MX2015003406A - Nanoparticulas terapeuticas que comprenden un agente terapeutico y metodos para realizarlas y usarlas. - Google Patents

Nanoparticulas terapeuticas que comprenden un agente terapeutico y metodos para realizarlas y usarlas.

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Abstract

La presente descripción se refiere generalmente a nanopartículas que comprenden un ácido sustancialmente hidrofóbico, un agente terapéutico básico que tiene un nitrógeno protonable y un polímero; otros aspectos incluyen métodos para hacer y usar tales nanopartículas.

Description

NANOPARTÍCULAS TERAPÉUTICAS QUE COMPRENDEN UN AGENTE TERAPÉUTICO Y MÉTODOS PARA REALIZARLAS Y USARLAS REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS La presente solicitud reivindica el beneficio y la prioridad de la Solicitud de Patente Provisional estadounidense 61/732,510, presentada el 3 de diciembre de 2012, Solicitud de Patente Provisional estadounidense 61/733,627, presentada el 5 de diciembre de 2012, y Solicitud de Patente Provisional estadounidense 61/702,014, presentada el 17 de setiembre de 2012, cada una de las cuales se incorpora a la presente en su totalidad mediante esta referencia.
ANTECEDENTESDELAINVENCIÓN Por mucho tiempo se han reconocido como beneficiosos sistemas que administran determinados fármacos a un paciente (por ejemplo, dirigidos a un tipo de tejido o célula particular o dirigidos a un tejido enfermo específico pero no un tejido normal) o que controlan la liberación de fármacos.
Por ejemplo, los agentes terapéuticos que incluyen un fármaco activo y que, por ejemplo, están dirigidos a un tipo de tejido o célula particular o dirigidos a un tejido enfermo específico pero no a un tejido normal, pueden reducir la cantidad de fármaco en los tejidos del cuerpo que no están dirigidos. Esto es particularmente importante cuando se trata una afección tal como cáncer donde se desea administrar una dosis citotóxica del fármaco a las células cancerosas sin destruir el tejido no canceroso de alrededor. El direccionamiento eficaz de fármacos puede reducir los efectos secundarios no deseados y que algunas veces son una amenaza para la vida comunes en la terapia anticáncer. Además, dichos agentes terapéuticos pueden permitir que los fármacos alcancen determinados tejidos que de otro modo no alcanzarían.
Los agentes terapéuticos que ofrecen terapia de liberación controlada y/o dirigida también deberán poder administrar una cantidad eficaz del fármaco, lo que es una limitación conocida en otros sistemas de administración de nanopartículas. Por ejemplo, puede ser desafiante preparar sistemas de nanopartículas con una cantidad apropiada de fármaco asociada con cada nanopartícula, mientras el tamaño de las nanopartículas se mantiene lo suficientemente pequeño para que tenga propiedades de administración ventajosas.
Los agentes terapéuticos contienen al menos un átomo de nitrógeno básico (es decir, agentes terapéuticos que contiene nitrógeno protonable) representan un grupo importante de agentes terapéuticos. Sin embargo, las formulaciones de nanopartículas de esta clase de fármacos por lo general se ven obstaculizadas por propiedades no deseadas, por ejemplo, perfiles de liberación explosiva y poca carga de fármaco.
Por consiguiente, existe una necesidad de agentes terapéuticos de nanopartículas y métodos para realizar dichas nanopartículas que sean capaces de administrar niveles terapéuticos de agentes terapéuticos que contienen nitrógeno protonable para tratar enfermedades tales como cáncer, mientras se reducen los efectos secundarios del paciente.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En la presente se describen nanopartículas poliméricas que incluyen un agente terapéutico que contiene nitrógeno protonable, y métodos para realizar y usar dichas nanopartículas terapéuticas.
En un aspecto, se proporciona una nanopartícula terapéutica. La nanopartícula terapéutica comprende alrededor de 0.05 a alrededor de 30 por ciento en peso de un ácido sustancialmente hidrofóbico, alrededor de 0.2 a alrededor de 20 por ciento en peso de un agente terapéutico básico con un nitrógeno protonable, donde el pKa del agente terapéutico básico es al menos alrededor de 1.0 unidades pKa mayor que el pKa del ácido hidrofóbico, y alrededor de 50 a alrededor de 99.75 por ciento en peso de un copolímero dibloque de ácido poli(láctico)-poli(etilen)glicol o un copolímero dibloque ácido poli(láctico)-ácido -co-glicólico)-poli(etilen)glicol, donde la nanopartícula terapéutica comprende alrededor de 10 a alrededor de 30 por ciento en peso de poli(etilen)glicol.
En otro aspecto, se proporciona una nanopartícula terapéutica. La nanopartícula terapéutica comprende un ácido sustancialmente hidrofóbico, donde la relación molar del ácido sustancialmente hidrofóbico al agente terapéutico básico es alrededor de 0.25:1 a alrededor de 2:1, alrededor de 0.2 a alrededor de 20 por ciento en peso de un agente terapéutico básico con un nitrógeno protonable, donde el pKa del agente terapéutico básico es al menos alrededor de 1.0 unidades pKa mayor que el pKa del ácido hidrofóbico, y alrededor de 50 a alrededor de 99.75 por ciento en peso de un copolímero dibloque de ácido poli(láctico)-poli(etilen)glicol o un copolímero dibloque de ácido poli(láctico)-ácido -co-glicólico)-poli(etilen)glicol, donde la nanopartícula terapéutica comprende alrededor de 10 a alrededor de 30 por ciento en peso de poli(etilen)glicol.
En algunas modalidades, la relación molar del ácido sustancialmente hidrofóbico al agente terapéutico básico es alrededor de 0.5:1 a alrededor de 1.5:1. En determinadas modalidades, la relación molar del ácido sustancialmente hidrofóbico al agente terapéutico básico es alrededor de 0.75:1 a alrededor de 1.25:1.
En determinadas modalidades, el pKa del agente terapéutico básico es al menos alrededor de 2.0 unidades pKa mayor que el pKa del ácido hidrofóbico. En otras modalidades, el pKa del agente terapéutico básico es al menos alrededor de 4.0 unidades pKa mayor que el pKa del ácido hidrofóbico.
En otro aspecto, se proporciona una nanopartícula terapéutica. La nanopartícula terapéutica comprende un par de iones hidrofóbicos que comprende un ácido hidrofóbico y un agente terapéutico con al menos un resto de amina ionizable; donde la diferencia entre el pKa del agente terapéutico y el ácido hidrofóbico es al menos 1.0 unidades pKa, y alrededor de 50 a alrededor de 99.75 por ciento en peso de un copolímero dibloque de ácido poli(láctico)-ácido-poli(etilen)glicol, donde el copolímero de ácido poli(láctico)-ácido-poli(etilen)glicol tiene un peso molecular promedio en número de alrededor de 15 kDa a alrededor de 20 kDa de ácido poli(láctico) y un peso molecular promedio en número de alrededor de 4 kDa a alrededor de 6 kDa de poli(etilen)glicol.
En determinadas modalidades, la diferencia entre el pKa del agente terapéutico básico y el ácido hidrofóbico es de al menos alrededor de 2.0 unidades pKa. En otras modalidades, la diferencia entre el pKa del agente terapéutico básico y el ácido hidrofóbico es de al menos alrededor de 4.0 unidades pKa.
En determinadas modalidades, la nanopartícula terapéutica comprende alrededor de 0.05 a alrededor de 20 por ciento en peso del ácido hidrofóbico.
En algunas modalidades, el ácido sustancialmente hidrofóbico tiene un log P de alrededor de 2 a alrededor de 7.
En algunas modalidades, el ácido sustancialmente hidrofóbico tiene un pKa en agua de alrededor de -1.0 a alrededor de 5.0.
En otras modalidades, el ácido sustancialmente hidrofóbico tiene un pKa en agua de alrededor de 2.0 a alrededor de 5.0.
En determinadas modalidades, el ácido sustancialmente hidrofóbico y el agente terapéutico básico forman un par de iones hidrofóbicos en la nanopartícula terapéutica.
En algunas modalidades, el ácido hidrofóbico es un ácido graso. Por ejemplo, en determinadas modalidades, el ácido graso es un ácido graso saturado que se selecciona del grupo que consiste en: ácido caproico, ácido enántico, ácido caprílico, ácido pelargónico, ácido cáprico, ácido undecanoico, ácido láurico, ácido tridecílico, ácido mirístico, ácido pentadecílico, ácido palmítico, ácido margárico, ácido esteárico, ácido nonadecílico, ácido araquídico, ácido heneicosílico, ácido behénico, ácido tricosílico, ácido lignocérico, ácido pentacosílico, ácido cerótico, ácido heptacosílico, ácido montánico, ácido nonacosílico, ácido melísico, ácido henatriacontílico, ácido laceroico, ácido psílico, ácido gédico, ácido ceroplástico, ácido hexatriacontílico, y combinaciones de estos. En otras modalidades, el ácido graso es un ácido graso omega-3 que se selecciona del grupo que consiste en: ácido hexadecatrienoico, ácido alfa-linolénico, ácido estearidónico, ácido eicosatrienoico, ácido eicosatetraenoico, ácido eicosapentaenoico, ácido heneicosapentaenoico, ácido docosapentaenoico, ácido docosahexaenoico, ácido tetracosapentaenoico, ácido tetracosahexaenoico y combinaciones de estos. En aun otras modalidades, el ácido graso es un ácido graso omega-6 que se selecciona del grupo que consiste en: ácido linoleico, ácido gamma-linoiénico, ácido eicosadienoico, ácido dihomo-gamma-linolénico, ácido araquidónico, ácido docosadienoico, ácido adrénico, ácido docosapentaenoico, ácido tetracosatetraenoico, ácido tetracosapentaenoico, y combinaciones de estos. En determinadas otras modalidades, el ácido graso es un ácido graso omega-9 que se selecciona del grupo que consiste en: ácido oleico, ácido eicosenoico, ácido mead, ácido erúcico, ácido nervónico y combinaciones de estos. En otras modalidades, el ácido graso es un ácido graso poliinsaturado que se selecciona del grupo que consiste en: ácido ruménico, ácido a-caléndico, ácido b-caléndico, ácido jacárico, ácido a-eleosteárico, ácido b-eleosteárico, ácido catálpico, ácido punícico, ácido rumelénico, ácido a-parinárico, ácido b-parinárico, ácido boseopentaenoico, ácido pinolénico, ácido podocárpico, y combinaciones de estos.
En determinadas modalidades, el ácido hidrofóbico es un ácido biliar. Por ejemplo, en algunas modalidades, el ácido biliar se selecciona del grupo que consiste en ácido quenodesoxicólico, ácido ursodesoxicólico, ácido desoxicólico, ácido hicólico, ácido beta-muricólico, ácido cólico, ácido litocólico, y ácido biliar conjugado con aminoácido, y combinaciones de estos. En otras modalidades, el ácido biliar conjugado con aminoácido es un ácido biliar conjugado con glicina o un ácido biliar conjugado con taurina.
En determinadas modalidades, el ácido hidrofóbico se selecciona del grupo que consiste en ácido dioctil sulfosuccínico, ácido l-hidroxi-2-naftoico, ácido dodecilsulfúrico, ácido naftaleno-1,5-disulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido pamoico, ácido undecanoico, y combinaciones de estos.
En algunas modalidades, la nanopartícula terapéutica comprende alrededor de 1 a alrededor de 15 por ciento en peso del agente terapéutico que contiene nitrógeno protonable. En otras modalidades, la nanopartícula terapéutica comprende alrededor de 2 a alrededor de 15 por ciento en peso del agente terapéutico que contiene nitrógeno protonable. En aun otras modalidades, la nanopartícula terapéutica comprende alrededor de 4 a alrededor de 15 por ciento en peso del agente terapéutico que contiene nitrógeno protonable. En determinadas modalidades, la nanopartícula terapéutica comprende alrededor de 5 a alrededor de 10 por ciento en peso del agente terapéutico que contiene nitrógeno protonable.
En determinadas modalidades, el ácido hidrofóbico tiene un peso molecular de alrededor de 300 Da a alrededor de 1000 Da.
En algunas modalidades, el agente terapéutico es un inhibidor de cinasa. Por ejemplo, en algunas modalidades, el inhibidor de cinasa es un inhibidor de tirosina cinasa que se selecciona del grupo que consiste en sunitinib, imatinib, nilotinib, dasatinib, bosutinib, ponatinib, bafetinib, y sales farmacéuticamente aceptables de estos.
En determinadas modalidades, el diámetro hidrodinámico de la nanopartícula terapéutica es alrededor de 60 a alrededor de 150 nm. En determinadas modalidades, el diámetro hidrodinámico es alrededor de 90 a alrededor de 140 nm.
En algunas otras modalidades, la nanopartícula terapéutica retiene sustancialmente el agente terapéutico durante al menos 1 minuto cuando se coloca en una solución amortiguada con fosfato a 37 °C. En determinadas modalidades, la nanopartícula terapéutica libera casi inmediatamente menos que alrededor de 30% del agente terapéutico cuando se coloca en una solución amortiguada con fosfato a 37 °C. En determinadas otras modalidades, la nanopartícula terapéutica libera alrededor de 10 a alrededor de 45% del agente terapéutico durante alrededor de 1 hora cuando se coloca en una solución amortiguada con fosfato a 37 °C. En aun otras modalidades, la nanopartícula terapéutica tiene un perfil de liberación que es sustancialmente Igual al perfil de liberación para una nanopartícula de control que es sustancialmente igual a la nanopartícula terapéutica salvo que no contiene un ácido graso o ácido biliar.
En determinadas modalidades, el copolímero de ácido poli(láctico)-poli(etilen)glicol tiene una fracción de peso molecular promedio en número de ácido poli(láctico) de alrededor de 0.6 a alrededor de 0.95. En determinadas otras modalidades, el copolímero de ácido poli(láctico)-poli(etilen)glicol tiene una fracción de peso molecular promedio en número de ácido poli(láctico) de alrededor de 0.6 a alrededor de 0.8. En aun otras modalidades, el copolímero de ácido poli(láctico)-poli(etilen)glicol tiene una fracción de peso molecular promedio en número de ácido poli(láctico) de alrededor de 0.75 a alrededor de 0.85. En otras modalidades, el copolímero de ácido poli(láctico)-poli(etilen)glicol tiene una fracción de peso molecular promedio en número de ácido poli(láctico) de alrededor de 0.7 a alrededor de 0.9.
En determinadas modalidades, la nanopartícula terapéutica comprende alrededor de 10 a alrededor de 25 por ciento en peso de poli(etilen)glicol. En determinadas otras modalidades, la nanopartícula terapéutica comprende alrededor de 10 a alrededor de 20 por ciento en peso de poli(etilen)glicol. En aun otras modalidades, la nanopartícula terapéutica comprende alrededor de 15 a alrededor de 25 por ciento en peso de poli(etilen)glicol. En otras modalidades, la nanopartícula terapéutica comprende alrededor de 20 a alrededor de 30 por ciento en peso de poli(etilen)glicol.
En determinadas modalidades, el copolímero de ácido poli(láctico)-poli(etilen)glicol tiene un peso molecular promedio en número de alrededor de 15kDa a alrededor de 20kDa de ácido poli(láctico) y un peso molecular promedio en número de alrededor de 4kDa a alrededor de 6kDa de poli(etiien)glicol.
En algunas modalidades, la nanopartícula terapéutica comprende además alrededor de 0.2 a alrededor de 30 por ciento en peso de copolímero de ácido poli(láctico)-poli(etilen)glicol funcionalizado con un ligando de direcclonamiento. En otras modalidades, la nanopartícula terapéutica comprende además alrededor de 0.2 a alrededor de 30 por ciento en peso de copolímero de ácido poli(láctico)-ácido co-poli(glicólico)-poli(etilen)glicol funcionalizado con un ligando diana. En determinadas modalidades, el ligando diana está unido covalentemente al poli(etilen)glicol.
En determinadas modalidades, el ácido hidrofóbico es un polielectrolito. Por ejemplo, en algunas modalidades, el polielectrolito se selecciona del grupo que consiste en un ácido poli(estireno sulfónico), ácido poliacrílico y ácido polimetacrílico.
En determinadas modalidades, una nanopartícula terapéutica contemplada comprende además una mezcla de dos o más ácidos sustancialmente hidrofóbicos. Por ejemplo, en algunas modalidades, una nanopartícula terapéutica contemplada comprende una mezcla de dos ácidos sustancialmente hidrofóbicos, una mezcla de tres ácidos sustancialmente hidrofóbicos, una mezcla de cuatro ácidos sustancialmente hidrofóbicos, o una mezcla de cinco ácidos sustancialmente hidrofóbicos.
En otro aspecto, se proporciona una nanopartícula terapéutica. La nanopartícula terapéutica se prepara mediante la emulsificación de una primera fase orgánica que comprende un primer polímero, un agente terapéutico básico con un nitrógeno protonable, y un ácido sustancialmente hidrofóbico, formando así una fase de emulsión, la inactivación de la fase de emulsión formando así una fase inactiva, y la filtración de la fase inactivada para recuperar las nanopartículas terapéuticas.
En aun otro aspecto, se proporciona una composición farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéuticamente aceptable comprende múltiples nanopartículas terapéuticas contempladas y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En determinadas modalidades, la composición farmacéuticamente aceptable comprende además un sacárido. Por ejemplo, en algunas modalidades, el sacárido es un disacárido que se selecciona del grupo que consiste en sacarosa o trehalosa, o una mezcla de estos.
En determinadas modalidades, la composición farmacéuticamente aceptable comprende además una ciclodextrina. Por ejemplo, en algunas modalidades, la ciclodextrina se selecciona del grupo que consiste en a-ciclodextrina, b-ciclodextrina, g-ciclodextrina, heptaquis-(2,3,6-tri-O-bencil)- -ciclodextrina, heptaquis-(2,3,6-tri-0-benzoil)- -ciclodextrina, y mezclas de estos.
En otro aspecto, se proporciona un método para tratar cáncer en un paciente que lo necesita. El método comprende administrarle al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende una nanopartícula terapéutica contemplada.
En algunas modalidades, el cáncer es leucemia mielógena crónica. En determinadas modalidades, el cáncer se selecciona del grupo que consiste en leucemia mielomonocítica crónica, síndrome hipereosinofílico, carcinoma de células renales, carcinoma hepatocelular, leucemia linfoblástica aguda con cromosoma Filadelfia positivo, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer pancreático, cáncer de mama, un tumor sólido, y linfoma de células del manto.
En aun otro aspecto, se proporciona un método para tratar un tumor estromal gastrointestinal en un paciente que lo necesita. El método comprende administrarle al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende una nanopartícula terapéutica contemplada.
En aun otro aspecto, se proporciona un proceso para preparar una nanopartícula terapéutica. El proceso comprende combinar una primera fase orgánica con una primera solución acuosa para formar una segunda fase, emulsionar la segunda fase para formar una fase de emulsión, donde la fase de emulsión comprende un primer polímero, un agente terapéutico básico con un nitrógeno protonable, y un ácido sustancialmente hidrofóbico, inactivar la fase de emulsión formando así una fase inactivada, y filtrar la fase inactivada para recuperar las nanopartículas terapéuticas.
En algunas modalidades, el proceso comprende además combinar el agente terapéutico básico y el ácido sustancialmente hidrofóbico en la segunda fase antes de emulsionar la segunda fase. En determinadas modalidades, el agente terapéutico básico y el ácido sustancialmente hidrofóbico forman un par de iones hidrofóbicos antes de emulsionar la segunda fase. En determinadas otras modalidades, el agente terapéutico básico y el ácido sustancialmente hidrofóbico forman un par de iones hidrofóbicos durante la emulsificación de la segunda fase. En determinadas modalidades, el proceso comprende además combinar el agente terapéutico básico y el ácido sustancialmente hidrofóbico en la segunda fase casi simultáneamente con la emulsión de la segunda fase. Por ejemplo, en algunas modalidades, la primera fase orgánica comprende el agente terapéutico básico y la primera solución acuosa comprende el ácido sustancialmente hidrofóbico.
En algunas modalidades, el agente terapéutico básico, cuando está protonado, tiene un primer pKa, el ácido sustancialmente hidrofóbico tiene un segundo pKa, y la fase de emulsión está inactivada con una solución acuosa que tiene un pH igual a la unidad pKa entre el primer pKay el segundo pKa. Por ejemplo, en determinadas modalidades, la fase inactivada tiene un pH igual a la unidad pKaentre el primer pKay el segundo pKa. En otras modalidades, el agente terapéutico básico, cuando está protonado, tiene un primer pKa, el ácido sustancialmente hidrofóbico tiene un segundo pKa, y la primera solución acuosa tiene un pH igual a la unidad pKa entre el primer pKay el segundo pKa. En determinadas otras modalidades, el pH es igual a una unidad pKaque es aproximadamente equidistante entre el primer pKay el segundo pKa.
En otro aspecto, se proporciona una nanopartícula terapéutica como se describe en la presente para su uso como medicamento en un animal de sangre caliente tal como un hombre.
En aun otro aspecto, se proporciona una nanopartícula terapéutica como se describe en la presente para su uso en la producción de un efecto antiproliferativo en un animal de sangre caliente tal como un hombre.
En aun otro aspecto, se proporciona una nanopartícula terapéutica como se describe en la presente para su uso en un animal de sangre caliente tal como un hombre como un agente antiinvasivo en la contención y/o tratamiento de una enfermedad de tumor sólido.
En aun otro aspecto, se proporciona el uso de una nanopartícula terapéutica como se describe en la presente en la prevención o tratamiento de cáncer en un animal de sangre caliente tal como un hombre.
En aun otro aspecto, se proporciona una nanopartícula terapéutica como se describe en la presente para su uso en la prevención o tratamiento de cáncer en un animal de sangre caliente tal como un hombre.
En aun otro aspecto, se proporciona el uso de una nanopartícula terapéutica como se describe en la presente en la fabricación de un medicamento para la prevención o tratamiento de cáncer en un animal de sangre caliente tal como un hombre.
En aun otro aspecto, se proporciona el uso de una nanopartícula terapéutica como se describe en la presente para la producción de un efecto antiproliferativo en un animal de sangre caliente tal como un hombre.
En aun otro aspecto, se proporciona el uso de una nanopartícula terapéutica como se describe en la presente en la fabricación de un medicamento para el uso en la producción de un efecto antiproliferativo en un animal de sangre caliente tal como un hombre.
En aun otro aspecto, se proporciona el uso de una nanopartícula terapéutica como se describe en la presente en la fabricación de un medicamento para su uso en un animal de sangre caliente tal como un hombre como un agente antiinvasivo en la contención y/o tratamiento de una enfermedad de tumor sólido.
En aun otro aspecto, se proporciona un método para producir un efecto antiproliferativo en un animal de sangre caliente, tal como un hombre, que necesita de dicho tratamiento, que comprende administrarle a dicho animal una cantidad eficaz de una nanopartícula terapéutica como se describe en la presente.
En aun otro aspecto, se proporciona un método para producir un efecto antiinvasivo mediante la contención y/o tratamiento de una enfermedad de tumor sólido en un animal de sangre caliente, tal como un hombre, que necesita de dicho tratamiento, que comprende administrarle a dicho animal una cantidad eficaz de una nanopartícula terapéutica como se describe en la presente.
En aun otro aspecto, se proporciona una nanopartícula terapéutica como se describe en la presente para su uso en la prevención o tratamiento de una enfermedad de tumor sólido en un animal de sangre caliente tal como un hombre.
En aun otro aspecto, se proporciona el uso de una nanopartícula terapéutica como se describe en la presente en la fabricación de un medicamento para su uso en la prevención o tratamiento de una enfermedad de tumor sólido en un animal de sangre caliente tal como un hombre.
En aun otro aspecto, se proporciona un método para la prevención o tratamiento de una enfermedad de tumor sólido en un animal de sangre caliente, tal como un hombre, que necesita de dicho tratamiento, que comprende administrarle a dicho animal una cantidad eficaz de una nanopartícula terapéutica como se describe en la presente.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es un diagrama de flujo para un proceso de emulsión para formar una nanopartícula descrita.
Las Figuras 2A y 2B muestran diagramas de flujo para un proceso de emulsión descrito.
La Figura 3 representa perfiles de liberación in vitro para formulaciones de nanopartículas que contienen sunitinib.
La Figura 4 representa perfiles de liberación in vitro para formulaciones de nanopartículas que contienen imatinib.
La Figura 5 representa perfiles de liberación in vitro para formulaciones de nanopartículas que contienen imatinib.
La Figura 6 representa perfiles de liberación in vitro para formulaciones de nanopartículas que contienen imatinib.
La Figura 7 representa perfiles de liberación in vitro para formulaciones de nanopartículas que contienen dasatinib.
La Figura 8 representa perfiles de liberación in vitro para formulaciones de nanopartículas que contienen dasatinib.
La Figura 9 representa perfiles de liberación in vitro para formulaciones de nanopartículas que contienen dasatinib.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En la presente se describen nanopartículas poliméricas que incluyen un agente terapéutico básico que contiene un nitrógeno protonable (por ejemplo, un agente terapéutico que contiene nitrógeno protonable), y métodos para realizar y usar dichas nanopartículas terapéuticas. En algunas modalidades, la inclusión (es decir, dopaje) de un ácido sustancialmente hidrofóbico (por ejemplo, un ácido graso y/o ácido biliar) en una nanopartícula descrita y/o incluida en un proceso de preparación de nanopartículas puede dar como resultado nanopartículas que incluyan carga mejorada de fármacos. Además, en determinadas modalidades, las nanopartículas que incluyen y/o están preparadas en presencia del ácido hidrofóbico pueden mostrar propiedades de liberación controlada mejoradas. Por ejemplo, las nanopartículas descritas pueden liberar más lentamente el agente terapéutico que contiene nitrógeno protonable en comparación con las nanopartículas preparadas en ausencia del ácido hidrofóbico.
Sin limitarse a una teoría, se cree que las formulaciones de nanopartículas descritas que incluyen un ácido hidrofóbico (por ejemplo, ácido graso y/o ácido biliar) tienen propiedades de formulación considerablemente mejoradas (por ejemplo, carga de fármacos y/o perfil de liberación) a través de la formación de un par de iones hidrofóbicos (HIP), entre un agente terapéutico que tiene, por ejemplo, aminas y un ácido. Tal como se usa en la presente, un HIP es un par de iones con cargas opuestas que se mantienen juntos mediante la atracción de Coulomb. También sin limitarse a una teoría, en algunas modalidades, el HIP se puede usar para aumentar la hidrofobicidad de un agente terapéutico que contiene grupos ionizables (por ejemplo, aminas). En algunas modalidades, un agente terapéutico con hidrofobicidad aumentada puede ser beneficioso para formulaciones de nanopartículas y dar como resultado una formación de HIP que puede proporcionar mayor solubilidad del agente terapéutico en solventes orgánicos. La formación de HIP, como se contempla en la presente, puede dar como resultado nanopartículas con, por ejemplo, carga aumentada de fármacos. La liberación reducida del agente terapéutico desde las nanopartículas también puede ocurrir, por ejemplo, en algunas modalidades, debido a una reducción en la solubilidad del agente terapéutico en solución acuosa. Además, formar complejos con el agente terapéutico y grandes iones hidrofóbicos puede reducir la difusión del agente terapéutico dentro de la matriz polimérica. De forma ventajosa, la formación de HIP ocurre sin la necesidad de conjugación covalente del grupo hidrofóbico con el agente terapéutico.
Sin limitarse a una teoría, se cree que la fuerza del HIP impacta sobre la carga de fármaco y velocidad de liberación de las nanopartículas contempladas. Por ejemplo, la fuerza del HIP se puede aumentar incrementando la magnitud de la diferencia entre el pKa del agente terapéutico que contiene nitrógeno protonable y el pKa del ácido hidrofóbico, como se describe más detalladamente a continuación. También sin limitarse a una teoría, se cree que las condiciones para la formación de pares de iones impactan sobre la carga de fármaco y velocidad de liberación de la nanopartícula contemplada.
Las nanopartículas descritas en la presente incluyen uno, dos, tres o más polímeros biocompatibles y/o biodegradables. Por ejemplo, una nanopartícula contemplada puede incluir alrededor de 35 a alrededor de 99.75 por ciento en peso, en algunas modalidades alrededor de 50 a alrededor de 99.75 por ciento en peso, en algunas modalidades alrededor de 50 a alrededor de 99.5 por ciento en peso, en algunas modalidades alrededor de 50 a alrededor de 99 por ciento en peso, en algunas modalidades alrededor de 50 a alrededor de 98 por ciento en peso, en algunas modalidades alrededor de 50 a alrededor de 97 por ciento en peso, en algunas modalidades alrededor de 50 a alrededor de 96 por ciento en peso, en algunas modalidades alrededor de 50 a alrededor de 95 por ciento en peso, en algunas modalidades alrededor de 50 a alrededor de 94 por ciento en peso, en algunas modalidades alrededor de 50 a alrededor de 93 por ciento en peso, en algunas modalidades alrededor de 50 a alrededor de 92 por ciento en peso, en algunas modalidades alrededor de 50 a alrededor de 91 por ciento en peso, en algunas modalidades alrededor de 50 a alrededor de 90 por ciento en peso, en algunas modalidades alrededor de 50 a alrededor de 85 por ciento en peso, en algunas modalidades alrededor de 60 a alrededor de 85 por ciento en peso, en algunas modalidades alrededor de 65 a alrededor de 85 por ciento en peso, yen algunas modalidades alrededor de 50 a alrededor de 80 por ciento en peso de uno o más copolímeros de bloque que incluyen un polímero biodegradable y poli(etilen)glicol (PEG), y alrededor de 0 a alrededor de 50 por ciento en peso de un homopolímero biodegradable.
Las nanopartículas descritas pueden incluir un agente terapéutico que contiene nitrógeno protonable. Como se usa en la presente un "agente terapéutico que contiene nitrógeno protonable" incluye cualquier agente farmacéuticamente activo que contiene al menos un grupo funcional que contiene nitrógeno protonable. El agente terapéutico que contiene nitrógeno protonable puede contener uno, dos, tres, o más grupos funcionales que contienen nitrógeno protonable. Ejemplos no taxativos de grupos funcionales que contienen nitrógeno protonable incluyen grupos amlno alifáticos (por ejemplo, aminas primarias, aminas secundarias, y aminas terciarias), grupos heteroarilo que contienen nitrógeno (por ejemplo, piridlna, imidazol, trlazol y tetrazol), y grupos guanidino.
En algunas modalidades, las nanopartículas descritas pueden incluir alrededor de 0.2 a alrededor de 35 por ciento en peso, alrededor de 0.2 a alrededor de 20 por ciento en peso, alrededor de 0.2 a alrededor de 10 por ciento en peso, alrededor de 0.2 a alrededor de 5 por ciento en peso, alrededor de 0.5 a alrededor de 5 por ciento en peso, alrededor de 0.75 a alrededor de 5 por ciento en peso, alrededor de 1 a alrededor de 5 por ciento en peso, alrededor de 2 a alrededor de 5 por ciento en peso, alrededor de 3 a alrededor de 5 por ciento en peso, alrededor de 1 a alrededor de 20 por ciento en peso, alrededor de 2 a alrededor de 20 por ciento en peso, alrededor de 5 a alrededor de 20 por ciento en peso, alrededor de 1 a alrededor de 15 por ciento en peso, alrededor de 2 a alrededor de 15 por ciento en peso, alrededor de 3 a alrededor de 15 por ciento en peso, alrededor de 4 a alrededor de 15 por ciento en peso, alrededor de 5 a alrededor de 15 por ciento en peso, alrededor de 1 a alrededor de 10 por ciento en peso, alrededor de 2 a alrededor de 10 por ciento en peso, alrededor de 3 a alrededor de 10 por ciento en peso, alrededor de 4 a alrededor de 10 por ciento en peso, alrededor de 5 a alrededor de 10 por ciento en peso, alrededor de 10 a alrededor de 30 por ciento en peso, o alrededor de 15 a alrededor de 25 por ciento en peso de un agente terapéutico que contiene nitrógeno protonable.
En determinadas modalidades, las nanopartículas descritas comprenden un ácido hidrofóbico (por ejemplo, un ácido graso y/o ácido biliar) y/o se preparan mediante un proceso que Incluye un ácido hidrofóbico. Dichas nanopartículas pueden tener una mayor carga de fármacos que las nanopartículas preparadas mediante un proceso sin un ácido hidrofóbico. Por ejemplo, la carga de fármacos (por ejemplo, en peso) de nanopartículas descritas preparadas mediante un proceso que comprende el ácido hidrofóbico puede ser alrededor de 2 veces a alrededor de 10 veces mayor, o aun mayor, que las nanopartículas preparadas mediante un proceso sin el ácido hidrofóbico. En algunas modalidades, la carga de fármacos (en peso) de las nanopartículas descritas preparadas por un primer proceso que comprende el ácido hidrofóbico puede ser al menos alrededor de 2 veces mayor, al menos alrededor de 3 veces mayor, al menos alrededor de 4 veces mayor, ai menos alrededor de 5 veces mayor, o al menos alrededor de 10 veces mayor que las nanopartículas descritas preparadas por un segundo proceso, donde el segundo proceso es idéntico al primer proceso salvo que el segundo proceso no incluye el ácido hidrofóbico.
Se contempla cualquier ácido hidrofóbico adecuado. En algunas modalidades, el ácido hidrofóbico puede ser un ácido carboxílico (por ejemplo, un ácido monocarboxílico, ácido dicarboxílico, ácido tricarboxílico, o similar), un ácido sulfínico, un ácido sulfénico, o un ácido sulfónico. En algunos casos, un ácido hidrofóbico contemplado puede incluir una mezcla de dos o más ácidos. Por ejemplo, en determinadas modalidades, el ácido hidrofóbico puede comprender una mezcla de dos ácidos sustancialmente hidrofóbicos, en algunas modalidades una mezcla de tres ácidos sustancialmente hidrofóbicos, en algunas modalidades una mezcla de cuatro ácidos sustanciaimente hidrofóbicos, o en algunas modalidades una mezcla de cinco ácidos sustancialmente hidrofóbicos.
En algunos casos, se puede usar una sal de un ácido hidrofóbico en una formulación.
Por ejemplo, un ácido carboxílico descrito puede ser un ácido carboxílico alifático (por ejemplo, un ácido carboxílico que tiene una cadena de hidrocarburo cíclica o acíclica, ramificada o no ramificada). Los ácidos carboxílicos descritos, en algunas modalidades, pueden estar sustituidos por uno o más grupos funcionales que incluyen, de modo no taxativo, halógeno (es decir, F, Cl, Br, e I), sulfonilo, nitro, y oxo. En determinadas modalidades, un ácido carboxílico descrito puede estar insustituido.
Ejemplos de ácidos carboxílicos pueden incluir un ácido graso sustituido o insustituido (por ejemplo, ácido graso C6-C50).En algunos casos, el ácido graso puede ser un ácido graso C10-C20.En otros casos, el ácido graso puede ser un ácido graso C15-C20.EI ácido graso puede, en algunos casos, estar saturado. En otras modalidades, el ácido graso puede estar insaturado. Por ejemplo, el ácido graso puede ser un ácido graso monoinsaturado o un ácido graso poliinsaturado. En algunas modalidades, un enlace doble de un grupo ácido graso insaturado puede estar en la conformación cis. En algunas modalidades, un enlace doble de un ácido graso insaturado puede estar en la conformación trans. Los ácidos grasos insaturados incluyen, de modo no taxativo, ácidos grasos omega-3, omega-6, y omega-9.
Ejemplos no taxativos de ácidos grasos saturados incluyen ácido caproico, ácido enántico, ácido caprílico, ácido pelargónico, ácido cáprico, ácido undecanoico, ácido láurico, ácido tridecanoico, ácido mirístico, ácido pentadecanoico, ácido palmítico, ácido margárico, ácido esteárico, ácido nonadecanoico, ácido araquídico, ácido heneicosanoico, ácido behénico, ácido tricosanoico, ácido lignocérico, ácido pentacosanoico, ácido cerótico, ácido heptacosanoico, ácido montánico, ácido nonacosanoico, ácido melísico, ácido henatriacontanoico, ácido laceroico, ácido psílico, ácido gédico, ácido ceroplástico, ácido hexatriacontanoico, y combinaciones de estos.
Ejemplos no taxativos de ácidos grasos insaturados incluyen ácidohexadecatrienoico, ácido alfa-linolénico, ácido estearidónico, ácido eicosatrienoico, ácido eicosatetraenoico, ácido eicosapentaenoico, ácido heneicosapentaenoico, ácido docosapentaenoico, ácido docosahexaenoico, ácido tetracosapentaenoico, ácido tetracosahexaenoico, ácido linoleico, ácido gamma-linolénico, ácido eicosadienoico, ácido dihomo-gamma-linolénico, ácido araquidónico, ácido docosadienoico, ácido adrénico, ácido docosapentaenoico, ácido tetracosatetraenoico, ácido tetracosapentaenoico, ácido oleico (pKa = ~4-5; logP = 6.78), ácido eicosenoico, ácido mead, ácido erúcico, ácido nervónico, ácido ruménico, ácido a-caléndico, ácido b-caléndico, ácido jacárico, ácido a-eleosteárico, ácido b-eleosteárico, ácido catálpico, ácido punícico, ácido rumelénico, ácido a-parinárico, ácido b-parinárico, ácido boseopentaenoico, ácido pinolénico, ácido podocárpico, ácido palmitoleico, ácido vaccénico, ácido gadoleico, ácido erúcico, y combinaciones de estos.
Otros ejemplos no taxativos de ácidos hidrofóbicos incluyen ácidos aromáticos, tales como ácido l-hidroxi-2-naftoico (es decir, ácido xinafoico) (pKa = ~2-3; log P = 2.97), ácido naftaleno-1,5-disulfónico (pKa = -2; logP = 1.3), ácido naftaleno-2-sulfónico (pKa = -1.8; logP = 2.1), ácido pamoico (pKa = 2.4), ácido cinámico, ácido fenilacético, ácido (+)-alcanfor-10-sulfónico, ácido dodecilbencenosulfónico (pKa = -1.8; logP = 6.6), y combinaciones de estos. Otros ejemplos no taxativos de ácidos hidrofóbicos incluyen ácido dodecilsulfúrico (pKa = -0.09; logP = 4.5), ácido dioctil sulfosuccínico (es decir, ácido docusato) (pKa = -0.8; logP = 5.2), ácido dioleoil fosfatídico (pKa = ~2), y sulfato de Vitamina D3 (pKa = -1.5).
En algunas modalidades, el ácido hidrofóbico puede ser un ácido biliar. Ejemplos no taxativos de ácidos biliares incluyen ácido quenodesoxicólico, ácido ursodesoxicólico, ácido desoxicólico (pKa = 4.65; logP = 3.79), ácido hicólico, ácido beta-muricólico, ácido cólico (pKa = ~4.5; logP = 2.48), ácido taurocólico, sulfato de colesterilo (pKa = -1.4), ácido litocólico, un ácido biliar conjugado con aminoácido, y combinaciones de estos. Un ácido biliar conjugado con aminoácido puede estar conjugado con cualquier aminoácido adecuado. En algunas modalidades, el ácido biliar conjugado con aminoácido es un ácido biliar conjugado con glicina o un ácido biliar conjugado con taurina.
En determinados casos, el ácido hidrofóbico puede ser un polielectrolito. Por ejemplo, el polielectrolito puede ser un ácido polisulfónico (por ejemplo, ácido poli(estireno sulfónico) o sulfato de dextrano) o un ácido policarboxílico (por ejemplo, ácido poliacrílico o ácido polimetacrílico).
En algunos casos, un ácido contemplado puede tener un peso molecular menor que alrededor de 1000 Da, en algunas modalidades menor que alrededor de 500 Da, en algunas modalidades menor que alrededor de 400 Da, en algunas modalidades menor que alrededor de 300 Da, en algunas modalidades menor que alrededor de 250 Da, en algunas modalidades menor que alrededor de 200 Da, y en algunas modalidades menor que alrededor de 150 Da. En algunos casos, el ácido puede tener un peso molecular de entre alrededor de 100 Da y alrededor de 1000 Da, en algunas modalidades de entre alrededor de 200 Da y alrededor de 800 Da, en algunas modalidades de entre alrededor de 200 Da y alrededor de 600 Da, en algunas modalidades de entre alrededor de 100 Da y alrededor de 300 Da, en algunas modalidades de entre alrededor de 200 Da y alrededor de 400 Da, en algunas modalidades de entre alrededor de 300 Da y alrededor de 500 Da, yen algunas modalidades de entre alrededor de 300 Da y alrededor de 1000 Da. En determinadas modalidades, un ácido contemplado puede tener un peso molecular mayor que alrededor de 300 Da, en algunas modalidades mayor que 400 Da, y en algunas modalidades mayor que 500 Da. En determinadas modalidades, la velocidad de liberación de un agente terapéutico desde una nanopartícula se puede reducir aumentando el peso molecular del ácido hidrofóbico usado en la formulación de nanopartículas.
En algunas modalidades, se puede elegir un ácido hidrofóbico, al menos en parte, en función de la base de la fuerza del ácido. Por ejemplo, el ácido hidrofóbico puede tener una constante de disociación de ácido en agua (pKa) de alrededor de -5 a alrededor de 7, en algunas IB modalidades de alrededor de -3 a alrededor de 5, en algunas modalidades de alrededor de -3 a alrededor de 4, en algunas modalidades de alrededor de -3 a alrededor de 3.5, en algunas modalidades de alrededor de -3 a alrededor de 3, en algunas modalidades de alrededor de -3 a alrededor de 2, en algunas modalidades de alrededor de -3 a alrededor de 1, en algunas modalidades de alrededor de -3 a alrededor de 0.5, en algunas modalidades de alrededor de -0.5 a alrededor de 0.5, en algunas modalidades de alrededor de 1 a alrededor de 7, en algunas modalidades de alrededor de 2 a alrededor de 7, en algunas modalidades de alrededor de 3 a alrededor de 7, en algunas modalidades de alrededor de 4 a alrededor de 6, en algunas modalidades de alrededor de 4 a alrededor de 5.5, en algunas modalidades de alrededor de 4 a alrededor de 5, y en algunas modalidades de alrededor de 4.5 a alrededor de 5, determinada a 25 °C. En algunas modalidades, el ácido puede tener un pKa menor que alrededor de 7, menor que alrededor de 5, menor que alrededor de 3.5, menor que alrededor de 3, menor que alrededor de 2, menor que alrededor de 1, o menor que alrededor de 0, determinado a 25 °C.
En determinadas modalidades, el ácido hidrofóbico se puede elegir, al menos en parte, en fundón de la diferencia entre el pKa del ácido hidrofóbico y el pKa de un agente terapéutico que contiene nitrógeno protonable. Por ejemplo, en algunos casos, la diferencia entre el pKa del ácido hidrofóbico y el pKa de un agente terapéutico que contiene nitrógeno protonable puede estar entre alrededor de 1 unidad pKa y alrededor de 15 unidades pKa, en algunas modalidades entre alrededor de 1 unidad pKa y alrededor de 10 unidades pKa, en algunas modalidades entre alrededor de 1 unidad pKa y alrededor de 5 unidades pKa, en algunas modalidades entre alrededor de 1 unidad pKa y alrededor de 3 unidades pKa, en algunas modalidades entre alrededor de 1 unidad pKa y alrededor de 2 unidades pKa, en algunas modalidades entre alrededor de 2 unidades pKa y alrededor de 15 unidades pKa, en algunas modalidades entre alrededor de 2 unidades pKa y alrededor de 10 unidades pKa, en algunas modalidades entre alrededor de 2 unidades pKa y alrededor de 5 unidades pKa, en algunas modalidades entre alrededor de 2 unidades pKa y alrededor de 3 unidades pKa, en algunas modalidades entre alrededor de 3 unidades pKa y alrededor de 15 unidades pKa, en algunas modalidades entre alrededor de 3 unidades pKa y alrededor de 10 unidades pKa, en algunas modalidades entre alrededor de 3 unidades pKa y alrededor de 5 unidades pKa, en algunas modalidades entre alrededor de 4 unidades pKa y alrededor de 15 unidades pKa, en algunas modalidades entre alrededor de 4 unidades pKa y alrededor de 10 unidades pKa, en algunas modalidades entre alrededor de 4 unidades pKa y alrededor de 6 unidades pKa, en algunas modalidades entre alrededor de 5 unidades pKa y alrededor de 15 unidades pKa, en algunas modalidades entre alrededor de 5 unidades pKa y alrededor de 10 unidades pKa, en algunas modalidades entre alrededor de 5 unidades pKa y alrededor de 7 unidades pKa, en algunas modalidades entre alrededor de 7 unidades pKa y alrededor de 15 unidades pKa, en algunas modalidades entre alrededor de 7 unidades pKa y alrededor de 9 unidades pKa/ en algunas modalidades entre alrededor de 9 unidades pKa y alrededor de 15 unidades pKa, en algunas modalidades entre alrededor de 9 unidades pKa y alrededor de 11 unidades pKa, en algunas modalidades entre alrededor de 11 unidades pKa y alrededor de 13 unidades pKa, y en algunas modalidades entre alrededor de 13 unidades pKa y alrededor de 15 unidades pKa, determinada a 25 °C.
En algunas modalidades, la diferencia entre el pKa del ácidohidro fóbico y el pKa de un agente terapéutico que contiene nitrógeno protonado puede ser alrededor de 1 unidad pKa, en algunas modalidades al menos alrededor de 2 unidades pKa, en algunas modalidades al menos alrededor de 3 unidades pKa, en algunas modalidades al menos alrededor de unidades 4 pKa, en algunas modalidades al menos alrededor de 5 unidades pKa, en algunas modalidades al menos alrededor de 6 unidades pKa/ en algunas modalidades al menos alrededor de 7 unidades pKa, en algunas modalidades al menos alrededor de 8 unidades pKa, en algunas modalidades al menos alrededor de 9 unidades pKa, en algunas modalidades al menos alrededor de 10 unidades pKa, yen algunas modalidades al menos alrededor de 15 unidades pKa, determinada a 25 °C.
En algunos casos, el ácido hidrofóbico puede tener un logP de entre alrededor de 2 y alrededor de 15, en algunas modalidades de entre alrededor de 5 y alrededor de 15, en algunas modalidades de entre alrededor de 5 y alrededor de 10, en algunas modalidades de entre alrededor de 2 y alrededor de 8, en algunas modalidades de entre alrededor de 4 y alrededor de 8, en algunas modalidades de entre alrededor de 2 y alrededor de 7, yen algunas modalidades de entre alrededor de 4 y alrededor de 7. En algunos casos, ácido hidrofóbico puede tener un logP mayor que alrededor de 2, mayor que alrededor 4, mayor que alrededor de 5, o mayor que alrededor de 6.
En algunas modalidades, un ácido hidrofóbico contemplado puede tener una temperatura de transición de fases que es ventajosa, por ejemplo, para mejorar las propiedades de las nanopartículas terapéuticas. Por ejemplo, el ácido puede tener un punto de fusión menor que alrededor de 300 °C, en algunos casos menor que alrededor de 100 °C, y en algunos casos menor que alrededor de 50 °C. En determinadas modalidades, el ácido puede tener un punto de fusión de entre alrededor de 5 °C y alrededor de 25 °C, en algunos casos entre alrededor de 15 °C y alrededor de 50 °C, en algunos casos entre alrededor de 30 °C y alrededor de 100 °C, en algunos casos entre alrededor de 75 °C y alrededor de 150 °C, en algunos casos entre alrededor de 125 °C y alrededor de 200 °C, en algunos casos entre alrededor de 150 °C y alrededor de 250 °C, y en algunos casos entre alrededor de 200 oC y alrededor de 300 °C. En algunos casos, el ácido puede tener un punto de fusión menor que alrededor de 15 °C, en algunos casos menor que alrededor de 10 °C, o en algunos casos menor que alrededor de 0 °C. En determinadas modalidades, el ácido puede tener un punto de fusión de entre alrededor de -30 °C y alrededor 0 °C o en algunos casos entre alrededor de -20 °C y alrededor de -10 °C.
Por ejemplo, se puede elegir un ácido para su uso en métodos y nanopartículas descritos en la presente, al menos en parte, en función de la solubilidad del agente terapéutico que contiene nitrógeno protonable en un solvente que comprende el ácido. Por ejemplo, en algunas modalidades, un agente terapéutico que contiene nitrógeno protonable disuelto en un solvente que comprende el ácido puede tener una solubilidad de entre alrededor de 15 mg/mL a alrededor de 200 mg/mL, entre alrededor de20 mg/mL a alrededor de 200 mg/mL, entre alrededor de25 mg/mL a alrededor de 200 mg/mL, entre alrededor de50 mg/mL a alrededor de 200 mg/mL, entre alrededor de75 mg/mL a alrededor de 200 mg/mL, entre alrededor delOO mg/mL a alrededor de 200 mg/mL, entre alrededor del25 mg/mL a alrededor de 175 mg/mL, entre alrededor del5 mg/mL a alrededor de 50 mg/mL, entre alrededor de25 mg/mL a alrededor de 75 mg/mL. En algunas modalidades, un agente terapéutico que contiene nitrógeno protonable disuelto en un solvente que comprende el ácido puede tener una solubilidad mayor que alrededor de 10 mg/mL, mayor que alrededor de 50 mg/mL o mayor que alrededor de 100 mg/mL. En algunas modalidades, un agente terapéutico que contiene nitrógeno protonable disuelto en un solvente que comprende el ácido hidrofóbico (por ejemplo, una primera solución que consiste en el agente terapéutico, solvente, y ácido hidrofóbico) puede tener una solubilidad al menos alrededor de 2 veces mayor, en algunas modalidades al menos alrededor de 5 veces mayor, en algunas modalidades al menos alrededor de 10 veces mayor, en algunas modalidades al menos alrededor de 20 veces mayor, en algunas modalidades alrededor de 2 veces a 20 veces mayor o en algunas modalidades alrededor de 10 veces a alrededor de 20 veces mayor que cuando el agente terapéutico que contiene nitrógeno protonable está disuelto en un solvente que no contiene el ácido hidrofóbico (por ejemplo, una segunda solución que consiste en el agente terapéutico y el solvente).
En algunos casos, la concentración de ácido en una solución de fármaco (es decir, una solución de agente terapéutico que contiene nitrógeno protonable) puede ser entre alrededor de 1 por ciento en peso y alrededor de 30 por ciento en peso, en algunas modalidades entre alrededor de 2 por ciento en peso y alrededor de 30 por ciento peso, en algunas modalidades entre alrededor de 3 por ciento en peso y alrededor de 30 por ciento en peso, en algunas modalidades entre alrededor de 4 por ciento en peso y alrededor de 30 por ciento en peso, en algunas modalidades entre alrededor de 5 por ciento en peso y alrededor de 30 por ciento en peso, en algunas modalidades entre alrededor de 6 por ciento en peso y alrededor de 30 por ciento en peso, en algunas modalidades entre alrededor de 8 por ciento en peso y alrededor de 30 por ciento en peso, en algunas modalidades entre alrededor de 10 por ciento en peso y alrededor de 30 por ciento en peso, en algunas modalidades entre alrededor de 12 por ciento en peso y alrededor de 30 por ciento en peso, en algunas modalidades entre alrededor de 14 por ciento en peso y alrededor de 30 por ciento en peso, en algunas modalidades entre alrededor de 16 por ciento en peso y alrededor de 30 por ciento en peso, en algunas modalidades entre alrededor de 1 por ciento en peso y alrededor de 5 por ciento en peso, en algunas modalidades entre alrededor de 3 por ciento en peso y alrededor de 9 por ciento en peso, en algunas modalidades entre alrededor de 6 por ciento en peso y alrededor de 12 por ciento en peso, en algunas modalidades entre alrededor de 9 por ciento en peso y alrededor de 15 por ciento en peso, en algunas modalidades entre alrededor de 12 por ciento en peso y alrededor de 18 por ciento en peso, yen algunas modalidades entre alrededor de 15 por ciento en peso y alrededor de 21 por ciento en peso. En determinadas modalidades, la concentración de ácido hidrofóbico en una solución de fármaco puede ser al menos alrededor de 1 por ciento en peso, en algunas modalidades al menos alrededor de 2 por ciento en peso, en algunas modalidades al menos alrededor de 3 por ciento en peso, en algunas modalidades al menos alrededor de 5 por ciento en peso, en algunas modalidades al menos alrededor de 10 por ciento en peso, en algunas modalidades al menos alrededor de 15 por ciento en peso, y en algunas modalidades al menos alrededor de 20 por ciento en peso.
En determinadas modalidades, la relación molar de ácido hidrofóbico a agente terapéutico que contiene nitrógeno protonable (por ejemplo, inicialmente durante la formulación de las nanopartículas y/o en las nanopartículas) puede ser entre alrededor de 0.25:1 a alrededor de 6:1, en algunas modalidades entre alrededor de 0.25:1 a alrededor de 5:1, en algunas modalidades entre alrededor de 0.25:1 a alrededor de 4:1, en algunas modalidades entre alrededor de 0.25:1 a alrededor de 3:1, en algunas modalidades entre alrededor de 0.25:1 a alrededor de 2:1, en algunas modalidades entre alrededor de 0.25:1 a alrededor de 1.5:1, en algunas modalidades entre alrededor de 0.25:1 a alrededor de 1:1, en algunas modalidades entre alrededor de 0.25:1 a alrededor de 0.5:1, en algunas modalidades entre alrededor de 0.5:1 a alrededor de 6:1, en algunas modalidades entre alrededor de 0.5:1 a alrededor de 5:1, en algunas modalidades entre alrededor de 0.5:1 a alrededor de 4:1, en algunas modalidades entre alrededor de 0.5:1 a alrededor de 3:1, en algunas modalidades entre alrededor de 0.5:1 a alrededor de2:l, en algunas modalidades entre alrededor de 0.5:1 a alrededor del.5:1, en algunas modalidades entre alrededor de 0.5:1 a alrededor del:l, en algunas modalidades entre alrededor de 0.5:1 a alrededor de 0.75:1, en algunas modalidades entre alrededor de 0.75:1 a alrededor de 2:1, en algunas modalidades entre alrededor de 0.75:1 a alrededor de 1.5:1, en algunas modalidades entre alrededor de 0.75:1 a alrededor de 1.25:1, en algunas modalidades entre alrededor de 0.9:1 a alrededor del.1:1, en algunas modalidades entre alrededor de 0.95:1 a alrededor de 1.05:1, en algunas modalidades alrededor de 1:1, en algunas modalidades entre alrededor de 0.75:1 a alrededor del:l, en algunas modalidades entre alrededor de 1:1 a alrededor de 6:1, en algunas modalidades entre alrededor de 1:1 a alrededor de 5:1, en algunas modalidades entre alrededor de 1:1 a alrededor de4:l, en algunas modalidades entre alrededor de 1:1 a alrededor de 3:1, en algunas modalidades entre alrededor de 1:1 a alrededor de 2:1, en algunas modalidades entre alrededor de 1:1 a alrededor de 1.5:1, en algunas modalidades entre alrededor de 1.5:1 a alrededor de 6:1, en algunas modalidades entre alrededor de 1.5:1 a alrededor de5:l, en algunas modalidades entre alrededor de 1.5:1 a alrededor de 4:1, en algunas modalidades entre alrededor de 1.5:1 a alrededor de 3:1, en algunas modalidades entre alrededor de 2:1 a alrededor de 6:1, en algunas modalidades entre alrededor de 2:1 a alrededor de4:l, en algunas modalidades entre alrededor de 3:1 a alrededor de6:l, en algunas modalidades entre alrededor de 3:1 a alrededor de 5:1, y en algunas modalidades entre alrededor de 4:1 a alrededor de 6:1.
En algunos casos, la relación molar inicial de ácido hidrofóbico a agente terapéutico que contiene nitrógeno protonable (es decir, durante la formulación de las nanopartículas) puede se diferente de la relación molar de ácido hidrofóbico a agente terapéutico que contiene nitrógeno protonable en las nanopartículas (es decir, después de retirar el ácido hidrofóbico no encapsulado y el agente terapéutico que contiene nitrógeno protonable). En otros casos, la relación molar inicial de ácido hidrofóbico a agente terapéutico que contiene nitrógeno protonable (es decir, durante la formulación de las nanopartículas) puede ser esencialmente Igual a la relación molar de ácido hidrofóbico a agente terapéutico que contiene nitrógeno protonable en las nanopartículas (es decir, después de retirar el ácido hidrofóbico no encapsulado y el agente terapéutico que contiene nitrógeno protonable).
En algunos casos, una solución que contiene el agente terapéutico que contiene nitrógeno protonable se puede preparar por separado de una solución que contiene el polímero, y las dos soluciones luego se pueden combinar antes de la formulación de nanopartículas. Por ejemplo, en una modalidad, una primera solución contiene el agente terapéutico que contiene nitrógeno protonable y el ácido hidrofóbico, y una segunda solución contiene el polímero y opcionalmente el ácido hidrofóbico. Formulaciones donde la segunda solución no contiene el ácido hidrofóbico pueden ser ventajosas, por ejemplo, para minimizar la cantidad de ácido hidrofóbico usado en un proceso o, en algunos casos, para minimizar el tiempo de contacto entre e! ácido hidrofóbico y, por ejemplo, un polímero que se puede degradar en presencia del ácido hidrofóbico. En otros casos, se puede preparar una solución simple que contiene el agente terapéutico que contiene nitrógeno protonable, polímero y ácido hidrofóbico.
En algunas modalidades, el par de iones hidrofóbicos se puede formar antes de la formulación de las nanopartículas. Por ejemplo, se puede preparar una solución que contiene el par de iones hidrofóbicos antes de formular las nanopartículas contempladas (por ejemplo, preparando una solución que contiene cantidades adecuadas del agente terapéutico que contiene nitrógeno protonable y el ácido hidrofóbico). En otras modalidades, el par de iones hidrofóbicos se puede formar durante la formulación de las nanopartículas. Por ejemplo, se pueden combinar una primera solución que contiene el agente terapéutico que contiene nitrógeno protonable y una segunda solución que contiene el ácido hidrofóbico durante un paso del proceso para preparar las nanopartículas (por ejemplo, antes de la formación de emulsión y/o durante la formación de emulación). En determinadas modalidades, el par de iones hidrofóbicos se puede formar antes de la encapsulación del agente terapéutico que contiene nitrógeno protonable y ácido hidrofóbico en una nanopartícula contemplada. En otras modalidades, el par de iones hidrofóbicos se puede formar en la nanopartícula, por ejemplo, luego de la encapsulación del agente terapéutico que contiene nitrógeno protonable y ácido hidrofóbico.
En determinadas modalidades, el ácido hidrofóbico puede tener una solubilidad menor que alrededor de 2 g por 100 mL de agua, en algunas modalidades menor que alrededor de 1 g por 100 mL de agua, en algunas modalidades menor que alrededor de 100 mg por 100 mL de agua, en algunas modalidades menor que alrededor de 10 mg por 100 mL de agua, yen algunas modalidades menor que alrededor de 1 mg por 100 mL de agua, determinada a 25 °C. En otras modalidades, el ácido puede tener una solubilidad de entre alrededor de 1 mg por 100 mL de agua y alrededor de 2 g por 100 mL de agua, en algunas modalidades entre alrededor de 1 mg por 100 mL de agua y alrededor de 1 g por 100 mL de agua, en algunas modalidades entre alrededor de 1 mg por 100 L de agua y alrededor de 500 mg por 100 mL de agua, y en algunas modalidades entre alrededor de 1 mg por 100 mL de agua y alrededor de 100 mg por 100 mL de agua, determinada a 25 °C. En algunas modalidades, el ácido hidrofóbico puede ser esencialmente insoluble en agua a 25 °C.
En algunas modalidades, las nanopartículas descritas pueden estar esencialmente libres del ácido hidrofóbico usado durante la preparación de las nanopartículas. En otras modalidades, las nanopartículas descritas pueden comprender el ácido hidrofóbico. Por ejemplo, en algunas modalidades, el contenido de ácido en nanopartículas descritas puede ser entre alrededor de 0.05 por ciento en peso y alrededor de 35 por ciento en peso, en algunas modalidades entre alrededor de 0.05 por ciento en peso y alrededor de 30 por ciento peso, en algunas modalidades entre alrededor de 0.5 por ciento en peso y alrededor de 30 por ciento en peso, en algunas modalidades entre alrededor de 1 por ciento en peso y alrededor de 30 por ciento en peso, en algunas modalidades entre alrededor de 2 por ciento en peso y alrededor de 30 por ciento en peso, en algunas modalidades entre alrededor de 3 por ciento en peso y alrededor de 30 por ciento en peso, en algunas modalidades entre alrededor de 5 por ciento en peso y alrededor de 30 por ciento en peso, en algunas modalidades entre alrededor de 7 por ciento en peso y alrededor de 30 por ciento en peso, en algunas modalidades entre alrededor de 10 por ciento en peso y alrededor de 30 por ciento en peso, en algunas modalidades entre alrededor de 15 por ciento en peso y alrededor de 30 por ciento en peso, en algunas modalidades entre alrededor de 20 por ciento en peso y alrededor de 30 por ciento en peso, en algunas modalidades entre alrededor de 0.05 por ciento en peso y alrededor de 0.5 por ciento en peso, en algunas modalidades entre alrededor de 0.05 por ciento en peso y alrededor de 5 por ciento en peso, en algunas modalidades entre alrededor de 1 por ciento en peso y alrededor de 5 por ciento en peso, en algunas modalidades entre alrededor de 3 por ciento en peso y alrededor de 10 por ciento en peso, en algunas modalidades entre alrededor de 5 por ciento en peso y alrededor de 15 por ciento en peso, yen algunas modalidades entre alrededor de 10 por ciento en peso y alrededor de 20 por ciento en peso.
En algunas modalidades, las nanopartículas descritas liberan casi inmediatamente (por ejemplo, durante alrededor de 1 minuto a alrededor de 30 minutos, alrededor de 1 minuto a alrededor de 25 minutos, alrededor de 5 minutos a alrededor de 30 minutos, alrededor de 5 minutos a alrededor de 1 hora, alrededor de 1 hora, o alrededor de 24 horas) menos que alrededor de 2%, menos que alrededor de 5%, menos que alrededor de 10%, menos que alrededor de 15%, menos que alrededor de 20%, menos que alrededor de 25%, menos que alrededor de 30%, o menos que alrededor de 40% del agente terapéutico que contiene nitrógeno protonable, por ejemplo cuando se coloca en una solución amortiguada con fosfato a temperatura ambiente (por ejemplo, 25 °C) y/o a 37 °C. En determinadas modalidades, las nanopartículas que comprenden un agente terapéutico que contiene nitrógeno protonable puede liberar el agente terapéutico que contiene nitrógeno protonable cuando se coloca en una solución acuosa (por ejemplo, una solución amortiguada con fosfato), por ejemplo, a 25 °C y/o a 37 °C, a una velocidad que corresponde sustancialmente a alrededor de 0.01 a alrededor de 50%, en algunas modalidades alrededor de 0.01 a alrededor de 25%, en algunas modalidades alrededor de 0.01 a alrededor de 15%, en algunas modalidades alrededor de 0.01 a alrededor de 10%, en algunas modalidades alrededor de 1 a alrededor de 40%, en algunas modalidades alrededor de 5 a alrededor de 40%, y en algunas modalidades alrededor de 10 a alrededor de 40% del agente terapéutico que contiene nitrógeno protonable liberado durante alrededor de 1 hora. En algunas modalidades, las nanopartículas que comprenden un agente terapéutico que contiene nitrógeno protonable pueden liberar el agente terapéutico que contiene nitrógeno protonable cuando se coloca en una solución acuosa (por ejemplo, una solución amortiguada con fosfato), por ejemplo, a 25 oC y/o a 37 °C, a una velocidad que corresponde sustancialmente a alrededor de 10 a alrededor de 70%, en algunas modalidades alrededor de 10 a alrededor de 45%, en algunas modalidades alrededor de 10 a alrededor de 35%, o en algunas modalidades alrededor de 10 a alrededor de 25%, del agente terapéutico que contiene nitrógeno protonable liberado durante alrededor de 4 horas.
En algunas modalidades, las nanopartículas descritas pueden retener sustancialmente el agente terapéutico que contiene nitrógeno protonable, por ejemplo, durante al menos de alrededor de 1 minuto, al menos alrededor de 1 hora, o más, cuando se colocan en una solución amortiguada con fosfato a 37 °C.
En una modalidad, las nanopartículas terapéuticas descritas pueden incluir un ligando diana, por ejemplo, un ligando de bajo peso molecular. En determinadas modalidades, el ligando de bajo peso molecular está conjugado con un polímero, y la nanopartícula comprende una relación determinada de polímero conjugado al ligando (por ejemplo, ligando PLA-PEG) a polímero no funcionalizado (por ejemplo, PLA-PEG o PLGA-PEG).La nanopartícula puede tener una relación optimizada de estos dos polímeros de modo que una cantidad eficaz de ligando esté asociada con la nanopartícula para el tratamiento de una enfermedad o trastorno, tal como cáncer. Por ejemplo, la densidad de ligando aumentada puede aumentar la unión diana (unión celular/absorción diana), haciendo que la nanopartícula sea "específica de la diana". De manera alternativa, una determinada concentración de polímero no funcionalizado (por ejemplo, copolímero no funcionalizado PLGA-PEG) en la nanopartícula puede controlar la inflamación y/o inmunogenicidad (es decir, la capacidad de provocar una respuesta inmunitaria), y permitir que la nanopartícula tenga una semivida de circulación que es adecuada para el tratamiento de una enfermedad o trastorno. Además, el polímero no funcionalizado, en algunas modalidades, puede reducir la velocidad de depuración del sistema circulatorio mediante el sistema reticuloendotelial (RES). Por lo tanto, el polímero no funcionalizado puede proporcionarle a la nanopartícula características que pueden permitir que la partícula recorra el cuerpo tras la administración. En algunas modalidades, un polímero no funcionalizado puede equilibrar una concentración de ligando que de otra forma sería alta, que puede de otra forma acelerar la depuración del sujeto, dando como resultado una menor administración a las células diana.
En algunas modalidades, las nanopartículas descritas en la presente pueden incluir polímeros funcionalizados conjugados a un ligando que constituyen aproximadamente 0.1 - 50, por ejemplo, 0.1 - 30, por ejemplo, 0.1 - 20, por ejemplo, 0.1 - 10 por ciento molar de la composición total de polímero de la nanopartícula (es decir, polímero funcionalizado + no funcionalizado). También se describen en la presente, en otra modalidad, nanopartículas que incluyen un polímero conjugado (por ejemplo, covalentemente con (es decir, a través de un enlazador (por ejemplo, un enlazador alquileno)) o un enlace) con uno o más ligandos de bajo peso molecular, donde el ligando de bajo peso molecular en peso con respecto al polímero total es entre alrededor de 0.001 y 5, por ejemplo, entre alrededor de 0.001 y 2, por ejemplo, entre alrededor de 0.001 y 1.
En algunas modalidades, las nanopartículas descritas pueden ser capaces de unirse eficientemente a o de otra manera asociarse con una entidad biológica, por ejemplo, un componente de membrana particular o receptor de superficie celular. El direccionamiento de un agente terapéutico (por ejemplo, a un tipo de tejido o célula particular, a un tejido enfermo específico pero no a un tejido normal, etc.) se desea para ei tratamiento de enfermedades específicas de tejido tales como cánceres de tumor sólido (por ejemplo, cáncer de próstata). Por ejemplo, a diferencia de la administración sistémica de un agente anticáncer citotóxico, las nanopartículas descritas en la presente pueden evitar que el agente destruya células sanas. Además, las nanopartículas descritas pueden permitir la administración de una dosis menor del agente (en comparación con una cantidad eficaz de agente administrada sin nanopartículas o formulaciones descritas) que puede reducir los efectos secundarios no deseados asociados comúnmente con la quimioterapia tradicional.
En general, una "nanopartícula" se refiere a cualquier partícula que tiene un diámetro menor que 1000 nm, por ejemplo, menor que alrededor de 10 nm a alrededor de 200 nm. Las nanopartículas descritas pueden incluir nanopartículas con un diámetro de alrededor de 60 a alrededor de 120 nm, o alrededor de 70 a alrededor de 120 nm, o alrededor de 80 a alrededor de 120 nm, o alrededor de 90 a alrededor de 120 nm, o alrededor de 100 a alrededor de 120 nm, o alrededor de 60 a alrededor de 130 nm, o alrededor de 70 a alrededor de 130 nm, o alrededor de 80 a alrededor de 130 nm, o alrededor de 90 a alrededor de 130 nm, o alrededor de 100 a alrededor de 130 nm, o alrededor de 110 a alrededor de 130 nm, o alrededor de 60 a alrededor de 140 nm, o alrededor de 70 a alrededor de 140 nm, o alrededor de 80 a alrededor de 140 nm, o alrededor de 90 a alrededor de 140 nm, o alrededor de 100 a alrededor de 140 nm, o alrededor de 110 a alrededor de 140 nm, o alrededor de 60 a alrededor de 150 nm, o alrededor de 70 a alrededor de 150 nm, o alrededor de 80 a alrededor de 150 nm, o alrededor de 90 a alrededor de 150 nm, o alrededor de 100 a alrededor de 150 nm, o alrededor de 110 a alrededor de 150 nm, o alrededor de 120 a alrededor de 150 nm.
Polímeros En algunas modalidades, las nanopartículas pueden comprender una matriz de polímeros y un agente terapéutico. En algunas modalidades, un agente terapéutico y/o resto diana (es decir, un ligando de bajo peso molecular) se puede asociar con al menos parte de la matriz polimérica. Por ejemplo, en algunas modalidades, un resto diana (por ejemplo, ligando) se puede asociar covalentemente con la superficie de una matriz polimérica. En algunas modalidades, la asociación covalente está mediada por un enlazador. El agente terapéutico puede estar asociado con la superficie, encapsulado dentro, rodeado de y/o dispersado en toda la matriz polimérica.
En la téenica de la administración de fármacos se conoce una amplia variedad de polímeros y métodos para formar partículas de estos. En algunas modalidades, la descripción se refiere a nanopartículas con al menos dos macromoléculas, donde la primera macromolécula comprende un primer polímero unido a un ligando de bajo peso molecular (por ejemplo, resto diana); y la segunda macromolécula comprende un segundo polímero que no está unido a un resto diana. La nanopartícula puede incluir opcionaimente uno o más polímeros adicionales no funcionalizados.
Un polímero adecuado se puede usar en las nanopartículas descritas. Los polímeros pueden ser naturales o no naturales(sintétlcos). Los polímeros pueden ser homopolímeros o copolímeros que comprenden dos o más monómeros. En términos de secuencia, los copolímeros pueden ser aleatorios, de bloque o comprender una combinación de secuencias aleatorias y de bloque. Típicamente, los polímeros son polímeros orgánicos.
El término "polímero", como se usa en la presente, se adjudica a su significado común como se usa en la téenica, es decir, una estructura molecular que comprende una o más unidades de repetición (monómeros), conectadas por enlaces covalentes. Las unidades de repetición pueden ser todas idénticas, o en algunos casos, puede haber más de un tipo de unidad de repetición presente dentro del polímero. En algunos casos, el polímero puede estar derivado biológicamente, es decir, un biopolímero. Ejemplos no taxativos incluyen péptidos o proteínas. En algunos casos, los restos adicionales también pueden estar presentes en el polímero, por ejemplo restos biológicos como los descritos a continuación. Si más de un tipo de unidad de repetición está presente dentro del polímero, entonces se dice que el polímero es un "copolímero". Se entenderá que en cualquier modalidad que use un polímero, el polímero que se usa puede ser un copolímero en algunos casos. Las unidades de repetición que forman el copolímero se pueden disponer de cualquier forma. Por ejemplo, las unidades de repetición se pueden disponer en un orden aleatorio, en un orden alterno o como un copolímero de bloque, es decir, comprenden una o más regiones y cada una comprende una primera región de repetición (por ejemplo, un primer bloque) y una o más regiones y cada una comprende una segunda unidad de repetición (por ejemplo, un segundo bloque), etc. Los copolímeros de bloque pueden tener dos (un copolímero dibloque), tres (un copolímero tribloque), o más cantidades de distintos bloques.
Las partículas descritas pueden incluir copolímeros, que, en' algunas modalidades, describen dos o más polímeros (tales como los que se describen en la presente) que se han asociado entre sí, usualmente por enlace covalente de dos o más polímeros juntos. Por ende, un copolímero puede comprender un primer polímero y un segundo polímero, que se conjugaron juntos para formar un copolímero de bloque donde el primer polímero puede ser un primer bloque del copolímero de bloque y el segundo polímero puede ser un segundo bloque del copolímero de bloque. Por supuesto, los expertos en la técnica entenderán que un copolímero de bloque puede, en algunos casos, contener múltiples bloques de polímero, y que un "copolímero de bloque", como se usa en la presente, no se limita solo a copolímeros de bloque que tienen solo un único primer bloque y un único segundo bloque. Por ejemplo, un copolímero de bloque puede comprender un primer bloque que comprende un primer polímero, un segundo bloque que comprende un segundo polímero, y un tercer bloque que comprende un tercer polímero o el primer polímero, etc. En algunos casos, los copolímeros de bloque pueden contener cualquier cantidad de primeros bloques de un primer polímero y segundos bloques de un segundo polímero (y en determinados casos, terceros bloques, cuartos bloques, etc.). Asimismo, cabe destacar que los copolímeros de bloque pueden también formarse, en algunos casos, a partir de otros copolímeros de bloque. Por ejemplo, un primer copolímero de bloque puede conjugarse con otro polímero (que puede ser un homopolímero, un biopolímero, otro copolímero de bloque, etc.), para formar un nuevo copolímero de bloque que contiene múltiples tipos de bloques, y/o con otros restos (por ejemplo, con restos no poliméricos).
En algunas modalidades, el polímero (por ejemplo, copolímero, por ejemplo copolímero de bloque) puede ser anfifílico, es decir, que tiene una parte hidrofílica y una parte hidrofóbica, o una parte relativamente hidrofílica y una parte relativamente hidrofóbica. Un polímero hidrofílico puede ser uno que generalmente atrae el agua y un polímero hidrofóbico puede ser uno que generalmente repele el agua. Un polímero hidrofílico o uno hidrofóbico puede identificarse, por ejemplo, preparando una muestra del polímero y midiendo su ángulo de contacto con agua (típicamente, el polímero tendrá un ángulo de contacto de menos de 60°, mientras que un polímero hidrofóbico tendrá un ángulo de contacto de más de alrededor de 60°. En algunos casos, la hidrofilicidad de dos o más polímeros puede medirse uno respecto del otro, es decir, un primer polímero puede ser más hidrofílico que un segundo polímero. Por ejemplo, el primer polímero puede tener un ángulo de contacto menor que el segundo polímero.
En un conjunto de modalidades, un polímero (por ejemplo, copolímero, por ejemplo, copolímero de bloque) contemplado en la presente incluye un polímero biocompatible, es decir, el polímero que no induce típicamente una respuesta adversa al insertarse o inyectarse en un sujeto vivo, por ejemplo, sin inflamación significativa y/o rechazo agudo del polímero por el sistema ¡nmunitario, por ejemplo, mediante una respuesta a células T. Por lo tanto, las partículas terapéuticas contempladas en la presente pueden ser no inmunogénicas. El término no ¡nmunogénico como se usa en la presente se refiere al factor de crecimiento endógeno en su estado natural que normalmente no provoca o provoca mínimos niveles de anticuerpos circulantes, células T, o células inmunitarias reactivas, y que normalmente no se provocan en el individuo o respuesta inmunitaria contra sí mismo.
La biocompatibilidad se refiere típicamente al rechazo agudo de material por al menos una parte del sistema inmunitario, es decir, un material no biocompatible implantado en un sujeto provoca una respuesta inmunitaria en el sujeto que puede ser lo suficientemente grave como para que el rechazo del material por el sistema inmunitario no pueda controlarse de manera adecuada, y a menudo es de un grado de modo que el material deba ser retirado del sujeto. Una simple prueba para determinar la biocompatibilidad puede ser exponer un polímero a células in vitro; los polímeros biocompatibles son polímeros que típicamente no provocarán una muerte celular significativa a concentraciones moderadas, por ejemplo, a concentraciones de 50 mlcrogramos/106 células. Por ejemplo, un polímero biocompatible puede provocar menos de alrededor de 20% de muerte celular al exponerse a células como fibroblastos o células epiteliales, incluso si se fagocltan o de otro modo se captan por tales células. Ejemplos no taxativos de polímeros biocompatibles que pueden ser útiles en varias modalidades incluyen polidioxanona (PDO), polihidroxialcanoato, polihidroxibutirato, poll(glicerol sebacato), poliglicólido (es decir, ácido poli(gllcólico)) (PGA), polilactida (es decir, ácido poli(láctico)) (PLA), ácido poli(láctico)-ácido co-poli(glicólico) (PLGA), policaprolactona, o copolímeros o derivados que incluyen estos y/u otros polímeros.
En determinadas modalidades, los polímeros biocompatibles contemplados pueden ser biodegradables, es decir, el polímero puede degradarse, químicamente y/o biológicamente, en un ambiente fisiológico, tal como dentro del cuerpo. Como se usa en la presente, los polímeros "biodegradables" son aquellos que, al introducirse en células, se desintegran por la maquinaria celular (biológicamente degradables) y/o por un proceso químico, tal como hidrólisis, (químicamente degradables) en componentes que las células pueden ya sea reusar o desechar sin un efecto tóxico significativo en las células. En una modalidad, el polímero biodegradable y sus subproductos de degradación pueden ser biocompatibles.
Las partículas descritas en la presente pueden o no contener PEG. Asimismo, determinadas modalidades pueden dirigirse a copolímeros que contienen poli(éster-éter)es, por ejemplo, polímeros que tienen unidades repetidas unidas por enlaces de éster (por ejemplo, enlaces R-C(O)-O-R') y enlaces de éter (por ejemplo, enlaces R-O-R'). En algunas modalidades, un polímero biodegradable, tal como un polímero hidrolizable, que contiene grupos de ácido carboxílico, puede conjugarse con unidades de repetición poli(etilenglicol) para formar un poli(éster-éter). Un polímero (por ejemplo, copolímero, por ejemplo, copolímero de bloque) que contiene unidades de repetición poli(etilenglicol) puede también denominarse polímero "PEGilado".
Por ejemplo, un polímero contemplado puede ser uno que se hidroliza espontáneamente tras exponerse al agua (por ejemplo, en un sujeto), o el polímero puede degradarse tras exponerse al calor (por ejemplo, a temperaturas de alrededor de 37 °C). La degradación de un polímero puede ocurrir a velocidades variables, según el polímero o copolímero usado. Por ejemplo, la semivida del polímero (momento en que 50% del polímero puede degradarse en monómeros y/u otros restos no poliméricos) puede estar en el orden de días, semanas, meses, o años, según el polímero. Los polímeros pueden degradarse biológicamente, por ejemplo, por actividad enzimática o maquinaria celular, en algunos casos, por ejemplo, por la exposición a una lisozima (por ejemplo, que tiene pH relativamente bajo). En algunos casos, los polímeros pueden desintegrarse en monómeros y/u otros restos no poliméricos que las células pueden ya sea reusar o desechar sin un efecto tóxico significativo en las células (por ejemplo, la polilactida puede hidrolizarse para formar ácido láctico, el poliglicólido puede hidrolizarse para formar ácido glicólico, etc.).
En algunas modalidades, los polímeros pueden ser poliésteres, que incluyen copolímeros que comprenden unidades de ácido láctico y ácido glicólico, tales como ácido poli(láctico ácido-co-glicólico) y poli(lactida-co-glicólido), denominados de manera colectiva en la presente "PLGA"; y homopolímeros que comprenden unidades de ácido glicólico, denominados en la presente "PGA" y unidades de ácido láctico, tales como ácido poli-L-láctico, ácido poli-D-láctico, ácido poli-D,L-láctico, poli-L-lactida, poli-D-lactida, y poli-D,L-lactida, denominados de manera colectiva en la presente "PLA". En algunas modalidades, los ejemplos de poliésteres incluyen, por ejemplo, polihidroxiácidos; polímeros y copolímeros PEGilados de lactida y gllcólido (por ejemplo, PLA PEGilado, PGA PEGilado, PLGA PEGilado, y derivados de estos). En algunas modalidades, los poliésteres incluyen, por ejemplo, polianhídridos, poli(orto éster), poli(orto éster) PEGilado, poli(caproiactona), poli(caprolactona) PEGilada, polilisina, polilisina PEGilada, poli(etilenimina), poli(etilenimina) PEGilada, poli(L-lactida-co-L-lisina), poli(serina éster), poli(4-hidroxi-L-prolina éster), ácido poli[a-(4-aminobutil)-L-glicólico], y derivados de estos.
En algunas modalidades, un polímero puede ser PLGA. PLGA es un copolímero biocompatible y biodegradable de ácido láctico y ácido glicólico, y varias formas de PLGA pueden caracterizarse por la relación de ácido láctico: ácido glicólico. El ácido láctico puede ser ácido L-láctico, ácido D-láctico, o ácido D,L-láctico. La velocidad de degradación de PLGA puede ajustarse alterando la relación de ácido láctico-ácido glicólico. En algunas modalidades, PLGA puede caracterizarse por una relación de ácido láctico: ácido glicólico de aproximadamente 85:15, aproximadamente 75:25, aproximadamente 60:40, aproximadamente 50:50, aproximadamente 40:60, aproximadamente 25:75, o aproximadamente 15:85. En algunas modalidades, la relación de monómeros de ácido láctico a ácido glicólico en el polímero de la partícula (por ejemplo, el copolímero de bloque de PLGA o copolímero de bloque de PLGA-PEG), puede seleccionarse para optimizar varios parámetros tales como absorción de agua, liberación del agente terapéutico y/o cinética de degradación del polímero pueden optimizarse.
En algunas modalidades, los polímeros pueden ser uno o más polímeros acrílicos. En determinadas modalidades, los polímeros de acrílico incluyen, por ejemplo, copolímeros de ácido acrílico y ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de metilo, metacrilatos de etoxietilo, metacrilato de cianoetilo, copolímero de amino alquil metacrilato, ácido poii(acríHco), ácido poli(metacrílico), copolímero de alquilamida de ácido metacrílico, poli(metil metacrilato), poliacrilamida de ácido poli(metacrílico, copolímero de amino alquil metacrilato, copolímeros de glicidil metacrilato, policianoacrilatos, y combinaciones que comprenden uno o más de los polímeros anteriores. El polímero de acríllco puede comprender copolímeros completamente polimerlzados de ésteres de acríllco y ácido metacrílico con un bajo contenido de grupos de amonio cuaternario.
En algunas modalidades, los polímeros pueden ser polímeros catiónicos. En general, los polímeros catiónicos son capaces de condensar y/o proteger cadenas de ácido nucleico cargadas negativamente (por ejemplo, ADN, ARN, o derivados de estos). Los polímeros que contienen amina tales como poli(lisina), polietilenimina (PEI), y poli(amidoamina) dendrímeros se contemplan para su uso, en algunas modalidades, en una partícula descrita.
En algunas modalidades, los polímeros pueden ser poliésteres degradables que tienen cadenas laterales catiónicas. Ejemplos de estos poliésteres incluyen poli(L-lactida-co-L-lisina), poli(serina éster), poli(4-hidroxi-L-prolina éster).
Se contempla que PEG puede terminarse e incluir un grupo terminal, por ejemplo, cuando PEG no está conjugado a un ligando. Por ejemplo, PEG puede terminar en un hidroxilo, un metoxi u otro grupo alcoxilo, un metilo u otro grupo alquilo, un grupo arilo, un ácido carboxílico, una amina, una amida, un grupo acetilo, un grupo guanidino o un imidazol. Otros grupos terminales contemplados incluyen restos azida, alquino, maleimida, aldehido, hidrazida, hidroxilamina, alcoxiamina o tiol.
Los expertos en la téenica conocerán métodos y técnicas para PEGilar un polímero, por ejemplo, usando EDC (l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida clorhidrato) y NHS (N-hidroxisuccinimida) para hacer reaccionar un polímero con un grupo PEG que termina en una amina, por técnicas de polimerización de apertura de anillo (ROMP), o similares.
En una modalidad, el peso molecular (o por ejemplo, la relación de pesos moleculares de, por ejemplo, diferentes bloques de un copolímero) de los polímeros puede optimizarse para el tratamiento eficaz como se describe en la presente. Por ejemplo, el peso molecular de un polímero puede influir en la velocidad de degradación de las partículas (tal como cuando el peso molecular de un polímero biodegradable puede ajustarse), solubilidad, absorción de agua y cinética de liberación de fármacos. Por ejemplo, el peso molecular del polímero (o por ejemplo, la relación de pesos moleculares de, por ejemplo, diferentes bloques de un copolímero) puede ajustarse de modo que la partícula se biodegrade en el sujeto que está siendo tratado en un período de tiempo razonable (que varía de unas pocas horas a 1-2 semanas, 3-4 semanas, 5-6 semanas, 7-8 semanas, etc.).
Una partícula descrita puede por ejemplo comprender un copolímero dibloque de PEG y PL(G)A, donde por ejemplo, la parte PEG puede tener un peso molecular promedio en número de alrededor de 1,000-20,000, por ejemplo, alrededor de 2,000-20,000, por ejemplo, alrededor de 2 a alrededor de 10,000, y la parte PL(G)A puede tener un peso molecular promedio en número de alrededor de 5,000 a alrededor de 20,000, o alrededor de 5,000-100,000, por ejemplo, alrededor de 20,000-70,000, por ejemplo, alrededor de 15,000-50,000.
Por ejemplo, en la presente se describe un ejemplo de nanopartícula terapéutica que incluye alrededor de 10 a alrededor de 99 por ciento en peso de copolímero de ácido poli(láctico)-poli(etilen)glicol o copolímero de ácido poli(láctico)-co-poli (glicólico)-poli(etilen)glicol, o alrededor de 20 a alrededor de 80 por ciento en peso, alrededor de 40 a alrededor de 80 por ciento en peso, o alrededor de 30 a alrededor de 50 por ciento en peso, o alrededor de 70 a alrededor de 90 por ciento en peso de copolímero de ácido poli(láctico)-poli(etilen)glicol o copolímero de ácido poli(láctico)-co-pol¡ (glicólico)-poli(etilen)glicol. Ejemplos de copolí eros de ácido poli(láctico)-poli(etilen)glicol pueden incluir un peso molecular promedio en número de alrededor de 15 a alrededor de 20 kDa, o alrededor de 10 a alrededor de 25 kDa de ácido poli(láctico) y un peso molecular promedio en número de alrededor de 4 a alrededor de 6, o alrededor de 2 kDa a alrededor de 10 kDa de poli(etilen)glicol.
En algunas modalidades, el copolímero de ácido poli(láctlco)-poli(etilen)glicol puede tener una fracción de peso molecular promedio en número de ácido poli(láctico) de alrededor de 0.6 a alrededor de 0.95, en algunas modalidades entre alrededor de 0.7 a alrededor de 0.9, en algunas modalidades entre alrededor de 0.6 a alrededor de 0.8, en algunas modalidades entre alrededor de 0.7 a alrededor de 0.8, en algunas modalidades entre alrededor de 0.75 a alrededor de 0.85, en algunas modalidades entre alrededor de 0.8 a alrededor de 0.9, y en algunas modalidades entre alrededor de 0.85 a alrededor de 0.95. Debe entenderse que la fracción de peso molecular promedio en número de ácido poli(láctico) puede calcularse dividiendo el peso molecular promedio en número del componente de ácido poli(láctico) del copolímero entre la suma de el peso molecular promedio en número del componente de ácido poli(láctico) y el peso molecular promedio en número del componente de poli(etilen)glicol.
Las nanopartículas descritas pueden opcionalmente incluir alrededor de 1 a alrededor de 50 por ciento en peso de ácido poli(láctico) o ácido poli(láctico)-ácido co-poli (glicólico) (que no incluye PEG), o pueden opcionalmente incluir alrededor de 1 a alrededor de 50 por ciento en peso, o alrededor de 10 a alrededor de 50 por ciento en peso o alrededor de 30 a alrededor de 50 por ciento en peso de ácido poli(láctico) o ácido poli(láctico)-ácido co-poli (glicólico). Por ejemplo, el ácido poli(láctico) o poli(láctico)-co-poli(glicólico) puede tener un peso molecular promedio en número de alrededor de 5 a alrededor de 15 kDa, o de alrededor de 5 a alrededor de 12 kDa. Ejemplo de PLA puede tener un peso molecular promedio en número de alrededor de 5 a alrededor de 10 kDa. Ejemplo de PLGA puede tener un peso molecular promedio en número de alrededor de 8 a alrededor de 12 kDa.
Una nanopartícula terapéutica puede, en algunas modalidades, contener alrededor de 10 a alrededor de 30 por ciento en peso, en algunas modalidades alrededor de 10 a alrededor de 25 por ciento en peso, en algunas modalidades alrededor de 10 a alrededor de 20 por ciento en peso, en algunas modalidades alrededor de 10 a alrededor de 15 por ciento en peso, en algunas modalidades alrededor de 15 a alrededor de 20 por ciento en peso, en algunas modalidades alrededor de 15 a alrededor de 25 por ciento en peso, en algunas modalidades alrededor de 20 a alrededor de 25 por ciento en peso, en algunas modalidades alrededor de 20 a alrededor de 30 por ciento en peso, o en algunas modalidades alrededor de 25 a alrededor de 30 por ciento en peso de poli(etilen)giicol, donde el poli(etilen)glicol puede estar presente como un copolímero de ácido poli(láctico)-poli(etilen)glicol, copolímero poli(láctico)-ácido co-poli (glicólico)-poli(etilen)glicol, u homopolímero de poli(etilen)glicol. En determinadas modalidades, los polímeros de las nanopartículas pueden conjugarse en un lípido. El polímero puede ser, por ejemplo, un PEG terminado en lípido.
Restos diana En la presente se proporcionan, en algunas modalidades, nanopartículas que pueden incluir un resto diana opcional, es decir, un resto capaz de unirse a o de otro modo asociarse con una entidad biológica, por ejemplo, un componente de membrana, un receptor de la superficie celular, un antígeno o similares. Un resto diana presente en la superficie de la partícula puede permitir que la partícula se localice en un sitio diana particular, por ejemplo, un tumor, un sitio de ia enfermedad, un tejido, un órgano, un tipo de célula, etc. Como tal, la nanopartícula puede ser "específica de la diana". El fármaco u otra carga útil puede entonces, en algunos casos, liberarse de la partícula y se deja interactuar localmente con el sitio diana particular.
En una modalidad, una nanopartícula descrita incluye un resto diana que es un ligando de peso molecular bajo. El término "unir" o "que une", como se usa en la presente, se refiere a la interacción entre un par correspondiente de moléculas o partes de estas que exhibe afinidad mutua o capacidad de unión, típicamente debido a la unión o interacción específica o no específica, que incluye, de modo no taxativo, interacciones bioquímicas, fisiológicas y/o químicas. La "unión biológica" define un tipo de interacción que ocurre entre pares de moléculas que incluyen proteínas, ácidos nucleicos, glicoproteínas, carbohidratos, hormonas o similares. El término "compañero de unión" se refiere a una molécula que puede experimentar unión con una molécula particular. "Unión específica" se refiere a moléculas, tales como polinucleótidos, que pueden unirse a o reconocer un compañero de unión (o una cantidad limitada de compañeros de unión) en un grado sustancialmente superior que a otras entidades biológicas similares. En un conjunto de modalidades, el resto diana tiene una afinidad (medida mediante una constante de disociación) de menos de alrededor de 1 micromolar, al menos alrededor de 10 micromolar, o al menos alrededor de 100 micromolar.
Por ejemplo, una parte diana puede hacer que las partículas se localicen en un tumor (por ejemplo, un tumor sólido), un sitio de enfermedad, un tejido, un órgano, un tipo de célula, etc. en el cuerpo de un sujeto, según el resto diana usado. Por ejemplo, un ligando de peso molecular bajo puede localizarse en un tumor sólido, por ejemplo, tumores de mama o próstata o células cancerosas. El sujeto puede ser un humano o un animal no humano. Ejemplos de sujetos incluyen, de modo no taxativo, un mamífero tal como un perro, un gato, un caballo, un asno, un conejo, una vaca, un cerdo, una oveja, una cabra, una rata, un ratón, un cobayo, un hámster, un primate, un humano o similares.
Los restos diana contemplados pueden incluir moléculas pequeñas. En determinadas modalidades, el término "molécula pequeña" se refiere a compuestos orgánicos, ya sea de origen natural o creados artificialmente (por ejemplo, mediante síntesis química) que tienen peso molecular relativamente bajo y que no son proteínas, polipéptidos o ácidos nucleicos. Las moléculas pequeñas típicamente tienen múltiples enlaces carbono-carbono. En determinadas modalidades, las moléculas pequeñas tienen menos que alrededor de 2000 g/mol de tamaño. En algunas modalidades, las moléculas pequeñas tienen menos que alrededor de 1500 g/mol o menos que alrededor de 1000 g/mol. En algunas modalidades, las moléculas pequeñas tienen menos que alrededor de 800 g/mol o menos que alrededor de 500 g/mol, por ejemplo alrededor de 100 g/mol a alrededor de 600 g/mol, o alrededor de 200 g/mol a alrededor de 500 g/mol.
En algunas modalidades, el ligando de peso molecular bajo es de las Fórmulas I, II, III o IV: y enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, diastereómeros o racematos de estos; donde m y n son cada uno, independientemente, 0, 1, 2 o 3; p es 0 o 1; Cada uno de R1, R2, R4, y R5 se selecciona, independientemente, del grupo que consiste en alquilo sustituido o ínsustituido (por ejemplo, alquilo-Cuo, alquilo-Ci-6, o alquilo-Ci-4), arilo sustituido o insustituido (por ejemplo, fenilo o piridinilo), y cualquier combinación de estos; y R3 es H o alquilo-Ci-6 (por ejemplo, CH3).
Para los compuestos de las Fórmulas I, II, III y IV, R1, R2, R4 o R5comprenden puntos de unión a la nanopartícula, por ejemplo, un punto de unión a un polímero que forma parte de una nanopartícula descrita, por ejemplo, PEG. El punto de unión puede formarse por un enlace covalente, enlace iónico, enlace de hidrógeno, un enlace formado por adsorción que incluye adsorción química y adsorción física, un enlace formado a partir de un enlace van der Waals, o fuerzas de dispersión. Por ejemplo, si R1, R2, R4o R5se definen como una anilina o grupo alquilo- .6-NH2, cualquier hidrógeno (por ejemplo, un amino hidrógeno) de estos grupos funcionales puede retirarse de modo que el ligando de bajo peso molecular se una covalentemente a la matriz polimérica (por ejemplo, el bloque-PEG de la matriz polimérica) de la nanopartícula. Como se usa en la presente, el término "enlace covalente" se refiere a un enlace entre dos átomos formado al compartir al menos un par de electrones.
En modalidades particulares de las Fórmulas I, II, III o IV, cada uno de R1, R2, R4 o R5 es, independientemente, alquilo-Ci-6 o fenilo, o cualquier combinación de alquilo-C1-6 o fenilo, que está independientemente sustituido una o más veces con OH, SH, NH2, o CO2H, y donde el grupo alquilo puede estar interrumpido por N(H), S, u O. En otra modalidad, cada uno de R1, R2, R4y R5es, independientemente, CH2-Ph, (CH2)2-SH, CH2-SH, (CH2)2C(H)(NH2)C02H, CH2C(H)(NH2)C02H, CH(NH2)CH2C02H, (CH2)2C(H)(SH)C02H, CH2-N(H)-Ph, 0-CH2-Ph, u 0-(CH2)2-Ph, donde cada Ph puede estar independientemente sustituido una o más veces con OH, NH2, C02H, o SH. Para estas fórmulas, los grupos NH2, OH o SH sirven como el punto de unión covalente a la nanopartícula (por ejemplo, -N(H)-PEG, -O-PEG, o -S-PEG).
Ejemplos de ligandos incluyen: ¦ 1 - y enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, diastereómeros o racematos de estos, donde los grupos NH2, OH, o SH sirven como el punto de unión covalente a la nanopartfcula (por ejemplo, -N(H)-PEG, -O-PEG, o -S-PEG) o indican el punto de unión a la nanopartfcula, donde n es 1, 2, 3, 4, 5, o 6, y donde R se selecciona independientemente del grupo que consiste en NH2, SH, OH, C02H, alqu¡lo-Ci-6 que está sustituido con NH2, SH, OH, o C02H, y fenilo que está sustituido con NH2, SH, OH, o C02H, y donde R sirve como el punto de unión covalente a la nanopartfcula (por ejemplo, -N(H)-PEG, -S-PEG, -O-PEG, o C02-PEG). Estos compuestos pueden estar adicionalmente sustituidos con NH2, SH, OH, C02H, alquilo-C1-6 que está sustituido con NH2, SH, OH, o C02H, o fenilo que está sustituido con NH2, SH, OH o C02H, donde estos grupos funcionales pueden también servir como el punto de unión covaiente a la nanopartícula.
En algunas modalidades, los restos diana de molécula pequeña que pueden usarse para dirigirse a células asociadas con tumores sólidos tales como tumores de cáncer de próstata o mama Incluyen inhibidores de peptldasa PSMA tales como 2-PMPA, GPI5232, VA-033, fenllalquilfosfonamidatos y/o análogos y derivados de estos. En algunas modalidades, los restos diana de molécula pequeña que pueden usarse para dirigirse a células asociadas con tumores de cáncer de próstata Incluyen derivados de tlol e indol tlol, tales como derivados de 2-MPPA y ácido 3-(2-mercaptoetll)-1H-lndol-2-carboxíl¡co. En algunas modalidades, los restos diana de molécula pequeña que pueden usarse para dirigirse a células asociadas con tumores de cáncer de próstata incluyen derivados de hidroxamato. En algunas modalidades, los restos diana de molécula pequeña que pueden usarse para dirigirse a células asociadas con tumores de cáncer de próstata incluyen Inhibidores basados en PBDA y urea, tales como ZJ 43, ZJ 11, ZJ 17, ZJ 38 y/o análogos y derivados de estos, agentes diana del receptor de andrógenos (ARTA), poliamlnas, tales como putrescina, espermlna, y espermidina, Inhibidores de la enzima glutamato carboxilasa II (GCPII), también denominados NAAG Peptldasa o NAALADasa.
En otra modalidad, el resto diana puede ser un ligando que se dirige a Her2, EGFR, receptor de folato o receptores toll. En otra modalidad, el resto diana es folato, ácido folleo o una molécula de unión a EGFR.
Por ejemplo, los restos diana contemplados pueden incluir un ácido nucleico, polipéptido, glicoproteína, carbohidrato o lípido. Por ejemplo, un resto diana puede ser un resto diana de ácido nucleico (por ejemplo, un aptámero, por ejemplo, el aptámero A10) que se une a un marcador específico de tipo celular. En general, un aptámero es un oligonucleótido (por ejemplo, ADN, ARN, o un análogo o derivado de estos) que se une a una diana particular, tal como un polipéptido. En algunas modalidades, un resto diana puede ser un ligando de origen natural o sintético para un receptor de superficie celular, por ejemplo, un factor de crecimiento, hormona, LDL, transferrina, etc. Un resto diana puede ser un anticuerpo, donde se pretende que el término incluya fragmentos de anticuerpo. Partes características de anticuerpos, restos diana de cadena simple pueden identificarse, por ejemplo, usando procedimientos tales como expresión de fagos.
Los restos diana pueden ser un péptido diana o peptldomimétlco diana que tiene una longitud de hasta alrededor de 50 residuos. Por ejemplo, un resto diana puede incluir la secuencia de aminoácidos AKERC, CREKA, ARYLQKLN, o AXYLZZLN, donde X y Z son aminoácidos variables, o variantes conservadoras o peptidomiméticos de estos. En modalidades particulares, el resto diana es un péptido que incluye la secuencia de aminoácidos AKERC, CREKA, ARYLQKLN, o AXYLZZLN, donde X y Z son aminoácidos variables, y tiene una longitud de menos de 20, 50 o 100 residuos. El péptido CREKA (Cys Arg Glu Lys Ala) o un peptidomimético de este o el octapéptido AXYLZZLN también se contemplan como restos diana, así como también péptidos, o variantes conservadoras o peptidomiméticos de estos, que se unen o forman un complejo con colágeno IV, o que se dirigen a la membrana basal del tejido (por ejemplo, la membrana basal de un vaso sanguíneo). Ejemplos de restos diana incluyen péptidos que se dirigen a ICAM (molécula de adhesión intercelular, por ejemplo, ICAM-1).
Los restos diana descritos en la presente pueden estar, en algunas modalidades, conjugados a un polímero o copolímero descrito (por ejemplo, PLA-PEG), y tal conjugado de polímero puede ser parte de una nanopartícula descrita.
En algunas modalidades, una nanopartícula terapéutica puede incluir un conjugado polímero-fármaco. Por ejemplo, un fármaco puede estar conjugado a un polímero o copolímero descrito (por ejemplo, PLA-PEG), y tal conjugado de polímero-fármaco puede ser parte de una nanopartícula descrita. Por ejemplo, una nanopartícula terapéutica descrita puede opcionalmente incluir alrededor de 0.2 a alrededor de 30 por ciento en peso de PLA-PEG o PLGA-PEG, donde PEG está funcionalizado con un fármaco (por ejemplo, PLA-PEG-Fármaco).
Un conjugado polimérico descrito (por ejemplo, un conjugado de polímero-ligando) puede formarse usando cualquier téenica de conjugación adecuada. Por ejemplo, dos compuestos tales como un resto o fármaco diana y un polímero biocompatible (por ejemplo, un polímero biocompatible y un poli(etilenglicol)) pueden conjugarse juntos usando técnicas tales como química EDC-NHS (l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida clorhidrato y N-hidroxisuccinimida) o una reacción que implica una maleimida o un ácido carboxílico, que puede conjugarse con un extremo de un tiol, una amina, o un poliéter funcionalizado de manera similar. La conjugación de un resto o fármaco diana y un polímero para formar un conjugado de polímero-resto diana o un conjugado de polímero-fármaco pueden llevarse a cabo en un solvente orgánico, tal como, de modo no taxativo, diclorometano, acetonitrilo, cloroformo, dimetilformamida, tetrahidrofurano, acetona, o similares. Las condiciones de reacción específicas pueden determinarlas los expertos en la técnica usando solo la experimentación de rutina.
En otro conjunto de modalidades, una reacción de conjugación puede llevarse a cabo haciendo reaccionar un polímero que comprende un grupo funcional de ácido carboxílico (por ejemplo, un compuesto pol i (éster-éter) ) con un polímero u otro resto (tal como un resto o fármaco diana) que comprende una amina. Por ejemplo, un resto diana, tal como un ligando de peso molecular bajo, o un fármaco, tal como dasatinib, puede hacerse reaccionar con una amina para formar un resto que contiene amina, que puede luego conjugarse con el ácido carboxílico del polímero. Tal reacción puede ocurrir como una reacción de un solo paso, es decir, la conjugación se lleva a cabo sin usar intermedios tales como N-hidroxisuccinimida o una maleimida. En algunas modalidades, un fármaco puede hacerse reaccionar con un enlazador que contiene amina para formar un fármaco que contiene amina, que puede luego conjugarse con el ácido carboxílico del polímero como se describe anteriormente. La reacción de conjugación entre el resto que contiene amina y el polímero terminado en ácido carboxílico (tal como un compuesto poli(éster-éter)) puede lograrse, en un conjunto de modalidades, agregando el resto que contiene amina, solubilizado en un solvente orgánico tal como (de modo no taxativo) diclorometano, acetonitrilo, cloroformo, tetrahidrofurano acetona, formamida, dimetilformamida, piridinas, dioxano, o dimetilsulfóxido, a una solución que contiene el polímero terminado en ácido carboxílico. El polímero terminado en ácido carboxílico puede estar contenido en un solvente orgánico tal como, de modo no taxativo, diclorometano, acetonitrilo, cloroformo, dimetilformamida, tetrahidrofurano o acetona. La reacción entre el resto que contiene amina y el polímero terminado en ácido carboxílico puede ocurrir de manera espontánea, en algunos casos. Los reactivos no conjugados pueden lavarse luego de tales reacciones, y el polímero puede precipitarse en solventes tales como, por ejemplo, etil éter, hexano, metanol o etanol. En determinadas modalidades, un conjugado puede formarse entre un resto que contiene alcohol y un grupo funcional de ácido carboxílico de un polímero, que puede lograrse de manera similar como se describe anteriormente para conjugados de aminas y ácidos carboxílicos.
Preparación de nanopartículas Otro aspecto de esta descripción se refiere a sistemas y métodos para realizar nanopartículas descritas. En algunas modalidades, usando dos o más polímeros diferentes (por ejemplo, copolímeros, por ejemplo, copolímeros de bloque) en diferentes relaciones y produciendo partículas de los polímeros (por ejemplo, copolímeros, por ejemplo, copolímeros de bloque), se controlan las propiedades de las partículas. Por ejemplo, un polímero (por ejemplo, copolímero, por ejemplo, copolímero de bloque) puede incluir un ligando de peso molecular bajo, mientras que otro polímero (por ejemplo, copolímero, por ejemplo, copolímero de bloque) puede elegirse por su biocompatibilidad y/o su capacidad de controlar la inmunogenicidad de la partícula resultante.
En algunas modalidades, un solvente usado en un proceso de preparación de nanopartículas (por ejemplo, un proceso de nanoprecipitación o un proceso de nanoemulsión como se describe más adelante) puede incluir un ácido hidrofóbico, que puede conferir propiedades ventajosas a las nanopartículas preparadas usando el proceso. Como se describe anteriormente, en algunos casos, el ácido hidrofóbico puede mejorar la carga de fármaco de las nanopartículas descritas. Asimismo, en algunos casos, las propiedades de liberación controlada de las nanopartículas descritas pueden mejorar por el uso del ácido hidrofóbico. En algunos casos, el ácido hidrofóbico puede estar incluido en, por ejemplo, una solución orgánica o una solución acuosa usada en el proceso. En una modalidad, el fármaco se combina con una solución orgánica y el ácido hidrofobia) y opcionalmente uno o más polímeros. La concentración de ácido hidrofóbico en una solución usada para disolver el fármaco se describe anteriormente y puede estar, por ejemplo, entre alrededor de 1 por ciento en peso y alrededor de 30 por ciento en peso, etc.
En un conjunto de modalidades, las partículas se forman proporcionando una solución que comprende uno o más polímeros, y poniendo en contacto la solución con un polímero no solvente para producir la partícula. La solución puede ser misclble o inmiscible con el polímero no solvente. Por ejemplo, un líquido miscible en agua tal como acetonitrilo puede contener los polímeros, y se forman partículas a medida que el acetonitrilo entra en contacto con el agua, un polímero no solvente, por ejemplo, vertiendo el acetonitrilo en el agua a una velocidad controlada. El polímero contenido en la solución, tras entrar en contacto con el polímero no solvente, puede entonces precipitarse para formar partículas tales como nanopartículas. Se dice que dos líquidos son "inmiscibles" o no miscibles, entre sí cuando uno no es soluble en el otro a un nivel de al menos 10% en peso a temperatura y presión ambiente. Típicamente, una solución orgánica (por ejemplo, dlclorometano, acetonitrilo, cloroformo, tetra h id rofu rano, acetona, formamida, dimetilformamida, piridinas, dioxano, dimetilsulfóxido, etc.) y un líquido acuoso (por ejemplo, agua, o agua que contiene sales disueltas u otras especies, medio celular o biológico, etanol, etc.) son inmiscibles con respecto al otro. Por ejemplo, la primera solución puede verterse en la segunda solución (a una tasa o velocidad adecuada). En algunos casos, pueden formarse partículas tales como nanopartículas a medida que la primera solución entra en contacto con el segundo líquido inmiscible, por ejemplo, precipitación del polímero tras el contacto hace que el polímero forme nanopartículas mientras la primera solución se vierte en el segundo líquido, y en algunos casos, por ejemplo, cuando la velocidad de introducción se controla cuidadosamente y se mantiene a una velocidad relativamente lenta, pueden formarse nanopartículas. El control de tal formación de partículas puede optimizarlo fácilmente un experto en la téenica usando solo experimentación de rutina.
Las propiedades tales como funcionalidad de superficie, carga de superficie, tamaño, potencial zeta (z), hidrofobicidad, capacidad de controlar la inmunogenicidad, y similares, puede controlarse altamente usando un proceso descrito. Por ejemplo, una biblioteca de partículas puede sintetizarse, y tamizarse para identificar las partículas que tienen una relación particular de polímeros que permiten a las partículas tener una densidad específica de restos (por ejemplo, ligandos de peso molecular bajo) presentes en la superficie de la partícula. Esto permite preparar partículas con una o más propiedades específicas, por ejemplo, un tamaño específico y una densidad de superficie de restos específica, sin un grado indebido de esfuerzo. Por lo tanto, determinadas modalidades se refieren a técnicas de tamizaje usando tales bibliotecas, así como también cualesquiera partículas identificadas usando tales bibliotecas. Asimismo, la identificación puede ocurrir por cualquier método adecuado. Por ejemplo, la identificación puede ser directa o indirecta, o proceder cuantitativamente 0 cualitativamente.
En algunas modalidades, las nanopartículas ya formadas se funclonalizan con un resto diana usando procedimientos análogos a los descritos para producir conjugados polimérlcos funcionalizados con el ligando. Por ejemplo, un primer copolímero (PLGA-PEG, poll(lactida-co-gllcólido) y poll(etllenglicol)) se mezcla con el agente terapéutico que contiene nitrógeno protonable para formar partículas. Las partículas se asocian luego con un ligando de peso molecular bajo para formar nanopartículas que pueden usarse para el tratamiento del cáncer. Las partículas pueden asociarse con cantidades variables de llgandos de peso molecular bajo para controlar la densidad de superficie del ligando de la nanopartícula, alterando así las características terapéuticas de la nanopartícula. Asimismo, por ejemplo, al controlar los parámetros tales como el peso molecular, el peso molecular de PEG y la carga de la superficie de la nanopartícula, pueden obtenerse partículas controladas con mucha precisión.
En otra modalidad, se provee un proceso de nanoemulsión, tal como el proceso representado en las FIG. 1, 2A, y 2B. Por ejemplo, un agente terapéutico que contiene nitrógeno protonable (por ejemplo, dasatlnib), un ácido hidrofóblco, un primer polímero (por ejemplo, un copolímero dibloque tal como PLA-PEG o PLGA-PEG, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente unido a un ligando) y un segundo polímero opcional (por ejemplo, (PL(G)A-PEG o PLA), puede combinarse con una solución orgánica para formar una primera fase orgánica. Tal primera fase puede incluir alrededor de 1 a alrededor de 50% peso de sólidos, alrededor de 5 a alrededor de 50% peso de sólidos, alrededor de 5 a alrededor de 40% peso de sólidos, alrededor de 1 a alrededor de 15% peso de sólidos, o alrededor de 10 a alrededor de 30% peso de sólidos. La primera fase orgánica puede combinarse con una primera solución acuosa para formar una segunda fase. La solución orgánica puede incluir, por ejemplo, tolueno, metil etil cetona, acetonitrilo, tetrahidrofurano, acetato de etilo, isopropil alcohol, isopropil acetato, dimetilformamlda, cloruro de metileno, didorometano, cloroformo, acetona, bencll alcohol, Tween 80, Span 80, o similares, y combinaciones de estos. En una modalidad, la fase orgánica puede incluir bencil alcohol, acetato de etilo y combinaciones de estos. La segunda fase puede encontrarse entre alrededor de 0.1 y 50 % en peso, entre alrededor de 1 y 50 % en peso, entre alrededor de 5 y 40 % en peso, o entre alrededor de 1 y 15 % en peso, de sólidos. La solución acuosa puede ser agua, opcionalmente en combinación con uno o más de colato de sodio, acetato de etilo, polivinil acetato y bencil alcohol. En algunas modalidades, el pH de la fase acuosa puede seleccionarse según el pKa del agente terapéutico básico protonado y/o el pKa del ácido hidrofóbico. Por ejemplo, en determinadas modalidades, el agente terapéutico básico, cuando está protonado, puede tener un primer pKa, el ácido hidrofóbico puede tener un segundo pKa, y la fase acuosa puede tener un pH igual a una unidad pKa entre el primer pKa y el segundo pKa. En una modalidad particular, el pH de la fase acuosa puede ser igual a una unidad pKa que es aproximadamente equidistante entre el primer pKa y el segundo pKa.
Por ejemplo, la fase oleosa u orgánica puede usar un solvente que es solo parcialmente miscible con el no solvente (agua). Por lo tanto, al mezclarse a una relación lo suficientemente baja y/o cuando se usa agua presaturada con los solventes orgánicos, la fase oleosa permanece líquida. La fase oleosa puede emulsionarse en una solución acuosa y, como gotitas líquidas, partidas en nanopartículas usando, por ejemplo, sistemas de dispersión de energía alta, tales como homogenizadores o sonicadores. La parte acuosa de la emulsión, conocida de otro modo como la "fase acuosa", puede ser solución tensioactiva que consiste en colato de sodio y presaturada con acetato de etilo y bencil alcohol. En algunos casos, la fase orgánica (por ejemplo, primera fase orgánica) puede incluir el agente terapéutico básico. Adicionalmente, en determinadas modalidades, la solución acuosa (por ejemplo, primera solución acuosa) puede incluir el ácido sustancialmente hidrofóbico. En otras modalidades, tanto el agente terapéutico básico como el ácido sustancialmente hidrofóbico pueden disolverse en la fase orgánica.
Emulsionar la segunda fase para formar una fase de emulsión puede llevarse a cabo, por ejemplo, en uno o dos pasos de emulsificación. Por ejemplo, puede prepararse una emulsión primaria, y luego emulsionarse para formar una emulsión fina. La emulsión primaria puede formarse, por ejemplo, usando mezcla simple, un homogenizador de alta presión, sonicador de sonda, barra de agitación o un homogenizador del estator del rotor. La emulsión primaria puede formarse en una emulsión fina mediante el uso de por ejemplo, sonicador de sonda o un homogenizador de alta presión, por ejemplo, usando 1, 2, 3, o más pases a través de un homogenizador. Por ejemplo, cuando se usa un homogenizador de alta presión, la presión usada puede ser de alrededor de 2.10 a alrededor de 4.21 kg/cm2, alrededor de 2.81 a alrededor de 3.51 kg/cm2, alrededor de 70.3 a alrededor de 562.4 kg/cm2, alrededor de 140.60 a alrededor de 281.20 kg/cm2, alrededor de 281.20 a alrededor de 562.40 kg/cm2, o alrededor de 281.20 a alrededor de 351.50 kg/cm2, por ejemplo, alrededor de 140.60, 175.75, 281.20 o 351.50 kg/cm2.
En algunos casos, las condiciones de emulsión fina, que pueden caracterizarse por una relación muy alta de superficie a volumen de las gotitas en la emulsión, pueden elegirse para maximizar la solubilidad del agente terapéutico que contiene nitrógeno protonable y ácido hidrofóbico y formar el HIP deseado. En determinadas modalidades, en condiciones de emulsión fina, el equilibrio de los componentes disueltos puede ocurrir muy rápidamente, es decir, más rápidamente que la solidificación de las nanopartículas. Por lo tanto, seleccionar un HIP basado en, por ejemplo, la diferencia de pKa entre el agente terapéutico que contiene nitrógeno protonable y el ácido hidrofóbico, o ajustar otros parámetros tales como el pH de la emulsión fina y/o el pH de la solución de inactivación, pueden tener un impacto significativo en las propiedades de liberación y carga de fármaco de las nanopartículas dictando, por ejemplo, la formación de un HIP en la nanopartícula en oposición a difusión del agente terapéutico que contiene nitrógeno protonable y/o ácido hidrofóbico de la nanopartícula.
En algunas modalidades, el agente terapéutico básico (por ejemplo, agente terapéutico que contiene nitrógeno protonable) y el ácido sustancialmente hidrofóbico pueden combinarse en la segunda fase antes de emulsionar la segunda fase. En algunas modalidades, el agente terapéutico básico y el ácido sustancialmente hidrofóbico pueden formar un par de iones hidrofóbicos antes de emulsionar la segunda fase. En otras modalidades, el agente terapéutico básico y el ácido sustancialmente hidrofóbico pueden formar un par de iones hidrofóbicos durante la emulsificación de la segunda fase. Por ejemplo, el agente terapéutico básico y el ácido sustancialmente hidrofóbico pueden combinarse en la segunda fase casi simultáneamente con la emulsión de la segunda fase, por ejemplo, el agente terapéutico básico y el ácido sustancialmente hidrofóbico pueden disolverse en soluciones separadas (por ejemplo, dos soluciones sustancialmente inmiscibles), que luego se combinan durante la emulsificación. En otro ejemplo, el agente terapéutico básico y el ácido sustancialmente hidrofóbico pueden disolverse en soluciones miscibles separadas que luego se alimentan a la segunda fase durante la emulsificación.
Ya sea la dilución o evaporación del solvente pueden ser necesarias para completar la extracción del solvente y solidificar las partículas. Para un mejor control de la cinética de extracción y un proceso más escalable, puede usarse la dilución de un solvente mediante la inactivación acuosa. Por ejemplo, la emulsión puede diluirse en agua fría hasta una concentración suficiente para disolver todo el solvente orgánico para formar una fase inactivada. En algunas modalidades, la inactivación puede llevarse a cabo al menos parcialmente a una temperatura de alrededor de 5 °C o menos. Por ejemplo, el agua usada en la inactivación puede ser a una temperatura menor que temperatura ambiente (por ejemplo, alrededor de 0 a alrededor de 10 °C, o alrededor de 0 a alrededor de 5 °C). En determinadas modalidades, la inactivación puede elegirse con un pH que es ventajoso para inactivar la fase de emulsión, por ejemplo, mejorando las propiedades de las nanopartículas, tal como el perfil de liberación, o mejorando un parámetro de nanopartícula, tal como la carga de fármaco. El pH de la inactivación puede ajustarse por titulación ácida o básica, por ejemplo, o por la selección adecuada de un amortiguador. En algunas modalidades, el pH de la inactivación puede seleccionarse según el pKa del agente terapéutico básico protonado y/o el pKa del ácido hidrofóbico. Por ejemplo, en determinadas modalidades, el agente terapéutico básico, cuando está protonado, puede tener un primer pKa, el ácido hidrofóbico puede tener un segundo pKa, y la fase de emulsión puede inactlvarse con una solución acuosa que tiene un pH igual a una unidad pKa entre el primer pKa y el segundo pKa. En algunas modalidades, la fase inactivada resultante puede tener también un pH igual a una unidad pKa entre el primer pKa y el segundo pKa. En una modalidad particular, el pH puede ser igual a una unidad pKa que es aproximadamente equidistante entre el primer pKa y el segundo pKa.
En determinadas modalidades, la formación de HIP puede ocurrir durante o luego de la emulsificación, por ejemplo, como resultado de las condiciones de equilibrio en la emulsión fina. Sin desear limitarse a ninguna teoría, se considera que los contraiones solubles orgánicos (es decir, el ácido hidrofóbico) pueden facilitar la difusión de un agente terapéutico hid rofílico en una nanopartícula de una emulsión como resultado de la formación de HIP. Sin desear limitarse a ninguna teoría, el HIP puede permanecer en la nanopartícula antes de la solidificación de la nanopartícula debido a que la solubilidad del HIP en la nanopartícula es mayor que la solubilidad del HIP en la fase acuosa de la emulsión y/o en la inactivación. Por ejemplo, al seleccionar un pH para la inactivación que se encuentra entre el pKa del agente terapéutico básico y el pKa del ácido hidrofóbico, la formación de agente terapéutico básico ionizado y ácido hidrofóbico puede optimizarse. Sin embargo, seleccionar un pH que es muy alto puede tender a hacer que el ácido hidrofóbico se esparza en la nanopartícula, mientras que seleccionar un pH que es muy bajo puede tender a hacer que el agente terapéutico básico se esparza de la nanopartícula.
En algunas modalidades, el pH de una solución acuosa usada en un proceso de formulación de nanopartículas (por ejemplo, que incluye, de modo no taxativo, la fase acuosa, la fase de emulsión, la inactivación, y la fase inactivada) puede seleccionarse independientemente y puede encontrarse entre alrededor de 1 y alrededor de 3, en algunas modalidades entre alrededor de 2 y alrededor de 4, en algunas modalidades entre alrededor de 3 y alrededor de 5, en algunas modalidades entre alrededor de 4 y alrededor de 6, en algunas modalidades entre alrededor de 5 y alrededor de 7, en algunas modalidades entre alrededor de 6 y alrededor de 8, en algunas modalidades entre alrededor de 7 y alrededor de 9, y en algunas modalidades entre alrededor de 8 y alrededor de 10. En determinadas modalidades, el pH de una solución acuosa usada en un proceso de formulación de nanopartículas puede encontrarse entre alrededor de 3 y alrededor de 4, en algunas modalidades entre alrededor de 4 y alrededor de 5, en algunas modalidades entre alrededor de 5 y alrededor de 6, en algunas modalidades entre alrededor de 6 y alrededor de 7, en algunas modalidades entre alrededor de 7 y alrededor de 8, y en algunas modalidades entre alrededor de 8 y alrededor de 9.
En algunas modalidades, no todo el agente terapéutico que contiene nitrógeno protonable se encapsula en las partículas en esta etapa, y un solubilizante de fármaco se agrega a la fase inactivada para formar una fase solubilizada. El solubilizante de fármaco puede ser por ejemplo, Tween 80, Tween 20, polivinilpirrolidona, ciclodextrano, dodecil sulfato de sodio, colato de sodio, dietilnitrosamina, acetato de sodio, urea, glicerina, propilenglicol, glicofurol, poli(etilen)glicol, bris(polioxietilenglicoldodecil éter, benzoato de sodio, salicilato de sodio, o combinaciones de estos.
Por ejemplo, puede agregarse Tween-80 a la suspensión de nanopartículas ¡nactivada para solubilizar el fármaco libre y evitar la formación de cristales de fármaco. En algunas modalidades, una relación de solubilizante de fármaco a agente terapéutico que contiene nitrógeno protonable se encuentra en alrededor de 200:1 a alrededor de 10:1, o en algunas modalidades alrededor de 100:1 a alrededor de 10:1.
La fase solubilizada puede filtrarse para recuperar las nanopartículas. Por ejemplo, las membranas de ultrafiltración pueden usarse para concentrar la suspensión de nanopartículas y eliminar sustancialmente el solvente orgánico, fármaco libre (es decir, agente terapéutico no encapsulado), solubilizante de fármaco y otras ayudas de procesamiento (tensioactivos). El ejemplo de filtración puede llevarse a cabo usando un sistema de filtración de flujo tangencial. Por ejemplo, usando una membrana con un tamaño de poro adecuado para retener nanopartículas mientras se permite el paso de solutos, micelas, y solvente orgánico, las nanopartículas pueden separarse selectivamente. Pueden usarse ejemplos de membranas con cortes de peso molecular de alrededor de 300-500 kDa (~5-25 nm).
La diafiltración puede llevarse a cabo usando un enfoque de volumen constante, lo que implica que el diafiitrado (agua desionizada fría, por ejemplo, alrededor de 0 a alrededor de 5 °C, o 0 a alrededor de 10 °C) puede agregarse a la suspensión de alimentación a la misma velocidad que el filtrado se retira de la suspensión. En algunas modalidades, el filtrado puede incluir un primer filtrado usando una primera temperatura de alrededor de 0 a alrededor de 5 °C, o 0 a alrededor de 10 °C, y una segunda temperatura de alrededor de 20 a alrededor de 30 °C, o 15 a alrededor de 35 °C. En algunas modalidades, el filtrado puede incluir procesar alrededor de 1 a alrededor de 30, en algunos casos alrededor de 1 a alrededor de 15, o en algunos casos 1 a alrededor de 6 diavolúmenes. Por ejemplo, el filtrado puede incluir procesar alrededor de 1 a alrededor de 30, o en algunos casos alrededor de 1 a alrededor de 6 diavolúmenes, alrededor de 0 a alrededor de 5 °C, y procesar al menos un diavolumen (por ejemplo, alrededor de 1 a alrededor de 15, alrededor de 1 a alrededor de 3, o alrededor de 1 a alrededor de 2 diavolúmenes) alrededor de 20 a alrededor de 30 °C. En algunas modalidades, el filtrado comprende procesar diferentes diavolúmenes a diferentes temperaturas.
Luego de purificar y concentrar la suspensión de nanopartículas, las partículas pueden pasarse a través de uno, dos o más filtros esterilizadores y/o de profundidad, por ejemplo, usando pre-filtro de profundidad de ~0.2 pm. Por ejemplo, un paso de filtración estéril puede implicar filtrar las nanopartículas terapéuticas usando un tren de filtración a una velocidad controlada. En algunas modalidades, el tren de filtración puede incluir un filtro de profundidad y un filtro estéril.
En otra modalidad de preparación de nanopartículas, se forma una fase orgánica compuesta de una mezcla de un agente terapéutico que contiene nitrógeno protonable, y polímero (homopolímero, copolímero y copolímero con ligando). La fase orgánica se mezcla con una fase acuosa a aproximadamente una relación 1:5 (fase oleosa ¡fase acuosa) donde la fase acuosa está compuesta por un tensioactivo y algún solvente disuelto. La emulsión primaria se forma por la combinación de dos fases en mezclado simple o mediante el uso de un homogenlzador del estator del rotor. La emulsión primaria se forma luego en una emulsión fina mediante el uso de un homogenizador de alta presión. La emulsión fina se inactiva luego por la adición de agua desionizada con mezclado. En algunas modalidades, una relación de inactivació emulsión puede ser alrededor de 2:1 a alrededor de 40:1, o en algunas modalidades alrededor de 5:1 a alrededor de 15:1. En algunas modalidades, la relación de inactivación ¡emulsión es de aproximadamente 8.5:1. Luego una solución de Tween (por ejemplo, Tween 80) se agrega a la inactivación para lograr aproximadamente 2% Tween en conjunto. Esto sirve para disolver el agente terapéutico que contiene nitrógeno protonable no encapsulado y libre. Las nanopartículas se aíslan luego mediante centrifugación o ultrafiltración/diafiltración.
Se apreciará que las cantidades de polímero, agente terapéutico que contiene nitrógeno protonable y ácido hidrofóbico que se usan en la preparación de la formulación pueden diferir de una formulación final. Por ejemplo, algo del agente terapéutico que contiene nitrógeno protonable puede no incorporarse completamente en una nanopartícula y tal agente terapéutico que contiene nitrógeno protonable libre puede, por ejemplo, filtrarse. Por ejemplo, en una modalidad, una primera solución orgánica que contiene alrededor de 11% en peso de carga teórica de agente terapéutico que contiene nitrógeno protonable en una primera solución orgánica que contiene alrededor de 9% de un primer ácido hidrofóbico (por ejemplo, ácido graso), una segunda solución orgánica que contiene alrededor de 89 por ciento en peso de polímero (por ejemplo, el polímero puede incluir alrededor de 2.5 mol por ciento de un resto diana conjugado con un polímero y alrededor de 97.5 mol por ciento de PLA-PEG), y una solución acuosa que contiene alrededor de 0.12% de un segundo ácido hidrofóbico (por ejemplo, ácido biliar) puede usarse en la preparación de una formulación que resulta en, por ejemplo, una nanopartícula final que comprende alrededor de 2 por ciento en peso de agente terapéutico que contiene nitrógeno protonable, alrededor de 97.5 por ciento en peso de polímero (donde el polímero puede incluir alrededor de 1.25 mol por ciento de un resto diana conjugado con un polímero y alrededor de 98.75 mol por ciento de PLA-PEG), y alrededor de 0.5% de ácido hidrofóbico total. Tales procesos pueden proveer nanopartículas finales adecuadas para la administración a un paciente que incluye alrededor de 1 a alrededor de 20 por ciento en peso de agente terapéutico, por ejemplo, alrededor de 1, alrededor de 2, alrededor de 3, alrededor de 4, alrededor de 5, alrededor de 8, alrededor de 10, o alrededor de 15 por ciento en peso de agente terapéutico que contiene nitrógeno protonable.
Agentes terapeuticos El agente terapéutico que contiene nitrógeno protonable puede incluir formas alternativas tales como formas de sal farmacéuticamente aceptable, formas de base libre, hidratos, isómeros y profármacos de estos. En algunas modalidades, el agente terapéutico que contiene nitrógeno protonable puede seleccionarse de una lista de agentes conocidos, por ejemplo, una lista de agentes previamente sintetizados; una lista de agentes previamente administrados a un sujeto, por ejemplo, un sujeto humano o un sujeto mamífero; una lista de agentes aprobados por la FDA; o una lista histórica de agentes, por ejemplo, una lista histórica de una compañía farmacéutica, etc. Listas adecuadas de agentes conocidos son conocidas por los expertos en la téenica e incluyen, de modo no taxativo, Merck Index y FDA Orange Book, cada una de las cuales se incorpora a la presente mediante esta referencia. En algunos casos, las combinaciones de dos o más agentes terapéuticos que contienen nitrógeno protonable (por ejemplo, dos, tres o más agentes terapéuticos que contienen nitrógeno protonable) pueden usarse en una formulación de nanopartículas descrita.
En algunas modalidades, el agente terapéutico que contiene nitrógeno protonable puede ser un inhibidor de tirosina cinasa. Por ejemplo, la tirosina cinasa puede ser un inhibidor de tirosina cinasa del receptor multi-dirigido (por ejemplo, sunitinib (pKa = 7.07)). En otro ejemplo, el agente terapéutico que contiene nitrógeno protonable puede ser un inhibidor de tirosina cinasa Bcr-Abl (por ejemplo, imatlnib (pKa = 8.38), nilotinib, dasatinib (pKa = 7.07), bosutinib, ponatinib, y bafetinib). En algunas modalidades, un inhibidor de tirosina cinasa Bcr-Abl puede también inhibir una tirosina cinasa Src. Por lo tanto, en algunas modalidades, el agente terapéutico que contiene nitrógeno protonable puede ser un inhibidor de tirosina cinasa Bcr-Abl y Src. Un ejemplo no taxativo de un inhibidor de tirosina cinasa Bcr-Abl y Src es dasatinib.
Otros ejemplos no taxativos de agentes terapéuticos que contienen nitrógeno protonable incluyen agentes quimioterapéuticos tales como doxorubicina (adriamicina), gemcitabina (gemzar), daunorubicina, procarbazina, mitomicina, citarabina, vinorelbina, alcaloides de la vinca tales como vinblastina o vincristina (pKa = 7.08); bleomicina, cladribina, camptotecina, CPT-11, 10-hidroxi-7-etilcamptotecina (SN38), dacarbazina, S-I capecitabina, UFT, desoxicitidina, 5-azacitosina, 5-azadesoxicitosina, alopurinol, 2-cloroadenosina, trimetrexato, aminopterina, metileno-10-deazaaminopterina (MDAM), epirubicina, 9-am¡nocamptotecina, 10,11-metilenodioxicamptotecina, karenitecina, 9-nitrocamptotecina, TAS 103, vindesina, mostaza de L-fenilalanina, epotilonas A-E, tomudex, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, amsacrina, karenitecina, aciclovir, valaciclovir, ganciclovir, amantadina, rimantadina, lamivudina, y combinaciones de estos.
En un conjunto de modalidades, la carga útil es un fármaco o combinación de más de un fármaco. Tales partículas pueden ser útiles, por ejemplo, en modalidades donde un resto diana puede usarse para dirigir una partícula que contiene un fármaco a una ubicación localizada particular en un sujeto, por ejemplo, para permitir que ocurra la administración localizada del fármaco.
Formulaciones farmaceuticas Las nanopartículas descritas en la presente pueden combinarse con portadores farmacéuticamente aceptables para formar una composición farmacéutica, de acuerdo con otro aspecto. Como lo apreciará un experto en la téenica, los portadores pueden elegirse según la vía de administración como se describe más adelante, la ubicación del asunto diana, el fármaco administrado, el curso de tiempo de administración del fármaco, etc.
Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse a un paciente por medios conocidos en la técnica que incluyen vías orales y parenterales. El término "paciente", como se usa en la presente, se refiere a humanos así como a no humanos, que incluyen, por ejemplo, mamíferos, aves, reptiles, anfibios y peces. Por ejemplo, los no humanos pueden ser mamíferos (por ejemplo, un roedor, un ratón, una rata, un conejo, un mono, un perro, un gato, un primate o un cerdo). En determinadas modalidades se desean vías parenterales debido a que evitan el contacto con las enzimas digestivas que se encuentran en el tubo digestivo. De acuerdo con tales modalidades, las composiciones inventivas pueden administrarse por inyección (por ejemplo, inyección intravenosa, subcutánea o intramuscular, intraperitoneal), por vía rectal, vaginal, tópica (por polvos, cremas, ungüentos o gotas) o por inhalación (por pulverizadores).
En una modalidad particular, las nanopartículas se administran a un sujeto que las necesita sistémicamente, por ejemplo, por inyección o infusión IV.
Se pueden formular preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles, de acuerdo con la técnica conocida usando agentes humectantes o dispersantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden emplearse, se encuentran el agua, solución de Ringer, USP y solución de cloruro de sodio isotónico. Además, los aceites estériles fijos se emplean convencionalmente como un solvente o medio de suspensión. A tales efectos, se puede emplear cualquier aceite fijo insípido lo que incluye mono o diglicéridos sintéticos. Además, se usan ácidos grasos, tales como ácido oleico, en la preparación de inyectables. En una modalidad, el conjugado inventivo se suspende en un fluido portador que comprende 1 % (p/v) de carboximetilcelulosa de sodio y 0.1% (v/v) de TWEEN™ 80. Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias, o mediante la incorporación de agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que se puedan disolver o dispersar en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de su uso.
Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En tales formas de dosificación sólidas, el conjugado encapsulado o no encapsulado se mezcla con al menos un excipiente o portador inerte farmacéuticamente aceptable tal como citrato de sodio o el fosfato de dicalcio y/o (a) rellenos o extensores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, (b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y acacia, (c) humectantes tales como el glicerol, (d) agentes desintegrantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, determinados silicatos y carbonato de sodio, (e) agentes retardantes de soluciones tales como parafina, (f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, (g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, (h) absorbentes tales como el caolín y la arcilla de bentonita y (i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato sódico y mezclas de estos. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, la forma de dosificación también puede comprender agentes amortiguadores.
Se apreciará que la dosificación exacta de una nanopartícula que contiene un agente terapéutico que contiene nitrógeno protonable la elige el médico en vista del paciente a tratar, en general, la dosificación y la administración se ajustan para proveer una cantidad eficaz de la nanopartícula de agente terapéutico que contiene nitrógeno protonable al paciente a tratar. Como se usa en la presente, la "cantidad eficaz" de una nanopartícula que contiene agente terapéutico que contiene nitrógeno protonable se refiere a la cantidad necesaria para provocar la respuesta biológica deseada. Como los expertos en la téenica apreciarán, la cantidad eficaz de una nanopartícula que contiene un agente terapéutico que contiene nitrógeno protonable puede variar según tales factores como el criterio de evaluación biológico deseado, el fármaco a administrar, el tejido diana, la vía de administración, etc. Por ejemplo, la cantidad eficaz de una nanopartícula que contiene un agente terapéutico que contiene nitrógeno protonable puede ser la cantidad que resulta en una reducción del tamaño tumoral por una cantidad deseada sobre un período de tiempo deseado. Los factores adicionales que pueden ser tomados en cuenta incluyen la gravedad del estado de la enfermedad; edad, peso y sexo del paciente tratado; alimentación, hora y frecuencia de administración; combinaciones de fármacos; sensibilidades de reacción; y tolerancia/ respuesta a la terapia.
Las nanopartículas pueden formularse en forma de unidad de dosificación para facilitar la administración y uniformidad de dosificación. La expresión "forma de dosificación unitaria", como se usa en la presente, se refiere a una unidad físicamente separada de nanopartícula adecuada para el paciente a tratar. No obstante, se comprenderá que el uso diario total de las composiciones lo decidirá el médico tratante dentro del alcance de la opinión médica bien fundada. Para cualquier nanopartícula, la dosis terapéuticamente eficaz se puede estimar inicialmente en ensayos de cultivo celular o en modelos animales, generalmente ratones, conejos, perros o cerdos. También se usa el modelo animal para lograr un intervalo de concentración y la vía de administración deseables. Luego, dicha información se puede utilizar para determinar dosis y vías de administración útiles en humanos. La toxicidad y eficacia terapéutica de las nanopartículas puede determinarse mediante procedimientos farmacéuticos estándar en cultivos celulares o animales experimentales, por ejemplo, la ED50 (la dosis es terapéuticamente eficaz en el 50 % de la población) y la LDS0 (la dosis es letal para el 50 % de la población). La relación de la dosis entre los efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico, y puede expresarse como la relación LD50/EDSO. Las composiciones farmacéuticas que exhiben grandes índices terapéuticos pueden ser útiles en algunas modalidades. Los datos obtenidos de los ensayos de cultivos celulares y los estudios en animales pueden usarse para formular un intervalo de dosificación para usar en humanos.
En una modalidad, las composiciones descritas en la presente pueden incluir menos que alrededor de 10 ppm de paladio, o menos que alrededor de 8 ppm, o menos que alrededor de 6 ppm de paladio. Por ejemplo, en la presente se proporciona una composición que incluye nanopartículas que tienen un conjugado polimérico donde la composición tiene menos que alrededor de 10 ppm de paladio.
En algunas modalidades, se contempla una composición adecuada para congelar, que incluye nanopartículas descritas en la presente y una solución adecuada para congelar, por ejemplo, un azúcar tal como un mono, di o poli sacárido, por ejemplo, sacarosa y/o trehalosa, y/o una sal y/o una solución de ciclodextrina se agrega a la suspensión de nanopartículas. El azúcar (por ejemplo, sacarosa o trehalosa) puede actuar, por ejemplo, como crioprotector para evitar que las partículas se aglomeren tras congelarse. Por ejemplo, en la presente se proporciona una formulación de nanopartículas que comprende múltiples nanopartículas descritas, sacarosa, un haluro iónico y agua; donde las nanopartículas/sacarosa/agua/haluro iónico es de alrededor de 3-40%/10-40%/20-95%/0.1-10% (p/p/p/p) o alrededor de 5-10%/10-15%/80-90%/l-10% (p/p/p/p). Por ejemplo, tal solución puede incluir nanopartículas como se describe en la presente, alrededor de 5% a alrededor de 20% en peso de sacarosa y un haluro iónico tal como cloruro de sodio, en una concentración de alrededor de 10- 100 mM. En otro ejemplo, en la presente se proporciona una formulación de nanopartículas que comprende múltiples nanopartículas descritas, trehalosa, ciclodextrina y agua; donde las nanopartículas/trehalosa/agua/ciclodextrina es de alrededor de 3-40%/l-25%/20-95%/l-25% (p/p/p/p) o alrededor de 5-10%/l-25%/80-90%/10-15% (p/p/p/p).
Por ejemplo, una solución contemplada puede incluir nanopartículas como se describe en la presente, alrededor de 1% a alrededor de 25% en peso de un dlsacárido tal como trehalosa o sacarosa (por ejemplo, alrededor de 5% a alrededor de 25% de trehalosa o sacarosa, por ejemplo, alrededor de 10% de trehalosa o sacarosa, o alrededor de 15% de trehalosa o sacarosa, por ejemplo, alrededor de 5% de sacarosa) en peso) y una ciclodextrina tal como b-ciclodextrina, en una concentración de alrededor de 1% a alrededor de 25% en peso (por ejemplo, alrededor de 5% a alrededor de 20%, por ejemplo 10% o alrededor de 20% en peso o alrededor de 15% a alrededor de 20% en peso de clclodextrina). Las formulaciones contempladas pueden incluir múltiples nanopartícuias descritas (por ejemplo, nanopartículas que tienen PLA-PEG y un agente activo) y alrededor de 2% a alrededor de 15% en peso (o alrededor de 4% a alrededor de 6% en peso, por ejemplo, alrededor de 5% en peso) de sacarosa y alrededor de 5% en peso a alrededor de 20% (por ejemplo alrededor de 7% en peso a alrededor de 12% en peso, por ejemplo, alrededor de 10% en peso) de una clclodextrina, por ejemplo HPbCD).
La presente descripción se refiere en parte composiciones farmacéuticas liofilizadas que, cuando se reconstituyen, tienen una cantidad mínima de agregados grandes. Estos agregados grandes pueden tener un tamaño mayor que alrededor de 0.5 mm, mayor que alrededor de 1 pm, o mayor que alrededor de 10 pm, y puede ser Indeseable en una solución reconstituida. Los tamaños de agregados se pueden medir usando múltiples téenicas que incluyen las indicadas en la Farmacopea de Estados Unidos en 32 <788>, que se incorpora a la presente mediante esta referencia. Las pruebas descritas en USP 32 <788> incluyen una prueba de conteo de partículas de luz oscurecida, prueba de conteo de partículas microscópicas, difracción láser y detección óptica de partícula única. En una modalidad, el tamaño de partículas en una muestra dada se mide usando difracción láser y/o detección óptica de partícula única.
La prueba de conteo de partículas de luz oscurecida USP 32 <788> establece directrices para muestrear tamaños de partículas en una suspensión. Para soluciones con menos que o igual a 100 mL, la preparación cumple con la prueba si la cantidad promedio de partículas presentes no excede 6000 por recipiente que tienen >10 mm y 600 por recipiente que tienen >25 pm.
Como se destaca en USP 32 <788>, la prueba de conteo de partículas microscópicas establece directrices para determinar cantidades de partículas usando un microscopio binocular ajustado a un aumento de 100 ± lOx con un micrómetro ocular. Un micrómetro ocular es una retícula de diámetro circular que consiste en un círculo dividido en cuadrantes con círculos de referencia negros que denotan 10 pm y 25 pm cuando se visualizan a un aumento de lOOx. Debajo de la retícula se provee una escala linear. La cantidad de partículas con referencia a 10 pm y 25 pm se cuenta visualmente. Para soluciones con menos que o igual a 100 mL, la preparación cumple con la prueba si la cantidad promedio de partículas presentes no excede 3000 por recipiente que tienen >10 mm y 300 por recipiente que tienen >25 pm.
En algunas modalidades, una muestra acuosa de 10 mL de una composición descrita comprende tras la reconstitución menos que 600 partículas por mi con un tamaño mayor o igual que 10 micrones y/o menor que 60 partículas por mi con un tamaño mayor o igual que 25 micrones.
Se puede usar dispersión dinámica de luz (DLS) para medir el tamaño de partículas, pero depende del movimiento browniano por lo que la téenica puede no detectar algunas partículas mayores. La difracción láser depende de diferencias en el índice de refracción entre la partícula y el medio de suspensión. La técnica es capaz de detectar partículas en el intervalo de submicrones a milímetros. Las cantidades relativamente pequeñas (por ejemplo, alrededor de 1-5% en peso) de partículas mayores se puede determinar en suspensiones de nanopartículas. La detección óptica de partículas individuales (SPOS) usa luz oscurecida de suspensiones diluidas para contar las partículas individuales de alrededor de 0.5 pm. Al conocer la concentración de partículas de la muestra medida, se puede calcular el porcentaje en peso de agregados o la concentración de agregados (partículas/mL).
La formación de agregados puede ocurrir durante la liofilización debido a la deshidratación de la superficie de las partículas. Esta deshidratación se puede evitar usando lioprotectores, tales como disacáridos, en la suspensión antes de la liofilización. Los disacáridos adecuados incluyen sacarosa, lactulosa, lactosa, maltosa, trehalosa o celobiosa y/o mezclas de estos. Otros disacáricos contemplados incluyen kojibiosa, nigerosa, isomaltosa, b,b-trehalosa, a,b-trehalosa, soforosa, laminaribiosa, gentiobiosa, turanosa, maltulosa, palatinosa, gentiobiulosa, mannobiasa, melibiosa, melibiulosa, rutinosa, rutinulosa y xilobiosa. La reconstitución muestra distribuciones de tamaño DLS equivalentes cuando se compara con la suspensión de partida. Sin embargo, la difracción láser puede detectar partículas de >10 pm de tamaño en algunas soluciones reconstituidas. Además, SPOS también puede detectar partículas con un tamaño >10 pm a una concentración superior a la de las directrices de FDA (104-105 partículas/mL para partículas >10 pm).
En algunas modalidades, una o más sales de haluro iónico se puede usar como un lioprotector adicional para un azúcar, tal como sacarosa, trehalosa o mezclas de estos. Azúcares pueden incluir disacáridos, monosacáridos, trisacáricos y/o polisacáridos y pueden incluir otros excipientes, por ejemplo, glicerol y/o tensioactivos. Opcionalmente, una ciclodextrina se puede incluir como un lioprotector adicional. La ciclodextrina se puede agregar en vez de la sal de haluro iónico. De manera alternativa, la ciclodextrina se puede agregar además de la sal de haluro iónico.
Sales de haluro iónico adecuadas pueden incluir cloruro de sodio, cloruro de calcio, cloruro de cinc o mezclas de estos. Sales de haluro iónico adecuadas adicionales incluyen cloruro de potasio, cloruro de magnesio, cloruro de amonio, bromuro de sodio, bromuro de calcio, bromuro de cinc, bromuro de potasio, bromuro de magnesio, bromuro de amonio, yoduro de sodio, yoduro de calcio, yoduro de cinc, yoduro de potasio, yoduro de magnesio o yoduro de amonio y/o mezclas de estos. En una modalidad, alrededor de 1 a alrededor de 15 por ciento en peso de sacarosa se puede usar con una sal de haluro iónico. En una modalidad, la composición farmacéutica liofilizada puede comprender alrededor de 10 a alrededor de 100 mM de cloruro de sodio. En otra modalidad, la composición farmacéutica liofilizada puede comprender alrededor de 100 a alrededor de 500 mM de sal de cloruro iónico divalente, tal como cloruro de calcio o cloruro de cinc. En aun otra modalidad, la suspensión a ser liofilizada puede comprender además una ciclodextrina, por ejemplo, se puede usar alrededor de 1 a alrededor de 25 por ciento en peso de ciclodextrina.
Una ciclodextrina adecuada puede incluir a-ciclodextrina, b-cidodextrina, g-ciclodextrina, o mezclas de estas. Ejemplos de ciclodextrinas contempladas para usarse en las composiciones descritas en la presente incluyen hidroxipropil- -ciclodextrina (HPbCD), hidroxietil-b-ciclodextrina, sulfobutiléter- -ciclodextrina, metil-^-dclodextrina, dimetil^-ciclodextrina, carboximetil^-ciclodextrina, carboximetil etil -b-ciclodextrina, dietil^-ciclodextrina, tri-O-alquil-b-ciclodextrina, glocosiil- -ciclodextrina y maltosil^-ciclodextrina. En una modalidad, alrededor de 1 a alrededor de 25 por ciento en peso de trehalosa (por ejemplo, alrededor de 10% a alrededor de 15%, por ejemplo, 5 a alrededor de 20% en peso) se puede usar con ciclodextrina. En una modalidad, la composición farmacéutica liofilizada puede comprender alrededor de 1 a alrededor de 25 por ciento en peso de b-ciclodextrina. Un ejemplo de composición puede comprender nanopartículas que comprenden PLA-PEG, un agente activo/terapéutico, alrededor de 4% a alrededor de 6% (por ejemplo, alrededor de 5% por ciento en peso) de sacarosa y alrededor de 8 a alrededor de 12 por ciento en peso (por ejemplo, alrededor de 10% en peso) de HPbCD.
En un aspecto, se proporciona una composición farmacéutica liofilizada que comprende nanopartículas descritas, donde tras la reconstitución de la composición farmacéutica liofilizada a una concentración de nanopartículas de alrededor de 50 mg/mL, en menos que o alrededor de 100 mL de un medio acuoso, la composición reconstituida adecuada para administración parenteral comprende menos que 6000, tal como menos que 3000, micropartículas mayores o igual que 10 micrones y/o menos que 600, tal como menos que 300, micropartículas mayores o igual que 25 micrones.
La cantidad de micropartículas se puede determinar por medios tales como USP 32 <788> por prueba de conteo de partículas de luz oscurecida, la USP 32 <788> por prueba de conteo de partícula microscópica, difracción láser y detección óptica de partículas individuales.
En un aspecto, se proporciona una composición farmacéutica adecuada para uso parenteral tras la reconstitución que comprende múltiples partículas terapéuticas que comprenden, cada una, un copolímero que tiene un segmento de polímero hidrofóbico y un segmento de polímero hidrofílico; un agente activo; un azúcar y una ciclodextrina.
Por ejemplo, el copolímero puede ser copolímero de bloque de ácido poli(láctico)-poll(etilen)gl¡col. Tras la reconstitución, una muestra acuosa de 100 mL puede comprender menos que 6000 partículas con un tamaño mayor o igual que 10 micrones y/o menor que 600 partículas con un tamaño mayor o igual que 25 micrones.
El paso de agregar un disacárido y una sal de haluro iónico puede comprender agregar alrededor de 5 a alrededor de 15 por ciento en peso de sacarosa o alrededor de 5 a alrededor de 20 por ciento en peso de trehalosa (por ejemplo, alrededor de 10 a alrededor de 20 por ciento en peso de trehalosa) y alrededor de 10 a alrededor de 500 mM de sal de haluro iónico. Sal de haluro iónico se pueden seleccionar de cloruro de sodio, cloruro de calcio, cloruro de cinc o mezclas de estos. En una modalidad, también se agrega alrededor de 1 a alrededor de 25 por ciento en peso de ciclodextrina.
En otra modalidad, el paso de agregar un disacárido y una ciclodextrina puede comprender agregar alrededor de 5 a alrededor de 15 por ciento en peso de sacarosa o alrededor de 5 a alrededor de 20 por ciento en peso de trehalosa (por ejemplo, alrededor de 10 a alrededor de 20 por ciento en peso de trehalosa) y alrededor de 1 a alrededor de 25 por ciento en peso de ciclodextrina, En una modalidad, se agrega alrededor de 10 a alrededor de 15 por ciento en peso de ciclodextrina, La ciclodextrina se puede seleccionar de a-ciclodextrina, b-ciclodextrina, y-ciclodextrina, o mezclas de estas.
En otro aspecto, se proporciona un método para prevenir la agregación sustancial de partículas en una composición de nanopartícula farmacéutica que comprende agregar un azúcar y una sal a la formulación liofilizada para evitar la agregación de las nanopartículas tras la reconstitución. En una modalidad, también se agrega una ciclodextrina a la formulación liofilizada. En aún otro aspecto, se proporciona un método para prevenir la agregación sustancial de partículas en una composición de nanopartícula farmacéutica que comprende agregar un azúcar y una ciclodextrina a la formulación liofilizada para evitar la agregación de las nanopartículas tras la reconstitución.
Una composición liofilizada contemplada puede tener una concentración de partícula terapéutica mayor que alrededor de 40 mg/mL. La formulación adecuada para administración parenteral puede tener menos que alrededor de 600 partículas con un tamaño mayor que 10 micrones en una dosis de 10 mL. Liofilizar puede comprender congelar la composición a una temperatura mayor que alrededor de -40 °C o por ejemplo menor que alrededor de -30 °C, formar una composición congelada y secar la composición congelada para formar la composición liofilizada. El paso de secar puede ocurrir a alrededor de 50 mTorr a una temperatura de alrededor de -25 a alrededor de -34 °C o alrededor de -30 a alrededor de -34 °C.
Metodos de tratamiento En algunas modalidades, las nanopartículas diana se pueden usar para tratar, aliviar, mejorar, mitigar, demorar el inicio, inhibir la evolución, reducir la gravedad y/o reducir la incidencia de uno o más síntomas o rasgos de una enfermedad, trastorno y/o afección. En algunas modalidades, las nanopartículas diana se pueden usar para tratar tumores sólidos, por ejemplo cáncer y/o células cancerosas. En determinadas modalidades, las nanopartículas diana se pueden usar para tratar cualquier cáncer donde PSMA se expresa en la superficie de células cancerosas o en la neovasculatura del tumor en un sujeto que lo necesita, incluyendo la neovasculatura de tumores sólidos de próstata o que no son de próstata. Ejemplos de la indicación relacionada con PSMA incluyen, de modo no taxativo, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer pulmonar no microcítico, carcinoma colorrectal y glioblastoma.
El término "cáncer" incluye cánceres premalignos y malignos. Los cánceres incluyen, de modo no taxativo, sangre (por ejemplo, leucemia mielógena crónica, leucemia mielomonocítica crónica, leucemia linfoblástica aguda con cromosoma de Filadelfia positivo, linfoma de células del manto), próstata, cáncer gástrico, cáncer colorrectal, cáncer de piel, por ejemplo, melanomas o carcinomas de célula basal, cáncer de pulmón (por ejemplo, cáncer pulmonar no microcítico), cáncer de mama, cánceres de cabeza y cuello, cáncer de bronquios, cáncer pancreático, cáncer de vejiga urinaria, cáncer de cerebro o sistema nervioso central, cáncer de sistema nervioso periférico, cáncer de esófago, cáncer de la cavidad oral o faringe, cáncer de hígado (por ejemplo, carcinoma hepatocelular), cáncer de riñón (por ejemplo, carcinoma de células renales), cáncer testicular, cáncer de tracto biliar, cáncer de intestino delgado o apéndice, tumor de estroma gastrointestinal, cáncer de glándula salival, cáncer de glándula tiroidea, cáncer de glándula adrenal, osteosarcoma, condrosarcoma, cáncer de tejidos hematológicos y similares. "Células cancerosas" pueden estar en forma de un tumor (es decir, un tumor sólido), existir solas en un sujeto (por ejemplo, células de leucemia) o ser líneas celulares derivadas de un cáncer.
El cáncer se puede asociar con una variedad de síntomas físicos. Los síntomas del cáncer dependen generalmente del tipo y ubicación del tumor. Por ejemplo, el cáncer pulmonar puede provocar tos, falta de aliento y dolor de pecho, mientras que el cáncer de colon con frecuencia provoca diarrea, constipación y sangre en las heces. Sin embargo, para dar algunos ejemplos, los siguientes síntomas se asocian generalmente con muchos cánceres: fiebre, escalofríos, sudores nocturnos, tos, disnea, pérdida de peso, pérdida del apetito, anorexia, náusea, vómitos, diarrea, anemia, ictericia, hepatomegalia, hemoptisis, fatiga, malestar, disfunción cognitiva, depresión, alteraciones hormonales, neutropenia, dolor, ulceraciones que no se curan, nodulos linfáticos agrandados, neuropatía periférica y disfunción sexual.
En un aspecto, se proporciona un método para el tratamiento de cáncer (por ejemplo, leucemia). En algunas modalidades, el tratamiento de cáncer comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de partículas diana de la invención a un sujeto que lo necesita, en tales cantidades y durante tanto tiempo como sea necesario para lograr el resultado deseado. En determinadas modalidades, una "cantidad terapéuticamente eficaz" de una partícula diana de la invención es la cantidad eficaz para tratar, aliviar, mejorar, mitigar, demorar el Inicio, inhibir la evolución, reducir la gravedad y/o reducir la incidencia de uno o más síntomas o rasgos del cáncer.
En un aspecto, se proporciona un método para administrar composiciones de la invención a un sujeto que sufre de cáncer (por ejemplo, leucemia). En algunas modalidades, las partículas se pueden administrar a un sujeto en tales cantidades y por tanto tiempo como sea necesario para lograr el resultado deseado (es decir, tratamiento de cáncer). En determinadas modalidades, una "cantidad terapéuticamente eficaz" de una partícula diana de la invención es la cantidad eficaz para tratar, aliviar, mejorar, mitigar, demorar el inicio, inhibir la evolución, reducir la gravedad y/o reducir la incidencia de uno o más síntomas o rasgos del cáncer.
Los protocolos terapéuticos de la invención implican administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una partícula diana de la invención a un individuo sano (es decir, un sujeto que no muestra ningún síntoma de cáncer y/o al que no se le diagnosticó cáncer). Por ejemplo, los individuos sanos se pueden "inmunizar" con una partícula diana de la invención antes del desarrollo de cáncer y/o el inicio de síntomas de cáncer; los individuos en riesgo (por ejemplo, pacientes que tienen una historia familiar de cáncer; pacientes que tienen una o más mutaciones genéticas asociadas con el desarrollo de cáncer; pacientes que tienen polimorfismo genético asociado con el desarrollo de cáncer; pacientes infectados con un virus asociado con el desarrollo de cáncer; pacientes con hábitos y/o estilos de vida asociados con el desarrollo de cáncer, etc.) se pueden tratar sustancialmente contemporáneamente con (por ejemplo, dentro de 48 horas, dentro de 24 horas o dentro de 12 horas) del inicio de los síntomas de cáncer. Por supuesto los Individuos que se sabe que tienen cáncer pueden recibir tratamiento de la invención en cualquier momento.
En otras modalidades, las nanopartículas descritas se pueden usar para inhibir el crecimiento de células cancerosas, por ejemplo, células cancerosas de leucemia mielógena. Como se usa en la presente, el término "inhibe el crecimiento de células cancerosas" o "inhibe el crecimiento de células cancerosas" se refiere a cualquier ralentización de la velocidad de proliferación y/o migración de células cancerosas, detención de la proliferación y/o migración de células cancerosas o destrucción de células cancerosas, tal que la velocidad del crecimiento de las células cancerosas se reduzca en comparación con la velocidad observada o prevista de crecimiento de una célula cancerosa de control no tratada. El término "inhibe el crecimiento" también se puede referir a una reducción en el tamaño o desaparición de una célula cancerosa o tumor, así como a una reducción de su potencial etastásico. Preferentemente, tal inhibición a nivel celular puede reducir el tamaño, Impedir el crecimiento, reducir la agresividad, o evitar o inhibir la metástasis de un cáncer en un paciente. Los expertos en la téenica pueden determinar fácilmente, por una variedad de indicios adecuados, si se inhibe el crecimiento de la célula cancerosa.
La inhibición del crecimiento de células cancerosas se pueden evidenciar, por ejemplo, por la detención de células cancerosas en una fase particular del ciclo celular, por ejemplo, detención en la fase G2/M del ciclo celular. La inhibición del crecimiento de células cancerosas también se puede evidenciar por medición directa o indirecta del tamaño de la célula cancerosa o tumor. En pacientes humanos con cáncer, tales mediciones se hacen generalmente usando métodos de imaginología conocidos tales como imagínología de resonancia magnética, tomografía axial computada y rayos X. El crecimiento de células cancerosas también se puede determinar indirectamente, tal como determinando los niveles de antígeno carcinoembrionario en circulación, antígeno prostático específico u otros antígenos específicos del cáncer que se correlacionan con crecimiento de células cancerosas. La inhibición del crecimiento del cáncer también se correlaciona generalmente con una supervivencia prolongada y/o mejora de la salud y el bienestar del sujeto.
En la presente también se proporcionan métodos para administrarle a un paciente una nanopartícula descrita en la presente que Incluye un agente activo, donde estas nanopartículas, tras la administración a un paciente, reducen sustancialmente el volumen de distribución y/o reducen sustancialmente la Cmáx libre, en comparación con la administración del agente solo (es decir, no como una nanopartícula descrita).
La patente estadounidense n.° 8,206,747, emitida el 26 de junio de 2012, con el título "Drug Loaded Polymerlc Nanoparticles and Methods of Making and Using Same" se incorpora en su totalidad a la presente mediante esta referencia.
EJEMPLOS La invención, que se ha descrito en términos generales, se comprenderá más fácilmente con referencia a los siguientes ejemplos, que se incluyen meramente con fines ilustrativos de determinados aspectos, y no tienen la finalidad de limitar la invención.
EJEMPLO 1: Preparación de nanopartículas que contienen sunitinib Preparación de fase orgánica. (Paso 1, preparación de solución de polímero) A un primer vial de vidrio de 7 mL se le agregó copolímero dibloque de ácido poli(láctico)-poli(etilenglicol) (PLA-PEG) y acetato de etilo. La mezcla se agita en un vórtex hasta que el polímero se disuelve.
(Paso 2, preparación de solución de fármaco) Una cantidad apropiada de alcohol bencílico se agrega a un segundo vial de vidrio de 7 mL que contiene sunitinib y la mezcla se agita en un vórtex hasta que el sunitinib se disuelve. De manera alternativa, una cantidad apropiada de ácido oleico se agrega a alcohol bencílico para hacer una solución al 3-15% (p/p) que luego se agrega a un segundo vial de vidrio de 7 mL que contiene sunitinib y la mezcla se agita en un vórtex hasta que el sunitinib se disuelve. (Paso 3) La solución de polímero y la solución de fármaco se combinan y agitan en un vórtex por unos pocos minutos antes de la formulación de las nanopartículas.
Preparación de fase acuosa. (Para una solución de colato de sodio al 0.07%) A una botella de 1L se agrega colato de sodio (SC) (0.7 g) y agua DI (959.3 g). La mezcla se agita en una placa de agitación hasta que se disuelva. Al colato de sodio/agua se agrega alcohol bencílico (40 g) y la mezcla se agita en una placa de agitación hasta que se disuelve. (Para una solución de colato de sodio al 0.25%) A una botella de 1L se agrega colato de sodio (SC) (2.5 g) y agua DI (957.5 g).La mezcla se agita en una placa de agitación hasta que se disuelva. Al colato de sodio/agua se agrega alcohol bencílico (40 g) y la mezcla se agita en una placa de agitación hasta que se disuelve.
Formación de emulsión. La relación de fase acuosa a fase orgánica es 5:1. La fase orgánica se vierte en la fase acuosa y la mezcla se homogeniza usando un homogeneizador manual durante 10 segundos a temperatura ambiente para formar una emulsión gruesa. La emulsión gruesa se alimenta a través de un homogeneizador a alta presión (110S) con la presión fijada a 2.81-3.16 kg/cm2 en un calibre durante 1 pase discreto para formar una nanoemulsión (emulsión fina).
Formación de nanopartículas. La nanoemulsión se vierte en una inactivación (agua D.I.) a menos de 5 °C mientras se agita en una placa de agitación para formar una fase inactivada. La relación de inactivación a emulsión es 8:1. A la fase inactivada se le agrega Tween 80 en agua (35% (p/p)) a una relación de 150:1 de Tween 80 a fármaco.
Concentración de nanopartículas por filtración de flujo tangencial (TFF). La fase ¡nactivada se concentra usando TFF con 300 kDa de casete Pall (2 membranas) para formar un concentrado de nanopartículas de ~100 mL. El concentrado de nanopartículas se diafiltra con ~20 diavolúmenes (2 L) de agua DI fría. El volumen del concentrado de nanopartículas diafiltrado se reduce a un volumen mínimo. Se agrega agua fría (100 mL) al recipiente y se bombea a través de la membrana para enjuagar y formar una suspensión. La suspensión (100-180 mL) se recoge en un vial de vidrio. La suspensión se concentra adicionalmente usando un aparato TFF más pequeño a un volumen final de 10-20 mL de suspensión final.
Determinación de concentración de sólidos de suspensión final no filtrada. A un vial de centelleo de 20 mL tarado se le agrega un volumen de suspensión final, que se seca al vacío en un liofilizador/horno. Se determina el peso de las nanopartículas en el volumen de la suspensión seca. A la suspensión final se le agrega sacarosa concentrada (0.666 g/g) para lograr 10% de sacarosa.
Determinación de concentración de sólidos de 0.45 mhti de suspensión final filtrada. Una parte de la muestra de suspensión final se filtra a través de un filtro de jeringa de 0.45 pm antes de la adición de sacarosa. A un vial de centelleo de 20 mL tarado se le agrega un volumen de muestra filtrada, que se seca al vacío usando un liofilizador/horno. La muestra restante de la suspensión final no filtrada con sacarosa se congela.
Se hicieron once formulaciones de sunitinib, con o sin dopaje de ácido oleico. La carga teórica, concentración de sólidos, carga observada y tamaño de partículas para formulaciones hechas con dopaje de ácido oleico se enumeran en la Tabla 1: TABLA 1 Formulaciones de sunitinib sin ácido oleico.
Como se puede ver en la Tabla 1, en el caso de la formulación 16/5 de PLA/PEG con o sin agua (16/5 PLA/PEG simple), la carga de fármaco en las nanopartícuias fue menor que 3%.
La concentración de ácido oleico usada para disolver el sunitinib, la carga teórica, concentración de sólidos, carga observada y tamaño de partículas para formulaciones hechas con dopaje de ácido oleico se enumeran en la Tabla 2: TABLA 2 Formulaciones de sunitinib con ácido oleico Como se puede ver en la Tabla 2, cuando se agregó ácido oleico a sunitinib en solvente orgánico, la carga de sunitinib en las nanopartículas aumentó significativamente hasta más de 10%, dependiendo de la concentración de ácido oleico usada en la formulación. En comparación con las formulaciones hechas sin ácido oleico, que tuvieron una carga de fármaco menor que 3% (véase Tabla 1), el aumento en la carga de fármaco observado para formulaciones que contienen ácido oleico fue significativo.
La FIG. 3 muestra perfiles de liberación in vitro para nanopartículas que contienen sunitinib con o sin dopaje de ácido oleico. Las nanopartículas con dopaje de ácido oleico mostraron perfiles de liberación similares a los de las nanopartículas de sunitinib hechas sin ácido oleico. Por lo tanto, a una concentración de sólidos particular, el ácido oleico no impacta significativamente el perfil de liberación de las nanopartículas de sunitinib respecto a formulaciones hechas sin ácido oleico.
EJEMPLO 2 Preparación de nanopartículas que contienen imatinib Preparación de fase orgánica. (Paso 1, preparación de solución de polímero) A un primer vial de vidrio de 7 mL se le agregó copolímero dibloque de ácido poli(láctico)-poli(etilenglicol) (PLA-PEG) y acetato de etilo. La mezcla se agita en un vórtex hasta que el polímero se disuelve. (Paso 2, preparación de solución de fármaco) Una cantidad apropiada de alcohol bencílico se agrega a un segundo vial de vidrio de 7 mL que contiene imatinib y la mezcla se agita en un vórtex hasta que el imatinib se disuelve. De manera alternativa, una cantidad apropiada de ácido oleico se agrega a alcohol bencílico para hacer una solución al 9% (p/p) que luego se agrega a un segundo vial de vidrio de 7 mL que contiene imatinib y la mezcla se agita en un vórtex hasta que el imatinib se disuelve. (Paso 3) La solución de polímero y la solución de fármaco se combinan y agitan en un vórtex por alrededor de 10-30 segundos antes de la formulación de las nanopartículas.
Preparación de fase acuosa. Una solución 0.05-0.5% de colato de sodio/4% de alcohol bencílico en agua (p/p) se prepara disolviendo colato de sodio en agua DI y luego disolviendo alcohol bencílico en la solución de colato de sodio acuoso.
Formación de emulsión. La relación de fase acuosa a fase orgánica es 5:1. La fase orgánica se vierte en la fase acuosa y la mezcla se homogenlza usando un homogeneizador manual durante 5-10 segundos a temperatura ambiente para formar una emulsión gruesa. La emulsión gruesa se alimenta a través de un homogeneizador a alta presión (M-110S) con la presión fijada a 3.09-3.51 kg/cm2 en un calibre durante 1 pase discreto para formar una nanoemulsión (emulsión fina).
Formación de nanopartículas. La nanoemulsión se vierte en una inactivación (agua D.I.) a menos de 5 °C mientras se agita en una placa de agitación para formar una fase inactivada. La relación de inactivación a emulsión es 10:1.A la fase inactivada se le agrega Tween 80 en agua (35% (p/p)) a una relación de 150:1 de Tween 80 a fármaco para una formulación que contiene ácido oleico y a una relación de 50:1 de Tween 80 a fármaco para formulaciones sin ácido oleico.
Concentración de nanopartículas por filtración de flujo tangencial (TFF). La fase ¡nactivada se concentra usando TFF con 300 kDa de casete Pall (2 membranas) para formar un concentrado de nanopartículas de ~200 mL. El concentrado de nanopartículas se diafiltra con ~20 diavolúmenes (4 L) de agua DI fría (menos que 5 °C). El volumen del concentrado de nanopartículas diafiltrado se reduce a un volumen mínimo. Se agrega agua fría (30-75 mL) al recipiente y se bombea a través de la membrana para enjuagar y formar una suspensión final. La suspensión final (50-100 mL) se recoge en un vial de vidrio.
A la suspensión final se le agrega sacarosa concentrada (0.666 g/g) para lograr 10% de sacarosa, que luego se congela y almacena a -20 °C.
Se hicieron once formulaciones de imatinib, con o sin dopaje de ácido oleico. La carga teórica, concentración de sólidos, carga observada, tamaño de partículas, concentración de colato de sodio (SC), cantidad de pases de homogeneizador y presión correspondiente para las formulaciones hechas sin dopaje de ácido oleico se enumeran en la Tabla 3: TABLA 3 Formulaciones de imatinib sin ácido oleico.
Como se puede ver en la Tabla 3, las formulaciones preparadas sin ácido oleico a 4.7% y 15% de sólidos dio como resultado una carga de fármaco de alrededor de 0.4-1% y alrededor de 7-8% respectivamente. Una mayor concentración de sólidos dio como resultado una mayor carga de fármaco.
La carga teórica, concentración de sólidos, carga observada, tamaño de partículas, concentración de colato de sodio (SC), cantidad de pases de homogeneizador y presión correspondiente para las formulaciones hechas con dopaje de ácido oleico se enumeran en la Tabla 4: TABLA 4 Formulaciones de imatinib con ácido oleico.
Como se puede ver en la Tabla 4, las formulaciones preparadas con ácido oleico resultaron en cargas de fármaco de alrededor de 6-9% a todas las concentraciones de sólidos evaluadas y relaciones molares de ácido oleico a fármaco.
La FIG. 4 muestra perfiles de liberación in vitro para nanopartículas que contienen imatinib con diferente concentración de sólidos y sin dopaje de ácido oleico. La liberación in vitro es más lenta a mayor concentración de sólidos (líneas continuas en la gráfica), mientras que el mayor tamaño de partículas a menores sólidos (líneas punteadas en la gráfica) también ralentizan la liberación.
La FIG. 5 muestra los perfiles de liberación in vitro para las formulaciones de imatinib con ácido oleico. Los perfiles de liberación in vitro son similares y varían de alrededor de 68-75% de fármaco liberado en 4 horas.
Como se muestra en la FIG. 6, cuando ¡os perfiles de liberación para formulaciones sin ácido se comparan con los perfiles de liberación para formulaciones con ácido oleico, se observa que los perfiles de liberación para las formulaciones que contienen mayores concentraciones de sólidos (por ejemplo, 15% de sólidos) y sin ácido son similares. Sin embargo, a menores concentraciones de sólidos (por ejemplo, 4.7%), las formulaciones con ácido oleico muestran perfiles de liberación más lentos en comparación con formulaciones sin ácido oleico. Por lo tanto, la inclusión de ácido oleico en una formulación puede impactar el perfil de liberación de la formulación en comparación con formulaciones sin ácido oleico a una concentración de sólidos dada.
E3EMPLO 3 Preparación de nanopartículas que contienen dasatinib - proceso de emulsión 1 Preparación de fase orgánica. A un vial de vidrio de 20 mL se le agregó copolímero dibloque de ácido poli(láctico)-poli(etilenglicol) (PLA-PEG) (950 mg) y alcohol bencílico (9 g). La mezcla se agitó en un vórtex durante la noche para dar una solución de poiímero-BA. Antes de la formulación de las nanopartículas, se agregan 50 mg de dasatinib a la solución de polímero-BA y la mezcla se agita en un vórtex hasta que se disuelve el dasatinib.
Preparación de fase acuosa. A una botella de 1L se agrega colato de sodio (SC) (4.75 g) y agua DI (955.25 g). La mezcla se agita en una placa de agitación hasta que se disuelva. Al colato de sodio/agua se agrega alcohol bencílico (40 g) y la mezcla se agita en una placa de agitación hasta que se disuelve.
Formación de emulsión. La relación de fase acuosa a fase orgánica es 5:1. La fase orgánica se vierte en la fase acuosa y la mezcla se homogenlza usando un homogeneizador manual durante 10 segundos a temperatura ambiente para formar una emulsión gruesa. La emulsión gruesa se alimenta a través de un homogeneizador a alta presión (110S) con la presión fijada a 3.23 kg/cm2 en un calibre durante 2 pases discretos para formar una nanoemulsión (emulsión fina). (Nota: luego del primer pase, se doparon 5% de SC a la emulsión fina para lograr una concentración de SC final de 0.5%).
Formación de nanopartículas. La nanoemulsión se vierte en una inactivación (agua D.I.) a menos de 5 °C mientras se agita en una placa de agitación para formar una fase inactivada. La relación de inactivación a emulsión es 10:1. A la fase inactivada se le agrega Tween 80 en agua (35% (p/p)) a una relación de 100:1 de Tween 80 a fármaco.
Concentración de nanopartículas por filtración de flujo tangencial (TFF). La fase inactivada se concentra usando TFF con 300 kDa de casete Pall (2 membranas) para formar un concentrado de nanopartículas de ~200 mL. El concentrado de nanopartículas se diafiltra con ~20 diavolúmenes (4 L) de agua DI fría. El volumen del concentrado de nanopartículas diafiltrado se reduce a un volumen mínimo. Se agrega agua fría (100 L) al recipiente y se bombea a través de la membrana para enjuagar y formar una suspensión. La suspensión final (~100 mL) se recoge en un vial de vidrio.
Determinación de concentración de sólidos de suspensión final no filtrada. A un vial de centelleo de 20 mL tarado se le agrega un volumen de suspensión final, que se seca al vacío en un liofilizador/horno. Se determina el peso de las nanopartículas en el volumen de la suspensión seca. A la suspensión final se le agrega sacarosa concentrada (0.666 g/g) para lograr 10% de sacarosa.
Determinación de concentración de sólidos de 0.45 miti de suspensión final filtrada. Una parte de la muestra de suspensión final se filtra a través de un filtro de jeringa de 0.45 pm antes de la adición de sacarosa. A un vial de centelleo de 20 mL tarado se le agrega un volumen de muestra filtrada, que se seca al vacío usando un liofilizador/horno. La muestra restante de la suspensión final no filtrada con sacarosa se congela.
EJEMPLO 4 Preparación de nanopartículas que contienen dasatinib - proceso de emulsión 2 Preparación de fase orgánica. A un primer vial de vidrio de 20 mL se le agregó copolímero dibloque de ácido poli(láctico)-poli(etilenglicol) (PLA-PEG) (890 mg) y acetato de etilo (16.22 g). La mezcla se agitó en un vórtex durante la noche para dar una solución de polímero-EA. A un segundo vial de vidrio de 20 mL se agregaron 110 mg de dasatinib y 4.06 g de ácido oleico al 9% recién preparado en alcohol bencílico (BA) y la mezcla se agitó en un vórtex durante la noche para dar una solución de fármaco-ácido-BA. Antes de la formulación de las nanopartículas, se agrega una solución de polímero-EA a la solución de fármaco-ácido-BA y la mezcla se agita en un vórtex para formar la fase orgánica.
Preparación de fase acuosa. A una botella de 1L se agrega colato de sodio (SC) (1.2 g) y agua DI (955 g). La mezcla se agita en una placa de agitación hasta que se disuelva. Al colato de sodio/agua se agrega alcohol bencílico (40 g) y la mezcla se agita en una placa de agitación hasta que se disuelve.
Formación de emulsión. La relación de fase acuosa a fase orgánica es 5:1. La fase orgánica se vierte en la fase acuosa y la mezcla se homogeniza usando un homogeneizador manual durante 10 segundos a temperatura ambiente para formar una emulsión gruesa. La emulsión gruesa se alimenta a través de un homogeneizador a alta presión (110S) con la presión fijada a 3.23 kg/cm2 en un calibre durante 1 pase para formar una nanoemulsión (emulsión fina).
Formación de nanopartículas. La nanoemulsión se vierte en una inactivación (agua D.I.) a menos de 5 °C mientras se agita en una placa de agitación para formar una fase inactivada. La relación de inactivación a emulsión es 10:1. A la fase inactivada se le agrega Tween 80 en agua (35% (p/p)) a una relación de 100:1 de Tween 80 a fármaco.
Concentración de nanopartículas por filtración de flujo tangencial (TFF). La fase inactivada se concentra usando TFF con 300 kDa de casete Pall (2 membranas) para formar un concentrado de nanopartículas de ~200 mL. El concentrado de nanopartículas se diafiltra con ~20 diavolúmenes (4 L) de agua DI fría. El volumen del concentrado de nanopartículas diafiltrado se reduce a un volumen mínimo. Se agrega agua fría (100 mL) al recipiente y se bombea a través de la membrana para enjuagar y formar una suspensión. La suspensión final (~100 mL) se recoge en un vial de vidrio.
Determinación de concentración de sólidos de suspensión final no filtrada. A un vial de centelleo de 20 mL tarado se le agrega un volumen de suspensión final, que se seca al vacío en un liofilizador/horno. Se determina el peso de las nanopartículas en el volumen de la suspensión seca. A la suspensión final se le agrega sacarosa concentrada (0.666 g/g) para lograr 10% de sacarosa.
Determinación de concentración de sólidos de 0.45 mm de suspensión final filtrada. Una parte de la muestra de suspensión final se filtra a través de un filtro de jeringa de 0.45 pm antes de la adición de sacarosa. A un vial de centelleo de 20 mL tarado se le agrega un volumen de muestra filtrada, que se seca al vacío usando un liofilizador/horno. La muestra restante de la suspensión final no filtrada con sacarosa se congela.
EJEMPLO 5 Solubilidad de dasatinib en soluciones de ácido oleico /alcohol bencílico Como se muestra en la Tabla 5, la solubilidad de dasatinib se puede mejorar por alrededor de 2-3 veces cuando el alcohol bencílico se dopa con ácido oleico. La solubilidad de dasatinib en alcohol bencílico, acetato de etilo y mezclas de ácido oleico y alcohol bencílico se cuantificaron usando HPLC.
TABLA 5 Solubilidad de dasatinib en solventes seleccionados con o sin dopaje de ácido oleico.
EJEMPLO 6 Formulaciones de nanopartículas que contienen dasatinib dopadas con ácido oleico Se hicieron once formulaciones de dasatinib, con o sin dopaje de ácido oleico. En la Tabla 6 se proveen las condiciones y caracterización de la formulación. Las formulaciones de dasatinib se hicieron como nanopartículas simples sin dopaje de ácido oleico o nanopartículas dopadas con ácido oleico. Se usaron dos concentraciones de sólidos de 4.7% y 10%. La formulación simple (lote 170-51-1) usó BA solo como solvente orgánico, mientras que todas las formulaciones de ácido oleico usaron mezcla 20/80 de BA/EA (p/p) como solvente orgánico. Se agregó EA a una solución de fármaco predisuelta en una mezcla de ácido oleico-BA justo antes de la emulsificación.
TABLA 6 Condiciones v caracterización de la formulación.
Como se muestra en la Tabla 6, los tamaños de partículas de todas las formulaciones se controlaron bien en el intervalo de 100-130 nm. En condiciones similares, con el objetivo de lograr tamaños de partícula similares, los lotes que usan ácido oleico-BA como solvente orgánico tendieron a usar mucho menos colato de sodio que los lotes sin ácido oleico. Sin pretender limitarse por ninguna teoría, este resultado se puede deber a un efecto tensioactivo parcial de ácidos grasos (por ejemplo, ácido oleico), que podría ayudar a estabilizar la emulsión. 3% de ácido oleico dio 0.20% de carga de fármaco, que no mejoró en comparación con 0.87% para el lote de control (formulación sin ácido oleico). Sin embargo, al usar 6% de ácido oleico, >1% de carga de fármaco se logró con 4.7% de sólidos y 9% de carga de fármaco teórica. Cuando la concentración de ácido oleico aumentó a 9% en BA, la carga de fármaco aumentó a ~2%, que es alrededor de dos veces de carga del lote de control.
Los perfiles de liberación in vitro se mostraron en las FIG. 7 y 8. (Debido a que dasatinib se degradó luego de 24 horas en amortiguador de liberación a 37 °C, solo se informó hasta 6 horas de datos de liberación). Como se muestra en la FIG. 7, el lote de 3% de ácido oleico dio la mayor explosión y más rápida liberación en comparación con nanopartículas de control formuladas sin ácido oleico y nanopartículas formuladas con 6% de ácido oleico. Los lotes de 6% de ácido oleico dieron explosiones de ~10%, que es similar a la explosión de las nanopartículas de control. Dos lotes con las mayores cargas de fármaco, lotes 170-100-3 y 170-139-8, dieron una liberación relativamente más lenta que el lote de control, con 4 hr de liberaciones cumuiativas de 34.2% y 43.5%, respectivamente, versus 60.99% para el lote de control.
Como se muestra en la FIG. 8, cuando se usa 9% de ácido oleico, la explosión se suprimió en gran medida hasta <5% y la velocidad de liberación también se ralentizó. La liberación de fármaco a 4 hr estuvo en el intervalo de alrededor de 29% a alrededor de 38%, que es levemente más lento que los dos lotes de liberación lenta de 6% de ácido oleico, lotes 170-100-3 y 170-139-8.
Las formulaciones que anteceden demuestran la capacidad de 9% de ácido oleico en BA tanto para mejorar la carga de fármaco como para ralentizar la velocidad de liberación de fármaco.
EJEMPLO 7 Formulaciones de nanopartículas que contienen dasatinib dopadas con ácidos cólicos Se hicieron nueve formulaciones de dasatinib con ácidos cólicos. En la Tabla 7 se proveen las condiciones y caracterización de la formulación. Se usaron dos concentraciones de sólidos de 2.0 y 3.0%. La relación molar de ácido/fármaco varió en las formulaciones.
TABLA 7 Condiciones v caracterización de la formulación Como se muestra en la Tabla 7, los tamaños de partículas de las formulaciones se controlaron generalmente bien en el intervalo de 120-150 nm. Se obtuvieron propiedades de nanopartículas similares usando cada uno de los tres ácidos cólicos; sin embargo, el uso del derivado de ácido litocólico en vez de ácido cólico permitió usar cuatro veces menos ácido y obtener propiedades de nanopartículas similares. Cuando se usa 6% de ácido desoxicólico, se obtuvieron tamaños de partícula y cargas de fármaco bien controladas en una variedad de condiciones.
Los perfiles de liberación in vitro se muestran en la Tabla 8 y la FIG. 9. (Debido a que dasatinib se degradó luego de 24 horas en amortiguador de liberación a 37 °C, solo se informó hasta 6 horas de datos de liberación). Como se muestra en la Tabla 8 y FIG. 9, cuando se usa 3% de ácido litocólico, la explosión fue <7% y la velocidad de liberación fue bien controlada. La liberación de fármaco a 4 hr estuvo en el intervalo de alrededor de 22% a alrededor de 34%. La formulación 145-54-3, que usa la mayor cantidad de colato de sodio en la fase acuosa, proporcionó la menor cantidad de liberación de explosión (<5%). Las formulaciones 145-54-3R y 145-107-3 tuvieron una liberación de explosión levemente mayor y una liberación a largo plazo levemente más rápida de dasatinib.
TABLA 8 Propiedades de liberación in vitro de nanopartículas de dasatinib dopadas con ácido litocólico Las formulaciones que anteceden demuestran la capacidad de 3% de ácido litocólico en BA tanto para mejorar la carga de fármaco como para ralentizar la velocidad de liberación de fármaco en comparación con nanopartículas preparadas sin ácido.
Equivalentes Los expertos en la téenica reconocerán o podrán determinar usando solamente la experimentación de rutina muchos equivalentes de las modalidades específicas de la invención descrita en la presente. Se pretende que tales equivalentes sean abarcados por las siguientes reivindicaciones.
Incorporación mediante referencia El contenido de todas las patentes, solicitudes de patente publicadas, sitios web y otras referencias citadas en la presente se Incorporan expresamente a la presente en su totalidad mediante esta referencia.

Claims (76)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1. Una nanopartícula terapéutica que comprende: alrededor de 0.05 a alrededor de 30 por ciento en peso de un ácido sustancialmente hldrofóbico; alrededor de 0.2 a alrededor de 20 por ciento en peso de un agente terapéutico básico con un nitrógeno protonable; donde el pKa del agente terapéutico básico es al menos alrededor de 1.0 unidades pKg mayor que el pKa del ácido hidrofóbico; y alrededor de 50 a alrededor de 99.75 por ciento en peso de un copolímero dibloque de ácido poli(láctico)-poli(etilen)glicol o un copolímero dibloque de ácido poli(láctico-co-ácido glicólico)-poli(etilen)glicol, donde la nanopartícula terapéutica comprende alrededor de 10 a alrededor de 30 por ciento en peso de poli(etilen)glicol.
2. Una nanopartícula terapéutica que comprende: un ácido sustancialmente hldrofóbico, donde la relación molar del ácido sustancialmente hidrofóbico al agente terapéutico básico es de alrededor de 0.25:1 a alrededor de 2:1; alrededor de 0.2 a alrededor de 20 por ciento en peso de un agente terapéutico básico con un nitrógeno protonable; donde el pKa del agente terapéutico básico es al menos alrededor de 1.0 unidades pKa mayor que ei pKa del ácido hidrofóbico; y alrededor de 50 a alrededor de 99.75 por ciento en peso de un copolímero dibloque de ácido poli(láctico)-poli(etilen)glicol o un copolímero dibloque de ácido poli(láctico-co-ácido glicólico)-poli(etilen)glicol, donde la nanopartícula terapéutica comprende alrededor de 10 a alrededor de 30 por ciento en peso de poli(etilen)glicol.
3. La nanopartícula terapéutica de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque la relación molar del ácido sustancialmente hidrofóbico al agente terapéutico básico es de alrededor de 0.5:1 a alrededor de 1.5:1.
4. La nanopartícula terapéutica de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque la relación molar del ácido sustancialmente hidrofóbico al agente terapéutico básico es de alrededor de 0.75:1 a alrededor de 1.25:1.
5. La nanopartícula terapéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada además porque el pKa del agente terapéutico básico es al menos alrededor de 2.0 unidades pKa mayor que el pKa del ácido hidrofóbico.
6. La nanopartícula terapéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada además porque el pKa del agente terapéutico básico es al menos alrededor de 4.0 unidades pKa mayor que el pKa del ácido hidrofóbico.
7. Una nanopartícula terapéutica que comprende: un par de Iones hidrofóbicos que comprende un ácido hidrofóbico y un agente terapéutico con al menos un resto de amina ¡onizable; donde la diferencia entre el pKa del agente terapéutico básico y el ácido hidrofóbico es al menos alrededor de 1.0 unidades pKa; y alrededor de 50 a alrededor de 99.75 por ciento en peso de un copolímero dibloque de ácido poli(láctico)-poli(etilen)glicol, donde el copolímero de ácido poli(láctico)-poli(etilen)glicol tiene un peso molecular promedio en número de alrededor de 15 kDa a alrededor de 20 kDa de ácido poli(láctico) y un peso molecular promedio en número de alrededor de 4 kDa a alrededor de 6 kDa de poli(etilen)glicol.
8. La nanopartícula terapéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque la diferencia entre el pKa del agente terapéutico básico y el ácido hidrofóbico es de al menos alrededor de 2.0 unidades pKa.
9. La nanopartícula terapéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque la diferencia entre el pKa del agente terapéutico básico y el ácido hidrofóbico es de al menos alrededor de 4.0 unidades pKa.
10. La nanopartícula terapéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, caracterizada además porque comprende alrededor de 0.05 a alrededor de 20 por ciento en peso del ácido hidrofóbico.
11. La nanopartícula terapéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada además porque el ácido sustancialmente hidrofóbico tiene un logP de alrededor de 2 a alrededor de 7.
12. La nanopartícula terapéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizada además porque el ácido sustancialmente hidrofóbico tiene una pKa en agua alrededor de -1.0 a alrededor de 5.0.
13. La nanopartícula terapéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, donde el ácido sustancialmente hidrofóbico tiene una pKa en agua alrededor de 2.0 a alrededor de 5.0.
14. La nanopartícula terapéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizada además porque el ácido sustancialmente hidrofóbico y el agente terapéutico básico forman un par de iones hidrofóbicos en la nanopartícula terapéutica.
15. La nanopartícula terapéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizada además porque el ácido hidrofóbico es un ácido graso.
16. La nanopartícula terapéutica de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada además porque el ácido graso es un ácido graso saturado que se selecciona del grupo que consiste en: ácido caproico, ácido enántico, ácido caprílico, ácido pelargónico, ácido cáprico, ácido undecanoico, ácido láurico, ácido tridecílico, ácido mirístico, ácido pentadecílico, ácido palmítico, ácido margárico, ácido esteárico, ácido nonadecílico, ácido araquídico, ácido heneicosílico, ácido behénico, ácido tricosílico, ácido lignocérico, ácido pentacosílico, ácido cerótico, ácido heptacosílico, ácido montánico, ácido nonacosílico, ácido melísico, ácido henatriacontílico, ácido laceroico, ácido psílico, ácido gédico, ácido ceroplástico, ácido hexatriacontíiico, y combinaciones de estos.
17. La nanopartícula terapéutica de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada además porque el ácido graso es un ácido graso omega-3 que se selecciona del grupo que consiste en: ácido hexadecatrienoico, ácido alfa-linolénico, ácido estearidónico, ácido eicosatrienoico, ácido eicosatetraenoico, ácido eicosapentaenoico, ácido heneicosapentaenoico, ácido docosapentaenoico, ácido docosahexaenoico, ácido tetracosapentaenoico, ácido tetracosahexaenoico y combinaciones de estos.
18. La nanopartícula terapéutica de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada además porque el ácido graso es un ácido graso omega-6 que se selecciona del grupo que consiste en: ácido linoleico, ácido gamma-linolénico, ácido eicosadienoico, ácido dihomo-gamma-linolénico, ácido araquidónico, ácido docosadienoico, ácido adrénico, ácido docosapentaenoico, ácido tetracosatetraenoico, ácido tetracosapentaenoico, y combinaciones de estos.
19. La nanopartícula terapéutica de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada además porque el ácido graso es un ácido graso omega-9 que se selecciona del grupo que consiste en: ácido oleico, ácido eicosenoico, ácido mead, ácido erúcico, ácido nervónico y combinaciones de estos.
20. La nanopartícula terapéutica de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada además porque el ácido graso es un ácido graso poliinsaturado que se selecciona del grupo que consiste en: ácido ruménico, ácido a-caléndico, ácido b-caléndico, ácido jacá rico, ácido a-eleosteárico, ácido b-eleosteárico, ácido catálpico, ácido punícico, ácido rumelénico, ácido a-parinárico, ácido b-parinárico, ácido boseopentaenoico, ácido pinolénico, ácido podocárpico, y combinaciones de estos.
21. La nanopartícula terapéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizada además porque el ácido hidrofóbico es un ácido biliar.
22. La nanopartícula terapéutica de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada además porque el ácido biliar se selecciona del grupo que consiste en ácido quenodesoxicólico, ácido ursodesoxicólico, ácido desoxicólico, ácido hicólico, ácido beta-muricólico, ácido cólico, ácido litocólico, y ácido biliar conjugado con aminoácido, y combinaciones de estos.
23. La nanopartícula terapéutica de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada además porque el ácido biliar conjugado con aminoácido es un ácido biliar conjugado con glicina o un ácido biliar conjugado con taurina.
24. La nanopartícula terapéutica de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada además porque el ácido hidrofóbico se selecciona del grupo que consiste en ácido dioctil sulfosuccínico, ácido l-hidroxi-2-naftoico, ácido dodecilsulfúrico, ácido naftaleno-1,5-disulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido pamoico, ácido undecanoico, y combinaciones de estos.
25. La nanopartícula terapéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, caracterizada además porque comprende alrededor de 1 a alrededor de 15 por ciento en peso del agente terapéutico que contiene nitrógeno protonable.
26. La nanopartícula terapéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, caracterizada además porque comprende alrededor de 2 a alrededor de 15 por ciento en peso del agente terapéutico que contiene nitrógeno protonable.
27. La nanopartícula terapéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, caracterizada además porque comprende alrededor de 4 a alrededor de 15 por ciento en peso del agente terapéutico que contiene nitrógeno protonable.
28. La nanopartícula terapéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, caracterizada además porque comprende alrededor de 5 a alrededor de 10 por ciento en peso del agente terapéutico que contiene nitrógeno protonable.
29. La nanopartícula terapéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, caracterizada además porque el ácido hidrofóbico tiene un peso molecular de entre alrededor de 300 Da a alrededor de 1000 Da.
30. La nanopartícula terapéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, caracterizada además porque el agente terapéutico es un inhibidor de cinasa.
31. La nanopartícula terapéutica de conformidad con la reivindicación 30, caracterizada además porque el inhibidor de cinasa es un inhibidor de tirosina cinasa que se selecciona del grupo que consiste en sunitinib, imatinib, nilotinib, dasatinib, bosutinib, ponatinib, bafetinib, y sales farmacéuticamente aceptables de estos.
32. La nanopartícula terapéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31, caracterizada además porque el diámetro hidrodinámico de la nanopartícula terapéutica es de alrededor de 60 a alrededor de 150 nm.
33. La nanopartícula terapéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31, caracterizada además porque el diámetro hidrodinámico es de alrededor de 90 a alrededor de 140 nm.
34. La nanopartícula terapéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33, caracterizada además porque la nanopartícula terapéutica retiene sustancialmente el agente terapéutico por al menos 1 minuto cuando se coloca en una solución amortiguadora de fosfato a 37 °C.
35. La nanopartícula terapéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34, caracterizada además porque la nanopartícula terapéutica libera casi inmediatamente menos que alrededor de 30% del agente terapéutico cuando se coloca en una solución amortiguadora de fosfato a 37 °C.
36. La nanopartícula terapéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34, caracterizada además porque la nanopartícula terapéutica libera alrededor de 10 a alrededor de 45% del agente terapéutico por alrededor de 1 hora cuando se coloca en una solución amortiguadora de fosfato a 37 °C.
37. La nanopartícula terapéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36, caracterizada además porque la nanopartícula terapéutica tiene un perfil de liberación que es sustancialmente el mismo que un perfil de liberación de una nanopartícula de control que es sustancialmente la misma que la nanopartícula terapéutica excepto que no contiene un ácido graso o ácido biliar.
38. La nanopartícula terapéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 37, caracterizada además porque el copolímero de ácido poli(láctico)-poli(etilen)glicol tiene una fracción de peso molecular promedio en número de ácido poli(láctico) de alrededor de 0.6 a alrededor de 0.95.
39. La nanopartícula terapéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 37, caracterizada además porque el copolímero de ácido poli(láctico)-poli(etilen)glicol tiene una fracción de peso molecular promedio en número de ácido poli(láctico) de alrededor de 0.6 a alrededor de 0.8.
40. La nanopartícula terapéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 37, caracterizada además porque el copolímero de ácido poli(láctico)-poli(etilen)glicol tiene una fracción de peso molecular promedio en número de ácido poli(láctico) de alrededor de 0.75 a alrededor de 0.85.
41. La nanopartícula terapéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 37, caracterizada además porque el copolímero de ácido poli(láctico)-poli(etilen)glicol tiene una fracción de peso molecular promedio en número de ácido poli(láctico) de alrededor de 0.7 a alrededor de 0.9.
42. La nanopartícula terapéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 41, caracterizada además porque la nanopartícula terapéutica comprende alrededor de 10 a alrededor de 25 por ciento en peso de poli(etilen)glicol.
43. La nanopartícula terapéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 41, caracterizada además porque la nanopartícula terapéutica comprende alrededor de 10 a alrededor de 20 por ciento en peso de poll(et¡len)glicol.
44. La nanopartícula terapéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 41, caracterizada además porque la nanopartícula terapéutica comprende alrededor de 15 a alrededor de 25 por ciento en peso de poli(etilen)glicol.
45. La nanopartícula terapéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 41, caracterizada además porque la nanopartícula terapéutica comprende alrededor de 20 a alrededor de 30 por ciento en peso de poli(etilen)glicol.
46. La nanopartícula terapéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 45, caracterizada además porque el copolímero de ácido poli(láctico)-poii(etilen)glicol tiene un peso molecular promedio en número de alrededor de 15kDa a alrededor de 20kDa de ácido poli(láctico) y un peso molecular promedio en número de alrededor de 4kDa a alrededor de 6kDa de poli(etilen)glicol.
47. La nanopartícula terapéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 46, caracterizada además porque comprende adicionalmente alrededor de 0.2 a alrededor de 30 por ciento en peso de copolímero de ácido poli(láctico)-poli(etilen)glicol funcionalizado con un ligando diana.
48. La nanopartícula terapéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 47, caracterizada además porque comprende adicionalmente alrededor de 0.2 a alrededor de 30 por ciento en peso de copolímero de ácido poli(láctico)-co-ácido poli(glicólico)-poli(etilen)glicol funcionalizado con un ligando diana.
49. La nanopartícula terapéutica de conformidad con la reivindicación 47 o 48, caracterizada además porque el ligando diana está unido covalentemente al poli(etilen)glicol.
50. La nanopartícula terapéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49, caracterizada además porque el ácido hidrofobia) es un polielectrolito.
51. La nanopartícula terapéutica de conformidad con la reivindicación 50, caracterizada además porque el polielectrolito se selecciona del grupo que consiste en un ácido poli(estireno sulfónico), ácido polipoliacrílico y ácido polimetacrílico.
52. La nanopartícula terapéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 51, caracterizada además porque comprende adicionalmente una mezcla de dos o más ácidos sustancialmente hidrofóbicos.
53. La nanopartícula terapéutica de conformidad con la reivindicación 52, caracterizada además porque comprende una mezcla de dos ácidos sustancialmente hidrofóbicos.
54. La nanopartícula terapéutica de conformidad con la reivindicación 52, caracterizada además porque comprende una mezcla de tres ácidos sustancialmente hidrofóbicos.
55. La nanopartícula terapéutica de conformidad con la reivindicación 52, caracterizada además porque comprende una mezcla de cuatro ácidos sustancialmente hidrofóbicos.
56. La nanopartícula terapéutica de conformidad con la reivindicación 52, caracterizada además porque comprende una mezcla de cinco ácidos sustancialmente hidrofóbicos.
57. Una nanopartícula terapéutica preparada por: emulsificación de una primera fase orgánica que comprende un primer polímero, un agente terapéutico básico que tiene un nitrógeno protonable y un ácido sustancialmente hidrofóbico, formando así una fase de emulsión; inactivación de la fase de emulsión formando así una fase inactivada y filtración de la fase inactivada para recuperar las nanopartículas terapéuticas.
58. Una composición farmacéuticamente aceptable que comprende múltiples nanopartículas terapéuticas de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 57 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
59. La composición farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 58, caracterizada además porque comprende adicionalmente un sacárido.
60. La composición farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 58 o 59, caracterizada además porque comprende adicionalmente una ciclodextrina.
61. La composición farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 59, caracterizada además porque el sacárido es un disacárido que se selecciona del grupo que consiste en sacarosa o trehalosa o una mezcla de estos.
62. La composición farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 60, caracterizada además porque la ciclodextrina se selecciona del grupo que consiste en a-cidodextrina, b-ciclodextrina, g-ciclodextrina, heptakis-(2,3,6-tri-O-bencil)-3-dclodextrina y mezclas de estos.
63. Un método para tratar cáncer en una paciente que lo necesita, que comprende la administración al paciente de una cantidad eficaz de una composición que comprende la nanopartícula terapéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 57.
64. El método de conformidad con la reivindicación 63, caracterizado además porque el cáncer es leucemia mielógena crónica.
65. El método de conformidad con la reivindicación 63, caracterizado además porque el cáncer se selecciona del grupo que consiste en leucemia mielomonocítica crónica, síndrome hipereosinofílico, carcinoma de célula renal, carcinoma hepatocelular, leucemia linfoblástica aguda positiva con cromosoma Filadelfia positivo, cáncer pulmonar no microcítico, cáncer pancreático, cáncer de mama, un tumo sólido y linfoma de células del manto.
66. Un método para tratar un tumor del estroma gastrointestinal en una paciente que lo necesita, que comprende la administración al paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende la nanopartícula terapéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 57.
67. Un proceso para preparar una nanopartícula terapéutica, que comprende: combinar una primera fase orgánica con una primera solución acuosa para formar una segunda fase; emulsionar la segunda fase para formar una fase de emulsión, donde la fase de emulsión comprende un primer polímero, un agente terapéutico básico que tiene un nitrógeno protonable y un ácido sustancialmente hidrofóblco; inactivación de la fase de emulsión formando así una fase inactivada y filtración de la fase inactivada para recuperar las nanopartículas terapéuticas.
68. El proceso de conformidad con la reivindicación 67, caracterizado además porque comprende adicionalmente combinar el agente terapéutico básico y el ácido sustancialmente hidrofóbico en la segunda fase antes de emulsionar la segunda fase.
69. El proceso de conformidad con la reivindicación 68, caracterizado además porque el agente terapéutico básico y el ácido sustancialmente hidrofóbico forman un par de iones hidrofóbicos antes de emulsionar la segunda fase.
70. El proceso de conformidad con la reivindicación 68, caracterizado además porque el agente terapéutico básico y el ácido sustancialmente hidrofóbico forman un par de iones hidrofóbicos durante la emulsificación de la segunda fase.
71. El proceso de conformidad con la reivindicación 67, caracterizado además porque comprende adicionalmente combinar el agente terapéutico básico y el ácido sustanclalmente hidrofóbico en la segunda fase sustancialmente a la vez mientras se emulsiona la segunda fase.
72. El proceso de conformidad con la reivindicación 71, caracterizado además porque la primera fase orgánica comprende el agente terapéutico básico y la primera solución acuosa comprende el ácido sustancialmente hidrofóbico.
73. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 67 a 72, caracterizado además porque el agente terapéutico básico, cuando se protona, tiene un primer pKa, el ácido sustancialmente hidrofóbico tiene un segundo pKa, y la fase de emulsión se inactiva con una solución acuosa que tiene un pH igual a una unidad pKa, entre el primera pKa y el segundo pKa.
74. El proceso de conformidad con la reivindicación 73, caracterizado además porque la fase inactivada tiene un pH igual a una unidad pKa entre el primer pKa y el segundo pKa.
75. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 67 a 74, caracterizado además porque el agente terapéutico básico, cuando se protona, tiene un primer pKa, el ácido sustanclalmente hidrofóbico tiene une segundo pKa, y la primera solución acuosa tiene un pH igual a una unidad pKa, entre el primer pKa y el segundo pKa.
76. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 73 a 75, caracterizado además porque el pH es igual a una unidad pKa, que es casi equidistante entre el primer pKa y el segundo pKa.
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