo perfluorado C?-C6, preferiblemente entre los grupos alquilo perfluorados, -CF3; R3, R4, R5 Y R6 son independientemente seleccionados de H, OH, o los éteres o esteres de alquilo C1-C4 de los mismos, halógeno -CN, alquilo C?-C6 o trifluorometilo, m es como un número entero de 0 a 3, preferiblemente
1; R7 y R8 son seleccionados independientemente de H, alquilo Ci-Cß, o combinado por (CH2)P-, en donde p es un número entero de 2 a 6, para formar un anillo, el anillo siendo opcionalmente sustituido por mas de tres substituyentes seleccionados del grupo de hidrógeno, hidroxilo, halo, alquilo C1-C4, trihalometilo, alcoxi C1-C4, trihalometoxi, alquiltio C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4, alquilsulfonilo C1-C4, hidroxi alquilo C1-C4, -C02H, -CN, CONH(C?-C ), -NH2, alquilamino C1-C4, dialquilamino C1-C4, -NHS02 (C1-C4), -NHCO(C1-C4) , y -N03; y X es como se definió anteriormente; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
También entre los compuestos mas preferidos de la presente invención están aquéllos que tiene la fórmula general :
En donde : R1 y R2 son independientemente seleccionados de H, alquilo C?-C6 o alquilo perfluorado Ci-Cß, preferiblemente entre los grupos alquilo perfluorados, -CF3; R3, R4, R5 Y R6 son independientemente seleccionados de H, OH, o los éteres o esteres de alquilo C1-C de lo mismo, halógeno -CN, alquilo C?-C6 o trifluorometilo, m es un número entero de 0 a 3, preferiblemente 1; A es seleccionado de -S-, -SO- o -S02-; R7 y R8 son seleccionados independientemente de H, alquilo C?-C6, o combinado por (CH2)P-, en donde p es un número entero de 2 a 6, para formar un anillo, el anillo siendo opcionalmente sustituido por hasta tres substituyentes seleccionados del grupo de hidrógeno, hidroxilo, halo, alquilo C1-C4, trihalometilo, alcoxi C1-C4, trihalometoxi, alquiltio C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4, alquilsulfonilo C1-C4, hidroxi alquilo C1-C4, -C02H, -CN, CONH(C?-C4), -NH3, alquilamino C1-C4, dialquilamino C1-C4, -NHS02 (C1-C4), -NHCO(C?-C4) , y -N02; y X es como se definió anteriormente; y sales farmacéuticamente aceptables de lo mismo.
Entre los compuestos mas preferidos de la presente invención están aquéllos que tienen las fórmulas estructurales II y III, en donde R3 - R6 son como se definió anteriormente; X es seleccionado del grupo de -Cl, -CF3, o -CH3; y Y es el radical
7
y R7 y R8 son elaborados juntos como -(CH2)r-, donde r es un número entero de 4 a 6, para formar un anillo opcionalmente sustituido por hasta tres substituyentes seleccionados del grupo de hidrógeno, hidroxilo, halo, alquilo C1-C4, trihalometilo, alcoxi C1-C4, trihalometoxi, alquiltio C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4, alquilsulfonilo C1-C4, hidroxi alquilo C1-C4, -C02H, -CN, CONH(C?-C4), -NH3, alquilamino C1-C4, dialquilamino C1-C4, -NHSO2 (C1-C4), Y sales farmacéuticamente aceptables de esto.
Es además preferido que, cuando R7 y R8 son elaborados juntos como -(CH2)P- o - (CK ) r-, el anillo formado es opcionalmente sustituido con 1-3 substituyentes seleccionados del grupo que contiene alquilo C?-C3, trifluorometilo, halógeno, hidrógeno, fenilo, nitro, -CN. Esta invención también incluye un proceso para hacer los compuestos anteriores. Los compuestos de la invención pueden ser preparados por un proceso que comprende lo siguiente: a) convirtiendo un alcohol de fórmula
en donde m, A, Y y R1-6 son como se definió anteriormente a un compuesto correspondiente de fórmula I en donde X es un grupo saliente por medios apropiados; por ejemplo usando un agente halogenado, sulfonado o acilado que contiene el grupo saliente X; o b) oxidando el compuesto de fórmula I en donde A es S para producir el compuesto correspondiente de fórmula I en donde A es SO o -S02-; o c) convirtiendo un compuesto de fórmula (I) a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
El compuesto de fórmula (A) pueden ser preparados al reaccionar un fenol de fórmula:
en donde P es un grupo protector hidroxi y R1"6 son como se define anteriormente (por ejemplo R1 y R2 son cada uno un H o alquilo C?-C12) con un compuesto de fórmula
R1 Y~(C)p, —C —halo I. R2
en donde Y, R1, R2 y m son como se define anteriormente y halo es F, Cl, Br, o I y eliminando el grupo protector.
Los compuestos de esta invención en donde "A" es oxigeno pueden ser sintetizados por las etapas del proceso de: a) alquilando un hidroxibenzaldehido relevante de fórmula:
En donde R -R son como se definió anteriormente, con haluro de alquilo relevante de fórmula:
I I En donde Y, R1, R2 y m son como se definió en los grupos genéricos y subgenéricos anteriores y halo puede ser Cl, F, Br, o I, para producir un aldehido de fórmula:
b) reduciendo el producto aldehido de la etapa a) , para producir el alcohol relevante que tiene la fórmula:
c) convirtiendo el alcohol de la etapa b) a su sal clorhidrato, como con HC1/THF; y d) convirtiendo el alcohol a un grupo saliente preferido, tal como a través de un tratamiento con cloruro de metanosulfonilo, cloruro de toluenosulfonilo, o anhídrido trifluoroacético en presencia de una base como una piridina o trietilamina. similarmente, la presente invención proporciona un proceso para producir compuestos de esta invención en donde "A" es azufre a través de las etapas de: a) alquilando un compuesto de fórmula:
con un agente de alquilacion de fór ula:
Rl R I
en donde Y y m son como se definió anteriormente y halo es seleccionado de Cl, F, Br, o I para producir un aldehido de fórmula:
b) la reducción del producto aldehido de la etapa a) tal como un borohidruro de sodio, a un alcohol de fórmula:
c) el tratamiento del alcohol de la etapa b) con HCl gaseoso para generar su clorhidrato; y
d) convirtiendo el producto clorhidrato de alcohol de la etapa c) a un grupo saliente preferido, a través del tratamiento con el cloruro de metanosulfonilo, cloruro de toluenosulfonilo, o anhídrido trifluoroacético en presencia de una base como la piridina o trietila ina o un tratamiento continuando con el HCl para formar el correspondiente cloruro de bencilo; y
e) opcionalmente, la oxidación completada controlada del azufre al sulfóxido o sulfona, como el ácido m-clorobenzoico .
El material aldehido de tiofenóxido de inicio de la etapa a) anterior, puede ser generado del correspondiente aldehido de tiofenol, como el hidruro de sodio el cuál puede o no ser considerado una etapa del proceso, anterior.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Los siguientes esquemas de reacción I al IV demuestran la síntesis de compuestos de la presente invención, utilizando diferentes variables para "Y". Los reactivos y solventes para las etapas individuales se dan solo para propósitos ilustrativos y que pueden ser sustituidos por otros reactivos y solventes conocidos por aquéllos conocedores del ámbito.
ESQUEMA I
4a-c HCIg/MeOH 8 OP'' R^ SOCyTHF N c?
HOHQ CH2OH HCl R3 1 a, R7R8 =(CH2)5;b. R7R8 =(CH2)6:c, R7 = R8 =CH3 y R3 = H.
ESQUEMA II
E n-tiaaPpaa3j ESQUEMA Ha
El esquema lia ofrece una síntesis alternativa de los alcoholes bencílicos de esta invención, ejemplificando la síntesis del alcohol 4- (2-piperidiniletoxi) bencílico. En esta síntesis el alcohol 4-hidroxibencilico es tratado con un cloruro de alquil amino arilo deseado para proporcionar el correspondiente alcohol alcoxibencilico. En el ejemplo especifico del esquema lia, el alcohol 4-hidroxibencilico puede ser tratado con clorhidrato de 1- (2-cloroetil) -piperidina en presencia de K2C03/Me2CO para producir alcohol 4- (2-piperidiniletoxi) bencílico. El esquema lia mas específicamente ilustra también otro aspecto preferido de la presente invención. Esta invención también incluye un proceso para producir compuestos alcohol útiles de fórmula:
En donde Y representa los grupos Y y sus substituyentes opcionales como se describió mas genéricamente arriba. En un subgrupo preferido de este proceso, Y representa: a) el radical
En donde R7 y Rs son independientemente seleccionados del grupo de H, alquilo C?-C6, o fenilo; o b) un anillo heterociclico de cinco-, seis-, o siete miembros no saturado o parcialmente no saturado que contienen uno o dos átomos de nitrógeno, el anillo heterociclico siendo unido al puente etoxi a un átomo de nitrógeno en el anillo y siendo opcionalmente substituido por de 1 a 3 grupos seleccionados de halógeno, alquilo C?-C6, alcoxi CI-CT, tioalquilo C?~C6, -CF3 o -N02. Entre los grupos Y preferidos de este proceso están la azepina, pirrólo, i idazolina, imidazolidina, hexametilenoimina, pirrolidina, pirazolidina, pirazolina, piperidina, piperazina. El proceso comprende la reacción en un medio alcalino, del alcohol 4-hidroxibencilico con una sal, tal como la sal de acetato, clorhidrato, bromhidrato o yodohidrato, de un compuesto de fórmula:
En donde Y es como se definió anteriormente. La reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico o un sistema de solventes, como por ejemplo la acetona, dimetilformamida o tetrahidrofurano. Preferiblemente el pH del medio se mantiene arriba de un pH de 8, mas preferiblemente arriba de un pH de 9.
ESQUEMA III
disponible comercialmente Etapa 2 cuant HO-^~^-CH,0H "*-... NaBH4/MeOH
ESQUEMA IV
Utilizando etapas similares, los compuestos de esta invención en donde "A" es un azufre puede ser producido como se muestra en el esquema V, anterior. En el primer paso el tiofenóxido puede ser producido con hidruro de sodio, seguido por la alquilación y reducción al aldehido relevante, como el bromuro de sodio o catalíticamente con hidrógeno y Niquel Raney o platino o catálisis de paladio en carbono. El alcohol resultante puede entonces ser tratado con HCl gaseoso para generar su clorhidrato, con un tratamiento continuo de HCl para formar un cloruro de bencilo . El producto final puede entonces ser formado por una oxidación controlada por azufre a sulfóxido, y entonces a sulfona, como con el ácido m-cloroperbenzoico . ESQUEMA V
Los siguientes ejemplos son presentados para ilustrar antes que limitar el campo de la invención. En los procedimientos anteriores los compuestos de fórmula (I) donde R1 y R2 adyacentes al radical X representan hidrógeno son preparados de alcoholes primarios (por ejemplo Esquema I, compuestos 3a-c) donde se preparan para reducir los precursores aldehido (por ejemplo Esquema I, compuesto 2a-c) . Análogamente los compuestos de fórmula (I) en donde uno de R1 y R2 adyacente al radical X es alquilo o perfluoroalquilo, y los otros son hidrógeno, pueden ser preparados de alcoholes secundarios apropiados donde son preparados de los componentes cetonas, por ejemplo compuestos que tienen un radical COR1 donde R1 es alquilo o perfluoroalquilo. Análogamente los compuestos de fórmula (I) donde tanto R1 y R2 adyacentes al radical X son cada uno seleccionado del alquilo y perfluoroalquilo pueden ser preparados de los alcoholes terciarios apropiados.
EJEMPLO 1 Aldehido de 4- (2-piperidina-l-il-etoxi) -bencilo (2a)
A una lechada muy bien agitada de p-hidroxibenzaldehido (83.5 g, 0.68 mol, 1.05 eq) y K2C03 (224g, 1.6 mol, 2.5 eq) en DMF (1L), se añade clorhidrato de 1- (2-cloroetil)p.Lperidina (120g, 0.65 mol, 1.0 eq) . La mezcla de reacción se somete a reflujo por 2 horas y se agita mecánica y vigorosamente. La TLC en este punto no muestra material de inicio, principalmente producto (EtOAc/hexano 1:1). La mezcla de reacción se filtra con Celita, se diluye con EtOAc (2L) y se lava con agua (3x500 mi) . La capa orgánica se concentra en un evaporador rotatorio para proporcionar 147g (97%) del aldehido (2a) como un aceite amarillo. XH NMR (CDC13/TMS) : 9.87 (s, 1H) , 7.81 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.01 (d, 2H, J=8.7 Hz) , 4.18 (t, 2H, J=6.03 Hz) , 2.79 (t, 2H, J=6.03 Hz), 2.51 (m, 4H) , 1.6-1.4 (m, 6H) .
EJEMPLO 2 Aldehido de 4- (2-hexametilenoimina-l-il-etoxi)bencilo (2b) A una lechada muy bien agitada de NaH (65 g, dispersión de aceite 60%, 1.6 mol, 2.2 eq) en DMF (500 mi) se añade gota a gota a una solución de clorhidrato de p-hidroxibenzaldehido (90 g, 0.74 mol, 10 eq) a 0°C. La mezcla de reacción se agita durante 30 minutos, entonces se añade el cloruro de 4- [2- (hexametilenoimino) ] etilo (153 g, 0.77 mol, 1.0 eq) en porciones. La mezcla de reacción se agita durante 1 hora. La TLC en este punto muestra un poco de material de inicio, principalmente producto (EtOAc/hexano 1:1) . La mezcla de reacción es diluida con agua (1L), y se extrae con éter (5L) , la capa orgánica se seca con MgS04, y se concentra en un evaporador rotatorio para proporcionar 176.8g (97%) del aldehido (2b) como un aceite color amarillo . XH NMR (CDC13/TMS) : 9.87 (s, 1H) , 7.81 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.02 (d, 2H, J= 8.7 Hz) , 4.14 (t, 2H, J= 6.09 Hz) , 2.98 (t, 2H, J=6.14 Hz), 2.78 (m, 4H) , 1.66-1.61 (m, 8H) .
EJEMPLO 3 Aldehido de 4- (2-dimetilamino-etoxi) -bencilo (2c) A una lechada muy bien agitada de p-hidroxibenzaldehido (9.54 g, 0.078 mol, 1.00 eq) y K2C03 (27g, 0.195 mol, 2.5 eq) en DMF (100 mi), se añade clorhidrato de 1- (2-cloroetil) dietilamina (11.26 g, 0.078 mol, 1.0 eq) . La mezcla de reacción se agita por 2 horas a 60-70°C. La TLC en este punto no muestra material de inicio, principalmente producto (EtOAc/hexano/Et3N 3:7:1). La mezcla de reacción se vierte en una mezcla agua/hielo (200 mi) , y se extrae con Et20 (3x200 mi) . La capa orgánica seca con MgS04, y se concentra en un evaporador rotatorio para producir 5.9 g (39%) del aldehido (2c) como un liquido que tira a rosado. XH NMR (CDC13/TMS) : 9.88 (s, 1H) , 7.8 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.02 (d, 2H, J=8.7 Hz) , 4.15 (t, 2H, J=5.64 Hz) , 2.77 (t, 2H, J=5.64 Hz), 2.35 (s, 6H) .
EJEMPLO 4 Alcohol 4- (2-piperidina-l-il-etoxi) -bencilico (3a) A una solución agitada del aldehido 2a (115g, 0.494 mol, 1.0 eq) en metanol (360 mi) a 0/+5°C se añade borohidruro de sodio (9.44g, 0.249 mol, 0.5 eq) en porciones. La reacción se agita durante 30 minutos. La TLC en este punto no muestra material de inicio, principalmente producto (EtOAc/hexano/trietilamina 3:7:1). La mezcla de reacción se vierte en agua (1.1 L), se extrae con cloruro de metileno (3x550 mi), y se seca con MgS04. La solución se concentra en un evaporador rotatorio para producir 91.6 g
(80%) del alcohol 3a como un aceite espeso el cuál se cristaliza instantáneamente en su siembra. XE NMR (CDC13/TMS) : 7.23 (d, 2H, J=8.5 Hz) , 6.80 (d, 2H, J=8.5 Hz), 4.56 (s, 2H) , 3.99 (t, 2H, J=6.12 Hz) , 2.69 (t, 2H, J=6.14 Hz), 2.47(m, 4H) , 1.6-1.25(m, 6H) . 13C NMR (DMSO-de) : 158.23, 135.34, 128.70, 114.84, 66.42, 63.44, 58.27, 55.29, 26.45, 24.80.
EJEMPLO 5 Alcohol 4- (2-piperidina-1-i1-etoxi) -bencilico (3a) El alcohol 4-hidroxibencilico (6.2g, 0.05 mol) se disuelve en hidróxido de sodio acuoso (5N, 30 mi) . Se añade tolueno (30 mi) seguido por el clorhidrato de l-(2-cloroetil) piperidina (9.29 g, 0.05 mol) y el bromuro de benciltrietilamonio (0.3g). La mezcla de reacción se calienta y se agita vigorozamente durante 1.5 horas. Las capas se separan, la capa acuosa se extrae con tolueno (2x15 mi) . Se lavan extractos combinados y la capa orgánica con agua (50 mi), salmuera (50 mi), se secan con sulfato de sodio, y se concentran en un evaporador rotatorio para proporcionar 8.725 g (75%) del alcohol (3a) como un aceite amarilloso.
EJEMPLO 6 Alcohol 4- (2-hexametilenoimina-l-il-etoxi) -bencilico (3b) A una solución agitada del aldehido 2b (200g, 0.72 mol, 1.0 eq) en metanol (400 mi) a 0/+5°C se añade borohidruro de sodio (15.6g, 0.41 mol, 0.57 eq) en porciones. La reacción se agita durante 30 minutos. La TLC en este punto no muestra material de inicio, principalmente producto (EtOAc/hexano/trietilamina 3:7:1). La mezcla de reacción se vierte en agua (400 mi), se extrae con cloruro de metileno (3x400 mi), y se seca con MgS04. La solución se concentra en un evaporador rotatorio para dar 201 g (100%) del alcohol 3b como un aceite espeso. XH NMR (CDC13/TMS) : 7.27 (d, 2H, J=8.5 Hz) , 6.87 (d, 2H, J=8.5 Hz), 4.60 (s, 2H) , 4.05 (t, 2H, J=6.21 Hz) , 2.93 (t, 2H, J=6.15 Hz), 2.77(m, 4H) , 1.7-1.5 (m, 8H) .
EJEMPLO 7 Alcohol 4-(2-dimetilamino-etoxi) -bencílico (3c) A una solución agitada del aldehido 2c (5.9g, 0.031 mol, 1.0 eq) en metanol (20 mi) a 22°C se añade borohidruro de sodio (0.58 g, 0.015 mol, 0.5 eq) en porciones. La reacción se agita durante 30 minutos. La TLC en este punto no muestra material de inicio, principalmente producto
(EtOAc/hexano/trietilamina 5:5:1). La mezcla de reacción es diluida en agua (50 mi), se extrae con cloruro de metileno (3x40 mi), y se seca con MgS04. La solución se concentra en un evaporador rotatorio para dar 5.25 g (88%) del alcohol 3c como un aceite espeso. ?E NMR (CDC13/TMS) : 7.25 (d, 2H, J=8.64 Hz) , 6.85 (d, 2H, J=8.64 Hz), 4.52 (s, 2H) , 3.99 ' (t, 2H, J=5.88 Hz) , 2.67 (t, 2H, J=5.79 Hz), 2.29(s, 6H) .
EJEMPLO 8 Clorhidrato de (4-clorometil-fenoxi) etil-piperidin-1-ilo Una solución de alcohol 3a (61.3g, 0.26 mol, 1 eq) en THF (500 mi) se enfria a 0/-5°C (baño de hielo fundente) y se burbujea con HCl gaseoso. Este burbujeo se continúa hasta que no ocurra mas espesamiento de la mezcla de reacción. El baño de enfriamiento se remueve. Se añade cloruro de tionilo (29 mi, 0.39 mol, 1.5 eq) a la lechada espesa del clorhidrato 4a, y la mezcla se calienta a 50°C hasta que se aclare. La mezcla de reacción se enfria a -3°C y se agita durante 30 minutos. El sólido blanco obtenido se filtra y seca para producir 72g (96%) del cloruro de la. 4a: 1H NMR (DMSO-d6) : 10.9 (s, HCl), 7.25(d, 2H, J=8.5 Hz), 6.94 (d, 2H, J=8.5 Hz) , 4.42 (m, 4H) , 3.41 (m, 4H) la: ?U NMR (DMSO-d6) : 11 (br s, HCl), 7.39 (d, 2H, J=8.5 Hz), 6.99 (d, 2H, J=8.5 Hz) , 4.74 (s, 2H) , 4.46 (m, 2H) , 3.45 (m, 4H) , 2.69 (m, 2H) y 1.9-1.2 (m, 6H) .
EJEMPLO 9 Clorhidrato de (4-clorometil-fenoxi) -etil-hexametilenoimina-1-ilo (Ib) A una solución de alcohol 3b (179g, 0.72 mol, 1 eq) en THF (300 mi) se añade una solución de HCl (26.3 g, de HCl en 263 mi de THF, 0.72 mol, 1.0 eq) gota a gota a 0/+10°C. Se forma un precipitado blanco. El cloruro de tionilo (80 mi, 1.1 mol, 1.5 eq) se añade a la lechada espesa del clorhidrato 4b, y la mezcla se calienta a 50°C hasta que se aclare. La mezcla de reacción se concentra a 350 mi, y se mantiene en el refrigerador durante toda la noche. El sólido blanco obtenido se filtra, se lava con THF frió (100 mi), y se seca para proporcionar 147g (67%) del cloruro de Ib. K NMR (DMSO-dß) : 11 (br s, HCl), 7.40 (d, 2H, J=8.6 Hz), 7.00 (d, 2H, J=8.6 Hz) , 4.74 (s, 2H) , 4.44 (t, 2H, J= 5.25), 3.64-3.39 (m, 4H) , 3.25-3.17 (m, 2H) y 1.84-1.54 (m, 8H) .
EJEMPLO 10 Clorhidrato de (4-clorometil-fenoxi) -etil-dimetilamino (le) A una solución del alcohol 3c (5.25 g, 0.027 mol, 1 eq) en THF (100 mi) se burbujea con HCl gaseoso a 0/+25°C durante 15 minutos. Se forma un precipitado blanco. El cloruro de tionilo (6 mi, 9.6 g, 0.081 mol, 3.0 eq) se añade a la lechada espesa del clorhidrato 4c y la mezcla se calienta a 30°C hasta que se aclare. La mezcla de reacción se concentra a 350 mi, y se mantiene en el refrigerador durante la noche. El sólido blanco obtenido se filtra, se lava con THF frió (100 mi), y se seca para dar 4.57g (68%) del cloruro le.
Entre los compuestos farmacológicamente activos los cuales pueden ser producidos usando compuestos de la presente invención son los compuestos 2-fenil-l- [4- (2-aminoetoxi) -bencil] -indol los cuales son útiles como agentes estrogenicos . Estos compuestos incluyen aquéllos de las fórmulas IV y V que se ilustran abajo:
(IV) (V)
En donde : Rn es seleccionado de H, OH, o de los esteres C?-C12 (de la cadena abierta recta o ramificada) o los éteres de alquilo C1-C12 (de la cadena recta o ramificada o cíclica) de los mismos, o halógenos; o éteres halogenados que incluyen al éter trifluorometilo y el éter triclorometilo . R12, R9, R10, son independientemente seleccionados de H, OH, o de los esteres C1-C12 (de la cadena abierta recta o ramificada) o de los éteres alquilo C1-C12 (de la cadena abierta recta o ramificada o cíclica) de los mismos, los halógenos, o éteres halogenados que incluyen al éter trifluorometilo y el éter triclorometilo, ciano, alquilo Ci- (de la cadena abierta recta o ramificada) , o el trifluorometilo, con la condición de que cuando Ri es H, R2 no es OH. R13 es seleccionado del H, alquilo Ci-Cß, ciano, nitro, trifluorometilo, halógeno; y Y, A, m, R3 y R4 son como se definen aqui.
Los compuestos 2-fenil-l- [4- (2-aminoetoxi) -bencil] -indol de este tipo son agonistas de estrógeno parciales y exhiben una alta afinidad para el receptor de estrógeno. Muchos estrógenos diferentes, sin embargo, estos compuestos no causan incrementos en el peso húmedo uterino. Estos compuestos son antiestrogénicos en el útero y pueden completamente provocar hostilidad en los efectos tróficos de los agonistas de estrógenos en el tejido uterino. Estos compuestos son útiles en el tratamiento o prevención de estados de enfermedad de mamíferos o síndromes los cuales son causados o asociados con una deficiencia del estrógeno.
Estos compuestos tienen la habilidad de comportarse como agonistas de estrógenos al reducir el colesterol y prevenir la pérdida del hueso. Por lo tanto, estos compuestos son útiles para el tratamiento de muchas enfermedades como la osteoporosis, hipertrofia prostática, infertilidad, cáncer de pecho, cáncer endometrial, enfermedades cardiovasculares, contracepción, enfermedad de Alzheimer y melanoma. Además, estos compuestos pueden ser usados para la terapia de reemplazo de hormonas en la etapa post-menopáusica de la mujer o en otros estados de deficiencia estrogénica donde la suplementación estrogénica puede ser benéfica.
Los compuestos 2-fenil-l- [4- (2-aminoetoxi) -bencil) -indol producidos con los compuestos de esta invención pueden también ser usados en métodos de tratamiento para la pérdida de hueso, la cuál puede resultar de una desproporción en una formación individual de tejidos de hueso nuevo y la resorción de tejidos viejos, llevando a la pérdida neta de hueso. Tal reducción de hueso resulta en un rango de individuos, particularmente en la etapa post-menopáusica de la mujer, las mujeres que se ha sometido a la histerectomia, aquéllas que recibieron o quienes han recibido terapias de corticosteroide extendido, aquéllas que experimentaron la disgénesis gonadal, y aquéllos que sufren el síndrome de Cushing. Necesidades especiales para el reemplazo de hueso pueden también ser dirigidas usando estos compuestos en individuos con fracturas de hueso, estructuras de hueso defectuosas, y aquéllas que recibieron cirugías relacionadas con los huesos y/o la implementación de prótesis. Además, para aquéllos problemas descritos anteriormente, estos compuestos pueden ser usados en el tratamiento de la osteoartritis, enfermedad de Paget, osteomalacia, osteohalisteresis, cáncer endometrial, mieloma múltiple y otras formas de cáncer que tienen efectos deletéreos en los tejidos del hueso. Los métodos de tratamiento de las enfermedades listadas aquí son entendidas para comprender su administración a un individuo que necesita de tal tratamiento de una cantidad farmacéuticamente efectiva de uno o más de los compuestos de esta invención o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Esta invención también incluye composiciones farmacéuticas que utilizan uno o mas de los compuestos presentes, y/o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, conjuntamente con uno o mas portadores farmacéuticamente aceptables, excipientes, etc.
Es entendible que la dosis, el régimen y el modo de administración de los compuestos 2-fenil-l- [4- (2-aminoetoxi) -bencil] -indol variaran de acuerdo a la enfermedad y al individuo que se trate y será sujeto al criterio del médico especialista involucrado. Se prefiere que la administración de uno o mas de los compuestos de aqui empiece con una dosis baja y se incremente hasta alcanzar los efectos deseados.
La administración efectiva de estos compuestos puede ser dada en una dosis de cerca de 0.1 mg/día a cerca de 1,000 mg/dia. Preferiblemente, la administración será de cerca de 50 mg/dia a cerca de 600 mg/dia en una dosis individual o en dos o más dosis individuales. Tales dosis pueden ser administradas de cualquier manera útil que dirija los compuestos activos a la corriente sanguínea del receptor, incluyendo la administración oral, parenteral (que incluye la inyección intravenosa, intraperitoneal, y subcutánea), y transdermalmente . Para propósitos de esta descripción, las administraciones transdermales son entendidas como todas aquéllas administraciones a través de la superficie del cuerpo y los revestimientos interiores de pasajes corporales incluyendo tejidos epitelial y de las mucosas. Tales administraciones pueden ser llevadas a cabo usando compuestos presentes, o sales farmacéuticamente aceptables de las mismos, en lociones, cremas, espumas, parches, suspensiones, soluciones y supositorios (rectales o vaginales) .
Las formulaciones orales que contienen los compuestos activos de esta invención pueden comprender cualquier forma oral usada convencionalmente, incluyendo tabletas, cápsulas, formas bucales, pastillas, y líquidos orales, suspensiones o soluciones. Las cápsulas pueden contener mezclas del compuesto (s) activo con rellenos inertes y/o diluyentes como almidones farmacéuticamente aceptables (por ejemplo maiz, papa o almidón tapioca) , azucares, agentes endulzantes artificiales, celulosas en polvo, tal como celulosas cristalinas y microcristalinas, fluoros, gelatinas, gomas, etc. Las formulaciones de tabletas útiles pueden ser hechas por compresión convencional, métodos de granulación húmeda o granulación en seco y la utilización de diluyentes farmacéuticamente aceptables, agentes, lubricantes, desintegradores, agentes dispersantes o estabilizantes, que incluyen, pero no están limitados a, estearato de magnesio, ácido esteárico, talco, sulfato laurilo de sodio, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa de calcio, polivinilpirrolidona, gelatina, ácido algínico, goma acacia, goma de xantan, citrato de sodio, silicatos complejos, carbonato de calcio, glicina, dextrina, sucrosa, sorbitol, fosfato dicalcio, sulfato de calcio, lactosa, caolín, manitol, cloruro de sodio, talco, almidón seco y azúcar en polvo. Las formulaciones orales de aquí pueden utilizar retardadores estándar o formulaciones de liberación por tiempo para alterar la absorción del compuesto (s) activo. Las formulaciones tipo supositorio pueden ser hechas de materiales tradicionales, incluyendo manteca de cacao, con o sin la adición de ceras para alterar el punto de fusión de los supositorios y glicerina. Pueden también ser usadas las bases solubles en agua del supositorio tales como glicoles de polietileno de varios pesos moleculares. Como se muestra en el esquema VI, los compuestos de este grupo pueden ser sintetizados por alquilación del nitrógeno con compuestos de la presente invención, como se ilustra en los ejemplos 11-13, que se mostrarán mas adelante, utilizando el clorhidrato de (4-clorometil-fenoxi) -etil-piperidin-1-ilo en el Ejemplo 8, clorhidrato de (4-clorometil-fenoxi) -etil-hexametilenoimina-1-ilo en el Ejemplo 9, y clorhidrato de (4-clorometil-fenoxi) -etil-dimetilamino en el Ejemplo 10, respectivamente. Además de NaH, estas bases pueden usarse, como el t-butóxido de potasio o t-butóxido de sodio.
ESQUEMA VI
Los esquemas VII y VIII ejemplifican la síntesis de clorhidrato de 1- [4- (2-Azepan-l-il-etoxi) -bencil] -2- (4-hidroxi-fenil) -3-metil-lH-indol-5-ol usando intermediarios de la presente invención.
ESQUEMA VI I
El esquema VII ilustra la alquilación de 4-hidroxibenzaldehído en clorhidrato cloruro de 2- ( hexametilamino) etilo, la cual puede ser realizada en presencia de carbonato de potasio para dar el correspondiente aldehido I (etapa 1) . Cuando la reacción se completa la mezcla puede ser clarificada, mezclada con tolueno y lavada con agua. La solución de tolueno puede entonces ser concentrada y el residuo resultante tratado con isopropanol para dar una solución del aldehido I. La solución de isopropanol de I puede ser tratada por reducción catalítica, tal como con níquel Raney, para producir alcohol II (Etapa 2) . Siguiendo con la reducción, la mezcla de reacción puede ser clarificada y concentrada, con el residuo resultante siendo disuelto en dicloruro de etileno para producir una solución que contiene el alcohol II. Esta solución puede ser tratada con cloruro de tionilo, seguido por una concentración. El residuo resultante puede ser entonces tratado con 1,2 dimetoxietano para producir el cristalino III (Etapa 3) . ESQUEMA VIII
En el Esquema VIII, Etapa 4, el 4-benciloxipropiofenona es bromada en ácido acético con bromo. Cuando la reacción se completa la mezcla puede ser templada con agua y el precipitado resultante se lava con ácido acético diluido, agua y heptano. El sólido resultante se seca para dar IV, clorhidrato de 4-benciloxianilina. En la etapa 5, una mezcla de IV, N,N-diisopropiletilamina y tolueno se calienta bajo reflujo con remoción de agua. Cuando la reacción se completa la mezcla puede ser enfriada y diluida con metanol. Los sólidos producidos pueden ser colectados, lavados con metanol y secado para producir el compuesto indol V. una mezcla de compuestos V y III pueden ser mezclados en la Etapa 6 con ter-butóxido de sodio en N,N-dimetilformamida y se agita hasta que la reacción se complete. Entonces la mezcla puede ser templada con salmuera y extraída con tolueno. Los extractos son concentrados y el residuo diluido con metanol. Los sólidos resultantes pueden ser colectados, disueltos en acetato de etilo, clarificados y diluidos con metanol. Los sólidos pueden ser colectados de esta dilución y secados para producir el compuesto VI. En la etapa 7 (no mostrada) el compuesto VI en una solución de etanol puede ser hidrogenado con un catalizador de carbono-Pd. Seguida de la clarificación, el material hidrogenatado puede ser mezclado con una pequeña cantidad de ácido ascórbico y tratado con ácido acético. El precipitado cristalino resultante puede entonces ser colectado, lavado con etanol y secado para producir el producto final, clorhidrato de 1- [4- (2-Azepan-l-il-etoxi) -bencil] 2- (4-hidroxi-fenil) -3-metil-lH-indol-5-ol . El producto puede entonces ser recristalizado del etanol, opcionalmente conteniendo una pequeña cantidad de ácido ascórbico, preferiblemente entre cerca de 0.5% en peso a cerca de 3.0% en peso. En las descripciones anteriores, los intermediarios III al VI pueden ser regularmente aislados como sólidos.
Todos los otros intermediarios pueden ser mas preferiblemente usados como soluciones en solventes orgánicos . Los esquemas IX al XII ejemplifican la síntesis del 2- (4-hidroxi-fenil) -3-metil-l- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -bencil] -lH-indol-5-ol utilizando intermediarios de la presente invención. El esquema lia, descrito anteriormente, puede ser considerado la primera etapa del esquema IX a una etapa anterior a eso. En esta etapa el alcohol 4-hidroxibencilico se trata con un cloruro de alquilo amino arilo deseado para proporcionar el correspondiente alcohol alcoxi bencílico. En el ejemplo especifico del Esquema lia, el alcohol 4-hidroxibencilico se trata con clorhidrato de 1- (2-cloroetilo-piperidina en presencia de K2C03/Me2CO para producir el alcohol 4- (2-piperidiniletoxi) bencílico. El tolueno y la salmuera pueden ser añadidos a la mezcla de alcohol resultante para separar estas fases. La fase tolueno puede entonces ser lavada exitosamente con álcali acuoso y salmuera. El lote resultante puede entonces ser concentrado y el dicloruro de etileno se añade para formar una solución del intermediario, alcohol 4- (2-piperidiniletoxi) bencílico. La solución de alcohol 4- (2-piperidiniletoxi) bencílico en dicloruro de etileno puede ser combinado con cloruro de tionilo y se calienta hasta que la reacción se complete. En el enfriamiento, la mezcla puede ser concentrada, seguida por la adición de 1, 2-dimetoxietano y concentración adicional. El precipitado puede ser colectado y secado para producir el intermediario clorhidrato cloruro de 4- (2-piperidiniletoxi) bencilo como se muestra en el Esquema IX.
ESQUEMA IX
Como se muestra en el esquema IX, una solución de alcohol 4- (2-piperidiniletoxi) bencilico puede ser combinada con dicloruro de etileno y cloruro de tionilo y se calienta para producir una mezcla de reacción. En el enfriamiento, la mezcla de reacción puede ser tratada con 1, 2-dimetoxietano y concentrada otra vez. El precipitado resultante, el clorhidrato cloruro de 4- (2-piperidiniletoxi) bencilo puede entonces ser colectado y secado. ESQUEMA X
El Esquema X representa la brominación de la 4-benciloxi-propiofenona en ácido acético con bromo para producir 4' - (benciloxi) -2-bromopropiofenona. Cuando esta reacción se complete, la mezcla puede ser templada con agua. El precipitado resultante puede ser colectado, lavado con ácido acético diluido, agua y heptano, y secado. ESQUEMA XI
El producto 4' - (benciloxi) -2-bromopropiofenona del Esquema X puede ser calentado con clorhidrato de 4-benciloxianilina en presencia de N,N-diisopropiletilamina y tolueno bajo reflujo con la remoción azeotrópica de agua, como se muestra en el Esquema XI . Cuando la reacción se completa, la mezcla puede ser enfriada y diluida con metanol. Los sólidos resultantes de 3-metil-2- (4-benciloxi) fenil-5-benciloxiindol pueden ser colectados, lavados con metanol y secados.
ESQUEMA XII
El producto 3-metil-2- (4-benciloxi) fenil-5-benciloxiindol del esquema XI puede entonces reaccionar con clorhidrato cloruro de 4- (2-piperidiniletoxi) bencilo en la presencia de tert-butoxido de sodio en N,N-dimetilformamida. La mezcla de reacción resultante puede ser templada con salmuera y extraída con tolueno. Seguido de la clarificación, los extractos pueden ser concentrados y diluidos con metanol. Los sólidos resultantes de 5-benciloxi-2- (4-benciloxifenil) -1- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) bencil] -lH-indol pueden ser colectados, disueltos en acetato de etilo, y diluidos con metanol y secados. Estos sólidos pueden ser disueltos en etanol-tetrahidrofurano e hidrogenatados usando catalizador ' carbon-Pd. La solución puede entonces ser clarificada, opcionalmente mezclada con una pequeña cantidad de ácido ascórbico y entonces tratada con HCl acuoso. El precipitado puede entonces ser colectado, lavado con etanol-tetrahidrofurano y agua y secado para producir el producto final, 2- (4-hidroxi-fenil) -3-metil-l-[4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -bencil] -lH-indol-5-ol .
EJEMPLO 11 5-benciloxi-2- (4-benciloxi-fenil) -3-1- [4- (2-piperidin-1-il-etoxi) -bencil] -lH-indol A una solución de 5-benciloxi-2- (4-benciloxi-fenil) -3-metil-lH-indol (117.5g, 0.20 mol, 1.0 eq) en DMF (1.3 L) , se añade NaH (28. Og, una dispersión de aceite 60%, 0.7 mol, 2.5 eq) en pociones a -5/-8°C por 1 hora. La mezcla de reacción se agita durante 2 horas. Se añade una solución de cloruro del Ejemplo 8 en THF (1.0 L) gota a gota a -10/0°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se agita a 25°C durante toda la noche. La TLC en este punto no muestra material de inicio, producto principal (EtOAc/hexano 1:5). La mezcla de reacción se diluye con agua (6L), se extrae con EtOAc (2x3 L) , y se seca con Na2SO<a . La solución se concentra a 1L, se vierte en MeOH (2.5L), y se agita 1 hora. El precipitado se filtra y seca para producir el compuesto titulo (129g, 73%) . XH NMR (CDCI3/TMS) : 7.64-6.63 (m, 21H) , 5.12(s, 2H) , 5.09 (s, 2H) , 5.07 (s, 2H) , 4.07 (t, 2H, J= 6.06 Hz) , 2.72 (t, 2H, J= 6.06 Hz), 2.48 (m, 4H) , 2.24 (s, 3H) , 1.62-1.24 (m, 6H) .
EJEMPLO 12 5-benciloxi-2- (4-benciloxi-fenil) -3-1- [4- (2-hexametilenoimina-1-il-etoxi) -bencil] -lH-indol . A una solución de NaH (20.0 g, dispersión de aceite 60%, 0.5 mol, 2.5 eq) una solución de 5-benciloxi-2- (4-benciloxi-fenil) -3-metil-lH-indol (84 g, 0.2 mol, 1.0 eq) se añade en DMF (100 mi) a 0/+10°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se agita por 30 minutos. Una solución de cloruro del Ejemplo 9 (67g, 0.22 mol, 1.1 eq) se añade en DMF (100 mi) gota a gota a 0/+10°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se agita a 25°C durante 2 horas. La TLC en este punto no muestra material de inicio, principalmente producto
(EtOAc/hexano 1:5). La mezcla de reacción se diluye con agua
(1L), se extrae con EtOAc (3xlL) , se seca con MgS04. La solución se concentra a 150 mi, se vierte en MeOH (750 mi) , y se agita durante la noche. El precipitado se filtra y seca para producir el compuesto titulo (99g, 76%) . XH NMR (CDCI3/TMS) : 7.48-6.74 (m, 21H) , 5.13 (s, 2H) , 5.11 (s, 2H), 5.09 (s, 2H) , 4.00 (t, 2H, J= 6.24 Hz) , 2.91 (t, 2H, J= 6.27 Hz), 2.75 (m, 4H) , 2.24 (s, 3H) , 1.71-1.52 (m, 8H) .
EJEMPLO 13 5-benciloxi-2- (4-benciloxi-fenil) -3-1- [4- (2-dimetilaminoetoxi) -bencil] -lH-indol A una lechada de NaH (1.1 g, dispersión de aceite 60%, 0.05 mol, 2.5 eq) solución de indol se añade 5-benciloxi-2- (4-benciloxi-fenil) -3-metil-lH-indol (6.97 g, 0.017 mol, 1.0 eq) en DMF (100 mi) a 0/+10°C durante 0.5 h. La mezcla de reacción se agita durante 30 minutos. Una solución del cloruro del Ejemplo 10 (4.57 g, 0.018 mol, 1.1 eq) se añade gota a gota a 0/+10°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se agita a 25°C durante 0.5 horas. La TLC en este punto no muestra material de inicio, principalmente producto
(EtOAc/hexano 1:5). La mezcla de reacción se diluye con agua
(200 mi) , se extrae con EtOAc (3x200 mi) , y se seca con MgS04. La solución se concentra a 150 mi, se vierte en MeOH (300 mi), y se agita durante la noche. El precipitado se filtra y seca para producir el compuesto titulo 5.6 g (53%). ?E NMR (CDC13/TMS) : 7.50-6.66(m, 21H) , 5.13(s, 2H) , 5.11 (s, 2H) , 5.09 (s, 2H) , 3.99 (t, 2H, J= 5.76 Hz) , 2.69 (t, 2H, J= 5.73 Hz), 2.31 (s, 6H) , 2.42 (s, 3H) .
EJEMPLO 14
-benciloxi-2- (4-benciloxi-fenil) -3-metil-lH-indol
Un matraz se carga con 4-benciloxianilina (45g, 0.23 mol), 4' -benciloxi-2-bromofenilpropiofenona (66414-19-15) (21 g, 0.066 mol), y 50 mi de DMF. La reacción se calienta a reflujo por 30 minutos y entonces se enfria y se divide entre 250 mi de EtOAc y 100 mi de HCl acuoso 1N. El EtOAc se lava con NaHC0 acuoso y salmuera, se seca con MgS04. La solución se concentra y el residuo se toma con CH2C12 y se añaden hexanos para precipitar 25 g de un sólido crudo. El sólido se disuelve en CH2C12 y se evapora sobre gel de sílice y después se utiliza la cromatografía usando CH2Cl2/hexano (1:5) para producir 9.2 g de un sólido quemado (33%): Mtp = 150-152°C; XH NMR (DMSO): 10.88 (s, 1H) , 7.56 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.48 (d, 4H, J=7.9 Hz) , 7.42-7.29 (m, 6H) , 7.21 (d, 1H, J=7.0 Hz), 7.13 (d, 2H, J= 8.8 Hz) , 7.08(d, 1H, J=2.2 Hz) , 6.94 (dd, 1H, J=8.8, 2.4 Hz) , 5.16 (s, 2H) , 5.11 (s, 2H) , 2.33 (s, 3H) ; IR (KBr) 3470, 2880, 2820, 1620 c "1; MS el m/z 419.
EJEMPLO 15 2- (4-hidroxi-fenil) -3-metil-l- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -bencil] -lH-indol-5-ol Una suspensión de Pd/c (1.1 g) 10% en EtOH se trata con una solución de compuesto titulo del Ejemplo 11 (2.2 g,
3.4 mmol) en THF/EtOH. Se añade ciclohexadieno (6.0 mi, 63 mmol) y la reacción se agita durante 48 horas. El catalizador se filtra con Celita y la mezcla de reacción se concentra y después se utiliza la cromatografía con gel de sílice usando un gradiente de elución de MeOH/CH2Cl2 (1:19 a 1:10) para producir 0.8 g del producto como un sólido blanco. Mpt = 109-113°C; CHN cale, para C29H32N2?3 +0.5 H20; ?U NMR: 9.64 (s, 1H) , 8.67 (s, 1H) , 7.14(d, 2H, J=8.6 Hz) ,
7.05 (d, 1H, J=8.6 Hz),6.84 (d, 2H, J=8.8 Hz) , 6.79 (d, 1H, J= 2.2 Hz), 6.74 (s, 4H) , 6.56 (dd, 1H, J=8.8, 2.4 Hz) , 5.09(s, 2H) , 3.95-3.93 (m, 2H) , 2.60-2.51 (m, 2H) , 2.39-2.38 (m, 4H) , 2.09 (s, 3H) , 1.46-1.45 (m, 4H) , 1.35-1.34 (m, 2H) ; IR (KBr) 3350 (br) , 2920, 1620, 1510 cm"1; MS (El) m/z 456.
Ensayo in vitro de fijación del receptor de estrógeno
Preparación del receptor Las células CHO sobre expresando el receptor de estrógeno crecen en platos de 150 mm2 en DMEM +10% de carbón cubierto de dextran, suero fetal de bovino desollado. Los platos se lavan dos veces con PBS y una vez con tris-HCl 10 mM, pH 7.4, EDTA 1 mM. Las células se recolectan al desmontar la superficie y entonces las células en suspensión se colocan en hielo. Las células se rompen con un molino tejido de mano motorizado usando dos descargas por 10 segundos. La preparación cruda se centrifuga a 12,000 ' g durante 20 minutos seguido por una rotación de 60 minutos a 100, 000 g para producir un citosol libre de ribosoma. El citosol es entonces congelado y se almacena a -80°C. La concentración de proteina del citosol se estima usando el ensayo BCA con referencia a la proteina estándar.
Condiciones de ensayo de fijación El ensayo competencia se lleva a cabo en un plato receptáculo 96 (poliestireno*) el cual fija < 2.0% de la entrada total [3H] -17-estradiol en cada punto de información se adquiere en triplicado. Se añade 100 uG/100 uL de la preparación del receptor una alicuota por receptáculo. Se añade una dosis saturada de [3H] -17-estradiol + competidor
(o amortiguador) 2.5 nM en un volumen de 50 uL en la competición preliminar cuando los* competidores lOOx y 500x se evalúan, solo se usa [3H] -17-estradiol 0.8 nM. El plato se incuba a temperatura ambiente 2.5 horas. Al final de este periodo de incubación se añade 150 uL de carbón cubierto de dextran frió (carbón activado al 5% cubierto de dextran 69K al 0.05%) a cada receptáculo y el plato es inmediatamente centrifugado a 99g por 5 minutos a 4°C. Es entonces removida 200 uL de la solución sobrenadante para el recuento de centelleos. Las muestras a contar serán el 2% o se contará durante 10 minutos, lo que ocurra primero. Ya que el poliestireno absorbe una pequeña cantidad de [3H]-17-estradiol, los receptáculos que contienen radioactividad y citosol, pero no procesados con carbón son incluidos a cantidades cuantitativas de isótopo disponible. También, los receptáculos que contienen radioactividad pero no citosol son procesados con carbono para estimar el DPM no removido del [3H]-17-estradiol. El graneo # 25880-96, los platos receptáculos 96 son usados ya que tienen demostrado el fijar la menos cantidad de estradiol.
Análisis de resultados
Las estimaciones por minuto (CPM) de radioactividad
son convertidas automáticamente a desintegrador por minuto (DPM) por el contador de centelleos Beckman LS 7500 usando una colocación de quemadores estándar para generar un H# para cada muestra. Para calcular el % de estradiol fijado en presencia del competidor pliegue 100 a pliegue 500 la siguiente fórmula se aplica:
( (muestra DPM - DPM no removido por el carbón/ (estradiol DPM - DPM no removido por el carbón) ) x 100% = % de estradiol ligado.
Para la generación de curvas IC50, el % fijado es trazado contra el compuesto. Los IC50's son generados por compuestos que muestran competición >30% a una concentración competidor 500x. Para una descripción de estoá métodos, ver Hulme, E.C. ed. 1992. Receptor-Ligand Interactions : A Practical Approach. IRL Press, New York (ver especialmente capitulo 8) . En referencia al compuesto del ejemplo 1 de las tablas de abajo se refiere al producto final, 2- (4-hidroxi-fenil) -3-metil-l- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -bencil] -1H-indol-5-ol .
Afinidad del receptor de estrógeno (reportado como RBA: 17-estradiol=100) . Compuesto RBA Raloxifeno 200 Tamoxifeno 1.8 Equilino 5.3 Ejemplo 15 400
Ensayo fosfatasa alcalino de la célula Ishikawa Tratamiento y mantenimiento de la célula Las células Ishikawa son mantenidas en DMEM/F12
(50%: 50%) que contienen fenol rojo +10% suero fetal de bovino y el medio es suplementado con Glutamax 2 mM, Pen 1%
/Strap y piruvato de sodio 1 mM. Cinco dias antes del inicio de cada experimento (tratamiento de células) el medio se cambia a fenol rojo libre de DMEM/F12 +10% carbón cubierto con dextran y suero fetal limpio. En el día anterior al tratamiento, las células son recolectadas usando tripsina 0.5%/EDTA y enchapadas a una densidad de 5xl04 células/receptáculo en los platos receptáculos red de cultivo 96. Los compuestos de prueba son dosificados a 10"6, 10"7' y 10"8 M además a 10_6M (compuesto) +10"9 M17-estradiol para evaluar la habilidad de los compuestos para funcionar como antiestrógenos. Las células son tratadas durante 48 horas antes del ensayo. Cada plato receptáculo 96 contiene un control 17 estradiol. La población de muestra para cada dosis es n=8.
Ensayo fosfatasa alcalino Al final de las 48 horas la media es aspirada y las células son lavadas tres veces con amortiguador fosfato salino (PBS) . Se añaden 50 L del amortiguador lisis (tris-HC1 0.1 M, pH 9.8, Tritón X-100 0.2%) a cada receptáculo. Los platos son colocados a -80°C por un mínimo de 15 minutos. Los platos son licuados a 37°C seguidos por la adición de 150 L de tris-HCl 0.1 M, pH 9.8, que contiene para-nitrofenilfosfato 4 mM (pNNP) para cada receptáculo
(concentración final, pNPP 3 mM) . Los cálculos de absorbancia y pendiente son hechas usando el programa
Aplicación Cálculo Cinético (Bio-Tek Instruments, Inc.,
WinoosKi VT) . Los resultados son expresados por medio +/-S.D. de la proporción de reacción de la enzima (pendiente) promediado sobre la porción lineal de la curva de reacción cinética (las lecturas de densidad óptica cada 5 minutos y para la lectura de absorbancia cada 30 minutos) . Los resultados para los compuestos son resumidos como el por ciento de respuesta relacionada por el 17-estradiol . Varios compuestos son ensayados de la actividad estrogénica por el método fosfatasa alcalino y se calcularon los correspondientes valores ED50 (C.I. 95%). En la lista siguiente se usaron estándares como referencia:
17-estradiol 0.03 nM 17-estradiol 1.42 nM Estriol 0.13 nM Estrona 0.36 nM
Una descripción de estos métodos se describe por Holinka, C.F., Hata, H., Kuramoto. H. y Gurpide, E. (1986). Los efectos de hormonas esteroides y antiesteroides en la actividad fosfatasa alcalina en células con cáncer endometrial humanas (Linea Ishikawa) . Cáncer Research, 46:2771-2774, y por Littlefield, B.A., Gurpide, E., Markiewicz, L., McKinley, B. y Hochberg, R.B. (1990). Un simple y sensitivo bioensayo del estrógeno plato microtitulo basado en la estimulación fosfatasa alcalina en células Ishikawa; Estrogen action of D5 adrenal steroides Endocrinology, 6:2757-2762.
Ensayo forfatasa alcalino Ishikawa,
Compuesto % Activación 17-estradiol 100% de actividad Tamoxifen 0% de actividad (45% con 1 nM 17-estradiol Raloxifeno 5% de actividad (5% con 1 nM 17-estradiol Ejemplo 15 1% de actividad (1% con 1 nM 17-estradiol
Ensayo de Transfección 2X VIT ERE Mantenimiento y tratamiento de la célula. Las células de ovario del Hámster Chino (CHO) las cuales han sido establemente transfectadas con el receptor de estrógeno humano se mantuvieron en DMEM +10% suero fetal del bovino (FBS). 48 horas antes del ' tratamiento el medio de crecimiento es sustituido con DMEM deficiente fenol rojo +10% carbón abierto con dextran limpio FBS (medio de tratamiento) . Las células son enchapadas a una densidad de 5000 células/receptáculo en platos receptáculo 96 que contienen 200 L de medio/receptáculo.
Transfección Fosfato de Calcio El DNA reportero(Promega trasmitida pGL2 que contiene dos copias dobles de la vitelogenina ERE en frente del promotor cinasa timidina mínimo que conduce el gen luciferasa) se combina con la B-galactosidasa pCHUO expresión plasmida (Pharmacia) y el portador DNA(pTZ18U) en la siguiente proporción: 10 uG de reporte DNA 5 uG de pCHUODNA 5 uG de pTZ18U 20 uG de DNA/ 1 mi de solución transfección El DNA se disuelve en 500 uL de CaCl2 250 mM estéril y se añade gota a gota a 500 uL de 2X HeBs (NaCl 0.28 M, HEPES 50 mM, Na2HP04, 1.5 mM, pH 7.05) y se incuba a temperatura ambiente durante 20 minutos. 20 uL de esta mezcla se añade a cada receptáculo de células y el remanente en las células durante 16 horas. Al final de esta incubación el precipitado se remueve, las células se lavan con medios, medios de tratamiento frescos se sustituyen y las células se tratan ya sea con el vehículo, 17-estradiol 1 nM, compuesto 1 µm o el compuesto 1 uM + 17-estradiol 1 nM (pruebas para antagonismo del estrógeno) . Cada condición del tratamiento se realiza en 8 receptáculos (n=8) los cuales son incubados durante 48 horas antes del ensayo luciferasa.
Ensayo Luciferasa Después de 24 horas de exposición de los compuestos, los medios son removidos y cada receptáculo se lava con PBS carente de Mg++ y Ca++ 2X 125 uL. Después de remover el PBS, 25 uL de amortiguador Promega Lisis se añade a cada receptáculo y se le deja a temperatura ambiente durante 15 minutos, seguido de 15 minutos a -80°C y 15 minutos a 37°C. Se transfieren 20 uL de Usado a un plato receptáculo 96 opaco para la evaluación de la actividad de la luciferasa y el Usado remanente (5 uL) se usa para la evaluación de la actividad de la B-galactosidasa (normalizar la transfección) . El substrato luciferano (Promega) se añade en alícuotas de 100 uL a cada receptáculo automáticamente por el luminómetro y la luz producida (unidad de luz relativa) se lee 10 segundos después de la adición.
Ensayo Infección Luciferasa
Compuesto Activación 17-estradiol 100% de actividad Estriol 38% de actividad Tamoxifen 0% de actividad (10% con 1 nM 17-estradiol Raloxifeno 0% de actividad (0% con 1 nM 17-estradiol Ejemplo 15 0% de actividad (0% con 1 nM 17-estradiol
Ensayo B-Galactosidada Al remanente de 5 uL de Usado se añaden 45 uL de PBS. Entonces se añaden 50 uL del 2x ensayo B-galactosidasa Promega amortiguado, la mezcla bien y se incuba a 37 °C durante 1 hora, Un plato conteniendo una curva estándar (de 0.1 a 1.5 miliunidades en triplicado) se establece para cada corrida experimental. Los platos se analizan en un plato espectrofotométrico dispositivo Molecular con lectura a 410 nM. Las densidades ópticas para el desconocido son convertidas a miliunidades de actividad por una extrapolación matemática de la curva estándar.
Análisis de resultados Los datos del ensayo luciferasa se generaron como unidades de luz relativas (RLUs) acumuladas durante una medición de 10 segundos y automáticamente transferidas a un registro JMP (SAS Inc) donde los antecedentes de las RLUs se sustrajeron. Los valores de la B-galactosidasa son automáticamente importados en el registro y esos valores son divididos dentro de las RLVs para normalizar los datos. La media y las desviaciones estándar son determinadas de un n=8 para cada tratamiento. La actividad de los compuestos se compara en el 17-estradiol para cada plato. El porcentaje de la actividad comparado con el 17-estradiol se calcula usando la fórmula %=( (Estradiol-control) / (valor del compuesto) )X100. Estas técnicas son' descritas por Tzukerman, M.T., Esty, A., Santiso-Mere, D., Danielian, P., Parker, M.G., Stein, R.B., Pike J.W. y McDonnel, D.P. (1994). La capacidad transaccivacional del receptor de estrógeno humano se determinará tanto por el contexto celular como el promotor y es mediado por dos regiones intramoleculares funcionalmente distintas (ver Molecular Endocrinology, 8:21-30) .
Bioensayo Úterotrofico/Antiuterotrifico de rata. Las propiedades estrogénicas y antiestrogénicas de los compuestos se determinan en un ensayo uterotrófico de rata inmadura (4 días) que (como se describe previamente por L.J. Black y R.L.Goode. Life Sciences, 26, 1453 (1980)). Las ratas inmaduras Sprague-Dawley (hembras, 18 días de edad) son examinadas en grupos de seis. Los animales son tratados con una inyección diaria ip con compuesto 10 uG, compuesto 100 uG, (compuesto 100 uG + 1 uG 17-estradiol) para checar su antiestrogenicidad, y 17-estradiol 1 uG, con DMSO 50% / salina 50% como el vehículo de inyección. En el dia 4 los animales son sacrificados por asfixia con C02 y su útero es removido y limpiado de exceso de lipido, y se remueve cualquier fluido y de esta manera determinar su peso húmedo. Una pequeña fracción de una oreja se somete a estudios de histología y el resto se usa para aislar el ARN total para evaluar la expresión del gen completo componente 3.
Modelo de rata ovariectomizada dia 3
Compuesto lOuG lOOuG Tamoxifen 69.6 mg 71.4 mg Raloxifen 47.5 43.2 Control=42.7 mg 1 uG 17-estradiol =98.2
Compuesto lOuG lOOuG lOOµg + lµg 17-estradiol
Ejemplo 15 39.9 mg 27.4 mg 24.3 mg
Control= 1 uG 17-estradiol = 63.2 30.7 mg
El compuesto Raloxifen clorhidrato de [2- (4-hidroxifenil) -6-hidroxibenzo [b] tien-3-il] [4-(l-piperidinil] ] etoxi] fenil-metanona es representativo de una clase de compuestos conocidos por ser selectivos de los moduladores del receptor de estrógeno, teniendo acciones como agonista del estrógeno en los tejidos del hueso y en los lipidos mientras exhiben el antagonismo del estrógeno en los tejidos uterino y del pecho. Palkowitz et al. sugiere en J. Med. Chem 1997, 40, 1407 actividad análoga del Raloxifeno el cual también puede ser producido utilizando los compuestos de esta invención. Por ejemplo describe que el compuesto 4a, clorhidrato de [2- (4-hidroxifenil) -6- hidroxibenzo[£>] tien-3-il] [4- (1-piperidin) etoxi] fenil-metano puede ser producida por la reacción general del Esquema de abajo:
EJEMPLO 16 Ester metílico del ácido 2- (4-metoxi-bencenosulfonilamino) -benzoico.
A una solución de 2.00 g (0.013 mol) de antralinato de metilo disuelto en 20 mi de cloroformo se añade 3.2 mi
(0.039 mol) de piridina seguido por 2.733 g (0.013 mol) de cloruro de p-metoxibencenosulfonilo. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 horas y entonces se lava con HCl 3N y agua. Los orgánicos son entonces secados con Na2S04, lavados y concentrados a vacio. El sólido blanco resultante se lava con éster y se seca a vacío para producir 3.7g (87%) de la sulfonamida deseada. Cl masa espec: 322 (M+H) .
EJEMPLO 17 Éster metílico del ácido 2- (4-metoxi-bencenosulfonilamino) -3-metil-benzoico.
De la misma manera como se describió el Ejemplo 16, 6.24 g (0.038 mol) de metil-3-metil-antranilato producen 6.21 g (49%) de la sulfonamida deseada como un sólido blanco. Electrorocío Masa Espec: 336.2 (M+H) .
EJEMPLO 18 Cloruro de 4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -bencilo
A una solución agitada de benzaldehído 4-hidroxi (12.2 gm, 0.1 mol) y K2C?3 (25 gm, exceso) en N,N-dimetilformamida (250 mi) se añade monoclorhidrato de l-(2-cloroetil) piperidina (20.0 gm, 1.08 mol). La mezcla de reacción se calienta a 80°C durante 24 horas y se enfria a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se templa con agua de hielo y se extrae con cloroformo. Los orgánicos se lavan con agua, se secan con MgS0 anhidro, se filtran y concentran a vacio. El residuo se disuelve en metanol y el borohidruro de sodio (10 gm, exceso) se añade lentamente a 0°C. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y entonces es templada con agua. El alcohol se extrae con cloroformo, los orgánicos se lavan bien con agua, se secan con Na2S04, se filtran y concentran a vacio. El alcohol crudo obtenido se disuelve en THF (200 mi) y HCl gaseoso se hace pasar durante 30 minutos a 0°C. A la suspensión del clorhidrato así obtenido, se añade lentamente cloruro de tionilo (30 mi, exceso) . La mezcla de reacción se somete a reflujo por 30 minutos y se enfría a temperatura ambiente. La mezcla de reacción entonces se concentra a sequedad y se tritura con éter anhidro. El precipitado sólido se filtra y seca bajo vacio para producir 25 g (86%) del producto como un sólido blanco. P.f. 145-148°C. Electrorocio Masa Espec: 256 (M+H) .
EJEMPLO 19 Cloruro de 4- (2-N,N-dietilo-etoxi) -bencilo
A una solución agitada de benzaldehido de 4-hidroxi (12.2 gm, 0.1 mol) y K2C03 (25 gm, exceso) en N, N. dimetilformamida (250 mi) se añade cloruro monoclorhidrato de 2-dietilo-aminoetil (20.0 gm, 1.2 mol). La mezcla de reacción se calienta a 80°C durante 24 horas y se enfria a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se templa con agua de hielo y se extrae con cloroformo. Los orgánicos se lavan con agua, se secan con MgS04 anhidro, se filtran y concentran en vacío. El residuo se disuelve en metanol y el borohidruro de sodio (10 gm, exceso) se añade lentamente a 0°C. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y entonces es templada con agua. El alcohol se extrae con cloroformo, se lava bien con agua, se seca, se filtra y concentra a vacio.
El alcohol crudo obtenido se disuelve en THF (200 mi) y HCl gaseoso se hace pasar durante 30 minutos a 0°C. A la suspensión del clorhidrato asi obtenido, se añade lentamente cloruro de tionilo (30 mi, exceso) . La mezcla de reacción se somete a reflujo por 30 minutos y se enfria a temperatura ambiente. La mezcla de reacción entonces se concentra a sequedad y se tritura con éter anhidro. El precipitado sólido se filtra y seca bajo vacio a temperatura ambiente para producir 18 g (65%) del producto como un sólido blanco. P.f. 76-79°C. Electrorocio Masa Espec: 24 (M+H) .
EJEMPLO 20
N-hidroxi-2-[ [ (4-metoxifenil) sulfonil] [ [4-[2-(l-piperidinil) etoxi] fenil]metil] amino] -3-metilbenzamida A una solución de 1.00 g (2.985 mol) de éster metílico del ácido 2- (4-metoxi-benceno-sulfonilamino) -3- metil-benzóico en 5 mi de DMF se añaden 0.952 g (3.284 mmol) de cloruro de 4- (2-piperidin-l-il-etoxi) bencilo y 1.65 g (11.9 mmol) de carbonato de potasio. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas, se diluye con agua y se extrae con éter. Los orgánicos son entonces extraídos con una solución de HCl 6N y la capa acuosa acida es entonces basificada con una solución de NaOH 6N y entonces extraída con éter. La capa de éter resultante se seca con sulfato de sodio, se filtra y se concentra a vacío para producir 0.965 g de éster piperidina como un aceite colorido. Electrorocio Masa Espec: 553.5 (M+H)+.
A una solución de 0.889 g (1.611 mmol) del éster piperidina en 7 mi de THF se añaden 0.203 g de hidróxido de litio monohidratado. La mezcla resultante se calienta a reflujo durante 15 horas, y entonces se concentra en vacío a residuo. El residuo se diluye con agua, se neutraliza con una solución de HCl al 5% y se extrae con diclorometano. La capa orgánica se seca con Na2S04, se filtra y concentra en vacio para producir 0.872 del ácido carboxilico como una espuma blanca. Electrorocio Masa Espec: 539.2 (M+H)+.
A una solución de 0.814 g (1.513 mmol) del ácido carboxilico en 10 mi de DMF se añade 0.245 g (1.82 mol) de HOBT y 0.386 g (2.01 mmol) de EDC. La reacción es entonces agitada durante 1 hora a temperatura ambiente y se añaden 0.46 mi (7.57 mol) de una solución al 50% de hidroxilamina en agua. La reacción se agita durante la noche y entonces se concentra en vacio a residuo. El residuo se diluye con EtOAc, se lava con agua y la solución de bicarbonato de sodio, se seca con Na2S0, se filtra y se concentra en vacio a residuo. El residuo se disuelve en 5 mi de diclorometano y se añaden 0.69 mi de una solución de' HCl 1N en éter. Después de 1 hora la reacción se diluye con éter y el sólido resultante se filtra y seca en vacio para producir 0.179 g de la sal hidroxamato amina como un sólido blanco. Electrorocio Masa Espec: 554.5 (M+H)+.
EJEMPLO 21 2- [ [4- (2-dietilamino-etoxi) -bencil] - (4-metoxi-bencenosulfonil) -amino] -N-hidroxi-3-metil-benzamida.
A una solución de 1.0 g (2.653 mmol de éster metílico del ácido 2- (4-metoxibenceno-sulfonilamino) -3-metilbenzoico
en 10 mi de DMF se añaden 0.811 g (2.918 mmol) de cloruro de 4- (2-N,N-dietilo-etoxi) -bencilo y 1.5g (10.9 mmol) de carbonato de potasio. La mezcla de reacción es entonces agitada a temperatura ambiente durante 18 horas, diluida con agua y extraída con éter. Los orgánicos son entonces extraídos con una solución de HCl 6N y la capa acuosa acida es entonces basificada con una solución NaOH 6N y entonces se extrae con éter. La capa del éter resultante se seca con sulfato de sodio, se filtra y concentra a vacío para producir 0.575 g (37%) del éster N, N-dietilamino como una ¡espuma color canela. Electrorocio Masa Espec: 583.1 (M+H)+.
A una solución de 0.539 g (0.926 mmol) de N,N-dietilamina-éster en diclorometano se añaden 2 mi de ácido trifluoroacético. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentra entonces en vacío a residuo. El residuo se tritura con éter y el sólido resultante se colecta por filtración y se seca en vacio para producir 0.369 g del ácido carboxilico como un sólido blanco. Electrorocio Masa Espec: 525.2 (M-H)".
A una solución de 0.328 g (0.513 mmol) del ácido carboxilico en 6.5 mi de diclorometano se añaden 0.12 mi de
DMF seguido por 0.77 mi de cloruro de oxalilo 2M en CH2C12 y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. En un matraz separado se añade una mezcla a 0°C de
0.47 mi (7.7 mmol) de una solución de hidroxilamina al 50% en agua, 8 mi de THF y 1.7 mi de agua. Después de esto la mezcla se agita durante 15 minutos a 0°C, la solución del cloruro del ácido se añade en una porción y la solución resultante se deja entibiar a temperatura ambiente con agitamiento durante la noche. La mezcla de reacción entonces se acidifica a pH 3 con HCl al 10% y se extrae con EtOAc.
Las capas orgánicas combinadas se' secan con Na2S0, se filtran y concentran en vacio a residuo. El residuo se tritura con éter para producir 0.194 g de la sal hidroxamato amina como un sólido blanco. Electrorocio Masa Espec: 542.3
(M+H) + .
EJEMPLO 22 Ester etílico del ácido 2- (4-metoxi-fenilsulfañil) -propionico.
A una solución de 4-metoxibencenotiol (2.5 gm, 14 mmol) y K2C03 anhidro (4.0 gm exceso) en acetona seca (100 mi) se añade 2-bromo-propionato de etilo (3.0 gm, 16 mmol) en un matraz de fondo redondo y la mezcla se calienta a reflujo durante 8 horas con una buena agitación. Al final, la reacción se deja enfriar, se filtra y se concentra a residuo. El residuo se extrae con cloroformo se lava con H20 y la capa orgánica se seca con MgS0, se filtra y concentra para producir el éster etílico del ácido 2- (4-metoxi-fenilsulfanil) -propionico como un sólido amarillo claro. Rendimiento de 3.6 gm (94%) .
EJEMPLO 23 Ester etilico del ácido 2- (4-metoxi-bencenosulfonil) -propionico,
A una solución agitada de 12.0 gm (50 mmol) del éster etilico del ácido 2- (4-metoxi-fenilsulfanil) -propionico en 300 mi de cloruro de metileno a 0°C se añade lentamente una porción que permita controlar la exotermisidad. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y se diluye con 600 mi de hexanos. La mezcla de reacción se filtra y el filtrado se agita con 500 mi de una solución saturada de Na2SÜ3 durante 3 horas. La capa orgánica se separa, se lava bien con agua, se seca y se evapora en vacío para proporcionar 12 gm de un semisólido.
EJEMPLO 24 Ester etílico del ácido 2- (4-metoxi-bencenosulfonil) 2-metil-3- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenil]propionico.
A una solución agitada de 2.7 g (10 mmol) de éster etilico del ácido 2- (4-metoxi-bencenosulfonil)propionico, 3.03 gm (10 mmol) de cloruro de 4- (2-piperidin-l-il-etoxi) bencilo, 10 gm de K2C03 y 500 mg de 18-crown-6 en 250 mi de acetona se somete a reflujo durante 16 horas. Al final, la mezcla de reacción se filtra y la capa de acetona se concentra a residuo. El residuo se extrae con cloroformo, se lava bien con agua, se seca con MgS04 anhidro, se filtra y concentra a residuo. El residuo obtenido se purifica por cromatografía de columna usando gel de sílice y se eluye con acetato de etilo 50% y hexanos para producir 4.8 g (92%) del producto deseado como un aceite, MS : 490 (M+H)+.
EJEMPLO 25 Ácido 2- (4-metoxibencenosulfonil) -2-metil-3- [4- (2-piperidinil-1-il-etoxi) -fenil ]-propionico.
A una solución agitada de éster etilico del ácido 2- (4-metoxibencenosulfonil) -2-metil-3- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) fenil ]propionico (4.9 gm, 10 mmol) en alcohol metílico se añade NaOH ION (20 mi, exceso) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 48 horas. La mezcla de reacción se concentra y se neutraliza cuidadosamente con HCl diluido. El residuo obtenido se extrae con cloroformo, se lava bien con H20, se seca y se concentra. El producto obtenido se purifica por cromatografía de columna usando gel de sílice y se eluye con acetato de etilo : metanol (95:5) para obtener el producto del Ejemplo como cristales coloridos, p.f. 106°C; MS: 462.5 (M+H)+. Rendimiento 4.1 gm, 88-1.
EJEMPLO 26 2- (4-metoxibencenosulfonil) -2-metil-3- [4- (2-piperidin-1-il-etoxi) -fenil]propionamida
A una solución de ácido 2- (4-metoxi-fenilsulfonil) -2-metil-3-fenil- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) propionico . (2.3 g, 5 mmol) de DMF (2 gotas) en CH2C12 (100 mi) a 0°C, cloruro de oxalilo (1.2 gm, 10 mmol) se añaden gota a gota. Después de la adición la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Simultáneamente, en un matraz separado una mezcla de clorhidrato de hidroxilamina (3.4 gm, 50 mmol) de trietilamina (10.1 gm, 100 mmol) se agitan en THF: agua (5:1, 50 mi) a 0°C durante 1 hora. Al final de una hora, la mezcla de reacción del cloruro de oxalilo se concentra y el residuo amarillo pálido se disuelve en 10 mi de CH2C12 y se añade lentamente a la hidroxilamina a 0°C. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 24 horas y se concentra. El residuo obtenido se extrae con cloroformo y se lava bien con agua. El producto obtenido se purifica por cromatografía de columna usando gel de sílice y se eluye con acetato de etilo. El producto del ejemplo se aisla como un sólido colorido, mp 98°C. Rendimiento 48%; MS: 447 (M+H)+; ?H NMR (300 MHz, CDC13) : 1.2 (s, 3H) , 3.5-1.5 (m, 16H), 3.9 (s, 3H) , 4.4 ( , 1H) ; 6.5-7.8 (m, 8H) ; 10.8 (bs, 1H) . Los compuestos objeto de la presente invención son probados para actividad biológica de acuerdo a los siguientes procedimientos.
Ensayo In vitro de la Gelatinasa. El ensayo se basa en la descomposición del substrato tipopeptido ( (Ac-Pro-Leu-Gly (2-mercapto-4 metil-pentanoil) -Leu-Gly-OEt) , Bachem Bioscience) por la enzima, gelatinasa, liberando el producto substrato el cual reacciona colorimétricamente con DTNB ((ácido 5, 5' -ditio-bis (2-nitro-benzóico) . La actividad de la enzima se mide por la proporción del incremento del color. El substrato del tiopéptido es hecho fresco como un extracto 20 mM en DMSO 100% y el DTNB se disuelve en DMSO 100% como un extracto 100 mM almacenado en la obscuridad a temperatura ambiente. Tanto el substrato y DTNB son diluidos juntos a 1 mM con el substrato amortiguador (HEPES 50 mM pH 7.5, 5 mM CaCl2) antes de usarse. El extracto de gelatinasa neutrófilo humano B se diluye en un amortiguador de ensayo (50 mM HEPES pH 7.5, 5 mM CaCl2, 0.02% Brij ) a una concentración final de 0.15 nM. El amortiguador de ensayo, la enzima, DTNB/substrato (500 µm concentración final), y el vehículo o inhibidor son añadidos a un plato receptáculo 96 (volumen total de reacción de 200 µl) y el incremento en el color es monitoreado espectrofotométricamente durante 5 minutos a 405 nM en un plato lector. El incremento en ODos es trazado y la pendiente de la linea es calculada, esta representa la velocidad de reacción. La lineali'dad de la velocidad de reacción es confirmada (r2>0.85). El significado (X ± sem) del control de velocidad es calcular y comparar para su significancia estadística (p>0.05) con velocidades de estupefacientes tratados usando una prueba de comparación múltiple Dunnet . Las reacciones de respuesta a la dosis pueden ser generadas usando dosis múltiples de estupefaciente y valores Ic5o con Cl 95% son estimados usando regresión lineal (IPRED, HTB) .
Referencias: Weingarten, H y Feder, J., Spectrophotometric assay for vertébrate collagenase, Anal. Biochem. 147, 437-440 (1985) .
Ensayo In vitro de la colagenasa El ensayo se basa en la descomposición de un substrato del péptido ( (Dnp-Pro-C a-Gly-Cys (Me) -His-Ala-Lys (NMa) -NH2) , Peptide International Inc.), por la colagenasa liberando el grupo NMa fluorescente que es cuantificado en el fluorómetro. El Dnp templa la fluorescencia Nma en el substrato intacto. El ensayo se corre en el amortiguador de ensayo HCBC (HEPES 50 mM, pH 7.0, 5 mM Ca+2, 0.02% Brij, 0.5% Cysteina) , con colagenasa de fibroblasto recombinable humana (Truncado, mw=18,828, AR, Radnor) . El substrato se disuelve en metanol y se alimenta congelado en alícuotas 1 mM. La colagenasa se almacena congelada con el amortiguador en alicuotas de 25 µm. Para el ensayo el substrato se disuelve en el amortiguador HCBC a una concentración final de 10 µm y la colagenasa a una concentración final de 5 nM. Los compuestos se disuelven en metanol, DMSO o HCBC. El metanol y DMSO se diluyen en HCBC a <1.0%. Los compuestos se añaden al plato receptáculo 96 que contiene la enzima y la reacción se inicia por la adición del substrato. La reacción se lee
(excitación 340 nM, emisión 444 nM) por 10 minutos y el incremento en la fluorescencia sobre el tiempo es trazado como una linea recta. La pendiente de la linea se calcula y representa la proporción de reacción. La linealidad de la velocidad de reacción se confirma (r2>0.85). El significado
(X ± sem) del control de la velocidad es el de calcular y comparar para su significancia estadística (p<0.05) con velocidades de estupefacientes tratados usando una prueba de comparación múltiple de Dunett. Las relaciones de respuesta a la dosis pueden ser generadas usando múltiples dosis de estupefaciente y valores IC50 con Cl 95% son estimados usando regresión lineal (IPRED, HTB) . Referencias: Bickett, D.M. et al., Un alto rendimiento del substrato fluorogénico para la colagenasa interticial (MMP-1) y gelatinasa (MMP-9) , Anal, Biochem, 212,58-64 (1993) .
Procedimiento para la medición de inhibición de TACE Usando platos receptáculo 96 microtitulo negros, cada receptáculo recibe una solución compuesta de 10 µm de TACE (Immunex, concentración final lµg/ml) , 70 µl Tris amortiguador, pH 7.4 que contiene glicerol al 10% (concentración final 10 mM) , y 10 µl del compuesto prueba en DMSO (concentración final 1 µl, concentración de DMSO <1%) e incubado durante 10 minutos a temperatura ambiente. La reacción se inicia por la adición del substrato fluorescente del péptido (concentración final 100 µm) a cada receptáculo y entonces se agita en un agitador durante 5 segundos. La reacción se lee (excitación 340 nM, emisión 420 nM) durante 10 minutos y el incremento en la fluorescencia sobre el tiempo es trazado como una línea recta. La pendiente de la línea es calculada y representa la velocidad de reacción. La linealidad de la velocidad de reacción se confirma (r2>0.85). El significado (X ± sem) del control de la velocidad es calcular y comparar para significancia estadística (p<0.05) con velocidades de estupefacientes tratados usando la prueba de comparación múltiple de Dunett. Las relaciones de respuesta de la dosis pueden ser generados usando múltiples dosis de estupefaciente y valores de IC5o con Cl 95% son estimados usando regresión lineal. Los resultados obtenidos de los procedimientos de la prueba experimental estándar son presentados a continuación:
IC 50 (nM O % de inhibición a 1 micromolecular Ejemplo MMP1 MMP9 MMP13 TECE 26 238.6 8.9 1.4 41.00%
Procedimientos para la adición de las MMP-1, MMP-9 e inhibición de las MMP-13
Estos ensayos son basados en la descomposición del substrato del péptido como Ac-Leu-Gly (2-mercapto-4-metil-pentanoil) -Leu-Gly-Oet por la matriz de metaloproteinasas MMP-1, MMP-13 (colagenasas) o MMP-9 (gelatinasa) que resulta de la liberación del producto substrato que reacciona colorimétricamente con DTNB (ácido 5, 5' -ditiobis (2-nitro-benzóico) ) . La actividad de la enzima se mide por la proporción del incremento del color. El substrato del tiopéptido es hecho fresco como un extracto 20 mM en DMSO 100% y el DTNB se disuelve en DMSO 100% como un extracto 100 mM almacenado en la obscuridad a temperatura ambiente. Tanto el substrato y DTNB son diluidos juntos a 1 mM con el substrato amortiguador (HEPES 50 mM pH 7.5, 5 mM CaCl2) antes de usarse. El extracto de la enzima se diluye con el amortiguador de ensayo (50 mM HEPES, pH 7.5, 5 mM CaCl2, 0.02% Brij ) a la concentración final deseada. El amortiguador de ensayo, la enzima, el vehículo o el inhibidor y DTNB/substrato son añadidos en este orden a un plato receptáculo 96 (volumen total de reacción de 200 µl) y el incremento en el color sobre tiempo es trazado como una linea recta. Alternativamente, un substrato del péptido fluorescente es usado. En este ensayo, el substrato del péptido contiene un grupo fluorescente y un grupo templado. En la descomposición del substrato por una MMP, la fluorescencia que es generada es cuantificada en la fluorescencia del plato lector. El ensayo se corre con el amortiguador de ensayo HCBC (50 mM HEPES, pH 7.0, 5 mM Ca+2, 0.02% Brij, 0.05% Cisteina) , con recombinante MMP-1, MMP-9, o MMP-13 humano. El substrato se disuelve en metanol y se almacena congelado en alicuotas 1 mM. Para el ensayo, el substrato y las enzimas son diluidas en el amortiguador HCBC a las concentraciones deseadas. Los compuestos son añadidos en el plato receptáculo 96 que contiene la enzima y la reacción se inicia por la adición del substrato. La reacción se lee (excitación 340 nM, emisión 444 nM) por 10 minutos, y el incremento en la fluorescencia sobre el tiempo se traza como una linea recta. Tanto para los ensayos péptido fluorescente o tiopéptido, la pendiente de la linea es calculada y representa la velocidad de reacción. La linealidad de la velocidad de reacción se confirma (r2>0.85). El significado
(X + sem) del control de la velocidad es calcular y comparar para significancia estadística (p<0.05) con velocidades de estupefacientes tratados usando la prueba de comparación múltiple de Dunett. Las relaciones de respuesta de la dosis pueden ser generados usando múltiples dosis de estupefaciente y valores de IC50 con Cl 95% son estimados usando regresión lineal.
Inhibición In vivo de la MMP Una pieza de 2 cm de tubo de diálisis (peso molecular corte 12-14,000, corte plano de 10 mM) que contiene la enzima matriz de metaloproteinasa (estromelisina, colagenasa o gelatinasa en 0.5 mi de amortiguador) es implantado ya sea en ip o se (en la parte posterior) de una rata (Sprague-Dawley, 150-200 g) o ratón (CD-1, 25-50 g) bajo anestesia. Los estupefacientes son administrados POR, IP, SC o IV a través de una cánula en la vena yugular. Los estupefacientes son administrados en un volumen de dosis de
0.1 a 0.25 ml/animal. Los concentrados del tubo de diálisis son colectados y ensayada la actividad de la enzima.
Las velocidades de reacción de la enzima para cada tubo de diálisis son calculadas. Los tubos de al menos 3 diferentes animales son usados para calcular el significado + sem. La significancia estadística (p<0.05) de los animales tratados con el vehículo contra animales tratados con el estupefaciente se determina por el análisis de varianza. (Agents and Actions 21 : 331 , 1987) .
Procedimiento para medir la inhibición de TACE
Usando platos receptáculo 96 microtitulo negros, cada receptáculo recibe una solución compuesta de 10 um de TACE (Immunex, concentración final lµg/ml) , 70 µl Tris amortiguador, pH 7.4 que contiene glicerol al 10% (concentración final 10 mM) , y 10 µl del compuesto prueba en DMSO (concentración final 1 µl, concentración de DMSO <1%) e incubado durante 10 minutos a temperatura ambiente. La reacción se inicia por la adición del substrato fluorescente del péptido concentración final 100 µm) a cada receptáculo y entonces se agita en un agitador durante 5 segundos. La reacción se lee (excitación 340 nm, emisión 420 nm) durante 10 minutos y el incremento en la fluorescencia sobre el tiempo es trazado como una línea recta. La pendiente de la linea es calculada y representa la velocidad de reacción.
La linealidad de la velocidad de reacción se confirma
(r2>0.85). El significado (X + sem) del control de la velocidad es calcular y comparar para significancia estadística (p<0.05) con velocidades de estupefacientes tratados usando la prueba de comparación múltiple de Dunett.
Las relaciones de respuesta de la dosis pueden ser generados usando múltiples dosis de estupefaciente y valores de IC50 con Cl 95% son estimados usando regresión lineal.
Los resultados de lo anterior in-vi tro e inhibición in vi tro de la matriz de metaloproteinasa y los ensayos de inhibición farmacológica TACE son dadas en la Tabla I.
Tabla I. Inhibición de la MMP y TACE
In-vivo Ejemplo MMP-11 MMP-91 MMP-131 MMP2 TACE
176 6.9 56 277
21 96 2.3 8.8 215
1. IC5o nM o % de inhibición a una concentración 1 µm
2. % de inhibición contra MMP-9 (dosis, mg/Kg), ip intraperitonal, po = oral.
Claims (17)
1 . Un compuesto de fórmula ( I ) : caracterizado porque: R1 y R2 son, independientemente, seleccionados de H, alquilo C?~C?2, preferiblemente alquilo C?-C6; o alquilo perfluorado C?-C6; X es un grupo saliente, tal como el halógeno, -0-S02-CH3, -0-S02-CF3, o un radical de la estructura: Z es seleccionado de -N02, halógeno, -CH3 o -CF3; A es seleccionado de -O- o -S-, , -SO- o -S02- m es un número entero de 0 a 3; R3, R4' R5 y R6 son independientemente seleccionados de H, halógeno, -N02, alquilo, alcoxi, alquilo perfluorado Ci- Ce, OH o los esteres C?-C4 o éteres alquilo de los mismos, -CN, -O-R1, -O-Ar, -S-R1, -S-Ar, -SO-R1, -SO-Ar, -SO?-R1, -S02-Ar, -CO-R1, -CO-Ar, -C02-R1, ó -C02-Ar; Y es seleccionado de a) el radical: En donde R7 y Rs son independientemente seleccionados del grupo de H, alquilo C?-C6 o fenilo; b) un heterociclo de cinco miembros, saturado, no saturado o parcialmente no saturado que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de -O-, -NH-, -N( alquilo C?~C4), N=, y -S(0)n-/ en donde n es un número entero de 0-2, opcionalmente sustituido con 1-3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, hidróxilo, halo, alquilo C1-C4, trihalometilo, alcoxi C?-C4, trihalometoxi, aciloxi C?~C4, alquiltio C?~C4, alquilsulfinilo C1-C4, alquilsulfonilo C1-C4, hidroxi alquilo (C?-C4), fenil opcionalmente sustituido con 1-3 alquilo (C?~ C4), -C02H, -CN, CONHR1, -NH2, alquilamino C1-C4, dialquilamino C?~C4, -NHS02R?, -NHCOR1, -N02; c) un heterociclo de seis miembros, saturado, no saturado o parcialmente no saturado que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de -0-, -NH-, -N (alquilo C?~C )-, -N=, y -S(0)n-, en donde n es un número entero de 0-2, opcionalmente sustituido con 1-3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, halo, alquilo C3.-C4, trihalometilo, alcoxi C1-C4, trihalometoxi, aciloxi C1-C4, alquiltio C?-C4, alquilsulfinilo C?-C4, alquilsulfonilo C1-C4, hidroxialquilo (C?-C ), fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 alquilo (C1-C4), -C02H, -CN, -CONHR1, NH2, alquilamino Ci-C4, dialquilamino C?-C , -NHSOzR1, -NHCOR1, -N02; d) un heterociclo de siete miembros, saturado, no saturado o parcialmente no saturado que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de -0-, -NH-, N (alquilo C?~C4)-, -N=, y -S(0)n-, en donde n es un número entero de 0-2, opcionalmente sustituido con 1-3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, halo, alquilo C?-C4, trihalometilo, alcoxi C1-C4, trihalometoxi, aciloxi C1-C4, alquiltio C?-C4, alquilsulfinilo C?~C4, alquilsulfonilo C?-C4, hidroxialquilo (C?-C4) , fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 alquilo (C1-C4), -C02H, -CN, -CONHR1, NH2, alquilamino Ci-C , dialquilamino C1-C4, -NHSO?R1, -NHCOR1, -N02; o e) un heterociclo biciclo que contiene de 6-12 átomos de carbono o un puente o fundidos y que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de -0-, -NH-, N (alquilo C1-C4)-, y -S(0)n_ en donde n es un número entero de 0-2, opcionalmente sustituido con 1-3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, halo, alquilo C1-C4, trihalometilo, alcoxi C?-C4, trihalometoxi, aciloxi C?~C4, alquiltio C?-C4, alquilsulfinilo C1-C4, alquilsulfonilo C?~C4, hidroxialquilo (C?-C4), fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 alquilo (C?-C ) , -C02H, -CN, -CONHR1, -NH2, alquilamino C1-C4, dialquilamino C?-C4, -NHS02R1, -NHCOR1, -N02; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 : caracterizado porque: R1 y R2 son, independientemente, seleccionados de H; alquilo C?~C?2 o alquilo perfluorado d-Cd; X es halógeno, -0-S02-CH3, -0-S02-CF3, o un radical de la estructura : Z es seleccionado de -N02, halógeno, -CH o -CF3; A es seleccionado de -O- o -S-, -SO- o -S02; m es un número entero de 0 a 3; y Y es seleccionado de a) el radical : en donde R7 y Rs son independientemente seleccionados del grupo de H, alquilo C?-C6 o fenilo; b) es un grupo seleccionado del tiofeno, furano, pirrol, imidazol, pirazol, tiazol, isotiazol, isoxazol, u oxatiolano, el grupo siendo opcionalmente sustituido con 1-3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, halo, alquilo C1-C4, trihalometilo, alcoxi C?-C4, trihalometoxi, aciloxi C1-C4, alquiltio C?~C4, alquilsulfinilo C?~C4, alquilsulfonilo C?-C4; hidroxi alquilo (C1-C4), fenilo opcionalmente substituido con 1-3 alquilo (C1-C4), -C02H, -CN, CONHR1, -NH2, alquilamino C?-04, dialquilamino C?-C4, -NHSO?R1, -NHCOR1, -N02; c) un grupo seleccionado de piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, piperidina, morfonina y pirano, el grupo siendo opcionalmente substituido con 1-3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, halo, alquilo C?-C4, trihalometilo, alcoxi C?~C4, trihalometoxi, aciloxi C?-C4, alquiltio C?~C , alquilsulfinilo C1-C4, alquilsulfonilo C?~C4; hidroxi alquilo (C1-C4), fenilo opcionalmente substituido con 1-3 alquilo (Cx-C4) , -C02H, -CN, CONHR1, -NH2, alquilamino Ci-C4, dialquilamino C?-C , -NHS02R1, -NHCOR1, -N02; d) un grupo seleccionado de azepina, diazepina, oxazepina, tiazepina, oxapina y tiepina, el grupo siendo opcionalmente sustituido con 1-3 substituyentes independientes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, halo, alquilo C?~C4, trihalometilo, alcoxi C?-C4, trihalometoxi, aciloxi C?-C4, alquiltio C?~C4, alquilsulfinilo C?-C4, alquilsulfonilo C?-C4; hidroxi alquilo (C1-C4), fenilo opcionalmente substituido con 1-3 alquilo (C1-C4)/ -C02H, -CN, CONHR1, -NH2, alquilamino C?~C4, dialquilamino C1-C4, -NHSO?R1, -NHCOR1, -N02; o e) un heterociclo bicíclico seleccionado del grupo de benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, indol, isoindol, indolizina, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina ftalazina, naftriidina, quinoxalina, quinazolina, y cinnolina, el grupo siendo opcionalmente sustituido con 1-3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, halo, alquilo C1-C4, trihalometilo, alcoxi C?-C4, trihalometoxi, aciloxi C?~C4, alquiltio C?~C4, alquilsulfinilo C?~C, alquilsulfonilo C1-C4; hidroxi alquilo (C1-C4) , fenilo opcionalmente substituido con 1-3 alquilo (Ci-C ) , ~C02H, -CN, CONHR1, -NH2, alquilamino Ci-C, dialquilamino C?-C4, -NHSO?R1, -NHCOR1, -N02; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, que tiene la fórmula: caracterizado porque: R1 y R2 son, independientemente, seleccionados de H; alquilo C?-C?2 o alquilo perfluorado C?-C6; X es halógeno, -0-S02-CH3, -0-S02-CF3, o un radical de la estructura : Z es seleccionado de -N02, halógeno, -CH3 o -CF3; A es seleccionado de -O- o -S-, -SO- o -S02; m es un número entero de 0 a 3; Y es seleccionado de a) el radical : en donde R7 y Rs son independientemente seleccionados del grupo de H, alquilo C?-C6 o fenilo; o b) un grupo seleccionado de tiofeno, furano, pirrol, imidazol, pirazol, tiazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, piperidina, indol o benzofurano, el grupo siendo opcionalmente sustituido con 1-3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, halo, alquilo C?-C4, trihalometilo, alcoxi C?-C4, trihalometoxi, aciloxi C?-C4, alquiltio C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4, alquilsulfonilo C?~C4; hidroxi alquilo (C1-C4) , fenilo opcionalmente substituido con 1-3 alquilo (C1-C4), -C02H, -CN, -CONHR1, -NH2, alquilamino C1-C4, dialquilamino C?-C4, -NHSO?R1, -NHCOR1, -N02; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, que tiene la fórmula: caracterizado porque R1 y R2 son independientemente, seleccionados de H, alquilo C?-C6 o alquilo perfluorado Ci-Cß; R3, R4, R5 Y R6 son independientemente seleccionados de H, OH, o los éteres o esteres de alquilo de los mismos, halógeno -CN, alquilo C?-C6 o trifluorometilo, m es como un número entero de 0 a 3; R7 y R8 son seleccionados independientemente de H, alquilo C?-C6, o combinado por (CH2)P-, en donde p es un número entero de 2 a 6, para formar un anillo, el anillo siendo opcionalmente sustituido por mas de tres substituyentes seleccionados del grupo de hidrógeno, hidroxilo, halo, alquilo C?-C4, trihalometilo, alcoxi C?-C , trihalometoxi, alquiltio C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4, alquilsulfonilo C?~C4, hidroxi alquilo C3.-C4, -C02H, -CN, CONH(C?-C4), -NH2, alquilamino C?-C , dialquilamino C?~C4, -NHS02 (C1-C4), -NHCO(C?-C4) , y -N03; y X es halógeno, -0-S02-CH3, -0-S02-CF3, o un radical de la estructura : Z es seleccionado de -N02, halógeno, -CH3 o -CF3; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos
5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, que tiene la fórmula: caracterizado porque: A es seleccionado de -S-, -SO- o -S02; R1 y R2 son independientemente seleccionados de H, alquilo C?-C6 o alquilo perfluorado Ci-Cß, R3, R4, R5 Y R6 son independientemente seleccionados de H, OH, o los éteres o esteres de alquilo C?-C4 de lo mismo, halógeno -CN, alquilo C?-C6 o trifluorometilo, m es un número entero de 0 a 3; R7 y R8 son seleccionados independientemente de H, alquilo CI-CT, o combinado por (CH2)P-, en donde p es un número entero de 2 a 6, para formar un anillo, el anillo siendo opcionalmente sustituido por mas de tres substituyentes seleccionados del grupo de hidrógeno, hidroxilo, halo, alquilo C1-C4, trihalometilo, alcoxi C1-C4, trihalometoxi, alquiltio C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4, alquilsulfonilo C1-C4, hidroxi alquilo C?~C4, -C02H, -CN, CONH(C?-C4), -NH3, alquilamino C1-C4, dialquilamino C?~C4, -NHS02 (C1-C4) -NHCO(C?-C4) , y -N02; y X es halógeno, -0-S02-CH3, -0-S02-CF3, o un radical de la estructura : Z es seleccionado de -N02, halógeno, -CH o -CF3; y sales farmacéuticamente aceptables de lo mismo.
6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque, es clorhidrato de (4-clorometil-fenoxi) -etil-piperidin-1-ilo.
7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque, es clorhidrato de (4-clorometil-fenoxi ) -etil-hexametilenoimina-1-ilo .
8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque, es clorhidrato de (4-clorometil-fenoxi) -etil-dimetilamino.
9. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) es reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, caracterizado porque comprende uno de los siguientes : a) convirtiendo un alcohol de fórmula en donde m, A, Y y R1"6 son como se definió anteriormente a un compuesto correspondiente de fórmula I en donde X es un grupo saliente por medios apropiados; por ejemplo usando una gente halogenatado, sulfonatado o acilatado que contiene el grupo saliente X; o b) oxidando el compuesto de fórmula (I) en donde A es S para producir el compuesto correspondiente de fórmula (I) en donde A es SO o -S02-; o c) convirtiendo un compuesto de fórmula (I) a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. Un proceso para la preparación de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque A es O comprendiendo las etapas de: a) alquilando un hidroxibenzaldehido de la fórmula: en donde R3-R6 son como se definieron en la reivindicación 1, con haluro de alquilo de fórmula: R1 I I en donde Y, R1, R2 y m son como se definió en la reivindicación 1, m es un número entero de 0 a 3 y halo es seleccionado de Cl, F, Br, o I, para producir un aldehido de fórmula: b) reduciendo el producto aldehido de la etapa a) , para producir el alcohol relevante que tiene la fórmula: c) convirtiendo el alcohol de la etapa b) a su sal clorhidrato, como con HC1/THF; y d) convirtiendo el alcohol en el compuesto de la etapa c) para un grupo residuo.
11. Un proceso para la preparación de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A es S, el proceso comprende las etapas de: a) alquilando un compuesto de fórmula: donde R3"6 son como se definió en la reivindicación 1 con un agente alquilado de fórmula: en donde Y, R1, R2 y m son como se definieron en la reivindicación 1, halo es seleccionado de Cl, F, Br, o I para producir un aldehido de fórmula: b) la reducción del producto aldehido de la etapa a) tal como un borohidruro de sodio, a un alcohol de fórmula: c) el tratamiento del alcohol de la etapa b) con HCl gaseoso para generar su clorhidrato; y d) convirtiendo el producto alcohol clorhidrato de la etapa c) a un grupo saliente preferido .
12. El proceso de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque comprende la etapa de oxidación controlada del azufre en el clorhidrato de alcohol la etapa d) a un sulfóxido o a una sulfona.
13. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12 caracterizado porque el alcohol se convierte a un grupo saliente con el tratamiento con cloruro de metanosulfonilo, cloruro de toluenosulfonilo, o anhídrido trifluoroacético en la presencia de piridina o trietilamina.
14. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13 caracterizado porque halo es Cl y m es 2.
15. Un proceso para producir compuestos de fórmula en donde Y representa el radical en donde R7 y Rs son independientemente seleccionados del grupo de H, alquilo Ci-Cß, o fenilo; o b) un anillo heterocíclico de cinco-, seis-, o siete miembros, no saturado o parcialmente no saturado que contienen uno o dos átomos de nitrógeno, el anillo heterociclico siendo unido al puente etoxi a un átomo de nitrógeno en el anillo y siendo opcionalmente substituido por de 1 a 3 grupos seleccionados de halógeno, alquilo C?-C6, alcoxi C?-C6, tioalquilo Ci-Cß, -CF3 o -N02 Caracterizado porque el proceso comprende reaccionar en un medio alcalino, alcohol 4-hidroxibencilico con una sal del compuesto de fórmula en donde Y es como se definió anteriormente.
16. El proceso de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el medio alcalino se mantiene a un pH de 9 o mayor .
17. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y un portador aceptable farmacéuticamente . NUEVAS ARILOXI-ALQUIL-DIALQUILAMINAS RESUMEN DE LA INVENCIÓN -La presente invención proporciona compuestos útiles en la síntesis de compuestos activos biológicamente, y procesos para su producción, los compuestos que tienen fórmula (I) en donde: R1 y Rz son, independientemente, seleccionados de H; alquilo C?_C?2 o alquilo perfluorado C?-C6; X representa un grupo residuo; A es 0 o S; m es un número entero de 1 a 3, preferiblemente 2; R3, R4, R5, y R6 son independientemente seleccionados de H; halógeno, -N02; alquilo, alquiloxi, alquilo perfluorinado C?-C6, OH o los éteres o esteres de alquilo C_-C de los mismos, -CN, -O-R1, -O-Ar, -S-R1, -S-Ar, -SO-R1, -SO-Ar, -S02-R1, -S02-Ar, -CO-R1, -CO-Ar, -C02Ar o -C02Ar; y Y es seleccionado de a) el radical (i) en donde R7 y R8 son independientemente seleccionados del grupo de H, alquilo C?-C6, o fenilo; o b) un heterociclo saturado, no saturado o parcialmente no saturado opcionalmente sustituido por cinco, seis o siete miembros o un heterociclo biciclo que contiene arriba de dos heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de -O-, -NH-, -N (alquilo C?-C4)-/ N=, y - S(0)n-. (I)
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