MXPA00002207A - Cloruro de n, n-bis(fenilcarbamoilmetil) dimetilamonio y derivados, en el tratamiento del dolor - Google Patents

Abstract

Se encontróque el cloruro de N,N-bis (fenilcarbamoilmetil) dimetilamonio y los derivados del mismo son etiles en el tratamiento del dolor, a la vez que evitan los efectos laterales asociados con los medicamentos convencionales.

Description

CLORURO DE , N-BIS ( FENILCARBAMOIL- METIL) DIMETILAMONIO Y DERIVADOS, EN EL TRATAMIENTO DEL DOLOR CAMPO Y ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Actualmente se usan tres clases principales de fármacos para controlar el dolor. La primera clase de fármacos consiste de opiatos narcóticos tales como la morfina, que bloquean la percepción del dolor y actúan principalmente en el cerebro y en la médula espinal. Los miembros de esta clase de fármacos son efectivos y potentes pero causan efectos laterales severos tales como la sedación, constipación, y depresión respiratoria. Se sabe que estos fármacos causan u-na adicción severa la cual limita su utilidad en pacientes que sufren de dolor moderado. La segunda clase de fármacos consiste de anestésicos locales que previenen el dolor en una región especifica, al bloquear la transmisión de las señales a través de los nervios. Estos fármacos se administran mediante inyección para producir una elevada REF.: 32937 concentración local, a menudo alrededor de nervios sensorios específicos para lograr bloqueos de los nervios. Este tipo de control del dolor es práctico únicamente para la interrupción del dolor agudo y juega poco o ningún papel en el control del dolor crónico. La tercera clase de fármacos consiste de fármacos ant i inflamatorios no hes t eroidales , de los cuales el miembro mejor conocido de esta clase es la aspirina. Estos fármacos alivian el dolor bloqueando la producción o acción de los mediadores químicos del dolor y se usa para controlar el dolor de baja a moderada int ens idad . Además de lo anterior existen diversos fármacos que han resultado ser efectivos en el tratamiento del dolor de etiología particular: estos incluyen por ejemplos los fármacos específicos contra la migraña. Actualmente la única terapia útil para el tratamiento del dolor severo crónico consiste en los fármacos similares a la morfina (Clase I anterior) y dado que su uso es limitado en la mayoría de los pacientes, existe una urgente e importante necesidad para identificar tratamientos nuevos y alternativos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos de amonio cuaternario, a composiciones farmacéuticas que contienen esos compuestos como el ingrediente activo y a un método de tratamiento y/o prevención del dolor, con los mismos. Los compuestos de la presente invención son ciertos compuestos de amonio cuaternario de Fórmula I, especialmente el cloruro de N, N-bis ( feni lcarbamoi 1-me ti 1 ) dime ti lamonio . Ahora se ha descubierto que estos compuestos ofrecen un alivio potente y de acción prolongada para el dolor, cuando se administran, ya sea sistémicamente o localmente. Además, los efectos laterales de los opiatos u opiodes (fármacos de Clase I) mencionados anteriormente, no son causados por la nueva terapia. El método de la presente invención mejora significativamente las alternativas terapéuticas para el tratamiento del dolor crónico y el método es particularmente útil en la prevención y/o tratamiento de sujetos que hayan demostrado efectos erráticos de la terapia convencional. Dado que el nuevo método evita también los efectos laterales de los fármacos usados en la terapia comúnmente disponible, el método de la presente proporciona un tratamiento seguro y efectivo de la larga duración para el dolor de moderado a severo, tal como por ejemplo para el dolor neuropático.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Tal como se usa en la presente, los siguientes términos tienen el siguiente s igni f icado : "Alquilo" se refiere a un fragmento de hidrocarburo ramificado o no ramificado, que contiene el número especificado de átomos de carbono y que tiene un punto de enlace. Los ejemplos incluyen el n-propilo (un alquilo de 3 átomos de carbono), isopropilo (también un alquilo de 3 átomos de carbono) y el t-butilo (un alquilo de 3 átomos de carbono) . "Alcoxialquilo" se refiere a un grupo alquileno substituido con un grupo alcoxi. Por ejemplo, metoxietilo ( CH3OCH2CH2- ) y etoximetilo ( CH3CH20CH2- ) son ambos grupos alcoxialquilo de 3 átomos de carbono. "Alquileno" se refiere a un radical divalente que es un fragmento de hidrocarburo ramificado o no ramificado, que contiene el número especificado de átomos de carbono y que tiene dos puntos de unión. Un ejemplo es el propileno ( -CH2CH2CH2- ) , un alquileno de 3 átomos de carbono . "Aralquilo" se refiere a un grupo alquileno en donde uno de los puntos de enlace es a un grupo arilo. Un ejemplo es el grupo bencilo (C6H5CH2-), un grupo aralquilo de 7 átomos de carbono. "Alcanoiloxi" se refiere a un substituyente éster en donde el oxigeno de éter es el punto de enlace a la molécula. Los ejemplos incluyen el propanoiloxi (CH3CH2C (=0) -O) , un alcanoiloxi de 3 átomos de carbono y etanoiloxi ( CH2C ( =0 ) -O ) , un alcanoiloxi de 2 átomos de carbono. "Alcoxi" se refiere a un átomo de oxigeno substituido por un grupo alquilo, por ejemplo metoxi (-0CH3), un alcoxi de 1 átomo de carbono .

"Alcoxicarbonilo" se refiere a un substituyente éster en ' donde el carbono del carbonilo es el punto de enlace a la molécula. Los ejemplos incluyen el etoxicarbonilo ( CH3CH20C=0) , un alcoxicarbonilo de 3 átomos de carbono, y el metoxicarbonilo ( CH3OC (=0) - ) , un alcoxicarbonilo de 2 átomos de carbono. "Arilo" se refiere a grupos aromáticos que tienen al menos un anillo que tiene un sistema de electrones pi conjugados e incluye el arilo carbociclico , arilo heterociclico (también conocidos como grupos heteroarilo) y grupos biarilo, todos de los cuales pueden estar opcionalmente substituidos. Los grupos arilo carboc i cl i cos son generalmente preferidos en los compuestos de la presente invención, en donde los grupos fenilo y naftilo son grupos arilo carbociclico preferidos. "Cicloalquilo" se refiere a un anillo, que puede ser saturado o insaturado y monociclico, biciclico o triciclico, formado totalmente de átomos de carbono. Un ejemplo es el grupo ciclopent eni lo (CsH7-), el cual es un grupo cicloalquilo insaturado de 5 átomos de carbono .

"Carbociclico" se refiere a un anillo que puede ser, ya sea un anillo arilo o un anillo cicloalquilo, ambos como se definieron anteriormente . "Tioalquilo" se refiere a un átomo de azufre substituido por un grupo alquilo, por ejemplo tiometilo (CH3S-), un tioalquilo de 1 átomo de carbono. La presente invención proporciona un tratamiento sostenido y efectivo y/o prevención del dolor ofrecida por las composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de los compuestos comprendidos dentro de la Fórmula I. Esto es de importancia terapéutica significativa dado que muchos pacientes que toman medicamentos convencionales para el dolor experimentan serios efectos laterales asi como- efectos terapéuticos erráticos de su medicamento, particularmente con el uso a largo plazo del mismo. El descubrimiento de que los compuestos comprendidos dentro de la Fórmula I ofrecen una actividad terapéutica efectiva y prolongada contra el dolor cuando se administran, ya sea oral o parenteralmente, es inesperado y sorprendente, dado el hecho de que aunque los compuestos comprendidos dentro de esta Fórmula tienen simi lar idades químicas con algunos anestésicos locales, los últimos compuestos no comparten en general la actividad analgésica de los compuestos de la invención. En contraste con los opiatos y opioides, los compuestos de Fórmula I no parecen provocar alguna modificación significativa a la percepción del dolor; en contraste a la actividad bloqueadora de los nervios, de los anestésicos locales, los compuestos de Fórmula I no bloquean de manera indiscriminada la conducción nerviosa y en contraste a los compuestos principales de la Clase 3, no son potentes inhibidores de la ciclooxigenasa. De esta manera, la potente inhibición del dolor ofrecida por los compuestos de la presente invención, es tanto sorprendente como inesperada . Este descubrimiento es de una importancia terapéutica y toxicológica significativa dado que la actividad del tratamiento para el dolor se mejora con el nuevo método, y la toxicidad convencional del medicamento para el dolor se evitará en gran medida a través del tratamiento del paciente, de acuerdo con la presente invención. La Fórmula I está representada por la siguiente Fórmula en donde Ri, R2/ R3/ e, R7 y Re se seleccionan independientemente del bromo, cloro, flúor, carboxi, hidrógeno, hidroxi, hidroximetilo, met ansul fonamido , nitro, sulfamilo, trifluorometilo, alcanoiloxi de 2 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 2 a 7 átomos de carbono, N(R9, Rio); fenilo y tioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y en donde Rg y Rio son independientemente hidrógeno, acetilo, metansulfonilo, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R4 y R5 se seleccionan independientemente del hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxialquilo de 3 a 8 átomos de carbono y aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono. X" es el anión de una sal farmacéuticamente aceptable; y los isómeros enantioméricos, di astereomér icos y geométricos, aislados, del mismo, y mezclas de los mismos. Un compuesto preferido de la presente invención es un compuesto de Fórmula I en donde Ri, R2 , R3, Re / 7 y ß/ son cada uno hidrógeno, R4 y 5 son cada uno metilo, y X" es un anión cloruro. Este compuesto ("Compuesto I") fue sintetizado como se describe en la Patente Belga No. 614,154 por Traunt y Dahlborn, 1962, que sigue a la patente Sueca 1779/61, la descripción de la cual se incorpora en la presente como referencia (ver también T. Takahashi, J. Okada, M. Hori, A. Kato, K. Kanematsu, e Y. Yamamoro, J . Ph a rm . S o c . Jap ón 76, 1180-6 (1956)) . Una ruta convencional para la síntesis involucra tres (3) etapas y se puede describir (como en la patente mencionada anteriormente) como sigue: i) Cloroacetanilida A una solución de anilina, enfriada súbitamente (37.2 g, 0.40 mol) y carbonato de potasio (66.4 g, 0.48 mol) en cloroformo (200 ml) se adiciona gota a gota, a través de una cánula, una solución de cloruro de cloroacetilo (49.6 g, 0.44 mol) en cloroformo (100 ml) y la mezcla de reacción se calienta hasta 55 °C durante 90 minutos. A la mezcla de reacción enfriada se adiciona luego agua (300 ml), la capa orgánica se reúne y la capa acuosa se extrae dos veces más con cloroformo (2 x 100 ml ) . Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio y la evaporación del solvente in vacuo proporciona el producto crudo. El producto se purifica a través de la extracción a través de un aparato Soxhlet con éter dietilico para proporcionar 22.7 g de la cloroacetanilida deseada, p.f. 133-135 °C, RMN 1 E (CDC13, 200 MHz) d: 8.3 (s. amplio, NH, ÍH), 7.6-7.1 (m, Ar, 5H), 4.1 (s, CH2, 2H) . ii) Dimeti laminoacetanilida Se somete a reflujo, durante 4 horas, una mezcla de cloroacetanilida (10.0 g, 59 mmol) en dimetilamina, 40 % en peso en agua (100 ml) . La mezcla de reacción enfriada se divide entre diclorometano (100 ml ) y solución acuosa 1M de NaOH (100 ml) . La capa acuosa se extrae dos veces más con diclorometano (2 x 100 ml) , las capas orgánicas combinadas se concentran aproximadamente hasta un volumen de aproximadamente 100 ml y se lavan con agua (2 x 100 ml) para eliminar la dimetilamina restante. La capa orgánica se reúne, se seca sobre sulfato de sodio y el solvente se evapora in vacuo para proporcionar .2 g (rendimiento del 97 %) de la dimetilaminoacetanilida pura. RMN XH (CDC13, 200 MHz) d: 9.1 (s. amplio, NH, IH) , 7.6-7.0 (m, Ar, 5H) , 3.1 (s, CH2, 2H) , 2.4 (s, CH3, 6H) . iii) Cloruro de N,N-Bis (feniIcarbamoil-metil) dimetilamonio Una mezcla de cloroacetanilida (10.1 g, 59.5 mmol), dimetilaminoacetanilida (10.7 g, 60 mmol) y yoduro de potasio, 99+% (0.1 g, 0.6 mmol) en xileno seco (30 ml) se somete a reflujo durante 1 hora y se deja reposar durante toda la noche a temperatura ambiente. El solvente se decanta y el sólido gomoso restante se tritura en éster dietilico para obtener un polvo blanquecino. El sólido resultante se recolecta y se recristaliza en una mezcla de etanol y éter dietilico para proporcionar 9.3 g (45 % de rendimiento) de la sal de amonio deseada, p.f. 177-178 °C, RMN aH (DMSO-de, 300 MHz) d: 11.3 (s, NH, 2H) , 7.7-7.1 (m, Ar, H), 4.8 (s, CH2, 4H), 3.6 (s, CH2, 6H) , RMN 13C (DMSO-de 75 MHz) d: 162.1( + ), 137.8( + ) , 128.8(-), 124.3(-), 119.7 (-), 63.0( + ) , 52.8(-) , LRMS(EI) z = 297 (0.95 %, M+ "CH3) , análisis elemental calculado para C?8H22N402Cl (347.84) : C, 62.15; H, 6.37; N, 12.08; encontrado C, 61.75; H, 6.50; N, 12.04. Referencia: Patente Belga No. 614154 de A. P. Traunt y J. R. Dahlbom, 20 de Febrero de 1961.

Esquema de Síntesis a" Otros compuestos abarcados por la Fórmula I se pueden sintetizar en una manera análoga y se encuentran dentro de la experiencia de la técnica. Un esquema de síntesis, tipico, es como sigue : H-N Rs Estructura I Las sales adecuadas, farmacéuticamente aceptables, incluyen las sales de adición de ácido de ácidos tales como el clorhídrico, bromhidrico, bencensulfónico (besilato) benzoico, camforsul fónico , etansul fónico, fumárico, glucónico, glutámico, isetiónico, maleico, málico, mandélico, me tansul fónico , múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, succinico, p-toluensulfónico, fosfórico, sulfúrico, cítrico, tartárico, láctico y acético, aunque- la sal de adición de ácido preferida es la sal clorhidrato. La magnitud de la dosis promedio profiláctica o terapéutica de los compuestos de la presente invención en el control agudo o crónico del dolor, variará con la severidad y naturaleza de la condición tratada y de la ruta de administración. La dosis y la frecuencia de dosificación variará también de acuerdo a la edad, peso corporal y respuesta del paciente. En general, el intervalo de dosis diaria total para los compuestos de la presente, para las condiciones descritas en la misma, es desde aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 20 mg en dosis únicas o repetidas, preferentemente en dosis repetidas. En el tratamiento del paciente, la terapia deberá iniciarse a una dosis baja, quizá de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 50 mg, y se puede incrementar hasta 200 mg dependiendo de la respuesta global del paciente. Por razones farmacocinéticas, puede preferirse administrar una dosis de carga inicial (bolo) del fármaco, a pacientes que sufran de dolor. Se recomienda además que los pacientes sean titulados en base a la (s) respuesta(s) individual ( es ) . Puede ser necesario usar dosificaciones afuera de estos intervalos, lo cual se pondrá de manifiesto a los experimentados en la técnica. Además, se observa que el cínico o el médico que administre el tratamiento sabrá cómo y cuándo interrumpir, ajustar o terminar la terapia junto con la respuesta del paciente. Los términos "una cantidad terapéuticamente efectiva" y "una cantidad suficiente para tratar el síndrome del dolor pero insuficiente para causar efectos adversos" están abarcados por las cantidades de dosificación anteriormente descritas y por el programa de frecuencia de la dosis. Se puede emplear cualquier ruta de administración adecuada, para proporcionar al paciente la dosificación efectiva de los compuestos de la presente invención. Por ejemplo, se pueden emplear las formas de administración oral, sublingual, rectal, parenteral (subcutánea, intramuscular, intravenosa, etc.), transdérmica, tópica y formas similares de administración. La forma de dosificación incluye, aunque no están limitadas a, las formas de dosificación sólidas, suspensiones, soluciones, cremas, geles o elixires. Por ejemplo, son adecuadas las tabletas, trociscos, dispersiones, suspensiones, soluciones, cápsulas, sistemas icroencapsulados , rociadores, sistemas de suministro tópico, y similares. Debido a su facilidad de administración, las tabletas y las cápsulas representan algunas de las formas unitarias de dosificación oral más ventajosas, caso en el cual se emplean portadores farmacéuticos sólidos. Si se desea, las tabletas se pueden recubrir mediante técnicas estándares acuosas o no acuosas. Además de las formas de dosificación comunes, mencionadas anteriormente, los compuestos de la presente invención se pueden administrar también a * través de medios de liberación controlada y dispositivos de suministro, tales como los que se describen en las Patentes Norteamericanas Números 3,845,770, 3,916,899, 3,536,809, 3,598,123 y 4,008,719, y la solicitud PCT 1) 92/20377, las descripciones de las cuales se incorporan en la presente como re ferencia . Las composiciones farmacéuticas de la presente invención, adecuadas para la administración oral, se pueden presentar como formas de dosificación unitaria discretas, tales como cápsulas, saquitos o tabletas, cada una de las cuales contiene una cantidad predeterminada del ingrediente activo, como un polvo o granulo, como una solución o una suspensión en un liquido acuoso, un liquido no acuoso, una emulsión de aceite en agua, o una emulsión liquida de agua en aceite. Esas composiciones se pueden preparar a través de cualesquiera de los métodos de farmacia, pero todos los métodos incluyen el paso de poner en asociación el ingrediente activo con el portador, lo cual constituye uno o más ingredientes necesarios. En general, las composiciones se preparan mezclando de manera uniforme e intima el ingrediente activo con los portadores líquidos o con los portadores sólidos divididos finamente, o ambos, y luego, si es necesario, dando forma al producto para obtener 'la presentación deseada. Por ejemplo, una tableta se puede preparar mediante compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes auxiliares. Las tabletas comprimidas se pueden preparar comprimiendo, en una máquina adecuada, el ingrediente activo en una forma que fluya libremente, tal como polvo o granulos, mezclada opcionalmente con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, agente activo en la superficie o agente dispersante. Las tabletas moldeadas se pueden fabricar moldeando, en una máquina adecuada, una mezcla del compuesto en polvo humedecida con un diluyente liquido inerte. Todas las técnicas precedentes son bien conocidas por las personas de experiencia en la técnica farmacéutica. Cada tableta puede contener desde aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 200 mg del ingrediente activo. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden los compuestos de la presente invención como el ingrediente activo, incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y pueden contener también un portador farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos y aditivos convencionales, que incluyen portadores en base acuosa, cosolventes tales como el alcohol etílico, propilenglicol y glicerina, materiales de relleno, lubricantes, agentes humectantes, agentes saborizantes, agentes colorantes, emulsificantes, agentes suspendentes o dispersantes, agentes suspendentes, etc. Los términos "sales farmacéuticamente aceptables" o "sal farmacéuticamente aceptable del mismo" se refieren a sales preparadas a partir de ácidos no tóxicos, farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, adecuadas, para el compuesto de la presente invención incluyen la de los ácidos acético, bencensulfónico (besilato), benzoico, camforsul fónico , cítrico, etansul fónico , fumárico, glucónico, glutámico, bromhidrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metansul fónico , múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succinico, sulfúrico, tartárico, p-toluensul fónico , y similares. La sal clorhidrato es particularmente preferida. En el método de la presente invención los compuestos de la presente invención se pueden administrar conjuntamente con uno o más compuesto(s) di férente ( s ) , más a menudo con un medicamento para el dolor, convencional, que pertenezca a cualesquiera de las clases mencionadas anteriormente. Los compuestos que mejoran o prolongan el efecto terapéutico de los compuestos de la presente invención, por ejemplo, compuestos que inhiben la degradación metabólica o química de los compuestos de la presente invención, se pueden administrar conjuntamente a los pacientes. Los dos (o más) fármacos (compuestos de Fórmula I y uno o más fármacos diferentes) se pueden administrar en una composición o como entidades separadas. Por ejemplo se pueden administrar en una sola formulación, tal como una cápsula, tableta, polvo, o liquido, aerosol de niebla, inyección, etc., o como formulaciones separadas. Los componentes incluidos en una formulación particular, además del (de los) compuesto(s) de Fórmula I y otro fármaco o fármacos, están determinados principalmente por la manera en la que se va a administrar la composición. Por ejemplo, una composición que se va a administrar en la forma de una tableta pueden incluir un material de relleno (por ejemplo lactosa) un aglutinante (por ejemplo, carboximetilcelulosa, goma arábiga, gelatina), un adyuvante, un agente saborizante, un agente colorante y un material de recubrimiento (por ejemplo, cera o un plastificante) . Una composición que se va a administrar en forma liquida puede incluir la combinación de fármacos y, opcionalmente, un agente emulsificante, un agente saborizante y/o un agente colorante. Una composición que se va a administrar rectalmente puede incluir la combinación de fármacos que consista de uno o más compuestos de la presente invención y por ejemplo al menos un fármaco adicional seleccionado del grupo que cosista de analgésicos, anestésicos locales, antihistaminicos, anti serotonérgicos, inhibidores metabólicos, y otros agentes con eficacia farmacológica s inergi s t ica .

En general, de acuerdo con el método de la presente invención, uno o más de los compuestos de Fórmula I, solo o en combinación con otro fármaco o fármacos, se administra a un individuo que sufra de dolor, de manera periódica o continua, según sea necesario, para controlar o eliminar el dolor o para mejorar la calidad de vida. Ejemplos de la administración adecuada para varios tipos de dolor son los que siguen: (a) Aplicación local. (1) El dolor consecuente con la cirugía de articulaciones puede ser prevenido mediante inyecciones int raart iculares de la composición farmacéuticamente aceptable que contenga uno o más compuestos de Fórmula I en concentraciones de 0.1 % a 5 % . (2) El dolor artrítico o dolor de bursitis será tratado exitosamente mediante inyecciones similares a las anteriores. (3) El dolor de quemaduras se puede tratar también exitosamente dado que el grado de analgesia ofrecido por los compuestos de Fórmula I bloqueará el agudísimo dolor asociado con los cambios de vendaje. (4) El dolor de una infección o trauma ocular será tratado exitosamente mediante aplicaciones similares de los compuestos de la presente invención tal como anteriormente. (b) Administración sistémica La administración sistémica de los compuestos de la presente invención da por resultado, generalmente, la analgesia sin los efectos laterales adversos conocidos para compuestos analgésicos de las Clases 1, 2 y 3, como se mencionó anteriormente. Este tipo de administración puede ser útil particularmente en el tratamiento y/o prevención del dolor asociado con el cáncer, la diabetes y una variedad de enfermedades neurológicas , asi como el dolor asociado con quemaduras, cirugía, y trauma. Puede ser particularmente útil en el tratamiento de pacientes que sufren de varios síndromes de dolor neuropático ( c ) La anes tes ia regional intravenosa, de las extremidades La analgesia regional intravenosa de extremidades en cirugía, se puede lograr con los compuestos de la presente invención, y su ventaja respecto a los anestésicos locales usados actualmente consiste en la ausencia de toxicidad en el sistema nervioso central y de los otros efectos laterales cuando el fármaco se libera en la circulación después de finalizar la cirugía. La "toxicidad de liberación" de los anestésicos locales limita el uso de la anestesia regional para la cirugía de las extremidades superiores, un-a restricción que no aplica al uso del compuesto analgésico de esta invenc ion . Los siguientes ejemplos indican la utilidad terapéutica de los compuestos de la presente invención, aunque la presente invención no está limitada a estos ejemplos.

EJEMPLO 1 El compuesto usado en la presente invención es el compuesto de Fórmula I en donde Ri, R2, 3 ß R7 y Re son cada uno hidrógeno, R4 y R5 son cada uno metilo, y X" es el anión cloruro ("Compuesto I") .

FORMULACIÓN PARA DOSIFICACIÓN UNITARIA ORAL Tabletas Ingredientes por tableta por lote de 10, 000 tabletas Compuesto I 25 mg 250 g Celulosa 30 mg 300 g microcristalina Lactosa 70 mg 700 mg Estearato de 2 mg 20 g calcio Azul #Lago de 0.03 mg 300 mg FD&C El compuesto seleccionado de la presente invención se mezcla con la lactosa y con la celulosa hasta que se forma una mezcla uniforme.

Se adiciona el azul lago y se mezcla adicionalmente. Finalmente se mezcla en lo anterior el estearato de calcio y la mezcla resultante se comprime para formar tabletas, usando un punzón cóncavo, poco profundo, de 7 mm (9/32 pulgadas) . Se pueden preparar tabletas de otras resistencias, alterando la relación del ingrediente activo respecto a los excipientes o respecto al peso total de la tableta. La utilidad sorprendente de los compuestos de la presente invención ha sido establecida mediante los siguientes estudios.

EJEMPLO 2 1. Toxicidad aguda en. ratones, ratas y conejos Los experimentos se llevaron a cabo en animales a los que se les administró intravenosa u oralmente dosis, a escala, de los compuestos de prueba. Después de la administración del compuesto I, los valores de la dosis letales o de sobrevivencia (LD50) fueron de 125 mg/kg después de la administración intraperitoneal a ratones, 264 mg/kg después de la inyección subcutánea a ratones, 150 mg/kg después de la administración intraperitoneal a ratas, 117 mg/kg después de la administración oral a ratones y 17 mg/kg después de la administración intravenosa a conejos. La toxicidad (LDioo) en otros mamíferos fue reportada por Marchetti et al., como de un valor de 36 mg/kg en cobayos, después de la administración intravenosa y 50 mg/kg en conejos después de la administración intravenosa. (G. Marchetti, L. Merlo, L. Lombardi and M. Cicardi, Arch. Ital. Sci. Farmacol. 14(1), 33-45 (1964)) . 2. Efectos Analgésicos Sistémicos La eficacia analgésica de los compuestos de Fórmula I fue establecida por los siguientes estudios. 2.1 Prueba en Pata con Formalina (D.

Dubuisson y S. J. Dennis, Pain, 1977, 4 161 174) En esta prueba se inyectó solución de formalina a la pata trasera (planta de la pata) de ratones conscientes, lo cual produjo un estimulo doloroso, al cual los ratones reaccionaron lamiéndose la pata. El pretratamiento del animal con una analgesia efectiva redujo el dolor y consecuentemente el comportamiento de lamido. El método para demostrar los efectos analgésicos del compuesto I es, brevemente, como sigue. A los t=0 minutos, se inyectó solución salina, ya sea 10, 20, 40, 80 o 160 mg/kg subcutáneamente bajo la piel dorsal del cuello de un ratón CD-I (n=8 para cada dosis del Compuesto I) que tenia un peso dentro del intervalo de 20 a 45 gramos. A los t=60 minutos, se inyectó formalina (se usaron dos diferentes cantidades en estudios separados) en la pata trasera derecha (planta del pie) de cada ratón, y el animal se liberó en la cámara de observación (24-26 °C) . Los ratones se filmaron en grupos de cuatro, durante 60 minutos. Las observaciones se realizan a partir de la actividad en las cintas, y los investigadores observaron las siguientes características de comportamiento ante el dolor: lamido de la pata trasera derecha; levantamiento y lamido de la pata trasera derecha; descanso / sueño /pe rmanenc i a quieta; exploración o acicalamiento (F. V. Abbott, K. B. J. Franklin y R. F. esbrook, Pain, 1995, 6_0 191-202) . Se verificaron y registraron las características de comportamiento correspondientes para cada animal, cada dos minutos, durante sesenta minutos después de la inyección de la formalina. Los resultados mostraron que el Compuesto I produjo una inhibición relacionada con la dosis, de la fase de lamido retrasada, lo cual es indicativo del alivio del dolor. En el estudio en donde se inyectaron 30 µl de formalina al 2.5 %, la ED5o se determinó como de 145 mg/kg. En el estudio en donde se inyectaron 20 µl de formalina al 2.0 %, la ED50 se determinó como de 50 mg/kg y se obtuvo más del 80 % de inhibición a 160 mg/kg del Compuesto I. A estas dosis no hubo alteración evidente del comportamiento del animal más que la reacción reducida al estimulo nocivo. 2.2 Prueba con Formalina en Cola El protocolo de esta prueba es similar al de la prueba en pata descrita anteriormente, excepto que la inyección de la formalina fue en la región dorsal de la parte central de la cola del ratón, en lugar de la pata trasera. Los comportamientos tales como el lamido de la cola (con y sin el levantamiento de la misma) , 'acicalamiento, exploración y descanso, fueron registrados cada dos minutos durante 60 minutos después de la inyección de la formalina (30 µl de formalina al 2.5 %) . Se estudiaron dos modos de administración (subcutánea y oral) del Compuesto I. La administración subcutánea del compuesto I debajo de la piel dorsal del cuello, produjo una inhibición relacionada con la dosis, de la fase de retardo del lamido, lo cual es indicativo de alivio del dolor. La ED50 se determinó como de 40 mg/kg. En el estudio de la administración oral, se administró, a ratones CD-1 con un peso de 15 a 30 g cada uno (n=8 o 4 para cada dosis del compuesto I), ya sea goma arábiga (vehículo), 300 mg/kg o 700 mg/kg del Compuesto I, 60 minutos antes de la inyección de formalina (2.5 %, 30 µl) . Los comportamientos tales como el lamido de la cola (con y sin levantamiento de la cola), acicalamiento, exploración y reposo, fueron registrados cada dos minutos durante 60 minutos después de la inyección de la formalina (30 µl de formalina al 2.5 % ) . A una dosis oral de 700 mg/kg, el compuesto 1 redujo el lamido por 62 %, mientras que a 300 mg/kg, se determinó una reducción de 50 % . 3. Efectos Analgésicos Regionales en Ratones En este experimento se coloca un torniquete alrededor de la base de la cola de un ratón, para ocluir el flujo sanguíneo hacia y desde la cola. La inyección del Compuesto I dentro de la vena de la cola produjo luego rápidamente el bloqueo del rápido movimiento de la cola en respuesta al pinchazo con un alfiler pero no al calor, lo cual indica una actividad analgésica selectiva del compuesto I. En experimentos paralelos, la lidocaina inhibe respuestas tanto al pinchazo con alfiler como al calor, lo cual indica un efecto anestésico local de ese fármaco . 4. En experimentos que usan inyecciones intradérmicas en el antebrazo humano, de pequeños volúmenes de soluciones que contienen el Compuesto I, se encontró que el fármaco causa una inhibición de larga duración del dolor inducido por el pinchazo con alfiler, con poco o ningún efecto en la sensación de calor o toque, lo cual indica una actividad analgésica selectiva del compuesto I. Inyecciones intradérmi cas de compuestos anestésicos locales (ejemplos incluyen la lidocaina y la bupivacaina) inhibieron igualmente la sensación del dolor, calor y toque.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes :

Claims (10)

REIVINDICACIONES

1. Un método para el tratamiento y/o prevención del dolor crónico en animales de sangre caliente, incluyendo los seres humanos, caracterizado porque comprende administrar al animal de sangre caliente que necesite del mismo, una cantidad efectiva de un compuesto de la siguiente fórmula: en donde Rlf R2, R3, Re, R7 y e se seleccionan independientemente del bromo, cloro, flúor, carboxi, hidrógeno, hidroxi, hidroximetilo, metansul fonamido , nitro, sulfamilo, trifluorometilo, alcanoiloxi de 2 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 2 a 7 átomos de carbono, N(R9, Rio) fenilo y tioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y en donde Rg y Rio son independientemente hidrógeno, acetilo, metansulfonilo, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R4 y R5 se seleccionan independientemente del hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxialquilo de 3 a 8 átomos de carbono y aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono; X" es el anión de una sal farmacéuticamente aceptable; y los isómeros enantioméricos, di ast ereomér icos y geométricos, aislados, del mismo, o mezclas de los mismos.

2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ri, R2 R3, Re , R7 y Re son cada uno hidrógeno, R4 y R5 son cada uno metilo, y X" es el anión cloruro.

3. El método de conformidad con la rei indicación 1, caracterizado porque el compuesto se administra parenteralmente, transdérmi camente , rectalmente, tópicamente u oralmente .

4. El método de conformidad con la rei indicación 2, caracterizado porque el compuesto se administra parenteralmente, transdérmi camente , rectalmente, tópicamente u oralmente .

5. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto se administra oralmente en una cantidad desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 250 mg, una vez al dia o hasta cuatro veces al dia.

6. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto se administra parenteralmente en una solución, desde aproximadamente 0.1 % hasta aproximadamente 5 % , una vez al dia o hasta cuatro veces al dia.

7. Un método para el tratamiento y/o prevención de un dolor no agudo, en animales de sangre caliente, incluyendo seres humanos, caracterizado porque comprende administrar al animal de sangre caliente que necesita del mismo, una cantidad efectiva de un compuesto de la siguiente Fórmula: en donde Ra, R2/ R3, Re, R7 y e se seleccionan independientemente del bromo, cloro, flúor, carboxi, hidrógeno, hidroxi, hidroximetilo, metansul fonamido , nitro, sulfamilo, trifluorometilo, alcanoiloxi de 2 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 2 a 7 átomos de carbono, N(R9, Rio) , fenilo y tioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y en donde Rg y Rio son independientemente hidrógeno, acetilo, metansulfonilo, o alquilo -de 1 a 6 átomos de carbono; R4 y R5 se seleccionan independientemente del hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxialquilo de 3 a 8 átomos de carbono y aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono; X" es el anión de una sal farmacéuticamente aceptable; y los isómeros enantioméricos, dias tereoméricos y geométricos, aislados, del mismo, o mezclas de los mismos.

8. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque Ri, R2, R3 e, R7 y Re son cada uno hidrógeno, R4 y R5 son cada uno metilo, y X" es el anión cloruro.

9. Un método para el tratamiento y/o prevención del dolor en animales de sangre caliente, incluyendo humanos, seleccionado del grupo que consiste del dolor después de cirugía de articulaciones, artritis, bursitis, infección de los ojos, trauma de los ojos, quemaduras, cáncer, diabetes, y enfermedades neurológicas , caracterizado porque comprende administrar al animal de sangre caliente que necesite del mismo, una cantidad efectiva de un compuesto de la siguiente Fórmula: en donde Ri, R2, R3, Re R7 y Re se seleccionan independientemente del bromo, cloro, flúor, carboxi, hidrógeno, hidroxi, hidroximetilo, met ansul fonamido , nitro, sulfamilo, trifluorometilo, alcanoiloxi de 2 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 2 a 7 átomos de carbono, N(R9, Rio)/ fenilo y tioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y en donde Rg y Rio son independientemente hidrógeno, acetilo, metansulfonilo, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R4 y R5 se seleccionan independientemente del hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxialquilo de 3 a 8 átomos de carbono y aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono; X" es el anión de una sal farmacéuticamente aceptable; y los isómeros enantioméricos, dias tereoméricos y geométricos, aislados, del mismo, o mezclas de los mismos.

10. El método de conformidad con la reivindicación 9, en donde Ri, R2/ R3 Rß/ R7 y Re son cada uno hidrógeno, R4 y R5 son cada uno metilo, y X" es el anión cloruro.