MX2014013179A - Composicion farmaceutica que comprende (1r,4r)-6´-fluoro-n,n-dimet il-4-fenil-4´,9´-dihidro-3´h-espiro[ciclohexan-1,1´-pirano[3,4,b] indol]-4-amina y un anticonvulsivante. - Google Patents

Composicion farmaceutica que comprende (1r,4r)-6´-fluoro-n,n-dimet il-4-fenil-4´,9´-dihidro-3´h-espiro[ciclohexan-1,1´-pirano[3,4,b] indol]-4-amina y un anticonvulsivante.

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Abstract

La presente invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende un primer ingrediente farmacológicamente activo seleccionado de (1r,4r)-6´-fluoro-N,N-di metil-4-fenil-4´,9´-dihidro-3´H-espiro[ciclohexan-1,1´-pirano[3,4 ,b]indol]-4-amina y las sales fisiológicamente aceptables del mismo, y un segundo ingrediente farmacológicamente activo que es un anticonvulsivante seleccionado del grupo que consiste de retigabina, lamotrigina, lacosamida, levetiracetam, carbamazepina, sultiama, fenacemida, felbamato, topiramato, feneturida, brivaracetam, selectracetam, zonisamida, estiripentol, beclamida, mexiletina, ralfinamida, metilfenobarbital, fenobarbital, primidona, barbexaclona, metarbital, etotoina, fenitoína, ácido amino (difenilhidantoina) valérico, mefenitoína, fas fenitoína, parametadiona, trimetadiona, etadiona, etosuximida, fensuximida, mesuximida, clonazepam, lorazepam, diazepam, clobazam, oxcarbazepina, eslicarbazepina, rufinamida, ácido vaiproico, valpromida, ácido ?-aminobutirico, progabida, tiagabina y las sales fisiológicamente aceptables de los mismos.

Description

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA QUE COMPRENDE (1R,4R) -6' -FLUORO- N, -DIMETIL-4-FENIL-4 ' , 9' -DIHIDRO-3' H-ESPIRO [CICLOHEXAN- 1,1' -PIRANO[3,4,B] INDOL] -4-AM NA Y UN ANTICONVULSIVANTE CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende un primer ingrediente farmacológicamente activo seleccionado de (Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil- ' , 9' -dihidro-3'?-espiro [ciclohexan-1 , 1 ' -pirano [ 3 , 4 , b] indol] -4-amina y las sales fisiológicamente aceptables del mismo, y un segundo ingrediente farmacológicamente activo que es un anticonvulsivante seleccionado del grupo que consiste de retigabina, lamotrigina, lacosamida, levetiracetam, carbamazepina, sultiama, fenacemida, felbamato, topiramato, feneturida, brivaracetam, selectracetam, zonisamida, estiripentol, beclamida, mexiletina, ralfinamida, metilfenobarbital , fenobarbital , primidona, barbexaclona, metarbital , etotoina, fenitoina, ácido amino (difenilhidantoina) valérico, mefenitoina, fosfenitoína , parametadiona, trimetadiona, etadiona, etosuximida, fensuximida, mesuximida, clonazepam, lorazepam, diazepam, clobazam, oxcarbazepina, eslicarbazepina, rufinamida, ácido valproico, valpromida, ácido ?-aminobutirico, progabida, tiagabina y las sales fisiológicamente aceptables de los mismos .
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La (Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexan-1 , 1' -pirano [ 3, 4 , b] indol] -4-amina y sus sales fisiológicamente aceptables asi como también los métodos para su preparación son muy conocidos, por ejemplo, de WO2004/043967 y WO2008/040481. Los compuestos exhiben propiedades analgésicas y sn particularmente adecuados para el tratamiento del dolor agudo, visceral, neuropático o crónico (nociceptivo) .
Los fármacos anticonvulsivantes , tales como el retigabina, lamotrigina, lacosamida, levetiracetam y carbamazepina se usan para el tratamiento de diversos trastornos neurológicos y siquiátricos .
Aunque ambas clases de sustancias mencionadas anteriormente son terapéuticamente eficaces, pueden ocurrir efectos secundarios, especialmente con el uso prolongado o cuando se administran en dosificaciones altas.
Se sabe adicionalmente que las combinaciones especificas de compuestos farmacológicamente activos ejercen efectos terapéuticos supra-aditivos ( sinergisticos ) con su administración. Una ventaja de estos casos especiales es que la dosis total y como consecuencia el riesgo de efectos secundarios no deseados puede ser reducida.
En un aspecto adicional, dos compuestos farmacológicamente activos que ejercen un efecto sinergistico pueden ser combinados en una forma de dosificación farmacéutica única, por ejemplo una tableta, incrementando asi el cumplimiento del paciente.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Es un objeto de la presente invención proporcionar composiciones farmacéuticas que tienen ventajas comparadas con las composiciones farmacéuticas de la técnica anterior. En particular, las composiciones farmacéuticas deben proporcionar efectos terapéuticos rápidos, pero también deben tener una alta tolerabilidad, buen cumplimiento y seguridad.
Este objeto ha sido logrado por la materia objeto de las reivindicaciones de la patente.
Sorprendentemente se ha encontrado que una composición farmacéutica que comprende ( Ir, 4r ) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil- ' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexan-1 , 1' -pirano [3, , b] indol] -4-amina y un fármaco anticonvulsivante, tal como retigabina, es útil para el tratamiento del dolor, especialmente el dolor crónico, en particular el dolor neuropático.
Además se ha encontrado sorprendentemente que la composición exhibe un efecto terapéutico sinergistico con su administración. Por lo tanto, la dosis administrada total puede ser disminuida, de modo que ocurrirán menos efectos secundarios no deseados.
Un primer aspecto de la invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende: (a) Un primer ingrediente farmacológicamente activo seleccionado de (Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil- 4 ' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexan-1 , 1 ' -pirano [3 , 4 , b] - indol] -4-amina y las sales fisiológicamente aceptables de la misma, y (b) Un segundo ingrediente farmacológicamente activo que es un anticonvulsivante seleccionado del grupo que consiste de retigabina, lamotrigina, lacosamida, levetiracetam, carbamazepina, sultiama, fenacemida, felbamato, topiramato, feneturida, brivaracetam, selectracetam, zonisamida, estiripentol, beclamida, mexiletina, ralfinamida, metilfenobarbital , fenobarbital , primidona, barbexaclona , metarbital, etotoina, fenitoina, ácido amino (difenilhidantoina) valérico, mefenitoina, fosfenitoina, parametadiona, trimetadiona , etadiona, etosuximida, fensuximida, mesuximida, clonazepam, lorazepam, diazepam, clobazam, oxcarbazepina, eslicarbazepina, rufinamida, ácido valproico, valpromida, ácido ?-aminobutirico, progabida, tiagabina y las sales fisiológicamente aceptables de los mismos.
La composición farmacéutica de conformidad con la invención comprende un primer ingrediente farmacológicamente activo seleccionado de (lr,4r)-6'~ fluoro-N, N-dimetil- -fenil-4 ' , 9' -dihidro-3 ' H-espiro- [ciclohexan-1 , 1 ' -pirano [ 3 , , b] indol ] -4-amina y las sales fisiológicamente aceptables de la misma.
Para el propósito de la especificación, (lr,4r)-6' -fluoro-N, -dimetil-4-fenil- ' , ' -dihidro-3 ' H-espiro-[ciclohexan-1, 1' -pirano [3, 4 , b] indol] -4-amina es el compuesto de conformidad con la fórmula (I) que también puede ser referido como 1 , 1- ( 3-dimetilamino-3-fenilpentametilen) -6-fluoro-1, 3,4.9-tetrahidropirano [3, 4-b] indol (trans ) (i).
La definición del primer ingrediente farmacológicamente activo incluye ( Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexan-1 , 1' -pirano [ 3, 4 , b] indol] -4 -amina en forma de la base libre, es decir el compuesto de conformidad con la fórmula (I), en cualquier forma posible incluyendo solvatos, cocristales y polimorfos, y sus sales fisiológicamente aceptables, en particular las sales de adición ácidas y los solvatos, cocristales y polimorfos correspondientes.
El ingrediente farmacológicamente activo (lr,4r)-6' -fluoro-N, -dimctil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3' H-espiro- [ciclohexan-1, 1' -pirano [3, 4,b] indol] -4-amina puede estar presente en la composición farmacéutica de conformidad con la invención en forma de una sal fisiológicamente aceptable, preferentemente una sal de adición ácida, con lo cual puede ser usado cualquier ácido adecuado capaz de formar tal sal de adición.
La conversión de ( Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexan-1, 1' -pirano- [ 3 , 4 , b] indol ] -4-amina en una sal de adición correspondiente, por ejemplo, via la reacción con un ácido adecuado puede ser efectuada de una manera muy conocida para aquellos expertos en la técnica. Los ácidos adecuados incluyen pero no están limitados a ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutámico y/o ácido aspártico. La formación de la sal preferentemente se efectúa en un disolvente, por ejemplo, éter dietílico, éter diisopropílico, acetatos de alquilo, acetona y/o 2-butanona. Por otro lado, el trimetilclorosilano en solución acuosa es también adecuado para la preparación de los clorhidratos.
En una modalidad preferida, el primer ingrediente farmacológicamente activo es ( Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexan-1, 1' -pirano- [3, 4, b] indol] -4-amina en forma de la base libre, es decir el compuesto de conformidad con la fórmula (I) .
En otra modalidad preferida, el primer ingrediente farmacológicamente activo es (lr,4r)-6'~ fluoro-N, -dimetil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3' H-espiro- [ciclohexan-1, 1' -pirano [3, , b] indol] -4-amina en forma de una sal de adición ácida fisiológicamente aceptable, en particular la sal de clorhidrato, hemicitrato o maleato.
A menos que explícitamente se declare de otro modo, todas las cantidades del primer ingrediente farmacológicamente activo especificadas en lo siguiente se dan de acuerdo con la cantidad correspondiente de (lr,4r)-6' -fluoro-N, N-dimetil-4 -fenil-4' , 9' -dihidro-3' H-espiro-[ ciclohexan-1 , 1 ' -pirano [ 3 , 4 , b] indol ] -4-amina en forma de la base libre, es decir, el compuesto de conformidad con la fórmula ( I ) .
La composición farmacéutica de conformidad con la invención comprende un segundo ingrediente farmacológicamente activo que es un anticonvulsivante seleccionado del grupo que consiste de retigabina, lamotrigina, lacosamida, levetiracetam, carbamazepina, sultiama, fenacemida, felbamato, topiramato, feneturida, brivaracetam, selectracetam, zonisamida, estiripentol , beclamida, mexiletina, ralfinamida, metilfenobarbital, fenobarbital, primidona, barbexaclona, metarbital, etotoina, fenitoina, ácido amino (difenilhidantoin) valérico, mefenitoina, fosfenitoina, parametadiona, trimetadiona, etadiona, etosuximida, fensuximida, mesuximida, clonazepam, lorazepam, diazepam, clobazam, oxcarbazepina, eslicarbazepina, rufinamida, ácido valproico, valpromida, ácido ?-aminobutírico , progabida, tiagabina y las sales fisiológicamente aceptables de los mismos .
La definición del segundo ingrediente farmacológicamente activo incluye los anticonvulsivantes mencionados anteriormente en cualquier forma posible, incluyendo cualesquiera enantiómeros , si es aplicable, los solvatos, profármacos, cocristales y polimorfos, y sus sales fisiológicamente aceptables, en particular las sales de adición ácidas y los solvatos, cocristales y polimorfos correspondientes .
Las sales fisiológicamente aceptables incluyen las sales de adición ácidas correspondientes asi como también las sales metálicas correspondientes, si es aplicable. Esto puede ser efectuado de una manera muy conocida para aquellos expertos en la técnica, por ejemplo vía la reacción con un ácido adecuado o vía la reacción con una base o sal metálica adecuada, respectivamente. Los ácidos adecuados incluyen pero no están limitados a ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutámico y/o ácido aspártico. Por otro lado, el trimetilclorosilano en solución acuosa es también adecuado para la preparación de los clorhidratos. Las bases adecuadas incluyen pero no están limitadas a bases inorgánicas, incluyendo los hidróxidos de sodio, potasio, calcio, magnesio, aluminio y zinc; y bases orgánicas, tales como trietilamina , trimetilamina, N,N-diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, morfolina, N-metilpiperidina , imidazol y amoniaco. Las sales metálicas adecuadas incluyen pero no están limitadas a sales de álcali tales como fosfato, sulfato, metansulfonato, formiato, acetato, oxalato, succinato, tartrato, mandelato, fumarato, lactato, citrato, glutamato, aspartato y/o sililos de sodio, potasio o litio, así como también sales alcalino férreas, en particular sales de magnesio y calcio, incluyendo sus sales de fosfato, sulfato, metansulfonato, formiato, acetato, oxalato, succinato, tartrato, mandelato, fumarato, lactato, citrato, glutamato, aspartato y/o sililo. La formación de la sal se efectúa preferentemente en un disolvente, por ejemplo éter dietilico, éter diisopropilico, acetatos de alquilo, acetona y/o 2-butanona.
Como profármacos, las amidas, éteres y ásteres se prefieren particularmente. Los métodos adecuados para seleccionar y preparar un profármaco de una sustancia dada están descritos, por ejemplo en "Textbook of Drug Design and Discovery, 3a edición, 2002, capitulo 14, páginas 410-458, Editores: Krogsgaard-Larsen et al., Taylor y Francis" .
En una modalidad preferida, el segundo ingrediente farmacológicamente activo se selecciona del grupo que consiste de retigabina, lamotrigina, lacosamida, levetiracetam, sultiama, fenacemida, felbamato, topiramato, feneturida, brivaracetam, selectracetam, zonisamida, estiripentol , beclamida, mexiletina, ralfinamida y las sales fisiológicamente aceptables de los mismos.
En otra modalidad preferida, el segundo ingrediente farmacológicamente activo es un derivado de benzodiazepina, preferentemente seleccionado del grupo que consiste de lorazepam, diazepam, clonazepam, clobazam y las sales fisiológicamente aceptables de los mismos.
En todavía otra modalidad preferida, el segundo ingrediente farmacológicamente activo es un derivado del barbiturato, preferentemente seleccionado del grupo que consiste de metilfenobarbital , fenobarbital, primidona, barbexaclona, metarbital y las sales fisiológicamente aceptables de los mismos.
En todavía otra modalidad preferida, el segundo ingrediente farmacológicamente activo es un derivado de la hidantoína, preferentemente seleccionado del grupo que consiste de etotoína, fenitoína, ácido amino (difenilhidantoin) valérico, mefenitoina, fosfenitoína y las sales fisiológicamente aceptables de los mismos.
En una modalidad preferida adicional, el segundo ingrediente farmacológicamente activo es un derivado de la oxazolidina, preferentemente seleccionado del grupo que consiste de parametadiona, trimetadiona, etadiona y las sales fisiológicamente aceptables de los mismos.
En una modalidad preferida, el segundo ingrediente farmacológicamente activo es un derivado de la succinimida, preferentemente seleccionado del grupo que consiste de etosuximida, fensuximida, mesuximida y las sales fisiológicamente aceptables de los mismos.
En otra modalidad preferida, el segundo ingrediente f rmacológicamente activo es un derivado de la carboxamida, preferentemente seleccionado del grupo que consiste de carbamazepina, oxcarbazepina, eslicarbazepina, rufinamida y las sales fisiológicamente aceptables de los mismos .
En todavía otra modalidad preferida, el segundo ingrediente farmacológicamente activo es un derivado de ácido graso, preferentemente seleccionado del grupo que consiste de ácido valproico, valpromida, ácido ?-amino-butirico, progabida, tiagabina y las sales fisiológicamente aceptables de los mismos.
En una modalidad particularmente preferida, el segundo ingrediente farmacológicamente activo se selecciona del grupo que consiste de retigabina, lamotrigina, lacosamida, levetiracetam y carbamazepina .
A menos que explícitamente se declare de otro modo, todas las cantidades del segundo ingrediente farmacológicamente activo especificadas en lo siguiente se dan de acuerdo con la cantidad correspondiente del compuesto libre.
En una modalidad preferida, el segundo ingrediente farmacológicamente activo es retigabina o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, en particular una sal de clorhidrato del mismo; la sal de diclorhidrato se prefiere especialmente.
En otra modalidad preferida, el segundo ingrediente farmacológicamente activo es retigabina.
En todavía otra modalidad preferida, el segundo ingrediente farmacológicamente activo es carbamazepina o una sal fisiológicamente aceptable de la misma.
En todavía otra modalidad preferida, el segundo ingrediente farmacológicamente activo es lamotrigina o una sal fisiológicamente aceptable de la misma.
En una modalidad preferida adicional, el segundo ingrediente farmacológicamente activo es levetiracetam o una sal fisiológicamente aceptable de la misma.
En todavía otra modalidad preferida adicional, el segundo ingrediente farmacológicamente activo es lacosamida o una sal fisiológicamente aceptable de la misma .
En una modalidad preferida, el primer ingrediente farmacológicamente activo es ( Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimeti1-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexan-1 , 1' -pirano- [3, , b] indol] -4-amina en forma de la base libre, es decir, el compuesto de conformidad con la fórmula (I), y el segundo ingrediente farmacológicamente activo es retigabina .
En otra modalidad preferida, el primer ingrediente farmacológicamente activo es (lr,4r)-6'~ fluoro-N, N-dimetil-4-fenil- ' , 9' -dihidro-3' H-espiro-[ciclohexan-1 , 1 ' -pirano [ 3 , 4 , b ] indol ] -4 -amina en forma de la base libre, es decir, el compuesto de conformidad con la fórmula (I), y el segundo ingrediente farmacológicamente activo es retigabina en forma de una sal de clorhidrato, preferentemente la sal de monoclorhidrato o diclorhidrato; se prefiere especialmente el diclorhidrato de retigabina.
En todavía otra modalidad preferida, el primer ingrediente farmacológicamente activo es (lr,4r)-6'-fluoro-N, N-dimetil-4-fenil- ' , 9' -dihidro-3 ' H-espiro- [ciclohexan-1, 1' -pirano [ 3 , 4 , b] indol] -4-amina en forma de una sal de adición ácida fisiológicamente aceptable, en particular la sal de clorhidrato, hemicitrato o maleato, y el segundo ingrediente farmacológicamente activo es retigabina .
En una modalidad preferida adicional, el primer ingrediente farmacológicamente activo es (lr,4r)-6'-fluoro-N, -dimetil- -fenil-4 ' , 9' -dihidro-3' H-espiro- [ ciclohexan-1 , 1 ' -pirano [ 3 , 4 , b] indol ] -4 -amina en forma de una sal de adición ácida fisiológicamente aceptable, en particular la sal de clorhidrato, hemicitrato o maleato, y el segundo ingrediente farmacológicamente activo es retigabina en forma de una sal de clorhidrato, preferentemente la sal de monoclorhidrato o diclorhidrato; se prefiere especialmente el diclorhidrato de retigabina.
En caso de que el segundo ingrediente farmacológicamente activo contenga un grupo ácido, tal como un grupo carboxilo o amida, éste puede reaccionar con el primer ingrediente farmacológicamente activo de conformidad con la fórmula (I), formando una sal que incorpora ambos ingredientes farmacológicamente activos.
Asi, en otra modalidad preferida, la composición farmacéutica de acuerdo con la invención comprende el primero y el segundo ingrediente farmacológicamente activo en forma de una sal formada de estos dos ingredientes farmacológicamente activos. Tal formación de una sal puede ser parcial, es decir, la composición farmacéutica de conformidad con la invención comprende uno o ambos de estos ingredientes farmacológicamente activos también en su forma que no es de sal, o la formación de la sal puede ser completa esencialmente.
Otro aspecto de la invención se relaciona con una forma de dosificación farmacéutica que comprende la composición farmacéutica de conformidad con la invención.
El primero y el segundo ingredientes farmacológicamente activos típicamente están contenidos en la forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la invención en una cantidad terapéuticamente eficaz. La cantidad que constituye una cantidad terapéuticamente eficaz varía de acuerdo con los ingredientes farmacológicamente activos, la condición que está siendo tratada, la severidad de la condición, el paciente que está siendo tratado, y si la forma de dosificación farmacéutica está diseñada para una liberación inmediata o controlada .
En una modalidad preferida, el contenido del primer ingrediente farmacológicamente activo en la forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la invención y la composición farmacéutica de conformidad con la invención, respectivamente, es a lo más 10% por peso o a lo más 5% por peso o a lo más 3% por peso o a lo más 1.0% por peso, más preferentemente a lo más 0.8% por peso, aun más preferentemente a lo más 0.5% por peso, todavía más preferentemente a lo más 0.2% por peso, aun más preferentemente a lo más 0.1% por peso, más preferentemente a lo más 0.05% por peso, y en particular a lo más 0.01% por peso o a lo más 0.005% por peso o a lo más 0.001% por peso.
En una modalidad preferida, el contenido del segundo ingrediente farmacológicamente activo en la forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la invención y la composición farmacéutica de conformidad con la invención, respectivamente, es a lo más 95% por peso, más preferentemente a lo más 80% por peso, aun más preferentemente a lo más 70% por peso, todavía más preferentemente a lo más 60% por peso, aun más preferentemente a lo más 55% por peso, más preferentemente a lo más 50% por peso, y en particular a lo más 45% por peso .
En una modalidad preferida, en particular cuando el segundo ingrediente farmacológicamente activo es un derivado de benzodiazepina, el contenido del segundo ingrediente farmacológicamente activo en la forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la invención y la composición farmacéutica de conformidad con la invención, respectivamente, es a lo más 40% por peso, todavía más preferentemente a lo más 20% por peso, aun más preferentemente a lo más 15% por peso, más preferentemente a lo más 10% por peso, y en particular a lo más 5% por peso .
En una modalidad preferida, el contenido del primer ingrediente farmacológicamente activo en la forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la invención y la composición farmacéutica de conformidad con la invención, respectivamente, es al menos 0.0001% por peso, más preferentemente al menos 0.0003% por peso, aun más preferentemente al menos 0.0005% por peso, todavía más preferentemente al menos 0.0008% por peso, aun más preferentemente al menos 0.001% por peso, más preferentemente al menos 0.003% por peso y en particular al menos 0.005% por peso.
En una modalidad preferida, el contenido del segundo ingrediente farmacológicamente activo en la forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la invención y la composición farmacéutica de conformidad con la invención, respectivamente, es al menos 0.001% por peso, más preferentemente al menos 0.003% por peso, aun más preferentemente al menos 0.005% por peso, todavía más preferentemente al menos 0.001% por peso, aun más preferentemente al menos 0.1% por peso, más preferentemente al menos 0.3% por peso, y en particular al menos 0.5% por peso.
En una modalidad preferida, el contenido del segundo ingrediente farmacológicamente activo en la forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la invención y la composición farmacéutica de conformidad con la invención, respectivamente, es al menos 0.1% por peso, más preferentemente al menos 0.5% por peso, aun más preferentemente al menos 1% por peso, todavía más preferentemente al menos 3% por peso, aun más preferentemente al menos 5% por peso, más preferentemente al menos 7.5% por peso, y en particular al menos 10% por peso . ? menos que se declare explícitamente de otra manera, en el significado de la invención la indicación "% por peso" va a significar el peso del ingrediente respectivo por el peso total de la forma de dosificación farmacéutica o por el peso total de la composición farmacéutica, respectivamente.
Preferentemente, en la forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la invención y la composición farmacéutica de conformidad con la invención, respectivamente, la relación relativa de peso del primer ingrediente farmacológicamente activo al segundo ingrediente farmacológicamente activo está dentro del intervalo desde 1:2 a 1:100,000,000, y más preferentemente 1:5 a 1:1,000,000 o 100,000.
En una modalidad preferida, en particular cuando el segundo ingrediente farmacológicamente activo es un derivado de benzodiazepina, en la forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la invención y la composición farmacéutica de conformidad con la invención, respectivamente, la relación relativa de peso del primer ingrediente farmacológicamente activo al segundo ingrediente farmacológicamente activo está dentro del intervalo desde 1:2 a 1:2,000, más preferentemente 1:3 a 1:1,500, todavía más preferentemente 1:4 A 1:1,000, más preferentemente 1:5 a 1:750, y en particular 1:5 a 1:100 o 1:100 a 1:750.
En otra modalidad preferida, en la forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la invención y la composición farmacéutica de conformidad con la invención, respectivamente, la relación relativa de peso del primer ingrediente farmacológicamente activo al segundo ingrediente farmacológicamente activo está dentro del intervalo desde 1:100 a 1:10,000, más preferentemente 1:200 a 1:7,500, todavía más preferentemente 1:500 a 1:5,000, más preferentemente 1:750 a 1:2,500, y en particular de 1:900 a 1:2,000.
En todavía otra modalidad preferida, en la forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la invención y la composición farmacéutica de conformidad con la invención, respectivamente, la relación relativa de peso del primer ingrediente farmacológicamente activo al segundo ingrediente farmacológicamente activo está dentro del intervalo desde 1:1,000 a 1:100,000, más preferentemente 1:2,000 a 1:80,000, todavía más preferentemente 1:4,000 a 1:50,000, aun más preferentemente 1:6,000 a 1:20,000, más preferentemente 1:8,000 a 1:15,000, y en particular 1:9,000 a 1:12,500.
En todavía otra modalidad preferida, en la forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la invención y la composición farmacéutica de conformidad con la invención, respectivamente, la relación relativa de peso del primer ingrediente farmacológicamente activo al segundo ingrediente farmacológicamente activo está dentro del intervalo desde 1:5,000 a 1:500,000, más preferentemente 1:10,000 a 1:400,000, todavía más preferentemente 1:20,000 a 1:300,000, más preferentemente 1:40,000 a 1:250,000, y en particular 1:50,000 a 1:200, 000.
En una modalidad preferida adicional, en la forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la invención y la composición farmacéutica de conformidad con la invención, respectivamente, la relación relativa de peso del primer ingrediente farmacológicamente activo al segundo ingrediente farmacológicamente activo está dentro del intervalo desde 1:100,000 a 1:1,900,000, más preferentemente 1:250,000 a 1:1,800,000, todavía más preferentemente 1:300,000 a 1:700,000, más preferentemente 1:350,000 a 1:650,000, y en particular 1:400,000 a 1: 600, 000.
En todavía una modalidad preferida adicional, en la forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la invención y la composición farmacéutica de conformidad con la invención, respectivamente, la relación relativa de peso del primer ingrediente farmacológicamente activo al segundo ingrediente farmacológicamente activo está dentro del intervalo desde 1:100,000 a 1:1,000,000, más preferentemente 1:250,000 a 1:980,000, todavía más preferentemente 1:500,000 a 1:960,000, más preferentemente 1:600,000 a 1:950,000 y en particular 1:700,000 a 1:900,000.
Preferentemente, en la forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la invención y la composición farmacéutica de conformidad con la invención, respectivamente, la relación relativa molar del primer ingrediente farmacológicamente activo al segundo ingrediente farmacológicamente activo está dentro del intervalo desde 1:2 a 1:1000,000, y más preferentemente 1:5 a 1:100,000.
En una modalidad preferida, en particular cuando el segundo ingrediente farmacológicamente activo es un derivado de benzodiazepina, en la forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la invención y la composición farmacéutica de conformidad con la invención, respectivamente, la relación molar relativa del primer ingrediente farmacológicamente activo al segundo ingrediente farmacológicamente activo está dentro del intervalo desde 1:2 a 1:2,000, más preferentemente 1:3 a 1:1,500, todavía más preferentemente 1:4 a 1:1,000, más preferentemente 1:5 a 1:750, y en particular 1:5 a 1:100 o 1: 100 a 1:750.
En otra modalidad preferida, en la forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la invención y la composición farmacéutica de conformidad con la invención, respectivamente, la relación molar relativa del primer ingrediente farmacológicamente activo al segundo ingrediente farmacológicamente activo está dentro del intervalo desde 1:100 a 1:10,000, más preferentemente 1:200 a 1:7,500, todavía más preferentemente 1:500 a 1:5,000, más preferentemente 1:750 a 1:2,500, y en particular 1:900 a 1:2,000.
En todavía otra modalidad preferida, en la forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la invención y la composición farmacéutica de conformidad con la invención, respectivamente, la relación molar relativa del primer ingrediente farmacológicamente activo al segundo ingrediente farmacológicamente activo está dentro del intervalo desde 1:1,000 a 1:100,000, más preferentemente 1:2,000 a 1:80,000, todavía más preferentemente 1:4,000 a 1:50,000, aun más preferentemente 1:6,000 a 1:20,000, más preferentemente 1:8,000 a 1:15,000, y en particular 1:9,000 a 1:12,500.
En aun otra modalidad preferida, en la forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la invención y la composición farmacéutica de conformidad con la invención, respectivamente, la relación molar relativa del primer ingrediente farmacológicamente activo al segundo ingrediente farmacológicamente activo está dentro del intervalo desde 1:5,000 a 1:500,00, más preferentemente 1:10,000 a 1:400,000, todavía más preferentemente 1:20,000 a 1:300,000, más preferentemente 1:40,000 a 1:250,000, y en particular 1:50,000 a 1:200,000.
En una modalidad preferida adicional, en la forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la invención y la composición farmacéutica de conformidad con la invención, respectivamente, la relación molar relativa del primer ingrediente farmacológicamente activo al segundo ingrediente farmacológicamente activo está dentro del intervalo desde 1:100,000 a 1:900,000, más preferentemente 1:250,000 a 1:800,000, todavía más preferentemente 1:300,000 a 1:700,000, más preferentemente 1:350,000 a 1:650,000, y en particular 1:400,00 a 1: 600, 000.
En todavía una modalidad preferida adicional, en la forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la invención y la composición farmacéutica de conformidad con la invención, respectivamente, la relación molar relativa del primer ingrediente farmacológicamente activo al segundo ingrediente farmacológicamente activo está dentro del intervalo desde 1:100,000 a 1:1,000,000, más preferentemente 1:250,000 a 1:980,000, todavía más preferentemente 1:500,000 a 1:960,000, más preferentemente 1:600,00 a 1:950,000, y en particular 1:700,000 a 1: 00, 000.
Las cantidades del primero y el segundo ingrediente farmacológicamente activo contenidos en la forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la invención pueden variar dependiendo de diferentes factores muy conocidos por aquellos expertos en la técnica, por ejemplo, el peso del paciente, la ruta de administración, la severidad de la enfermedad y similares.
En general, ambos ingredientes farmacológicamente activos contenidos en la forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la invención pueden ser administrados en cantidades de hasta su dosis diaria máxima, la cual es conocida para aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, como el segundo ingrediente farmacológicamente activo, el retigabina puede preferentemente ser administrado a un paciente en una dosis diaria máxima de hasta 1,200 mg, mientras que el lorazepam puede preferentemente ser administrado solo ser administrado a un paciente en una dosis diaria máxima de hasta 7.5 mg, y el felbamato puede preferentemente ser administrado a un paciente en una dosis diaria máxima de hasta 2, 400 mg.
Cuando se administra de la manera prescrita, por ejemplo una vez diariamente o dos veces diariamente, la forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la invención y la composición farmacéutica de conformidad con la invención, respectivamente, preferentemente contienen el primero y el segundo ingrediente farmacológicamente activo, independientemente uno del otro, en una cantidad que corresponde al 75 ± 15% por peso, 75 ± 10% por peso, 75 ± 5% por peso, 50 ± 15% por peso, 50 + 10% por peso, 50 ± 5% por peso, 25 ± 15% por peso, 25 ± 10% por peso o 25 ± 5% por peso de la dosis diaria máxima respectiva del primero y segundo ingrediente farmacológicamente activo, respectivamente .
Preferentemente, la forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la invención contiene el primer ingrediente farmacológicamente activo en una dosis desde 0.1 µg a 5,000 µg, más preferentemente 0.1 µg a 2,500 µg, todavía más preferentemente 1.0 µg a 1,000 µg, aun más preferentemente 10 a 800 µq, más preferentemente 15 µg a 600 µg, y en particular de 20 µg a 440 µg.
En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la invención contiene el primer ingrediente farmacológicamente activo en una dosis dentro del intervalo de 13 ± 12 µg, más preferentemente 13 ± 10 µg, todavía más preferentemente 13 ± 8 µg, aun más preferentemente 13 ± 6 µg, aun más preferentemente 13 + 5 µg, más preferentemente 13 ± 4 g, y en particular 13 ± 3 µg.
En otra modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la invención contiene el primer ingrediente farmacológicamente activo en una dosis dentro del intervalo de 20 ± 15 µg, más preferentemente 20 ± 13 µ?, todavía más preferentemente 20 ± 12 µg, aun más preferentemente 20 ± 10 µ?, aun más preferentemente 20 + 8 µg, más preferentemente 20 ± 6 µ?, y en particular 20 ± 5 µg.
En todavía otra modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la invención contiene el primer ingrediente farmacológicamente activo en una dosis dentro del intervalo de 40 ± 35 µg, más preferentemente 40 + 30 µg, todavía más preferentemente 40 ± 25 µg, aun más preferentemente 40 ± 20 µg, aun más preferentemente 40 + 15 µg, más preferentemente 40 ± 10 µg, y en particular 40 + 5 µg .
En aun otra modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la invención contiene el primer ingrediente f rmacológicamente activo en una dosis dentro del intervalo de 60 ± 50 µg, más preferentemente 60 + 40 µg, todavía más preferentemente 60 ± 30 µg, aun más preferentemente 60 ± 20 µg, más preferentemente 60 ± 10 µg, y en particular 60 ± 5 µg.
En una modalidad preferida adicional, la forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la invención contiene el primer ingrediente farmacológicamente activo en una dosis dentro del intervalo de 80 ± 70 µg, más preferentemente 80 ± 60 µg, todavía más preferentemente 80 ± 50 µ?, aun más preferentemente 80 ± 40 µ?, aun más preferentemente 80 ± 20 µg, más preferentemente 80 ± 10 µg, y en particular 80 + 5 µ?.
En todavía una modalidad preferida adicional, la forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la invención contiene el primer ingrediente farmacológicamente activo en una dosis dentro del intervalo de 100 ± 90 µg, más preferentemente 100 ± 80 µg, todavía más preferentemente 100 ± 60 µg, aun más preferentemente 100 ± 40 µg, aun más preferentemente 100 ± 20 µg, más preferentemente 100 ± 10 µg, y en particular 100 ± 5 µg.
En aun una modalidad preferida adicional, la forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la invención contiene el primer ingrediente farmacológicamente activo en una dosis dentro del intervalo de 120 ± 100 µg, más preferentemente 120 ± 80 µg, todavía más preferentemente 120 ± 60 µg, aun más preferentemente 120 ± 40 [iq, aun más preferentemente 120 ± 20 µg, más preferentemente 120 ± 10 µg, y en particular 120 ± 5 µg .
En otra modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la invención contiene el primer ingrediente farmacológicamente activo en una dosis dentro del intervalo de 150 + 90 µg, más preferentemente 150 ± 80 µg, todavía más preferentemente 150 ± 60 µ?, aun más preferentemente 150 ± 40 µg, aun más preferentemente 150 ± 20 µg, más preferentemente 150 + 10 µg, y en particular 150 + 5 µg.
En todavía otra modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la invención contiene el primer ingrediente farmacológicamente activo en una dosis dentro del intervalo de 170 ± 130 µq, más preferentemente 170 ± 100 µg, todavía más preferentemente 170 + 80 µg, aun más preferentemente 170 ± 60 g, aun más preferentemente 170 ± 40 µg, más preferentemente 170 ± 20 µqr y en particular 170 ± 10 µq.
En aun otra modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la invención contiene el primer ingrediente farmacológicamente activo en una dosis dentro del intervalo de 200 ± 175 µg, más preferentemente 200 ± 150 µg, todavía más preferentemente 200 ± 125 q, aun más preferentemente 200 ± 100 µg, aun más preferentemente 200 ± 75 µg, más preferentemente 200 ± 50 µg, y en particular 200 ± 25 µg.
En una modalidad preferida adicional, la forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la invención contiene el primer ingrediente farmacológicamente activo en una dosis dentro del intervalo de 400 ± 350 µg, más preferentemente 400 ± 300 µg, todavía más preferentemente 400 + 250 µ?, aun más preferentemente 400 ± 200 µg, aun más preferentemente 400 ± 150 µg, más preferentemente 400 ± 100 µg, y en particular 400 ± 50 µ?.
En otra modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la invención contiene el primer ingrediente farmacológicamente activo en una dosis dentro del intervalo de 600 ± 400 g, más preferentemente 600 ± 300 µg todavía más preferentemente 600 ± 250 µg, aun más preferentemente 600 ± 200 µg, aun más preferentemente 600 ± 150 µg, más preferentemente 600 + 100 µg, y en particular 600 ± 50 µg.
En todavía otra modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la invención contiene el primer ingrediente farmacológicamente activo en una dosis dentro del intervalo de 800 ± 550 µg, más preferentemente 800 ± 400 µg, todavía más preferentemente 800 ± 350 µg, aun más preferentemente 800 ± 250 µg, aun más preferentemente 800 ± 150 µg, más preferentemente 800 ± 100 µg, y en particular 800 ± 50 µg.
En aun otra modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la invención contiene el primer ingrediente farmacológicamente activo en una dosis dentro del intervalo de 1, 000 ± 800 µg, más preferentemente 1,000 ± 600 µg, todavía más preferentemente 1,000 ± 500 µg, aun más preferentemente 1,000 ± 300 g, aun más preferentemente 1,000 ± 200 µg, más preferentemente 1,000 + 100 µ?, y en particular 1,000 ± 50 µg .
En una modalidad preferida adicional, la forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la invención contiene el primer ingrediente farmacológicamente activo en una dosis dentro del intervalo de 1,200 ± 1,000 µg, más preferentemente 1,200 + 800 µg/ todavía más preferentemente 1,200 ± 600 µg, aun más preferentemente 1,200 ± 400 µg, aun más preferentemente 1,200 ± 200 µg, más preferentemente 1,200 ± 100 µg, y en particular 1,200 ± 50 µg.
Preferentemente, la forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la invención contiene el segundo ingrediente farmacológicamente activo en una dosis desde 0.01 mg a 7, 500 mg, más preferentemente 0.05 mg a 6, 000 mg, todavía más preferentemente 0.1 mg a 5,000 mg, más preferentemente 0.5 mg a 4,000 mg, y en particular de 1.0 mg a 3,000 mg.
En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la invención contiene el segundo ingrediente farmacológicamente activo en una dosis dentro del intervalo de 0.005 a 300 mg, más preferentemente 0.01 a 200 mg, todavía más preferentemente 0.05 a 150 mg, aun más preferentemente 0.1 a 100 mg, aun más preferentemente 0.5 a 80 mg, más preferentemente 0.75 a 60 mg y en particular 1.0 a 40 mg .
En otra modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la invención contiene el segundo ingrediente farmacológicamente activo en una dosis dentro del intervalo de 300 ± 250 mg, más preferentemente 300 ± 200 mg, todavía más preferentemente 300 ± 150 mg, aun más preferentemente 300 ± 125 mg, aun más preferentemente 300 + 100 mg, más preferentemente 300 + 75 mg, y en particular 300 ± 50 mg.
En todavía otra modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la invención contiene el segundo ingrediente farmacológicamente activo en una dosis dentro del intervalo de 500 ± 400 mg, más preferentemente 500 ± 300 mg, todavía más preferentemente 500 ± 200 mg, aun más preferentemente 500 ± 150 mg, aun más preferentemente 500 ± 100 mg, más preferentemente 500 ± 75 mg, y en particular 500 ± 50 mg.
En aun otra modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la invención contiene el segundo ingrediente farmacológicamente activo en una dosis dentro del intervalo de 750 ± 500 mg, más preferentemente 750 ± 400 mg, todavía más preferentemente 750 ± 250 mg, aun más preferentemente 750 ± 100 mg, aun más preferentemente 750 ± 75 mg, más preferentemente 750 ± 50 mg, y en particular 750 ± 25 mg .
En una modalidad preferida adicional, la forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la invención contiene el segundo ingrediente farmacológicamente activo en una dosis dentro del intervalo de 1,000 ± 500 mg, más preferentemente 1,000 + 400 mg, todavía más preferentemente 1,000 ± 250 mg, aun más preferentemente 1,000 ± 100 mg, aun más preferentemente 1,000 ± 75 mg, más preferentemente 1,000 + 50 mg, y en particular 1,000 + 25 µ? .
En todavía una modalidad preferida adicional, la forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la invención contiene el segundo ingrediente farmacológicamente activo en una dosis dentro del intervalo de |, 500 ± 500 mg, más preferentemente 1, 500 + 400 mg, todavía más preferentemente 1,500 ± 250 mg, aun más preferentemente 1,500 ± 100 mg, aun más preferentemente 1, 500 ± 75 mg, más preferentemente 1,500 ± 50 mg, y en particular 1,500 ± 25 mg.
En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la invención contiene el segundo ingrediente farmacológicamente activo en una dosis dentro del intervalo de 1,800 ± 1,000 mg, más preferentemente 1,800 ± 750 mg, todavía más preferentemente 1,800 ± 500 mg, aun más preferentemente 1,800 + 300 mg, aun más preferentemente 1,800 ± 200 mg, más preferentemente 1,800 ± 100 mg, y en particular 1,800 + 50 mg .
En otra modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la invención contiene el segundo ingrediente farmacológicamente activo en una dosis dentro del intervalo de 2,000 ± 1,000 mg, más preferentemente 2,000 ± 750 mg, todavía más preferentemente 2,000 ± 500 mg, aun más preferentemente 2,000 ± 300 mg, aun más preferentemente 2,000 ± 200 mg, más preferentemente 2,000 + 100 mg, y en particular 2,000 ± 50 mg.
En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica contiene retigabina o una sal fisiológicamente aceptable del mismo como el segundo ingrediente farmacológicamente activo en una dosis dentro del intervalo de 200 mg a 1,500 mg, más preferentemente en el intervalo de 300 mg a 1,400 mg, aun más preferentemente en el intervalo de 400 mg a 1,300 mg, más preferentemente en el intervalo de 500 mg a 1,200 mg, y en particular en el intervalo de 600 mg a 1,000 mg .
En la forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la invención, la dosis del primer ingrediente farmacológicamente activo está preferentemente dentro del intervalo desde 1:20 a 20:1 de la cantidad que es equieficaz a la dosificación del segundo ingrediente farmacológicamente activo. En este respecto, "equieficaz" preferentemente significa la dosificación que sería requerida para lograr el efecto terapéutico deseado equivalente cuando se administra solo. Una persona experta reconoce que cuando el efecto terapéutico deseado es un efecto analgésico, la dosificación equieficaz se determina con respecto a las propiedades analgésicas del primer ingrediente farmacológicamente activo y el segundo ingrediente farmacológicamente activo.
Por ejemplo, cuando la dosis del segundo ingrediente farmacológicamente activo, el cual está contenido en la forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la invención, asciende a por ejemplo 30 mg y proporciona un efecto analgésico E cuando se administra solo en esta dosis, y cuando la cantidad equieficaz del primer ingrediente farmacológicamente activo, es decir la cantidad necesaria para proporcionar el mismo efecto analgésico E cuando se administra solo, seria por ejemplo de 4 µg, la dosificación del primer ingrediente farmacológicamente activo, el cual está contenido en la forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la invención, puede variar desde 0.2 µg (4 µg/20) a 80 µg (20/ 4 µ?) .
En una modalidad preferida, la dosis del primer ingrediente farmacológicamente activo está dentro del intervalo desde 1:15 a 15:1, preferentemente dentro del intervalo desde 1:10 a 10:1, más preferentemente dentro del intervalo desde 1:8 a 8:1, todavía más preferentemente dentro del intervalo desde 1:6 a 6:1, aun más preferentemente dentro del intervalo desde 1:4 a 4:1, más preferentemente dentro del intervalo desde 1:3 a 3:1, y en particular preferentemente dentro del intervalo desde 1:2 a 2:1, de la cantidad que es equieficaz a la dosis del segundo ingrediente farmacológicamente activo.
Las vías de administración adecuadas de la forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la invención incluyen pero no están limitadas a la administración oral, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, transdérmica, intratecal, intramuscular, intranasal, transmucosa, subcutánea, local y/o rectal.
En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la invención es para administración oral.
En otra modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la invención es para administración parenteral, en particular intravenosa, intraperitoneal, intratecal, intramuscular o subcutánea .
La forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la invención y la composición farmacéutica de conformidad con la invención, respectivamente, pueden ser sólidas, semi-sólidas o liquidas.
La forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la invención y la composición farmacéutica de conformidad con la invención, respectivamente, pueden contener agentes auxiliares, por ejemplo, portadores, rellenadores , disolventes, diluentes, colorantes y/o aglutinantes. La selección de los agentes auxiliares y las cantidades de los mismos que se van a usar dependen, por ejemplo, de cómo se van a administrar el primero y segundo ingrediente farmacológicamente activo, por ejemplo oralmente, intravenosamente, intraperitonealmente, intradérmicamente, transdérmicamente, intratecalmente, intramuscularmente, intranasalmente, transmucosamente, subcutáneamente, rectalmente o localmente.
Los agentes auxiliares adecuados son en particular cualquier sustancia conocida para una persona experta en la técnica útil para la preparación de formas de dosificación galénicas. Los ejemplos de agentes auxiliares adecuados incluyen pero no están limitados a: agua, etanol, 2-propanol, glicerol, etilen glicol, propilen glicol, polietilen glicol, polipropilen glicol, glucosa, fructuosa, lactosa, sacarosa, dextrosa, melazas, almidón, almidón modificado, gelatina, sorbitol, inositol, manitol, celulosa microcristalina, metil celulosa, carboximetil celulosa, acetato de celulosa, shellac, alcohol cetilico, polivinil pirrolidona, parafinas, ceras, gomas naturales y sintéticas, goma de acacia, alginatos, dextrano, ácidos grasos saturados e insaturados, ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de zinc, estearato de glicerol, lauril sulfato de sodio, aceites comestibles, aceite de ajonjolí, aceite de coco, aceite de cacahuate, aceite de soya, lecitina, lactato de sodio, polioxietileno y éster de ácido graso de polipropileno, éster de ácido graso de sorbitan, ácido sórbico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido tánico, cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de magnesio, cloruro de calcio, óxido de magnesio, óxido de zinc, dióxido de silicio, óxido de titanio, dióxido de titanio, sulfato de magnesio, sulfato de zinc, sulfato de calcio, potasa, fosfato de calcio, fosfato dibásico de calcio, bromuro de potasio, ioduro de potasio, talco, caolín, pectina, Crospovidone, agar y bentonita .
Las formas de dosificación farmacéutica que son adecuadas para la administración oral incluyen pero no están limitadas a tabletas, tabletas efervescentes, tabletas masticables, grageas, cápsulas, gotas, licores y jarabes. Las formas de dosificación farmacéutica orales también pueden estar en la forma de multiparticulados tales como gránulos, pelets, esferas, cristales y similares, opcionalmente comprimidos en una tableta, depositados en una cápsula, depositados en una bolsita o suspendidos en un medio líquido adecuado. Las formas de dosificación farmacéutica orales también pueden estar equipadas con un recubrimiento entérico.
Las formas de dosificación farmacéutica que son adecuadas para la administración parenteral, tópica e inhalatoria incluyen pero no están limitados a soluciones, suspensiones, preparaciones secas que se pueden reconstituir fácilmente y aerosoles.
Los supositorios son una forma de dosificación farmacéutica adecuada para la administración rectal. Las formas de dosificación en un depósito, en forma disuelta, por ejemplo, en un parche opcionalmente con la adición de agentes para promover la penetración en la piel, son ejemplos de formas de dosificación adecuadas para la administración percutánea.
En una modalidad especialmente preferida, la forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la invención es una tableta.
En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la invención es para la administración seis veces diariamente, cinco veces diariamente, cuatro veces diariamente, tres veces diariamente, dos veces diariamente, una vez diariamente, o menos frecuentemente.
En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la invención es para la administración una vez diariamente.
En otra modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la invención es para la administración dos veces diariamente.
En una modalidad preferida, particularmente cuando el segundo ingrediente farmacológicamente activo es carbamazepina, la forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la invención es para la administración una vez o dos veces diariamente.
En otra modalidad preferida, particularmente cuando el segundo ingrediente farmacológicamente activo es lamotrigina, la forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la invención es para la administración una vez o dos veces diariamente.
En aun otra modalidad preferida, particularmente cuando el segundo ingrediente farmacológicamente activo es retigabina, la forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la invención es para la administración múltiple diariamente, en particular dos veces diariamente, tres veces diariamente, o hasta seis veces diariamente.
En aun otra modalidad preferida, particularmente cuando el segundo ingrediente farmacológicamente activo es levetiracetam, la forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la invención es para la administración múltiple diariamente, en particular dos veces diariamente, tres veces diariamente, o hasta seis veces diariamente.
En una modalidad preferida adicional, particularmente cuando el segundo ingrediente farmacológicamente activo es lacosamida, la forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la invención es para la administración múltiple diariamente, en particular dos veces diariamente, tres veces diariamente, o hasta seis veces diariamente.
En aun otra modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la invención es para administración tres veces diariamente.
Para el propósito de la especificación, "administración tres veces diariamente" (tid) significa preferentemente que la forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la invención está adaptada para ser administrada consecutivamente de acuerdo con un régimen que comprende la administración de tres formas de dosificación farmacéutica por día, en donde el intervalo de tiempo entre la administración consecutiva de dos formas de dosificación farmacéutica es de al menos 3 horas, preferentemente al menos 4 horas, más preferentemente no menos de 6 horas y en particular, aproximadamente 8 horas.
Para el propósito de la administración, "administración dos veces diariamente" (bid) significa preferentemente que la forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la invención está adaptada para ser administrada consecutivamente de acuerdo con un régimen que comprende la administración de dos formas de dosificación farmacéutica por dia, en donde el intervalo de tiempo entre la administración consecutiva de dos formas de dosificación farmacéutica es de al menos 6 horas, preferentemente al menos 8 horas, más preferentemente al menos 10 horas y en particular, aproximadamente 12 horas.
Para el propósito de la administración, "administración una vez diariamente" (sid) significa preferentemente que la forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la invención está adaptada para ser administrada consecutivamente de acuerdo con un régimen que comprende la administración de una forma de dosificación farmacéutica por dia, en donde el intervalo de tiempo entre la administración consecutiva de dos formas de dosificación farmacéutica es de al menos 18 horas, preferentemente al menos 20 horas, más preferentemente al menos 22 horas y en particular, aproximadamente 24 horas.
Una persona experta está totalmente consciente de que los regimenes de administración descritos arriba pueden ser realizados administrando una forma de dosificación farmacéutica individual que contiene la cantidad total del primer ingrediente farmacológicamente activo y la cantidad total del segundo ingrediente farmacológicamente activo que se va a administrar en un punto de tiempo particular o, alternativamente, administrar una multitud de unidades de dosificación, es decir dos, tres o más unidades de dosificación, la suma de la multitud de unidades de dosificación que contienen la cantidad total del primer ingrediente farmacológicamente activo y el segundo ingrediente farmacológicamente activo que se van a administrar en el punto de tiempo particular, en donde las unidades de dosificación individuales están adaptadas para la administración simultánea o la administración dentro de un corto periodo de tiempo, por ejemplo dentro de 5, 10 o 15 minutos.
En lo siguiente, la dosis del primero y el segundo ingrediente farmacológicamente activo se expresan de acuerdo con el número de administraciones prescritas "n" por día, es decir, el número de administraciones de la forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la invención en el curso de 24 horas. Como un ejemplo, 100/n µg en caso de una administración una vez diariamente (n = 1) corresponde a una dosis de 100 µq, y 100/n µg en caso de una administración dos veces diariamente (n = 2) corresponde a una dosis de 50 µg.
En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la invención es para administración una vez diariamente (n = 1), en donde la forma de dosificación farmacéutica contiene el primer ingrediente farmacológicamente activo en una dosis desde 15/n a 100/n µg, preferentemente 20/n a 80/n g, y el segundo ingrediente farmacológicamente activo en una dosis desde 1.0/n a 2,500/n mg. De acuerdo con esta modalidad, la forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la invención es preferentemente para administración oral, preferentemente en forma de una tableta.
En todavía otra modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la invención es para administración múltiple diariamente (n = 2, 3, 4, 5 o 6) , en donde la forma de dosificación farmacéutica contiene el primer ingrediente farmacológicamente activo en una dosis desde 15/n a 100/n ^ig, preferentemente 20/n a 80/n µg, y el segundo ingrediente farmacológicamente activo en una dosis desde 1.0/n a 2,500/n mg. De acuerdo con esta modalidad, la forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la invención es preferentemente para administración oral, preferentemente en forma de una tableta. Además, de acuerdo con esta modalidad, una administración tres veces diariamente puede ser especialmente preferida, puesto que las dosis preferidas del segundo ingrediente f rmacológicamente activo pueden ser tan altas como 2,500/n mg, volviendo así a una tableta gue contiene por ejemplo un máximo de 2,500/3 mg del segundo ingrediente farmacológicamente activo mucho más accesible al paciente.
En todavía otra modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la invención es para administración una vez diariamente (n = 1), en donde la forma de dosificación farmacéutica contiene el primer ingrediente farmacológicamente activo en una dosis desde 150/n a 1, 200/n µg, preferentemente 200/n a 800/n µg, y el segundo ingrediente farmacológicamente activo en una dosis desde 1.0/n a 2,500/n mg. De acuerdo con esta modalidad, la forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la invención es preferentemente para administración oral, preferentemente en forma de una tableta .
En aun otra modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la invención es para administración múltiple diariamente (n = 2, 3, 4, 5 o 6) , en donde la forma de dosificación farmacéutica contiene el primer ingrediente farmacológicamente activo en una dosis desde 150/n a 1, 200/n g, preferentemente 200/n a 800/n ^ig, y el segundo ingrediente farmacológicamente activo en una dosis desde 1.0/n a 2,500/n mg . De acuerdo con esta modalidad, la forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la invención es preferentemente para administración oral, preferentemente en forma de una tableta. Además, de acuerdo con esta modalidad, una administración tres veces diariamente puede ser especialmente preferida, puesto que las dosis preferidas del segundo ingrediente farmacológicamente activo pueden ser tan altas como 2,500/n mg, volviendo asi a una tableta que contiene por ejemplo un máximo de 2, 500/3 mg del segundo ingrediente farmacológicamente activo mucho más accesible al paciente.
La forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la invención puede proporcionar bajo condiciones in vitro la liberación inmediata o la liberación controlada del primer ingrediente farmacológicamente activo y/o el segundo ingrediente farmacológicamente activo. La liberación in vitro se determina preferentemente de acuerdo con la Ph. Eur., preferentemente el método de paletas con sumergidor, 75 rpm, 37° C, 900 mi de jugo gástrico artificial, pH 6.8.
El primer ingrediente farmacológicamente activo y/o el segundo ingrediente farmacológicamente activo pueden independientemente uno del otro estar presentes en la forma de dosificación farmacéutica al menos parcialmente en la forma de dosificación controlada. Por ejemplo, el primer ingrediente farmacológicamente activo y/o el segundo ingrediente farmacológicamente activo pueden ser liberados de la forma de dosificación farmacéutica de una manera prolongada, por ejemplo si se administran oralmente, rectalmente o percutáneamente . Tales formas de dosificación farmacéutica son particularmente útiles para las preparaciones "una vez diariamente" o "dos veces diariamente", las cuales solo tienen que ser tomadas una vez al dia, o dos veces al dia, respectivamente. Los materiales adecuados para liberación controlada son muy conocidos para aquellos expertos en la técnica.
La forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la invención que proporciona la liberación controlada del primer ingrediente farmacológicamente activo y/o el segundo ingrediente farmacológicamente activo puede ser producida usando materiales, medios, dispositivos y procesos que son muy conocidos en la técnica anterior de las formas de dosificación farmacéutica.
Para obtener una forma de dosificación farmacéutica sólida tal como una tableta, por ejemplo, los ingredientes farmacológicamente activos de la composición farmacéutica pueden ser granulados con un portador farmacéutico, por ejemplo ingredientes convencionales de tabletas tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, estearato de magnesio, fosfato dibásico de calcio o gomas farmacéuticamente aceptables, y diluentes farmacéuticos, por ejemplo agua, para formar una composición sólida que contiene los ingredientes farmacológicamente activos en una distribución homogénea.
El término "distribución homogénea" se toma para significar que los ingredientes farmacológicamente activos se distribuyen uniformemente sobre la composición completa, de modo que la composición puede fácilmente ser dividida en unidades de dosificación igualmente eficaces, tales como tabletas, pildoras o cápsulas y similares. La composición sólida se divide entonces en unidades de dosificación. Las tabletas o pildoras de la composición farmacéutica de conformidad con la invención también pueden ser recubiertas o compuestas de una manera diferente, para proporcionar una forma de dosificación con una liberación controlada.
Si uno de los ingredientes farmacológicamente activos va a ser liberado antes del otro ingrediente farmacológicamente activo, por ejemplo al menos 30 minutos o 1 hora de anticipación, pueden ser preparadas formas de dosificación farmacéutica que tengan un perfil de liberación correspondiente. Un ejemplo de tal forma de dosificación farmacéutica es un sistema de liberación impulsado osmóticamente para lograr una liberación retrasada ya sea del primero o el segundo ingrediente farmacológicamente activo desde una parte interna (núcleo) de la forma de dosificación farmacéutica vía un recubrimiento que contiene en si mismo el otro ingrediente farmacológicamente activo, el cual es en consecuencia liberado antes. En un sistema de liberación de esta clase, que es particularmente adecuado para la administración oral, al menos parte, y preferentemente toda, de la superficie del sistema de liberación, preferentemente aquellas partes que se van a poner en contacto con el medio de liberación, es/son semipermeables, preferentemente equipadas con un recubrimiento semipermeable, de modo que la o las superficies es/son permeables al medio de liberación, pero substancialmente, preferentemente enteramente, impermeables al ingrediente farmacológicamente activo contenido en el núcleo, la o las superficies y/o opcionalmente el recubrimiento que comprende al menos una abertura para liberar el ingrediente farmacológicamente activo contenido en el núcleo. Por otro lado, precisamente aquella o aquellas superficies que está/están en contacto con el medio de liberación está/están provistas con un recubrimiento que contiene y libera el otro ingrediente farmacológicamente activo. Esto preferentemente se toma para significar un sistema en forma de tableta que comprende una abertura de liberación, un núcleo que contiene el primero o el segundo ingrediente farmacológicamente activo, una porción de polímero que ejerce presión con el aumento de volumen, una membrana semipermeable y un recubrimiento que contiene el otro ingrediente farmacológicamente activo. Las modalidades y los ejemplos de sistemas de liberación impulsados osmóticamente están, por ejemplo, descritos en las Patentes de EE.UU. 4,765,989, 4,783,337 y 4,612,008.
Un ejemplo adicional de una forma de dosificación farmacéutica adecuada es una tableta de matriz de gel . Los ejemplos adecuados se proporcionan en las patentes de EE.UU. 4,389,393, 5,330,761, 5,399,362, 5,472,711 y 5,455,046. Particularmente adecuada es una forma de dosificación de matriz de retardo, con una distribución no homogénea de la composición farmacéutica, con la cual, por ejemplo, un ingrediente farmacológicamente activo, es decir el primero o el segundo ingrediente farmacológicamente activo, está distribuido en la región exterior (la porción que se pone en contacto con el medio de liberación más rápidamente) de la matriz y el otro ingrediente farmacológicamente activo está distribuido dentro de la matriz. Con el contacto con el medio de liberación, la capa exterior de la matriz inicialmente (y rápidamente) aumenta de volumen y libera en primer lugar el ingrediente farmacológicamente activo contenido en la misma, seguido por la liberación significativamente (más) controlada del otro ingrediente farmacológicamente activo. Los ejemplos de una matriz adecuada incluyen matrices con 1 a 80% por peso de uno o más polímeros hidrofílicos o hidrofóbicos como formadores de matriz farmacéuticamente aceptables.
Preferentemente, la forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la invención proporciona una liberación inmediata del primer ingrediente farmacológicamente activo y la liberación inmediata o controlada del segundo ingrediente farmacológicamente activo .
En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la invención proporciona la liberación inmediata de ambos, el primero y el segundo ingredientes farmacológicamente activos. En este caso particular, una administración múltiple diariamente, en particular una administración dos veces diariamente, tres veces diariamente, o hasta seis veces al día se prefiere .
En otra modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la invención proporciona la liberación inmediata del primer ingrediente farmacológicamente activo, y la liberación controlada del segundo ingrediente farmacológicamente activo. Este perfil de liberación puede ser logrado empleando los métodos mencionados anteriormente, por ejemplo el sistema de liberación impulsado osmóticamente que provee el primer ingrediente farmacológicamente activo en el recubrimiento y el segundo ingrediente farmacológicamente activo en el núcleo, o la forma de dosificación de matriz de retraso que contiene el primer ingrediente farmacológicamente activo en la capa exterior de la matriz y el segundo ingrediente farmacológicamente activo en la parte interior de la matriz .
En aun otra modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la invención proporciona la liberación controlada de ambos, el primero y el segundo ingredientes farmacológicamente activos.
En un aspecto adicional, la invención se relaciona con el uso de la composición farmacéutica de conformidad con la invención, y la forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la invención respectivamente, en la prevención o el tratamiento del dolor, la ansiedad o la epilepsia.
En una modalidad preferida, la composición farmacéutica de conformidad con la invención y la forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la invención, respectivamente, son para usarse en el tratamiento del dolor, en donde el dolor es preferentemente: - dolor periférico, central o músculo esquelético; y/o - dolor agudo, subagudo o crónico; y/o - dolor moderado a severo; y/o - dolor neuropático o psicogénico o nociceptivo o mixto; y/o dolor de la espalda baja, dolor visceral o dolor de cabeza; y/o dolor post-operatorio (post-quirúrgico) , de cáncer o inflamatorio .
Para el propósito de la especificación, "dolor agudo" preferentemente se refiere al dolor que dura hasta aproximadamente 4 semanas, "dolor subagudo" preferentemente se refiere al dolor que dura desde más de aproximadamente 4 semanas a aproximadamente 12 semanas, y "dolor crónico" preferentemente se refiere al dolor que dura por más de aproximadamente 12 semanas.
Preferentemente, el dolor se selecciona del grupo que consiste de dolor de cáncer, dolor neuropático periférico, dolor de osteoartritis , dolor visceral crónico, dolor neuropático (polineuropatia diabética, dolor neuropático asociado con VIH, dolor neuropático post-traumático, neuralgia post- erpética, dolor asociado con quimioterapia) , neuralgia post-zostérica, dolor neuropático post-operatorio, dolor inflamatorio, migraña, dolor de espalda baja, fibromialgia y neuralgia del trigémino.
En lo siguiente, las dosis del primero y el segundo ingredientes farmacológicamente activos se expresan de nuevo de acuerdo con el número de administraciones "n" por día, es decir el número de administraciones de la forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la invención en el curso de 24 horas.
En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica es para usarse en el tratamiento del dolor neuropático, el cual puede estar opcionalmente superpuesto por dolor nociceptivo, en donde la dosis del primer ingrediente farmacológicamente activo contenido en la forma de dosificación farmacéutica preferentemente está en el intervalo de 1/n µq a 800/n µg o 1/n µg a 600/n µg o 1/n µg a 400/n µg o 1/n g a 250/n µg, más preferentemente en el intervalo de 5/n µg a 150/n µg, aun más preferentemente en el intervalo de 10/n µg a 100/n µg, más preferentemente en el intervalo de 20/n a 80/n µg y en particular más preferentemente en el intervalo de 30/n µg a 50/n µg. De acuerdo con esta modalidad, la dosis del segundo ingrediente farmacológicamente activo contenido en la forma de dosificación farmacéutica preferentemente está en el intervalo de 1.0/n mg a 2,500/n mg .
En una modalidad preferida, en particular cuando la forma de dosificación farmacéutica es para usarse en el tratamiento del dolor neuropático y el segundo ingrediente farmacológicamente activo es retigabina o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, la dosis del primer ingrediente farmacológicamente activo contenido en la forma de dosificación farmacéutica preferentemente está en el intervalo de 1/n µg a 800/n µg o 1/n µg a 600/n g o 1/n µg a 400/n µg o 1/n µg a 250/n µg, más preferentemente en el intervalo de 5/n µg a 150/n µg, aun más preferentemente en el intervalo de 10/n µ9 a 100/n µg, más preferentemente en el intervalo de 20/n a 80/n µ? y en particular más preferentemente en el intervalo de 30/n µg a 50/n µ?; y la dosis del segundo ingrediente farmacológicamente activo contenido en la forma de dosificación farmacéutica preferentemente está en el intervalo de 200/n mg a 1,800/n mg o 1,500/n mg, más preferentemente en el intervalo de 300/n mg a 1, 400/n mg, aun más preferentemente en el intervalo de 400/n mg a 1, 300/n mg, más preferentemente en el intervalo de 500/n mg a 1, 200/n mg, y en particular en el intervalo de 600/n mg a 1,000/n mg.
En otra modalidad preferida, en particular cuando la forma de dosificación farmacéutica es para usarse en el tratamiento del dolor neuropático y el segundo ingrediente farmacológicamente activo contenido en la forma de dosificación farmacéutica es un derivado de benzodiazepina, la dosis del primer ingrediente farmacológicamente activo preferentemente está en el intervalo de 1/n µg a 800/n µg o 1/n g a 600/n µg o 1/n µg a 400/n µg o 1/n µg a 250/n µg, más preferentemente en el intervalo de 5/n µg a 150/n µg, aun más preferentemente en el intervalo de 10/n µg a 100/n g, más preferentemente en el intervalo de 20/n µg a 80/n µg y en particular más preferentemente en el intervalo de 30/n µg a 50/n µg, y la dosis del segundo ingrediente farmacológicamente activo contenido en la forma de dosificación farmacéutica preferentemente está en el intervalo de 0.005/n mg a 400/n mg o 300/n mg, más preferentemente en el intervalo de 0.01/n mg a 200/n mg, aun más preferentemente en el intervalo de 0.05/n mg a 150/n mg, todavía más preferentemente en el intervalo de 0.1/n mg a 100/n mg, aun más preferentemente en el intervalo de 0.5/n mg a 80/n mg, más preferentemente en el intervalo de 0.75/n mg a 60/n mg y en particular en el intervalo de 1.0/n mg a 40/n mg.
En otra modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica es para usarse en el tratamiento del dolor nociceptivo, el cual puede estar opcionalmente superpuesto por dolor neuropático, en donde la dosis del primer ingrediente farmacológicamente activo contenido en la forma de dosificación farmacéutica preferentemente está en el intervalo de 50/n g a 2,000/n µg o 50/n µg a 1, 400/n µg o 50/n µg a 1, 200/n µg o 50/n g a 1, 000/n µg, más preferentemente en el intervalo de 100/n µg a 800/n µg, todavía más preferentemente en el intervalo de 150/n g a 650/n µg, aun más preferentemente en el intervalo de 250/n µg a 550/n µg y más preferentemente en el intervalo de 350/n µg a 450/n µg . De acuerdo con esta modalidad, la dosis del segundo ingrediente farmacológicamente activo contenido en la forma de dosificación farmacéutica preferentemente está en el intervalo de 1.0/n mg a 2,500/n mg .
En una modalidad preferida, en particular cuando la forma de dosificación farmacéutica es para usarse en el tratamiento del dolor nociceptivo y el segundo ingrediente farmacológicamente activo es retigabina o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, la dosis del primer ingrediente farmacológicamente activo contenido en la forma de dosificación farmacéutica preferentemente está en el intervalo de 50/n µg a 2,000/n µg o 50/n µg a 1,400/n µg o 50/n µg a 1,200/n µg o 50/n µg a 1,000/n µg, más preferentemente en el intervalo de 100/n µg a 800/n µg, todavía más preferentemente en el intervalo de 150/n µg a 650/n µg, aun más preferentemente en el intervalo de 250/n µg a 550/n µg y más preferentemente en el intervalo de 350/n µg a 450/n µg, y la dosis del segundo ingrediente farmacológicamente activo contenido en la forma de dosificación farmacéutica preferentemente está en el intervalo de 200/n mg a 1,800 mg o 1,500/n mg, más preferentemente en el intervalo de 300/n mg a 1,400/n mg, aun más preferentemente en el intervalo de 400/n mg a 1, 300/n mg, más preferentemente en el intervalo de 500/n mg a 1, 200 mg, y en particular en el intervalo de 600/n mg a 1, 000 mg.
En otra modalidad preferida, en particular cuando la forma de dosificación farmacéutica es para usarse en el tratamiento del dolor nociceptivo y el segundo ingrediente farmacológicamente activo es un derivado de benzodiazepina, la dosis del primer ingrediente farmacológicamente activo contenido en la forma de dosificación farmacéutica preferentemente está en el intervalo de 50/n µg a 2, 000/n g o 50/n µg a 1, 400/n µg o 50/n µg a 1,200/n µg o 50/n g a 1,000/n µ9, más preferentemente en el intervalo de 100/n µg a 800/n µg, todavía más preferentemente en el intervalo de 150/n µg a 650/n µg, aun más preferentemente en el intervalo de 250/n µg a 550/n µg y más preferentemente en el intervalo de 350/n µg a 450/n µg, y la dosis del segundo ingrediente farmacológicamente activo contenido en la forma de dosificación farmacéutica preferentemente está en el intervalo de 0.005/n mg a 400/n mg o 300/n mg, más preferentemente en el intervalo de 0.01/n mg a 200/n mg, todavía más preferentemente en el intervalo de 0.05/n mg a 150/n mg, aun más preferentemente en el intervalo de 0.1/n mg a 100/n mg, aun más preferentemente en el intervalo de 0.5/n mg a 80/n mg, más preferentemente en el intervalo de 0.75/n mg a 60/n mg y en particular en el intervalo de 10/n mg a 40/n mg.
Preferentemente, la composición farmacéutica contiene el primero y el segundo ingredientes farmacológicamente activos en una relación de peso tal que ejercerán un efecto terapéutico sinergístico con la administración a un paciente. Por medio de esto, el término "efecto terapéutico sinergistico" se refiere a un efecto terapéutico sinergistico con respecto a la prevención o el tratamiento del dolor (efecto analgésico sinergistico) , un efecto terapéutico sinergistico con respecto a la prevención o el tratamiento de la ansiedad (efecto ansiolitico sinergistico) , asi como también un efecto terapéutico sinergistico con respecto a la prevención o el tratamiento de la epilepsia (efecto anticonvulsivo sinergistico) . Las relaciones de peso adecuadas de los ingredientes farmacológicamente activos que generan el efecto terapéutico sinergistico pueden ser determinadas por métodos muy conocidos para aquellos expertos en la técnica.
Un aspecto adicional de la invención se relaciona con un método para tratar o prevenir el dolor, la ansiedad o la epilepsia que comprende la preferentemente dos veces diariamente o una vez diariamente, preferentemente administración oral de la forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la invención a un sujeto que necesita de la misma.
En una modalidad particular preferida, la invención se relaciona con una combinación de (lr,4r)-6'-fluoro-N, N-dimetil-4-fenil- ' , 9' -dihidro-3' H-espiro-[ciclohexan-1 , 1' -pirano [ 3, 4 , b] indol] -4-amina y las sales fisiológicamente aceptables de la misma con retigabina o una sal fisiológicamente aceptable del mismo. Todas las modalidades preferidas de la invención que han sido descritas y definidas arriba también se aplican a esta combinación especifica y asi, no se reiteran a continuación.
En una modalidad particular preferida, la invención se relaciona con una combinación de (lr,4r)-6'-fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4' , 9' -dihidro-3' H-espiro- [ciclohexan-1, 1' -pirano [3, 4, b] indol] -4-amina y las sales fisiológicamente aceptables de la misma con lamotrigina o una sal fisiológicamente aceptable del mismo. Todas las modalidades preferidas de la invención que han sido descritas y definidas arriba también se aplican a esta combinación especifica y así, no se reiteran a continuación.
En una modalidad particular preferida, la invención se relaciona con una combinación de (lr,4r)-6'-fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3' H-espiro-[ciclohexan-1, 1' -pirano [3, , b] indol] -4-amina y las sales fisiológicamente aceptables de la misma con lacosamida o una sal fisiológicamente aceptable del mismo. Todas las modalidades preferidas de la invención que han sido descritas y definidas arriba también se aplican a esta combinación específica y así, no se reiteran a continuación.
En una modalidad particular preferida, la invención se relaciona con una combinación de (lr,4r)-6'~ fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4' , ' -dihidro-3' H-espiro- [ ciclohexan-1 , 1' -pirano [ 3, , b] indol ] -4-amina y las sales fisiológicamente aceptables de la misma con levetiracetam o una sal fisiológicamente aceptable del mismo. Todas las modalidades preferidas de la invención que han sido descritas y definidas arriba también se aplican a esta combinación especifica y asi, no se reiteran a continuación. i_n una modalidad particular preferida, la invención se relaciona con una combinación de (lr,4r)-6'-fluoro-N, N-dimetil- -fenil-4 ' , 9' -dihidro-3' H-espiro-[ciclohexan-1, 1' -pirano [3, 4 , b] indol] -4-amina y las sales fisiológicamente aceptables de la misma con carbamazepina o una sal fisiológicamente aceptable de la misma. Todas las modalidades preferidas de la invención que han sido descritas y definidas arriba también se aplican a esta combinación especifica y asi, no se reiteran a continuación.
En una modalidad preferida particular, el primer ingrediente farmacológicamente activo es (Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3'?-espiro [ciclohexan-1, 1' -pirano [3, 4-b] indol] -4-amina de conformidad con la fórmula (I) en forma de su base libre, o una sal de hemicitrato, clorhidrato o maleato del mismo; y/o el segundo ingrediente farmacológicamente activo es retigabina, carbamazepina, lamotrigina, levetiracetam, lacosamida o una sal fisiológicamente aceptable de los mismos, en particular una sal de clorhidrato; y/o - la composición farmacéutica y la forma de dosificación farmacéutica, respectivamente, contienen el primer ingrediente farmacológicamente activo en una dosis desde 20 µg a 80 µg o desde 80 µg a 200 µg o desde 200 µg a 800 µg o desde 800 g a 1,200 µg; y/o - la composición farmacéutica y la forma de dosificación farmacéutica, respectivamente, contienen el segundo ingrediente farmacológicamente activo en una dosis desde 1.0 mg a 3,000 mg; y/o la relación relativa de peso del primer ingrediente farmacológicamente activo al segundo ingrediente farmacológicamente activo está dentro del intervalo desde 1:2 a 1:1,000,000, preferentemente 1:5 a 1:100,000 en la composición farmacéutica y la forma de dosificación farmacéutica, respectivamente; y/o la composición farmacéutica es para usarse en la prevención o el tratamiento del dolor, la ansiedad o la epilepsia; y/o - la composición farmacéutica es para usarse en el tratamiento del dolor, en donde el dolor es dolor periférico, central o músculo esquelético; y/o dolor agudo, subagudo o crónico; y/o dolor moderado a severo; y/o dolor neuropático o psicogénico o nociceptivo o mixto; y/o dolor de la espalda baja, dolor visceral o dolor de cabeza; y/o dolor post-operatorio (post-quirúrgico) , de cáncer o inflamatorio; y/o - la composición farmacéutica y la forma de dosificación farmacéutica, respectivamente, contienen el primer ingrediente farmacológicamente activo y el segundo ingrediente farmacológicamente activo en una relación de peso tal que con la administración a un paciente, ejercerán un efecto terapéutico sinergístico; y/o la forma de dosificación farmacéutica proporciona la liberación inmediata del primer ingrediente farmacológicamente activo in vitro de acuerdo con la Ph. Eur . ; y/o la forma de dosificación farmacéutica proporciona la liberación inmediata o controlada del segundo ingrediente farmacológicamente activo in vitro de acuerdo con la Ph. Eur . ; y/o la forma de dosificación farmacéutica es para administración oral; y/o la forma de dosificación farmacéutica es para administración una vez, dos veces o tres veces diariamente.
En un aspecto adicional, la invención se relaciona con un estuche que comprende una primera forma de dosificación farmacéutica que comprende el primer ingrediente farmacológicamente activo como se describe arriba, y una segunda forma de dosificación farmacéutica que comprende el segundo ingrediente farmacológicamente activo como se describe arriba.
Una modalidad adecuada es un estuche en el cual la primera forma de dosificación farmacéutica que comprende el primer ingrediente farmacológicamente activo y la segunda forma de dosificación farmacéutica que comprende el segundo ingrediente farmacológicamente activo, aunque espacialmente separados, se proporcionan en una forma de presentación común, por ejemplo un empaque.
Preferentemente, la primera y la segunda formas de dosificación farmacéutica están adaptadas para la administración simultánea o secuencial, en donde la primera forma de dosificación farmacéutica puede ser administrada antes o después de la segunda forma de dosificación farmacéutica y en donde la primera y la segunda formas de dosificación farmacéutica se administran ya sea vía la misma o una diferente vía de administración.
Para los propósitos de la especificación, el término "administración simultánea" preferentemente se refiere a una administración de la primera y la segunda formas de dosificación farmacéutica dentro de un lapso de tiempo de 15 minutos entre si, mientras que el término "administración secuencial" preferentemente se refiere a una administración de la primera y la segunda formas de dosificación farmacéutica dentro de un lapso de tiempo de más de 15 minutos entre si.
En una modalidad preferida, la primera y la segunda formas de dosificación farmacéutica se adaptan para la administración al paciente vía la misma ruta.
En otra modalidad preferida, la primera y la segunda formas de dosificación farmacéutica se adaptan para la administración al paciente vía rutas diferentes.
En una modalidad preferida, la primera y la segunda formas de dosificación farmacéutica se administran simultáneamente .
En otra modalidad preferida, la primera y la segunda formas de dosificación farmacéutica se administran secuencialmente .
En una modalidad preferida, la primera y/o la segunda formas de dosificación farmacéutica se adaptan para la administración una vez diariamente.
En todavía otra modalidad preferida, la primera y/o la segunda formas de dosificación farmacéutica se adaptan para la administración múltiple diariamente, en particular dos veces diariamente o tres veces diariamente.
En una modalidad preferida, la primera forma de dosificación farmacéutica se adapta para la administración una vez diariamente y la segunda forma de dosificación farmacéutica se adapta para la administración múltiple diariamente, en particular la administración dos veces diariamente o tres veces diariamente.
Las vias de administración adecuadas de las formas de dosificación farmacéutica contenidas en el estuche incluyen pero no están limitadas a la administración oral, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intratecal, intramuscular, intranasal, transmucosa, subcutánea y/o rectal.
En una modalidad preferida, una o ambas de las formas de dosificación farmacéutica contenidas en el estuche son para administración oral.
En otra modalidad preferida, una o ambas de las formas de dosificación farmacéutica contenidas en el estuche son para administración parenteral, en particular la administración intravenosa, intraperitoneal, intratecal, intramuscular o subcutánea.
En una modalidad preferida, la primera y la segunda formas de dosificación farmacéutica son para administración oral, simultánea una vez diariamente.
En otra modalidad preferida, la primera y la segunda formas de dosificación farmacéutica son para administración oral, simultánea múltiple diariamente, en particular dos veces diariamente o tres veces diariamente.
En todavía otra modalidad preferida, la primera y la segunda formas de dosificación farmacéutica son cada una para administración oral, secuencial una vez diariamente .
En una modalidad preferida, la primera y la segunda formas de dosificación farmacéutica son para administración secuencial una vez diariamente cada una, en donde la primera y la segunda formas de dosificación farmacéutica se adaptan para la administración vía rutas diferentes, por ejemplo la administración oral y parenteral .
En otra modalidad preferida, la primera y la segunda formas de dosificación farmacéutica son cada una para administración oral, secuencial múltiple diariamente, en particular dos veces diariamente o tres veces diariamente .
En otra modalidad preferida, la primera y la segunda formas de dosificación farmacéutica son para administración secuencial múltiple diariamente cada una, en particular dos veces diariamente o tres veces diariamente, en donde la primera y la segunda formas de dosificación farmacéutica se adaptan para administración vía rutas diferentes, por ejemplo administración oral y parenteral.
Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente la invención pero no se van a interpretar como limitantes de su alcance.
Métodos Farmacológicos : Experimentos in vivo de acuerdo con Chung En lo siguiente, todas las cantidades del primer ingrediente farmacológicamente activo se especifican como la sal de hemicitrato.
Las relaciones de peso del primero y el segundo ingrediente farmacológicamente activo que darán lugar a un efecto supra-aditivo/efecto sinergistico pueden ser determinadas en la prueba de Kim & Chung (Kim, S. H., Chung, J. M., Un modelo experimental para mononeuropatia periférica producida por ligadura del nervio espinal segmentario en la rata. Pain 1992; 50: 355-63) como se describe en Schróder et al., Eur. J. Pain 2010, 14: 814. Las referencias se incorporan en la presente como referencia y forman parte de la descripción.
Se aplicaron ligaduras a los nervios espinales L5/L6 izquierdos de ratas machos Sprague-Dawley (140-160 gr de peso corporal, Janvier, Genest St. Isle, Francia) . Los animales desarrollaron alodinia táctil en la pata ipsolateral. De una a cuatro semanas después de la operación se midió la linea base del umbral (umbral de retraimiento) de alodinia táctil sobre la pata posterior ipsolateral y contralateral por un anestesiómetro electrónico de von Frey (Somedic, Schweden) . Después de la prueba y la medición de la linea base, el primer ingrediente farmacológicamente activo ( Ir, 4r ) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexan- 1, 1' -pirano [3, 4, b] indol] -4-amina en forma de la sal de hemicitrato, y el segundo ingrediente farmacológicamente activo en forma del diclorhidrato de retigabina de conformidad con la invención se disolvieron cada uno en una mezcla de DMSO (10%), Cremophor (5%) y solución de glucosa (85%) y se inyectaron por la ruta intravenosa (i. v.) (volumen de aplicación 5 ml/kg) . El primero y el segundo ingredientes farmacológicamente activos se administraron ya sea como la sustancia individual respectiva o ambos al mismo tiempo. Los animales se asignaron aleatoriamente a grupos de 10 para cada dosis y vehículo de prueba (DMSO (10%), Cremophor (5%) y solución de glucosa (85%)) y los umbrales de retraimiento táctil se sometieron a prueba 0.5 hr antes de la administración y en varios puntos de tiempo (0.5, 1 y 3 horas) después de inyección intravenosa. Se sometieron a prueba las patas posteriores ipsolaterales y contralaterales . La media del umbral de retraimiento para cada animal en un tiempo dado se calcula de cinco estimulaciones individuales con el filamento electrónico de von Frey. Los umbrales de retraimiento de las patas lesionadas se expresan como % MPE (Efecto máximo posible) comparando el umbral pre-fármaco de los Animales de Chung (= 0% MPE) y el umbral de control de los animales de Sham (100% MPE) . Un corte se fija en 100% MPE. El efecto de cada compuesto y del vehículo se calcula para cada punto de tiempo de la prueba como un valor de % MPE inter-individuo .
Los datos (eficacia anti-alodínica (% MPE) , ipsolateral, umbral de retraimiento de pata, ipsolateral y contralateral) se analizaron por medio de un análisis de varianza (ANOVA) de dos factores con mediciones repetidas. En caso de un efecto significativo del tratamiento, se realizó un análisis post hoc con ajuste de Bonferroni. Los resultados se consideraron estadísticamente significativos si p < 0.05.
Experimentos in vivo de acuerdo con Randall Selitto en ratas Las relaciones de peso del primero y el segundo ingredientes farmacológicamente activos que darán lugar a un efecto supra-aditivo (efecto sinergí stico) pueden ser determinadas vía la prueba de Randall y Selitto como se describe en Arch. Int. Pharmacodyn . , 1957, 111: 409-419, que es un modelo para el dolor inflamatorio. La parte respectiva de la literatura se incorpora en la presente como referencia y forma parte de la presente descripción.
Por medio de una inyección de 0.1 mi de suspensión de carragenina ventralmente en una pata posterior de una rata se induce un edema, en la cual se genera dolor 4 horas después incrementando continuamente la presión con un sello (diámetro de punta 2 mm) . La actividad antinociceptiva y antihiperalgésica del ingrediente farmacológicamente activo sometido a prueba se determina en diferentes puntos de tiempo después de la administración del ingrediente farmacológicamente activo. El valor medido que se va a determinar y al mismo tiempo también el punto final de la prueba de dolor es la presión a la cual ocurre la reacción de vocalización de la rata. El porcentaje de efecto máximo posible (% MPE) se calcula. La presión máxima del sello es 250 gr . El tamaño del grupo es n = 12.
Los valores de ED50 se determinaron por análisis de regresión en el caso de resultados dependientes de la dosis (de acuerdo con Litchfield, J. T. y Wilcoxon, F. A., Un Método simplificado de evaluar experimentos dosis-efecto, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1949; 96:99-113). El análisis de los resultados con respecto a un efecto supra-aditivo del primero y el segundo ingrediente farmacológicamente activo se lleva a cabo vía la comparación estadística del valor de ED50 aditivo teórico con el valor de ED5o determinado experimentalmente de una así llamada combinación de relación fija (análisis isobolográfico de acuerdo con Tallarida, J. T . , Porreca, F. , y Co an, A., Análisis estadístico de interacciones fármaco-fármaco y sitio-sitio con isobologramas , Life Sci . , 1989; 45: 947-961) .
Los estudios de interacciones presentados en la presente se realizaron usando dosis equieficaces del primero y el segundo ingredientes farmacológicamente activos, calculadas de la relación de los valores de ED50 respectivos del primero y el segundo ingredientes farmacológicamente activos si se administran solos.
La ruta de aplicación fue intravenosa (i. v.) para el primer ingrediente farmacológicamente activo e intraperitoneal (i. p.) para el segundo ingrediente farmacológicamente activo. El primer ingrediente farmacológicamente activo se disolvió en DMSO al 5%, Cremophor al 5% y solución de glucosa al 90% (5%) . El segundo ingrediente farmacológicamente activo se disolvió en CMC al 1% en agua destilada. Las aplicaciones intravenosa (i. v.) e intraperitoneal (i. p. ) se realizaron en un volumen de 5 ml/kg.
En caso de la administración combinada y simultánea, la relación de dosis relativa del primer ingrediente farmacológicamente activo al segundo ingrediente farmacológicamente activo se calculó de la relación de las relaciones de ED50 respectivas.
Resultados : Experimento de Chung: Ejemplo 1 : Primer ingrediente farmacológicamente activo en combinación con retigabina El primer ingrediente farmacológicamente activo (Ir, 4r) -6' -fluoro-N, -dimetil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3'?-espiro [ciclohexan-1, 1' -pirano [3, 4, b] indol] -4-amina en forma de la sal de hemicitrato (0.0316 µg/kg de peso corporal i. v.) mostró un umbral de retraimiento de la pata posterior ipsolateral con una eficacia de 20.7% MPE a los 30 minutos después de la administración.
El segundo ingrediente farmacológicamente activo diclorhidrato de retigabina (1.0 mg/kg de peso corporal i. v.) mostró un umbral de retraimiento de la pata posterior ipsolateral con una eficacia de 23.1% MPE a los 30 minutos después de la administración.
Cuando se administraron como una combinación, el primero y el segundo ingrediente farmacológicamente activo se sometieron a prueba en una relación fija de 3.16: 100, 000 (primero a segundo ingrediente farmacológicamente activo) en dosis de 0.0316 µg/kg de peso corporal + 1.0 mg/kg de peso corporal i. v. del primero y el segundo ingredientes farmacológicamente activos, respectivamente. Esta administración combinada del primero y el segundo ingredientes farmacológicamente activos resultó en un incremento supra-aditivo en el umbral de retraimiento de la pata posterior ipsolateral comparada con la administración de los ingredientes farmacológicamente activos individuales, que muestran un efecto sinergistico con 53.6% MPE en 30 minutos después de la administración.
La Figura 1 muestra el % MPE en dependencia del tiempo transcurrido después de la administración.
Leyenda de la Figura 1 : Los resultados experimentales que demuestran el efecto supra-aditivo de la combinación del primero y segundo ingredientes farmacológicamente activos están sumariados en la siguiente Tabla 1.
Tabla 1: % MPE (Efecto máximo posible) del primero y el segundo ingrediente farmacológicamente activo y la combinación del primero y segundo ingredientes farmacológicamente activos: El valor del % MPE experimental de 53.6 (30 minutos) en caso de la administración combinada del primero y el segundo ingredientes farmacológicamente activos de conformidad con la invención está por arriba del valor del % MPE aditivo teórico de los ingredientes farmacológicamente activos individuales. Asi, la interacción del primero y el segundo ingredientes farmacológicamente activos es sinergistica .
Los resultados del análisis estadístico de los datos experimentales están sumariados en la Tabla 2.
Tabla 2: La evaluación estadística de los datos siguiendo el análisis de varianza (ANOVA) de dos factores y el análisis post hoc con ajuste de Bonferroni. p: Nivel de significación estadística.
Como puede verse de la Tabla 2, los resultados experimentales son estadísticamente significativos (p < 0.05) . El efecto sinergístico del primero y el segundo ingredientes farmacológicamente activos de conformidad con la invención s verifica por el ajuste de Bonferroni, proporcionando valores de p < 0.05.
Así, el efecto sinergístico del primero y el segundo ingredientes farmacológicamente activos resulta en efectos anti-nociceptivos incrementados.
Experimentos de Randall Selitto: Ejemplo 2: Primer ingrediente farmacológicamente activo en combinación con carbamazepina La ruta de aplicación fue intravenosa (i. v.) para el primer ingrediente farmacológicamente activo (Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4 -fenil-4 ' , 9' -dihidro-3'?-espiro [ciclohexan-1, V -pirano [3, 4,b] indol] -4-amina en forma de la sal de hemicitrato e intraperitoneal (i. p.) para el segundo ingrediente farmacológicamente activo carbamazepina. El primer ingrediente farmacológicamente activo se disolvió en DMSO al 5%, Cremophor al 5% y solución de glucosa al 90% (5%) . El segundo ingrediente farmacológicamente activo se disolvió en CMC al 1% en agua destilada. Las aplicaciones intravenosa (i. v.) e intraperitoneal (i. p.) se realizaron en un volumen de 5 ml/kg .
En caso de la administración combinada y simultánea, la relación de dosis relativa del primer ingrediente farmacológicamente activo al segundo ingrediente farmacológicamente activo fue 1:9053.
Cuando el primer ingrediente farmacológicamente activo se aplicó solo, el efecto máximo se alcanzó 15 minutos post aplicación (punto de tiempo de la primera medición) que corresponde a un valor de ED50 de 3.48 (3.07-3.89) µg/kg i. v. El segundo ingrediente farmacológicamente activo carbamazepina indujo un efecto analgésico dependiente de la dosis con valores de ED50 de 29, 971 (28,660-31,466) µg/kg i. p., alcanzando el efecto máximo 15 minutos post aplicación. De acuerdo con su punto de tiempo respectivo de efecto máximo, el primer ingrediente farmacológicamente activo se aplicó simultáneamente con el segundo ingrediente farmacológicamente activo 15 minutos antes del punto de tiempo de la medición de los experimentos de interacción.
Asi, el punto de tiempo del cálculo de ED50 en caso de la administración combinada del primero y el segundo ingredientes farmacológicamente activos de conformidad con la invención corresponde al punto de tiempo del efecto máximo del ingrediente farmacológicamente activo respectivo. El análisis isobolográfico reveló que los valores de ED5o experimentales con respecto a la administración combinada del primero y el segundo ingredientes farmacológicamente activos fueron significativamente más bajos que los valores de ED50 teóricos respectivos. Asi, los estudios de combinación demuestran una interacción sinergistica significativa del primer ingrediente farmacológicamente activo con el segundo ingrediente farmacológicamente activo.
La Figura 2 muestra el análisis gráfico de los valores de ED50 experimentales que corresponden a la administración individual del primer ingrediente farmacológicamente activo y carbamazepina como el segundo ingrediente farmacológicamente activo, respectivamente, y los valores aditivos teóricos correspondientes para la administración combinada del primero y el segundo ingredientes farmacológicamente activos comparados con los valores de ED50 experimentales determinados para la combinación .
Leyendas de la Figu Los resultados del análisis isobolográfico están sumariados en la siguiente Tabla 3.
Tabla 3: Valores de ED50 experimentales del primero y el segundo ingredientes farmacológicamente activos y análisis isobolográfico de la interacción entre el primero y el segundo ingredientes farmacológicamente p: Nivel de significación estadística.
Como puede verse de la Tabla 3, los resultados experimentales son estadísticamente significativos (p < 0.05). Asi, el efecto sinergistico del primero y el segundo ingredientes farmacológicamente activos resulta en efectos anti-nociceptivos incrementados.
Ejemplo 3: Primer ingrediente farmacológicamente activo en combinación con lamotrigina La ruta de aplicación fue intravenosa (i. v.) para el primer ingrediente farmacológicamente activo (Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil- ' , 9' -dihidro-3'?- espiro [ciclohexan-1 , 1 ' -pirano [ 3 , 4 , b] indol ] - -amina en forma de la sal de hemicitrato e intraperitoneal (i. p.) para el segundo ingrediente farmacológicamente activo lamotrigina.
El primer ingrediente farmacológicamente activo se disolvió en DIVISO al 5%, Cremophor al 5% y solución de glucosa al 90% (5%). El segundo ingrediente farmacológicamente activo se disolvió en CMC al 1% en agua destilada. Las aplicaciones intravenosa (i. v.) e intraperitoneal (i. p. ) se realizaron en un volumen de 5 ml/kg.
En caso de la administración combinada y simultánea, la relación de dosis relativa del primer ingrediente farmacológicamente activo al segundo ingrediente farmacológicamente activo fue 1:10,649.
Cuando el primer ingrediente farmacológicamente activo se aplicó solo, el efecto máximo se alcanzó 15 minutos post aplicación (punto de tiempo de la primera medición) que corresponde a un valor de ED50 de 3.48 (3.07-3.89) µg/kg i. v. El segundo ingrediente farmacológicamente activo indujo un efecto analgésico dependiente de la dosis con valores de ED50 de 29, 971 (28, 660-31,466) µg/kg i. p., alcanzando el efecto máximo 15 minutos post aplicación. De acuerdo con su punto de tiempo respectivo de efecto máximo, el primer ingrediente farmacológicamente activo se aplicó simultáneamente con el segundo ingrediente farmacológicamente activo 15 minutos antes del punto de tiempo de la medición de los experimentos de interacción.
Asi, el punto de tiempo del cálculo de ED5o en caso de la administración combinada del primero y el segundo ingredientes farmacológicamente activos de conformidad con la invención corresponde al punto de tiempo del efecto máximo del ingrediente farmacológicamente activo respectivo. El análisis isobolográfico reveló que los valores de ED50 experimentales con respecto a la administración combinada del primero y el segundo ingredientes farmacológicamente activos fueron significativamente más bajos que los valores de ED50 teóricos respectivos. Asi, los estudios de combinación demuestran una interacción sinergistica significativa del primer ingrediente farmacológicamente activo con el segundo ingrediente farmacológicamente activo.
La Figura 3 muestra el análisis gráfico de los valores de ED50 experimentales que corresponden a la administración individual del primer ingrediente farmacológicamente activo y lamotrigina como el segundo ingrediente farmacológicamente activo, respectivamente, y los valores aditivos teóricos correspondientes para la administración combinada del primero y el segundo ingredientes farmacológicamente activos comparados con los valores de ED50 experimentales determinados para la combinación .
Leyendas de la Figura 3: Los resultados del análisis isobolográfico están sumariados en la siguiente Tabla 4.
Tabla 4: Valores de ED5o experimentales del primero y el segundo ingredientes farmacológicamente activos y análisis isobolográfico de la interacción entre el primero y el segundo ingredientes farmacológicamente activos : p: Nivel de significación estadística.
Como puede verse de la Tabla 4, los resultados experimentales son estadísticamente significativos (p < 0.05) . Asi, el efecto sinergístico del primero y el segundo ingredientes farmacológicamente activos resulta en efectos anti-nocicept ivos incrementados.
Ejemplo 4: Primer ingrediente farmacológicamente activo en combinación con levetiracetam La ruta de aplicación fue intravenosa (i. v.) para el primer ingrediente farmacológicamente activo (Ir, 4r) -6' -fluoro-N, -dimetil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexan-1 , 1 ' -pirano [ 3 , , b] indol ] -4-amina en forma de la sal de hemicitrato e intraperitoneal (i. p.) para el segundo ingrediente farmacológicamente activo levetiracetam. El primer ingrediente farmacológicamente activo se disolvió en DMSO al 5%, Cremophor al 5% y solución de glucosa al 90% (5%). El segundo ingrediente farmacológicamente activo se disolvió en CMC al 1% en agua destilada. Las aplicaciones intravenosa (i. v.) e intraperitoneal (i. p.) se realizaron en un volumen de 5 ml/kg .
En caso de la administración combinada y simultánea, la relación de dosis relativa del primer ingrediente farmacológicamente activo al segundo ingrediente farmacológicamente activo fue 1:297,817.
Cuando el primer ingrediente farmacológicamente activo se aplicó solo, el efecto máximo se alcanzó 15 minutos post aplicación (punto de tiempo de la primera medición) que corresponde a un valor de ED50 de 3.48 (3.07-3.89) µg k;g i. v. El segundo ingrediente farmacológicamente activo levetiracetam indujo un efecto analgésico dependiente de la dosis con valores de ED50 de 985, 957 (853, 986-1, 137, 284) µg/k:g i. p., alcanzando el efecto máximo 15 minutos post aplicación. De acuerdo con su punto de tiempo respectivo de efecto máximo, el primer ingrediente farmacológicamente activo se aplicó simultáneamente con el segundo ingrediente farmacológicamente activo 15 minutos antes del punto de tiempo de la medición de los experimentos de interacción.
Asi, el punto de tiempo del cálculo de ED50 en caso de la administración combinada del primero y el segundo ingredientes farmacológicamente activos de conformidad con la invención corresponde al punto de tiempo del efecto máximo del ingrediente farmacológicamente activo respectivo. El análisis isobolográfico reveló que los valores de ED50 experimentales con respecto a la administración combinada del primero y el segundo ingredientes farmacológicamente activos fueron significativamente más bajos que los valores de ED50 teóricos respectivos. Asi, los estudios de combinación demuestran una interacción sinergistica significativa del primer ingrediente farmacológicamente activo con el segundo ingrediente farmacológicamente activo.
La Figura 4 muestra el análisis gráfico de los valores de ED5o experimentales que corresponden a la administración individual del primer ingrediente farmacológicamente activo y levetiracetam como el segundo ingrediente farmacológicamente activo, respectivamente, y los valores aditivos teóricos correspondientes para la administración combinada del primero y el segundo ingredientes farmacológicamente activos comparados con los valores de ED50 experimentales determinados para la combinación .
Leyendas de la Figura 4 : Los resultados del análisis isobolográfico están sumariados en la siguiente Tabla 5.
Tabla 5: Valores de ED50 experimentales del primero y el segundo ingredientes farmacológicamente activos y análisis isobolográfico de la interacción entre el primero y el segundo ingredientes farmacológicamente activos : p: Nivel de significación estadística.
Como puede verse de la Tabla 5, los resultados experimentales son estadísticamente significativos (p < 0.05) . Así, el efecto sinergístico del primero y el segundo ingredientes farmacológicamente activos resulta en efectos anti-nociceptivos incrementados.
Ejemplo 5: Primer ingrediente farmacológicamente activo en combinación con lacosamida La ruta de aplicación fue intravenosa (i. v.) para el primer ingrediente farmacológicamente activo (Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3'?-espiro [ciclohexan-1 , V -pirano [3, 4,b] indol] -4-amina en forma de la sal de hemicitrato e intraperitoneal (i. p.) para el segundo ingrediente farmacológicamente activo lacosamida. El primer ingrediente farmacológicamente activo se disolvió en DMSO al 5%, Cremophor al 5% y solución de glucosa al 90% (5%). El segundo ingrediente farmacológicamente activo se disolvió en CMC al 1% en agua destilada. Las aplicaciones intravenosa (i. v. ) e intraperitoneal (i. p.) se realizaron en un volumen de 5 ml/kg.
En caso de la administración combinada y simultánea, la relación de dosis relativa del primer ingrediente farmacológicamente activo al segundo ingrediente farmacológicamente activo fue 1:10,653.
Cuando el primer ingrediente farmacológicamente activo se aplicó solo, el efecto máximo se alcanzó 15 minutos post aplicación (punto de tiempo de la primera medición) que corresponde a un valor de ED50 de 3.48 (3.07-3.89) µg/kg i. v. El segundo ingrediente farmacológicamente activo indujo un efecto analgésico dependiente de la dosis con valores de ED50 de 35267 (34433-36022) µg/kg i. p., alcanzando el efecto máximo 15 minutos post aplicación. De acuerdo con su punto de tiempo respectivo de efecto máximo, el primer ingrediente farmacológicamente activo se aplicó simultáneamente con el segundo ingrediente farmacológicamente activo 15 minutos antes del punto de tiempo de la medición de los experimentos de interacción.
Asi, el punto de tiempo del cálculo de ED50 en caso de la administración combinada del primero y el segundo ingredientes farmacológicamente activos de conformidad con la invención corresponde al punto de tiempo del efecto máximo del ingrediente farmacológicamente activo respectivo. El análisis isobolográfico reveló que los valores de ED50 experimentales con respecto a la administración combinada del primero y el segundo ingredientes farmacológicamente activos fueron significativamente más bajos que los valores de ED50 teóricos respectivos. Asi, los estudios de combinación demuestran una interacción sinergistica significativa del primer ingrediente farmacológicamente activo con el segundo ingrediente farmacológicamente activo.
La Figura 5 muestra el análisis gráfico de los valores de ED5o experimentales que corresponden a la administración individual del primer ingrediente farmacológicamente activo y lacosamida como el segundo ingrediente farmacológicamente activo, respectivamente, y los valores aditivos teóricos correspondientes para la administración combinada del primero y el segundo ingredientes farmacológicamente activos comparados con los valores de ED50 experimentales determinados para la combinación .
Leyendas de la Figura 5: Los resultados del análisis isobolográfico están sumariados en la siguiente Tabla 6.
Tabla 6: Valores de ED50 experimentales del primero y el segundo ingredientes farmacológicamente activos y análisis isobolográfico de la interacción entre el primero y el segundo ingredientes farmacológicamente activos : p: Nivel de significación estadística.
Como puede verse de la Tabla 6, los resultados experimentales son estadísticamente significativos (p < 0.05) . Así, el efecto sinergístico del primero y el segundo ingredientes farmacológicamente activos resulta en efectos anti-nocicept ivos incrementados.
Ejemplo 6: Primer ingrediente farmacológicamente activo en combinación con retigabina La ruta de aplicación fue intravenosa (i. v.) para el primer ingrediente farmacológicamente activo (Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3'?-espiro [ciclohexan-1, 1' -pirano [3, 4, b] indol] -4-amina en forma de la sal de hemicitrato e intraperitoneal (i. p.) para el segundo ingrediente farmacológicamente activo diclorhidrato de retigabina. El primer ingrediente farmacológicamente activo se disolvió en DMSO al 5%, Cremophor al 5% y solución de glucosa al 90% (5%). El segundo ingrediente farmacológicamente activo se disolvió en CMC al 1% en agua destilada. Las aplicaciones intravenosa (i. v.) e intraperitoneal (i. p.) se realizaron en un volumen de 5 ml/kg .
En caso de la administración combinada y simultánea, la relación de dosis relativa del primer ingrediente farmacológicamente activo al segundo ingrediente farmacológicamente activo fue 1:1464.
Cuando el primer ingrediente farmacológicamente activo se aplicó solo, el efecto máximo se alcanzó 15 minutos post aplicación (punto de tiempo de la primera medición) que corresponde a un valor de ED5o de 3.48 (3.20-3.75) µg/k;g i. v. El segundo ingrediente farmacológicamente activo indujo un efecto analgésico dependiente de la dosis con valores de ED50 de 5088 (4677-5497) µ?/kq i. p., alcanzando el efecto máximo 15 minutos post aplicación. De acuerdo con su punto de tiempo respectivo de efecto máximo, el primer ingrediente farmacológicamente activo se aplicó simultáneamente con el segundo ingrediente f rmacológicamente activo 15 minutos antes del punto de tiempo de la medición de los experimentos de interacción.
Asi, el punto de tiempo del cálculo de ED50 en caso de la administración combinada del primero y el segundo ingredientes farmacológicamente activos de conformidad con la invención corresponde al punto de tiempo del efecto máximo del ingrediente farmacológicamente activo respectivo. El análisis isobolográfico reveló que los valores de ED5o experimentales con respecto a la administración combinada del primero y el segundo ingredientes farmacológicamente activos fueron significativamente más bajos que los valores de ED50 teóricos respectivos. Asi, los estudios de combinación demuestran una interacción sinergistica significativa del primer ingrediente farmacológicamente activo con el segundo ingrediente farmacológicamente activo.
La Figura 6 muestra el análisis gráfico de los valores de ED50 experimentales que corresponden a la administración individual del primer ingrediente farmacológicamente activo y retigabina como el segundo ingrediente farmacológicamente activo, respectivamente, y los valores aditivos teóricos correspondientes para la administración combinada del primero y el segundo ingredientes farmacológicamente activos comparados con los valores de ED50 experimentales determinados para la combinación .
Leyendas de la Figura 6: Los resultados del análisis isobolográfico están sumariados en la siguiente Tabla 7.
Tabla 7: Valores de ED50 experimentales del primero y el segundo ingredientes farmacológicamente activos y análisis isobolográfico de la interacción entre el primero y el segundo ingredientes farmacológicamente activos : p: Nivel de significación estadística.
Como puede verse de la Tabla 7, los resultados experimentales son estadísticamente significativos (p < 0.05). Asi, el efecto sinergistico del primero y el segundo ingredientes farmacológicamente activos resulta en efectos anti-nociceptivos incrementados.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Composición farmacéutica caracterizada porque comprende : (a) Un primer ingrediente farmacológicamente activo, seleccionado de (Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil- 4' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexan-1, 1' -pirano- [3, 4,b] - indol ] - -amina y las sales fisiológicamente aceptables de la misma, y (b) Un segundo ingrediente farmacológicamente activo, que es un anticonvulsivante seleccionado del grupo que consiste de retigabina, lamotrigina, lacosamida, levetiracetam, carbamazepina, sultiama, fenacemida, felbamato, topiramato, feneturida, brivaracetam, selectracetam, zonisamida, estiripentol, beclamida, mexiletina, ralfinamida, metilfenobarbital , fenobarbital , primidona, barbexaclona , metarbital, etotoina, fenitoina, ácido amino (difenilhidantoin) valérico, mefenitoína, fosfenitoina, parametadiona, trimetadiona, etadiona, etosuximida, fensuximida, mesuximida, clonazepam, lorazepam, diazepam, clobazam, oxcarbazepina, eslicarbazepina , rufinamida, ácido valproico, valpromida, ácido ?-aminobutirico, progabida, tiagabina y las sales fisiológicamente aceptables de los mismos .
2. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el primer ingrediente farmacológicamente activo es (Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil- ' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexan-1 , 1' -pirano [ 3 , 4 , b] indol] -4-amina en forma de la sal de clorhidrato, hemicitrato o maleato.
3. Composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1 o 2, caracterizada porque el segundo ingrediente farmacológicamente activo es retigabina, lamotrigina, lacosamida, levetiracetam, carbamazepina o una sal fisiológicamente aceptable de los mismos.
4. Composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque contiene el primero y el segundo ingredientes farmacológicamente activos en tal relación de peso que ejercerán un efecto terapéutico sinergistico con la administración a un paciente.
5. Composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la relación relativa de peso del primer ingrediente farmacológicamente activo al segundo ingrediente farmacológicamente activo está dentro del intervalo desde 1:2 a 1:1,000,000.
6. Composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque es para usarse en la prevención o el tratamiento del dolor, la ansiedad o la epilepsia.
7. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque el dolor es: dolor periférico, central o músculo esquelético; y/o - dolor agudo, subagudo o crónico; y/o - dolor moderado a severo; y/o - dolor neuropático o psicogénico o nociceptivo o mixto; y/o - dolor de la espalda baja, dolor visceral o dolor de cabeza; y/o dolor post-operatorio (post-quirúrgico) , de cáncer o inflamatorio.
8. Forma de dosificación farmacéutica, caracterizada porque comprende la composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes .
9. Forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque contiene el primer ingrediente farmacológicamente activo en una dosis desde 10 a 1,200 g.
10. Forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8 o 9, caracterizada porque contiene el segundo ingrediente farmacológicamente activo en una dosis de 0.05 a 5 g.
11. Forma de dosificación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, caracterizada porque la dosificación del primer ingrediente farmacológicamente activo está dentro del intervalo desde 1:20 a 20:1 de la cantidad que es equieficaz a la dosificación del segundo ingrediente farmacológicamente activo .
12. Forma de dosificación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, caracterizada porque es para administración oral, intravenosa, intraperitoneal , transdérmica, intratecal, intramuscular, intranasal, transmucosa, subcutánea o rectal .
13. Forma de dosificación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 12, caracterizada porque proporciona bajo condiciones in vítro la liberación inmediata o la liberación controlada del primer ingrediente farmacológicamente activo y/o el segundo ingrediente farmacológicamente activo.
14. Estuche caracterizado porque comprende una primera forma de dosificación farmacéutica que comprende el primer ingrediente farmacológicamente activo de conformidad con la reivindicación 1 o 2, y una segunda forma de dosificación farmacéutica que comprende el segundo ingrediente farmacológicamente activo de conformidad con la reivindicación 1 o 3.
15. Estuche de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque la primera y la segunda formas de dosificación farmacéutica están adaptadas para la administración simultánea o secuencial, ya sea por la misma o una diferente ruta de administración.
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US9629825B2 (en) Pharmaceutical composition comprising (1r,4r)-6′-fluoro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4′,9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine and a gabapentinoid
EP2849747B1 (en) Pharmaceutical composition comprising (1r,4r)-6&#39;-fluoro-n,n-dimethyl-4-phenyl-4&#39;,9&#39;-dihydro-3&#39;h-spiro[cyclohexane-1,1&#39;-pyrano [3,4,b]indol]-4-amine and a nsar
EP2849744B1 (en) Pharmaceutical composition comprising (1r,4r)-6&#39;-fluoro-n,n-dimethyl-4-phenyl-4&#39;,9&#39;-dihydro-3&#39;h-spiro[cyclohexane-1,1&#39;-pyrano [3,4,b]indol]-4-amine and duloxetine
AU2013262075B2 (en) Pharmaceutical composition comprising (1r,4r)-6&#39;-fluoro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4&#39;,9&#39;-dihydro-3&#39;H-spiro[cyclohexane-1,1&#39;-pyrano&#39;[3,4,b]indol]-4-amine and paracetamol or propacetamol
MX2014012765A (es) Composicion farmaceutica que comprende (1r,4r)-6´-fluoro-n,n-dimet il-4-fenil-4´,9´-dihidro-3&#39;h-espiro[ciclohexano-1,1´pirano-[3,4,b ]indol]-4-amina y un componente de acido salicilico.
MX2014012862A (es) Composicion farmaceutica que comprende (1r,4r)-6&#39;-fluoro-n,n-dimet il-4-fenil-4&#39;,9&#39;-dihidro-3&#39;h-espiro[ciclohexan-1-1&#39;-pirano[3,4,b] indol]-4-amina y un oxicam.

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