MX2015001035A - Poliuretano anfifilico sensible al calor y solucion acuosa capaz de ser inyectada basada en este material. - Google Patents

Abstract

Se proporciona una composición de sol-gel sensible al calor capaz de ser inyectada, constituida de una solución acuosa de por lo menos un poliuretano anfifilico.

Description

POLIURETANO ANFIFÍLICO SENSIBLE AL CALOR Y SOLUCIÓN ACUOSA CAPAZ DE SER INYECTADA BASADA EN ESTE MATERIAL DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a soluciones acuosas sensibles al calor capaces de ser inyectadas, basadas en poliuretano anfifílico, en particular para ser utilizadas en el campo bio médico.

Dentro de la medicina regenerativa y estética, los sistemas capaces de ser inyectados son la solución ideal para realizar intervenciones mínimamente invasivas y para obtener sistemas para la liberación local y/o controlada de fármacos. Las téenicas quirúrgicas mínimamente invasivas permiten reducir problemas conectados con intervenciones tradicionales, con altos costos de hospital (intervenciones de larga duración, permanencia prolongada del paciente) y tiempos de sanado de paciente prolongados (períodos de rehabilitación prolongados, riesgo elevado de complicaciones post quirúrgicas). La liberación local de fármacos permite minimizar efectos secundarios debido a los fármacos mismos.

Un requerimiento necesario para sistemas capaces de ser inyectados es que se encuentren en forma de líquido o gel de baja viscosidad cuando se inyecten. Estos materiales son particularmente interesantes para aplicaciones regenerativas y de medicina estética y para la liberación controlada de fármacos si forman geles altamente viscosos bajo condiciones fisiológicas. Se han obtenido sistemas similares principalmente a través de reticulación in vivo o procesos de polimerización. Estos procedimientos, no obstante, tienen límites relacionados con el posible uso de monómeros escasamente biocompatibles o agentes reticulantes. Además, algunas de estas reacciones son exotérmicas y generan un incremento local de temperatura.

Además, los sistemas comercializados actualmente con liberación local y controlada se han obtenido mediante inyección de soluciones poliméricas, utilizando disolventes orgánicos (AtrigelMR). No obstante, estos disolventes son incompatibles con el uso de algunas clases de moléculas (por ejemplo, de una naturaleza proteínica) las cuales pueden ser desnaturalizadas en estas condiciones.

Los sistemas sol-gel de la presente invención son una alternativa promisoria en el campo de regeneración de tejidos dañados (medicina regenerativa) y en la liberación controlada de fármacos, puesto que la gelificación no se produce a través de procesos reactivos sino siguiendo la variación de las condiciones circundantes. Estos sistemas por lo tanto son altamente biocompatibles y adecuados para encapsular numerosas clases de moléculas. Además, los hidrogeles capaces de ser inyectados son sustratos promisorios para ingeniería de tejidos, dado que tienen un contenido de agua el cual es comparable con el de los tejidos naturales, lo que garantiza una transferencia de masa eficiente, están adaptados para ser manejados fácilmente y pueden ser adicionados de modo homogéneo con factores de crecimiento, células o fármacos. La naturaleza fisicoquímica de los hidrogeles garantiza adicionalmente una colonización de sistema fácil y homogénea por células y el llenado completo de defectos de tejido, independientemente de su forma y tamaños. Además, la susceptibilidad a inyectado y gelificación in situ además, la elaboración de la formación de gel ocurre en contacto directo con las células: de esta manera, se forma un depósito, que resulta en la creación de una red la cual puede compenetrar células y proteínas de la matriz extracelular del tejido tratado. Un gel es un compuesto constituido de por lo menos dos componentes: uno de ellos (generalmente un polímero natural o sintético o una mezcla de los mismos) forma una retícula tridimensional sumergida en un medio constituido del otro componente (líquido). En base en el mecanismo de gelificación en el cual se encuentran, los hidrogeles capaces de ser inyectados que encuentran aplicación en ingeniería de tejidos se pueden clasificar en geles físicos o reversibles y geles químicos o irreversibles. En particular, en los geles físicos o reversibles, el paso del estado en solución (sol) al estado de gel se produce al formar interacciones débiles entre las cadenas poliméricas en base en las interacciones hidrofóbicas, enlaces de hidrógeno, fuerzas de Van der Waals o interacciones iónicas. El hidrogel físico muestra ex vivo una transición reversible sol-gel; una transición menor, la cual implica el paso del estado sol al estado gel, y una transición superior cercana a la cual el gel colapsa o se encoge, expulsando parte o la totalidad del disolvente absorbido previamente. Estas transiciones se pueden inducir por cambios de temperatura, concentración iónica, composición de disolvente o de pH. Los hidrogeles que muestran este comportamiento son reactivos a estímulos, puesto que un cambio en su estado se puede inducir a variaciones de condiciones del ambiente circundante. Los hidrogeles que reaccionan a estímulos se definen como inteligentes puesto que la transición sol-gel es inducida por las condiciones fisiológicas. Estos geles, por lo tanto, se forman espontáneamente bajo ciertas condiciones, sin que se requiera la inserción de agentes reticulantes los cuales, habitualmente, son tóxicos y pueden limitar su degradabilidad. Como se ha establecido, la transición puede ser inducida por diferentes estímulos: en base en el tipo de estímulos que inducen la transición sol-gel, los hidrogeles se pueden diferenciar en: (i) hidrogeles sensibles al calor, (ii) hidrogeles sensibles a pH, (iii) hidrogeles sensibles a analitos particulares, (iv) hidrogeles basados en péptidos, y (v) hidrogeles basados en polímeros anfifílicos.

Como se conoce, un polímero anfifílico (o antipático) está constituido de grupos alternados hidrofóbicos e hidrofílicos. Estas características moleculares vuelven, en un disolvente acuoso a las cadenas poliméricas agregados espontáneamente lo que genera micelas las cuales se exponen a los grupos hidrofílicos en el exterior, específicamente hacia el medio acuoso, y los grupos hidrofóbicos hacia adentro, lo que maximiza las interacciones entre dominios hidrofílicos y el ambiente externo y maximiza las interacciones entre grupos hidrofóbicos y agua.

Como se sabe, cada solución polimérica puede ser definida por una concentración crítica (CGC), a partir de la cual es posible observar una transición desde el estado de solución al estado de gel y viceversa. La CGC habitualmente es inversamente proporcional al peso molecular del polímero usado. Algunos sistemas muestran una separación entre disolvente y gel sobre una cierta temperatura; en estos casos, existe sinéresis. Respecto a los hidrogeles sensibles al calor, después de haber establecido una cierta concentración (mayor que la CGC), la solución polimérica puede ser definida por dos temperaturas: LCGT (temperatura de gelificación crítica inferior): temperatura cercana a la cual se produce la transición sol-gel. Para aplicaciones biomédicas, esta temperatura preferiblemente debe ser de aproximadamente la corporal. Por debajo de la LCGT, existen soluciones poliméricas, por encima de LCGT, se forma el gel; UCGT (temperatura de gelificación crítica superior): temperatura a la cual se produce la transición inversa gel-sol.

Después de haber establecido cierta concentración, a temperaturas menores de LCGT, se forman micelas de tamaño pequeño, las cuales fluyen libremente en el medio acuoso. Bajo estas condiciones, los enlaces de hidrógeno entre segmentos hidrofílicos de la cadena polimérica y el agua son predominantes. Cuando se incremente la temperatura, las interacciones entre segmentos hidrofóbicos aumenta, los enlaces de hidrógeno se vuelven más débiles y se incrementan los tamaños de micela debido a los enlaces hidrofóbicos que se generan entre las cadenas poliméricas. Con la condición de que la concentración de hidrogel sea mayor que CGC, la aplicación de un incremento de temperatura adicional y habiendo excedido la LCGT, se induce la transición sol-gel; los tamaños de micela crecen, el grado de empacado y agregación entre las micelas aumenta hasta que se forma un gel. Un incremento de temperatura adicional por encima de la UCGT implica la destrucción de estructuras micelares y el regreso al estado en solución. La modulación de propiedades del sistema sol-gel, con el fin de obtener la transición de fase bajo condiciones fisiológicas y propiedades físicas adecuadas se puede realizar al accionar ambos sobre la composición de polímero y sobre la composición de solución. Por ejemplo, es posible actuar sobre la condición hidrofóbica del material polimérico utilizando, por ejemplo, macromedidores con diferente peso molecular, concentración de solución, peso molecular del polímero, presencia de aditivos adicionados a la formulación (sales tales como, por ejemplo, NaCl) y elección del disolvente.

Entre los polímeros utilizados para la elaboración de hidrogeles para aplicaciones biomédicas se han estudiado ampliamente aquellos de origen natural (proteínas, polisacáridos), pero, no obstante, presentan ciertos problemas, entre los cuales se encuentra el riesgo de transmitir enfermedades y la rápida degradación.

También se ha examinado poliuretano biodegradable y no biodegradable. Los ejemplos de este poliuretano se describen en los documentos US4822827, US5254662, US5900246 y US20060051394. En el campo biomédico, el poliuretano biodegradable es una alternativa válida para los polímeros naturales debido a sus excelentes propiedades mecánicas, buena bio compatibilidad y susceptibilidad de procesamiento.

El poliuretano se sintetiza utilizando, como reactivos, un macrodiol, un diisocianato y posiblemente un alargador de cadena. La elección de los reactivos hace que las características y propiedades del poliuretano capaces de ser moduladas dependiendo de especificaciones de una aplicación dada.

Los segmentos suaves están constituidos de polioles generalmente con pesos moleculares incluidos entre 400 y 5000 Da. Los segmentos duros, a su vez, están constituidos de diisocianatos y posiblemente alargadores de cadena. Estos últimos son habitualmente dioles o diaminas con peso molecular bajo. Una selección cuidadosa del alargador de cadena permite proporcionar al poliuretano con características adecuadas de biodegradación, biomimetismo (inserción de las secuencias de aminoácidos sensibles a degradación enzimática, como la secuencia Ala- Ala, o secuencias de adhesión tales como, por ejemplo, el péptido Arg-Gly-Asp) o inserción de grupos funcionales para ser utilizados en una segunda etapa para funcionalizado del material (N-BOC serinol).

Además, el poliuretano puede estar en sujetos in vivo con degradación hidrolítica, enzimática y oxidativa, de acuerdo con el tipo de monómeros utilizados en su síntesis. El poliuretano degradable se puede producir al insertar enlaces capaces de ser hidrolizados dentro de la cadena polimérica principal. El método más común utilizado para insertar enlaces capaces de ser hidrolizados dentro de la cadena polimérica es uno que proporciona el uso, como segmentos suaves, de polioles que contienen bloques capaces de ser hidrolizados, como poliláctidas y poli(s-caprolactona). De manera alternativa, es posible insertar grupos capaces de ser hidrolizados dentro del polímero a través del segmento duro, en particular mediante el uso de alargadores de cadena capaces de ser hidrolizados.

La síntesis de poliuretano para aplicaciones biomédicas se produce a través de un proceso con una o dos etapas; esta última proporciona una primera etapa en donde la síntesis del prepolímero se lleva a cabo y durante la cual se hace reaccionar un exceso de diisocianato con el poliol. El prepolímero típicamente tiene un peso molecular bajo y la apariencia de un líquido muy viscoso o un sólido con un punto de fusión bajo. La siguiente reacción del prepolímero con el alargador de cadena es la segunda etapa de la síntesis y permite obtener el polímero final con una estructura de bloque múltiple del tipo (AB)n.

No se conocen composiciones de sol-gel poliméricas sensibles al calor basadas en poliuretano ni sus combinaciones con polímeros naturales.

Por lo tanto, el objetivo de la presente invención es resolver los problemas anteriores de la téenica previa al proporcionar una composición de sol-gel sensible al calor capaz de ser inyectada en base en poliuretano, en particular para ser utilizada en el campo biomédico, la cual no implique reacciones de polimerización o reticulación durante o después de los implantes y por lo tanto no necesita la adición in vivo de agentes reticulantes o monómeros los cuales son potencialmente generadores de sensibilidad o tóxicos.

Otro objetivo de la presente invención es proporcionar una composición sol-gel sensible al calor capaz de ser inyectada, en base en el poliuretano, en particular para ser utilizada en el campo biomédico, la cual no genere incrementos locales de temperatura.

Además, un objetivo de la presente invención es proporcionar una composición sol-gel sensible al calor capaz de ser inyectada, basada en poliuretano, en particular para ser utilizada en el campo biomédico, la cual es capaz de ser inyectada con sistemas de inyección mínimamente invasivos.

Otro objetivo de la presente invención es proporcionar una composición de poliuretano, en particular para ser utilizada en el campo biomédico la cual se puede empacar fácilmente como polvos estériles para permitir su solubilización posterior para su uso, con lo que vuelve a esta operación rápida y libre de complicaciones de operación.

Además, un objetivo de la presente invención es proporcionar una composición sol-gel sensible al calor capaz de ser inyectada, en particular para ser utilizada en el campo biomédico la cual muestra, junto con la biocompatibilidad verificada de poliuretano, la capacidad de gelificar las soluciones a temperaturas cercanas a la fisiológica; este gel proporciona un soporte mecánico a tejidos y órganos y al mismo tiempo habilita su regeneración.

Otro objetivo de la presente invención es proporcionar una composición sol-gel sensible al calor capaz de ser inyectada, basada en poliuretano, en particular para ser utilizada en el campo biomédico, la cual pueda tener tiempos de degradación comparables con la regeneración de tejido y que se vuelva funcional con moléculas bioactivas.

Otro objetivo de la presente invención es proporcionar una composición de sol-gel de poliuretano adicionada con uno o más fármacos, capaz de liberar el fármaco in vivo de una manera local y/o controlada.

Los objetivos anteriores y las ventajas de la invención, como resultarán de la siguiente descripción, se obtienen con una composición de sol-gel sensible al calor capaz de ser inyectada, en particular para ser utilizada en el campo biomédico, como se reivindica en la reivindicación 1. Las modalidades preferidas y las variaciones no triviales de la presente invención son la materia objeto de las reivindicaciones dependientes.

Se entiende que todas las reivindicaciones anexas son una parte integral de la presente descripción.

Será obvio de inmediato que se pueden realizar numerosas variaciones y modificaciones (por ejemplo, relacionadas con forma, tamaños, distribuciones y partes con funcionalidad equivalente) a lo que se describe, sin apartarse del alcance de la invención, como aparece a partir de las reivindicaciones anexas.

La presente invención se describirá con mayor detalle por algunas modalidades preferidas de la misma que se proporcionan como un ejemplo no limitante.

La presente invención por lo tanto hace referencia a una composición sol-gel sensible al calor capaz de ser inyectada constituida de una solución acuosa de por lo menos un poliuretano anfifílico, en particular para ser utilizada en el campo biomédico (específicamente, una composición polimérica la cual preferiblemente está en solución a temperatura ambiente y la cual gelifica, por agregación micelar bajo condiciones fisiológicas) sintetizada al utilizar como monómeros/macrómeros poli-éteres y diisocianatos alifáticos. Debe hacerse notar la manera en que la elección de los materiales que constituyen la composición de acuerdo con la presente invención siempre tendrá como objetivo tener materiales no tóxicos posteriores a implante y/o que se degraden in vivo.

El polietilenglicol (PEG) con frecuencia se utiliza como un bloque hidrofílico en la elaboración de polímeros co-anfifílicos. PEG es un poliéter caracterizado por una capacidad completa de ser mezclado en agua dentro de un intervalo amplio de temperaturas y pesos moleculares. Es un material el cual tiene numerosas cualidades tales como condición hidrofílica y biocompatibilidad lo cual lo vuelve ideal para aplicaciones biomédicas. El poliuretano y la urea de poliuretano basada en el polietilenglicol tiene propiedades anfifílicas las cuales lo vuelven una elección válida para desarrollar sistemas sol-gel los cuales, al combinar las características de biodegradabilidad e inyectabilidad, los vuelve a si mismos para una inserción mínimamente invasiva y se someten a un proceso de gelifícación bajo condiciones fisiológicas.

Como se describirá más adelante con mayor detalle, la composición de acuerdo con la presente invención pertenece a la categoría de geles físicos o reversibles y se somete a un proceso de gelifícación dependiente de la temperatura. El incremento de temperatura determinado por el paso a partir del ambiente extemo al fisiológico, por lo tanto, genera la transición del estado sol al estado gel sin necesidad alguna de otro estímulo de naturaleza química o ambiental.

En particular, el poliuretano utilizado en la composición de sol-gel sensible al calor capaz de ser inyectada de acuerdo con la presente invención, se sintetizan utilizando como reactivos por lo menos: una primera cantidad Qi de por lo menos y máximo dos macrodioles que contienen por lo menos un bloque constituido de polietilenglicol (PEG), como oligómero o polímero. Preferiblemente, el bloque de polietilenglicol (PEG) tiene un peso molecular Mn incluido entre 200 y 5000 Da. una segunda cantidad Q2 de por lo menos un diisocianato de la fórmula OCN-R-NCO, en donde R es un grupo alifático o alifático -alicíclico que contiene 4 a 26 átomos de carbono.

Preferiblemente, el diisocianato se selecciona de entre diisocianato de 1,6-hexametileno, 1,4-butandiisocianato, diisocianato de 1,4-ciclohexametileno o diisocianato de L-lisina.

Preferiblemente, la reacción de polimerización se produce en un ambiente anhidro (típicamente en una atmósfera de gases inertes como nitrógeno, No o argón Ar).

Preferiblemente, la mezcla de reacción puede comprender por lo menos un disolvente tal como, por ejemplo, 1,2-diclorometano, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, 1,2-dicloroetano. Es posible proporcionar para el uso de muchos disolventes, para permitir la solubilización de reactivos y/u oligómeros los cuales se forman durante la reacción. Los reactivos y disolventes utilizados en la síntesis preferiblemente deben ser anhidros o volverse anhidros antes de la reacción de polimerización; el contenido de agua se reduce con un método adecuado, con el fin de obtener un porcentaje de esta molecula la cual es menor de 1% en peso con respecto a la mezcla de reacción. Los ejemplos de método de anhidrificación son reflujo sobre tamices moleculares y destilación.

Preferiblemente, la mezcla de reacción comprende por lo menos un catalizador, por ejemplo aminas terciarias (tal como diaminociclooctano) o compuestos organometálicos (tales como dilaurato de dibutilestaño).

Además, la mezcla de reacción para la síntesis de poliuretano utilizada en la composición de sólido en gel sensible al calor capaz de ser inyectada de acuerdo con la presente invención puede comprender por lo menos una tercera cantidad Q3 de por lo menos un alargador de cadena que contiene dos grupos hidroxilo o amínicos.

Los dioles o diaminas que se pueden utilizar como alargadores de cadena, para la síntesis de la composición de poliuretano de acuerdo con la presente invención pueden tener diversas naturalezas; por ejemplo, el alargador de cadena puede seleccionarse entre: dioles o diaminas que contengan secuencias de aminoácidos, tales como por ejemplo secuencias de adhesión de péptido (por ejemplo Arg-Gly-Asp), secuencias de cizallamiento (por ejemplo Ala- Ala) o péptidos que penetren en las células; dioles o diaminas constituidos de derivados de aminoácido (tal como, por ejemplo, éster etílico de lisina); dioles o diaminas que contienen un grupo funcional protegido (tal como, por ejemplo, N-BOC serinol); dioles cíclicos o diaminas (tales como, por ejemplo, ciclohexanodimetanol).

Preferiblemente: el porcentaje en peso de macrodiol en la mezcla de reacción está incluido entre 20% y 90% en peso (p); el porcentaje en peso de diisocianato en la mezcla de reacción se incluye entre 80% y 10% en peso (p); el porcentaje en peso del alargador de cadena en la mezcla de reacción varía entre 0% y 65% en peso (p).

La primera cantidad Qi de macrodiol, la segunda cantidad Q2 de diisocianato y la tercera cantidad Q3 del alargador de cadena están presentes en la mezcla de reacción de acuerdo con la presente invención en una relación molar Q[:Q2:Q3 la cual preferiblemente puede variar entre 1:2:1 y 3:8:5.

La reacción de los grupos hidroxilo (-OH) del macrodiol con los grupos isocianato (-NCO) del diisocianato implica la formación del grupo uretano (una relación adecuada entre equivalentes de los dos reactivos es necesaria para obtener un producto de reacción terminado en isocianato). La reacción de polimerización posiblemente se realice en disolventes, preferiblemente en disolventes orgánicos enumerados previamente.

De manera ventajosa, el poliuretano sintetizado de acuerdo con la presente invención, como se describe en lo anterior, se puede utilizar para preparar soluciones acuosas: en particular, la composición de poliuretano de acuerdo con la presente invención se puede solubilizar en: agua; solución salina (tal como, por ejemplo, amortiguador de fosfato, PBS); solución de glucósido (solución de glucosa o de dextrosa); solución gluco-salina.

La cantidad Q4 de poliuretano presente en la solución de poliuretano de la presente invención preferiblemente se incluye entre 1% y 99% pesobvo lumen (de manera más preferible entre 1% y 50%).

Además, la solución de poliuretano de la presente invención puede comprender, además del componente de poliuretano Q4, por lo menos una quinta cantidad Q5 de un polímero natural tal como carbohidratos y/o proteínas (por ejemplo, ácido hialurónico, gelatina, colágeno). La quinta cantidad se incluye entre 0% y 99% (de manera más preferible entre 1% y 20%) peso/volumen, de acuerdo con la presente invención.

Además, la solución de poliuretano de acuerdo con la presente invención puede comprender por lo menos una sexta cantidad Q6 de por lo menos un fármaco o una molécula bioactiva, la cual por lo tanto se puede encapsular en un sistema micelar y se puede liberar gradualmente in vivo, después de haber inyectado la composición en tejidos u órganos humanos o animales. Preferiblemente, la sexta cantidad Q6 se incluye entre 0% y 30% peso/volumen (de manera aún más preferible entre 0% y 20%).

Los siguientes ejemplos incluyen algunos ejemplos típicos relacionados con etapas de preparaciones de las soluciones de poliuretano de la presente invención, como se describe en lo anterior.

ETAPA 1 A continuación, como un ejemplo se describe la síntesis de un poliuretano de acuerdo con la presente invención obtenido a través de un proceso de síntesis de dos etapas. Los reactivos utilizados en esta síntesis son: polietilenglicol (Mn = 1500 g/mol); diisocianato de 1,6-hexametileno (HDI); ciclohexan-dimetanol (CDM).

El proceso de síntesis se produce a través de las siguientes etapas: a) anhidrificación de disolvente y reactivos: con el uso del sistema de tipo de esferas y dos equipos Soxhlet, el disolvente (1,2-dicloroetano-DCE-) y los reactivos (macrodiol y alargador de cadena) se vuelven anhídridos en una atmósfera inerte de N2 por reflujo sobre tamices moleculares. La operación se realiza durante 8 horas; b) prepolimerización (primera etapa): la primera etapa de la síntesis se produce al final de la anhidrificación. La reacción de prepolimerización, realizada a 85°C durante 150 minutos, proporciona la adición de diisocianato a la solución de macrodiol en DCE (cantidad de diisocianato igual a 22.43% de la cantidad en peso de macrodiol) y de catálisis de las cantidades de catalizador (dilaurato de dibutilestaño); c) la adición del alargador de cadena (segunda etapa): la segunda etapa de la síntesis se produce a temperatura ambiente y proporciona la adición del alargador de cadena (cantidad de alargador igual a 9.6% de la cantidad en peso de macrodiol) respecto a la solución de prepolímero. La etapa de extensión durante por un período de 16 horas, al final del cual la reacción finaliza con la adición de metano 1; d) precipitación y purificación: la solución polimérica se agrega a gotas a un no disolvente del polímero (éter de petróleo), el sistema se decanta y la solución se separa del polímero.

El polímero se solubiliza en DCE y nuevamente precipita con la adición de un no disolvente (por ejemplo, éter de petróleo). Al final de esta segunda precipitación, se realiza decantación/centrifugación del polímero. El polímero después se separa del disolvente y se coloca en un homo al vacío a 40°C durante por lo menos 12 horas.

ETAPA 2a En lo siguiente, como un ejemplo, se describe la preparación de una composición de acuerdo con la presente invención con la siguiente composición: 10% en peso de poliuretano; 3% en peso de gelatina (gelatina tipo B de cuero de vaca); disolvente: PBS (volumen de sistema: 3 mi).

El poliuretano utilizado aquí es uno cuya síntesis se incluye en la etapa 1.

La composición se prepara cumpliendo con el siguiente protocolo: 90 mg de gelatina se solubilizan en caliente en 3 mi de PBS. se agregan 0.3 g de poliuretano a la solución previa y se solubiliza.

ETAPA 2b En lo siguiente, como un ejemplo, se describe la preparación de una formulación de acuerdo con la presente invención que tiene la siguiente composición: 10% en peso de poliuretano; 3% en peso de gelatina (gelatina tipo B de cuero de vaca); disolvente: PBS (volumen de sistema: 3 mi); adenosina (concentración: 4 mg/ml).

El poliuretano utilizado aquí es uno cuya síntesis se incluye en la etapa 1.

La composición se prepara en cumplimiento con el siguiente protocolo: Se solubilizan 0.3 g de poliuretano en acetona (10%, p/v); se agregan fármaco (adenosina, 12 mg) y PBS a la solución previa, en cantidades tales de manera que se tiene una relación en volumen PBS: acetona = 1 :20; la solución obtenida de esta manera se agrega a gotas al volumen de PBS; a partir de la solución preparada de esta manera se separa acetona; se agrega a la solución 90 mg de gelatina.

El poliuretano sintetizado de acuerdo con la presente invención ha sido caracterizado mediante: Cromatografía de exclusión molecular (SEC) para determinar la media de peso molecular en número (Mn) y en peso (Mw): de esta manera, los polímeros sintetizados resultan que presentan Mn incluida entre 10.000 y 25.000 Da; análisis calorimétrico de exploración diferencial (DSC) para medir las propiedades térmicas: el objetivo de esta téenica es localizar las transiciones térmicas y el grado de cristalinidad de poliuretano. El poliuretano sintetizado de acuerdo con la presente invención tiene una cristalinidad en el intervalo de 25 a 30%; espectroscopia infrarroja de transformada de Fourier (FTIR) para analizar la estructura química. De modo detallado, a partir del análisis del espectro de FTIR, ha sido posible identificar los picos característicos del uretano molido, los cuales confirman que la síntesis se ha llevado a cabo con éxito. En particular, el pico de aproximadamente 1710 cnT1 es característico del estirado de los grupos C = O libres unidos a grupos uretano. A aproximadamente 1100 cnT1, el estirado del grupo CH2-O-CH2 se puede observar, característico de los éteres alifáticos, tal como, por ejemplo, PEG. Todos los demás picos, los cuales se pueden observar en los espectros resaltan una estructura de conformidad con los pronósticos. No se han detectado picos relacionados con grupos diisocianato aproximadamente a 2200 cm 1 de modo adicional, lo que resalta que la conversión de estos grupos ha sido cuantitativa y que, en consecuencia, el proceso de polimerización se llevó a cabo en su totalidad; humectabilidad de superficie a través de ángulo de contacto estático, para evaluar las propiedades de superficie. El poliuretano sintetizado de acuerdo con la presente invención muestra valores de ángulo de contacto que varían entre 40°C y 60°C. El poliuretano de acuerdo con la presente invención de esta manera es hidrofílico.

Las composiciones de sol-gel de poliuretano de acuerdo con la presente invención se han caracterizado mediante: Pruebas de inyectabilidad a través de jeringas graduadas de 2.5 mi y una aguja calibre 20. Las pruebas de inyectabilidad resaltan que la formulación sol-gel de la presente invención se puede cargar fácilmente dentro de una jeringa y fluye sin dificultad a través de una aguja calibre 20; análisis Teológico : las pruebas Teológicas sobre sistemas sol-gel de acuerdo con la presente invención se ha llevado a cabo a través de un reómetro giratorio, para caracterizarlas desde el punto de vista de viscosidad (a temperatura ambiente y bajo condiciones fisiológicas) y para localizar la temperatura de inicio de transición de sol-gel. Las pruebas de barrido de tensión se han llevado a cabo primero sobre toda la composición que ha sido estudiada, con el fin de seleccionar correctamente la distorsión que se va a imponer en todos los análisis posteriores. También se han realizado pruebas de barrido de frecuencia, para caracterizar el comportamiento de los sistemas sol-gel dependiendo de la frecuencia. En particular, estas últimas pruebas resaltan que las composiciones de acuerdo con la presente invención tienen un comportamiento de tipo pseudoplástico, específicamente su viscosidad compleja h* disminuye cuando aumenta la frecuencia, esto también ha sido aprovechado para facilitar la inyección de las composiciones sol-gel por los sistemas de liberación diseñados. Las pruebas de cambio paulatino de temperatura resaltan que la viscosidad compleja, así como el almacenamiento y los módulos de G' y G" aumentan con la temperatura, este comportamiento concuerda con los procesos de gelificación debidos a incremento de temperatura. Los valores de viscosidad a temperatura ambiente (25°C) resultan variables en el intervalo de 0.15 a 2.5 Pa*s; estos valores vuelven a las composiciones de acuerdo con la presente invención fácilmente inyectables mediante el uso de dispositivos comerciales (tales como, por ejemplo, agujas tipo insulina). Las pruebas cinéticas a 37°C permiten resaltar que las composiciones de acuerdo con la presente invención permanecen en fase de gel (G’>G") para todo el intervalo de tiempo tomado en consideración y que la viscosidad compleja aumenta también cuando el sistema se mantiene a temperatura constante, lo que demuestra que el proceso de gelificación no solo depende de la temperatura sino también depende del tiempo.

Las composiciones de acuerdo con la presente invención pueden encontrar aplicación en numerosos campos de medicina regenerativa y estética. La composición propuesta, de hecho, puede servir como un material de relleno, como un fármaco, como factor de crecimiento y vehículo de células. Estos sistemas son interesantes en regeneración de numerosos tejidos tales como, por ejemplo, hueso, cartílago, miocardio además de materiales de relleno micro y macro, para aplicaciones cosméticas (rellenos dérmicos) y estéticos (prótesis).

Claims (22)

REIVINDICACIONES

1. Composición sol-gel sensible al calor capaz de ser inyectada, constituida de una solución acuosa de por lo menos un poliuretano anfifílico, caracterizada porque el poliuretano anfifílico está adaptado para ser sintetizado a través de una mezcla de reacción de polimerización que comprende por lo menos: una primera cantidad (Qi) de por lo menos uno y máximo dos macrodioles que contienen por lo menos un bloque constituido de polietilenglicol (PEG) en una forma de un oligómero o un polímero; una segunda cantidad (Q2) de por lo menos un diisocianato con fórmula OCN-R-NCO, en donde R es un grupo alifático que contiene 4 a 26 átomos de carbono.

2. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la mezcla de reacción comprende por lo menos un disolvente.

3. La composición de conformidad con la reivindicación previa, caracterizada porque el disolvente se selecciona de entre 1,2-diclorometano, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida y 1,2-dicloroetano.

4. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la mezcla de reacción comprende por lo menos un catalizador.

5. La composición de conformidad con la reivindicación previa, caracterizada porque el catalizador se selecciona de entre aminas terciarias y compuestos organometálicos.

6. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la primera cantidad (Qi) de macrodiol se incluye entre 20% y 90% en peso (p) de la mezcla de reacción y la segunda cantidad (Q2) de diisocianato se incluye entre 80% y 10% en peso (p) de la mezcla de reacción.

7. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el peso molecular del bloque de polietilenglicol (PEG) tiene una Mn incluida entre 200 y 5000 Da.

8. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el diisocianato se selecciona entre diisocianato de 1,6-hexametileno, 1,4-butandiisocianato o diisocianato de 1,4-ciclohexametileno, diisocianato de L- Usina.

9. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque es un gel físico o reversible.

10. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la mezcla de reacción comprende por lo menos una cantidad (Q3) de por lo menos un alargador de cadena que contiene debidos grupos hidroxilo o anímicos.

11. La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque el alargador de cadena se selecciona de entre dioles o diaminas que contienen secuencias de aminoácidos, dioles o diaminas constituidos de derivados de aminoácido, dioles o diaminas que contienen un grupo funcional protegido, dioles o diaminas cíclicos.

12. La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque el porcentaje en peso de la tercera cantidad (Q3) del alargador de cadena en la mezcla de reacción se incluye entre 0% y 65%.

13. La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque la primera cantidad Qi de macrodiol, la segunda cantidad (Q2) de diisocianato y la tercera cantidad (Q3) del alargador de cadena están presentes en la mezcla en una relación molar QI:Q :Q3 la cual puede variar entre 1:2:1 y 3:8:5.

14. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque una fase líquida en la cual se solubiliza el polímero es agua destilada o una solución salina o una solución glucosada o una solución glucosalina.

15. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la formulación inyectable comprende por lo menos una sexta cantidad (Q6) de por lo menos un fármaco o una molécula bioactiva.

16. La composición de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque la sexta cantidad (Q6) se incluye entre 0% y 30% peso/volumen, de manera más preferible entre 0% y 20% de la solución.

17. El uso de una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para regeneración de tejido y en una medicina estética y prostética.

18. El uso de conformidad con la reivindicación previa, de la composición como material de relleno, o como vehículo para fármacos, factores de crecimiento o celulas.

19. Una solución de poliuretano que comprende por lo menos una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizada porque comprende una cuarta cantidad (Q4) de poliuretano incluido entre 1% y 99%, de manera más preferible entre 1% y 50% en peso/volumen de la solución.

20. La solución de conformidad con la reivindicación previa, caracterizada porque comprende una quinta cantidad (Q5) de por lo menos un polímero natural y/o carbohidratos y/o proteínas.

21. La solución de conformidad con la reivindicación previa, caracterizada porque el polímero natural y/o carbohidratos y/o proteínas se seleccionan de entre ácido hialurónico, gelatina y colágeno.

22. La solución de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque la quinta cantidad (Q5) se incluye entre 0% y 99%, de manera más preferible entre 1% y 20% en peso/volumen de la solución.