MX2014005591A - Dispositivo para filtracion, secado y almacenamiento de solidos de una suspension. - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a un dispositivo para la filtración, el secado y el almacenamiento de sólidos de una suspensión (unidad FDS) y a un procedimiento llevado a cabo en este sistema para el procesamiento aguas debajo de una suspensión de sólidos, en particular de proteínas terapéuticas cristalizables o principios activos. La unidad FDS, diseñada para uso como un sistema desechable, es un dispositivo con el que los cristales de principio activo se pueden filtrar, secar, almacenar y reconstituir de forma cuidadosa y segura en un procedimiento en proceso cerrado, es decir, sin apertura o transferencia intermedias.

Description

DISPOS1TIVO PARA FILTRACIÓN. SECADO Y ALMACENAMIENTO DE SÓLIDOS DE UNA SUSPENSIÓN CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a un dispositivo para la filtración, el secado y el almacenamiento de sólidos de una suspensión (unidad FDS) y a un procedimiento llevado a cabo en este sistema para el procesamiento y secado de una suspensión de sólidos, en particular de proteínas terapéuticas cristalizables o principios activos. La unidad FDS, diseñada para uso como un sistema desechable, es un dispositivo con el que los cristales de principio activo se pueden filtrar, secar, almacenar y reconstituir de forma cuidadosa y segura en un procedimiento en proceso cerrado, es decir, sin apertura o transferencia intermedias.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La producción de péptidos y proteínas farmacéuticamente activos y también anticuerpos terapéuticos tiene lugar en lo que se denomina "procesamiento aguas arriba" (USP) mediante fermentación. Luego se purifican las proteínas en lo que se denomina el "procesamiento aguas abajo" (DSP) y se transforman como para formulación en una forma de dosificación adecuada para aplicación médica.

Para el DSP se usan en general procedimientos de separación actuales basados en cromatografía. Los requerimientos respecto a la pureza y liberación de contaminación de los procedimientos de purificación que están constituidos por una pluralidad de etapas de separación han ido constantemente en aumento de acuerdo con la experiencia de años recientes. Esto se refiere especialmente a la producción de principios activos farmacéuticos tales como, por ejemplo, péptidos terapéuticos y proteínas, con el fin de excluir efectos secundarios biológicos no pretendidos debidos a los numerosos subproductos formados durante la fermentación. Para evitar de la forma más rigurosa la contaminación, a veces se requieren etapas de DSP muy complejas y caras. Esto afecta de forma crítica a la eficiencia económica de todo el proceso, especialmente desde años recientes, debido al aumento en la eficiencia en USP, ha tenido lugar un desplazamiento del coste considerable a expensas de DSP. Los expertos prevén una continuación de esta tendencia y por tanto un mayor aumento del déficit en capacidad que hoy puede considerarse ya como el cuello de botella crítico de muchos bioprocesos. (http://biopharminternational.findpharma.com/biopharm/Trends/Downstream-Processinq/ArticleStandard/Article/detail/627965).

Con el fin de ser capaz de contrarrestar la fuerte presión en costes, en la industria biofarmacéutica, se requieren procedimientos de purificación y almacenamiento nuevos de alta eficiencia, económicos y que ahorren recursos para proteínas y péptidos terapéuticos. Estos procedimientos tienen un efecto crítico en cuanto a si los procedimientos biotecnológicos pueden sobrevivir a largo plazo en competencia (Presse-lnformation; ACHEMA 2009; 29. Internationaler Ausstellungskongress für Chemische Technik, Umweltschutz und Biotechnologie; Frankfurt am Main, 11. - 15. Mayo de 2009; Trendbericht Nr. 20: Selektive Trenntechniken [Press information; ACHEMA 2009; 29th International Exposition for Chemical Technology, Environmental Protection and Biotechnology; Frankfurt am Main, 11 - 15 Mayo de 2009; Trend Report N° 20: Selective Separation Techniques]).

En comparación con las técnicas de separación cromatográficas usadas ahora de forma predominante para la producción de proteínas terapéuticas, la cristalización de proteína altamente selectiva puede representar una alternativa económica. El procedimiento que se ha usado originalmente para dilucidar la estructura molecular en tres dimensiones por cristalografía de rayos X, como cristalización industrial de proteína, cada vez tiene más implicación en procedimientos de purificación modernos. En este procedimiento de purificación la solubilidad de las proteínas se reduce de forma gradual por adición cuidadosa de precipitantes hasta que se muestran los primeros cristales tras unos minutos a horas. Las ventajas de la tecnología comparada con los procedimientos alternativos consisten sustancialmente en la combinación de las siguientes características: • elevados grados de pureza que se consiguen en una única etapa de proceso, • alta especificidad con la que, entre otros, se pueden separar incluso isoformas de proteína y/o variantes glicosiladas, • bajos costes, • alta capacidad de almacenamiento de los cristales, • reducidas pérdidas de producto durante el almacenamiento, • alta concentración de los cristales con volúmenes de equipo para almacenamiento relativamente pequeños, • uso eficiente en costes de procedimientos de separación sólido-líquido clásicos tras cristalización, • la opción de una formulación de liberación lenta para el igualamiento de la biodisponibilidad de los principios activos Navarro y col. (Separation and Purification Technology 2009, 68: 129-137) resumen las ventajas de cristalización de proteínas como sigue: Debido a la inestabilidad química y térmica de las proteínas, los procedimientos que se usan en una producción industrial se restringen especialmente al procesamiento aguas abajo. Durante el almacenamiento de proteínas en solución cambios fisoquímicos menores en el microambiente de las proteínas (desplazamientos de pH, cambio de resistencia iónica o la temperatura) pueden conducir a un cambio reversible o en la mayoría de los casos a un cambio irreversible en la estructura terciaria que se ve acompañada de una pérdida de actividad. Además, está el hecho de que las proteínas se pueden desactivar, entre otros, por agregación, hidrólisis, desamidación, isomerización, desglicosilación y oxidación o reducción.

Los problemas de estabilidad se pueden minimizar mediante almacenamiento de soluciones de proteína a las temperaturas más bajas posible. Esto significa que la tasa de posibles reacciones de modificación química se reduce. Además, el entorno ambiental de las proteínas se puede optimizar de forma tal que se minimizan los efectos de la desnaturalización. Las proteínas se pueden estabilizar igualmente mediante secado, ya que mediante la eliminación del agua se retardan las reacciones de forma tal que ya no tienen lugar o tienen lugar de forma considerablemente retardada durante el almacenamiento. Si la desaminación e hidrólisis de las proteínas en soluciones son los principales problemas, estos procesos pueden jugar un papel menor en el estado secado (McNally, E. J.; Pharm. Sci., 2000; 99). In addition, it has been observed that oxidation reactions decrease with decreasing residual moisture content (Franks, F., Bio/Technology. 1994, 12, 253-256; Christensen, H.; Pain, R. H. Molten globule intermediates and protein folding. Eur. Biophys. J. 1991 , 19, 221-229). La ventaja sustancial del secado de las proteínas es la mayor estabilidad térmica que por contra conduce a mayor estabilidad en almacenamiento.

El procedimiento estándar actual en la industria farmacéutica es el secado por congelación (liofilización) (Cleland, J. L y col., Critical reviews in therapeutic drug carrier systems. 1993, 10,307-377; Wang, W., Int. J. Pharm. 2000, 203, 1-60). Este procedimiento, que se puede operar de forma continua o discontinua, seca de forma uniforme a bajas temperaturas. La reconstitución de las proteínas tiene lugar por lo general de forma rápida y sin problemas. Los mayores requerimientos de tiempo (de hasta una semana) y energía, sin embargo, conducen a un procedimiento de costes intensivos que además puede presentar también un efecto desnaturalizante sobre las proteínas. La liofilización es solo de utilidad como una etapa de proceso final para almacenamiento a corto y largo plazo. No tiene lugar la purificación como en la cristalización industrial de proteína.

Por tanto, la cristalización de proteínas con la posibilidad combinada de purificación de producto muy específica con mejora simultánea en la estabilidad de almacenamiento es un procedimiento particularmente eficiente en costes.

En el contexto de DSO de cristales secos la transferencia de productos activos da lugar a riesgos considerables de contaminación para el ambiente (exposición de personal) y producto (contaminación cruzada). En particular la manipulación de sustancias pulverulentas secas implica un potencial de riesgo muy alto. Con el fin de excluir la contaminación cruzada entre lotes de producto y en particular entre diferentes productos, el equipamiento usado para el tratamiento sólido-líquido debe, antes de uso repetido, ser sometido a un procedimiento de limpieza intensivo con validación de limpieza subsiguiente, lo que da lugar a alto gasto en términos de personal y tiempo. Además, la manipulación en la apertura demanda entornos limpios caros, y también medidas de seguridad complejas (protección frente a exposición, protección frente a explosiones de polvo, etc.) Un procesamiento de cristales de proteína farmacéuticamente activa (de cristales de otras sustancias farmacéuticamente activas) incluyendo separación, secado, transporte, almacenamiento y reconstitución, debería proceder de forma tal que no se ponga ni el personal en peligro por escape de sustancias ni haya un riesgo de contaminación para el producto. La aplicación sin errores de las etapas de proceso enumeradas y por tanto la reducción del gasto en términos de personal y tiempo son de importancia decisiva para la aplicación segura y económica de cristalización en el DSP. Hasta la fecha, para este problema, no se ha descrito aún solución técnica adecuada en lo que respecta a los requerimientos especiales de manipulación de principios activos biotecnológicos.

En la bibliografía actual, solo se describen algunos procedimientos que estén implicados con el procesamiento industrial de cristales de proteína y almacenamiento de los mismos.

Por ejemplo, la patente WO 00/44767 A2 describe el uso de un secador centrifugo para el aislamiento (filtración), lavado y secado y procesamiento adicional de cristales de insulina. Se presta aquí atención particular a la Introducción de un medio de secado que comprende una mezcla de agua y un disolvente no acuoso que es miscible con agua en cualquier relación y tiene una presión de vapor inferior a la del agua. Además, para el secado se usa una corriente de nitrógeno humedecida con agua. La cantidad de agua viene dada por la humedad residual óptima para la proteína (insulina y derivados de insulina). Las desventajas de este procedimiento son la gran complejidad del equipo para el secador centrífugo y el esfuerzo asociado para la limpieza y validación de la limpieza.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN El objetivo de la presente invención fue por tanto proporcionar un dispositivo para filtración, lavado, secado, transporte, almacenamiento y, de forma opcional resuspensión / resolución de productos de ingredientes activos cristalinos que se puedan manipular de forma sencilla, segura y de una forma que ahorre producto, en la que se minimiza o excluye un riesgo de contaminación.

El objetivo anteriormente citado se ha conseguido proporcionando un dispositivo de utilidad como un sistema desechable que permite en un único recipiente - es decir, sin apertura intermedia - las etapas secuenciales de filtración, lavado, secado, retirada de muestra, transporte, almacenamiento y resuspensión/resolubilizción - tal dispositivo se denomina en los sucesivo "unidad FDS". Usando la unidad FDS se puede proporcionar proteínas cristalinas o péptidos de una forma que ahorre producto sin el riesgo de contaminación de producto para las siguentes etapas de formulación. Las pérdidas de producto o la exposición del personal por liberación de producto intenpestiva, por ejemplo, emisiones de polvo peligrosas, se pueden reducir a un mínimo con el procedimiento del proceso cerrado.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La unidad FDS de acuerdo con la invención y también el sistema para aplicación de la misma se muestran de forma esquemática, a modo de ejemplo, en las figuras 1 a 6, sin que se restrinja a las realizaciones mostradas.

Fig.1 : unidad FDS con plato de filtro Fig. 2: unidad FDS con vela de filtro Fig. 3: incorporación de la unidad FDS en el sistema de acuerdo con la invención para llevar a cabo la filtración, secado y provisión para transporte y almacenamiento Fig. 4: distribuidor de líquido fractal (vista lateral: predistribuidor, plato de distribuidor) Fig. 5: distribuidor fractal (vista en planta: plato distribuidor con ejemplo para división de los orificios de salida) Fig. 6: unidad FDS con vela de filtro, tubo de filtro y distribuidor fractal para el espacio anular formado a partir de dos tubos de filtro, para gran escala Fig. 7: vista en planta sobre la unidad FDS para proceso a gran escala Fig. 8: dispositivo de agitación orbital para energía no invasiva dentro de la unidad FDS para los fines de suspensión y resolubilización con procedimiento de proceso cerrado.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS REALIZACIONES PREFERIDAS DE LA INVENCIÓN Por tanto la presente invención se refiere en primer lugar a una unidad de filtro (unidad FDS) para filtración de partículas sólidas de una suspensión, que comprende: - una carcasa del filtro (10) que comprende una cámara de filtro (13), un distribuidor de líquido (50) en el extremo de al menos una entrada (15) a la cámara de filtro (13) y una base (12) y un medio de filtro (11), en el que la cámara de filtro (13) y la base (12) están conectadas en la región del medio de filtro (11) con una conexión de modo que sella contra el entorno y contra el medio de filtro (11), - al menos una salida (14) sobre la base (12) de la carcasa del filtro (10).

El material de la unidad FDS se selecciona de forma tal que se pueden usar los procedimientos de limpieza y esterilización habituales en la industria farmacéutica, tal como autoclavado o irradiación gamma.

Como medios de filtro (11) se usan platos o tejidos filtrantes hechos de forma típica de fibras o materiales sinterizados y son adecuados para fines farmacéuticos que consisten en materiales adecuados conocidos por los especialistas en la técnica tales como plásticos, vidrio, metales o mateirales cerámicos, presentan un tamaño de poro que está optimizado para el proceso de filtración o las propiedades del producto en lo que respecta a la pérdida de producto, flujo y/o caída de presión. Se da preferencia particular de uso como la unidad FDS como un sistema desechable al uso de materiales económicos, por ejemplo, platos sinterizados o tejido sinterizado hechos de materiales de acero inoxidable o materiales plásticos tales como, por ejemplo, polietileno, poliéster, poli(sulfuro de fenileno), politetrafluoroetileno. Se usan tamaños de poro de 0,2 a 50 pm, dependiendo del tamaño de partícula o distribución del tamaño de partícula del ingrediente activo cristalino que se puede conseguir en el proceso de cristalización. Para el proceso de filtración óptimo, para cada producto, se selecciona de forma individual un tamaño de poro posible máximo con el que se pueden conseguir altos caudales o cargas por superficie de filtro sin bloqueo de la placa de filtro debido a la penetración del producto o que provoca la descarga de la suspensión.

Preferiblemente el medio de filtro (11) es sujetado dentro de la carcasa del filtro (10) horizontalmente como un plato de filtro (17). Para aumentar el área de superficie del filtro específica, puede ser oportuno construir el elemento filtrante como un tubo continuo, preferiblemente cilindrico, o como una vela de filtro (18) (figuras 2 y 6), que puede estar rodeado por un tubo de filtro exterior concéntrico (19) (figura 6). En este caso la filtración tiene lugar en un espacio anular formado por el tubo de filtro (19) y el vela de filtro (18), con la anchura de hueco (58).

La carcasa del filtro (10) está habitualmente hecha de plásticos que se encuentran autorizados para la producción de medicamentos. Para la producción de la carcasa del filtro se usan procedimientos convencionales para dar forma al plástico (inyección, moldeo, extrusión, etc.). Preferiblemente las carcasas de filtro son producidas a partir de termoplásticos que son conocidos por los especialistas en la técnica tales como, por ejemplo, polietileno, polipropileno, P MA, POM, policarbonato (en particular Makrolon).

Las paredes que ponen en contacto el producto de la cámara del filtro (13) y, en algunas circunstancias, también la base (12), se encuentran, en una realización preferida, también hechos de películas de plásticos y por tanto la carcasa del filtro está construida en su totalidad o en parte como una bolsa de plásticos. En este caso la sobrepresión requerida para la filtración es transmitida al menos dentro de la cámara del filtro (13) por las paredes de la bolsa a un dispositivo de alojamiento estable a la presión. Esta solución se usa preferiblemente para escalas relativamente altas de aproximadamente 5 a 50 I, cuyos costes de la unidad FDS podrían de otra forma hacer difícil una aplicación de un único uso. Con el fin de poder usar, como una conexión fácilmente despendible entre la cámara del filtro (13) y la base (12), conexiones de fijación típicas con una abrazadera de cierre (por ejemplo, Triclamp), puede ser oportuno proporcionar cámara del filtro (13) y base (12) con solapas de conexión correspondientes. De forma alternativa, las carcasas del filtro se pueden cerrar una con otra (por ejemplo, usando una conexión roscada o de tipo bayoneta). En una realización preferida adicional la cámara del filtro (13) y base (12) están conectadas de forma no desprendible una con otra por medio de una soldadura, pegado o junta a compresión.

Es deseable una resuspensión/resolubilización de los cristales de proteína dentro de la unidad FDS para el procesamiento cerrado del producto en unidades de FDS sellables, pero es absolutamente necesario para la retirada del producto en la caso de conexiones no desprendibles entre la cámara del filtro (13) y base (12). El aporte de energía requerida para una resuspensión/resolubilización acelerada es en este caso introducida preferiblemente en la cámara del filtro (13) de forma no invasiva, es decir, sin intervención en el sistema cerrado, por ejemplo, mediante una agitación orbital o rotatoria-oscilante. Con el fin de ser capaz de usar el procedimiento mixto de oscilación rotatoria, puede ser oportuno proporcionar la carcasa del filtro (10) con elementos de frenado de flujo (por ejemplo, disruptores de flujo o una sección transversal poligonal), al menos en la zona de la cámara del filtro (13).

Para llevar a cabo la filtración se alimentó una suspensión (30) de cristales de proteína en la cámara del filtro (13). La cámara del filtro (13) en este caso se ventea mediante un tubo de venteo (22) sellable. El tamaño usual de la unidad FDS para escala pequeña es de 5 mi y 500 mi. No obstante, a gran escala, se pueden producir también las unidades FDS que presentan un volumen total de hasta 50 I o más. El grado de esbeltez (relación de altura a diámetro H/D) de la cámara del filtro (13) depende del tipo y eficiencia de la distribución de líquido en la parte superior de la carcasa del filtro (10) y también de la altura opcionalmente alcanzable de la torta del filtro (20). El grado de esbeltez se selecciona según el cliente de forma tal que se pueda conseguir en el dispositivo una altura de la torta de filtro de 1 a 20 cm, preferiblemente entre 2 y 8 cm, en particular preferiblemente entre 3 y 5 cm, en donde se tienen en cuenta las propiedades específicas de los cristales de proteína que se tienen que filtrar, en particular el tamaño, estabilidad y compresibilidad de los cristales.

Debido a los posibles problemas de caída de presión (la caída de presión depende, además de la distribución de tamaño, estabilidad y compresibilidad de los cristales y de la viscosidad de la solución, de forma considerable de la altura de la torta), una altura de torta aproximadamente constante es ventajosa para aumentar la escala. Debido al uso de platos de filtro horizontales (17), esto significa que la relación H/D de la cámara de filtro disminuye de forma continua con el aumento de escala. Con el fin de conseguir, no obstante, una altura de torta uniforme, a escalas relativamente grandes, son necesarios opcionalmente medios para la distribución de líquido efectiva.

Normalmente la suspensión (30) de cristales de proteína se alimenta a la cámara del filtro (13) por el distribuidor de líquido (50) que presenta al menos una entrada (15) (figuras 1 , 2, 4, 5, 6 y 7). Preferiblemente la suspensión (20) es introducida en la unidad FDS de forma tal que la torta de filtro (20) se constituye de forma uniforme. La constitución uniforme de la torta de filtro (20) es de importancia esencial para el funcionamiento de la unidad FDS, debido a que determina la duración e intensidad del secado y con ello la extensión de la contaminación de producto no deseada y reacciones laterales provocando pérdidas de actividad.

En el caso de tamaños pequeños de 5 mi y 500 mi y/o elevados grados de esbeltez de H/D= 1 de la unidad FDS, la suspensión (30) se alimenta por un distribuidor de líquido (50) preferiblemente constituido por una entrada única (15) que presenta una orientación de alimentación tangencial o central-axil (figuras 1 y 2).

Sin embargo, en el caso de cámaras de filtro grandes (13) de hasta 50 I y/o grados de esbeltez menores de H/D « 1 , es ventajosa una distribución considerablemente mejor de la suspensión en toda la sección transversal de la cámara de filtro (13). El distribuidor de líquido (50) para este fin está equipado preferiblemente con un plato distribuidor (54).

Se usan frecuentemente distribuidores de líquido que presentan un plato distribuidor en cromatografía pero son en su mayor parte no adecuados para la distribución de la suspensión debido a la baja altura del canal, debido a que a curvas de forma, espacios muertos y la falta de orientación de caída de los conductos (sedimentación de sólidos). El documento WO2010/138061 A1 describe un distribuidor de líquido en forma de árbol que presenta un plato distribuidor en el que se disponen las orificios de salida en una forma de rejilla. La estructura de conductos en forma de árbol complicada es producida mediante "fabricación en forma de árbol" y es particularmente sencilla de limpiar. El distribuidor describo sería completamente adecuado para la distribución de una suspensión, pero se complica en la producción y es caro para la aplicación en un único uso como la que se busca aquí.

El objetivo era por taño proporcionar un distribuidor de líquido que fuera adecuado para la distribución uniforme de una suspensión, es decir, que no tuviera espacios muertos y permitiera la caída regular continua de la suspensión por la placa del distribuidor, debiendo ser este distribuidor de construcción simple y oportuna.

El distribuidor de líquido (50) de acuerdo con la invención adecuado para aplicaciones de un único uso presenta un predistribuidor (56) conectado a un plato distribuidor (54) por medio de conductos tubulares flexibles (52) de igual longitud e igual diámetro y con ello aproximadamente la misma caída de presión (figura 4). Los conductos tubulares flexibles (52), con expansión y un gradiente tan continuo como sea posible, se abren hacia fuera (evitando los depósitos de sólidos) en orificios de salida verticales (53) de una plato distribuidor (54). Ángulos de ataque oportunos de las fibras tubulares exteriores son, en función del diámetro de la unidad FDS, entre 5o y 75°, se da preferencia particular a ángulos de ataque de 20 a 60°. La distribución de los orificios de salida (53) sobre el plato distribuidor (54) es normalmente aquella (fig. 5) que los orificios, primero, por analogía con una división de 60°, presentan un espaciamiento aproximadamente constante uno de otro y, se segundo lugar, sin embargo, estén posicionados en una circunferencia (57), con el fin de conseguir una distribución uniforme, incluso próxima a la pared. La distancia desde la pared de los orificios de salida (53) corresponde en este caso preferiblemente a la mitad de la distancia de las circunferencias (57) una de otra. El número de orificios por circunferencia unidad se mantiene constante en este diseño adecuado para platos de filtro dispuestos verticalmente (17) y aumenta en 6 orificios de salida (53) en cualquier caso en el salto a la siguiente circunferencia mayor (57). El número de orificios de salida por superficie requerido para la distribución de sólidos adecuado depende de numerosos factores tales como, por ejemplo, la densidad de partículas y la distribución del tamaño de partícula, y de la velocidad de caída de las partículas, la velocidad de filtración, la altura de la torta de filtro (20) y el grado de esbeltez de la cámara de filtro (13). Una cámara de filtro (13) cargada por el distribuidor de acuerdo con la invención y que presenta un diámetro de 190 mm, en un experimento modelo usando 10 g/l de partículas PANX, dio una mediana de diferencia de altura absoluta de aproximadamente 2 %-3 %, basada en la altura de la torta de aproximadamente 40 mm y con ello a una relación H/D de H/D = 0,5, siendo ya una distribución de partícula suficientemente buena. El distribuidor requerido para ello presenta 7 orificios de salida con un espaciamiento entre orificios de aproximadamente 63 mm.

En una realización particular del distribuidor de acuerdo con la invención, cada orificio de salida se conecta con un predistribuidor (56) con la ayuda de un conducto tubular flexible no ramificado (52). Normalmente, como conducto tubular flexible, se usan tubos flexibles de silicona. Normalmente los conductos tubulares flexibles se presionan, funden, sueldan o se unen de forma adhesiva al predistribuidor (figura 4).

El predistribuidor se suministra normalmente con la suspensión (30) mediante una alimentación (15) dispuesta axialmente o tangencialmente.

En una ampliación adicional de la escala del proceso, o en el caso de productos que son difíciles de filtrar, puede ser ventajoso que la torta de filtro no se constituya sobre una superficie, sino en el espacio anular entre una vela de filtro (18) y un tubo de filtro (19) (figura 6). Esto produce la gran ventaja de que la caída de presión se pueda fijar independientemente en la altura de la torta de filtro. Como consecuencia, independientemente de la escala, puede ser efectiva una geometría esbelta que, entre otros, genera ventajas considerables en los requerimientos de espacio o la capacidad de soporte de carga de presión del equipo. En esta disposición, la altura del dispositivo de filtro (18, 19) debería corresponder preferiblemente tan exactamente como sea posible con la altura de la torta de filtro (20). Mientras que la filtración tiene lugar mediante retirada simultánea por ambos elementos de filtros (18 y 19) y/o las salidas (14 y 16), el secado se lleva a cabo añadiendo el gas de secado bien por la salida (14) en el caso de sacarse por la salida (16), es decir desde el interior hacia el exterior, o bien, por intercambio de las conexiones, en la dirección inversa. Para idénticas alturas de torta y filtro, esto da la ventaja de una distribución de caída de presión uniforme en la torta, y secado muy uniforme del producto. Puede ser ventajoso introducir adicionalmente una pequeña fracción de introducción de gas de gas de secado por la entrada (15), con el fin, en particular, en el caso de grados de llenado excesivamente altos, de ser capaz de secar mejor las capas más altas, y eliminar la región espacial muerta que se forma de otra forma sobre la torta de filtro (20). La disposición de los orificios de salida del distribuidor de líquido fractal en el plato distribuidor (54) tiene lugar preferiblemente a una relación de espaciamiento de orificio L (59) a la anchura B (58) del canal anular de L/B = 1 en el conducto circular central (57) del canal anular.

El filtrado (40) que fluye a través del medio de filtro (11) se puede eliminar preferiblemente mediante la salida de la central (14) en la base (12) de la carcasa del filtro inferior.

La torta de filtro (20) se puede lavar en la unidad FDS tras la filtración.

La unidad FDS de la invención se usa preferiblemente en un sistema como se muestra en la figura 3, sin restricción. Antes de que se sequen los cristales de proteína, normalmente, el filtrado que queda (40) constituido por licor madre o líquido de lavado se desplaza desde la torta de filtro (20) por medio de un gas (140), preferiblemente aire filtrado en condiciones de esterilidad o nitrógeno. El gas se introduce normalmente por la entrada (15), y el gas y/o líquido sale por la salida (14).

Preferiblemente, al final, para el secado del gas (140) la temperatura se eleva a un nivel definido por un calentador de gas (160) y se ajusta a un contenido de humedad residual mínimo mediante un humidificador de gas (165). Esto último se pretende que evite que el producto se dañe de forma irreversible, por ejemplo, por agregación, decoloración o caramelización, en el caso de contenido de humedad insuficiente. En particular, la mala humedad residual puede conducir a desnaturalización o dificultades en la resolubilización (incluyendo pérdidas de actividad).

Una vez se ha llevado a cabo el secado, dentro o fuera de la unidad FDS, se puede retirar. Por ejemplo, son adecuadas para este fin abrazaderas (67) para tubo flexible con conductos tubulares flexibles (66) trazados sobre la entrada (15) y la salida (14), preferiblemente de silicona de uso farmacéutico o C-Flex. Por tanto, los cristales de proteína filtrados, lavados y secos se pueden dejar en la unidad FDS sin apertura intermedia, incluso durante el transporte y almacenamiento subsiguiente. De esta forma se permite una manipulación completamente cerrada.

Si los cristales de proteína se tienen que redisolver es recomendable la eliminación del producto tras la apertura de la unidad de filtro. Sin embargo, preferiblemente se lleva a cabo la resolubilización o resuspensión dentro de la unidad FDS, con mantenimiento del modo cerrado de operación. Esto puede tener lugar de forma no invasiva con aporte de energía moderada, por ejemplo, por reflujo (primero por la salida (14) y luego por la entrada (15) usando un líquido adecuado. Para la mejora del rendimiento de mezcla hidrodinámico la suspensión de los cristales o en última instancia aumento de la velocidad de solubilización, la unidad FDS se puede agitar en un agitador orbital especial (60) (figura 8). El agitador (60) tiene un vaso (62) para recibir la unidad FDS que incluye los conductos tubulares flexibles (66) y las abrazaderas (67) para tubo flexible y se pone en un movimiento oscilatorio orbital con una leva (63). En el caso de integración de elementos de frenado de flujo (por ejemplo, disruptores de sección transversal poligonal o de flujo) en la cámara del filtro (13) de la unidad FDS, un movimiento del reactor oscilatorio vertical-rotatorio puede asegurar también mezclado intensivo, suspensión y solubilización acelerada.

La presente invención se refiere por tanto adicionalmente a un sistema para la operación de la unidad FDS de acuerdo con la invención que comprende: - un tanque de cristalización (100) que está conectado mediante conductos con uno o más depósitos para cristalización y medios de corrección (101) y está conectado por el otro lado a una o más unidades FDS de acuerdo con la invención operación en paralelo, secuencial o intermitente, - un depósito de licor madre (110) que está conectado mediante conexiones con la salida (14) de la unidad FDS.

La cristalización industrial de proteínas (péptidos y proteínas farmacéuticamente activos y anticuerpos terapéuticos) u otros ingredientes cristalizables o precipitables tiene lugar en un tanque de cristalización (100) que presenta un número suficiente de conexiones con los depósitos para todos los medios de cristalización y corrección necesarios.

Después de la cristalización se pasa la suspensión (30) a la cámara de filtro (13) de la unidad FDS tan lejos como sea posible sin daño a partículas, evitando bombas, preferiblemente por medio de una ligera sobrepresión, a velocidades de transporte moderadas. Para este fin se conecta una presión de gas en la parte superior del tanque de cristalización, por ejemplo, mediante una válvula de tres vías (120) y se ajusta mediante un medidor de presión (230). La suspensión de cristales se filtra normalmente a una presión de entrada de filtración de 20 a 150 kPa (0,2 a 1 ,5 bar), preferiblemente a 50 a 100 kPa (de 0,5 a 1 ,0 bar). La suspensión (30) es retenida por el medio de filtro (11 , 17, 18 ó 19 en función de la estructura de la unidad FDS). El filtrado (40) drenado fuera de la salida (14) de la unidad FDS es, en una realización preferida, alimentado por una válvula de tres vías adicional (130) al depósito de filtrado (110).

La filtración finaliza cuando todo el líquido del tanque de cristalización (100) y unidad FDA se ha forzado a salir y de ese modo solo la torta de filtro presecada (20) queda en la unidad FDS.

La torta de filtro (20), después de la filtración, está aún rodeada por el líquido de cristalización. Preferiblemente el líquido de cristalización se reemplaza ahora con un gas de secado.

Para este fin el gas de secado se puede pasar a través de la unidad de filtración. Normalmente para el secado se usa gas comprimido de una humedad residual definida a una presión de entrada de 100 a 300 kPa (1 a 3 bar), preferiblemente de 200 a 300 kPa (200 a 300 bar). Se evita de este modo la reconstrucción del equipo para secado.

En una realización preferida el sistema para el secado comprende una unidad de secado que comprende una línea de secado a parte y válvulas de tres vías (120, 130). Estas se fijan de forma tal que el gas de secado (a carga de humedad apropiada) se conduce al entorno del reactor de cristalización por una derivación.

Para el transporte y calentamiento del gas de secado, como calentador de gas (160), se puede usar por ejemplo un conducto tubular que presenta un encamisado de calentamiento. Adicionalmente, preferiblemente el contenido de humedad del gas de secado se fija preferiblemente en un valor mínimo. Para este fin la humedad del gas de secado se ajusta preferiblemente antes de la introducción en la unidad de secado y se controla por medio de un sensor de humedad (210). En el caso de un requerimiento de humedad relativamente grande la humedad mínima se puede ajustar mediante un dispositivo de humectación (165) en la corriente de gas.

Preferiblemente el secado de la torta de filtro se controla igualmente por medio de un sensor de humedad (220) a la salida de la unidad de FDS de uso único.

El filtrado (40) recogido en el recipiente (110) durante la filtración sirve en el secado como líquido de lavado para el gas de escape (150), con el fin de minimizar las emisiones de polvo que suceden potencialmente durante el secado.

En una realización adicional de la invención la unidad FDS de acuerdo con la invención tiene un medio para el muestreo mínimamente invasivo de la torta de filtro. Por ejemplo, la unidad de FDS presenta una apertura sellable para introducir una paleta de muestreo en la torta de filtro. Preferiblemente se puede introducir una paleta de muestreo horizontalmente y verticalmente en la torta de filtro.

La invención descrita en adelante permite igualmente la combinación de muchas etapas de proceso para procesamiento aguas abajo de una suspensión de sólidos.

La presente invención se refiere adicionalmente a un procedimiento para el procesamiento de una suspensión de sólidos que comprende las siguientes etapas: 1) filtración de una suspensión de sólidos en una unidad de filtro única conectadas en paralelo de acuerdo con alguna de las reivindicadores 1 a 6 en un sistema de acuerdo con alguna de las reivindicaciones 10 a 12; 2) lavado o cambio de medio de los sólidos retenidos y opcionalmente secado por convección de los sólidos retenidos por medio de un gas de secado; 3) retirada de la unidad de filtración llena de sólidos del sistema; 4) transporte y almacenamiento de la unidad de filtración llena de sólidos y opcionalmente reconstitución de las proteínas mediante disolución y/o resuspensión en la unidad de filtro.

Preferiblemente el secado por convección se lleva a cabo con parámetros controlable tales como temperatura, caudal volumétrico o contenido de humedad o con una combinación de los mismos.

Mediante uso de placas de filtro que presentan diferentes tamaños de poro, todas las etapas descritas se pueden adaptar a la aplicación respectiva o la suspensión de cristal de proteína respectivo. Comparado con diseños en acero inoxidable o en vidrio, la estructura de uso único de la unidad de FDS de acuerdo con la invención reduce en gran medida el gasto en limpieza y la validación de la limpieza.

La unidad FDS de uso único de acuerdo con la invención es adecuada, en particular, para la separación de cristales de proteína (péptidos y proteínas farmacéuticamente activos y anticuerpos terapéuticos) sin que haya restricción al respecto. Es igualmente de uso ventajoso para la separación de otros compuestos cristalinos, en particular cuando se tienen que considerar normas de buenas prácticas de manufactura para medicamentos.

Ejemplo: Para la filtración de una proteína modelo se preparó una unidad FDS de acuerdo con la figura 1 a partir de una carcasa del filtro (10) que presenta un volumen de cámara de filtro (13) de 100 mi, un diámetro de 26 mm y un grado de esbeltez de 5,8 y una pieza de base montable con tornillo (12) de polioximetileno (PO ). Se dimensionaron el espesor de pared de la carcasa del filtro (10) y base (12) para las condiciones seleccionadas de una presión de operación de hasta 300 kPa (3 bar) y una temperatura de -10 < [T °C] < 60 °C. Como medio de filtro (11) se usaron platos de metal sinterizado que presentan un tamaño de poro de 5 pm (diámetro 34 mm; espesor de 5 mm). Se sujetaron la cámara de filtro (13), el medio de filtro (11) y la base (12) juntos por medio de conexiones con abrazadera usando una abrazadera de cierre (Triclamp).

Cristalización La proteína modelo se introdujo disuelta en una concentración de 10 g/l en citrato sódico 40 mM (pH inicial 2,7). Esto es seguido de la adición del precipitante (solución de hidróxido sódico 0,75 M; adición de 15 mi en 5 minutos) hasta un pH de nucleación de 3,2. A este pH se agitó la solución durante una 3 horas más (velocidad del agitador 200 rpm). Después del tiempo de nucleación se añadió el precipitante a la solución hasta un pH final de 4,5. Se agitó la solución a temperatura ambiente durante 17 horas más.

Se determinaron los parámetros de proceso óptimos de la filtración y secado subsiguientes de los cristales de proteína mediante diseño estadístico de los experimentos. Se preparó un modelo de superficie de respuesta a partir del cual resultan las reacciones principal y de factor dos y por tanto los parámetros de proceso óptimos.

Filtración Para la proteína modelo usada se determinó una presión de entrada de filtración óptima de 50 kPa (0,5 bar). Para la proteína modelo usada se determinó una altura de torta óptima de 4,5 cm (± 0,5).

Secado Para el proteína modelo usada se determinó una presión de entrada óptima de aire comprimido de 250 kPa ± 50 KPa (2,5 bar ± 0,5 bar). La temperatura de secado (temperatura del gas comprimido) depende de la estabilidad frente a temperatura de la proteína diana y se fijó entre 30 °C y 50 °C. Para la proteína de modelo usada, se usó aire comprimido que presenta una temperatura óptima de 45 °C (±5). La humedad relativa del aire comprimido de 0,5-1 ,0 % podía ser proporcionada sin un humidificado de aire adicional. Se dimensionó suficientemente para evitar que dañe al producto por secado excesivo de la torta de filtro. Para la proteína modelo usada se determinó un tiempo de secado óptimo de 17,5 h (±1). Se pudo calentar hasta una temperatura de 55 °C caudales volumétricos de hasta 4 m3/h usando el calentador de gas (160) construido a partir de una tubería con una encamisado para calentamiento.

En las condiciones experimentales anteriormente citadas, se determinan los siguientes valores medidos: Rendimiento de cristalización: 98 [%] Pérdida de producto en el licor madre: 1 [%] Flujo de filtración: 1556 [l/h ? m2 ? bar] Sólidos / unidades de FDS (capacidad de carga): 13 [g de sólido cristal / unidades de FDS] (vol: 22 cm3) Contenido de humedad residual (procedimiento de Karl-Fisher): 4 [%] Pureza de producto (RP-HPLC): 95 [%] Habiéndose descrito la presente invención como antecede, se declara como propiedad lo contenido en las siguientes: LISTA DE REFERENCIAS 10 carcasa del filtro 11 medio de filtro 12 base 13 cámara de filtro 14 salida 15 entrada 16 salida 17 plato de filtro 18 vela de filtro 20 torta de filtro 22 tubo de venteo 30 suspensión 40 filtrado 50 distribuidor de líquido 51 división de 60° 52 conducto tubular flexible 53 orificio de salida 54 placa del distribuidor 56 predistribuidor 57 línea circular 58 anchura de hueco anular 59 espaciamiento entre orificios 60 agitador 62 recipiente 63 leva 66 conducto tubular flexible 67 abrazadera para conducto flexible 100 tanque de cristalización / tanque de precipitación 101 medio de corrección 110 depósito 120 grifo/válvula de tres vías 130 grifo/válvula de tres vías 140 gas 150 descarga de gas 160 calentador de gas 165 humidificador de gas 200 medida del caudal 210 sensor de humedad / temperatura 220 sensor de humedad 230 medida de la presión

Claims (14)

REIVINDICACIONES

1. Unidad de filtro para filtración de partículas sólidas de una suspensión, caracterizada porque comprende: a) una carcasa del filtro (10) que comprende una cámara de filtro (13), un distribuidor de líquido (50) en el extremo de al menos una entrada (15) a la cámara de filtro (13) y una base (12) y un medio de filtro (11), en donde la cámara de filtro (13) y la base (12) están conectadas en la región del medio de filtro (1 1) con una conexión de modo que sella contra el entorno y contra el medio de filtro (11), b) al menos una salida (14) sobre la base (12) de la carcasa del filtro (10).

2. Unidad de filtro de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizada porque la carcasa del filtro está hecha de plástico.

3. Unidad de filtro de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada porque la carcasa del filtro se construye por completo o en parte como una bolsa de plásticos.

4. Unidad de filtro de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el medio de filtro se selecciona de un grupo constituido por uno o más platos de filtro, filtro cilindrico, de vela o combinaciones de los mismos.

5. Unidad de filtro de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque la cámara de filtro (13) y la base (12) están conectadas de forma no desmontable.

6. Unidad de filtro de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque se usa un distribuidor de líquido con plato de filtro para la distribución del líquido.

7. Distribuidor de líquido que comprende un predistribuidor (56) conectado a un plato distribuidor (54) por medio de conductos tubulares flexibles (52) de igual longitud e igual diámetro, en el que los conductos tubulares flexibles (52) con expansión y un gradiente tan continuos como sea posible, se abren hacia afuera en orificios de salida verticales (53) del plato distribuidor (54), caracterizado porque los orificios de salida (53) se disponen en trazas concéntricas.

8. Distribuidor de líquido de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizado porque los orificios de salida se disponen en una disposición de 60° y a la misma distancia unos de otros, con una distancia constante a la pared exterior de la cámara de filtro, o se disponen con la mejor combinación posible de los mismos.

9. Distribuidor de líquido de acuerdo con alguna de las reivindicaciones 7 u 8, caracterizado porque cada orificio de salida se conecta al predistribuidor (56) con la ayuda de un conducto tubular flexible no ramificado (52).

10. Sistema para filtración de partículas sólidas de una suspensión, caracterizado porque comprende: Un tanque de cristalización (100) que está conectado temporalmente mediante conductos con uno o más depósitos para cristalización y medios de corrección (101) en un extremo y se conecta de forma temporal en la otra a una unidad de filtro de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o a una pluralidad de las mismas en paralelo y Un depósito de licor madre (110) que está conectado temporalmente mediante conexiones a la salida (14) de la unidad de filtro.

11. Sistema de acuerdo con la reivindicación 10, caracterizado porque comprende una unidad de secado, una unidad de humectación, o ambos.

12. Sistema de acuerdo con la reivindicación 11 , caracterizado porque comprende un medio para la agitación no invasiva de los contenidos de la unidad FDS seleccionado del grupo constituido por un agitador orbital o un agitador de oscilación rotatorio vertical.

13. Procedimiento para el procesamiento aguas abajo de una suspensión de sólidos, caracterizado porque comprende las siguientes etapas: - filtración de la suspensión de sólidos en una unidad de filtro única o unidad de filtro conectada en paralelo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicadores 1 a 6 en un sistema de acuerdo con alguna de las reivindicaciones 10 a 12; - lavado o cambio de medio de los sólidos retenidos y opcionalmente secado por convección de los cristales retenidos por medio de un gas de secado; - retirada del sistema de la unidad de filtración llena de sólidos; - transporte y almacenamiento de la unidad de filtración llena de sólidos y opcionalmente reconstitución de las proteínas mediante disolución en la unidad de filtro.

14. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 13, caracterizado porque el secado por convección se lleva a cabo con una temperatura, un caudal volumétrico o un contenido de humedad controlables o con una combinación de los mismos.