MXPA00003375A - Medicamentos - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere al uso de un antagonista del receptor de 5-HT3 en el tratamiento de pacientes femeninos con IBS no constipados.

Description

MEDICAMENTOS Campo de la Invención .

La presente invención se refiere a un nuevo uso médico para los compuestos los cuales actúan como antagonistas de la 5-hidroxi triptamina (5-HT) en los receptores de 5-HT3.

Anteceden-bes de la Invención Los antagonistas del receptor de 5-HT3 pueden ser identificados por métodos bien conocidos en la técnica, por ejemplo por su capacidad para inhibir la unión de la 3- ( 5-metil- lH-imidazol-4 -il ) -1- [ 1-[3H] -met il-lH-indol-3-il ] -1-propanona en las substancias homogéneas de la corteza entorrinal de la rata (siguiendo el procedimiento general descrito por G. Kilpatrick et al, Nature, 1987, 330, 746-748), y/o por su efecto sobre el reflejo de Bezold- arisch (B-J) inducido por la 5-HT en el gato (siguiendo el método general descrito por A Butler et al, Br. J. Pharmacol., 9±, 397-412 (1998) ) .

Ref: 119267 Se han descrito varios antagonistas del receptor de 5-HT3 diferentes, por ejemplo aquellos del grupo A: indisetron, Ro-93777, Y -114, granisetron, talipexol, azasetron, tropisetron, mirtazepina, ramosetron, ondansetron, lerisetron, alosetron, N-3389, zacopride, cilansetron, E-3620, lintoprida, KAE-393, itasetron, moseprida y dolasetron.

En la Patente UK Ño. 2209335, incorporada aquí para referencia, se describe, in t er a l i a , el compuesto de 2 , 3 , 4 , 5-t et rahídro-5-met il-2 - [ ( 5 -metil-lH-imidazol-4-il) metil] -lH-pirido [4, 3-b] indol-1 -ona , ahora conocida como alosetron, la cual puede estar representada por la fórmula (I) : (t) y las sales aceptables farmacéuticamente, los solvatos y los equivalentes aceptables farmacéuticamente de los mismos, en particular su sal de clorhidrato.

Los antagonistas del receptor de 5-HT3 se sabe que van a ser útiles en el tratamiento de una variedad de condiciones que involucran los mecanismos mediados por el receptor de 5-HT3, incluyendo en particular el vómito.

El síndrome del intestino irritable (IBS) es el diagnóstico más común hecho por los gas t roenterólogos (1) y está caracterizado por el dolor abdominal y las molestias y las funciones alteradas del intestino (2-4). Hasta la fecha, no se ha identificado ningún defecto estructural o de laboratorio en el IBS y el diagnóstico formal está basado en un gran número de síntomas definidos por los Criterios ya sea de Manning (5) o de Rome (6) .

El entendimiento común de la patofisiologí a o la etiología del IBS es limitado, y ninguna terapia de efectividad probada está disponible (3,7) . Además, muchos pacientes obtienen un alivio muy ligero o aún no obtienen ningún alivio de tales terapias. Por consiguiente, existe una necesidad real de desarrollar nuevas medicinas para el tratamiento del IBS.

Durante las últimas dos décadas se ha acumulado una evidencia obligada de que un estado de percepción mejorada de los estímulos viscerales se desarrolla en los pacientes con IBS (2, 3, 8-10) . En estudios de distensión de globo del colon o del recto, el umbral para la sensación del dolor es inferior en los pacientes con IBS comparado con los controles, y esto ha sido propuesto como un marcador biológico para el IBS (11) . En vista de la evidencia para la percepción visceral mejorada en el IBS y la presentación frecuente del dolor, cualquier agente considerado que va a ser de utilidad en el tratamiento del IBS debe demostrar efectividad en el relevo del dolor.

De las clases de agentes terapéuticos los cuales han sido propuestos para el tratamiento del dolor abdominal en el IBS, los antagonistas del receptor de 5-HT están entre los más promisorios. En los modelos animales, estos agentes se ha mostrado que reducen las respuestas de dolor visceral (12, 13) . Además, el antagonista del receptor de 5-HT3, el ondansetron, se ha mostrado que hace lento el tránsito colónico en voluntarios normales (14-15) . En pacientes con IBS, el ondansetron incrementa la adaptabilidad rectal (16) y en pacientes con IBS con predominancia de diarrea, el ondansetron mejora la consistencia de evacuación del vientre (17-19) . El ondansetron también inhibe la respuesta contráctil del colon en voluntarios sanos en el periodo postprandial inicial (20), el tiempo cuando muchos pacientes con IBS experimentan los síntomas. Un segundo antagonista del receptor de 5-HT3, el granisetron, también se ha mostrado que produce una disminución en la sensibilidad rectal, y reduce la actividad motora pos t-prandia 1 en pacientes con IBS (21) .

El alosetron es un antagonista del receptor de 5-HT3 potente y selectivo, y en los reportes preliminares, el alosetron se ha mostrado que mejora el dolor abdominal (22), y hace lento el tránsito colónico en los pacientes con IBS (23) .

Sorprendentemente, ahora se ha encontrado que los antagonistas del receptor de 5-HT3 representan una terapia particularmente efectiva. y bien tolerada en pacientes con IBS femeninos no constipados .

Descripción de la Invención.

De acuerdo con un aspecto, la invención proporciona por lo tanto un antagonista del receptor de 5-HT3 o un derivado del mismo aceptable farmacéuticamente para su uso en el tratamiento de pacientes femeninos con IBS no constipados .

En un aspecto preferido, la invención proporciona un antagonista del receptor de 5-HT o un derivado del mismo aceptable farmacéuticamente para su uso en el tratamiento de pacientes femeninos con IBS con predominancia de diarrea.

En otro aspecto preferido la invención proporciona un antagonista del receptor de 5-HT3 o un derivado del mismo aceptable farmacéuticamente, para su uso en el tratamiento de pacientes con IBS con constipación/diarrea alternados.

Por derivado aceptable farmacéuticamente se entiende cualquier sal o solvato aceptable farmacéuticamente de un antagonista del receptor de 5-HT3 o cualquier otro compuesto, el cual durante la administración al paciente o receptor sea capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un antagonista del receptor de 5-HT3 o un metabolito activo o residuo del mismo.

En un aspecto preferido, la invención proporciona un compuesto del Grupo A o un derivado del mismo aceptable farmacéuticamente para su uso en el tratamiento de pacientes femeninos con IBS no constipados.

En un aspecto preferido adicional, la invención proporciona por lo tanto el alosetron o un derivado del mismo aceptable farmacéuticamente para su uso en el tratamiento de pacientes femeninos con IBS no constipados.

Las sales de alosetron aceptables farmacéuticamente, adecuadas, incluyen sales de adición acida formadas con ácido orgánicos o inorgánicos (por ejemplo clorhidratos, bromhidratos, sulfatos, fosfatos, benzoatos, naftoatos, hidroxinaftoatos , p-toluensulfonatos , metansul fonatos , sulfamatos, ascorbatos, tartratos, salicilatos, succinatos, lactatos, glutaratos, glutacona t os , acetatos, t ricarbalilatos , citratos, fumaratos y maleatos), y solvatos (por ejemplo hidratos) de los mismos.

En una modalidad preferida de la presente invención, el alosetron es empleado en la forma de su clorhidrato.

En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un antagonista del receptor de 5-HT3 o un derivado del mismo aceptable farmacéuticamente en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de pacientes femeninos con IBS no constipados .

En otro aspecto, la invención proporciona un método de tratamiento de pacientes femeninos con IBS no constipados, el cual comprende administrar una cantidad efectiva de un antagonista del receptor de 5-HT3 o un derivado del mismo aceptable farmacéuticamente.

Dentro de los aspectos anteriores y los aspectos preferidos de la invención, el uso de un antagonista del receptor de 5-HT3 del Grupo A, más preferentemente el alosetron, es preferido especialmente.

Se va a sobreentender que la preferencia al tratamiento incluye tanto el tratamiento de los síntomas establecidos como el tratamiento profiláctico, a menos que se establezca explícitamente de otra manera.

Convenientemente, un antagonista del receptor de 5-HT3 o un derivado del mismo aceptable farmacéuticamente puede ser formulado de la manera convencional utilizando uno o más portadores o excipientes aceptables farmacéuticamente. Por consiguiente, un antagonista del receptor de 5-HT3 o un derivado del mismo aceptable farmacéuticamente, por ejemplo, puede ser formulado para administración oral, sublingual, bucal, parenteral, rectal o intranasal, o en una forma adecuada para la administración por inhalación o insuflación (ya sea a través de la boca o de la nariz), o en una forma adecuada para administración tópica.

Para administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma, por ejemplo, de tabletas o cápsulas preparadas por medios convencionales con excipientes aceptables farmacéuticamente tales como agentes de unión (por ejemplo fécula de maíz pregelat ini zada , polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa); rellenadores (por ejemplo lactosa, celulosa microcristalina o fosfato de calcio); lubricantes (por ejemplo estearato de magnesio, talco o sílice), desintegradores (por ejemplo fécula de papa o glicolato de fécula y sodio) ; o agentes humectantes (por ejemplo lauril sulfato de sodio) . Las tabletas pueden ser recubiertas por métodos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden tomar la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o las mismas pueden ser presentadas como un producto seco para constitución con agua u otro vehículo antes de su uso. Tales preparaciones líquidas pueden ser preparadas por medios convencionales con aditivos aceptables farmacéuticamente tales como agentes de suspensión (por ejemplo jarabe de sorbitol, metil celulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsificantes (por ejemplo lecitina o acacia); vehículos no acuosos (por ejemplo aceite de almendra, esteres aceitosos o alcohol etílico); y conservadores (por ejemplo metil o propil-p_-hidroxibenzoatos o ácido sórbico) .

Para la administración bucal, las composiciones pueden tomar la forma de tabletas o pastillas formuladas de la manera convencional.

Para administración parenteral, las composiciones pueden tomar la forma de inyecciones, convenientemente inyecciones intravenosas, intramusculares o subcutáneas, por ejemplo inyecciones de bolo o infusiones intravenosas continuas. Las formulaciones para inyección pueden ser presentadas en la forma de dosificación unitaria, por ejemplo en ampolletas- o en recipientes de dosis múltiples, opcionalmente con un conservador agregado.

Las composiciones para administración parenteral pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes formula torios tales como agentes de suspensión, de estabilización y/o de dispersión. Alternativamente, las composiciones pueden estar en la forma seca tales como un polvo, un sólido cristalino o un sólido secado por congelamiento para constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo agua libre de pirógenos, estéril o una solución salada isotónica antes de su uso. Las mismas pueden ser presentadas, por ejemplo, en ampollas o ampolletas estériles.

Para administración rectal, las composiciones pueden tomar la forma de supositorios o enemas de retención .

Las tabletas para administración sublingual pueden ser formuladas de una manera convencional.

Para la administración intranasal, o la administración por inhalación o insuflación, se pueden emplear las formulaciones convencionales.

Para administración tópica, las composiciones farmacéuticas pueden ser líquidas, por ejemplo soluciones, suspensiones o emulsiones presentadas en la forma de cremas o geles.

— Además de las formulaciones descritas previamente, las composiciones también pueden ser formuladas como una preparación para depósito. Tales formulaciones que actúan a largo plazo pueden ser administradas por implante (por ejemplo subcutánea, transcutánea o intramuscularmente) o por inyección intramuscular. Por consiguiente, por ejemplo, las composiciones pueden ser formuladas con materiales poliméricos o hidrofóbicos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados solubles escasamente, por ejemplo, como una sal soluble escasamente.

Se apreciará que la dosis terapéutica precisa de un antagonista del receptor 5-HT3, expresado en la forma de su base libre, dependerá de la edad y la condición del paciente y de la naturaleza del IBS que va a ser tratado, y por último será a criterio del médico que proporciona la atención.

Sin embargo, en general, las dosis efectivas para el tratamiento de los pacientes femeninos con IBS no constipados estarán en el intervalo de 0.001 hasta 500 mg, tal como desde 0.01 hasta 100 mg, preferentemente 0.05 hasta 50 mg, por ejemplo 0.5 a 25 mg por dosis unitaria, la cual podría ser administrada en dosis únicas o divididas, por ejemplo, 1 a 4 veces al día.

En una modalidad preferida, las dosis efectivas de alosetron para el tratamiento de pacientes femeninos con IBS no constipados estarán en el intervalo de 0.01 hasta 100 mg, tal como 0.05 hasta 50 mg, preferentemente 0.1 a 25 mg, por ejemplo 0.5, 1, 2 ó 4 mg de alosetron psr dosis unitaria, la cual podría ser administrada en dosis únicas o divididas, por ejemplo, 1 a 4 veces por día .

El uso de alosetron en el tratamiento de pacientes femeninos con IBS no constipados está apoyado por los siguientes datos clínicos.

Pacientes .

Trescientos setenta pacientes con IBS fueron utilizados al azar para el estudio: 80 fueron utilizados aleatoriamente para el tratamiento con placebo BID, 72 a 1 mg de alosetron BID, 74 con 2 mg de alosetron BID, 76 con 4 mg de alosotron BID y 68 con 8 mg de alosetron BID. La Tabla 1 muestra las características demográficas de los pacientes en todos los 5 grupos de tratamiento, y las características fueron similares entre los brazos o ramificaciones de los tratamientos. Se requirieron pacientes que tengan síntomas que satisfagan completamente los Criterios de Rome para IBS (5) durante al menos 6 meses. A causa de la capacidad de los antagonistas del receptor de 5-HT3 para hacer lento el tránsito colónico (14-15) , los pacientes con IBS con predominancia de constipación fueron excluidos de este estudio, y solamente los pacientes con IBS con predominancia de diarrea con constipación/diarrea, fueron incluidos Diseño del Estudio Los datos de los síntomas fueron colectados diariamente y por semana utilizando un sistema basado en un teléfono accionado por pulsador electrónico (24,25) . Los pacientes se sometieron a un periodo de selección de 2 semanas sin tratamiento del IBS para asegurar un nivel de la línea base suficiente del dolor abdominal así como la adaptabilidad con el sistema de colección de datos. El dolor fue evaluado diariamente en una escala de 5 puntos (0=ninguno; l=suave; 2=moderado; 3=intenso; 4=severo) . El dolor de la línea base promedio durante el periodo de selección de 2 semanas se requirió que estuviera entre 1.5-3.3, inclusive, y al menos 4 días con al menos un dolor moderado fueron requeridos para el enrolamiento en el estudio. Los datos de la consistencia de las deposiciones también fueron colectados (l=muy duro; 2=duro; 3=formado; 4=flojo y 5=acuoso) . Durante el periodo de selección, una evaluación de la consistencia de las deposiciones promedio de >2.5 fue requerida para excluir aquellas con constipación predominante.

A continuación del periodo de selección, los pacientes elegibles fueron organizados al azar con igual asignación a las 12 semanas de medicación del estudio (BID) del placebo o alosetron 1, 2, 4 u 8 mg tomados previo a los alimentos. Los pacientes fueron observados durante 2 semanas post-tratamiento. Durante el periodo de selección, la fase de tratamiento y el periodo de tratamiento complementario, a los pacientes se les hicieron preguntas diariamente acerca de sus síntomas de IBS. Una vez cada 7 días, durante la fase de tratamiento del estudio, los pacientes respondieron a una cuestión adicional acerca de que si los mismos han obtenido un alivio adecuado de su dolor abdominal relacionado con el IBS y las molestias durante los 7 días previos.

Estadísticas .

Para este estudio, una persona que responde fue definida prospectivamente como un paciente que completó la fase de tratamiento del estudio y reportó un alivio adecuado de su dolor y molestias debidas a IBS durante al menos 6 semanas. Las personas que responden de un alivio adecuado se ha mostrado que exhiben una fuerte correlación con la mejora en el dolor abdominal, la función del intestino y la calidad de vida cuando se compara con las personas que no respondieron (26) . Además, se definió una persona que responde mensualmente como un paciente que reportó el alivio adecuado de sus molestias y dolor por IBS durante al menos 2 semanas por mes. Para el análisis mensual, un procedimiento adelantado para llevar a cabo una última observación fue empleado, por lo cual a un mes con todas las semanas no conseguidas se le asignó el número de semanas con un alivio adecuado a partir del mes sin datos fal'tantes previo. Por consiguiente, este análisis satisfizo el principio de Intent- t o-Treat (Intento de Tratamiento) incluyendo todos lo pacientes y meses. Los grupos de tratamiento fueron comparados para verificar la proporción de pacientes definidos como personas que responden, para ambos puntos finales, utilizando una prueba de Mantel-Haens zel estratificada por el grupo investigador. Finalmente, la proporción de las semanas con el alivio adecuado se compararon entre los grupos de tratamiento utilizando una prueba de orden o rango logarítmico .

Las evaluaciones diarias de la consistencia de las evacuaciones y el número diario de movimiento del intestino fueron promediados sobre los intervalos de la línea base, semanalmente para las semanas 1-4, y por mes (semanas 1-4, 5-8 y 9-12) . Además, la proporción de los días que los pacientes experimentaron un sentido de urgencia fueron calculados sobre los intervalos por mes y por semana. Para los intervalos mensuales, los grupos de tratamiento fueron comparados para verificar el cambio desde la línea base utilizando una prueba de van Elteren ajustada por el grupo investigador. Para los intervalos de semanas, los grupos de tratamiento fueron comparados en cada semana utilizando una prueba de van Elteren ajustada por el grupo investigador.

Relevo Adecuado del Dolor y las Molestias El examen de cada dosis de alosetron mostró una proporción mayor de personas que responden del sexo femenino para un alivio adecuado cuando se compara con el placebo. El efecto de tratamiento más grande ocurrió con 1 mg de BID alosetron en donde 27% de las personas que responden fueron observadas, cuando se compara con aquella observada con el placebo (33% de placebo contra 60% de alosetron; p= 0.013 ) . Un resultado similar se observó con 2 mg de BID alosetron en donde 59% de los respondedores fueron observados (p= 0.026) . Ninguna mejora significativa con relación al placebo fue observada en la población del sexo masculino con cualquier dosis de alosetron. Sin embargo, la respuesta del placebo en personas del sexo masculino fue substancialmente mayor que aquella observada en las personas del sexo femenino .

% Semanas con Alosetron (mg BID) alivio adecuado Placebo 1 2 4 8 FEMENINO 33 58 50 50 50 La proporción de semanas con alivio adecuado también fue evaluada. Los pacientes femeninos tratados con placebo tuvieron un promedio de 33% de semanas con un alivio adecuado. Con 1 mg de BID alosetron, los pacientes femeninos reportaron un alivio adecuado para un promedio de 58% de las semanas (p=0.039) . En los grupos de tratamiento que reciben más de 1 mg de alosetron (es decir, 2 mg, 4 mg y 8 mg BID) los pacientes femeninos reportaron que tienen un alivio adecuado para un promedio de 50% de las semanas con cada una de las dosis de alosetron. En contraste, los pacientes masculinos no recibieron ningún beneficio significativo con respecto a la proporción de semanas con un relevo adecuado con el alosetron.

Para identificar que tan rápidamente el alosetron produce el relevo adecuado, se analizó el alivio adecuado durante cada uno de los tres meses del estudio. Con 1 mg BID alosetron, ocurrió una mejora significativa estadísticamente para los pacientes femeninos durante cada mes. Los incrementos del 21%, 20% y 24% arriba del placebo fueron observados en los meses 1, 2 y 3, respectivamente. El alosetron 1 mg fue superior al otro alosetron (2, 4, u 8 mg) evaluado. Ninguna mejora relativa al placebo fue observada entre las personas del sexo masculino en algún mes, con cualquier dosis de alosetron.

Mejora en los Hábitos Intestinales En los pacientes femeninos, la mayoría de las dosis del alosetron mejoraron significativamente la consistencia de las evacuaciones, la frecuencia del movimiento intestinal y la proporción de días con urgencia cuando se compara con el placebo (Tabla 2) . Para cada uno de estos parámetros, un beneficio significativo estadísticamente sobre el placebo fue logrado después de 1 semana de tratamiento y el beneficio persistió en todo el resto del periodo de tratamiento de 12 semanas. Entre las personas del sexo femenino, ninguna mejora significativa sobre el placebo fue observada en las funciones relacionadas con el intestino con la excepción de la consistencia de las evacuaciones. Las consistencias de las evacuaciones en las personas del sexo masculino mejoraron significativamente con las dosis de alosetron más elevadas que 1 mg BID.

Estos resultados demuestran que el alosetron mejoró significativamente el dolor abdominal y la función del intestino en los pacientes femeninos con IBS. El alosetron también mejoró significativamente, en los pacientes del sexo femenino, tres funciones relacionadas con el intestino relevantes clínicamente: el número de los movimientos del intestino por día, la consistencia de las evacuaciones, y el sentido de la urgencia. La totalidad de estos parámetros fueron mejorados significativamente dentro de la primera semana de tratamiento y fueron sostenidos de principio a fin del estudio de tres meses.

Sorprendentemente, la mejora mediada por el alosetron en los parámetros de la eficacia, con la excepción del endurecimiento en la consistencia de las evacuaciones, se encontró que ocurre solamente en las personas del sexo femenino.

Con base en los resultados del presente estudio, el alosetron parece que representa una terapia efectiva y bien tolerada en pacientes femeninos con IBS no constipados.

Tabla 1 Características Demográficas Evaluación del dolor: 0=ninguno, l=suave, 2=moderado, 3=intenso, 4=severo Tabla 2 Efectos del alosetron sobre la Función del Intestino en Pacientes Femeninos con IBS Promedio ± DS Datos colectados del intervalo de las semanas 9-12 Los valores de p están basados en el cambio desde la 1 inea base * p < 0.01 con respecto al placebo ** p < 0.001 con respecto al placebo Evaluación de la consistencia: l=muy dura, 2=dura, 3=formada, 4=floja, 5=acuosa.

Referencias 1. Everhart JJ, Renault PF. Irritable bowel syndrome in office-based practice in the United States. Gastroenterology 1991, 100:998-1005. 2. Meyer EA, Gebhart GF. Basic and clinical aspects of visceral hyperalgesia. Gastroenterology 1994; 107:271-93. 3. Camilleri M, Choi M-G. Review article: irritable bowel syndrome. Aliment. Pharm. Ther. 1997, 11:3-15. 4. Drossman DA. Chronic functional abdominal pain. Am. J. Gastroent. 1996; 91:2270-81.

. Manning AP, Thompson G, Heaton KW, Morris AF. Towards a positive diagnosis of the irritable bowel. Br. Med. J. 1978, 2:653-4. 6. Thompson WG, Dotevall G, Drossman DA, Heaton KW, Kruis W. Irritable bowel syndrome: guidelines for- the diagnosis. Gastroent. Int. 1989; 2:92-5. 7. Klein KB . Controlled treatment triáis in the irritable bowel syndrome: a critique.

Gastroenterology 1988. 95:232-41. 8. Ritchie J. Pain from distensión of the pelvic colon by inflating a balloon in the irritable colon syndrome. Gut 1973; 14:125-132. 9. Whitehead WE, Hoftkotter B, Enck P. Hoelzl R. Holmes KD, Anthony J, Shabsin HS, Schuster MM . Tolerance for rectosigmoid distensión in irritable bowel syndrome. Gastroenterology 1990; 98:1187-92.

. Bueno L, Fioramonti J, Delvaux M, Frexinos J. Mediators and pharmacology of visceral sensitivity: from basic to clinical investigat ions . Gastroenterology 1997; 112:1714' 43. 11. Mertz H, Naliboff B, Munakata J, Niazi N, Mayer EA. Altered rectal perception is a biological marker of patients with irritable bowel syndrome. Gastroenterology 1995; 109:40-52. 12. Moss HE, Sanger GJ. The effects of granisetron, ICS 205-930 and ondansetron on the visceral pain reflex induced by duodenal distensión. Br. J. Pharm. 1990; 100:497-501. 13. Scott CM, Grundy D, Boissonade F, Bountra C. Alosetron inhibits the colorectal distension-evoked depressor response and spinal c-fos expression in the anesthetized rat. Gastroenterology 1997; 112:A822. 14. Gore S, Gilmore IT, Haigh CG, Brownless SM, Stockdale H, Morris Al. Colonic transit in man is slowed by ondansetron (GR38032F),a selective 5-hydroxyt ryptamine receptor (type 3) antagonist. Aliment. Pharm. Ther. 1990; 4:139-44.

. Talley NJ, Phillips SF, Haddad A, Miller LJ, Twomet C, Zinsmeister AR, MacCarty RL, Ciociola A. GR 38032F (ondansetron) , a selectiva 5-HT3 receptor antagonist, slows colonic transit in healthy man. Dig. Dis. Sci. 1990; 35:477-80. 16. Zighelboim J, Talley NJ, Phillips SF, Harmsen WS, Zinsmeister AR . Visceral perception in irritable bowel syndrome. Rectal and gastric responses to distensión and serotonin type 3 antagonism. Dig. Dis. Sci. 1995; 40:819-27. 17. Steadman CJ, Talley NJ, Phillips SF, Zinsmeister AR. Selective 5-hydroxyt rypt amine receptor antagonism with ondasetron as treatment for diarrhea-predominant irritable bowel syndrome: a pilot study. Mayo Clinic Proc. 1992; 67:732-8. 18. Maxton DG, Morris J, Whorwell PJ. Selective 5-hydroxytryptamine antagonism: a role in irritable bowel syndrome and functional dyspepsia? Aliment. Pharm. Ther. 1996; 10:595-9. 19. Goldberg PA, Kamm MA, Sett i-Carraro P, van der Sijp JRM, Roth C. Modification of visceral sensitivity and pain in irritable bowel syndrome by 5-HT3 antagonism (ondansetron) . Digestión 1996; 57 : 478-83. . von der Ohe MR, Hanson RB, Camilleri M. Serotonergic mediation of postprandial colonic tonic and phasic responses in humans. Gut 1994; 35: 536-41. 21. Prior A, Read NW . Reduction of rectal sensitivity and post-prandial motility by granisetron, a 5-HT3 -receptor antagonist, in patioents with irritable bowel syndrome. Aliment. Pharm. Ther. 1993; 7:175-80. 22. Bardhan K, Bodernar G, Geldof H, Schutz E, Snell C, Darekar B. A double-blind, placebo-controlled study to evalúate the efficacy of alosetron in the treatment of irritable bowel syndrome. Gastroenterology 1996, HO:A630. 23.~ Forster JM, Houghton LA, Whorwell PJ. Alosetron slows colonic transit in patients with irritable bowel syndrome. Gastroenterology 1997; 112: 732. 24. Harding J, Reynolds L, Sorrells S, Haw J, Mangel A, Webb D, Northcutt A. A novel electronic data collection system for symptoms in IBS. Gastroenterology 1997; 112:A745.

. Harding JP, Hamm LR, Ehsanullah RSB, Heath AT , Sorrells SC, Haw J, Dukes GE, Wolfe SG, Mangel AW , Northcutt AR . Use of a novel electronic data collection system in multicenter studies of irritable bowel sybdrome. Aliment. Pharm. Ther. 1997. In Press. 26. Mangel AW, Hahn BA, Heath AT, Northcutt AR, Kong S, Dukes GD, McSorley D. Adequate relief as an endpoint in clinical triáis in irritable bowel syndrome. Aliment. Pharm. Ther. 1997; Submitted.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención .

Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes.

Claims (10)

Reivindicaciones .

1. El uso de un antagonista del receptor de 5-HT3 o un derivado del mismo aceptable farmacéuticamente en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de pacientes femeninos con IBS no constipados.

2. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el antagonista del receptor de 5-HT3 es el alosetron o un derivado aceptable farmacéuticamente.

3. El uso de conformidad con la reivindicación 2, en donde el alosetron está en la forma de su clorhidrato .

4. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el antagonista del receptor de 5-HT3 es seleccionado de granisetron, azasetron, tropisetron, ramosetron, ondansetron, lerisetron, (R) zacoprida, cilasetron, itasetron, indisetron o dolasetron .

5. Un método de tratamiento de un paciente femenino con IBS no constipado, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de una antagonista del receptor de 5-HT o un derivado del mismo aceptable farmacéuticamente.

6. El método de tratamiento de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el antagonista del receptor de 5-HT3 es el alosetron o un derivado aceptable farmacéuticamente.

7. El método de tratamiento de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el alosetron está en la forma de su clorhidrato.

8. El método de tratamiento de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el antagonista del receptor de 5-HT3 se selecciona de granisetron, azasetron, tropisetron, ramosetron, ondansetron, lerisetron, (R) zacoprida, cilasetron, itasetron, indisetron o dolasetron.

9. Un antagonista del receptor de 5-HT3 o un derivado del mismo aceptable farmacéuticamente, caracterizado porque es para su uso en el tratamiento de pacientes femeninos con IBS no constipados .

10. El antagonista del receptor de 5-HT3 de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque es el alosetron, o el alosetron en la forma de su clorhidrato.