MXPA00001392A - Suspension farmaceutica que comprende hemihidrato de nevirapina - Google Patents
Suspension farmaceutica que comprende hemihidrato de nevirapinaInfo
- Publication number
- MXPA00001392A MXPA00001392A MXPA/A/2000/001392A MXPA00001392A MXPA00001392A MX PA00001392 A MXPA00001392 A MX PA00001392A MX PA00001392 A MXPA00001392 A MX PA00001392A MX PA00001392 A MXPA00001392 A MX PA00001392A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- nevirapine
- hemihydrate
- water
- pharmaceutical composition
- pharmaceutical suspension
- Prior art date
Links
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N Nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 28
- 229960000689 Nevirapine Drugs 0.000 title claims abstract description 28
- 239000007971 pharmaceutical suspension Substances 0.000 title abstract description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- 208000005721 HIV Infections Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000470 constituent Substances 0.000 claims 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229920001888 polyacrylic acid Polymers 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 229960001631 Carbomer Drugs 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229940068968 Polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 101700037893 HEMI Proteins 0.000 description 1
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- 229940068965 Polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229940098802 Viramune Drugs 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229920003174 cellulose-based polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000005712 crystallization Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000001493 electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N oxane Chemical class C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting Effects 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Abstract
La presente invención se refiere a una suspensión farmacéutica acuosa, que consiste esencialmente en hemihidrato de nevirapina que tiene un tamaño de partículas entre aproximadamente 1 y 150 micrómetros de diámetro.
Description
SUSPENSIÓN FARMACÉUTICA QUE COMPRENDE HEMI HIDRATO DE NEVIRAPINA
Antecedentes de la Invención (1) Campo de la invención La invención se refiere ar una nueva composición que es una suspensión farmacéutica que comprende hemihidrato de nevirapina.
(2) Descripción de la técnica relacionada La nevirapina, o 11 - ci cl opr op i 1 - 5 , 11-dihidro-4-metil-6H-dipirido[3,2-b:2' , 3 ' -e] [ 1 , 4 ] -dia-zepin-6-ona, es un agente conocido para el tratamiento de la infección por VIH-1 (virus de la i nmun ode f i c i en cia humana, de tipo 1) que actúa mediante la inhibición especifica de la t rans cripta s a inversa de VIH-1. Su síntesis y uso se describen en di-stintas publicaciones que incluyen, entre otras, la patente de EE.UU. n° 5.366.972; la solicitud de pa tente europea n° 0429987, la patente de EE.UU. n° 5.571.912 y- la patente de EE.UU. n° 5.569.760. Los comprimidos de Viramune®, un compuesto farmacéutico que comprende nevirapina en forma de comprimido, ha sido aprobado recientemente por la "Food and Drug Administration" de EE.UU. para uso en el tratamiento de la infección de VIH-1.
Ángel y col. [Proc. 50th Annual Meeting of the Electron Microscopy Society of America, págs. 1326-1327 (1992)] han descrito que la nevirapina existe en forma de hemihidrato estable y en forma metaestable anhidra. Esta misma referencia describe un intento de preparar una suspensión de nevirapina, adecuada para uso pediátrico, a partir de la forma anhidra del compuesto. El intento no tuvo éxito porque cuando se formuló en forma de suspensión acuosa, la nevirapina anhidra se convirtió lentamente en la forma de hemihidrato, pro orcionando cristales de hemihidrato que, con el tiempo, crecieron hasta afectar de forma adversa a la disolución del fármaco y al compo tamiento farmacéutico .
Sumario de la Invención La invención es una suspensión acuosa de la forma hemi h i dr a t ada de nevirapina. Se ha encontrado de forma inesperada que cuando se pone en suspensión acuosa-, el tamaño del cristal del hemihidrato permanece estable en el tiempo. Por esta razón, las suspensiones acuosas de hemihidrato de nevirapina son farmacéuticamente aceptables.
Descripción detallada de la Invención La nevirapina anhidra se puede preparar por cualquiera de varios métodos conocidos, que incluyen los descritos en las referencias mencionadas anterior ente. El hemihidrato se produce convenientemente por r e cris tal i z ación del material anhidro en un medio acuoso. Esto se puede realizar tratando una suspensión acuosa del material anhidro que es una base libre, con un ácido fuerte, tal como HCl, para proporcionar la sal de adición de ácido. La sal se trata, a su vez, con una base fuerte, tal como NaOH, para proporcionar la base libre como precipitado en forma de hemihidrato. El precipitado se separa del medio acuoso por filtración, se lava con agua y se seca hasta que el contenido en agua es entre aproximadamente 3,1 y 3,9% en peso. Es de evitar un secado adicional que convertirla el hemihidrato en la forma anhidra. El término hemihidrato se destina para referirse a la nevirapina que contiene a roximadamente 0,5 moles de agua.
Para uso en una suspensión acuosa farmacéuticamente aceptable, el tamaño de las partículas del hemihidrato debe ser entre aproximadamente 1 y 150 micrómetros de diámetro. El hemihidrato producido tal y como se ha descrito anteriormente se puede moler, si es necesario, de forma que el tamaño de las partículas entre dentro de este intervalo. Una suspensión acuosa farmacéuticamente aceptable de hemihidrato de nevirapina se puede preparar anadiando el hemihidrato a agua purificada, en proporciones de 1 a 50 mg de hemihidrato de nevirapina por 1 mi de agua, seguido de agitación. La formulación puede comprender adicionalmente aditivos far_macéuticos convencionales, tales como, pero no limitados a agentes de suspensión y/o agentes espesantes de la viscosidad, tales como por ejemplo polímeros basados en celulosa o polímeros sintéticos, preferentemente polímeros reticulados tales como carbómeros; agentes humectantes, tales como por ejemplo, poli (óxidos de etileno) o esteres de pol i oxi e t i 1 ens orbi tan y ácidos grasos (polisorbatos) ; agentes edulcorantes o saboreantes, tales como sacarosa; y agentes conservantes, tales como por ejemplo, los parabenes.
Con el fin de no limitar la descripción, una formulación típica de acuerdo con la invención seria una tal y como la descrita en la siguiente tabla .
so uc n prepara a a
La invención se ilustra adicionalmente por los siguientes ejemplos no limitativos.
Ejemplo 1 Preparación de hemihidrato_ de nevirapina Un reactor revestido de vidrio que contiene 318 kg de nevirapina (anhidra) se carga con 319 kg de HCl al 37% con un caudal tal para mantener ~ la temperatura interna por debajo de 35°C. La mezcla se agita a 25-35°C hasta que se disuelve todo el material. La solución se filtra y se diluye con 160 litros de agua purificada. La solución se neutraliza con solución de hidróxido sódico al. 25%, mientras que se mantiene la temperatura por debajo de 40°C. La suspensión cristalina resultante se enfria hasta 15-20°C durante 30 minutos. Los cristales se centrifugan y se lavan con agua purificada y se secan a 30-40°C. Los cristales se secan a continuación bajo vacio utilizando un secador de volteo a vacio convencional durante 8-24 horas, un secador de bandejas con circulación de aire durante 24-72 h, o un secador centrifugo Titus® (TZD) durante 1 a 8 horas. El fármaco que es el hemihidrato, se seca hasta que el contenido en agua está entre 3,1-3,9% tal y como se determina por el balance de la humedad a 100 ° C durante 30 min.
E j emp lo 2 Preparación de hemihidrato de nevirapina Se suspenden 26 g de nevirapina (anhidra) en 100 mi de agua. A la mezcla agitada se añaden 30 mi de ácido clorhídrico concentrado con enfriamiento para mantener la temperatura por debajo de 30°C. Después de 10 a 20 minutos, la solución coloreada se filtra y se neutraliza añadiendo 14,4 g de hidróxido sódico en 50 mi de agua. El precipitado resultante se filtra y se lava con agua. El material cristalino húmedo se transfiere a bandejas y se seca a 35-45°C hasta que se obtiene un contenido en agua de 3,1 hasta 3,9% El punto de fusión del hemihidrato resultante es 242-245°C y por análisis para 3,1 hasta 3, 6% de agua, o aproximadamente 0,5 moles de agua.
E j emp lo 3 Preparación de una suspensión farmacéutica acuosa de 50 mg / 5 mi de hemihidrato de nevirapina
Compo s i ci ón
so uc n prepara a a 0
Método de tratamiento Una porción de agua purificada se calienta hasta aproximadamente 70°C y se añaden el metilparabene y el propilparabene mientras que se continúa mezclando. Una vez que se han disuelto completamente los parabenes, se permite enfriar la solución hasta menos de 35°C, y después se dispersa el carbómero 934P en solución conservante mientras se mezcla. El pH se ajusta hasta tener pH 5,5-5,8 con solución de hidróxido sódico al 20%. El gel se agita continuamente durante aproximadamente 20 minutos y el pH se mide de nuevo. La solución de sorbitol- se añade mientras se mezcla. A continuación, se añade la sacarosa y se continúa mezclando durante 30 minutos. El polisorbato 80 se disuelve en una porción de agua purificada, después se añade la nevirapina a la solución de polisorbato 80, y la mezcla se homogeneiza durante al menos 40 minutos. El concentrado del fármaco ne vi rapiña /pol i s orba t o 80 se mezcla a fondo en el gel de carbómero. La suspensión se ajusta a un volumen o peso con agua purificada y se mezcla durante 30 minutos.
Claims (5)
1. Un método para preparar una suspensión acuosa de nevirapina, cuyo método comprende mezclar hemihidrato de nevirapina que tiene un tamaño de partículas entre aproximadamente 1 y 150 micrómetros, con agua.
2. Una composición farmacéutica, que consta esencialmente de hemihidrato de nevirapina que tiene un tamaño de partículas entre aproximadamente 1 y 150 micrómetros, y agua.
3. Una composición farmacéutica, que consiste esencialmente en los siguientes constituyentes en las cantidades del intervalo relativo especificado: en donde el tamaño de las partículas de nevirapina está entre aproximadamente 1 y 150 micrómetros de diámetro .
4. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, que consta esencialmente de los siguientes constituyentes en las cantidades relativas especificadas: so ución preparada a 0 en donde el tamaño de las partículas de nevirapina está entre aproximadamente 1 y 150 micrómetros de diámetro.
5. Uso de hemihidrato de nevirapina para preparar una composición farmacéutica -para el tratamiento de la infección con VIH-1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US60/056,803 | 1997-08-25 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MXPA00001392A true MXPA00001392A (es) | 2001-03-05 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6169084B1 (en) | 2-methyl-thieno-benzodiazepine formulation | |
| JP3416145B2 (ja) | 注射用キノロン製剤 | |
| JP4551988B2 (ja) | ２−メチル−チエノ−ベンゾジアゼピン製剤 | |
| WO1993005816A1 (en) | Compositions containing quinolone antibiotics and sulfonate of polystyrol | |
| US6172059B1 (en) | Pharmaceutical suspension comprising nevirapine hemihydrate | |
| US6589955B2 (en) | Pediatric formulation of gatifloxacin | |
| US7303764B2 (en) | 2-methyl-thieno-benzodiazepine formulation | |
| MXPA00001392A (es) | Suspension farmaceutica que comprende hemihidrato de nevirapina | |
| CA2617000C (en) | Methods for preparing nevirapine hemihydrate and an aqueous suspension thereof | |
| MXPA03005884A (es) | Hemimaleato de amlodipina. | |
| JPH01203325A (ja) | 骨粗鬆症予防治療剤 | |
| EP1468689A1 (en) | 2-methyl-thieno-benzodiazepine formulation |