CN104114043A - 含有核苷酸和/或类胡萝卜素的降低卡路里的婴儿配方用于降低生命后期的不利健康影响的用途 - Google Patents

Abstract

本公开涉及降低卡路里的婴儿配方，并且具体地，具有至少一种核苷酸和/或至少一种类胡萝卜素的降低卡路里的婴儿配方，其用于降低生命后期炎症相关的疾病。具体而言，所述降低卡路里的婴儿配方降低生命后期肥胖症的风险。

Description

含有核苷酸和/或类胡萝卜素的降低卡路里的婴儿配方用于降低生命后期的不利健康影响的用途

相关申请的交叉引用

本申请要求2011年12月27日提交的Marriage等人的美国临时专利申请号61/580,442的优先权，其以其整体通过引用并入。

公开领域

本公开涉及包含核苷酸和/或类胡萝卜素的降低卡路里的婴儿配方用于降低生命后期的长期不利健康影响（包括肥胖症）的用途。还公开的是用于降低生命后期的长期不利健康影响（包括肥胖症）的包含核苷酸和/或类胡萝卜素的降低卡路里的、降低蛋白的婴儿配方。

公开背景

炎症应答是在传染原入侵、抗原攻击、或物理、化学或创伤性伤害后由身体来恢复和维持体内稳态的尝试。尽管通常将炎症应答理解为对损伤的健康性应答，但如果它未被适当地调节，则免疫系统可能呈现不期望的生理应答。具体而言，不受调节的氧化及相关的炎症是早产儿和足月儿中组织伤害和临床上显著疾病的主要原因。这很大程度上是由于婴儿并尤其是早产儿的天然免疫系统功能的不成熟。

炎症是世界上非传染病（尤其是肥胖症及其并存病）的主要机制之一。例如，肥胖症的特征在于脂肪组织中慢性低度炎症，其导致胰岛素抵抗、2型糖尿病（非胰岛素依赖性糖尿病）、和心血管疾病。认为由先天免疫系统的细胞（即巨噬细胞）和脂肪组织分泌的细胞因子（例如脂肪因子）是调节炎性环境的关键。尤其是，IL-1β、TNF-α、和NF-κB途径的活化已与肥胖症的负面代谢影响相关，包括心血管疾病和2型糖尿病。此外，NF-κB途径的几个独立分支(arms)的抑制显示更少的体重增加、增加的胰岛素敏感性、改善的脂质概况和降低的炎症。

母乳喂食已与增强的发育和平衡的生长以及婴儿免疫系统的成熟相关，由此为婴儿提供针对感染和炎症相关疾病的保护。母乳似乎含有抗氧化剂，诸如超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶和过氧化氢酶，或其他非酶抗氧化剂诸如谷胱甘肽、乳铁蛋白和多酚类，除了抗氧化剂外，诸如维生素A、C、E和硒。

并非所有婴儿均接受人母乳。此外，目前没有用于预防炎症相关疾病诸如肥胖症和胰岛素抵抗的可用的疫苗。因此，开发安全且有效的预防性或治疗性方法将是有利的，尤其对于婴儿而言。特别是，在组成和功能上设计与母乳更接近的婴儿配方将为这些婴儿提供益处。

因此，将期望提供能够模拟母乳的抗氧化保护作用的婴儿配方。如果所述配方能够降低生命后期炎症相关疾病诸如肥胖症的风险，则将是进一步有利的。

公开概述

本公开涉及营养配方，并且具体是降低卡路里的或降低卡路里/降低蛋白的婴儿配方（其包括至少一种核苷酸和/或至少一种类胡萝卜素）用于降低生命后期一些潜在的炎症相关疾病并尤其是生命后期的肥胖症的风险的用途。包含在降低卡路里的婴儿配方中的核苷酸和/或类胡萝卜素可以调节对炎症刺激的免疫应答，从而降低炎症及其不利的健康影响。本公开的降低卡路里的配方当在生命第一年中施用于婴儿时，进一步提供婴儿生长和发育的足够营养。

因此，在一个实施方案中，本公开涉及降低生命后期肥胖症的方法。所述方法包括向有其需要的婴儿在生命的第一年施用婴儿配方，其中所述婴儿配方具有少于650 Kcal/L的能量含量并且包含至少一种核苷酸。

在另一个实施方案中，本公开涉及降低生命后期肥胖症的方法。所述方法包括向有其需要的婴儿在生命的第一年施用婴儿配方，其中所述婴儿配方具有少于650 Kcal/L的能量含量并且包含至少一种类胡萝卜素。

在另一个实施方案中，本公开涉及降低生命后期肥胖症的方法。所述方法包括向有其需要的婴儿在生命的第一年施用婴儿配方，其中所述婴儿配方具有少于650 Kcal/L的能量含量并且包含至少一种核苷酸和至少一种类胡萝卜素。

在另一个实施方案中，本公开涉及包含少于650 Kcal/L的能量含量且包含至少一种核苷酸的婴儿配方，其用于降低生命后期肥胖症的风险。

在另一个实施方案中，本公开涉及包含少于650 Kcal/L的能量含量且包含至少一种类胡萝卜素的婴儿配方，其用于降低生命后期肥胖症的风险。

在另一个实施方案中，本公开涉及包含少于650 Kcal/L的能量含量且包含至少一种核苷酸和至少一种类胡萝卜素的婴儿配方，其用于降低生命后期肥胖症的风险。

目前已令人惊奇地发现以足够量的单独包含核苷酸、单独包含类胡萝卜素、或包含核苷酸和类胡萝卜素的组合的降低卡路里的婴儿配方可以降低生命后期的炎症相关疾病，并尤其是生命后期的肥胖症。

还已发现单独包含核苷酸、单独包含类胡萝卜素、或包含核苷酸和类胡萝卜素的组合的降低卡路里的婴儿配方可以降低生命后期的胰岛素抵抗、2型糖尿病（非胰岛素依赖性糖尿病）、心血管疾病和动脉粥样硬化的风险。尤其是，通过抗炎症策略，将可以伤害组织的慢性炎症降至最低，预防和/或延迟婴儿生命后期这些疾病的发生。

附图描述

图1描绘了PBS和LPS的分析，所有配对比较。

图2描绘了添加核苷酸的Prkab1/AMPKβ中的相对增加。

图3描绘了添加类胡萝卜素、核苷酸、或两者的Saa 1-4中的相对降低。

图4描绘了添加类胡萝卜素、核苷酸、或两者的IL-1中的相对降低。

公开详述

本公开的降低卡路里的婴儿配方包含至少一种核苷酸、至少一种类胡萝卜素、或其组合。降低卡路里的婴儿配方（其在本文公开的一些实施方案中可以另外是低蛋白的婴儿配方）为婴儿提供足够水平的类胡萝卜素和/或核苷酸，以提供用于降低婴儿中生命后期的长期不利健康影响（包括例如肥胖症和心血管疾病）的发生率的有效且简单方法。

婴儿配方为婴儿提供生长和成熟所需的营养益处，同时为婴儿提供降低长期不利健康影响（其许多每天持续折磨越来越多的青少年和成人）的发生率的另外的明显优点。这些益处以及如本文描述的其他益处有利地提供给无任何类型的膳食改变或特定的膳食需要的婴儿。如本文描述的婴儿配方可以提供给婴儿可靠的、高质量的营养，以及在生命早期对婴儿规划，从而使婴儿具有在生命后期健康体形和改善的一般总体健康上的领先。如本文描述的婴儿配方提供给婴儿生命早期的营养益处，其超过生命后期的明显健康益处，允许婴儿如青少年和成人潜在地引领更长、更健康的生命。

本公开的婴儿配方和方法的这些和其他及任选特征、以及许多其他任选变化和添加中的一些均详细描述于下文中。

术语“蒸煮的(retort)”和“蒸煮灭菌的(retort sterilized)”在本文可以互换使用，除非另有说明，指用营养液体诸如液体婴儿配方装填容器（最典型为金属罐或其他类似包装）的常规操作，并随后将装填液体的包装进行必要的热灭菌步骤，以形成蒸煮灭菌的营养液体产品。

术语“无菌的”和“无菌灭菌的”在本文可以互换使用，除非另有说明，指制造包装的产品，而不依赖于上述的蒸煮包装步骤，其中营养液体和包装在装填前分别灭菌，并随后在灭菌或无菌处理条件下组合，以形成灭菌的、无菌包装的营养液体产品。

如本文使用的术语“营养制剂”或“营养产品”或“营养组合物”可以互换使用，除非另有说明，指如本领域已知的营养液体、营养粉末、营养固体、营养半液体、半固体、营养添加物、营养片、和任何其他营养食品产品。营养粉末可以重构以形成营养液体，其所有均包含一种或多种脂肪、蛋白和碳水化合物，并且适合于由人口服食用。营养配方可以包括婴儿配方。

除非另有说明，如本文所用的术语“营养液体”指即开即饮的液体形式、浓缩形式的营养产品、和使用前通过将本文描述的营养粉末重构制成的营养液体。

除非另有说明，如本文所用的术语“营养粉末”指可流动的或可舀出形式的营养产品，其能够在食用前用水或另一种水成液重构并且包括喷雾干燥且干燥混合的/干燥掺合的粉末。

除非另有说明，如本文所用的术语“营养半固体”指特性诸如刚性(rigidity)介于固体和液体之间的营养产品。一些半固体实例包括布丁、明胶和生面团(dough)。

除非另有说明，如本文所用的术语“营养半液体”指特性诸如流动性介于固体和液体之间的营养产品。一些半液体实例包括浓混合饮料(thick shakes)和液体凝胶。

除非另有说明，如本文所用的术语“婴儿”指12个月或更小的儿童。如本文所用的术语“早产儿”指在妊娠36周前出生的婴儿。如本文所用的术语“足月儿”指在妊娠36周时或在妊娠36周后出生的婴儿。

除非另有说明，如本文所用的术语“新生儿”指年龄小于约3个月的婴儿，包括从年龄0周至约2周的婴儿。新生儿可以是足月儿或早产儿。

除非另有说明，如本文使用的术语“婴儿配方”指适合于由婴儿食用的液体和固体营养产品。除非本文另有说明，术语“婴儿配方”旨在包括足月儿和早产儿配方。

除非另有说明，如本文使用的术语“早产儿配方”指适合于由早产儿食用的液体和固体营养产品。

如本文所用的术语“全卡路里婴儿配方”指其中所述配方的热量密度或能量含量没有从常规包含在婴儿配方中的降低的婴儿配方。通常，全卡路里婴儿配方将具有至少650 kcal/L的能量含量，包括至少660 kcal/L，和更通常至少676 kcal/L，包括650 kcal/L至800 kcal/L。

如本文所用的术语“降低卡路里的婴儿配方”指比全卡路里婴儿配方具有基于每体积更低的能量含量的婴儿配方。

如本文所用的术语“生命后期”指从青春期直至成年期的生命周期。

如本文所用的术语“对……易感的”和“处于……的风险”可以互换使用来指具有对某种病况或疾病很低的抵抗力的个体，包括对所述病况或疾病是遗传倾向的、具有其家族史、和/或具有其症状。

除非另有说明，如本文所用的术语“炎症疾病”、“炎症相关疾病”或“炎症病况”指表征为炎症的任何疾病、病症或病况。

除非另有说明，如本文使用的所有百分比、份和比例均以总组合物的重量计。除非另有说明，所有此类重量（当它们属于列出成分时）均基于活性水平，并因此不包含可能包含于商品化原料中的溶剂或副产物。

如本文所用的数值范围旨在包括该范围内的每一个数及数的子集，无论是否明确公开。此外，这些数值范围应该理解为对涉及该范围内的任何数或数的子集的权利要求提供支持。例如，1-10的公开应理解为支持2-8、3-7、5-6、1-9、3.6-4.6、3.5-9.9等的范围。

除非另有说明或者由其中产生参考的上下文清楚地暗示为相反的情况，否则对本发明的单数的特征或限制的所有参考均应包括相应的复数的特征或限制，并且反之亦然。

除非另有说明或者由其中产生参考组合的上下文清楚地暗示为相反的情况，否则如本文使用的方法或方法步骤的所有组合均可以以任何顺序进行。

只要保留的婴儿配方仍包含所有如本文描述的必需成分或特征，则本公开的婴儿配方的多种实施方案还可以基本上无任何本文描述的任选的或选择的基本成分或特征。在本上下文中，并且除非另有说明，术语“基本上无”表示选择的婴儿配方包含少于功能量的任选组分，通常少于1重量％的此类任选或选择的基本成分，包含少于0.5重量％、包含少于0.1重量％并且还包括0重量％的此类任选或选择的基本成分。

本公开的婴儿配方和方法可以包括如本文描述的产品和方法的基本要素以及任何本文描述的或另外用于营养婴儿配方应用中的额外的或任选的要素，由其组成，或基本上由其组成。

产品形式

本公开的婴儿配方可以以任何已知的或另外适合的口服产品形式配制并施用。只要此类形式允许向个体安全且有效地口服递送还如本文定义的基本成分，则任何固体、液体、半固体、半液体或粉末形式包括其组合或变化均适合用于本文。

适合用于本文公开的产品和方法的产品形式的具体非限制性实例包括例如液体和粉末早产儿配方、液体和粉末足月儿配方、及液体和粉末基本配方和半基本配方(semi-elemental formula)。

本公开的婴儿配方期望作为膳食产品形式配制，其在本文定义为在产品形式中包含本公开的成分的那些实施方案，其另外含有脂肪、蛋白和碳水化合物的至少一种。

婴儿配方可以用足够种类和量的营养物配制来提供单一的、主要的、或补充来源的营养，或来提供用于患有特定疾病或病况的婴儿的专门的营养产品，或提供目标营养益处。

期望地，配制本公开的婴儿配方用于足月儿和早产儿。期望地，配制婴儿配方用于在出生后最初几天、几周或几个月内喂食婴儿，包括喂食给从年龄0至1年的婴儿，包括0至6个月，包括0至4个月，并且包括0至2个月。在一些实施方案中，婴儿配方用于喂食生命最初几周中的新生儿，包括出生至生命4周，包括出生至生命3周，包括出生至生命2周，并包括初始至生命第1周。应理解本公开的婴儿配方的施用不限于在仅出生后最初6个月中施用，但还可以向更大的婴儿施用。

营养液体

营养液体包括浓缩的和即食型的营养液体。这些营养液体最通常配制为悬浮液、乳浊液或澄清的或基本澄清的液体。

适合使用的营养乳浊液可以是包含蛋白、脂肪和碳水化合物的水乳浊液。这些乳浊液在约1℃至约25℃通常是可流动的或可饮用的液体，并且通常为水包油、油包水或络合水乳浊液的形式，虽然此类乳浊液最通常为具有连续的水相和不连续的油相的水包油乳浊液的形式。

营养液体可以并且通常是货架稳定的。营养液体通常包含高达营养液体的约95重量％的水，包括约50重量％-约95重量％，还包括约60重量％-约90重量％，并且还包括约70重量％-约85重量％的水。营养液体可以具有多种产品密度，但最通常具有约1.01 g/mL或更高的密度，包括大于约1.02 g/mL、包括大于约1.03 g/mL、包括大于约1.04 g/mL、包括大于约1.055 g/mL、包括约1.06 g/mL至约1.12 g/mL，并还包括从约1.085 g/mL至约1.10 g/mL。

营养液体可以具有约3.5-约8的pH范围，但通常最有利地在约4.5-约7.5的范围内，包括约4.5-约7.0，包括约4.5-约6.5，包括约4.5-约6.0。在其他实施方案中，pH范围可以是约5.5-约7.3，包括约5.5-约7.0，包括约5.5-约6.5，包括约6.2-约7.2，包括约6.2-约7.0，且包括约6.2-约6.5。

尽管营养液体的份量大小(serving size)可以根据多种变量而不同，但典型的份量大小通常为至少约2 mL，或甚至至少约5 mL，或甚至至少约10 mL，或甚至至少约25 mL，包括范围从约2 mL至约300 mL，包括从约100 mL至约300 mL，从约4 mL至约250 mL，从约150 mL至约250 mL，从约10 mL至约240 mL，并从约190 mL至约240 mL。

营养粉末

营养粉末为以可流动的或基本上可流动的颗粒组合物或至少的颗粒组合物的形式。具体合适的营养粉末形式包括喷雾干燥的、附聚的或干燥掺合的粉末组合物、或其组合、或由其他合适方法制备的粉末。组合物能够容易地被舀出并且用匙或类似的其他装置测量，其中所述组合物能够容易地用合适的水成液（通常为水）重构以形成用于立即口服或肠内使用的营养液体诸如婴儿配方。在本上下文中，“立即”使用通常表示在约48小时内，最典型在约24小时内，优选在重构后马上或在重构20分钟内。

婴儿配方的能量含量

本公开的婴儿配方相对于常规足月儿和早产儿配方具有降低的能量含量（本文中与术语“热量密度”互换使用）。婴儿配方的降低的能量密度与如本文描述的包含类胡萝卜素和/或核苷酸的配方特定组分组合能够有助于如下文所示的长期不利健康影响的降低。在一些实施方案中，降低的能量密度可以通过降低配方中一种或多种大量营养物的水平来实现。具体而言，本公开的婴儿配方提供少于650 kcal/L的热量密度或能量含量，包括约200 kcal/L至少于650 kcal/L，包括约200 kcal/L至约600 kcal/L，并更具体从约250 kcal/L至约500 kcal/L。在一些实施方案中，热量密度可以在约250 kcal/L至约450 kcal/L，或甚至从约250 kcal/L至约400 kcal/L，或甚至从约250 kcal/L至约300 kcal/L。与本公开的婴儿配方相反，常规足月儿或早产儿配方（其在本文中也称为“全卡路里婴儿配方”）的热量密度或能量含量明显更高，通常范围为650 kcal/L-880 kcal/L。

当本公开的婴儿配方为粉末形式时，则该粉末旨在使用前重构以获得上述热量密度和其他营养物需要量。类似地，当本公开的婴儿配方为浓缩液体形式时，则该浓缩物旨在使用前稀释以获得必需的热量密度和营养物需要量。婴儿配方还可以配制为已具有必需的热量密度和营养物需要量的即食型液体。

根据本文描述的方法，将本公开的婴儿配方期望地施用给婴儿，并且尤其是新生儿。此类方法可以包括根据本文描述的每日配方摄入量用所述婴儿配方喂食。

婴儿配方的能量组分最典型通过脂肪、蛋白和碳水化合物营养物的组合来提供。在一些实施方案中，蛋白可以包含约4％至约40％的总卡路里，包括约10％至约30％，还包括约15％至约25％；碳水化物可以包含少于50％的总卡路里，包括约5％至约45％，还包括少于约42％，并还包括约20％至约37％；并且脂肪可以包含剩余部分的配方卡路里，最典型少于约60％的卡路里，包括约30％至约60％。其他示例性的量的蛋白、碳水化合物和脂肪描述于下文，用于可选实施方案中。

核苷酸

本公开的婴儿配方可以包含一种或多种核苷酸，其单独或与如本文描述的其他营养组分组合，来降低个体中的长期不利健康影响，包括长期肥胖症。如本文所用的“核苷酸”包括核苷酸、核苷、核碱基、及其组合，除非在具体实施方案中另有说明。合适的核苷酸可以选自核苷、嘌呤碱基、嘧啶碱基、核糖和脱氧核糖。核苷酸可以以单磷酸、二磷酸或三磷酸形式。核苷酸可以是核糖核苷酸或脱氧核糖核苷酸。核苷酸可以是单体的、二聚体的、或多聚体的（包括RNA和DNA）。核苷酸可以作为游离酸或以盐形式存在于婴儿配方中，优选为单钠盐。

用于营养组合物中的另外合适的核苷酸和/或核苷包括以下的一种或多种：3'-脱氧腺苷、胞苷5'-单磷酸、尿苷5'-单磷酸、腺苷5'-单磷酸、鸟苷5'-1-单磷酸、和/或腺苷5'-单磷酸，更优选胞苷5'-单磷酸、尿苷5'-单磷酸、腺苷5'-单磷酸、鸟苷5'-单磷酸、和腺苷5'-单磷酸。在一些实施方案中，核苷酸以游离形式并且包括腺嘌呤、胞嘧啶、尿嘧啶、鸟嘌呤和胸腺嘧啶。一些尤其优选的核苷酸包括胞苷5'单磷酸、鸟苷5'单磷酸二钠、尿苷5'单磷酸二钠、和腺苷5'单磷酸。这些尤其优选的核苷酸的任一种可以单独使用、组合使用。

核苷酸在婴儿配方中以婴儿配方的至少约10 mg/L的核苷酸总量存在，包括约10 mg/L至约200 mg/L，包括约10 mg/L至约150 mg/L，包括约10 mg/L至约125 mg/L，包括约42 mg/L至约102 mg/L，并且包括至少约72 mg/L。

在一个具体的实施方案中，当婴儿配方为营养粉末时，核苷酸可以以以下水平存在：至少约0.007%，包括约0.0078%至约0.1556%，并包括约0.056%（以营养粉末的重量计），或每100克营养粉末至少约0.007克、包括约0.0078克至约0.1556克，并包括约0.056克核苷酸。

在另一个具体的实施方案中，当婴儿配方为即食型营养液体时，核苷酸以以下水平存在：至少约0.001%，包括约0.001%至约0.0197%，并包括约0.0071%（以营养液体的重量计），或每100克即食型营养液体至少约0.001克、包括约0.001克至约0.0197克，并包括约0.0071克核苷酸。

在另一个具体的实施方案中，当婴儿配方为浓缩营养液体时，核苷酸以以下水平存在：至少约0.0019%，包括约0.0019%至约0.0382%，并包括约0.0138%（以营养液体的重量计），或每100克浓缩营养液体至少约0.0019克、包括约0.0019克至约0.0382克，并包括约0.0138克核苷酸。

类胡萝卜素

本公开的婴儿配方可以包含类胡萝卜素，其单独或与如本文描述的其他营养组分（包括核苷酸）组合，来降低个体中的长期不利健康影响，包括长期肥胖症。类胡萝卜素可以包括一种或多种类胡萝卜素，并且尤其是类胡萝卜素叶黄素、番茄红素、玉米黄素和/或β胡萝卜素的组合。

通常优选的是婴儿配方包含至少一种叶黄素、番茄红素、玉米黄素、β胡萝卜素来提供约0.001 mg/L至约5 mg/L，包括约0.01 mg/L至约1 mg/L，并包括约0.1 mg/L至约0.5 mg/L的类胡萝卜素的总量。更具体而言，婴儿配方包含以0.001 µg/mL-5 µg/mL的量的叶黄素，包括0.001 μg/mL-0.500 μg/mL，包括0.01 µg/mL-0.250 µg/mL，包括0.025 µg/mL-0.20 µg/L，并且还包括0.044 µg/mL-5 µg/mL的叶黄素。通常还优选的是婴儿配方包含0.001 µg/mL-5 µg/mL，包括0.01 μg/mL-0.500 μg/mL，包括0.05 µg/mL-0.250 µg/mL，包括0.055 µg/mL-0.130 µg/L的番茄红素，并且还包括0.0185 µg/L-5 µg/L的番茄红素。通常还优选的是婴儿配方包含0.001 µg/mL-5 µg/mL，包括0.001 μg/mL-0.500 μg/mL，包括0.01 µg/mL-0.300 µg/L的β胡萝卜素，包括0.025 µg/L-0.200 µg/mL的β胡萝卜素，并且还包括0.034 µg/mL至约5 µg/mL的β胡萝卜素。应理解这些量的β胡萝卜素、叶黄素、玉米黄素、和番茄红素的任何组合可以包含在本公开的婴儿配方中。其他类胡萝卜素可以任选包含在如本文所述的婴儿配方中。包含在本文所述的婴儿配方中的类胡萝卜素的任一种或所有可以来自天然来源，或是人工合成的。

所选组合中类胡萝卜素的每一种可以获自任何已知的或另外合适的用于婴儿配方的材料来源，并且每一种可以单独地、或所有一同、或以任何组合提供，并提供自任何数目的来源，包括来源诸如多维生素预混物，其含有与如本文所述的类胡萝卜素的一种或多种组合的其他维生素或矿物质。叶黄素、番茄红素、β胡萝卜素或其组合的一些合适的来源的非限制性实例包括LycoVit®番茄红素(可获自BASF, Mount Olive, NJ)、Lyc-O-Mato®以油、粉末或珠形式的番茄提取物(可获自LycoRed Corp., Orange, NJ)、β胡萝卜素、叶黄素或番茄红素(可获自DSM Nutritional Products, Parsippany, NJ)、FloraGLO®叶黄素(可获自Kemin Health, Des Moines, IA)、Xangold® Natural Lutein Esters (可获自Cognis, Cincinnati, OH)、和Lucarotin® β胡萝卜素(可获自BASF, Mount Olive, N.J)。

大量营养物

除本文所述的核苷酸和/或类胡萝卜素外，本公开的低卡路里婴儿配方可以进一步包含一种或多种大量营养物。大量营养物包括蛋白、脂肪、碳水化合物及其组合。只要大量营养物对于向婴儿口服施用是安全且有效的，并且另外与婴儿配方中的其他成分是相容的，则适合于本文使用的大量营养物包括任何蛋白、脂肪或碳水化合物或其来源，其已知用于或另外适合用于口服营养产品。本文描述的大量营养物如需要可以由本领域技术人员基于本文公开进行调整以获得期望的热量密度和蛋白水平。

尽管蛋白、脂肪和碳水化物的总浓度或量可以根据产品形式（例如粉末或即食型液体）和目的使用者的目标膳食需求而不同，但此类浓度或量最典型落入下表中描述的具体范围之一中（每一数值前为术语“约”），包括如本文所述的任何其他必要脂肪、蛋白和或碳水化合物成分。对于粉末实施方案，下表A中的量是重构粉末后的量。

表 A

营养物 (g/100 mL)	实施例A	实施例B
			蛋白	0.5-1.5	0.6-0.9
脂肪	1.2-2.5	1.4-2.3
			碳水化合物	2.7-6.5	3.1-6.1

婴儿配方（无论粉末配方或液体即食型或浓缩液体）中的碳水化合物、脂肪和蛋白的水平或量还可以另外或以替代形式表征为婴儿配方中总卡路里的百分比。本公开的婴儿配方的这些大量营养物最典型在下表B中所述的任一卡路里范围内配制（每一数值前为术语“约”）。

表 B

营养物 (%总卡路里)	实施例C	实施例D	实施例E
				碳水化合物	2-96	10-75	30-50
蛋白	2-96	5-70	15-35
				脂肪	2-96	20-85	35-55
	实施例F	实施例G	实施例H
				碳水化合物	25-50	25-50	35-50
蛋白	10-30	5-30	7.5-25
				脂肪	1-20	2-20	30-60

蛋白

除本文所述的核苷酸和/或类胡萝卜素外，本公开的婴儿配方可以包含蛋白。任何已知的或另外合适的蛋白或蛋白来源可以包含在本公开的婴儿配方中，只要此类蛋白适合于喂食婴儿，并尤其是新生儿。

用于婴儿配方的合适蛋白或其来源的非限制性实例包括水解的、部分水解的或未水解的蛋白或蛋白来源，其可以来源于任何已知的或另外合适的来源诸如乳（例如酪蛋白、乳清）、动物（例如肉、鱼）、谷类（例如稻、玉米）、蔬菜（例如大豆）或其组合。此类蛋白的非限制性实例包括乳蛋白分离物、如本文所述的乳蛋白浓缩物、酪蛋白分离物、广泛水解的酪蛋白、乳清蛋白、酪蛋白酸钠或酪蛋白酸钙、全牛乳、部分或完全脱脂乳、大豆蛋白分离物、大豆蛋白浓缩物等。用于本文的蛋白还可以包括已知用于营养产品中的游离氨基酸，或完全地或部分地由其所替代，其非限制性实例包括L-丙氨酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、甘氨酸、L-组氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-苯丙氨酸、L-脯氨酸、L-丝氨酸、L-苏氨酸、L-缬氨酸、L-色氨酸、L-谷氨酰胺、L-酪氨酸、L-甲硫氨酸、L-半胱氨酸、牛磺酸、L-精氨酸、L-肉碱及其组合。用于本文所述的婴儿配方的尤其优选的蛋白来源包括脱脂乳和乳清蛋白浓缩物。在尤其优选的实施方案中，脱脂乳和乳清蛋白浓缩物组合用于婴儿配方中。

在一些实施方案中，本公开的婴儿配方相比于常规足月儿和早产儿配方包含降低量的蛋白。例如，降低蛋白的婴儿配方包含以每升配方少于14.0克蛋白的量的蛋白，包括每升配方约5.0至约10.0克蛋白，并且包括每升配方约7.6至约10.0克蛋白。

脂肪

除本文所述的核苷酸和/或类胡萝卜素外，本公开的婴儿配方可以包含脂肪的一种或多种来源。用于本文公开的婴儿配方的合适的脂肪来源包括任何脂肪或脂肪来源，其适合用于口服营养产品并与此类产品的基本要素和特征相容，只要此类脂肪适合于喂食婴儿。

用于本文所述的婴儿配方的合适脂肪或来源的非限制性实例包括椰子油、分馏椰子油、大豆油、玉米油、橄榄油、红花油、高油酸红花油、高GLA红花油、油酸、MCT油（中链甘油三酯）、向日葵油、高油酸向日葵油、结构化甘油三酯(structured triglycerides)、棕榈和棕榈仁油、棕榈液油、芥花油、亚麻籽油、琉璃苣油、月见草油、黑醋栗籽油、转基因油来源、海产油（例如金枪鱼、沙丁鱼）、鱼油、真菌油、藻类油、棉籽油、及其组合。在一个实施方案中，合适的脂肪或其来源包括油及包括长链多不饱和脂肪酸(LC-PUFAs)的油掺合物。包括在内的一些非限制性具体多不饱和酸包括例如二十二碳六烯酸（DHA）、花生四烯酸（ARA）、二十碳五烯酸（EPA）、亚油酸（LA）等。花生四烯酸和二十二碳六烯酸的非限制性来源包括海产油、蛋来源的油(egg derived oils)、真菌油、藻类油及其组合。尤其优选的脂肪来源包括高油酸红花油、大豆油和椰子油，其均可以与ARA和/或DHA油组合使用。在一个优选的实施方案中，婴儿配方包括高油酸红花油、大豆油和椰子油的组合，其组合有ARA油和DHA油。

碳水化合物

本公开的婴儿配方可以包含任何碳水化合物，其适合用于口服营养产品，诸如婴儿配方，并且与此类产品的基本要素和特征相容。

用于本文所述的婴儿配方的合适碳水化合物或其来源的非限制性实例可以包括麦芽糊精、水解的、完整的、或改性的淀粉或玉米淀粉、葡萄糖聚合物、玉米糖浆、玉米糖浆固体、大米来源的碳水化合物、大米糖浆、豌豆来源的碳水化物、马铃薯来源的碳水化物、木薯淀粉、蔗糖、葡萄糖、果糖、乳糖、高果糖玉米糖浆、蜂蜜、糖醇（例如麦芽糖醇、赤藓糖醇、山梨糖醇）、人工增甜剂（例如三氯蔗糖、乙酰氨基磺酸钾、甜菊糖苷）、难消化低聚糖诸如低聚果糖（FOS）、及其组合。在一个实施方案中，碳水化合物可以包括具有DE值小于20的麦芽糊精。一种优选的碳水化物是乳糖。

其他任选成分

本公开的婴儿配方可以进一步包含其他任选成分，其可以改变产品的物理、化学、美学(aesthetic)或加工特征，或者当用于目标人群中时作为药物或额外营养组分。只要此类任选成分对于口服施用是安全的，并且与所选产品形式中的基本和其他成分是相容的，许多此类任选成分是已知的或者另外适合用于医疗食品或其他营养产品或药物剂量形式，并且还可以用于本文的组合物中。

此类任选成分的非限制性实例包括防腐剂、抗氧化剂、乳化剂、缓冲剂、低聚果糖、低聚半乳糖、人乳低聚糖及其他益生元、药物活性物、如本文所述的另外的营养物、着色剂、食用香料、增稠剂和稳定剂、乳化剂、润滑剂等，及其组合。

流动剂或防结块剂可以包含在如本文所述的粉末婴儿配方中，以延迟粉末随时间的聚团或结块，并且以使粉末实施方案从其容器中更容易流动。已知或另外适合用于营养粉末或产品形式的任何已知的流动剂或防结块剂适合用于本文，其非限制性实例包括磷酸三钙、硅酸盐及其组合。流动剂或防结块剂在营养产品中的浓度根据产品形式、其他选择的成分、期望的流动特性等而不同，但最典型地范围为约0.1重量％至约4重量％，包括约0.5重量％至约2重量％的组合物。

稳定剂也可以包含在婴儿配方中。已知或另外适合用于营养产品中的任何稳定剂也适合用于本文，其一些非限制性实例包括树胶，诸如黄原胶。稳定剂可以表示为婴儿配方的约0.1重量％至约0.5重量％，包括约0.5重量％至约3重量％，包括约0.7重量％至约1.5重量％。

制造方法

本公开的婴儿配方可以通过任何已知的或另外用于制备所选的产品固体或液体形式的有效的制造技术来制备。许多此类技术对于任何给定的产品形式诸如营养液体或粉末是已知的，并且可以容易地由本领域普通技术人员实施于本文所述的婴儿配方。

因此，本公开的婴儿配方可以通过多种已知的或另外有效的配制或制造方法的任一种来制备。在一个合适的制造方法中，例如，制备至少两种单独的浆料，其随后一同掺合、热处理、标准化，并且末端灭菌以形成蒸煮的婴儿配方或进行无菌处理并装填以形成无菌婴儿配方。或者，浆料可以一同掺合、热处理、标准化、热处理第二次、蒸发以去除水，并喷雾干燥以形成粉末婴儿配方。

形成的浆料可以包括碳水化合物-矿物质(CHO-MIN)浆料和脂肪包蛋白(protein-in-fat, PIF)浆料。最初，通过将所选的碳水化物（例如乳糖、低聚半乳糖等）边搅拌边溶解在加热的水中，随后加入矿物质（例如，柠檬酸钾、氯化镁、氯化钾、氯化钠、氯化胆碱等）来形成CHO-MIN浆料。所获的CHO-MIN浆料用持续加热和适度搅拌来保持，直至它随后与其他制备的浆料掺合。

PIF浆料如下形成：通过加热并混合油（例如高油酸红花油、大豆油、椰子油、单酸甘油酯等）和乳化剂（例如大豆卵磷脂），并随后加入油可溶性维生素，混合的类胡萝卜素、蛋白（例如乳蛋白浓缩物、乳蛋白水解物等）、角叉菜胶（如有任何）、碳酸钙或磷酸三钙（如有任何）、和ARA油和DHA油（在一些实施方案中），同时持续加热并搅拌。所获的PIF浆料用持续加热和适度搅拌来保持，直至它随后与其他制备的浆料掺合。

将水加热并随后与CHO-MIN浆料、脱脂乳（如有任何）和PIF浆料在合适搅拌下合并。所获的掺合物的pH调节为6.6-7.0，并将掺合物在适度加热搅拌下保持。在一些实施方案中在该阶段将ARA油和DHA油加入。

随后将组合物进行高温短时（HTST）处理，在该过程中将组合物热处理、乳化并均匀化，并随后冷却。加入水溶性维生素、任何微量矿物质和抗坏血酸，如需要将pH调节至所需范围，加入食用香料（如有任何），并加入水以实现所需总固体水平。对于无菌婴儿配方，乳浊液通过无菌处理器接受第二次热处理，冷却，并随后无菌包装入合适容器内。对于蒸煮的婴儿配方，将乳浊液包装入合适容器内并末端灭菌。在一些实施方案中，乳浊液可以任选进一步稀释，热处理，并包装以形成期望的即食型或浓缩液体，或可以热处理并随后处理并包装为可重构的粉末，例如喷雾干燥的、干燥混合的、附聚的。

喷雾干燥的粉末婴儿配方或干燥混合的粉末婴儿配方可以通过已知的或另外的适合于生产并配制营养粉末的有效技术的任何集合来制备。例如，当粉末婴儿配方是喷雾干燥的营养粉末时，喷雾干燥步骤同样可以包括任何已知用于或另外适合用于营养粉末生产的喷雾干燥技术。已知许多不同的喷雾干燥方法和技术用于营养领域中，其所有均适合用于本文的喷雾干燥的粉末婴儿配方的制造。干燥后，完成的粉末可以包装入合适容器内。

使用方法

本公开的降低卡路里的婴儿配方和降低卡路里且降低蛋白的婴儿配方可以口服施用给婴儿，包括足月儿、早产儿和/或新生儿。降低卡路里的婴儿配方可以作为用于婴儿的营养源施用和/或可以用于预防和/或降低和/或最小化和/或消除如本文讨论的生命后期的一种或多种潜在炎症相关疾病或病况的发生和/或开始。可以有效利用本文所述的婴儿配方的一般婴儿群体的一个亚类包括那些婴儿，其对生命后期患有本文所述的一种或多种疾病或病况（由于某些情形包括家族史等，当相比于一般婴儿群体时，对于患有所述疾病或病况处于升高的风险）包括肥胖症是易感的，或处于其风险中。对于患有所述疾病或病况是易感的或处于其风险中的这些婴儿可以称为“需要”帮助（或“有其需要”指需要的帮助）以对抗生命后期患有所述疾病或病况。本公开的方法尤其针对具有本文所述的疾病和病况的家族史的婴儿，并尤其是肥胖症或糖尿病或胰岛素控制问题的家族史，由于家族史高度预示了个体生命后期可能预期要面对的何种疾病/病况。

基于前述内容，由于一些本公开的方法实施方案涉及具体的婴儿亚组或亚类（即，针对他们生命后期易感的一种或多种特定疾病或特定病况“需要”帮助的婴儿亚组或亚类），并非所有婴儿都可以从本文所述的所有方法实施方案中获益，因为并非所有婴儿均落入如本文所述的对于某些疾病或病况的婴儿亚组或亚类中。

婴儿配方通常将每天施用，以对于婴儿年龄适合的摄入量。例如，本公开的方法可以包括以本文所述的平均摄入量向婴儿施用一种或多种本公开的降低卡路里的或降低卡路里/降低蛋白的配方。在一些实施方案中，向新生儿在生命最初几周中提供渐增的配方体积。此类体积最常见在生命第一天左右范围高至平均约100 mL/天；在三个月新生儿喂食周期的剩余时间中平均高至约200至约700 mL/天，包括约200至约600 mL/天，并还包括约250至约500 mL/天。然而，应理解此类体积可以根据具体新生儿及其在生命最初几周或几个月过程中的独特营养需要、以及施用的婴儿配方的具体营养物和热量密度而相当大程度地不同。

在一些实施方案中，本公开的方法可以涉及在生命最初几天、几周或几个月中的婴儿。期望地，本文所述的低卡路里婴儿配方施用给婴儿至少生命第一周的持续时间，更期望地在至少生命最初两周过程中，更期望地在至少生命最初一个月或两个月过程中，更期望地在至少生命最初四个月过程中，并且更期望地在至少生命最初六个月过程中，并包括高至生命最初一年。随后，可以给婴儿转换到常规婴儿配方，单独地或与人乳组合。本领域技术人员根据本文公开应理解本文所述的婴儿配方可以单独使用，与人母乳组合使用，或与其他婴儿配方组合使用。

本文所述方法中使用的婴儿配方除非另有说明，是营养配方，并可以以任何产品形式，包括如上所述的即食型液体、浓缩液体、重构粉末等。在其中婴儿配方是粉末形式的实施方案中，方法可以进一步包括用含水媒介物（最典型为水或人乳）重构粉末，以形成期望的热量密度，其随后口服或肠内喂给婴儿。用足量的水或其他合适流体诸如人乳重构粉末配方以产生期望的热量密度，以及适合于一份婴儿喂食的期望喂食体积。婴儿配方还可以在使用前经蒸煮或无菌设备来灭菌。

在一方面，本公开涉及向婴儿提供营养的方法。该方法包括向婴儿施用任何一种或多种本公开的降低卡路里的婴儿配方。此类方法可以包括每日施用婴儿配方，包括以如上文所述的每日摄入体积施用。在一些实施方案中，婴儿是新生儿。

在一方面，婴儿配方可以施用给如本文所述的婴儿以降低婴儿生命后期一种或多种长期不利健康影响。尤其是，在一些实施方案中，婴儿配方可以以这样的量施用，所述量使得在生命早期和生命后期降低促炎性细胞因子的表达并增加抗炎性细胞因子。此外，这些配方的施用抑制炎症途径诸如NF-κB和MAPK，从而降低炎症。通过降低炎症（其可以是炎症相关疾病和病况的潜在机制），在一些实施方案中婴儿生命后期患有疾病的风险被降低并甚至可以防止。本公开的婴儿配方旨在在一些实施方案中被利用以降低或消除如本文讨论的生命后期特定的不利健康影响，包括肥胖症、2型糖尿病、胰岛素抵抗、非胰岛素依赖性糖尿病、心血管疾病和动脉粥样硬化。

实施例

以下实施例说明本公开的婴儿配方和方法的具体实施方案和/或特征。由于其多种变化均是可以的而不背离本发明的精神和范围，因此给定实施例仅为了说明目的，并且不应被理解为本公开的限制。除非另有说明，所有示例的量均为基于组合物总重的重量百分比。

除非另有说明，蒸煮灭菌的配方可以按照本文所述的制造方法来制备，是即食型液体配方。

实施例 1-3

在这些实施例中，制备了2 oz.的蒸煮灭菌的婴儿配方。可用于制备配方的成分描述于下文表1和2中。成分的量为每1000 kg批次的量。

表 1 ：

表 2 ：

通过制备至少两种单独的浆料来制备配方，所述浆料随后一同掺合，热处理，标准化并末端灭菌。最初，通过将所选的碳水化合物（例如乳糖、低聚半乳糖）在74-79℃下溶解于水中，随后加入柠檬酸、氯化镁、氯化钾、柠檬酸钾、氯化胆碱和氯化钠，来制备碳水化合物-矿物质浆料。所获的浆料在49-60℃下适度搅拌下保持，直至它随后与其他制备的浆料掺合。

脂肪包蛋白浆料通过将高油酸红花油、椰子油、单酸甘油酯和大豆卵磷脂在搅拌下组合并加热至66-79℃来制备。10-15分钟保持时间后，随后将大豆油、油可溶性维生素预混物、混合的类胡萝卜素预混物、角叉菜胶、维生素A、柠檬酸钙、磷酸二钙、ARA油、DHA油和乳清蛋白浓缩物加入浆料。所获的油浆料在49-60℃下适度搅拌下保持，直至它随后与其他制备的浆料掺合。

将水加热至49-60℃并随后与碳水化合物-矿物质浆料、脱脂乳和脂肪包蛋白浆料在合适搅拌下合并。用氢氧化钾调节所获掺合物的pH。该掺合物在适度搅拌下在49-60℃下保持。

将所获掺合物加热至74-79℃，通过单级匀浆器(single stage homogenizer)乳化至900-1100 psig，并随后加热至144-147℃持续约5秒。将加热的掺合物经过快速冷却器以降低温度至88-93℃，并随后经过板式冷却器进一步降低温度至74-85℃。随后将冷却的掺合物以2900-3100/400-600 psig均匀化，在74-85℃保持16秒，并随后冷却至2-7℃。取样品进行分析测试。混合物在搅拌下在2-7℃下保持。

水溶性维生素（WSV）溶液和抗坏血酸溶液分别制备并加入到经处理的掺合浆料中。通过将以下成分边搅拌边加入到水中来制备维生素溶液：柠檬酸钾、硫酸亚铁、WSV预混物、左旋肉碱、硫酸铜、核黄素、肌醇和核苷酸-胆碱预混物。抗坏血酸溶液通过加入氢氧化钾和抗坏血酸至足量水中以溶解成分来制备。随后用氢氧化钾将抗坏血酸溶液pH调节至5-9。

用氢氧化钾将掺合物pH调节至特定的pH范围7.1-7.6（根据产物而不同），以实现最佳产品稳定性。随后将完成的产品装填到合适容器中并热灭菌。

实施例 4

方法

8周龄雄性C57BL6/J小鼠（购自Jackson Labs, Bar Harbor, Maine）单独饲养(singled housed)并在研究开始前允许1周适应设施和对照饮食。将小鼠随机分至如下的6个饮食组（每个饮食组n=8只小鼠）之一

1. D12450B:对照饮食

2. D11083104:对照饮食＋核苷酸＋类胡萝卜素

3. D11083101:营养物限制

4. D11083102:卡路里限制＋核苷酸

5. D11083103:卡路里限制＋类胡萝卜素

6. D11083104:卡路里限制＋核苷酸＋类胡萝卜素。

由Research Diets, Inc. New Brunswick New Jersey根据表3中所述的详细说明来配制饮食。在递送至University of Illinois, Urbana Champaign (UIUC)前，在Abbott Nutrition检测饮食的目的化合物。

对照组中的小鼠随意进食，并每日（星期一－星期六为在星期六提供的食物的两天分配）称重并记录食物摄入。所有实验喂食组（3-6）接受对照组（1）的平均每日摄入的90重量％。实验饮食（3-6）通过去除加料斗(hopper)中的或草垫(bedding)中可见的任何食物每日给予，并用对照饮食的90重量％替代。笼子每周清洁并更换。对于组织收集目的，在一周内交换(staggered)喂食。

喂食30天后，将小鼠经腹膜内(i.p.)注射用脂多糖（“LPS”）(100μg/kg)或磷酸缓冲盐溶液（“PBS”）（体积匹配）来处理，并放回到它们的居住笼。处理4小时后，灌注肝、脾、血液（EDTA处理的）和脑，并收集。收集肝并在DNA微阵列芯片上按照来自UIUC Keck Center的制造商指导和说明书进行分析。将脾、血液、脑和额外的肝样品在RNAlater^®中处理并储存在专用的-20℃冰箱内用于进一步分析。

分析：

对于分析，饮食指：

1. LF (D12450B:对照饮食)

2. LFc+n (D11083104:对照饮食＋核苷酸＋类胡萝卜素)

3. 90% LF (D11083101:卡路里限制)

4. 90%+n (D11083102:卡路里限制＋核苷酸)

5. 90%+c (D11083103:卡路里限制＋类胡萝卜素)

6. 90%+c+n (D11083104:卡路里限制＋核苷酸＋类胡萝卜素)。

Illumina’s Mouse WG-6 v2阵列(可获自Illumina, San Diego, CA 92122 USA)具有45,281个独特探针；多于一个探针可以访问单一基因，从而在阵列上不存在45,281个独特基因。每一探针通过阵列上～45个珠(bead)来测量，并且Illumina’s Genome Studio (V2011.1, Gene Expression Module V1.9.0)用于输出对于每一探针的所有珠的平均值，而无背景校正或归一化。此外，“检测P值”是输出，其是比较每一探针的各个珠值与阵列上所有负对照珠以发现探针的表达值是否高于背景的t检验的结果。

使用limma（微阵列数据的线性模型）软件包完成R统计软件包(v2.14.1)中原始探针值和检测P值的结果。将称为“neqc”的预处理方法用在原始探针值上，其进行基于模型的背景校正，阵列之间分位数归一化(a quantile between-array normalization)，并随后对所获值进行log2转换。为了保留用于进一步分析，一个探针需要在任何12个处理x饮食组合中的4个重复中的至少2个中被称为“现有的(present)”。45,281中的21,457个探针经过该过滤程序并使用具有经验贝叶斯校正的统计模型检测差异表达以帮助改进检测差异的能力；还调整该模型用于在同一载片(slide)上阵列之间校正（WG-6形式每一载片上具有6个阵列）。模型首先估计12个处理x饮食组合的每一个的表达值，随后将具体比较作为对比从模型中抽出。在12个处理x饮食组之间存在许多可能的比较；因此，将它们组织成7个不同组：

1. LPSvPBS – 每种饮食内LPS相比于PBS处理的成对比较；总计6个比较

2. PBSdiets – PBS处理内不同饮食的成对比较

3. LPSdiets – LPS处理内不同饮食的成对比较

4. PBS_2x2_90CandN – 在PBS处理内向90％ LF加入C和/或N的2x2阶乘比较。比较包括主作用和相互作用项。　

5. LPS_2x2_90CandN – 在LPS处理内向90％ LF加入C和/或N的2x2阶乘比较。比较包括主作用和相互作用项。　

6. PBS_2x2_CalAdd – 在PBS处理内卡路里水平（90％相比于LF）和均C+N（是相对于否）的2x2阶乘比较。比较包括主作用和相互作用项。　

7. LPS_2x2_CalAdd – 在LPS处理内卡路里水平（90％相比于LF）和均C+N（是相对于否）的2x2阶乘比较。比较包括主作用和相互作用项。

PBS和LPS所有成对(#2&3上文)数据组进一步分析以确定受饮食处理影响的目标基因。选择成对比较3v2、4v2、5v2和6v2来发现当相比于3v2时，4v2、5v2、和6v2之间是否存在倍数改变中的任何相对差异。　

1. 提取3v2、4v2、5v2和6v2比较

2. 每一列表由FDR p值分选

3. 鉴定在3v2中具有FDR p值 ≥0.05的基因

4. 鉴定在4v2、5v2和6v2中具有FDR p值 ≥0.05的基因

5. 将来自步骤4的每一单独成对比较中的基因与步骤3中的那些匹配。　

a. 基于具有Excel中Countif功能的探针ID数完成匹配

6. 鉴定具有倍数变化中的相对差异（更正面的或更负面的）的基因。

这产生相比于3v2时对4v2鉴定到的25个基因；相比于3v2时对5v2的37个基因；和相比于3v2时对6v2的23个基因（图1），其具有倍数变化中的相对差异。将这些基因手工分选对假设的相关性。检索方法包括使用PubMed检索中的GeneID数以及文献检索。该检索鉴定具有倍数变化中相对差异的三个基因候选，其将暗示类胡萝卜素和/或核苷酸对降低卡路里的饮食的益处。

鉴定到的基因是Prkab1/AMPKβ、血清淀粉状蛋白A (Saa)和白细胞介素-1α/β (IL-1α/β)。图2-4显示了相比于参考饮食，目标饮食的倍数改变中的绝对变化量。AMPK作为‘打开’ATP消耗分解代谢途径的调节酶起作用。已显示肝AMPK调节胰岛素和葡萄糖新陈代谢。已显示肥胖的人具有降低的AMPK的脂肪组织表达，其与肥胖症相关炎症相关。小鼠中AMPK的全身敲除(KO)导致降低的食欲和肥胖症预防。肥胖症中这种降低是由于AMPK降低的下丘脑表达导致降低的食物消耗（1）。然而，AMPK中组织特异性（巨噬细胞）增加与喂食高脂肪饮食（HFD）的小鼠中炎症和胰岛素抵抗中的降低相关(2)。图2显示了喂食降低卡路里的饮食的LPS处理小鼠中相比于喂食添加有核苷酸的降低卡路里的饮食的那些时Prkab1/AMPKβ表达中的相对增加（从具有类胡萝卜素和核苷酸的对照饮食的1.42相比于1.58倍变化）。因此，我们的假设是向降低卡路里的饮食添加核苷酸可见的组织特异性（肝）增加可以提供与Galic等中的类似的益处（2）。

血清淀粉状蛋白A（SAA）是急性期蛋白，其已报道在肥胖和胰岛素抵抗的人的血浆中增加（3）。近期的元分析和系统综述证明在11项横向研究(cross-sectional studies)中BMI和SAA水平之间的强相关（4）。SAA的慢性升高已与动脉粥样硬化增加的风险相关，并且在其中已显示促进内皮功能障碍（6）的动脉粥样硬化病变（5）中发现。Scheja等证实在小鼠中HFD喂食一周内增加，并且用SAA先体外后体内处理脂肪细胞导致胰岛素信号传递和葡萄糖转运的减弱（3）。血清淀粉状蛋白A已显示在肥胖受试者中体重减轻后显著降低，并且在这些患者中在体重减轻后胰岛素敏感性中改善与SAA中的降低相关（7）。图3证实向降低卡路里的饮食添加类胡萝卜素、核苷酸和/或两者导致Saa1-4表达中的相对降低。因此，我们的假设是肝中SAA表达的降低（图3）可以为发生肥胖症、胰岛素抵抗和/或动脉粥样硬化提供保护性益处。

白细胞介素1α/β (IL-1)是已显示在肥胖症的HFD和遗传模型中增加的促炎性细胞因子。增加的IL-1与肥胖症中可见的慢性-低级炎症相关，其被认为是肥胖症及其许多并存病（诸如胰岛素抵抗和动脉粥样硬化）之间的关键联系。糖尿病小鼠由于丧失IL-1β反调节而具有增强的IL-1β介导的免疫应答（8）。IL-1α中的多态性已与健康肥胖受试者中的肥胖症相关（9, 10）。IL-1α已显示在肥胖小鼠（HFD模型）中增加以及甘油三酯水平中急性增加（10）。相比于具有类胡萝卜素和核苷酸的对照饮食，在喂食添加有类胡萝卜素、核苷酸和/或两者的降低卡路里的饮食的LPS处理小鼠中存在IL-1α表达的相对降低。此外，在PBS处理的小鼠中对IL-1β可见这种相同模式的减低表达（图4）。IL-1α/β中的降低是抗炎症的，并且我们的假设是如向降低卡路里的饮食添加类胡萝卜素和/或核苷酸可见的这种降低将提供额外的抗炎症益处和保护免患肥胖症及其免疫介导的并存病。

参考文献

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表3：具有10 kcal%脂肪的啮齿类动物饮食和具有10%卡路里限制、具有核苷酸和/或类胡萝卜素的啮齿类动物饮食

Claims (15)

1.降低生命后期肥胖症的方法，所述方法包括向有其需要的婴儿在生命的第一年中施用婴儿配方，其中所述婴儿配方具有少于650 Kcal/L的能量含量并且包含至少一种核苷酸和/或类胡萝卜素。

2.权利要求1的方法，其中所述婴儿配方进一步包含每升组合物少于14.0克蛋白，优选5.0克至10.0克蛋白。

3.权利要求1和2中任一项的方法，其中所述婴儿配方包含10 mg/L-200 mg/L，优选42 mg/L-102 mg/L的核苷酸。

4.权利要求1-3中任一项的方法，其中所述核苷酸选自胞苷5'单磷酸、鸟苷5'单磷酸二钠、尿苷5'单磷酸二钠、腺苷5'单磷酸、及其组合。

5.权利要求1和2中任一项的方法，其中所述婴儿配方包含0.001 mg/L-5 mg/L的类胡萝卜素，优选0.01 mg/L-1 mg/L的类胡萝卜素。

6.权利要求1、2和5中任一项的方法，其中所述类胡萝卜素选自叶黄素、番茄红素、玉米黄素、β胡萝卜素、及其组合。

7.权利要求1、2、5和6中任一项的方法，其中所述类胡萝卜素是叶黄素。

8.权利要求1的方法，所述方法包括向有其需要的婴儿在生命的第一年中施用婴儿配方，其中所述婴儿配方具有小于650 Kcal/L的能量含量并且包含至少一种核苷酸和至少一种类胡萝卜素。

9.权利要求8的方法，其中所述婴儿配方进一步包含每升组合物少于14.0克蛋白。

10.权利要求8和9中任一项的方法，其中所述婴儿配方包含10 mg/L-200 mg/L的核苷酸。

11.权利要求8-10中任一项的方法，其中所述婴儿配方包含0.001 mg/L-5 mg/L的类胡萝卜素。

12.权利要求8-11中任一项的方法，其中所述类胡萝卜素选自叶黄素、番茄红素、玉米黄素、β胡萝卜素、及其组合。

13.权利要求8-12中任一项的方法，其中所述核苷酸选自胞苷5'单磷酸、鸟苷5'单磷酸二钠、尿苷5'单磷酸二钠、腺苷5'单磷酸、及其组合。

14.权利要求8-13中任一项的方法，其中所述类胡萝卜素是叶黄素。

15.权利要求1的方法，所述方法包括向有其需要的婴儿在生命的第一年中施用婴儿配方，其中所述婴儿配方具有小于650 Kcal/L的能量含量并且包含至少一种核苷酸和至少一种类胡萝卜素，其中所述类胡萝卜素是叶黄素。