MXPA00001009A - Derivados de 4-oxo-3,5-dihidro-4h-piridazino[4,5-b]-indol-1-acetamida, su preparacion y su aplicacion en terapia - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general (I) en donde:X representa unátomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo metilo, metoxi o fenilmetoxi;Y representa unátomo de hidrógeno, uno o dosátomos de halógeno o un grupo metilo, hidroxi, metoxi, o nitro;R1 representa unátomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4);R2 Y R3 cada uno representa independientemente uno del otro, unátomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C4) o un grupo fenilmetilo;o R2 y R3 forman, con elátomo de nitrógeno el cual los lleva, un grupo azetidinilo, pirrolidinilo, 3-etoxipirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, 4-metilpiperazinilo o 1,3-tiazolidinilo. Estos pueden ser utilizados para tratar enfermedades relacionadas con trastornos de transmisión GABAérgica.

Description

DERIVADOS DE 4-OXO -3.5-DIH IDRO- 4H- PIRIDAZINOT4 ,5- bl-INDOL- 1-ACETAMIDA. SU PREPARACI ÓN Y SU APLICACIÓN EN TERAPIA DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La materia objeto de la presente invención es compuestos de la fórmula general (I): en donde: X representa un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo metilo, metoxi o fenilmetoxi, Y representa un átomo de hidrógeno, 1 ó 2 átomos de halógeno o un grupo hidroxilo, metoxi, nitro o metilo, Ri representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C-i-C4), R2 y R3 cada uno representa, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C4) o un grupo fenilmetilo, o bien R2 y R3 forman, con el átomo de nitrógeno el cual los lleva, un grupo azetidinilo, pirrolidinilo, 3-etoxipirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, 4-metilpiperazinilo o 1 ,3-tiazolidinilo, las fórmulas respectivas de los cuales son las siguientes: -N O -N N-CH, \ \ / ' J Los compuestos preferidos son aquellos en la fórmula general en donde X está en la posición 8 ó 9 y representa un átomo de hidrógeno o halógeno, Y representa un átomo de hidrógeno, R^ representa un grupo metilo o etilo, R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo y R3 representa un grupo metilo o bien R2 y R3 forman, con el átomo de nitrógeno el cual los lleva, un anillo azetidinilo o pirrolidinilo. Los compuestos de la fórmula general (I) pueden ser preparados a través de procesos ilustrados en los siguientes esquemas. De acuerdo con el Esquema 1, un compuesto de la fórmula general (II), en donde X y R| son como se definieron anteriormente y R' representa un grupo alquilo (C1-C4), se hace reaccionar con cloruro de oxalilo, en un solvente aprótico, tal como tolueno, de entre 50°C y la temperatura de reflujo, el intermediario de la reacción después es tratado a temperatura ambiente con un alcohol de la fórmula general R"OH, en donde R" representa un grupo alquilo (C1-C ), con el fin de obtener el diéster de la fórmula general (III). O bien el compuesto de la fórmula general (II) se hace reaccionar con un cloroglioxilato de alquilo en un solvente aprótico polar, tal como diclorometano, a temperatura ambiente, en presencia de un ácido Lewis, por ejemplo, tetracloruro de titanio, con el fin de obtener el diéster de la fórmula general (III). Este último subsecuentemente es tratado en ácido acético, primero a temperatura ambiente y después a la temperatura de reflujo, con una fenilhidrazina opcionalmente substituida por un grupo Y como se definió anteriormente, con el fin de obtener un éster de la fórmula general (IV). Cuando R representa un grupo alquilo, este éster es convertido al alcohol correspondiente de la fórmula general (V), a través de reducción por medio de un agente de reducción, tal como borohidruro de sodio, en un solvente, tal como tetrahidrofurano, en presencia de un alcohol, por ejemplo, metanol. Este alcohol (IV) es subsecuentemente convertido al compuesto halogenado de la fórmula general (VIII) a través de cualquier reacción conocida por algún experto en la técnica, ya sea, por ejemplo, con el tratamiento con tetrabromuro de carbono en presencia de trifenilfosfina, en un solvente tal como diclorometano, o bien a través de la acción de un agente de cloración, tal como cloruro de metansulfonilo, en una mezcla de solventes, tales como tetrahidrofurano y piridina.

ESQUEMA 1 ESQUEMA 1 (Continuación) (V) Subsecuentemente se realiza una reacción de substitución nucleofílica con el ion de cianuro, ya sea en una mezcla de solventes polares, tales como dimetilformamida y agua, a una temperatura de 20 a 80°C, o en una mezcla de dos fases, tal como agua y diclorometano, entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo, en presencia de un agente de transferencia de fase, con el fin de obtener el compuesto de la fórmula general (IX). Subsecuentemente se lleva a cabo una hidrólisis acida, por ejemplo, utilizando una mezcla de ácido acético y de ácido clorhídrico, a la temperatura de reflujo, o bien subsecuentemente se realiza una hidrólisis básica, por ejemplo, utilizando hidróxido de potasio en una mezcla de solventes, tales como agua y 2-metoxietanol, a la temperatura de reflujo, con el fin de obtener el compuesto de a fórmula general (X). Este ácido es subsecuentemente convertido a la amida secundaria o terciario de la fórmula general (I) a través de la reacción con una amina de la fórmula general HNR2R3, en donde R2 y R3 son como se definieron anteriormente, vía el intermediario, por ejemplo, del imidazol obtenido a través de la reacción con 1,1'-carbonilbis-1 H-imidazol. Es posible, si se desea un compuesto final de la fórmula general (I) en donde R^ representa hidrógeno, convertir un compuesto de la fórmula general (IV), en donde R, representa hidrógeno o un compuesto de la fórmula general (IV) en donde Rn representa un grupo protector, tal como el grupo metoximetilo, por ejemplo, a través de una reacción de alquilación conocida por algún experto en la técnica. Las conversiones de acuerdo con el Esquema 1 se continúan hasta que se obtiene el compuesto de la fórmula general (IX) y después una hidrólisis acida del último, la cual al mismo tiempo remueve el grupo protector metoximetilo, da como resultado un compuesto de la fórmula general (X), en donde R^ representa un átomo de hidrógeno. De acuerdo con el Esquema 2, el compuesto de la fórmula general (II), como se definió anteriormente, se convierte a un compuesto de la fórmula general (VI) a través de cualquier método conocido por algún experto en la técnica, por ejemplo, a través de una reacción electrof ílica en un medio ácido. Este último es subsecuentemente tratada en ácido acético, primero a temperatura ambiente y después a la temperatura de reflujo, con una fenilhidrazina opcionalmente substituida por un grupo Y como se definió anteriormente. Se obtiene un compuesto de la fórmula general (Vil), la cual es convertida al derivado halogenado correspondiente de la fórmula general (VIII) a través de una reacción de tipo de radical, por ejemplo, utilizando N-bromosuccinimida, en un solvente tal como tetracloruro de carbono, en presencia de un agente tal como 2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo). El compuesto de la fórmula general (VIII) es subsecuentemente tratado como se describió con respecto al Esquema 1. Es posible, si se desea, convertir un compuesto de la fórmula general (I), en donde X representa un átomo de halógeno a un compuesto de la fórmula general (I), en donde X representa un grupo metilo a través de cualquier reacción de acoplamiento conocida por algún experto en la técnica, por ejemplo, utilizando tetrametilestaño en presencia de un complejo de paladio.

ESQUEMA 2 Asimismo, un compuesto de la fórmula general (I), en donde Y representa un grupo metoxi, puede ser convertido a un compuesto en la fórmula de la cual Y representa un grupo hidroxilo a través de cualquier método conocido, por ejemplo, a través de la acción de tribromuro de boro, en un solvente clorado, tal como diclorometano. También es posible, si se desea, convertir un compuesto de la fórmula general (I), en donde X representa un átomo de cloro a un compuesto de la fórmula general (I), en donde R representa hidrógeno, por ejemplo, a través de hidrogenación en presencia de paladio sobre carbono. De acuerdo con el Esquema 3, un compuesto de la fórmula general (V), en donde R^ representa un grupo alquilo y X representa un átomo de cloro, es convertido a un compuesto de la fórmula general (XI) a través de oxidación del grupo funcional de alcohol, por ejemplo, utilizando dióxido de manganeso en un solvente tal como diclorometano. El aldehido (XI) subsecuentemente es convertido a un nitrilo de la fórmula general (XII) a través de la reacción con isocianuro de (4-metilbencensulfonil)metilo ("TosMIC") en un solvente, tal como 1 ,2-dimetoxietano, en presencia de una base, tal como 1 , 1 -dimetiletóxido de potasio. El nitrilo (XII) es subsecuentemente convertido a un éster de la fórmula general (XIII), en donde R" representa un grupo alquilo inferior, a través de la acción de un ácido, tal como cloruro de hidrógeno, en un solvente alcohólico de la fórmula R"OH. Finalmente, este éster (XIII) es convertido a la amida secundaria o terciaria de la fórmula general (l)a través de la reacción con una amina de la fórmula general HNR2R3, en donde R2 y R3 son como se definieron anteriormente, por ejemplo, en presencia de un derivado de trialquilaluminio, en un solvente, tal como tolueno. Los compuestos de partida de la fórmula general (II), principalmente cuando R^ representa hidrógeno, se describen en la literatura. Si se desea, el compuesto en la fórmula en donde R^ representa hidrógeno, puede ser sometido a una reacción de alquilación con el fin de dar como resultado un compuesto en la fórmula en donde R^ representa un grupo alquilo.

ESQUEMA 3 Los ejemplos que se presentan a continuación ilustran la preparación de algunos compuestos de acuerdo con la invención, Los microanálisis elementales y los espectros de I. R. y N.M.R. confirman las estructuras de los compuestos obtenidos. Los números mostrados entre paréntesis en los título de los ejemplos corresponden a aquellos en la primera columna del Cuadro 1 presentado más adelante. En los nombres de los compuestos, la raya "-" forma parte de la palabra y la raya "_" es solamente utilizado para la separación de fin de línea; se omitirá en ausencia de una separación y no debe ser reemplazado por un guión o por un espacio.

EJEMPLO 1 (Compuesto No. 1) 5-Etil-8-fluoro-N,N-dimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino [4,5-b] indol-1 -acetamida 1.1 1 -Etil-5-fluoro-1 H-i ndol-2-carboxilato de etilo Una suspensión de 3.8 g (95 mmoles) de hidruro de sodio al 60% (lavado de antemano con éter de petróleo) y de 15 g (72.4 mmoles) de 5-fluoro-1 H-indol-2-carboxilato de etilo en 100 mi de dimetilformamida se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se agregaron subsecuentemente 7.5 mi (93.7 mmoles) de yodoetano, en solución en 20 mi de dimetilformamida. Después de agitar durante 10 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción fue vaciada en agua enfriada con hielo. Se extrajo con éter dietílico. La fase orgánica se lavó varias veces con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. Se obtuvieron 17 g (72 mmoles) de un aceite amarillo, el cual se utilizó como en la siguiente etapa. 1.2 2-(Etoxicarbonil)-1-etil-5-fluoro-a-oxo-1H-indol-3-acetato de metilo Una solución de 17 g (72 mmoles) de 1 -etil-5-fluoro-1 H-indol-2-carboxilato de etilo y de 7.4 mi (84.5 mmoles) de cloruro de oxalilo en 500 mi de tolueno se calentó a reflujo durante 6 horas. Se agregaron 5 mi adicionales (75 mmoles) de cloruro de oxalilo, se realizó el calentamiento durante 1 hora a reflujo y la mezcla se dejó regresar a temperatura ambiente. Se agregaron 200 mi de metanol, la mezcla se agitó durante 10 minutos y los solventes se evaporaron bajo presión reducida. El aceite resultante se tomó en diclorometano y la fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. Después de la recristalización a partir de propan-2-ol, se obtuvieron 14 g (43.6 mmoles) del compuesto en la forma de un sólido de color blanco. 1.3 5-EtiI-8-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1 -carboxilato de metilo Se agregaron 18.4 mi (187.2 mmoles) de fenilhidrazina, a temperatura ambiente, a una solución de 14 g (43.6 mmoles) de 2-(etoxicarbonil)-l -etil-5-fluoro-a-oxo-1 H-indol-3-acetato de metilo en 150 mi de ácido acético y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y después durante 2 horas a reflujo. La mezcla se enfrió, se agregaron 100 mi de agua y se separó un material ¡nsoluble a través de filtración, el material soluble siendo lavado en vidrio concrecionado con una mezcla de 70/30 de agua y acetona. De esta manera, se aislaron 10.5 g (28.6 mmoies) de un sólido blanco, el cual se utilizó como tal en la siguiente etapa. 1.4 5-Eti l-8-fluoro-1-( hidroxi meti l)-3-f eni l-3,5-d i h id ro-4H-piridazino[4,5-b]?ndol-4-ona Se agregaron 5.1 g (135 mmoles) de borohidruro de sodio, en varias porciones y a temperatura ambiente, a una solución de 10 g (27.3 mmoles) de 5-etil-8-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxilato de metilo en 200 mi de tetrahidrofurano y 5.8 mi de metanol y la mezcla se agitó durante 4horas a reflujo. La mezcla se vació en una solución de ácido clorhídrico 0.1N enfriada con hielo, se separó un material insoluble a través de filtración, el material insoluble siendo lavado con agua y con éter dietílico, sobre vidrio concrecionado, y después se secó. Se aislaron 7.2 g (21.4 mmoles) del compuesto en la forma de un sólido blanco, el cual se utilizó como tal en la siguiente etapa. 1.5 1-(Bromometil)-5-etil-8-fluoro-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino [4,5-b] indol -4 -ona Se agregaron 11.5 g (43.84 mmoles) de trifenilfosfina, en varias porciones, a una solución de 7.2 g (21.4 mmoles) de 5-eti I-8-fluoro-1 -(h ¡droxi meti l)-3-f eni l-3,5-d¡h id ro-4H-pirid azi no [4,5-b] indo I-4-ona y de 15.3 g (46.13 mmoles) de tetrabromuro de carbono en 500 mi de diclorometano y la solución se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla se concentró a 1/3 bajo presión reducida y el precipitado se recogió a través de filtración, se lavó con éter y se secó bajo presión reducida. Se obtuvieron 4 g (10 mmoles) de un sólido. Se agregaron 300 mi de diclorometano, 8 g (24.1 mmoles) de tetrabromuro de carbono y 5 g (19.06 mmoles) de trifenilfosfina a los licores madre y la solución se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente y después se concentró a 1/3. El precipitado se recogió a través de filtración, se lavó con éter y se secó bajo presión reducida. Se obtuvieron 3.2 g (8 mmoles) de sólido adicional. 1.6 5-Etil-8-fluoro-4-oxo-3-feniI-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1 -acetonitrilo Una mezcla de dos fases de 7.2 g (18 mmoles) de 1-(bromometil)-5-etil-8-fluoro-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b] indol-4-ona, de 3.53 g (72 mmoles) de cianuro de sodio y de 0.58 g (1.8 mmoles) de bromuro de tetrabutilamonio en 300 mi de diclorometano y 150 mi de agua se agitó vigorosamente durante 12 horas. La fase orgánica se separó, se lavó varias veces con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. Se aislaron 5.8 g (16.8 mmoles) del compuesto, el cual se utilizó como tal en la siguiente etapa. 1.7 Ácido 5-etil-8-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-pi idazino [4,5-b]indol-1-acético Una solución de 5.8 g (16.8 mmoles) de 5-etil-8-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1 -acetonitrilo en 200 mi de una mezcla de 1/1 de ácido clorhídrico concentrado y de ácido acético glacial se calentó a reflujo durante 2 horas. La solución se enfrió, se agregaron 100 mi de agua y el material insoluble se recolectó a través de filtración y se lavó copiosamente con agua y con éter sobre vidrio concrecionado. Después de secar en un horno, se obtuvieron 5.2 g (15 mmoles) de un sólido blanco, el cual se utilizó como tal en la siguiente etapa. 1.8 5-Etil-8-fluoro-N,N-dimettl-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-acetamida Una suspensión de 1 g (2.73 mmoles) de ácido 5-etil-8-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1 -acético y de 0.7 g (4.3 mmoles) de 1 , 1 '-carbonilbis-1 H-imidazol en 200 mi de tetrahidrofurano se agitó durante 3 horas a 50°C. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C, se agregó un exceso de dimetilamina licuada y la mezcla de reacción se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. Se concentró bajo presión reducida, se agregaron 100 mi de diclorometano y 100 mi de agua y la fase orgánica se separó, se clavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El aceite resultante se cristalizó a partir de éter. Después de la filtración y recristalización a partir de acetato de etilo, se aislaron 0.75 g (1.9 mmoles) de cristales de color blanco. Punto de Fusión: 183-184°C.

EJEMPLO 2 (Compuesto No. 25) 1-[2-(8-Cloro-5-metil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b] indol-1-il)-1-oxoetil]pirrolidina 2.1 5-Cloro-2-(etoxicarbonil)-1-metil-a-oxo-1H-indoi-3-acetato de metilo Se agregaron 15 mi (170 mmoles) de cloruro de oxalilo a una solución de 31.5 g (133 mmoles) de 5-cloro-1 -metil-1 H-indol-2-carboxilato de etilo en 100 mi de tolueno calentado a 60°C y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. La solución se enfrió, se agregaron 50 mi de metanol, la mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se tomó en 100 mi de diclorometano y 50 mi de agua, se agregó carbonato ácido de sodio, la fase orgánica se separó y se secó sobre sulfato de magnesio, los solventes se evaporaron bajo presión reducida, el residuo se tituló en éter y el precipitado se recogió a través de filtración y se secó bajo presión reducida. Se obtuvieron 19 g (59 mmoles) de sólido. Punto de Fusión: 119-120°C. 2.2 8-Cloro-5-metil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b] indol-1 -carboxilato de metilo Una solución de 19 g (59 mmoles) de 5-cloro-2-(etoxicarbonil)- 1 -metil-a-oxo-1 H-3-acetato de metilo y 36 g (240 mmoles) de fenilhidrazina en 250 mi de ácido acético se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfrió, se agregaron 250 mi de una mezcla de 1/1 de agua y de acetona y la mezcla se dejó reposar a 4°C durante 15 horas. El precipitado se recogió a través de filtración, se lavó con agua y con acetona y se secó bajo presión reducida. Se obtuvieron 17.4 g (47 mmoles) de sólido. Punto de fusión: 265-266°C. 2.3 8-C loro -1-( hidroximetil )-5 -met i I -3-f en i 1-3,5 -dih id ro-4H-piridazino[4,5-b] indol-4-ona Una solución de 17.2 g (47 mmoles) de 8-cloro-5-metil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b] indol-1 -carboxilato de metilo, de 8.7 g (230 mmoles) de borohidruro de sodio y de 9.4 mi (230 mmoles) de metanol en 300 mi de tetrahidrofurano se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla se enfrió y se vació en una solución agitada de 100 mi de ácido clorhídrico 2N y 100 mi de diclorometano. El precipitado se recogió a través de filtración, se lavó con agua y diclorometano y se secó bajo presión reducida. Se obtuvieron 15 g (44 mmoles) del sólido. Punto de fusión: 278-280°C. 2.4 1-(bromometil)-8-cloro-5-metil-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b] indol-4-ona La preparación se realizó como en el Ejemplo 1.5, a partir de 15 g (44 mmoles) de 8-cloro-1 -(hidroximetil)-5-metil-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b] ¡ndol-4-ona. Después de varios tratamientos y purificaciones a través de cromatografía de gel de sílice, se aislaron 15 g (37 mmoles) del sólido Punto de Fusión: 253-254°C. 2.5 8-Cloro-5-metil-4-oxo-3-fenil-3,5-d¡hidro-4H-piridazino[4,5-b] indol-1 -acetonitrilo La preparación se realizó como en el Ejemplo 1.6, a partir de 12.5 g (3 mmoles) de 1 -(bromometil)-8-cloro-5-metil-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b] indol-4-ona en una mezcla de cloroformo y agua. Después de la purificación sobre una columna de gel de sílice, se obtuvieron 10 g (28 mmoles) del sólido. Punto de fusión: 230°C. 2.6 Ácido 8-cloro-5-metil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino [4,5-b] indol-1 -acético Una solución de 10 g (28 mmoles) de 8-cloro-5-metil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b] indol-1-acetonitrilo en una mezcla de 200 mi de ácido clorhídrico concentrado y de 200 mi de ácido acético se calentó a 100°C durante 4 horas. La solución se concentró bajo presión reducida, el residuo se recogió en 250 mi de agua y el precipitado se recogió a través de filtración. Se lavó con agua y se secó bajo presión reducida. Se obtuvieron 10.2 g (27 mmoles) del sólido. Punto de fusión: 206-208°C. 2.7 1-[2-(8-Cloro-5-metil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino [4,5-b]indol-1-il)-1-oxoetil]pirrolidina Una solución de 1.5 g (4 mmoles) de ácido 8-cloro-5-metil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino [4,5-b] indol- 1 -acético y 1.2 g (7.4 mmoles) de 1 , 1 '-carbonilbis-1 H-imidazol en tetrahidrofurano se agitó durante 1 hora a 50°C. La mezcla se enfrió y se agregó un exceso de pirrolidina. Después de agitar durante 15 horas, el precipitado se recogió a través de filtración, se lavó con agua y con éter y se recristalizó a partir de propan-2-ol. Se obtuvieron 0.65 g (1.5 mmoles) del sólido. Punto de fusión: 261-262°C.

EJEMPLO 3 (Compuesto No. 27) N,N-5-Trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1 -acetamida 3.1 Ácido 5-metil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1 -acético Una solución de 3.3 g (9 mmoles) de 8-cloro-5-metil-4-oxo-3-fen¡l-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1 -acético, de 2.8 g (44 mmoles) de formiato de amonio y de 1.8 g de paladio sobre carbono al 10% en 500 mi de etanol se calentó a reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se agregó diclorometano, el catalizador se removió a través de filtración mediante tierra diatomácea y el solvente se evaporó bajo presión reducida. Se obtuvieron 3 g (9 mmoles) del compuesto, el cual se utilizó como tal en la siguiente etapa. 3.2 N,N-5-Trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b] indol-1-acetamida Una suspensión de 1 g (3 mmoles) de ácido 5-metil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1 -acético y de 0.7 (4.3 mmoles) de 1 , 1 '-carbonilbis-1 H-imidazol en 200 mi de tetrahidrofurano se agitó durante 2 horas a 60°C. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C, se agregó un exceso de dimetilamina licuada en solución en tetrahidrofurano y la mezcla de reacción se agito durante 72 horas a temperatura ambiente. Se concentró bajo presión reducida, se agregaron 300 mi de agua y el precipitado se recogió a través de filtración, se lavó con agua y con éter y se recristalizó a partir de propan-2-ol. Se aislaron 0.75 g (2 mmoles) del sólido. Punto de fusión: 214-215°C.

EJEMPLO 4 (Compuesto No.26) 1-[2-(5-MetiI-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-il)-1-oxoetil]pirrolidina La preparación se realizó como en el Ejemplo 3.2, a partir de 1 g (3 mmoles) de ácido 5-metil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H- piridazino[4,5-b]indol-1 -acético y a partir de un exceso de pirrolidina. El producto se recristalizó a partir de propan-2-ol. Se obtuvieron 0.5 g (1.3 mmoles) del sólido Punto de fusión: 214-215°C.

EJEMPLO 5 (Compuesto No. 31) 1 -[2-(9-Bromo-5-metil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-il)-1-oxoetil]pirrolidina .1 2-Azido-3-(2-bromofenil)prop-2-enoato de metilo Una solución de 75 mi (624 mmoles) de 2-bromobenzaldehído y de 252 g (2.2 mmoles) de azidoacetato de metilo en 160 mi de metanol se agregó gota a gota durante 3 horas, a una temperatura de -10 a -8°C, bajo nitrógeno y con agitación mecánica, a una solución de 476 mi de metóxido de sodio (30% en metanol) en 950 mi de metanol. La agitación se mantuvo durante 2 horas a una temperatura por debajo de 5°C. La mezcla se vació en 1.5 kg de hielo. El precipitado se recogió a través de filtración, se lavó con agua y se secó bajo presión reducida con la exclusión de luz. Se obtuvieron 116 g (0.41 moles) del sólido, el cual se utilizó rápidamente en la siguiente etapa. .2 4-Bromo-1 H-indol-2-carboxilato de metilo Una solución de 116 g (0.41 moles) de 2-azido-3-(2-bromofenil)prop-2-enoato de metilo en 1.5 litros de tolueno se agregó gota a gota durante 4 horas, con agitación mecánica, a una solución de 2 litros de tolueno calentada a reflujo y el reflujo se mantuvo durante una hora más. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se recogió en 2 litros de ciciohexano. El precipitado se recolectó a través de filtración, se lavó con tolueno y se secó bajo presión reducida. Se aislaron 37.85 g (149 mmoles) del producto. Los licores madre se concentraron bajo presión reducida y el residuo se purificó a través de cromatografía sobre una columna de gel de sílice. Se aislaron 12.2 g (48 mmoles) del producto adicional. .3 4-Bromo-1 -metil-1 H-indol-2-carboxilato de metilo La preparación se realizó como en el Ejemplo 1.1, a partir de 20 g (79 mmoles) de 4-bromo-1 H-indol-2-carboxilato de metilo, a partir de 3.8 g de hidruro de sodio al 60% y a partir de 6 mi de yodometano. Después de la reacción, el solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se tomó en agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El producto se secó bajo presión reducida. Se obtuvieron 20.6 g (77 mmoles) del sólido. Punto de fusión: 85-86°C. .4 3-Acetil-4-bromo-1 -metil-1 H-indol-2-carboxilato de metilo Se agregaron 33 mi de anhídrido trifluoroacético a una solución de 13.2 mi de ácido acético, 1.6 mi de ácido fosfórico y 170 mi de acetonitrilo, se llevó a cabo la agitación durante 10 minutos a temperatura ambiente y se agregó una solución de 20.6 (77 mmoles) de 4-bromo-1-metil-1 H-indol-2-carboxilato de metilo en 120 mi de acetonitrilo. La mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente y se vació en agua y se extrajo con éter. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, el solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se tomó en una mezcla de ciciohexano y de diclorometano. El precipitado se recolectó a través de filtración, se lavó con éter y se secó bajo presión reducida. Se obtuvieron 18.8 g (61 mmoles) del producto. Los licores madre se concentraron y el residuo se purificó a través de cromatografía sobre una columna de gel de sílice. Se aislaron 3.2 g (10 mmoles) de producto adicional. Punto de fusión: 128°C. .5 9-Bromo-1,5-dimetil-3-fenil-3,5-dihidro-4H-p¡ridazino[4,5-b] indol-4-ona Se disolvieron, con calentamiento, 22 g (71 mmoles) de 3-acetil-4-bromo-1 -metil-1 H-indol-2-carboxilato de metilo en 350 mi de ácido acético. Se agregaron 30 mi (300 mmoles) de fenilhidrazina, la agitación se llevó a cabo durante 1 hora a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 5 horas, a temperatura ambiente durante 15 horas y después otra vez a reflujo durante 7 horas. Se agregaron 28 mi de fenilhidrazina y el proceso se repitió. La mezcla se concentró bajo presión reducida, el residuo se tomó en agua y el precipitado se recogió a través de filtración, se lavó con agua y se secó bajo presión reducida. Se purificó a través de cromatografía sobre una columna de gel de sílice. Se aislaron 11.1 g (30 mmoles) del producto. Punto de fusión: 189-190°C. .6 9-Bromo-1-(bromometil)-5-metil-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-4-ona Una solución de 10.1 g (27.1 mmoles) de 9-bromo-1 ,5-dimetil-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-4-ona, 6 g (34 mmoles) de N-bromo-succinimida y 0.46 g (2.8 mmoles) de 2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo) se calentó a reflujo durante 5 horas. Se agregaron de nuevo 3 g (17 mmoles) de N-bromosuccinimida y 0.23 g (1.4 mmoles) de 2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas, se dejó a temperatura ambiente durante 15 horas y otra vez se calentó a reflujo durante 5 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se tomó en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó, el solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó a través de cromatografía sobre una columna de gel de sílice. Se aislaron 5.9 g (13 mmoles) del producto. .7 9-Bromo-5-metil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridaz?no[4,5-b]indol-1 -acetonitrilo Una solución de 6.4 g (14.3 mmoles) de 9-bromo-1- (bromometil)-5-metil-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-4-ona, 3.6 g (73 mmoles) de cianuro de sodio y 0.57 g (1 mmoles) de bromuro de tetrabutilamonio en una mezcla de 170 mi de diclorometano y 85 mi de agua se calentó a reflujo durante 3 horas con agitación mecánica. La separación se realizó a través de sedimentación y la mezcla de reacción se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se evaporó bajo presión reducida. Se obtuvieron 5.6 g (14.2 mmoles) del producto, el cual se utilizó como tal en la siguiente etapa. .8 Ácido 9-bromo-5-metil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-acético Una solución de 4.8 g (12.2 mmoles) de 9-bromo-5-metil-4-oxo- 3 -fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino [4,5-b] i ndol-1 -acetonitrilo en una mezcla de 190 mi de ácido acético y 50 mi de ácido clorhídrico concentrado se calentó a reflujo durante 6 horas. La solución se concentró bajo presión reducida y el residuo se tomó en una mezcla de diclorometano y de agua. La basificación se realizó con una solución de hidróxido de sodio al 30%, la separación se realizó a través de sedimentación y la extracción se llevó a cabo con diclorometano. La fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico concentrado, mientras se enfriaba con un baño de hielo. El precipitado se recogió a través de filtración, se lavó con agua y se secó bajo presión reducida. Se obtuvieron 3.1 g (7.5 mmoles). .9 1-[2-(9-Bromo-5-metil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-il)-1-oxoetil]pirrolidina La preparación se realizó como en el Ejemplo 3.2, a partir de 3.1 g (7.5 mmoles) de ácido 9-bromo-5-metil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1 -acético, 1.4 g de 1 , 1 '-carbonilbis-1H-imidazol y 0.7 mi de pirrolidina. Después de la reacción, se agregó agua y el precipitado se recogió a través de filtración y se secó bajo presión reducida. Se recristalizó a partir de propan-2-ol y se lavó con éter y pentano. Se secó bajo presión reducida. Se obtuvieron 2.3 g (4.9 mmoles) del sólido. Punto de fusión: 209-210°C.

EJEMPLO 6 (Compuesto No. 11) 9-Bromo-5-metil-N-metil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihid o-4H-piridazino [4,5-b]indol-1-acetamida La preparación se realizó como en el Ejemplo 3.2, a partir de 0.78 g (1.9 mmoles) de ácido 9-bromo-5-metil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1 -acético. El producto se recristalizó a partir de propan-2-ol. Se obtuvieron 0.57 g (1.3 mmoles) del sólido. Punto de fusión: 267-268°C.

EJEMPLO 7 (Compuesto No. 38) 1-[2-(5,9-Dimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b] indol-1-il)-1-oxoetil]pirrolidina Una solución de 1.2 (2.6 mmoles) de 1-[2-(9-bromo-5-metil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-il)oxoetil] pirrolidina, 0.22 g (0.3 mmoles) de bis(trifenilfosfina)-cloruro de paladio (II), 0.41 g (1.55 mmoles) de trifenilfosfina y 1.5 mi (10.3 mmoles) de tetrametilestaño en 15 mi de dimetilformamida se calentó a 120°C durante 18 horas en un tubo sellado. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se tomó en diclorometano y una solución de carbonato ácido de sodio. La fase orgánica se lavó con una solución de fluoruro de potasio al 10% y se secó sobre sulfato de sodio, el solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó a través de cromatografía sobre una columna de gel de sílice. El producto se recristalizó a partir de propan-2-ol, se lavó con éter y con pentano y se secó bajo presión reducida. Se obtuvieron 0.82 g (2 mmoles) del sólido. Punto de fusión: 214-215°C.

EJEMPLO 8 (Compuesto No. 23) 1-[2-(5-Metil-4-oxo-3-fenil-8-(fenilmetoxi)-3,5-dihidro-4H-piridazino [4,5-b] indol-1-il)-1-oxoetil]pirrolidina 8.1 Ácido 5-Metil-4-oxo-3-feniI-8-(fenilmetoxi)-3,5-dihidro-4H-piridazino [4, 5-b]indol-1 -acético Una solución de 1.15 g (2.7 mmoles) de 5-metil-4-oxo-3-fenil-8-(fe nilmetoxi)-3,5-dihidro-4H-piridaz i no[4,5-b]indol-1 -acetonitrilo y 1.54 g (39 mmoles) de hidróxido de potasio en una mezcla de 10 mi de agua y 20 mi de 2-metoxietanol se calentó a reflujo. La mezcla s extrajo con diclorometano, la fase acuosa se acidificó y se extrajo con acetato de etilo, la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se evaporó bajo presión reducida. Se aislaron 0.38 g (0.86 mmoles) del sólido, el cual se utilizó como tal en la siguiente etapa. 8.2 1-[2-(5-Metil-4-oxo-3-fenil-8-(fenilmetoxi)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-il)-1-oxoetil]pirrolidina La preparación se llevó a cabo como el Ejemplo 3.2, a partir de 0.38 g (0.86 mmoles) de ácido 5-metil-4-oxo-3-fenil-8-(fenilmetoxi)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1 -acético. Se obtuvieron 0.35 g (0.7 mmoles) del sólido. Punto de fusión: 203-204°C.

EJEMPLO 9 (Compuesto No. 17) N,N-5,8-Tetrametil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b] indo 1-1 -aceta mida 9.1 1-(Clorometil)-5,8-dimetil-3-fenil-3,5-dihidro-4H-pir¡dazino [4,5-b]indol-4-ona Se agregaron 50 mi de piridina a una suspensión de 9.5 g (29.7 mmoles) de 1 -(hidroximetil)-5,8-dimetil-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-4-ona en 600 mi de tetrahidrofurano calentado a 60°C. Se agregaron 4.5 mi (59.4 mmoles) de cloruro de metansulfonilo y la mezcla se dejó reposar durante 15 horas a temperatura ambiente. Se agregaron 500 mi de diclorometano, el precipitado se removió a través de filtración, la separación se realizó a través de sedimentación y la fase orgánica se lavó con agua. Se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se evaporó bajo presión reducida. Se obtuvieron 5 g (14.8 mmoles) del producto, el cual se utilizó como tal en la siguiente etapa. 9.2 5,8-Dimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b] indol-1 -acetonitrilo Una solución de 5 g (14.8 mmoles) de 1 -(clorometil)-5,8-dimetil-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]-indol-4-ona, 2.7 g (55 mmoles) de cianuro de sodio y 0.5 g (3 mmoles) de yoduro de sodio en una mezcla de 50 mi de dimetilformamida y 30 mi de agua se agitó durante 2 horas a 50°C. La mezcla se dejó reposar a temperatura ambiente y el precipitado se recogió a través de filtración. Se lavó con agua y con pentano y se secó bajo presión reducida. Se obtuvieron 3 g (9.1 mmoles) del producto, el cual se utilizó como tal en la siguiente etapa. 9.3 Ácido 5,8-dimetii-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1 -acético La preparación se realizó como en el Ejemplo 1.7, a partir de 3.4 g (10.4 mmoles) de 5,8-dimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b] indol-1 -acetonitrilo. Se obtuvieron 2 g (5.8 mmoles) del producto, el cual se utilizó como tal en la siguiente etapa. 9.4 N,N-5,8-tetrametil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino [4,5-b] indol-1 -acetamida La preparación se realizó como en el Ejemplo 3.2, a partir de 1 g (2.9 mmoles) de ácido 5,8-dimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H- piridazino[4,5-b] indol-1 -acético. El producto se recristalizó a partir de propan-2-ol. Se obtuvieron 0.5 g (1.3 mmoles) del sólido. Punto de fusión: 209-210°C.

EJEMPLO 10 (Compuesto No. 43) 8-Fluoro-N,N-dimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b] indol-1-acetamida .1 2-(Etoxicarbonil)-5-fiuoro-a-oxo-1 H-indol-3-acetato de etilo Una solución de 40 mi (313 mmoles) de cloroglioxalato de etilo y 36 mi (313 mmoles) de tetracloruro de titanio en 1 litro de diclorometano se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. Una solución de 50 g (241 mmoles) de 5-fluoro-1 H-indol-2-carboxilato de etilo en diclorometano se agregó y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se vacó en agua y la fase orgánica se separó a través de sedimentación, se lavó con una solución de hidróxido de sodio diluido y se secó sobre sulfato de sodio. Se obtuvieron 31.5 g (102 mmoles) del producto, el cual se utilizó como tal en la siguiente etapa. .2 8-Fluoro-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1 -carboxilato de etilo La preparación se realizó como en el Ejemplo 1.3, a partir de 5 g (16.2 mmoles) de 2-(etoxicarbonil)-5-fluoro- -oxo-1 H-indol-3-acetato de etilo y 9.5 mi de fenilhidrazina en 150 mi de ácido acético. Se aislaron 3.9 g (11 moles) del sólido, el cual se utilizó como tal en la siguiente etapa. .3 8-Fluoro-5-(metoximetil)-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1 -carboxilato de etilo Una suspensión de3.9 g (11 mmoles) de 8-fluoro-4-oxo-3-fenil-3, 5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1 -carboxilato de etilo de etilo en 200 mi de dimetilformamida se agregó a una suspensión de?.66 g (16 mmoles) de hidruro de sodio en 100 mi de dimetilformamida. La mezcla se agitó durante 1.5 horas a temperatura ambiente y se agregó una solución de 1.15 mi (14.3 mmoles) de clorometoximetano en 10 mi de tetrahidrofurano. La mezcla se agitó durante 2 horas, se agregó una solución de ácido clorhídrico diluido y el precipitado se recogió a través de filtración y se secó bajo presión reducida. Se aislaron 4.1 g (10.4 mmoles) del sólido, el cual se utilizó como tal en la siguiente etapa. .4 8-Fluoro-1 -( hidroximetil ) -5 -(metox i met i I )-3-f eni l-3,5-d i h id ro-4H-piridazino[4,5-b]indol-4-ona La preparación se realizó como en el Ejemplo 1.4, a partir de 4.1 (10.4 mmoles) de 8-fluoro-5-(metoximetil)-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1 -carboxilato de etilo. Se aislaron 3.2 g (9 mmoles) del sólido, el cual se utilizó como tal en la siguiente etapa. .5 1-(Bromometil)-8-fIuoro-5-(metoximetil)-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-4-ona Se agregaron 4.5 g (17.1 mmoles) de trifenilfosfina a una solución de 3.2 g (9 mmoles) de 8-fluoro-1 -(hidroximetil)-5-(metoximetil)-3-fenil-3,5-dih¡dro-4H-piridaz¡no[4,5-b]indol-4-ona y 6.3 g (19 mmoles) de tetrabromometano en 200 mi de diclorometano. La mezcla se agitó durante 2 horas, se agregaron 50 mi de ciciohexano y el precipitado se recogió a través de filtración y se secó bajo presión reducida. Se aislaron 2.9 g (7 mmoles) del sólido, el cual se utilizó como tal en la siguiente etapa. .6 8-Fluoro-5-(metoximetil)-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino [4, 5- b]indol-1 -acetonitrilo Una mezcla de dos fases de 2.8 g (6.7 mmoles) de 1-(bromometil)-8-fluoro-5-(metoximetil)-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-4-ona, 1.3 g (26 mmoles) de cianuro de sodio y 0.23 g (0.7 mmoles) de bromuro de tetrabutilamonio en 100 mi de diclorometano y 100 mi de agua se agitó vigorosamente durante 12 horas. La fase orgánica se separó, se lavó varias veces con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. Se agregó éter dietílico y el precipitado se recogió a través de filtración y se secó bajo presión reducida. Se aislaron 2.1 g (5.8 mmoles) del sólido, el cual se utilizó como tal en la siguiente etapa. .7 Ácido 8-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1 -acético La preparación se realizó como en el Ejemplo 1.7, a partir de 1.2 g (3.3 mmoles) de 8-fluoro-5-(metoximetil)-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-acetonitrilo. Después de la filtración y el secado, se aislaron 1.1 g (3.2 mmoles) del sólido, el cual se utilizó como tal en la siguiente etapa. .8 8-Fluoro-N,N-dimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-acetamida Una suspensión de 1.7 g (10.5 mmoles) de 1 , 1 '-carbonilbis-1 H-imidazol y 3 g (8.9 mmoles) de ácido 8-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1 -acético en 300 mi de tetrahidrofurano se agitó a 40°C durante 3 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se agregaron 10 mi de dimetilamina licuada y la mezcla se agitó durante 2 horas. Después de reposar durante la noche, se agregaron 300 mi de agua y el precipitado se recogió a través de filtración y se recristalizó a partir de dimetilformamida. Se obtuvieron 0.8 g (2.2 mmoles) del sólido. Punto de fusión: 289-290°C.

EJEMPLO 11 (Compuesto No. 52) 7-Cloro-N,N-dietil-5-metil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino [4, 5-b]indol-1 -aceta mida 11.1 6-Cloro-1 -metil-1 H-indol-2carboxilato de etilo La preparación se realizó como en el Ejemplo 1.1, a partir de 8.0 g (35.8 mmoles) de 6-cloro-1 H-indol-2-carboxilato de etilo, 1.8 g de hidruro de sodio al 60% y de 2.8 mi de yodometano. Después de la reacción, el solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se recogió en agua. La mezcla se extrajo con diclorometano, la fase orgánica se secó y se filtró y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía sobre una columna de gel de sílice. Se aislaron 8.5 g (35.8 mmoles) de un compuesto cristalino de color blanco. Punto de fusión: 75.5-76.5°C. 11.2 6-Cloro-2-(etoxicarbonil)-1-metil- -oxo-1H-indol-3-acetato de etilo Se agregaron 4 mi (36.4 mmoles) de cloruro de titanio (IV) a una solución de 4 mi (36 mmoles) de clorooxoacetato de etilo en 100 mi de 1 ,2-dicloroetano. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente, después se agregaron 7.8 g (32.8 mmoles) de 6-cloro-1 -metil-1 H-indol-2-carboxilato de etilo y la mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió y se agregaron 200 mi de diclorometano y 100 mi de agua. La fase orgánica se separó a través de sedimentación, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó a través de cromatografía sobre una columna de gel de sílice. Se aislaron 9.4 g (27.7 mmoles) del producto. Punto de fusión: 94-95°C. 11.3 7-Cloro-5-metil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihid o-4H-piridazino[4,5-b]indol-1 -carboxilato de etilo Se agregaron 4 mi (40.6 mmoles) de fenilhidrazina a temperatura ambiente a una solución de 4.6 g (13.6 mmoles) de 6-cloro-2-(etoxicarbonil)-1 -metil-a-oxo-1 H-indol-3-acetato de etilo en 120 mi de ácido acético. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y después durante 4 horas a reflujo.

La mezcla se enfrió y se agregaron 350 mi de diclorometano y 100 mi de agua. La fase orgánica se separó a través de sedimentación, se lavó con una solución de carbonato ácido de sodio saturada acuosa y después con agua, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó a través de cromatografía sobre una columna de gel de sílice. Se aislaron 4.1 g (10.7 mmoles) del producto. Punto de fusión: 216-218.5°C. 11.4 7-C loro-1-( hidroxi meti l)-5-metil-3-f eni l-3,5-d i h id ro-4H -piridazino[4,5-b]indol-4-ona Se agregaron 2.5 g (66.1 mmoles) de borohidruro de sodio a una solución de 4.04 g (10.6 mmoles) de 7-cloro-5-metil-4-oxo-3- fenil-3,5-dihidro-4H-piridaz¡no [4, 5-b]indol-1 -carboxilato de etilo en 150 mi de tetrahidrofurano, Se añadieron gradualmente 2.25 mi de metanol, con agitación, y después la mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas. La mezcla se vació sobre una solución de ácido clorhídrico 1M enfriada con hielo y el producto insoluble se separó a través de filtración sobre vidrio concrecionado, dicho producto se lavó con agua y con éter dietílico y después se secó. Se aislaron 3.3 g (9.7 mmoles) del compuesto en la forma de un sólido blanco, el cual se utilizó como tal en la siguiente etapa. Punto de fusión:219-220.5°C. 11.5 7-Cloro-5-metil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxaldehído Se agregaron 5.7 g (65.6 mmoles) de dióxido de manganeso a una solución de 3.3 g (9.7 mmoles) de 7-cloro-1 -(hidroximetil)-5-metil-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino [4,5-b]indol-4-ona en 300 mi de diclorometano y la mezcla de reacción se agitó durante 24 horas a reflujo. La mezcla se enfrió y se filtró a través de una membrana de Teflón®, el sólido se enjuagó con diclorometano y después el filtrado se concentró bajo presión reducida. Se aislaron 2.88 g (8.53 mmoles) del compuesto en la forma de un sólido blanco, el cual se utilizó como tal en la siguiente etapa. Punto de fusión: 235-236°C. 11.6 7-Cloro-5-metil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1 -acetonitrilo Se agregaron 1.27 g (10.96 mmoles) de 1 , 1 -dimetiletóxido de potasio, en pequeñas porciones, a una solución de 2.14 g (10.96 mmoles) de isocianuro de (4-metilbencensulfonil)metilo en 50 mi de 1 ,2-dimetoxietano, la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a -60°C, se agregaron 2.88 g (8.53 mmoles) de 7-cloro-5-metil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino [4,5-b]indol-1 -carboxaldehído y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas y 30 minutos a -60°C. Se agregaron 9 mi de metanol y la mezcla de reacción se agitó adicionalmente durante 30 minutos a temperatura ambiente y durante 1 hora a reflujo. La mezcla se enfrió y se concentró bajo presión reducida, se agregaron al residuo, agua, 5 mi de ácido acético y 200 mi de diclorometano, la fase orgánica se separó a través de sedimentación y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida y el residuo se purificó a través de cromatografía sobre una columna de gel de sílice. Se aislaron 1.87 g (5.36 mmoles) del compuesto en la forma de un sólido blanco, el cual se utilizó como tal en la siguiente etapa. Punto de fusión: 305-315°C. 11.7 7-Cloro-5-metil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino [4,5-b]indol-1 -acetato de metilo Se agregó cloruro de hidrógeno a una solución de 1.83 g (5.25 mmoles) de 7-cloro-5-metil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino [4, 5-b]indol-1 -acetonitrilo en 250 mi de metanol hasta que la solución se saturó y la mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a reflujo. La mezcla se enfrió, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se agregaron al residuo 25 mi de agua y 25 mi de metanol. Después de la agitación, el producto insoluble fue recogido a través de filtración, fue lavado con agua y con éter dietílico, fue secado y purificado a través de cromatografía sobre una columna de gel de sílice. Se aislaron 1.00 g (2.62 mmoles) del compuesto en la forma de un sólido blanco. Punto de fusión: 188.5-190°C. 11.8 7-Cloro-N,N-dietil-5-metil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino [4, 5-b]indol-1 -aceta mida Se agregaron 0.41 mi (4 mmoles) de dietilamina a 0°C bajo argón a una solución de 2 mi (4 mmoles) de trimetilaluminio (2M en tolueno) en 30 mi de tolueno, la mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente, se agregaron 0.095 g (0.25 mmoles) de 7-cloro-5-metil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino [4, 5-b]indol-1 -acetato de metilo y la mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a reflujo. La mezcla se enfrió a 4°C, se agregaron 3 mi de agua y diclorometano, la solución se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. Se agregaron al residuo agua, ácido clorhídrico 1M y 150 mi de diclorometano, la fase orgánica se separó, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó a través de cromatografía sobre una columna de gel de sílice. Después de la recristalización a partir de éter dietílico, se aislaron 0.10 g (0.24 mmoles) del compuesto en la forma de un sólido blanco con una apariencia vellosa.

CUADRO Claves "Me", "Et", "Pr", y "Ph", respectivamente, denotan un grupo metilo, etilo, propilo y fenilo. "Azetid", "pirrolid", "piperid", "morf", "piperaz" y "tiazolid", respectivamente, denotan un grupo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo y 1 ,3-tiazolidinilo. Los compuestos de la invención fueron sometidos a pruebas farmacológicas, las cuales demostraron su ventaja como substancias teniendo actividades terapéuticas.

Estudio de unión de membrana con respecto a receptores ?-i del cerebelo (benzodiazepina tipo 1) y receptores ?2 de la médula espinal (benzodiazepina tipo 2) La afinidad de los compuestos para los receptores ?, del cerebelo y los receptores ?2 de la médula espinal fue determinada de acuerdo con una variante del método descrito por S. Z. Langer y S. Arbilla en Fund. Clin. Pharmacol., 2, 159-170 (1988), con el uso de [3H]flumazenil en lugar de [3H]diazepam como radioligando. El tejido del cerebelo o de la médula espinal se homogeneizó durante 60 segundos en 120 o 30 volúmenes, respectivamente, de regulador de pH enfriado con hielo (50 mM Tris, pH 7.4, 120 mM NaCI, 5 mM KCI) y después, enseguida de una dilución a 1/3, la suspensión se incubó con [3H]flumazenil (actividad específica 78 Ci/mmoles, New England Nuclear) a una concentración de 1nM con los compuestos de la invención a diferentes concentraciones, en un volumen final de 525 µl. Después de 30 minutos de incubación a 0°C, las muestras se filtraron bajo presión reducida sobre filtros Whatman GF/B® y se lavaron inmediatamente con regulador de pH enfriado con hielo. La unión específica de [3H]flumazenil se determinó en presencia de 1 µM de diazepam no marcado. Los datos se analizaron de acuerdo con métodos estándares y la concentración IC50, la cual inhibe por un 50% la unión de [3H]flumazenil, se calculó. Los valores de IC50 de los compuestos más estrechamente relacionados de la invención yacen de entre 5 y 1000 nM para los receptores <»? del cerebelo, y de entre 20 y 1000 nM para los receptores ?2 de la médula espinal.

Estudio de la actividad ansiolítica Prueba de conflicto de consumo de bebida La actividad ansiolítica se evaluó en ratas en la prueba de conflicto de consumo de bebida de acuerdo con el método descrito por J. R. Vogel, B. Beer y D. E. Clody en Psychopharmacologia (Berl.), 21, 1-7 (1971). Después de haber dejado sin agua durante 48 horas, la rata se colocó en una cámara a prueba de sonido con una pipeta de agua conectada a un ansiómetro, el cual suministra un choque eléctrico moderado cada 20 lengüetadas. El número de choques recibidos fue automáticamente contado durante 3 minutos e hizo posible evaluar la actividad ansiolítica de los compuestos probados. Los resultados se expresaron por la dosis mínima efectiva (MED), dosis que produce un incremento significativo en el número de choques recibidos, con respecto al número observado en los animales de control. Los valores de MED de los compuestos más activos yacen, en esta prueba, de entre 0.1 y 10 mg/kg vía la ruta intraperitoneal u oral.

Prueba en un laberinto con forma de cruz elevado El protocolo de esta prueba es una modificación de aquel descrito por S. Pellow y S. File en Pharmacol. Biochem. Beba., (1986), 24, 525-529. Después de un período de acostumbrarse al cuarto experimental que duró aproximadamente 24 horas, las ratas se colocaron individualmente en la plataforma central, el hocico dirigido hacia uno de los brazos cerrados y se observaron durante 4 minutos utilizando una cámara de vídeo. El tiempo transcurrido por el animal en los brazos abiertos, el número de entradas a los brazos cerrados y hacia los brazos abiertos, el número de intentos para entrar a los brazos abiertos, seguido por una respuesta de abstinencia, y la exploración de los bordes en los brazos abiertos, todo fue registrado. Los resultados son expresados para cada animal: 1) como porcentaje de pasos hacia los brazos abiertos con relación al número total de entradas hacia los cuatro brazos del aparato, 2) como porcentaje del tiempo transcurrido en los brazos abiertos con relación a la duración total del prueba (4 minutos), 3) como el número total de intentos frustrados hechos por el animal, 4) como el número total de exploraciones. Los productos bajo estudio fueron administrados intraperitonealmente u oralmente a dosis en incremento. Los resultados se expresaron por la dosis efectiva mínima (MED), la cual produce ya sea un incremento significativo (actividad en los brazos abiertos) como una reducción significativa (intentos) con relación al funcionamiento observado en los animales de control. Los valores de MED de los compuestos más activos yacen, en esta prueba, de entre 0.1 y 20 mg/kg vía la ruta intraperitoneal u oral.

Estudio de la actividad hipnótica La actividad sedante o hipnótica de los compuestos se determinó observando su acción en el electrocorticograma de la rata, de acuerdo con el método descrito por H. Depoortere, Rev. E.E.G. Neurophysiol., 10, 3, 207-214 (1980) y por H. Depoortere y M. Decobert, J. Pharmacol., (Paris), 14,2, 195-265 (1983). Los productos bajo estudio fueron administrados intraperitonealmente a dosis en incremento. Los compuestos más activos inducen patrones de sueño a dosis que varían de 0.1 a 30 mg/kg.

Estudio de la actividad anticonvulsiva Actividad con respecto a convulsiones clónicas inducidas en ratas a través de la inyección de pentetrazol El protocolo de esta prueba es una modificación de aquel descrito por E. A. Swinyard y J. H. Woodhead en Antiepileptic Drugs, Raven Press, Nueva York, 111-126 (1982). Los productos de prueba se administraron a los animales intraperitonealmente 30 minutos antes de una inyección intravenosa de 20 mg/kg de pentetrazol. Inmediatamente después de la inyección, se observó, durante 5 minutos, el número de animales exhibiendo convulsiones clónicas. Los resultados se expresan como AD50, la dosis que protege 50% de los animales, calculada de acuerdo con el método de J. T. Lichtfield y F. Wilcoxon (J. Pharm. Exp. Ther. (1949), 96, 99-113) con base en 3 o 4 dosis, cada una administrada a un grupo de 8 a 10 ratas. Los valores de AD5o de los compuestos más activos yacen de entre 0.1 y 10 mg/kg vía la ruta intraperitoneal u oral.

Estudio de la actividad anticonvulsiva. Actividad con respecto a convulsiones inducidas por isoniazida en ratones La actividad intrínseca de los compuestos se determinó por la duración del inicio de las convulsiones inducidas por la administración subcutánea de isoniazida (800 mg/kg) simultáneamente con el compuesto de prueba inyectado intraperitonealmente, de acuerdo con el protocolo descrito por G. Perrault, E. Morel, D. Sanger y B. Zivkovic en Eur. J. Pharmacol., 156, 189-196 (1988). Los resultados se expresaron como el AD50, la dosis que produce un 50% del efecto máximo, con relación a los animales de control, determinada en una base de 3 o 4 dosis, cada una administrada a un grupo de 8 a 10 ratones. Los valores AD50 de los compuestos más activos yacen, en esta prueba, de entre 1 y 20 mg/kg vía la ruta intraperitoneal y, dependiendo de los compuestos, el efecto máximo puede ser tanto como 400%. Los resultados de las pruebas realizadas en los compuestos de la invención muestran que, in vitro, desplazan [3H]flumazenil a partir de sus sitios de unión específicos OH en el cerebelo y los sitios de unión específicos ?2 en la médula espinal; exhiben una afinidad para los sitios ?, y ?2 situados en los sitios ? GABAA - complejo de macromolecular del canal de cloro. In vivo, se comportan como agonistas completos o parciales con respecto a estos subtipos de receptor. . Poseen propiedades ansiolíticas, hipnóticas y anticonvulsivas. Consecuentemente, pueden ser utilizados para el tratamiento de quejas asociadas con trastornos de transmisión GABAérgica, tales como ansiedad, trastornos del dormir, epilepsia, aspecto espástico, contracturas musculares, trastornos cognoscitivos, trastornos de retiro con relación al alcoholismo, tabaco o drogas, y similares. También pueden ser utilizados para el tratamiento de enfermedad de Parkinson y todos los tipos de síndromes extrapiramidales. Finalmente, pueden ser utilizados en pre-medicación y como anestésicos generales para la inducción y/o mantenimiento de anestesia, o como anestésicos locales, opcionalmente en combinación con otros anestésicos y/o relajantes musculares y/o analgésicos. Pueden ser presentados en cualquier forma de composición apropiada para administración enteral, parenteral o transdérmica, tales como tabletas, grageas, cápsulas, incluyendo cápsulas de gelatina dura, suspensiones o soluciones que serán tragadas o inyectadas, tales como jarabes o ampolletas, parches transdérmicos, y similares, en combinación con excipientes adecuados, que contienen una dosis que permite la administración diaria de 1 a 1000 mg de substancia activa.

Claims (4)

REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto que corresponde a la fórmula general (I): en donde: X representa un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo metilo, metoxi o fenilmetoxi, Y representa un átomo de hidrógeno, 1 ó 2 átomos de halógeno o un grupo hidroxilo, metoxi, nitro o metilo, Ri representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C-i-C4), R2 y R3 cada uno representa, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C^C o un grupo fenilmetilo, o bien R2 y R3 forman, con el átomo de nitrógeno el cual los lleva, un grupo azetidinilo, pirrolidinilo, 3-etoxipirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, 4-metilpiperazinilo o 1 ,3-tiazolidinilo.

2.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde X está en la posición 8 ó 9 y representa un átomo de hidrógeno o halógeno, Y representa un átomo de hidrógeno, R representa un grupo metilo o etilo, R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo y R3 representa un grupo metilo o bien R2 y R3 forman, con el átomo de nitrógeno, que los lleva, un anillo azetidinilo o pirrolidinilo.

3.- Un medicamento, caracterizado porque consiste de un compuesto de acuerdo ya sea con la reivindicación 1 y 2.

4.- Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, en combinación con un excipiente.