MXPA00001734A - Metodos para la disminucion del conteo de plaquetas - Google Patents

Abstract

Un método para disminuir de manera segura, el conteo de plaquetas en un humano, el cual comprende la administración a un humano en necesidad del mismo, de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), en donde R1 y R3 son, independientemente, -H, -CH3, -CO(alquilo de 1 a 6átomos de carbono), o -CARr, donde Ar es opcionalmente fenilo substituido;R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de pirrolidina, piperidina, y hexametilenoimino;o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.

Description

MÉTODOS PARA LA DISMINUCIÓN DEL CONTEO DE PLAQUETAS CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención actual proporciona métodos para la disminución del conteo de plaquetas en humanos, particularmente en mujeres post-menopáusicas .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las plaquetas son el mayor tipo de células encontradas en la sangre y son críticas para el mantenimiento normal de la hemos'tasis. Las plaquetas se-derivan a partir de células originadas de la médula y se encuentran usualmente en ya sea, la circulación o secuestradas en el bazo. Un número normal de plaquetas en la sangre humana es alrededor de 150,000 hasta 400,000 por mL, la condición en la cual el número de plaquetas cae substancialmente por debajo de este nivel se refiere a un estado trombocitopenico, contrario a un exceso de plaquetas, que se refiere a una condición de trombocitosis o trombocitemia.

REF: 32816 Una función principal o mayor de las plaquetas es el control del flujo de la sangre y la obturación alguna, debido a la ruptura de la vasculatura vía la formación de coágulos. Las plaquetas funcionan no solamente como un elemento estructural e integral de un coágulo, sino también, son responsables de las condiciones circundantes y reaccionan mediante la liberación de una amplia variedad de mediadores los cuales afectan a las células y tejidos circundantes. Después del encuentro de una situación aberrante, por ejemplo, colágeno expuesto o membrana basamento, las plaquetas se adhieren, se agregan y liberan granulos que contienen mediadores, tales como ADP, mitógenos del músculo liso, prostaglandinas, tromboxanos, catecolaminas, factores de coagulación, y similares. Estos mediadores no solamente promueven la agregación adicional de plaquetas y la formación de coágulos, si no también, afectan la conducta de las células del músculo liso que originan las constricciones y la proliferación. De manera adicional, estos mediadores afectan otras células circulatorias, tales como los linfocitos y las células inflamatorias, las cuales puede iniciar las secuelas biológicas, completamente diferentes de la formación de los coágulos. Muchas de estas otras secuelas a menudo tienen secuencias patológicas.

Es esencial para la hemostasis, que un número adecuado de plaquetas estén disponibles para la reacción de coagulación. La falla del sistema de coagulación es usualmente considerada una condición muy seria y que amenaza la vida. En casos, en donde el número de gotas de plaquetas está por debajo de 100,000 mL, hay causa de preocupación, y puede resultar en una intervención terapéutica. El conteo de plaquetas menor de 40,000 está en el punto inicial del sangrado espontáneo y podrá ser tratado agresivamente, usualmente con infusiones de plaquetas. Tales goteos en el conteo de plaquetas podrían ocurrir en los pacientes con cáncer, tratados con agentes citotóxicos o radiación, en pacientes con traumas, especialmente daños por quemaduras, o en pacientes con anormalidades inmunes. (Para información adicional, por ejemplo, véase: "Harrison' s Principies of Infernal Medicine", Eds . Isselbacher, K.J., et al . , 9na . Ed., McGraw-Hill Boo Co . , NYC, 1980, Cap. 54, pp. 273- 276, Cap. 361, pp. 1555-1557, y referencias aquí citadas.) Sin embargo, paradójicamente, tan importante y necesarias como son las plaquetas, pueden a menudo, contribuir a muchas condiciones nocivas. Por ejemplo, hay elementos participativos y quizás causantes en los eventos trombóticos inapropiados, tales como la oclusión de arterias y vasos sanguíneos, los cuales precipitan los eventos isquémicos y daños al tejido. La activación inapropiada de plaquetas puede poner en riesgo la vida y hay muchas condiciones médicas, las cuales incrementan el riesgo de tales activaciones como en pacientes que sufren de arteroesclerosis, pacientes en recuperación de cirugía o trauma, pacientes en recuperación de angioplastía y los parecidos. Un método previsto de disminución del riesgo de tales activaciones inapropiadas es para disminuir el número total de plaquetas en circulación. En un reporte clínico reciente, se muestra que hay una correlación directa entre el conteo de plaquetas y la función y padecimiento del corazón coronario fatal, por ejemplo, en pacientes con el conteo de plaquetas más alto y de manera agregada estuvieron más cercanos a morir. Además, se podrá considerar razonable que un agente el cual reduce el conteo de plaquetas podrá demostrar un efecto benéfico en la prevención del padecimiento coronario, (véase: "Blood Platelet Count and Funtion Are Related to Total and Cardiovascular Death in Apparently Healthy Mean", Thaulo , E., et al., Circulation, 84(2), pp. 631-617, 1991 y "Thrombocytes and Coronary Heart Disease", Wilhelmsen, L., Circulation, 84(2), pp. 936-937., 1991). A pesar de que se observa un efecto benéfico razonable con una reducción del conteo de plaquetas, es critico que la reducción no produzca trombocitopenia. Un agente ideal tendrá que reducir el conteo de plaquetas sin comprender la actividad de coagulación apropiada es decir, el conteo de plaquetas podrá necesitar permanecer en el rango normal . Recientemente, se reportó un estudio clínico, el cual demuestra una disminución del conteo de plaquetas en una mujer, que toma el compuesto de tamoxifeno. Sin embargo, el tamoxifeno se conoce por tener propiedades substanciales agonistas del estrógeno, especialmente en el útero, y podría así, ser un agente menos ideal, (véase: "Effect of Tamoxifen on Measurements of Hemostasis in Healthy Women", Mannucci, P.M., et al., Arch. Infernal Med., 156, Sep. 9, 1996. Pp. 1806-1810.) BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención actual proporciona métodos para la disminución del conteo de plaquetas en un humano, el cual comprende la administración a un humano en necesidad del mismo de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I. en donde R1 y R3 son, independientemente, -H, -CH3, CO (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), o -COAr, donde Ar es fenilo opcionalmente substituido; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de pirrolidina, piperidina, y hexametilenoimino; o una sal o solvato del mismo, farmacéuticamente aceptable.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE' LA INVENCIÓN La invención actual se refiere al descubrimiento de que un grupo selecto de 2-aril benzo [b] tiofenos (los compuestos de fórmula I) , son empleados para la disminución del conteo de plaquetas. Los términos generales usados en la descripción de los compuestos aquí descritos llevan sus significados usuales. Por ejemplo, "alquilo de 1 a 6 átomos de carbono", se refiere a cadenas alifáticas lineales o rectas o ramificadas de 1 a 6 átomos de carbono que incluyen metilo, etilo, propilo, iso-propilo, n-butilo, pentilo, hexilo y los similares. El término "fenilo substituido" se refiere a un grupo fenilo solo o que tiene uno o más substituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi, nitro, cloro, fluoro o tri (cloro o fluoro)metilo. "Oalquilo de 1 a 4 átomos de carbono" se refiere a un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono unido a través de un puente de oxígeno tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi y los similares. El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier ácido o sales de adición del ácido, las cuales son conocidas por no ser tóxicas y son comúnmente usadas en la literatura farmacéuticas. Las sales de adición del ácido comúnmente usadas, son sales inorgánicas formadas por la adición de ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido fosfórico y los similares; o sales orgánicas formadas por la adición de ácido acético, ácido fórmico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico y los similares. Las sales de adición básicas comúnmente usadas son las sales formadas por álcalis o alcalino férreos, hidróxidos, hidróxido de amonio, alquilo o aminas aromáticas y similares. Una sal preferida de esta invención es la sal de clorhidrato. El término "solvato" se refiere a un complejo molecular de un compuesto de la fórmula I con una o más moléculas de solventes. Tales moléculas de solventes podrán ser aquellas comúnmente usadas en la literatura farmacéutica, las cuales son conocidas por ser inofensivas al recipiente, por ejemplo, agua, etanol y similares. Los compuestos de esta invención son derivados de carbono localizados centralmente, es decir, la porción "-C0-" en la fórmula I, así los derivados son metanonas, por ejemplo, un compuesto de A-CO-B, podrá ser llamado [A] [BJmetanona. Además, los compuestos de fórmula I son derivados de benzo [b] tiofeno, el cual es nombrado y numerado de conformidad con el Ring Index, The American Chemical Society, como sigue: Así, el clorhidrato de raloxifeno, el cual es una modalidad preferida de esta invención, es un compuesto de fórmula I, en donde R1 y R3 son ambos hidrógeno y R2 es un anillo piperidinilo, la sal de clorhidrato del mismo. El clorhidrato de raloxifeno es llamado clorhidrato de [2- (4-.hidroxifenil) -6-hidroxibenzo [b] tie-3-il] [4- [2- (1-piperidinil) etoxi] feniljmetanona. Todos los compuestos usados en los métodos y formulaciones de la invención actual se pueden hacer de conformidad con los procedimientos, tales como aquellos detallados en la Patente Norteamericana No. 4,133,814 y la Patente Norteamericana No. 4,418,068, cada una de las cuales están incluidas aquí por referencia. En general, el proceso inicia con un benzo [b] tiofeno que tiene un grupo 6-hidroxilo y un grupo 2- (4-hidroxifenil) . El compuesto de partida se protege, se alquila y desprotege para formar los compuestos de fórmula I. Los compuestos de fórmula I los cuales son esteres carboxílicos, pueden ser preparados mediante los métodos descritos en la Patente Norteamericana No. 5,393,763, los cuales se incluyen aquí por referencia. Los compuestos de fórmula I son miembros de un grupo de compuestos previamente conocidos como antiestrógenos, pero, los cuales tienen actividades farmacológicas agonistas y antagonistas estrogénicas selectivas. Por ejemplo, los compuestos de fórmula I actúan como agonistas del estrógeno en el tratamiento de secuelas patológicas causadas por la suspensión de la menstruación en mujeres (véase: Draper et al., "Effects of Raloxifene (LY139481 HCl) en Biochemical Markers of Bone and Lipid Metabolism in Healthy Postmenopausal Women", Hong Kong, Fourth Int'l. Symp. On Osteoporosis, Marzo 29, 1993; Patente US Nos. 5,393,763; 5,464,845 y 5,391,551). Además, los compuestos de fórmula I han mostrado inhibir la angiogénesis, véase: Patente Norteamericana No. 5,610,166, la cual está incorporada aquí por referencia. Como se usó aquí, el término "cantidad efectiva" significa una cantidad de compuesto de la presente invención, la cual es capaz de disminuir de manera segura, el conteo de plaquetas en un humano, y preferiblemente en una mujer post- enopáusica. Como se usó en los métodos de la invención actual, el término "disminución del conteo de plaquetas", significa una reducción en el' número de plaquetas circulantes sin alcanzar un nivel de trombocitopenia (<100,000 por mL) el cual podría tener el potencial de precipitación de eventos de sangrados serios. Mediante "formulación farmacéuticamente aceptable" significa que el portador, diluyente, solventes, excipientes y sales podrían ser compatibles con el ingrediente activo (un compuesto de fórmula I) de la formulación, y no ser dañina al recipiente del mismo, Las formulaciones farmacéuticas pueden ser preparadas por procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos de esta invención pueden ser formuladas con excipientes comunes, excipientes, diluyentes, o portadores y formarlos en tabletas, cápsulas y similares. Los ejemplos de excipientes, diluyentes, y portadores que son adecuados para tales formulaciones incluyen los siguientes: rellenadores y extendedores tales como almidón, azúcares, manitol y derivados silícicos; agentes de ligamiento tales como carboximetilcelulosa y otros derivados de celulosa, alginatos, gelatina, y polivinil pirrolidona; agentes humectantes tales como glicerol; agentes desintegradores tales como agar agar, carbonato de calcio, y bicarbonato de sodio; agentes para retardar la disolución tal como parafina; aceleradores de la resorpción tales como compuestos de amonio cuaternario; agentes activadores de la superficie tales como alcohol cetilico, monoestearato de glicerol; portadores adsorptivos tales como caolina y bentonina; y lubricantes tales como talco, estearato de magnesio y calcio y polietilglicoles sólidos. Las formas farmacéuticas finales pueden ser pildoras, tabletas, polvos, grageas, lechadas, aerosoles, saquillos, cápsulas, elixiris, suspensiones, emulsiones, ungüentos, supositorios, soluciones inyectables estériles o polvos envasados estériles, dependiendo del tipo de excipiente usado. La dosificación particular de un compuesto de fórmula I requerida para de manera segura bajar o disminuir el conteo de plaquetas de conformidad con esta invención, dependerá del síntoma particular y la severidad. Tales consideraciones como una dosificación, vía de administración y la frecuencia de las dosificaciones son mejor decididas por la atención del médico. De manera general, las dosis efectivas y aceptadas para administración oral y parenteral serán de 10 mg hasta 800 mg, y más típicamente entre 20 mg y 100 mg. Una dosis particularmente preferida es de 60 mg/día vía la ruta oral, especialmente en una mujer post-menopáusica. Tales dosificaciones se administrarán a un paciente en necesidad de tratamiento de una a tres veces cada día o tan frecuente como se necesite para disminuir efectivamente y de manera segura, el conteo de plaquetas. Las formulaciones siguientes están dadas para propósitos de ilustración y no están propuestas para ser limitantes en forma alguna. Los ingredientes totales en tales formulaciones a partir de 0.1% hasta 99.9% en peso de la formulación. El término "ingrediente activo" significa un compuesto de fórmula I, preferiblemente clorhidrato de Raloxifeno.

Formulación 1: Cápsulas de Gelatina Ingrediente Cantidad (mg/cápsula) Ingrediente Activo 50-600 Almidón NF 0-500 Polvo de almidón fluible 0-500 Silicon fluido 350 centristro es 0-15 Los ingredientes son mezclados, se pasan a través de un Tamiz U.S. de malla No. 45, y se llenan dentro de las cápsulas de gelatina dura.

Formulación 2: Tabletas Ingrediente Cantidad (mg/tableta) Ingrediente activo 50-600 Almidón 10-50 Polivinilpirrolidona Celulosa 10-20 microcristalina (como 10% de solución en agua) Carboxi etilcelulosa de sodio 5 Estearato de magnesio 1 Talco 1-5 El ingrediente activo, almidón y celulosa se pasan a través de un tamiz U.S. de malla No. 45, y se mezclan uniformemente. La solución de polivinilpirrolidona se mezcla con los polvos resultantes, los cuales son entonces, pasados a través de un tamiz U.S. de malla No. 14. Los granulos así producidos son secados a 50-60°C y pasados a través de un tamiz U.S de malla No. 18. La carboximetilcelulosa de sodio, estearato de magnesio, y talco, previamente pasados a través de un tamiz U.S. de malla No. 60, se agregan a los granulos anteriores y se mezclan uniformemente. El material resultante es comprimido en una máquina formadora de tabletas para proporcionar las tabletas .

Formulación 3: Aerosol Ingrediente Peso % Ingrediente Activo 0.50 Etanol 29.50 Propelante 22 70.00 (clorodifluorometano) Total 100.00 El ingrediente activo es mezclado con etanol y la mezcla se agrega a una porción del propelante 22, enfriado a -30°C y transferido a un dispositivo de llenado. La cantidad requerida es entonces alimentada a un contenedor de acero inoxidable y diluida con el resto del propelante. Las unidades de la válvula son entonces fijadas al contenedor.

Formulación 4: Suspensión Las suspensiones, cada una que contiene 100 mg de un compuesto de fórmula I por 5 mL de dosis Ingrediente Peso Ingrediente Activo 100 mg Carboximetilcelulosa de sodio 50 mg Jarabe 1.25 mL Solución de ácido benzoico 0.10 L Saborizante c.v. Colorante c. v Agua purificada al total Total 5 mL. Un compuesto de fórmula I se pasa a través de un tamiz U.S. de malla No. 45 y se mezclan con la carboximetilcelulosa de sodio y el jarabe para formar una pasta suave. La solución de ácido benzoico, saborizante, y colorante, diluidas en agua, se agregan y mezclan con agitaciones uniformes. El agua adicional se agrega para llevar la mezcla completa al volumen requerido.

Ensayos Se seleccionaron 2,043 mujeres sanas, post-menopáusicas . Estos pacientes se seleccionaron aleatoriamente entre un grupo de control que tiene 548 pacientes, y los siguientes tres grupos de ensayos: raloxifeno HCl 30 g/día - 288 pacientes; raloxifeno HCl 60 mg/día - 584 pacientes; raloxifeno HCY 120 o 150 mg/día -590 pacientes. Los pacientes en el grupo de control, recibieron diariamente placebo oral. La duración de los ensayos clínicos fue de dos años.. Como una porción de la evaluación total del paciente, se midieron a intervalos, varios parámetros y ensayos clínicos. Entre los parámetros periódicos medidos estuvo el conteo de plaquetas. La comparación del conteo inicial de plaquetas con los valores de punto final muestran una disminución de 7-9% en la circulación de plaquetas en el grupo de pacientes ensayados, comparados con el grupo de control. No se experimentaron episodios de sangrados inusuales durante el estudio, y el conteo de plaquetas nunca goteó por debajo de 100, 000 por mL.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro a partir de la presente descripción de la invención. Habiéndose descrito la invención como antecede, ser reclama como propiedad lo contenido en las siguientes.

Claims (4)

1. REIVINDICACIONES El uso de un compuesto de fórmula I en donde R1 y R3 son, independientemente, -H, -CH3, CO (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), o -OAr, donde Ar es opcionalmente fenilo substituido; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de pirrolidina, piperidina, y hexametilenoimino; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, para la preparación de una composición para disminuir el contacto de plaquetas en un humano.
2. 2. El uso de conformidad con la reivindicación , en donde dicho compuesto es el clorhidrato de [2- (4-hidroxifenil)-6-hidroxibenzo[b] tien-3-il] [4-[2-(l-piperidinil) etoxi] fenil]metanona.
3. 3. El uso de la reivindicación 1, en donde dicho humano es una mujer post-menopáusica.
4. 4. El uso de conformidad con la reivindicación 3, en donde dicho compuesto se administra en una cantidad de 60 mg/día vía la ruta oral. MÉTODOS PARA LA DISMINUCIÓN DEL CONTEO DE PLAQUETAS RESUMEN DE LA INVENCIÓN Un método para disminuir de manera segura, el conteo de plaquetas en un humano, el cual comprende la administración a un humano en necesidad del mismo, de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), en donde R1 y R3 son, independientemente, -H, -CH, -CO (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , o -OAr, donde Ar es opcionalmente fenilo substituido; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de pirrolidina, piperidina, y hexametilenoimino; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.