MX2014007936A

MX2014007936A - Uso de una formula para lactantes reducida en calorias que contienen nucleotidos y/o carotenoides para reducir los efectos de salud adversos posteriormente en la vida.

Info

Publication number: MX2014007936A
Application number: MX2014007936A
Authority: MX
Inventors: Barbara J Marriage; Christine L Gallardo; Christina Sherry
Original assignee: Abbott Lab
Priority date: 2011-12-27
Filing date: 2012-12-04
Publication date: 2014-07-30
Also published as: CA2861547A1; US20150011498A1; EP2797432A2; WO2013180747A3; PH12014501493A1; IL233298A0; CN104114043B; CN104114043A; TW201328610A; TWI472300B; BR112014016135A8; HK1203038A1; SG11201403712XA; BR112014016135A2; NZ626947A; US9474766B2; WO2013180747A2

Abstract

La presente descripción se refiere a fórmulas para lactantes reducidas en calorías, y en particular, a fórmulas para lactantes reducidas en calorías que tienen cuando menos un nucleótido y/o cuando menos un carotenoide, para reducir las enfermedades relacionadas con la inflamación posteriormente en la vida. En particular, las fórmulas para lactantes reducidas en calorías reducen el riesgo de obesidad posteriormente en la vida.

Description

USO DE U NA FÓRMULA PARA LACTANTES REDUCI DA EN CALORÍAS QU E CONTIENE NUCLEÓTIDOS Y/O CAROTENOIDES PARA REDUCIR LOS EFECTOS DE SALUD ADVERSOS POSTERIORMENTE EN LA VI DA REFERENCIA CRUZADA A SOLICITU DES RELACIONADAS Esta solicitud reclama prioridad para la Solicitud Provisional de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 61/580,442 a Marriage y colaboradores, presentada el 27 de diciembre de 20 1 , incorporada en su totalidad como referencia.

CA MPO DE LA DESCRIPCIÓN La presente descri pción se refiere al uso de fórmulas para lactantes reducidas en calorías que incluyen nucleótidos y/o carotenoides para reducir los efectos de salud adversos a largo plazo, incluyendo obesidad , posteriormente en la vida. También se dan a conocer fórmulas para lactantes reducidas en calorías y reducidas en proteínas que incluyen nucleótidos y/o carotenoides para reducir los efectos de salud adversos a largo plazo, incluyendo obesidad, posteriormente en la vida .

ANTECEDENTES DE LA DESCRIPCIÓN La respuesta inflamatoria es un intento por el cuerpo de restablecer y mantener la homeostasia después de la invasión por un agente infeccioso, de un estímulo de antígeno, o de un daño físico, q uímico o traumático. Aunque en general se considera que la respuesta inflamatoria es una respuesta saludable a la lesión , el sistema inmunológico puede presentar una respuesta fisiológica indeseable si no se regula apropiadamente. De una manera específica, la oxidación no regulada y la inflamación asociada son causas importantes del daño del tejido y una enfermedad clínicamente significativa en los lactantes prematuros y a término. Esto se debe en gran parte a la inmadurez en función del sistema inmunológico natural de los lactantes, y en especial de los lactantes prematuros.

La inflamación es uno de los principales mecanismos de las enfermedades no transmisibles en el mundo, en particular, la obesidad y sus co-patologías. Por ejemplo, la obesidad se caracteriza por una inflamación crónica de grado bajo en el tejido adiposo que contribuye a la resistencia a la insulina, a la diabetes tipo 2 (diabetes mellitus no dependiente de insulina), y a la enfermedad cardiovascular. Se cree que la citoquina secretada por las células del sistema inmunológico innato (es decir, los macrófagos) y de los tejidos adiposos (por ejemplo, adipocinas) son la clave para regular el medio inflamatorio.. En particular, I L- 1 ß, TNF-a, y la activación de la senda de NF- ? se han vinculado con los efectos metabólicos negativos de la obesidad, incluyendo la enfermedad cardiovascular y la diabetes tipo 2. Adicionalmente, la inhibición de varias ramificaciones independientes de la senda de NF-?? muestra una menor ganancia de peso, una mayor sensibilidad a la insulina, un mejor perfil de lípidos, y una disminución de la inflamación.

La lactancia materna se ha asociado con un mejor desarrollo y con un crecimiento y maduración equilibrados de los sistemas inmunológicos del lactante, proporcionando de esta manera protección al lactante de la infección y de las enfermedades inflamatorias relacionadas. La leche materna parece contener antioxidantes, tales como dismutasa de superóxido, peroxidasa de glutationa, y catalasa, u otros antioxidantes no enzimáticos, tales como glutationa, lactoferrina y polifenoles, y en adición a los antioxidantes, vitaminas A, C, E y selenio.

No todos los lactantes reciben leche materna humana. Además, actualmente no hay vacunas disponibles para la prevención de las enfermedades relacionadas con la inflamación, tales como la obesidad y la resistencia a la insulina. Por consiguiente, sería benéfico el desarrollo de métodos preventivos o terapéuticos seguros y eficaces, en especial para los lactantes. En particular, las fórmulas para lactantes diseñadas para ser más parecidas a la leche materna en términos de composición y función, proporcionarían un beneficio a estos lactantes.

Por consiguiente, sería deseable proporcionar una fórmula para lactantes que pueda imitar los efectos antioxidantes protectores de la leche materna. Sería además conveniente que las fórmulas pudieran reducir el riesgo de enfermedades relacionadas con la inflamación, tales como la obesidad, posteriormente en la vida.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente descripción se refiere al uso de fórmulas nutricionales, y específicamente a las fórmulas para lactantes reducidas en calorías o bien reducidas en calorías/reducidas e proteínas, que incluyen cuando menos un nucleótido y/o cuando menos un carotenoide, para reducir el riesgo de algunas enfermedades potencialmente relacionadas con la inflamación posteriormente en la vida, y en particular de la obesidad posteriormente en la vida. El nucleótido y/o el carotenoide incluidos en las fórmulas para lactantes reducidas en calorías pueden modular las respuestas inmunitarias a los estímulos inflamatorios, reduciendo de esta manera la inflamación y sus efectos de salud adversos. Las fórmulas reducidas en calorías de la presente descripción, cuando se administran a los lactantes durante el primer año de vida, proporcionan además una nutrición adecuada para el crecimiento y desarrollo del lactante.

Por consiguiente, en una modalidad, la presente descripción se refiere a un método para reducir la obesidad posteriormente en la vida. El método comprende administrar a un lactante que lo necesite, una fórmula para lactantes en el primer año de vida, en donde la fórmula para lactantes tiene un contenido de energía de menos de 650 Kcal/litro y comprende cuando menos un nucleótido.

En otra modalidad, la presente descripción se refiere a un método para reducir la obesidad posteriormente en la vida. El método comprende administrar a un lactante que lo necesite, una fórmula para lactantes en el primer año de vida, en donde la fórmula para lactantes tiene un contenido de energía de menos de 650 Kcal/litro y comprende cuando menos un carotenoide.

En otra modalidad, la presente descripción se refiere a un método para reducir la obesidad posteriormente en la vida. El método comprende administrar a un lactante que lo necesite, una fórmula para lactantes en el primer año de vida, en donde la fórmula para lactantes tiene un contenido de energía de menos de 650 Kcal/litro y comprende cuando menos un nucleótido y cuando menos un carotenoide.

En otra modalidad, la presente descripción se refiere a una fórmula para lactantes, la cual comprende un contenido de energía de menos de 650 Kcal/litro, y la cual comprende cuando menos un nucleótido, para reducir el riesgo de obesidad posteriormente en la vida.

En otra modalidad, la presente descripción se refiere a una fórmula para lactantes, la cual comprende un contenido de energía de menos de 650 Kcal/litro, y la cual comprende cuando menos un carotenoide, para reducir el riesgo de obesidad posteriormente en la vida.

En otra modalidad, la presente descripción se refiere a una fórmula para lactantes, la cual comprende un contenido de energía de menos de 650 Kcal/litro, y la cual comprende cuando menos un nucleótido y cuando menos un carotenoide, para reducir el riesgo de obesidad posteriormente en la vida.

Ahora se ha descubierto, de una manera sorprendente, que las fórmulas para lactantes reducidas en calorías que incluyen un nucleótido solo, un carotenoide solo, o una combinación de un nucleótido y un carotenoide, en cantidades suficientes, pueden reducir las enfermedades relacionadas con la inflamación posteriormente en la vida, y en particular la obesidad posteriormente en la vida.

También se ha descubierto que las fórmulas para lactantes reducidas en calorías que incluyen un nucleótido solo, un carotenoide solo, o una combinación de un nucleótido y un carotenoide, pueden reducir el riesgo de resistencia a la insulina, diabetes tipo 2 (diabetes mellitus no dependiente de insulina), enfermedad cardiovascular, y ateroesclerosis posteriormente en la vida. En particular, a través de estrategias anti-inflamatorias, se minimiza, la inflamación crónica que puede dañar el tejido, previniendo y/o retardando el desarrollo de estas enfermedades posteriormente en la vida de un lactante.

DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 ilustra el análisis de PBS y LPS, todo en comparaciones por pares.

La Figura 2 ilustra el incremento relativo en Prkabl/AMPKU con la adición de nucleótidos.

La Figura 3 ilustra la disminución relativa en Saa 1-4 con la adición de carotenoides, nucleótido, o ambos.

La Figura 4 ilustra la disminución relativa en IL-1 con la adición de carotenoides, nucleótido, o ambos.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA DESCRIPCIÓN Las fórmulas para lactantes reducidas en calorías de la presente descripción incluyen cuando menos un nucleótido, cuando menos un carotenoide, o una combinación de los mismos. Las fórmulas para lactantes reducidas en calorías, las cuales en algunas modalidades que se dan a conocer en la presente pueden ser adicionalmente fórmulas para lactantes bajas en proteínas, proporcionan a un lactante niveles suficientes de carotenoides y/o nucleótidos para proporcionar un medio efectivo y simple para reducir la incidencia de los efectos de salud adversos a largo plazo en el lactante, incluyendo, por ejemplo, obesidad y enfermedad cardiovascular, posteriormente en la vida.

Las fórmulas para lactantes proporcionan los beneficios nutricionales requeridos para el crecimiento y la maduración al lactante, mientras que proporcionan al lactante la ventaja significativa adicional de disminuir la incidencia de los efectos de salud adversos a largo plazo, muchos de los cuales continúan afligiendo a cada vez más adolescentes y adultos todos los d ías. Estos beneficios, así como otros beneficios, como se describen en la presente, se proporcionan de una manera conveniente al lactante sin ningún tipo de cambio dietético o requerimiento dietético específico. Las fórmulas para lactantes, como se describen en la presente, pueden proporcionar a los lactantes una nutrición de alta calidad confiable, así como pueden programar al lactante temprano en su vida , de tal manera que el lactante tenga un buen inicio hacia una constitución corporal saludable y hacia una mejor salud global general posteriormente en la vida. Las fórmulas para lactantes, como se describen en la presente, proporcionan al lactante beneficios nutricionales temprano en su vida, que trascienden hasta beneficios de salud significativos posteriormente en la vida, permitiendo al lactante tener potencialmente una vida más larga y más saludable cuando sea un adolescente y un adulto.

Estas y otras características opcionales de las fórmulas para lactantes y de los métodos de la presente descripción, así como algunas de las muchas variaciones y adiciones opcionales, se describen con detalle posteriormente en la presente.

Los términos "destilar en retorta" y "esterilizado por destilación en retorta" se utilizan indistintamente en la presente, y a menos que se especifique de otra manera, se refieren a la práctica común de llenar un recipiente, más típicamente una lata de metal u otro empaque similar, con un líquido nutricional, tal como una fórmula líquida para lactantes, y luego someter al empaque relleno de líquido al paso necesario de esterilización con calor, para formar un producto líquido nutricional esterilizado mediante destilación en retorta.

Los términos "aséptico" y "esterilizado asépticamente" se utilizan indistintamente en la presente, y a menos que se especifique de otra manera, se refieren a la elaboración de un producto empacado sin basarse en el paso de empaque mediante destilación en retorta descrito anteriormente, en donde el líquido nutricional y el empaque se esterilizan por separado antes del llenado, y luego se combinan bajo condiciones de procesamiento esterilizadas o asépticas, para formar un producto líquido nutricional esterilizado y asépticamente empacado.

Los términos "fórmula nutricional" o "producto nutricional" o "composición nutricional", como se utilizan en la presente, se utilizan indistintamente y, a menos que se especifique de otra manera, se refieren a líquidos nutricionales, polvos nutricionales, sólidos nutricionales, semi-líquidos nutricionales, semi-sólidos, suplementos nutricionales, tabletas nutricionales, y cualquier otro producto alimenticio nutricional, como se conoce en la materia. Los polvos nutricionales se pueden reconstituir para formar un líquido nutricional, todos los cuales comprenden uno o más de grasa, proteína y carbohidrato, y son adecuados para su consumo oral por parte de un ser humano. Las fórmulas nutricionales pueden incluir fórmulas para lactantes.

El término "líquido nutricional", como se utiliza en la presente, a menos que se especifique de otra manera, se refiere a los productos nutricionales en una forma líquida lista para beber, se en una forma concentrada, y a los líquidos nutricionales hechos mediante la reconstitución de los polvos nutricionales descritos en la presente antes de su uso.

El término "polvo nutricional", como se utiliza en la presente, a menos que se especifique de otra manera, se refiere a los productos nutricionales en una forma que puede fluir o que se puede sacar con una cuchara, los cuales se pueden reconstituir con agua o con otro líquido acuoso antes de su consumo, e incluye a los polvos tanto secados por aspersión como mezclados en seco.

El término "semi-sólido nutricional", como se utiliza en la presente, a menos que se especifique de otra manera, se refiere a los productos nutricionales que son de propiedades intermedias, tales como rigidez, entre los sólidos y los líquidos. Algunos ejemplos de los semi-sólidos incluyen budines, gelatinas, y masas.

El término "semi-líquido nutricional", como se utiliza en la presente, a menos que se especifique de otra manera, se refiere a los productos nutricionales que son de propiedades intermedias, tales como las propiedades de flujo, entre los líquidos y los sólidos. Algunos ejemplos de los semi-líquidos incluyen batidos espesos y geles líquidos.

El término "lactante", como se utiliza en la presente, a menos que se especifique de otra manera, se refiere a un niño de 12 meses de edad o más joven. El término "lactante prematuro", como se utiliza en la presente, se refiere a un lactante nacido antes de las 36 semanas de gestación. El término "lactante a término", como se utiliza en la presente, se refiere a un lactante nacido en o después de las 36 semanas de gestación.

El término "lactante recién nacido", como se utiliza en la presente, a menos que se especifique de otra manera, se refiere a niños de menos de aproximadamente 3 meses de edad, incluyendo niños desde cero hasta aproximadamente 2 semanas de edad. El lactante recién nacido puede ser un lactante a término o prematuro.

El término "fórmula para lactantes", como se utiliza en la presente, a menos que se especifique de otra manera, se refiere a los productos nutricionales líquidos y sólidos adecuados para ser consumidos por un lactante. A menos que se especifique de otra manera en la presente, el término "fórmula para lactantes" pretende abarcar las fórmulas para lactantes tanto a término como prematuros.

El término "fórmula para lactantes prematuros", como se utiliza en la presente, a menos que se especifique de otra manera, se refiere a los productos nutricionales líquidos y sólidos adecuados para ser consumidos por un lactante prematuro.

El término "fórmula para lactantes completa en calorías", como se utiliza en la presente, se refiere a una fórmula para lactantes en donde la densidad calórica o el contenido de energía de la fórmula no se ha reducido desde aquél convencionalmente incluido en la fórmula para lactantes. Típicamente, una fórmula para lactantes completa en calorías tendrá un contenido de energía de cuando menos 650 kcal/litro, incluyendo cuando menos 660 kcal/litro, y más típicamente cuando menos 676 kcal/litro, incluyendo de 650 kcal/litro a 800 kcal/litro.

El término "fórmula para lactantes reducida en calorías", como se utiliza en la presente, se refiere a una fórmula para lactantes que tiene un contenido de energía más bajo, basándose en el volumen, que una fórmula para lactantes completa en calorías.

El término "posteriormente en la vida", como se utiliza en la presente, se refiere al período de vida desde la adolescencia hasta la edad adulta.

Los términos "susceptible a", y "en riesgo de", como se utilizan en la presente, se utilizan indistintamente para referirse a los individuos que tienen poca resistencia a una cierta condición o enfermedad, incluyendo el estar genéticamente predispuesto a, el tener una historia familiar de, y/o el tener los síntomas de, la condición o enfermedad Los términos "enfermedad inflamatoria", "enfermedad relacionada con la inflamación", o "condición inflamatoria", como se utilizan en la presente, a menos que se especifique de otra manera, se refieren a cualquier enfermedad, trastorno, o condición caracterizada por inflamación.

Todos los porcentajes, partes y proporciones, como se utilizan en la presente, están en peso de la composición total, a menos que se especifique de otra manera. Todos estos pesos, debido a que pertenecen a los ingredientes enlistados, se basan en el nivel activo y, por consiguiente, no incluyen a los solventes o sub-productos que puedan estar incluidos en los materiales comercialmente disponibles, , a menos que se especifique de otra manera.

Los intervalos numéricos, como se utilizan en la presente, pretenden incluir cada número y subconjunto de números dentro de ese intervalo, ya sea que se dé a conocer de una manera específica o no. Además, se debe interpretar que estos intervalos numéricos proporcionan el apoyo para una reivindicación dirig ida a cualq uier número o subconjunto de nú meros en ese intervalo . Por ejem plo , se debe interpretar que una descripción de 1 a 1 0 soporta un intervalo de 2 a 8, de 3 a 7 , de 5 a 6, de 1 a 9, de 3.6 a 4.6, de 3.5 a 9.9, etcétera.

Todas las referencias a características o lim itaciones sing ulares de la presente descripción incluirán a las características o limitaciones plurales correspondientes , y viceversa, a menos que se especifique de otra manera o que sea claramente implicado lo contrario por el contexto en donde se haga la referencia.

Todas las combinaciones de pasos del método o proceso, como se utilizan en la presente, se pueden llevar a cabo en cualquier orden, a menos q ue se especifique de otra manera o que sea claramente implicado lo contrario por el contexto en donde se haga la combinación referenciada.

Las diferentes modalidades de las fórmulas para lactantes de la presente descripción también pueden estar sustancialmente libres de cualquier ingrediente esencial opcional o seleccionado o de cualquier característica descrita en la presente, en el entendido de que las fórmulas para lactantes restantes todavía contengan todos los ingredientes o características requeridas descritas en la presente. En este contexto, y a menos que se especifique de otra manera , el término "sustancialmente libre" significa que las fórmulas para lactantes seleccionadas contienen menos de una cantidad funcional del ingrediente opcional, típicamente menos del 1 por ciento, incluyendo menos del 0.5 por ciento, incluyendo menos del 0. 1 por ciento, y tam bién incluyendo el cero por ciento en peso de ese ing rediente esencial opcional o seleccionado.

Las fórmulas para lactantes y los métodos de la presente descripción pueden com prender, pueden consistir en , o consisten esencialm ente en los elementos esenciales de los productos y m étodos como se describen en la presente, así com o en cualq uier elemento adicional u opcional descrito en la presente o de otra manera útil en las aplicaciones de fórm ulas n utricionales para lactantes.

Forma del Producto Las fórmulas para lactantes de la presente descripción se pueden formular y administrar en cualquier forma de producto oral conocida o de otra manera adecuada. Cualquier forma sólida, l íquida, semi-sólida, semi-líquida o de polvo, incluyendo las combinaciones o variaciones de las mismas, es adecuada para utilizarse en la presente, en el entendido de que tales formas permitan el suministro oral seguro y efectivo de los ingredientes esenciales al individuo, también como se define en la presente.

Los ejemplos no limitantes específicos de las formas del producto adecuadas para usarse con los productos y métodos que se dan a conocer en la presente incluyen , por ejemplo, fórmulas para lactantes prematuros l íquidas y en polvo, fórmulas para lactantes a término l íquidas y en polvo, y fórmulas elementales y semi-elementales l íquidas y en polvo.

Las fórmulas para lactantes de la presente descripción deseablemente se formulan como formas de productos dietéticos, las cuales se definen en la presente como las modalidades que comprenden los ingredientes de la presente descripción en una forma de producto, que entonces contiene cuando menos uno de grasa, proteína, y carbohidrato.

Las fórmulas para lactantes se pueden formular con suficientes clases y cantidades de nutrientes para proporcionar una sola fuente de nutrición primaria o complementaria, o para proporcionar un producto nutricional especializado para usarse en los lactantes afligidos con enfermedades o condiciones específicas, o con un beneficio nutricional objetivo.

Deseablemente, las fórmulas para lactantes de la presente descripción se formulan para lactantes tanto a término como prematuros. Deseablemente, la fórmula para lactantes se formula para alimentar a lactantes dentro de los primeros días, semanas, o meses en seguida de su nacimiento, e incluyendo para alimentar a lactantes desde cero hasta un año de edad, incluyendo de cero a seis meses, incluyendo de cero a cuatro meses, e incluyendo de cero a dos meses. En algunas modalidades, las fórmulas para lactantes son para alimentar a los lactantes recién nacidos en las primeras semanas de vida, incluyendo desde el nacimiento hasta las cuatro semanas de vida, incluyendo desde el nacimiento hasta las tres semanas de vida, incluyendo desde el nacimiento hasta las dos semanas de vida, e incluyendo desde el nacimiento hasta la primera seman a de vida . Se debe entender que la ad m i nistración de las fórm u las para lactantes de la presente descripción no está lim itada a la ad m inistración d urante solamente los primeros seis meses en seg uida del nacim iento, sino que se pueden adm inistrar a niños mayores tam bién .

Líquidos N utricionales Los l íquidos nutricionales incluyen a los líquidos nutricionales tanto concentrados como listos para tomarse. Estos l íquidos nutricionales se formulan más típicamente como suspensiones, emulsiones o líquidos transparentes o sustancialmente transparentes.

Las emulsiones nutricionales adecuadas para usarse pueden ser emulsiones acuosas que comprendan proteínas, grasas, y carbohidratos. Estas emulsiones generalmente son l íquidos que pueden fluir o que se pueden beber de aproximadamente 1 °C a aproximadamente 25°C, y están típicamente en la forma de emulsiones de aceite en agua, de agua en aceite, o de emulsiones acuosas complejas, aunque estas emulsiones están más típicamente en la forma de emulsiones de aceite en agua que tienen una fase acuosa continua y una fase oleosa discontinua.

Los líquidos nutricionales pueden ser y típicamente son estables en el anaquel . Los l íquidos nutricionales típicamente contienen hasta aproximadamente el 95 por ciento en peso de agua, incluyendo de aproximadamente el 50 por ciento a aproximadamente el 95 por ciento, también incluyendo de aproximadamente el 60 por ciento a aproximadamente el 90 por ciento, y también incluyendo de aproximadamente el 70 por ciento a aproximadamente el 85 por ciento de agua en peso del líquido nutricional. Los líquidos nutricionales pueden tener una variedad del densidades del producto, pero más típicamente tienen una densidad de aproximadamente 1.01 gramos/mililitro o más alta, incluyendo mayor de aproximadamente 1.02 gramos/mililitro, incluyendo mayor de aproximadamente 1.03 gramos/mililitro, incluyendo mayor de aproximadamente 1.04 gramos/mililitro, incluyendo mayor de aproximadamente 1.055 gramos/mililitro, incluyendo de aproximadamente 1.06 gramos/mililitro a aproximadamente 1.12 gramos/mililitro, y también incluyendo de aproximadamente 1.085 gramos/mililitro a aproximadamente 1.10 gramos/mililitro.

El líquido nutricional puede tener un pH en el intervalo de aproximadamente 3.5 a aproximadamente 8, pero está en general muy convenientemente en un intervalo de aproximadamente 4.5 a aproximadamente 7.5, incluyendo de aproximadamente 4.5 a aproximadamente 7.0, incluyendo de aproximadamente 4.5 a aproximadamente 6.5, incluyendo de aproximadamente 4.5 a aproximadamente 6.0. En otras modalidades, el intervalo de pH puede ser de aproximadamente 5.5 a aproximadamente 7.3, incluyendo de aproximadamente 5.5 a aproximadamente 7.0, incluyendo de aproximadamente 5.5 a aproximadamente 6.5, incluyendo de aproximadamente 6.2 a aproximadamente 7.2, incluyendo de aproximadamente 6.2 a aproximadamente 7.0, e incluyendo de aproxim adamente 6.2 a aproximadamente 6.5.

Aunq ue el tamaño por porción para el líquido nutricional puede variar dependiendo de un n úmero de variables, un tam año por porción típico es en general de cuando menos aproximadamente 2 m ililitros, o incluso de cuando m enos aproximadamente 5 m ililitros, o incluso de cuando menos aproxim adamente 10 m ililitros, o incluso de cua ndo menos aproximadamente 25 m ililitros, incluyendo el intervalo de aproxim adamente 2 m ililitros a aproximadamente 300 m ililitros, incluyend o de aproximadamente 1 00 m ililitros a aproximadamente 300 m ililitros, de aproximadamente 4 m ililitros a aproxim adamente 250 mililitros, de a proximadamente 1 50 mililitros a aproxim adamente 250 mililitros, de aproximadamente 1 0 m ililitros a aproxim adamente 240 mililitros, y de aproxim adamente 1 90 m ililitros a aproximadamente 240 m ililitros.

Polvos N utricionales Los polvos nutricionales están en la forma de composiciones en partículas fluibles o sustancialmente fluibles, o cuando menos en la forma de composiciones en partículas. Las formas de polvo nutricional particularmente adecuadas incluyen las composiciones en polvo secadas por aspersión, aglomeradas, o mezcladas en seco. Las composiciones se pueden sacar fácilmente con cuchara y se pueden medir con una cuchara o con otro dispositivo similar, en donde las composiciones se pueden reconstituir fácilmente con un l íquido acuoso adecuado , típicamente agua, para formar un líquido nutricional, tal como una fórmula para lactantes, para su uso oral o enteral inmediato . En este contexto , uso "inmediato" significa en térm inos generales dentro de aproximadamente 48 horas, más típicam ente dentro de aproximada mente 24 horas, de preferencia justo después de o dentro de 20 m inutos de su reconstitución .

Contenido de Energía de la Fórmula para Lactantes Las fórmulas para lactantes de la presente descripción tienen un contenido de energía reducido (en la presente se usa de una manera intercambiable con el término "densidad calórica") en relación con las fórmulas convencionales para lactantes a término y prematuros. La densidad de energ ía reducida de las fórmulas para lactantes, en combinación con los componentes específicos de la fórmula , incluyendo los carotenoides y/o nucleótidos como se describen en la presente, ayudan en la reducción de los efectos de salud adversos a largo plazo, como se observa más adelante. El contenido de energ ía reducido, en algunas modalidades, se puede lograr mediante la reducción del nivel de uno o más macronutrientes en la fórmula. De una manera específica, las fórmulas para lactantes de la presente descripción proporcionan una densidad calórica o un contenido de energ ía de menos de 650 kcal/litro, incluyendo desde aproximadamente 200 kcal/litro hasta menos de 650 kcal/litro, incluyendo de aproximadamente 200 kcal/litro a aproximadamente 600 kcal/litro, y más particularmente, de aproximadamente 250 kcal/litro a aproximadamente 500 kcal/litro. En algunas modalidades, la densidad calórica puede ser de entre aproximadamente 250 kcal/litro y aproximadamente 450 kcal/litro, o incluso de entr aproximadamente 250 kcal/litro y aproximadamente 400 kcal/litro, o incluso de aproximadamente 250 kcal/litro a aproximadamente 300 kcal/litro. En contraste con las fórmulas para lactantes de la presente descripción, la densidad calórica o el contenido de energía de las fórmulas convencionales para lactantes a término y prematuros, que-son también referidas en la presente como "fórmulas completas en calorías para lactantes", es significativamente más alto, típicamente en el intervalo de 650 kcal/litro a 880 kcal/litro.

Cuando las fórmulas para lactantes de la presente descripción están en forma de polvo, entonces se pretende que el polvo sea reconstituido antes de su uso para obtener las densidades calóricas anteriormente mencionadas y otros requerimientos de nutrientes. De la misma manera, cuando las fórmulas para lactantes de la presente descripción están en una forma líquida concentrada, entonces se pretende que el concentrado sea diluido antes de su uso para obtener las densidades calóricas requeridas y los requerimientos de nutrientes. Las fórmulas para lactantes también se pueden formular como líquidos listos para tomarse que ya tengan las densidades calóricas requeridas y los requerimientos de nutrientes.

Las fórmulas para lactantes de la presente descripción deseablemente se administran a lactantes, y en particular, a lactantes recién nacidos, de acuerdo con los métodos descritos en la presente. Estos métodos pueden incluir las alimentaciones con las fórmulas para lactantes de acuerdo con los volúmenes de ingesta de fórmula diarios descritos en la presente.

El componente de energía de la fórmula para lactantes más típicamente se proporciona mediante una combinación de nutrientes de grasa, proteína, y carbohidrato. En algunas modalidades, la proteína puede comprender de aproximadamente el 4 por ciento a aproximadamente el 40 por ciento de las calorías totales, incluyendo de aproximadamente el 10 por ciento a aproximadamente el 30 por ciento, también incluyendo de aproximadamente el 15 por ciento a aproximadamente el 25 por ciento; el carbohidrato puede comprender menos del 50 por ciento de las calorías totales, incluyendo de aproximadamente el 5 por ciento a aproximadamente el 45 por ciento, también incluyendo menos de aproximadamente el 42 por ciento, y también incluyendo de aproximadamente el 20 por ciento a aproximadamente el 37 por ciento; y la grasa puede comprender el resto de las calorías de la fórmula, más típicamente menos de aproximadamente el 60 por ciento de las calorías, incluyendo de aproximadamente el 30 por ciento a aproximadamente el 60 por ciento. Otras cantidades de proteína, carbohidrato, y grasa de ejemplo se estipulan posteriormente en la presente, para utilizarse en las modalidades alternativas.

Nucleótidos Las fórmulas para lactantes de la presente descripción pueden comprender uno o más nucleótidos, solos o en combinación con otros componentes nutricionales como se describen en la presente, para reducir los efectos de salud adversos a largo plazo en un individuo, incluyendo la obesidad a largo plazo. "Nucleótidos", como se utiliza en la presente, incluye nucleótidos, nucleósidos, nucleobases, y combinaciones de los mismos, a menos que se especifique de otra manera en una modalidad particular. Los nucleótidos adecuados se pueden seleccionar a partir del grupo que consiste en nucleósidos, bases de purina, bases de pirimidina, ribosa y desoxi-ribosa. El nucleótido puede estar en la forma de monofosfato, difosfato, o trifosfato. El nucleótido puede ser a ribonucleótido o un desoxi-ribonucleótido. Los nucleótidos pueden ser monoméricos, diméricos o poliméricos (incluyendo ARN y ADN). El nucleótido puede estar presente en la fórmula para lactantes como un ácido libre o en la forma de una sal, de preferencia una sal monosódica.

Los nucleótidos y/o nucleósidos adecuados adicionales para utilizarse en las composiciones nutricionales incluyen uno o más de 3'-desoxiadenosina, 5'-monofosfato de citidina, 5'-monofosfato de uridina, 5'-monofosfato de adenosina, 5'-1 -monofosfato de guanosina, y/o 5'-monofosfato de adenosina, más preferiblemente 5'-monofosfato de citidina, 5'-monofosfato de uridina, 5'-monofosfato de adenosina, 5'-monofosfato de guanosina, y 5'-monofosfato de adenosina. En algunas modalidades, los nucleótidos están en forma libre e incluyen adenina, citosina, uracilo, guanina, y timina. Algunos nucleótidos particularmente preferidos incluyen 5'-monofosfato de citidina, 5'-monofosfato de guanosina disódico, 5'-monofosfato de uridina disódico, y 5'-monofosfato de adenosina. Cualquiera de estos nucleótidos particularmente preferidos se puede utilizar solo o en una combinación.

El nucleótido está presente en la fórmula para lactantes en cantidades totales de nucleótidos de cuando menos aproximadamente 10 miligramos/litro, incluyendo de aproximadamente 10 miligramos/litro a aproximadamente 200 miligramos/litro, incluyendo de aproximadamente 10 miligramos/litro a aproximadamente 150 miligramos/litro, incluyendo de aproximadamente 10 miligramos/litro a aproximadamente 125 miligramos/litro, incluyendo de aproximadamente 42 miligramos/litro a aproximadamente 102 miligramos/litro, e incluyendo cuando menos aproximadamente 72 miligramos/litro de la fórmula para lactantes.

En una modalidad específica, cuando la fórmula para lactantes es un polvo nutricional, el nucleótido puede estar presente en un nivel de cuando menos aproximadamente el 0.007 por ciento, incluyendo de aproximadamente el 0.0078 por ciento a aproximadamente el 0.1556 por ciento, e incluyendo aproximadamente el 0.056 por ciento (en peso del polvo nutricional), o de cuando menos aproximadamente 0.007 gramos, incluyendo de aproximadamente 0.0078 gramos a aproximadamente 0.1556 gramos, e incluyendo aproximadamente 0.056 gramos de nucleótido por 100 gramos de polvo nutricional.

En otra modalidad específica, cuando la fórmula para lactantes es un líquido nutricional listo para tomarse, el nucleótido está presente en un nivel de cuando menos aproximadamente el 0.001 por ciento, incluyendo de aproximadamente el 0.001 por ciento a aproximadamente el 0.0197 por ciento, e incluyendo aproximadamente el 0.0071 por ciento (en peso del líquido nutricional), o de cuando menos aproximadamente 0.001 gramos, incluyendo de aproximadamente 0.001 gramos a aproximadamente 0.0197 gramos, e incluyendo aproximadamente 0.0071 gramos de nucleótido por 100 gramos de líquido nutricional listo para tomarse.

En otra modalidad específica, cuando la fórmula para lactantes es un líquido nutricional concentrado, el nucleótido está presente en un nivel de cuando menos aproximadamente el 0.0019 por ciento, incluyendo de aproximadamente el 0.0019 por ciento a aproximadamente el 0.0382 por ciento, e incluyendo aproximadamente el 0.0138 por ciento (en peso del líquido nutricional), o de cuando menos aproximadamente 0.0019 gramos, incluyendo de aproximadamente 0.0019 gramos a aproximadamente 0.0382 gramos, e incluyendo aproximadamente 0.0138 gramos de nucleótido por 100 gramos de líquido nutricional concentrado.

Carotenoides Las fórmulas para lactantes de la presente descripción pueden incluir un carotenoide solo o en combinación con otros componentes nutricionales, como se describe en la presente, incluyendo un nucleótido, para reducir los efectos de salud adversos a largo plazo en un individuo, incluyendo la obesidad a largo plazo. El carotenoide puede incluir uno o más carotenoides, y en particular, las combinaciones de los carotenoides de luteína, licopeno, zeaxantina y/o beta-caroteno.

Es en general preferible que las fórmulas para lactantes comprendan cuando menos uno de luteína, licopeno, zeaxantina, y beta-caroteno, para proporcionar una cantidad total de carotenoide de aproximadamente 0.001 miligramos/litro a aproximadamente 5 miligramos/litro, incluyendo de aproximadamente 0.01 miligramos/ litro a aproximadamente 1 miligramo/litro, e incluyendo de aproximadamente 0.1 miligramos/litro a aproximadamente 0.5 miligramos/litro. De una manera más particular, las fórmulas para lactantes comprenden luteína en una cantidad de 0.001 microgramos/mililitro a 5 microgramos/mililitro, incluyendo de 0.001 microgramos/mililitro a 0.500 microgramos/mililitro, incluyendo de 0.01 microgramos/mililitro a 0.250 microgramos/mililitro, incluyendo de 0.025 microgramos/mililitro a 0.20 microgramos/litro, y también incluyendo de 0.044 microgramos/mililitro a 5 microgramos/mililitro de luteína. También es en términos generales preferible que las fórmulas para lactantes comprendan de 0.001 microgramos/mililitro a 5 microgramos/mililitro, incluyendo de 0.01 microgramos/mililitro a 0.500 microgramos/mililitro, incluyendo de 0.05 microgramos/mililitro a 0.250 microgramos/mililitro, incluyendo de 0.055 microgramos/ mililitro a 0.130 microgramos/mililitro de licopeno, y también incluyendo de 0.0185 microgramos/litro a 5 microgramos/litro de licopeno. También es generalmente preferible que las fórmulas para lactantes comprendan de 0.001 microgramos/mililitro a 5 microgramos/mililitro, incluyendo de 0.001 microgramos/mililitro a 0.500 microgramos/mililitro, incluyendo de 0.01 microgramos/mililitro a 0.300 microgramos/Mtro de beta-caroteno, incluyendo de 0.025 microgramos/litro a 0.200 microgramos/mililitro de beta-caroteno, y también incluyendo de 0.034 microgramos/mililitro a aproximadamente 5 microgramos/mililitro de beta-caroteno. Se debe entender que se puede incluir cualquier combinación de estas cantidades de beta-caroteno, luteína, zeaxantina, y licopeno en la fórmula para lactantes de la presente descripción. Opcionalmente se pueden incluir carotenoides en la fórmula para lactantes como se describe en la presente. Cualquiera o todos los carotenoides incluidos en la fórmula para lactantes descrita en la presente pueden ser a partir de una fuente natural, o se pueden sintetizar artificialmente.

Cada uno de los carotenoides en las combinaciones seleccionadas se puede obtener a partir de cualquier fuente de material conocida o de otra manera adecuada para usarse en las fórmulas para lactantes, y cada uno se puede proporcionar individualmente, o todos juntos, o en cualquier combinación y a partir de cualquier número de fuentes, incluyendo fuentes tales como premezclas de multivitaminas que contengan otras vitaminas o minerales en combinación con uno o más de los carotenoides como se describen en la presente. Los ejemplos no limitantes de algunas fuentes adecuadas de luteína, licopeno, beta-caroteno, o combinaciones de los mismos, incluyen licopeno LycoVit® (disponible en BASF, Mount Olive, NJ), extracto de jitomate en la forma de aceite, polvo, o gránulos Lyc-O-Mato® (disponible en LycoRed Corp., Orange, NJ), beta-caroteno, luteína, o Mcopeno (disponibles en DSM Nutritional Products, Parsippany, NJ), luteína FloraGLO® (disponible en Kemin Health, Des Moines, IA), ésteres de luteína naturales Xangold® (disponibles en Cognis, Cincinnati, OH), y beta-caroteno Lucarotin® (disponible en BASF, Mount Olive, N.J.).

Macronutrientes Las fórmulas para lactantes bajas en calorías de la presente descripción pueden comprender además uno o más macronutrientes, en adición a los nucleótidos y/o carotenoides descritos en la presente. Los macronutrientes incluyen proteína, grasa, carbohidrato, y combinaciones de los mismos. Los macronutrientes adecuados para usarse en la presente incluyen cualquier proteína, grasa, carbohidrato, o cualquier fuente de los mismos que se conozca o que sea de otra manera adecuada para utilizarse en un producto nutricional oral, en el entendido de que el macronutriente sea seguro y efectivo para su administración oral a lactantes, y de que sea de otra manera compatible con los otros Ingredientes en la fórmula para lactantes. Los macronutrientes descritos en la presente pueden ser ajustados como sea necesario por un experto en la materia, basándose en la divulgación de la presente, para obtener la densidad calórica y el nivel de proteína deseados.

Aunque las concentraciones o las cantidades totales de proteína, grasa, y carbohidrato pueden variar dependiendo de la forma del producto (por ejemplo, en polvo o como un líquido listo para tomarse), y de las necesidades dietéticas objetivo del usuario pretendido , estas concentraciones o cantidades más típicamente caen dentro de uno de los intervalos incorporados descritos en la siguiente tabla (cada valor n umérico es precedido por el térm ino "aproxim adamente") , incluyendo cualesq uiera otros ingredientes esenciales de grasa , proteína, y/o carbohidrato, como se describe en la presente. Para las m odalidades de polvo, las cantidades de la sigu iente Tabla A son las cantidades en seg uida de la reconstitución del polvo.

Tabla A El nivel o la cantidad de carbohidrato, grasa, y proteína en la fórmula para lactantes (ya sea una fórmula de polvo o un líquido listo para tomarse o un l íquido concentrado) también se puede caracterizar, en adición o en la alternativa, como un porcentaje de las calorías totales en la fórmula para lactantes. Estos macronutrientes para las fórmulas para lactantes de la presente descripción más típicamente se formulan dentro de cualquiera de los intervalos calóricos descritos en la siguiente Tabla B (cada valor numérico es preced ido por el término "aproximadamente").

Tabla B Proteína Las fórmulas para lactantes de la presente descripción pueden comprender proteína en adición a los nucleótidos y/o carotenoides descritos en la presente. Se puede incluir cualquier proteína o fuente de proteína conocida o de otra manera adecuada en la fórmula para lactantes de la presente descripción, en el entendido de que estas proteínas sean adecuadas para darse como alimento a lactantes, y en particular, a los lactantes recién nacidos.

Los ejemplos no limitantes de la proteína adecuada o de las fuentes de la misma para utilizarse en las fórmulas para lactantes incluyen proteínas o fuentes de proteínas hidrolizadas, parcialmente hidrolizadas, o no hidrolizadas, las cuales se pueden derivar a partir de cualquier fuente conocida o de otra manera adecuada, tal como leche (por ejemplo, caseína, suero de leche), animal (por ejemplo, carne, pescado), cereal (por ejemplo, arroz, maíz), vegetal (por ejemplo, soya), o combinaciones de los mismos. Los ejemplos no limitantes de estas proteínas incluyen aislados de proteína de leche, concentrados de proteína de leche, como se describen en la presente, aislados de proteína de caseína, caseína extensamente hidrolizada, proteína de suero de leche, caseinatos de sodio o calcio, leche de vaca entera, leche parcialmente o completamente descremada, aislados de proteína de soya, concentrados de proteína de soya, etcétera. Las proteínas para usarse en la presente también pueden incluir, o pueden ser enteramente o parcialmente reemplazadas por, aminoácidos libres que se sepa que se utilizan en los productos nutricionales, los ejemplos no limitantes de los cuales incluyen L-alanina, ácido L-aspártico, ácido L-glutámico, glicina, L-histidina, L-isoleucina, L-leucina, L-fenilalanina, L-prolina, L-serina, L-treonina, L-valina, L-triptófano, L-glutamina, L-tirosina, L-metionina, L-cisteína, taurina, L-arginina, L-carnitina, y combinaciones de los mismos. Las fuentes de proteína particularmente preferidas para utilizarse en las fórmulas para lactantes descritas en la presente incluyen leche descremada y concentrado de proteína de suero de leche. En una modalidad particularmente preferida, la leche descremada y el concentrado de proteína de suero de leche se utiliza en combinación en la fórmula para lactantes.

En algunas modalidades las fórmulas para lactantes de la presente descripción incluyen cantidades reducidas de proteína, comparándose con las fórmulas convencionales para lactantes a término y prematuros. Por ejemplo, las fórmulas para lactantes reducidas en proteína incluyen proteína en una cantidad de menos de 14.0 gramos de proteína por litro de la fórmula, incluyendo de aproximadamente 5.0 a aproximadamente 10.0 gramos de proteína por litro de la fórmula, e incluyendo de aproximadamente 7.6 a aproximadamente 10.0 gramos de proteína por litro de la fórmula.

Grasa Las fórmulas para lactantes de la presente descripción pueden comprender una fuente o fuentes de grasa en adición a los nucleótidos y/o carotenoides descritos en la presente. Las fuentes de grasa adecuadas para utilizarse en las fórmulas para lactantes que se dan a conocer en la presente incluyen cualquier grasa o fuente de grasa que sea adecuada para utilizarse en un producto nutricional oral y que sea compatible con los elementos esenciales y las características de estos productos, en el entendido de que estas grasas sean adecuadas para darse como alimento para lactantes.

Los ejemplos no limitantes de las grasas adecuadas o fuentes de las mismas para utilizarse en las fórmulas para lactantes descritas en la presente incluyen aceite de coco, aceite de coco fraccionado, aceite de semilla de soya, aceite de maíz, aceite de oliva, aceite de azafrán, aceite de azafrán alto en oleico, aceite de azafrán alto en GLA, ácidos oleicos, aceite de MCT (triglicéridos de cadena mediana), aceite de girasol, aceite de girasol alto en oleico, triglicéridos estructurados, aceites de palmera y de semilla de palmera, oleína de palmera, aceite de cañóla, aceite de semilla de lino, aceite de borraja, aceite de hierba del asno, aceite de semilla de casis, fuentes de aceite transgénicas, aceites marinos (por ejemplo, atún, sardina), aceites de pescado, aceites fúngicos, aceites de algas, aceites de semilla de algodón, y combinaciones de los mismos. En una modalidad, las grasas adecuadas o las fuentes de las mismas incluyen aceites y mezclas de aceites incluyendo ácidos grasos poli-insaturados (LC-PUFAs) de cadena larga, algunos ácidos poli-insaturados específicos no limitantes para incluirse incluyen, por ejemplo, ácido docosahexaenoico (DHA), ácido araquidónico (ARA), ácido eicosapentaenoico (EPA), ácido linoleico (LA), y similares. Las fuentes no limitantes de ácido araquidónico y ácido docosahexaenoico incluyen aceite marino, aceites derivados de huevo, aceite fúngico, aceite de algas, y combinaciones de los mismos. Las fuentes de grasa particularmente preferidas incluyen aceite de azafrán alto en oleico, aceite de soya, y aceites de coco, los cuales se pueden utilizar todos en combinación con aceite de ARA y/o DHA. En una modalidad preferida, la fórmula para lactantes incluye una combinación de aceite de azafrán alto en oleico, aceite de soya, y aceite de coco, en combinación con aceite de ARA y aceite de DHA.

Carbohidrato Las fórmulas para lactantes de la presente descripción pueden comprender cualesquiera carbohidratos que sean adecuados para utilizarse en un producto nutricional oral, tal como una fórmula para lactantes, y son compatibles con los elementos esenciales y características de dicho producto.

Los ejemplos no limitantes de los carbohidratos adecuados o de las fuentes de los mismos, para utilizarse en las fórmulas para lactantes descritas en la presente, pueden incluir maltodextrina, almidón o almidón de ma íz hidrolizado, intacto, o modificado, polímeros de glucosa, jarabe de maíz, sólidos de jarabe de maíz, carbohidratos derivados de arroz, jarabe de arroz, carbohidratos derivados de chícharo, carbohidratos derivados de papa, tapioca , sacarosa, glucosa, fructosa , lactosa, jarabe de maíz alto en fructosa, miel , alcoholes de azúcar (por ejemplo, maltitol, eritritol, sorbitol) , edulcorantes artificiales (por ejemplo, sucralosa, acesulfame potásico, estevia), oligosacáridos indigeribles, tales como fructo-oligosacáridos (FOS), y combinaciones de los mismos. En una modalidad , el carbohidrato puede incluir una maltodextrina que tenga un valor de DE de menos de 20. U n carbohidrato preferido es la lactosa.

Otros Ingredientes Opcionales Las fórmulas para lactantes de la presente descripción pueden comprender además otros ingredientes opcionales que puedan modificar las características físicas, qu ímicas, estéticas o de procesamiento de los productos, o que puedan servir como componentes farmacéuticos o nutricionales adicionales cuando se utilicen en la población objetivo. Muchos de estos ingredientes opcionales son conocidos o de otra manera adecuados para utilizarse en alimentos médicos o en otros productos nutricionales o formas de dosificación farmacéuticas, y también se pueden utilizar en las composiciones de la presente, en el entendido de que esos ingredientes opcionales sean seguros para su administración oral, y que sean compatibles con los ingredientes esenciales y otros ingredientes en la forma del producto seleccionada.

Los ejemplos no limitantes de los ingredientes opcionales incluyen conservadores, antioxidantes, agentes emulsionantes, reguladores, fructo-oligosacáridos, galacto-oligosacáridos, oligo-sacáridos de leche humana y otros prebióticos, agentes activos farmacéuticos, nutrientes adicionales como se describen en la presente, colorantes, saborizantes, agentes espesantes y estabilizantes, agentes emulsionantes, lubricantes, etcétera, y combinaciones de los mismos.

Se puede incluir un agente de flujo o un agente contra el entortado en las fórmulas para lactantes en polvo como se describen en la presente, para retardar la formación de grumos o la formación de torta del polvo a través del tiempo, y para hacer que una modalidad de polvo fluya fácilmente desde su recipiente. Cualesquiera agentes de flujo o contra la formación de torta conocidos que se sepa que son adecuados o que sean de otra manera adecuados para utilizarse en un polvo nutricional o en una forma de producto nutricional, son adecuados para utilizarse en la presente, los ejemplos no limitantes de los cuales incluyen trifosfato de calcio, silicatos, y combinaciones de los mismos. La concentración del agente de flujo o del agente contra la formación de torta en el producto nutricional varía dependiendo de la forma del producto, de los otros ingredientes seleccionados, de las propiedades de flujo deseadas, etcétera, pero más típicamente está en el intervalo de aproximadamente el 0.1 por ciento a aproximadamente el 4 por ciento, incluyendo de aproximadamente el 0.5 por ciento a aproximadamente el 2 por ciento en peso de la composición.

También se puede incluir un estabilizante en la fórmula para lactantes. Cualquier estabilizante que se sepa que es adecuado o que sea de otra manera adecuado para utilizarse en un producto nutricional también es adecuado para utilizarse en la presente, algunos ejemplos no limitantes del cual incluyen gomas, tales como goma de xantano. El estabilizante puede representar de aproximadamente el 0.1 por ciento a aproximadamente el 5.0 por ciento, incluyendo de aproximadamente el 0.5 por ciento a aproximadamente el 3 por ciento, incluyendo de aproximadamente 0.7 por ciento a aproximadamente el 1.5 por ciento en peso de la fórmula para lactantes.

Métodos de Elaboración Las fórmulas para lactantes de la presente descripción se pueden preparar mediante cualquier técnica de elaboración conocida o de otra manera efectiva para la preparación de la forma sólida o líquida del producto seleccionado. Muchas de estas técnicas son conocidas para cualquier forma de producto dada, tales como líquidos o polvos nutricionales, y pueden ser aplicados fácilmente por un experto ordinario en este campo a las fórmulas para lactantes descritas en la presente.

Las fórmulas para lactantes de la presente descripción, por consiguiente, se pueden preparar mediante cualquiera de una variedad de métodos de formulación o elaboración conocidos o de otra manera efectivos. En un proceso de elaboración adecuado, por ejemplo, se preparan cuando menos dos pastas acuosas separadas, las cuales se mezclan posteriormente entre sí, se tratan con calor, se estandarizan, y se esterilizan terminalmente para formar una fórmula para lactantes destilada en retorta, o bien se procesan asépticamente y se rellenan para formar una fórmula para lactantes aséptica. Alternativamente, las pastas acuosas se pueden mezclar entre sí, se tratan con calor, se estandarizan, se tratan con calor una segunda vez, se evaporan para remover el agua, y se secan por aspersión para formar una fórmula para lactantes en polvo.

Las pastas acuosas formadas pueden incluir una pasta acuosa de carbohidrato-mineral (CHO-MIN) y una pasta acuosa de proteína en grasa (PIF). Inicialmente, la pasta acuosa de carbohidrato-mineral (CHO-MIN) se forma mediante la disolución de los carbohidratos seleccionados (por ejemplo, lactosa, galacto-oligosacáridos, etc.) en agua calentada con agitación, seguida por la adición de minerales (por ejemplo, citrato de potasio, cloruro de magnesio, cloruro de potasio, cloruro de sodio, cloruro de colina, etc.)- La pasta acuosa de carbohidrato-mineral (CHO-MIN) resultante se mantiene con calor continuo y agitación moderada, hasta que posteriormente se mezcla con las otras pastas acuosas preparadas.

La pasta acuosa de proteína en grasa (PIF) se forma mediante el calentamiento y la mezcla del aceite (por ejemplo, aceite de azafrán alto en oleico, aceite de semilla de soya, aceite de coco, monoglicéridos, etc.), y el emulsionante (por ejemplo, lecitina de soya), y entonces se agregan las vitaminas solubles en aceite, los carotenoides mixtos, la proteína (por ejemplo, concentrado de proteína de leche, hidrolizado de proteína de leche, etc.), carragenano (en su caso), carbonato de calcio o trifosfato de calcio (en su caso), y aceite ARA y aceite DHA (en algunas modalidades) con calentamiento y agitación continuos. La pasta acuosa de proteína en grasa (PIF) resultante se mantiene con calor continuo y agitación moderada, hasta que posteriormente se mezcla con las otras pastas acuosas preparadas.

Se calentó agua y entonces se combinó con la pasta acuosa de carbohidrato-mineral (CHO-MIN), leche descremada (en su caso), y la pasta acuosa de proteína en grasa (PIF) bajo una agitación adecuada. El pH de la mezcla resultante se ajustó de 6.6 a 7.0, y la mezcla se mantuvo bajo agitación con calentamiento moderado. En algunas modalidades, en esta etapa, se agregan aceite ARA y aceite DHA.

La composición se somete entonces a un procesamiento de corto tiempo a alta temperatura (HTST), durante el cual la composición se trata con calor, se emulsiona, y se homogeneiza, y entonces se enfría. Se agregan vitaminas solubles en agua, cualesquiera minerales de traza, y ácido ascórbico, el pH se ajusta hasta el intervalo deseado si es necesario, se agregan saborizantes (en su caso) y, se agrega agua hasta alcanzar el nivel de sólidos totales deseado. Para las fórmulas para lactantes asépticas, la emulsión recibe un segundo tratamiento con calor a través de un procesador aséptico, se enfría, y entonces se empaca asépticamente en los recipientes adecuados. Para las fórmulas para lactantes destiladas en retorta, la emulsión se empaca en los recipientes adecuados, y se esteriliza terminalmente. En algunas modalidades, las emulsiones opcionalmente se pueden ser diluir, tratar con calor, y empacar para formar un líquido listo para tomarse o concentrado deseado, o se pueden tratar con calor y subsiguientemente se procesan y se empacan como un polvo reconstituible, por ejemplo, secado por aspersión, mezclado en seco, o aglomerado.

La fórmula para lactantes en polvo secado por aspersión o la fórmula para lactantes en polvo mezclado en seco, se puede preparar mediante cualquier colección de técnicas conocidas o de otra manera efectivas, adecuadas para la elaboración y formulación de un polvo nutricional. Por ejemplo, cuando la fórmula para lactantes en polvo es un polvo nutricional secado por aspersión, el paso de secado por aspersión puede incluir de la misma manera cualquier técnica de secado por aspersión que se conozca o que sea de otra manera adecuada para usarse en la producción de polvos nutricionales. Se conocen muchos métodos y técnicas de secado por aspersión diferentes para utilizarse en el campo de la nutrición, todos los cuales son adecuados para utilizarse en la elaboración de las fórmulas para lactantes en polvo secado por aspersión de la presente. En seguida del secado, el polvo terminado se puede empacar en los recipientes adecuados.

Métodos de Uso Las fórmulas para lactantes reducidas en calorías y las fórmulas para lactantes reducidas en calorías y reducidas en proteínas de la presente descripción pueden ser oralmente administradas a los lactantes, incluyendo los lactantes a término, prematuros, y/o recién nacidos. Las fórmulas para lactantes reducidas en calorías se pueden administrar como una fuente de nutrición para lactantes, y/o se pueden utilizar para prevenir y/o reducir y/o minimizar y/o eliminar el desarrollo y/o el establecimiento de una o más de las enfermedades o condiciones potencialmente relacionadas con la inflamación posteriormente en la vida, como se discute en la presente. Un subclase de la población general de lactantes que puede utilizar efectivamente las fórmulas para lactantes descritas en la presente incluyen los lactantes que son susceptibles a, o que están en riesgo de, adquirir una o más de las enfermedades o condiciones (está en un riesgo elevado comparándose con la población general de lactantes, de adquirir la enfermedad o condición debido a ciertas condiciones, incluyendo la historia familiar, etc.) descritas en la presente, incluyendo obesidad, posteriormente en la vida. Estos lactantes que son susceptibles a, o que están en riesgo de, adquirir la enfermedad o condición, pueden ser referidos como "en necesidad de" asistencia (o "en necesidad de la misma" como haciendo referencia a la asistencia necesaria) para combatir la adquisición de la enfermedad o condición posteriormente en la vida. Los métodos de la presente descripción están en particular dirigidos a lactantes que tengan una historia familiar de las enfermedades y condiciones estipuladas en la presente, y en particular una historia familiar de obesidad o diabetes o problemas de control de insulina, debido a que la historia familiar es altamente indicativa de cuáles enfermedades/condiciones puede esperar enfrentar un individuo posteriormente en la vida.

Basándose en lo anterior, debido a que algunas modalidades del método de la presente descripción se refieren a subconjuntos específicos o subclases de lactantes (es decir, el subconjunto o la subclase de lactantes que están "en necesidad" de asistencia para resolver una o más enfermedades específicas o condiciones específicas a las que son susceptibles posteriormente en la vida), no todos los lactantes pueden beneficiarse de todas las modalidades del método descritas en la presente, debido a que no todos los lactantes caerán dentro del subconjunto o dentro de la subclase de lactantes, como se describen en la presente, para ciertas enfermedades o condiciones.

Las fórmulas para lactantes típicamente se administrarán diariamente, en los volúmenes de ingesta adecuados para la edad del lactante. Por ejemplo, los métodos de la presente descripción pueden incluir administrar una o más de las fórmulas reducidas en calorías o reducidas en calorías/reducidas en proteínas de la presente descripción a un lactante, en los volúmenes de ingesta promedio descritos en la presente. En algunas modalidades, a los lactantes recién nacidos se les proporcionan volúmenes crecientes de la fórmula durante las semanas iniciales de su vida. Estos volúmenes más típicamente están en el intervalo de hasta aproximadamente 100 mililitros/día en promedio durante el primer día, o algo sí, de vida; hasta aproximadamente 200 a aproximadamente 700 mililitros/día, incluyendo de aproximadamente 200 a aproximadamente 600 mililitros/día, y también incluyendo de aproximadamente 250 a aproximadamente 500 mililitros/día, en promedio, durante el resto del período de alimentación de tres meses del recién nacido. Se debe entender, sin embargo, que estos volúmenes pueden variar considerablemente dependiendo del lactante recién nacido particular y de sus necesidades nutricionales únicas durante las semanas o los meses iniciales de su vida, así como de los nutrientes específicos y la densidad calórica de la fórmula para lactantes administrada.

En algunas modalidades, los métodos de la presente descripción se pueden dirigir a los lactantes durante los días, semanas, o meses iniciales de su vida. Deseablemente, las fórmulas para lactantes bajas en calorías descritas en la presente se administran al lactante por una duración de cuando menos la primera semana de vida, más deseablemente durante cuando menos las primeras dos semanas de vida, más deseablemente durante cuando menos los primeros uno o dos meses de vida, más deseablemente durante cuando menos los primeros cuatro meses de vida, y más deseablemente durante cuando menos los primeros seis meses de vida, e incluyendo hasta el primer año de vida. Posteriormente, el lactante se puede cambiar a una fórmula para lactantes convencional, sola o en combinación con leche humana. Debe ser entendido por un experto en la materia, basándose en la divulgación de la presente, que las fórmulas para lactantes descritas en la presente, se pueden utilizar solas o en combinación con leche materna humana, o en combinación con otras fórmulas para lactantes.

Las fórmulas para lactantes utilizadas en los métodos descritos en la presente, a menos que se especifique de otra manera, son fórmulas nutricionales, y pueden estar en cualquier forma del producto, incluyendo líquidos listos para tomarse, líquidos concentrados, polvos reconstituidos, y similares, como se describen anteriormente. En las modalidades en donde las fórmulas para lactantes están en una forma de polvo, el método puede comprender además reconstituir el polvo con un vehículo acuoso, más típicamente agua o leche humana, para formar la densidad calórica deseada, el cual es entonces se da oralmente o enteralmente al lactante. Las fórm ulas en polvo se reconstituyen con una cantidad suficiente de ag ua o de otro fluido adecuado , tal como leche humana , para producir la densidad calórica deseada , así como el volumen de alimentación deseado adecuado para la alimentación de un lactante. Las fórmulas para lactantes tam bién se pueden esterilizar antes de su uso a través de medios de destilación en retorta o asépticos.

E n un aspecto, la presente descripción se refiere a un m étodo para proporcionar nutrición a un lactante. El método comprende adm inistrar al lactante cualquiera o más de las fórm ulas para lactantes reducidas en calorías de la presente descripción . Estos métodos pueden incluir la adm inistración diaria de las fórmulas para lactantes, incluyendo la adm inistración en los volúmenes de ingesta d iarios, com o se describe anteriormente en la presente. E n algunas modalidades, el lactante es un lactante recién nacido.

En otro aspecto , las fórm ulas para lactantes se pueden administrar al lactante como se describe en la presente, para reducir uno o más de los efectos de salud adversos a largo plazo posteriormente en la vida del lactante. E n particular, en alg unas modalidades, las fórm ulas para lactantes se pueden adm inistrar en cantidades tales como para disminuir la expresión de las citoquinas pro-inflam atorias, y para aumentar las citoquinas anti-inflam atorlas tem prano en la vida y posteriormente en la vid a . Además, la adm inistración de estas fórm ulas in hibe las sendas inflamatorias, tales como de N F- ? y MAPK, reduciendo de esta manera la inflamación. Mediante la reducción de la inflamación, la cual puede ser un mecanismo subyacente de las enfermedades y condiciones relacionadas con la inflamación, se reduce el riesgo de que los lactantes adquieran las enfermedades posteriormente en la vida, y posiblemente incluso se previenen en algunas modalidades. Se pretende que las fórmulas para lactantes de la presente descripción se utilicen en algunas modalidades para reducir o eliminar posteriormente en la vida, como se discute en la presente, los efectos de salud adversos específicos, incluyendo obesidad, diabetes tipo 2, resistencia a la insulina, diabetes mellitus no dependiente de insulina, enfermedad cardiovascular, y ateroesclerosis.

EJEMPLOS Los siguientes ejemplos ilustran las modalidades específicas y/o las características de las fórmulas para lactantes y de los métodos de la presente descripción. Los Ejemplos se dan exclusivamente para el propósito de ilustración, y no deben interpretarse como limitaciones de la presente descripción, debido a que son posibles muchas variaciones de la misma sin apartarse del espíritu y alcance de la descripción. Todas las cantidades ejemplificadas son los porcentajes en peso, basándose en el peso total de la composición, a menos que se especifique de otra manera.

A menos que se especifique de otra manera, las fórmulas esterilizadas por destilación en retorta se pueden preparar de acuerdo con los métodos de elaboración descritos en la presente, y son fórm ulas l íq uidas listas para tom a rse.

EJEMPLOS 1 a 3 En estos ejemplos, se preparan 2 onzas (56.7 gramos) de fórmulas para lactantes esterilizadas por destilación en retorta . Los ingredientes que se pueden utilizar para preparar la fórmulas se estipulan en las siguientes Tablas 1 y 2. Las cantidades de ingredientes son las cantidades por lote de 1 ,000 kilogramos.

Tabla 1 Tabla 2 La fórmulas se prepararon mediante la elaboración de cuando menos dos pastas acuosas separadas que posteriormente se mezclaron entre sí, se trataron con calor, se estandarizaron, y se esterilizaron terminalmente. I nicialmente, se preparó una pasta acuosa de carbohidrato-mineral mediante la disolución de los carbohidratos seleccionados (por ejemplo, lactosa, galacto-oligosacáridos) en agua a 74-79°C, seguida por la adición de ácido cítrico, cloruro de magnesio, cloruro de potasio, citrato de potasio, cloruro de colina, y cloruro de sodio. La pasta acuosa resultante se mantuvo bajo agitación moderada a 49-60°C, hasta que posteriormente se mezcló con las otras pastas acuosas preparadas.

Se preparó una pasta acuosa de proteína en grasa, mediante la combinación del aceite de azafrán alto en oleico, aceite de coco, monoglicéridos, y lecitina de soya bajo agitación y calentamiento hasta 66-79°C. En seguida de un tiempo de sostenimiento de 10 a 15 minutos, se agregaron entonces a la pasta acuosa, aceite de semilla de soya, premezcla de vitamina soluble en aceite, carragenano, vitamina A, citrato de calcio, difosfato de calcio, aceite ARA, aceite DHA, y concentrado de proteína de suero de leche. La pasta oleosa resultante se mantuvo bajo agitación moderada a 49-60°C, hasta que posteriormente se mezcló con las otras pastas acuosas preparadas.

Se calentó agua a 49-60°C, y entonces se combinó con la pasta acuosa de carbohidrato-mineral, leche descremada, y la pasta acuosa de proteína en grasa, bajo una agitación adecuada. El pH de la mezcla resultante se ajustó con hidróxido de potasio. Esta mezcla se mantuvo bajo agitación moderada a 49-60°C.

La mezcla resultante se calentó a 74-79°C, se emulsionó a través de un homogeneizador de una sola etapa a 900-1,100 psig (63 a 77 kg/cm2), y entonces se calentó a 144-147°C, durante aproximadamente 5 segundos. La mezcla calentada se pasó a través de un enfriador por evaporación instantánea, para reducir la temperatura hasta 88-93°C, y entonces a través de un enfriador de placa, para reducir adicionalmente la temperatura hasta 74-85°C. La m ezcla enfriada se homogeneizó entonces a 2 , 900-3 , 1 00/400-600 psig (203 a 217/28 a 42 kg/cm2) , se mantuvo a 74-85°C durante 16 segundos, y entonces se enfrió a 2-7°C. Se tomaron muestras para la prueba analítica . La mezcla se mantuvo bajo agitación a 2-7°C.

Se prepararon por separado una solución de vitamina soluble en ag ua (WSV) y una solución de ácido ascórbico, y se agregaron a las pasta acuosa mezclada procesada. La solución de vitamina se preparó mediante la adición de los siguientes ingredientes al agua con agitación : citrato de potasio, sulfato ferroso, premezcla de vitamina soluble en agua (WSV), L-carnitina, sulfato de cobre, riboflavina, inositol , y la premezcla de nucleótido-colina. La solución de ácido ascórbico se preparó mediante la adición de hidróxido de potasio y ácido ascórbico a una cantidad suficiente de agua para disolver los ingredientes. El pH de la solución de ácido ascórbico se ajustó entonces a 5-9 con hidróxido de potasio.

El pH de la mezcla se ajustó hasta un intervalo de pH especificado de 7. 1 a 7.6 con hidróxido de potasio (variando por producto) para alcanzar la estabilidad óptima del producto. El producto terminado se llenó entonces en los reci pientes adecuados y se esterilizaron térmicamente.

EJ EMPLO 4 Métodos Los ratones C57 BL6/J machos de 8 semanas de edad (ordenados a Jackson Labs, Bar Harbor, ame) se alojaron individualmente, y se les permitió una aclimatación de 1 semana a la instalación y a la dieta de control antes de iniciarse el estudio. Los ratones se asignaron aleatoriamente a uno de 6 grupos dietéticos como sigue (n = 8 ratones por grupo dietético). 1. D12450B: Dieta de control. 2. D11083104: Dieta de control + nucleótidos + carotenoides. 3. D11083101 : Restricción de nutrientes. 4. D11083102: Restricción de calorías + nucleótidos. 5. D11083103: Restricción de calorías + carotenoides. 6. D11083104: Restricción de calorías + nucleótidos + carotenoides.

Las dietas fueron formuladas por Research Diets, Inc. New Brunswick, Nueva Jersey, de acuerdo con las especificaciones estipuladas en la Tabla 3. Las dietas se probaron para determinar los compuestos de interés en Abbott Nutrition antes de entregarse a la Universidad de Illinois, Urbana Champaign (UIUC).

Los ratones del grupo de control se alimentaron al gusto pesándose diariamente (de lunes a sábado con una asignación de alimento de dos días proporcionada el sábado), y registrándose la ingesta de alimento. Todos los grupos de alimentación del experimento (de 3 a 6) recibieron el 90 por ciento en peso de la Ingesta diaria promedio del grupo de control (1). Las dietas experimentales (3 a 6) se dieron diariamente removiendo cualquier alimento de la tolva o visible en la cama, y reemplazándose con el 90 por ciento en peso de la dieta de control. Las jaulas se limpiaron y se cambiaron semanalmente. Para los propósitos de la recolección del tejido, la alimentación se escalonó dentro de una semana.

Después de 30 días de alimentación, los ratones se trataron con lipopolisacárido ("LPS") (100 microgramos/kilogramo) o con suero regulado con fosfato ("PBS") (concordando el volumen) por medio de una inyección intraperitoneal, y se regresaron a su jaula. Después de 4 horas de tratamiento, se perfundieron el hígado, bazo, sangre (tratada con EDTA), y cerebro, y se recolectaron. El hígado se recolectó y se analizó en un chip de microarreglo de ADN de acuerdo con las instrucciones del fabricante y de acuerdo con la instrucción del UIUC Keck Center. El bazo, la sangre, el cerebro las muestras extras de hígado se procesaron en el RNAIater®, y se almacenaron en un congelador dedicado a -20°C para el análisis futuro.

Análisis: Para el análisis, las dietas son referidas como: 1. LF (D12450B: Dieta de control). 2. LFc+n (D11083104: Dieta de control + nucleótidos + carotenoides). 3. 90% LF (D11083101 : Restricción de calorías) 4. 90% + n (D11083102: Restricción de calorías + nucleótidos). 5. 90% + c (D11083103: Restricción de calorías + carotenoides). 6. 90% + c + n (D11083104: Restricción de calorías + nucleótidos + carotenoides).

El arreglo de Ratón WG-6 v2 de lllumina (disponible en lllumina, San Diego, CA 92122 EUA) tiene 45,281 sondas únicas; más de un sonda puede interrogar a un solo gen, de tal manera que no hay 45,281 genes únicos en el arreglo. Cada sonda se midió mediante aproximadamente 45 perlas en el arreglo, y se utilizó el Genome Studio de lllumina (V2011.1, Módulo de Expresión Genética V1.9.0) para producir el valor promedio de todas las perlas para cada sonda, sin corrección o normalización del fondo. Adicionalmente, se produjeron los "valores de detección P", los cuales son el resultado de una prueba-t que compara los valores de perlas individuales para cada sonda, para todas las perlas de control negativo del arreglo, con el fin de ver si el valor de expresión de la sonda estaba sobre el fondo o no.

Las entradas para los valores de sonda sin procesar y los valores de detección P en el paquete estadístico R (v2.14.1) se hicieron utilizando el paquete Limma (modelo lineal para datos de microarreglo). Se utilizó un método de pre-procesamiento "ñeque" sobre los valores de sonda sin procesar, el cual hace una corrección de fondo basada en el modelo, una normalización del cuantil entre arreglos, y luego la transformaciones de log2 de los valores resultantes. Con el fin de mantenerse para un análisis adicional, una sonda se tuvo que denominar como "presente" en cuando menos 2 de 4 réplicas en cualquiera de las 12 combinaciones de tratamiento x dieta. 21,457 sondas de 45,281 pasaron este filtro y se probaron para determinar la expresión diferencial utilizando un modelo estadístico con una corrección empírica de Bayes con el objeto de ayudar a mejorar la potencia para detectar las diferencias; el modelo también ajustó la correlación entre los arreglos sobre la misma placa (el formato WG-6 tiene 6 arreglos por placa). El modelo estimó primero el valor de expresión para cada una de las 12 combinaciones de tratamiento x dieta, y luego se sacaron las comparaciones específicas como contrastes a partir del modelo. Hubo muchas posibles comparaciones entre los 12 grupos de tratamiento x dieta; por consiguiente, se organizaron en 7 conjuntos diferentes: 1. LPSvPBS - las comparaciones por pares del tratamiento con LPS vs. PBS dentro de cada dieta; 6 comparaciones en total. 2. Dietas con PBS - las comparaciones por pares de las diferentes dietas dentro del tratamiento con PBS. 3. Dietas con LPS - las comparaciones por pares de las diferentes dietas dentro del tratamiento con LPS. 4. PBS_2x2_90CandN - la comparación factorial 2x2 de sumar C y/o N al LF al 90 por ciento dentro del tratamiento con PBS. Las comparaciones incluyen tanto los efectos principales como el término de interacción. 5. LPS_2x2_90CandN - la comparación factorial 2x2 de sumar C y/o N al LF al 90 por ciento dentro del tratamiento con LPS. Las comparaciones incluyen tanto los efectos principales como el término de interacción. 6. PBS_2x2_CalAdd - la comparación factorial 2x2 del nivel de calorías (90 por ciento vs. LF), y ambos C + N (sí vs. no) dentro del tratamiento con PBS. Las comparaciones incluyen tanto los efectos principales como el término de interacción. 7. LPS_2x2_CalAdd - la comparación factorial 2x2 del nivel de calorías (90 por ciento vs. LF), y ambos C + N (sí vs. no) dentro del tratamiento con LPS. Las comparaciones incluyen tanto los efectos principales como el término de interacción.

Todos los conjuntos de datos por pares de PBS y LPS (# 2 y 3 anteriores) se analizaron adicionalmente para determinar los genes de interés que fueron afectados por los tratamientos dietéticos. Las comparaciones por pares 3v2, 4v2, 5v2 y 6v2 se seleccionaron para ver si hubo diferencias relativas en las veces de cambio entre 4v2, 5v2, y 6v2 comparándose con 3v2. 1. Se extrajeron las comparaciones de 3v2, 4v2, 5v2, y 6v2. 2. Cada lista se clasificó por el valor-p de FDR. 3. Se identificaron los genes con un valor-p de FDR >0.05 en 3v2. 4. Se identificaron los genes con un valor-p de FDR >0.05 en 4v2, 5v2, y 6v2. 5. Los genes en cada comparación por pares individual a partir del paso 4 se emparejaron con aquéllos del paso 3. a. El emparejamiento se hizo basándose en el número ID de la sonda con la función Countif en Excel. 6. Se identificaron los genes con una diferencia relativa en las veces de cambio (más positivo o más negativo).

Esto dio como resultado 25 genes identificados para 4v2 comparándose con 3v2; 37 genes para 5v2 comparándose con 3v2; y 23 genes para 6v2 comparándose con 3v2 (Figura 1) que tuvieron diferencias relativas en las veces de cambio. Estos genes se clasificaron manualmente para determinar su relevancia para la hipótesis. Los métodos de búsqueda incluyeron el uso del número GeneID en las búsquedas en PubMed así como en las búsquedas en la literatura. Esta búsqueda identificó tres genes candidatos que tuvieron una diferencia relativa en las veces de cambio que sugerirían un beneficio de carotenoides y/o nucleótidos para una dieta reducida en calorías.

Los genes identificados son Prkabl/????ß, amiloide de suero A (Saa), e interleucina-1 a/ß (IL-?a/ß). Las Figuras 2 a 4 demuestran la cantidad de cambio absoluto en las veces de cambio de las dietas de interés comparándose con la dieta de referencia. AMPK funciona como una enzima reguladora que 'activa' las sendas catabólicas consumidoras del ATP. Se ha demostrado que la AMPK hepática regula la insulina y el metabolismo de la glucosa. Se ha demostrado que los seres humanos obesos tienen una expresión disminuida de AMPK en el tejido adiposo que se relaciona con la inflamación asociada con la obesidad. La eliminación genética (KO) del cuerpo entero de la AMPK en los ratones conduce a un apetito reducido y a la prevención de la obesidad. Esta reducción en la obesidad se debe a la expresión hipotalámica disminuida de la AMPK que conduce a un consumo reducido de alimento (1). Sin embargo, los incrementos específicos del tejido (macrófagos) en AMPK están relacionados con una reducción en la inflamación y en la resistencia a la insulina en los ratones alimentados con una dieta alta en grasa (HFD) (2). La Figura 2 demuestra que hay un incremento relativo en ia expresión de Prkabl/????ß en los ratones tratados con LPS alimentados con una dieta reducida en calorías, comparándose con aquéllos alimentados con una dieta reducida en calorías y con la adición de nucleótidos (1.42 vs 1.58 veces de cambio a partir de la dieta de control con carotenoides y nucleótidos). Por consiguiente, es nuestra hipótesis que el incremento específico del tejido (hígado) se ve con la adición de nucleótidos a una dieta reducida en calorías puede proporcionar un beneficio similar a aquél de Galic y colaboradores (2).

El amiloide de suero A (SAA) es una proteína en fase aguda que se ha reportado que aumenta en el plasma de los seres humanos obesos y resistentes a la insulina (3). Un meta-análisis reciente y una revisión sistemática demostró una fuerte asociación entre los niveles de BMI y SAA en 11 estudios de corte transversal (4). La elevación crónica de SAA se ha asociado con un mayor riesgo de ateroesclerosis, y se encuentra en las lesiones áteroescleróticas (5), en donde se ha demostrado que promueve la disfunción endotelial (6). Scheja y colaboradores demostraron que el incremento dentro de una semana de la alimentación HFD e ratones, y que el tratamiento ex-vivo de los adipocitos con SAA, conducen a una atenuación de la señalización de insulina y el transporte de glucosa (3). Se ha demostrado que el amiloide de suero A disminuye de una manera significativa después de la pérdida de peso en los sujetos obesos, y la mejora en la sensibilidad a la insulina en estos pacientes después de la pérdida de peso estuvo correlacionada con la disminución en SAA (7). La Figura 3 demuestra que la adición de carotenoides, nucleótidos y/o ambos, a una dieta reducida en calorías, da como resultado una disminución relativa en la expresión de Saa1-4. Por consiguiente, es nuestra hipótesis que la reducción en la expresión de SAA en el hígado (Figura 3) puede proporcionar beneficios protectores a la obesidad, a la resistencia a la insulina, y/o a la ateroesclerosis en desarrollo.

La interleucina 1a/ß ( I L- 1 ) es una citoquina pro-inflamatoria que se ha demostrado que se incrementa en la HFD y en los modelos genéticos de obesidad. El aumento en la IL-1 está relacionado con la inflamación crónica de grado bajo que se ve en la obesidad, que se piensa que es un vínculo clave entre la obesidad y muchas de sus co-patologías, tales como la resistencia a la insulina y la ateroesclerosis. Los ratones diabéticos tienen un aumento en la respuesta inmunitaria mediada por ! L- 1 debido a una pérdida de la contra-regulación de la IL-1IS (8). Los polimorfismos en IL-1 a se han asociado con la obesidad en sujetos obesos saludables (9, 10). Se ha demostrado que la IL-1a aumenta en los ratones obesos (modelo HFD), así como se ven incrementos agudos en los niveles de triglicéridos (10). Hay una disminución relativa en la expresión de la ??_-1a en los ratones tratados con LPS alimentados con una dieta reducida en calorías con la adición de carotenoides, nucleótidos y/o ambos, comparándose con una dieta de control con carotenoides y nucleótidos. Adicionalmente, se puede ver este mismo patrón de reducir la expresión con los ratones tratados con la I L- 1 ß en PBS (Figura 4). La reducción en ??_-1a/ß es anti-inflamatoria, y es nuestra hipótesis que esta reducción, como se ve con la adición de carotenoides y/o nucleótidos a una dieta reducida en calorías, proporcionará un beneficio anti-inflamatorio adicional y protección de la obesidad y sus co-patologías inmunológicamente mediadas.

Referencias 1. Dzamko N, van Denderen BJ, Hevener AL, Jorgensen SB, Honeyman J, Galic S, y colaboradores. AMPK betal deletion reduces appetite, preventing obesity and hepatic insulin resístance. J Biol Chem. Enero 1, 2010; 285(1): 115-22. 2. Galic S, Fullerton MD, Schertzer JD, Sikkema S, Marcinko K, Walkley CR, y colaboradores. Hematopoietic AMPK betal reduces mouse adipose tissue macrophage ¡nflammation and insulin resístance in obesity. J Clin Invest. Diciembre, 2011; 121(12): 4903-15. 3. Scheja L, Heese B, Zítzer H, Michael MD, Síesky AM, Pospisil H, y colaboradores. Acute-phase serum amyloíd A as a marker of insulin resístance in mice. Exp Diabetes Res. 2008; 2008: 230837. 4. Zhao Y, He X, Shi X, Huang C, Liu J, Zhou S, y colaboradores. Assoclation between serum amyloid A and obesity: a meta-analysis and systematic review. Inflamm Res. Mayo, 2010; 59(5): 323-34. 5. King VL, Thompson J, Tannock LR. Serum amyloid A in atherosclerosis. Curr Opin Lipidol. Agosto, 2011; 22(4): 302-7. 6. Witting PK, Song C, Hsu K, Hua S, Parry SN, Aran R, y colaboradores. The acute-phase protein serum amyloid A induces endothelial dysfunction that is inhibited by high-density lipoprotein. Free Radie Biol Med. Octubre 1, 2011; 51(7): 1390-8. 7. Yang RZ, Lee MJ, Hu H, Pollin TI, Ryan AS, Nicklas BJ, y colaboradores. Acute-phase serum amyloid A: an inflammatory adipokine and potential link between obesity and its metabolic complications. PLoS Med. Junio, 2006; 3(6): e287. 8. O'Connor JC, Satpathy A, Hartman ME, Horvath EM, Kelley KW, Dantzer R, y colaboradores. IL-1 beta-mediated innate immunity is amplified in the db/db mouse model of type 2 diabetes. J Immunol. Abril 15, 2005; 174(8): 4991-7. 9. Song JS, Jeong HJ, Kim SJ, Son MS, Na HJ, Song YS, y colaboradores, lnterleukin-1 alpha polymorphism -889C/T related to obesity in Korean Taeumin women. Am J Chin Med. 2008; 36(1): 71-80. 10. Um JY, Rim HK, Kim SJ, Kim HL, Hong SH. Functional polymorphism of IL-1 alpha and its potential role in obesity in humans and mice. PLoS One. 2011; 6(12): e29524.

Tabla 3 Dieta de roedor con el 10 por ciento de kcal de grasa, y la misma con el 1 0 por ciento de restricción de calorías, con Nucleótidos y/o Carotenoides

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un método para reducir la obesidad posteriormente en la vida, comprendiendo el método administrar a un lactante que lo necesite, una fórmula para lactantes en el primer año de vida, en donde la fórmula para lactantes tiene un contenido de energía de menos de 650 Kcal/litro y comprende cuando menos uno de un nucleótido y/o un carotenoide.

2. Un método de la reivindicación 1, en donde la fórmula para lactantes comprende además menos de 14.0 gramos de proteína, de preferencia de 5.0 gramos a 10.0 gramos de proteína, por litro de la composición.

3. Un método de acuerdo con cualquiera de una de las reivindicaciones 1 y 2, en donde la fórmula para lactantes comprende de 10 miligramos/litro a 200 miligramos/litro, de preferencia de 42 miligramos/litro a 102 miligramos/litro, del nucleótido.

4. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el nucleótido se selecciona a partir del grupo que consiste en 5'-monofosfato de citidina, 5'-monofosfato de guanosina disódico, 5'-monofosfato de uridina disódico, 5'-monofosfato de adenosina, y combinaciones de los mismos.

5. Un método de acuerdo con cualquiera de una de las reivindicaciones 1 y 2, en donde la fórmula para lactantes comprende de 0.001 miligramos/litro a 5 miligramos/litro de carotenoide, de preferencia de 0.01 miligramos/litro a 1 miligramo/litro de carotenoide.

6. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 5, en donde el carotenoide se selecciona a partir del grupo que consiste en luteína, licopeno, zeaxantina, beta-caroteno, y combinaciones de los mismos.

7. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 5 y 6, en donde el carotenoide es luteína.

8. Un método de acuerdo con la reivindicación 1, comprendiendo el método administrar a un lactante que lo necesite, una fórmula para lactantes en el primer año de vida, en donde la fórmula para lactantes tiene un contenido de energía de menos de 650 Kcal/litro, y comprende cuando menos un nucleótido y cuando menos un carotenoide.

9. Un método de acuerdo con la reivindicación 8, en donde la fórmula para lactantes comprende además menos de 14.0 gramos de proteína por litro de la composición.

10. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8 y 9, en donde la fórmula para lactantes comprende de 10 miligramos/litro a 200 miligramos/litro del nucleótido.

11. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en donde la fórmula para lactantes comprende de 0.001 miligramos/litro a 5 miligramos/litro del carotenoide.

12. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, en donde el carotenoide se selecciona a partir del grupo que consiste en luteína, licopeno, zeaxantina, beta-caroteno, y combinaciones de los mismos.

13. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 12, en donde el nucleótido se selecciona a partir del grupo que consiste en 5'-monofosfato de citidina, 5'-monofosfato de guanosina disódico, 5'-monofosfato de uridina disódico, 5'-monofosfato de adenosina, y combinaciones de los mismos.

14. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 13, en donde el carotenoide es luteína.

15. Un método de acuerdo con la reivindicación 1, comprendiendo el método administrar a un lactante que lo necesite, una fórmula para lactantes en el primer año de vida, en donde la fórmula para lactantes tiene un contenido de energía de menos de 650 Kcal/litro, y comprende cuando menos un nucleótido y cuando menos un carotenoide, en donde el carotenoide es luteína.