MX2014004705A - Procedimientos para la preparacion de derivados de bencimidazol novedosos. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a procedimientos e intermediarios para la preparación de derivados de bencimidazol novedosos, especialmente en la síntesis de inhibidores de NS5A del virus de la hepatitis C. En particular, la presente invención se refiere a procedimientos e intermediarios para la preparación de compuestos de la fórmula (I-a).

Description

PROCEDIM IENTOS PARA LA PREPARACION DE DERIVADOS DE BENCIMIDAZOL NOVEDOSOS Solicitud(es) relacionada(s) Esta solicitud reclama el beneficio de la solicitud provisional E. U.A. No. 61 /548,374, presentada el 1 8 de octubre de 201 1 . Las enseñanzas completas de la solicitud anterior se incorporan en la presente solicitud para referencia.

CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a procedimientos e intermediarios útiles en la preparación de moléculas biológicamente activas, especialmente en la síntesis de inhibidores de NS5A del virus de la hepatitis C.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION La infección con VHC es una causa importante de enfermedad hepática humana en todo el mundo. En los EE. U U. , un estimado de 4.5 millones de americanos están crónicamente infectados con VHC. En el mundo se estima que más de 200 millones de personas están infectadas crónicamente. Debido al alto grado de variabilidad en los antígenos de superficie virales, la existencia de genotipos virales múltiples, y la especificidad demostrada de inmunidad, es improbable el desarrollo de una vacuna satisfactoria en el futuro cercano. Existen varias proteínas no estructurales. NS5A es una fosfoproteína anclada a membrana que se observa en formas basalmente fosforilada (56 kDa) e hiperfosforilada (58 kDa). Aunque su función no ha sido elucidada completamente, se cree que NS5A es importante en la reproducción viral. Se desean compuestos útiles para tratar a pacientes infectados con VHC que inhiban de manera selectiva la reproducción viral de VHC. En particular, compuestos que sean efectivos para inhibir la función de la proteína NS5A. La proteína NS5A del VHC se describe, por ejemplo, en Tan, S.-L., Katzel, .G. Virology 2001, 284, 1; y en Rice, C. M. Nature 2005, 435, 374.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención provee métodos para preparar compuestos de la Fórmula (I): en la cual cada R' se selecciona de manera independiente a partir de grupos alquilo de Ci-C8 sustituido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. De preferencia, cada R' es de manera independiente alquilo de Cí-Cs sustituido con -N HC02(alqu¡lo de Ci -C4) u -0(alquilo de C1 -C4 ) ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Una modalidad preferida de un compuesto de la Fórmula (I ) es el compuesto de la Fórmula ( l-a): La invención se refiere a un método para preparar un compuesto espírociclopropano de la Fórmula (VI I I ), como se define más adelante, que comprende el paso de (a) tratar un iluro de azufre con una cetona a, ß-insaturada exocíclica para obtener un intermediario espírociclopropano, (b) reducir el intermediario espírociclopropano del paso (a), (c) manipulación del grupo protector y (d) oxidación.

La invención también se refiere a métodos para incrementar el rendimiento de producto y disminuir los pasos de procedimiento para producción a escala intermedia y a gran escala de compuestos de la Fórmula ( I o l-a). Estos compuestos son útiles como inhibidores de NS5A del virus de la hepatitis C (WO201 0/099527A1 ).

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION En su modalidad principal, la presente invención provee un procedimiento para la preparación de compuestos de la Fórmula (I): en la cual R' es un grupo alquilo de C -C8 sustituido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. De preferencia, R' es alquilo de Ci-C8 sustituido con -NHC02(alquilo de C1-C4) u -0(alquilo de C1-C4); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; el procedimiento comprende: (a) proveer un compuesto de la Fórmula (III): en la cual PG se selecciona a partir del grupo que consiste de -C(0)-R, -C(0)-OR, -S(0)2-R, -C(0)N(R)2, y -S(0)2N(R)2; R se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C^-C8, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C3-C8, heterocíclico, arilo, y heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido; PG2 se selecciona a partir de acilo, sililo, un grupo alifático saturado o insaturado, sustituido o no sustituido, un grupo alicíclico saturado o insaturado, sustituido o no sustituido, un grupo aromático sustituido o no sustituido, un grupo heteroaromático sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico saturado o insaturado; de manera alternativa, PGi y PG2 se unen entre sí para formar un compuesto de la Fórmula (l l l-a): en la cual R es como se definió previamente y n es 0, 1 , ó 2.

En una modalidad más preferida, el compuesto de la Fórmula (I I I ) es un compuesto de la Fórmula ( l l l-b): (b) tratar el compuesto de la Fórmula (I I I ) con un agente para desprotonación seguido por un agente alquilante seguido por un agente para cuaternización para proveer un compuesto de la Fórmula (IV): Las modalidades preferidas del compuesto de la Fórmula (IV) son los compuestos de las fórmulas (IV-a) y (IV-b): (c) hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula (IV) con un iluro de azufre en presencia de una base para producir un compuesto de la Fórmula (V): Las modalidades preferidas del compuesto de la Fórmula (V) son los compuestos de las fórmulas (V-a) y (V-b): (V-b) (d ) reducir y desproteger el compuesto de la Fórmula (V) para proveer un compuesto de la Fórmula (VI ): (e) proteger el compuesto de la Fórmula (VI) para producir un compuesto de la Fórmula (VI I ): en la cual PG se selecciona a partir del grupo que consiste de -R, -C(0)-R, -C(0)-OR, -S(0)2-R, -C(0)N(R)2, y -S(0)2N(R)2, en los cuales R es como se definió previamente; de preferencia, PG es Boc o Cbz; (f) hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula (VI I ) con un reactivo oxidante para producir un compuesto de la Fórmula (VI I I ): (g ) hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula ( IX): en la cual Xi es un grupo saliente, con R-j — H , en el cual Rt es hidrógeno o sililo, en presencia de un catalizador metálico para proveer un compuesto de la Fórmula (X): (h) hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula (VIII) con el compuesto de la Fórmula (X) en presencia de un agente para copulación de amida para proveer una mezcla de compuestos de las Fórmulas (Xl-a y (Xl-b): (i) tratar la mezcla de compuestos de las Fórmulas (Xl-a) y (Xl-b) con un ácido para producir un compuesto de la Fórmula (XII): (j) si Ri es un grupo sililo, tratar el compuesto de la Fórmula (XI I ) con una base para producir un compuesto de la Fórmula (Xl l-a): (k) tratar en la cual X2 es un grupo saliente, con un reactivo para halogenación para producir un compuesto de la Fórmula (XIV): en la cual X3 es halógeno (I) hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula (VI I I ) con el compuesto de la Fórmula (XIV) en presencia de una base para proveer un compuesto de la Fórmula (XV): (m) tratar el compuesto de la fórmula (XV) con una sal de amonio para proveer un compuesto de la Fórmula (XVI ): (XVI) (n) hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula (XI l-a) con el compuesto de la Fórmula (XVI) en presencia de un catalizador metálico para proveer un compuesto de la Fórmula (XVII): (o) desproteger el compuesto de la Fórmula (XVII) para proveer un compuesto de la Fórmula (XVIII): (p) hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula (XVIII) con R" J'^LOH en presencia de un reactivo para copulación de amida para proveer un compuesto de la Fórmula (I): en el cual R' se selecciona a partir de grupos alquilo de Ci-C8 sustituidos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. De preferencia, R' es alquilo de CrC8 sustituido con -NHC02(alquilo de C1-C4) u -0(alquilo de C -C4); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una modalidad, el compuesto de la Fórmula III se prepara protegiendo un compuesto de la Fórmula II, Incluso en otra modalidad de la invención se prepara un compuesto de la formula (XII) mediante el procedimiento que comprende los pasos de. (a) hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula (VIII) con el compuesto de la Fórmula (IX) en presencia de un reactivo para copulación de amida para proveer una mezcla de compuestos de las Fórmulas (XlV-a) y (XlV-b), en las cuales Xi es como se definió previamente: (b) tratar la mezcla de compuestos de las Fórmulas (XIV) con un ácido para producir un compuesto de la Fórmula (XX): (c) hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula (XX) con i ~H , en el cual Ri es hidrógeno o sililo , en presencia de un catalizador metálico para proveer el compuesto de la Fórmula (XI I ): I ncluso en otra modalidad de la invención se prepara un compuesto de la fórmula (XVI I ) mediante un proced i miento que comprende los pasos de: (a) hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula (XVI ) con Ri ? , en el cual Ri es hid rógeno o sililo, en presencia de un catalizador metálico para proveer un compuesto de la Fórmula (XXI ): (b) hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula (XXI ) con el compuesto de la Fórmula (XX) en presencia de un catalizador metálico para proveer el compuesto de la Fórmula (XVI I ): (XVII).

Definiciones A continuación se listan las definiciones de diversos términos utilizados para describir esta invención . Estas definiciones se aplican a los términos en la forma en que éstos se utilizan a todo lo largo de esta descripción y reivindicaciones, a menos que se limite de otra manera en casos específicos, ya sea de manera individual o como parte de un grupo más grande.

El término "arilo", tal como se utiliza en la presente solicitud , se refiere a un sistema de anillo carbocíclico monocíclico o policíclico que comprende por lo menos un anillo aromático, incluyendo, pero sin limitarse a, fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, idenilo. Un arilo policíclico es un sistema de anillo policíclico que comprende por lo menos un anillo aromático. Los arilos policíclicos pueden comprender anillos fusionados, anillos unidos covalentemente o una combinación de los mismos.

El término "heteroarilo", tal como se utiliza en la presente solicitud , se refiere a un radical aromático monocíclico o policíclico que tiene uno o más átomos de anillo que se seleccionan a partir de S, O y N ; y los átomos de anillo restantes son carbono, en el cual cualquier N o S contenido dentro del anillo puede estar opcionalmente oxidado. Heteroarilo incluye, pero no se limita a, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo , iso-oxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tiofenilo, furanilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzimidazolilo, benzo-oxazolilo, quinoxalinilo. Un heteroarilo policíclico puede comprender anillos fusionados, anillos unidos covalentemente o una combinación de los mismos.

De conformidad con la invención, los grupos aromáticos pueden estar sustituidos o no sustituidos.

Los términos "alquilo de C1-C4", "alquilo de d-Ce", o "alquilo de Ci-C8", tal como se utilizan en la presente solicitud, se refieren a radicales hidrocarburo de cadena recta o cadena ramificada, saturados, que contienen entre uno y cuatro, uno y seis, y uno y ocho átomos de carbono, respectivamente. Los ejemplos de radical es alquilo de C -Ca incluyen, pero no se limitan a, radicales metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, ter-butilo, neopentilo, n-hexilo, heptilo y octilo.

Los términos "alquenilo de C2-C8", o "alquenilo de C2-C4", tal como se utilizan en la presente solicitud, se refieren a radicales hidrocarburo de cadena recta o cadena ramificada que contienen de dos a ocho, o dos a cuatro átomos de carbono, que tienen por lo menos un doble enlace carbono-carbono por la remoción de un átomo de hidrógeno individual. Los grupos alquenilo incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, etenilo, propenilo, butenilo, 1 -metil-2-buten-1-ilo, heptenilo, octenilo, y similares.

Los términos "alquinilo de C2-C8", o "alquinilo de C2-C4", tal como se utiliza en la presente solicitud, se refieren a radicales hidrocarburo de cadena recta o cadena ramificada que contienen de dos a ocho, o dos a cuatro átomos de carbono, que tienen por lo menos un enlace triple carbono-carbono por la remoción de un átomo de hidrógeno individual. Los grupos alquinilo representativos incluyen , pero no se limitan a, por ejemplo, etinilo, 1 -propinilo, 1 -butinilo, heptinilo, octinilo, y similares.

El término "cicloalquilo de C3-C8", tal como se utiliza en la presente solicitud , se refiere a un compuesto de anillo carbocíclico saturado monocíclico o policíclico, y los átomos de carbono pueden estar opcionalmente oxo-sustituidos. Los ejemplos de cicloalquilo de C3-C8 incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentilo y ciclo-octilo; y los ejemplos de cicloalquilo de C4-C7 incluyen , pero no se limitan a, ciclopentilo, ciclohexilo, biciclo[2.2.1 ]heptilo, y similares.

El término "cicloalquenilo de C3-C8", tal como se utiliza en la presente solicitud , se refiere a compuesto de anillo carbocíclico monocíclico o policíclico que tiene por lo menos un doble enlace carbono-carbono y los átomos de carbono pueden estar opcionalmente oxo-sustituidos. Los ejemplos de cicloalquenilo de C3-C8 incluyen, pero no se limitan a, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclo-octenilo, y similares; y los ejemplos de cicloalquenilo de C5-C7 incluyen, pero no se limitan a, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, y similares.

Se entiende que cualquier porción alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocíclico y cicloalquenilo descrita en la presente solicitud también puede ser un grupo alifático o un grupo alicíclico.

Un grupo "alifático" es una porción no aromática constituida por cualquier combinación de átomos de carbono, átomos de hidrógeno, átomos de halógeno, oxígeno, nitrógeno u otros átomos, y opcionalmente contiene una o más unidades de insaturación, por ejemplo, enlaces dobles y/o triples. Los ejemplos de grupos alifáticos son grupos funcionales, tales como, O, OH , N H , NH2, C(O), S(0)2 > C(0)0, C(0)N H, OC(0)0, OC(0)N H, OC(0)N H2, S(0)2N H, S(0)2NH2, N HC(0)NH2, N HC(0)C(0)NH , N HS(0)2N H , N HS(0)2N H2, C(0)NHS(0)2, C(0)N HS(0)2N H o C(0)N HS(0)2N H2, y similares, grupos que comprenden uno o más grupos funcionales, hidrocarburos no aromáticos (opcionalmente sustituidos), y grupos en los cuales uno o más carbonos de un hidrocarburo no aromático (opcionalmente sustituido) está(n) reemplazado(s) con un grupo funcional . Los átomos de carbono de un grupo alifático pueden estar opcionalmente oxo-sustituidos. Un grupo alifático puede ser de cadena recta, ramificada, cíclica, o una combinación de las mismas y de preferencia contiene entre aproximadamente 1 y aproximadamente 24 átomos de carbono, de manera más típica entre aproximadamente 1 y aproximadamente 12 átomos de carbono. Además de los grupos hidrocarburo alifático, tal como se utilizan en la presente solicitud , los grupos alifáticos incluyen expresamente, por ejemplo, alcoxialquilos, polialcoxialquilos, tales como polialquilenglicoles, poliaminas, y poli-iminas, por ejemplo. Los grupos alifáticos pueden estar opcionalmente sustituidos. Un grupo alifático lineal es un grupo alifático no cíclico. Se debe entender que cuando se dice que un grupo alifático o un grupo alifático lineal "contiene" o "incluye" o "comprende" uno o más grupos funcionales especificados, el grupo alifático lineal se puede seleccionar a partir de uno o más de los grupos funcionales especificados o una combinación de los mismos, o un grupo en el cual uno o más carbonos de un hidrocarburo no aromático (opcionalmente sustituido) está reemplazado por un grupo funcional especificado. En otro aspecto de la invención, un grupo alifático lineal de ejemplo es un alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno opcionalmente sustituido, el cual está interrumpido o terminado por un grupo funcional tal como los descritos en la presente solicitud .

El término "alicíclico", tal como se utiliza en la presente solicitud , representa un grupo monovalente derivado a partir de un compuesto de anillo carbocíclico saturado monocíclico o bicíclico mediante la remoción de un átomo de hidrógeno individual, y los átomos de carbono pueden estar opcionalmente oxo-sustituidos. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, biciclo[2.2.1 ]heptilo, y biciclo[2.2.2]octilo. Dichos grupos alicíclicos también pueden estar sustituidos.

Los términos "heterocíclico" o "heterocicloalquilo" se pueden utilizar de manera intercambiable y se refieren a un sistema fusionado de anillo no aromático o grupo bicíclico o tricíclico , en el cual: (i) cada sistema de anillo contiene por lo menos un heteroátomo que se selecciona de manera independiente a partir de oxígeno, azufre y nitrógeno, (ii) cada sistema de anillo puede estar saturado o insaturado, (iii) los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados, (iv) el heteroátomo nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado, (v) cualquiera de los anillos anteriores puede estar fusionados a un anillo aromático, y (vi) los átomos de anillo restantes son átomos de carbono los cuales pueden estar opcionalmente oxo-sustituidos. Los grupos heterocicloalquilo representativos incluyen , pero no se limitan a, 1 ,3-dioxolano, pirrolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo , isotiazolidinilo, quinoxalinilo, piridazinonilo, y tetrahidrofurilo. Dichos grupos heterocíclicos también pueden estar sustituidos. Los grupos heteroarilo o heterocíclico pueden estar unidos con carbono o con nitrógeno (en donde sea posible).

Se entiende que cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, alicíclico, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterocíclico, porción alifática o similares, descritos en la presente solicitud también puede ser un grupo divalente o multivalente cuando se utiliza como un enlazador para conectar dos o más grupos o sustituyentes, los cuales pueden estar en el mismo átomo o en átomos diferentes.

El término "acilo" se refiere a un residuo derivado a partir de un ácido orgánico, tal como, pero sin limitarse a un ácido carboxílico, un ácido carbámico, un ácido carbónico, un ácido sulfónico, o un ácido fosfónico. Los ejemplos incluyen carbonilos alifáticos, carbonilos aromáticos, sulfonilos alifáticos, sulfinilos aromáticos, sulfinilos alifáticos, fosfatos aromáticos y fosfatos alifáticos. Los ejemplos de carbonilos alifáticos incluyen , pero no se limitan a, formilo, acetilo, propionilo, 2-fluoroacetilo, butirilo, 2- hidroxiacetilo, y similares.

El término "sililo" se refiere a un residuo derivado a partir de un silano, tal como un trialquilsilano o un arildialquilsilano, mediante remoción de un átomo de hidrógeno. Los ejemplos de grupos sililo incluyen trimetilsililo, tri-isopropilsililo, trietilsililo, t-butildimetilsililo, bifenildimetilsililo, y bifenildi-isopropilsililo. Un grupo sililo preferido es trimetilsililo.

El término "sustituido" se refiere a sustitución mediante reemplazo independiente de uno, dos, o tres o más de los átomos de hidrógeno con sustituyentes que incluyen, pero no se limitan a, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, hidroxi protegido, -N02, -N3, -CN, -NH2, amino protegido, oxo, tioxo, -NH-alquilo de C1-C12, -NH-alquenilo de C2-C8, -NH-alquinilo de C2-C8> -NH-cicloalquilo de C3-Ci2, -NH-arilo, -NH-heteroarilo, -NH-heterocicloalquilo, -dialquilamino, -diarilamino, -diheteroarilamino, -O-alquilo de C^-C^, -O-alquenilo de C2-C8> -O-alquinilo de C2-C8, -O-cicloalquilo de C3-C12, -O-arilo, -O-heteroarilo, -O-heterocicloalquilo, -C(0)-alquilo de Ci-C12, -C(0)-alquenilo de C2-C8, -C(0)-alquin¡lo de C2-C8, -C(0)-cicloalquilo de C3-C12, -C(O)-arilo, -C(0)-heteroarilo, -C(0)-heterocicloalquilo, -CONH2, -CONH-alquilo de C -Ci2, -CONH-alquenilo de C2-C8, -CONH-alquinilo de C2-C8, -CONH-cicloalquilo de C3-C12, -CONH-arilo, -CONH-heteroarilo, -CONH-heterocicloalquilo, -OC02-alquilo de C1-C12, -OC02-alquenilo de C2-C8, -OC02-alquinilo de C2-C8, -OC02-cicloalquilo de C3-Ci2, -OC02-arilo, -OC02-heteroarilo, -OC02-heterocicloalquilo, -C02-alquilo de C^-C^2, -C02-alquenilo de C2-C8, -CC>2-alquinilo de C2-C8, C02-cicloalquilo de C3-C12, -C02-arilo, C02-heteroarilo, C02-heterociloalquilo, -OCONH2, -OCONH-alquilo de Ci-Ci2, -OCONH-alquenilo de C2-C8, -OCONH-alquinilo de C2-C8, -OCONH-cicloalquilo de C3-C12, -OCONH-arilo, -OCONH-heteroarilo, -OCONH-heterociclo-alquilo, -NHC(0)H, -NHC(0)-alquilo de CrC12, -NHC(0)-alquenilo de C2-C8, -NHC(0)-alquinilo de C2-C8, -NHC(O)-cicloalquilo de C3-C 2, -NHC(0)-arilo, -NHC(0)-heteroar¡lo, -NHC(O)-heterociclo-alquilo, -NHC02-alqu¡lo de CrC12, -NHC02-alquenilo de C2-C8, -NHC02-alquinilo de C2-C8, -NHC02-cicloalquilo de C3-C12, -NHC02-arilo, -NHC02-heteroarilo, -NHC02-heterocicloalquilo, -NHC(0)NH2, -NHC(0)NH-alqu¡lo de CrCi2, -NHC(0)NH-alquenilo de C2-C8, -NHC(0)NH-alquinilo de C2-C8, -NHC(O)NH-cicloalqu¡l0 de C3-C12, -NHC(0)NH-arilo, -NHC(0)NH-heteroar¡lo, -NHC(0)NH-heterocicloalquilo, NHC(S)NH2, -NHC(S)NH-alqu¡lo de Ci-C12. -NHC(S)NH-alquenilo de C2-C8, -NHC(S)NH-alquin¡lo de C2-C8, -NHC(S)NH-cicloalquilo de C3-C12, -NHC(S)NH-arilo, -NHC(S)NH-heteroarilo, -NHC(S)NH-heterocicloalquilo, -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NH-alquilo de d-Ci2, -NHC(NH)NH-alquenilo de C2-C8, -NHC(NH)NH-alquinilo de C2-C8, -NHC(NH)NH-cicloalquilo de C3-C12, - HC(NH)NH-arilo, -NHC(NH)NH-heteroarilo, -NHC(NH)NH-heterocicloalquilo, -NHC(NH)-alquilo de d-C^, -NHC(NH)-alquen¡lo de C2-C8, -NHC(NH)-alquinilo de C2-C8, -NHC(NH)-cicloalquilo de C3-Ci2> -NHC(NH)-ar¡lo, -NHC(NH)-heteroarilo, -NHC(NH)-heterocicloalquilo, -C(NH)NH-alquilo de d-d2, -C(NH)NH-alquenilo de C2-C8, -C(NH)NH-alquinilo de C2-C8, -C(NH)NH-cicloalquilo de C3-C12, -C(NH )NH-arilo, -C(N H)N H-heteroarilo, -C( N H )N H-heterocicloalquilo, -S(0)-alquilo de C1 -C12, -S(0)-alquenilo de C2-C8, -S(0)-alqu¡n¡lo de C2-C8, -S(0)-cicloalquilo de C3-C12, -S(0)-arilo, -S(0)-heteroarilo, -S(0)-heterocicloalquilo, -S02NH2, -S02N H-alquilo de Ci -C1 2, -S02NH-alquenilo de C2-C8, -S02NH-alquinilo de C2-C8, -S02NH-cicloalquilo de C3-C12 ) -S02N H-arilo, -S02N H-heteroarilo, -S02N H-heterocicloalquilo. -NHS02-alquilo de Ci -Ci 2, -N HS02-alquenilo de C2-C8, -NHS02-alquinilo de C2-C8, -N HS02-cicloalquilo de C3-Ci 2, -NHS02-arilo, -NHS02-heteroarilo, -N HS02-heterocicloalquilo, -CH2NH2, -CH2S02CH3, -arilo, -arilalquilo, -heteroarilo, -heteroarilalquilo, -heterocicloalquilo, -cicloalquilo de C3-Ci 2, polialcoxialquilo, polialcoxi , -metoximetoxi , -metoxietoxi , -S H, -S-alquilo de Ci -C1 2 ) -S-alquenilo de C2-C8, -S-alquinilo de C2-C8, -S-cicloalquilo de C3-C1 2, -S-arilo, -S-heteroarilo, -S-heterocicloalquilo, o metiltio-metilo. Se entiende que los arilos, heteroarilos, alquilos, y similares pueden estar sustituidos adicionalmente.

El término "halógeno", tal como se utiliza en la presente solicitud , se refiere a un átomo que se selecciona a partir de flúor, cloro, bromo y yodo.

El término "hidrógeno" incluye hidrógeno y deuterio. Además, la recitación de un átomo incluye otros isótopos de dicho átomo en tanto que el compuesto resultante sea farmacéuticamente aceptable.

Las combinaciones de sustituyentes y variables contempladas por esta invención son solamente aquellas que dan como resultado la formación de compuestos estables. El término "estable", tal como se utiliza en la presente solicitud , se refiere a compuestos que poseen estabilidad suficiente para permitir la fabricación y que mantienen la integridad del compuesto durante un periodo de tiempo suficiente para que sean útiles para los propósitos detallados en la presente solicitud .

Los compuestos sintetizados se pueden separar de una mezcla de reacción y purificar adicionalmente mediante un método tal como cromatografía en columna, cromatografía líquida a presión elevada, o recristalización. Como será apreciado por el experto en la técnica, los métodos adicionales para sintetizar los compuestos de las fórmulas en la presente invención serán evidentes para los expertos en la técnica. De manera adicional , los diversos pasos de síntesis se pueden realizar en una secuencia u orden alternativo para obtener los compuestos deseados. Las transformaciones de química de síntesis y metodologías de grupo protector (protección y desprotección) útiles para sintetizar los compuestos descritos en la presente solicitud son conocidas en la técnica e incluyen , por ejemplo, aquellas tal como las descritas en R. Larock, Comprehensive Orqanic Transformations. VCH Publishers ( 1 989); T.W. Greene y P.G . . Wuts, Protective Groups in Orqanic Synthesis. 2a. Ed . , John Wiley and Sons ( 1991 ); L. Fieser y M . Fieser, Fieser and Fieser's Reaoents for Orqanic Synthesis, John Wiley and Sons ( 1 994); y L. Paquette, ed . , Encvclopedia of Rea ents for Orqanic Svnthesis. John Wiley and Sons ( 1 995).

Los compuestos de esta invención se pueden modificar anexando grupos funcionales apropiados para mejorar las propiedades biológicas selectivas. Dichas modificaciones son conocidas en la técnica y pueden incluir aquellas que incrementan la penetración biológica en un sistema biológico dado (por ejemplo, sangre, sistema linfático, sistema nervioso central), incrementan la biodisponibilidad oral , incrementan la solubilidad para permitir la administración mediante inyección , alteran el metabolismo y alteran la velocidad de excreción.

Los compuestos descritos en la presente solicitud contienen uno o más centros asimétricos y por lo tanto dan origen a enantiómeros, diastereómeros, y otras formas estereoisoméricas que se pueden definir, en términos de estereoquímica absoluta , como ( R)-o (S)-, o como ( D)- o (L)- para los aminoácidos. La presente invención pretende incluir a todos de dichos posibles isómeros, así como las formas racémicas y las formas ópticamente puras de los mismos. Los isómeros ópticos se pueden preparar a partir de sus precursores ópticamente activos respectivos mediante los procedimientos descritos anteriormente, o mediante resolución de las mezclas racémicas. La resolución se puede llevar a cabo en presencia de un agente para resolución , mediante cromatografía o mediante cristalización repetida o mediante alguna combinación de estas técnicas las cuales son conocidas para los expertos en la técnica. Los detalles adicionales referentes a las resoluciones se pueden encontrar en Jacques, et al , Enantiomers, Racemates. and Resolutions (John Wiley & Sons, 1 981 ). Cuando los compuestos descritos en la presente solicitud contienen dobles enlaces olefínicos, otra insaturación , u otros centros de asimetría geométrica, y a menos que se especifique de otra manera, se pretende que los compuestos incluyan los isómeros geométricos tanto E como Z o los isómeros cis- y trans-. De igual manera, se pretende también que todas las formas tautoméricas queden incluidas. La configuración de cualquier doble enlace carbono-carbono que aparezca en la presente solicitud se selecciona por conveniencia solamente y no se pretende designar una configuración particular a menos que el texto así lo indique; por lo tanto un doble enlace carbono-carbono o doble enlace carbono-heteroátomo representado arbitrariamente en la presente solicitud como trans podría ser cis, trans, o una mezcla de los dos en cualquier proporción.

Las concentraciones apropiadas de reactantes utilizados en los procedimientos de síntesis de la invención son 0.01 M a 10 M, típicamente 0.1 M a 1 M . Las temperaturas apropiadas incluyen -1 0°C a 250°C, típicamente -78°C a 1 50°C, de manera más típica -78°C a 100°C, incluso de manera más típica 0°C a 100°C. Los recipientes de reacción de preferencia están elaborados de cualquier material que no interfiera sustancialmente con la reacción . Los ejemplos incluyen vidrio, plástico, y metal . La presión de la reacción de manera conveniente se puede hacer operar a presión atmosférica . Las atmósferas incluyen , por ejemplo, aire, para reacciones insensibles al oxígeno y al agua, o nitrógeno o argón, para reacciones sensibles al oxígeno o al agua.

El término "grupo saliente" significa un grupo funcional o átomo el cual puede ser desplazado por otro grupo funcional o átomo en una reacción de sustitución, tal como una reacción de sustitución nucleofílica. A manera de ejemplo, los grupos salientes representativos incluyen los grupos cloro, bromo y yodo; grupos de éster sulfónico, tales como mesilato, tosilato, triflato brosilato, nosilato y similares; y grupos aciloxi, tales como acetoxi, trifluoroacetoxi y similares.

El término "in situ", tal como se utiliza en la presente solicitud, se refiere al uso de un intermediario en el solvente o solventes en los cuales el intermediario se prepara sin remoción del solvente.

Abreviaturas Las abreviaturas que se pudieran utilizar en las descripciones del esquema de reacción y en los ejemplos que siguen son: Ac para acetilo; AcOH para ácido acético; AIBN para azobisisobutironitrilo; Boc20 para di-ter-butil-dicarbonato; Boc para t-butoxicarbonilo; BPO para peróxido de benzoilo; Bz para benzoilo; Bn para bencilo; t-BuOK para ter-butóxido de potasio; Bu3SnH para hidruro de tributilestaño; BOP para hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-¡loxi)tris(dimetil-amino)fosfonio; Br3CC02Na para tribromoacetato de sodio; Salmuera para solución de cloruro de sodio en agua; n-BuL¡ para n-butil-litio; ¡-BuLi para i-butil-litio; t-BuLi para t-butil-litio; t-BuOH para ter-butanol; Bu4NBr para bromuro de tetrabutilamonio; Bu4NCI para cloruro de tetrabutilamonio; Bu4N I para yoduro de tetrabutilamonio; Cbz para carbobenciloxi ; CDI para carbonildi-imidazol; CH2CI2 para diclorometano; CICH2I para cloroyodometano; C H2 I 2 para diyodometano; CH3 para metilo; CH3CN para acetonitrilo; CI3CC02Na para tricloroacetato de sodio; CS2C03 para carbonato de cesio; CuCI para cloruro de cobre ( I ); Cul para yoduro de cobre ( I ); DBU para 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno; DCC para ?, ?'-diciclohexilcarbodi-imida; DCE para 1 ,2-dicloroetano; DI BAL-H para hidruro de di-isobutilaluminio; DI PEA o (i-Pr)2EtN para N , N-di-isopropiletilamina; peryodinano de Dess-Martin para 1 , 1 , 1 -tris(acetiloxi)-1 , 1 -dihidro-1 ,2-benz-yodoxol-3-( 1 H)-ona; DMAP para 4-dimetilamino-piridina; DM E para 1 ,2-dimetoxietano; DMF para N ,N-dimetilformamida; D SO para sulfóxido de dimetilo; EDC para N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodi-imida; EDC HCI para clorhidrato de N-(3-dimetilamino-propil )-N'-etilcarbodi-imida; Et2Zn para dietilzinc; Et3BnNBr para bromuro de benciltrietilamonio; EtOAc para acetato de etilo; EtOH para etanol ; Et20 para éter dietílico; Et2Zn para dietil-zinc; Fmoc para 9-fluorenilmetoxicarbonilo; HATU para hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 -il)-N ,N ,N',N'-tetrametiluronio; HCI para cloruro de hidrógeno; H3P02 para ácido hipofosforoso; K para potasio; K2C03 para carbonato de potasio; KHM DS para bis(trimetilsilil)amida de potasio; reactivo de Lombardo para cloruro de dibromometano-zinc-titanio( IV); PhLi para fenil-litio; LDA para di-isopropilamida de litio; Li para litio; LiHM DS para bis(trimetilsilil)amida de litio; LiOH para hidróxido de litio; MeOH para metanol; Mel para yoduro de metilo; Mg para magnesio; Na para sodio; NaB H4 para borohidruro de sodio; NaBH3CN para cianoborohidruro de sodio; NaHM DS para bis(trimetilsilil)amida de sodio; NaCI para cloruro de sodio; NaCIO para hipoclorito de sodio; NaH para hidruro de sodio; NaHC03 para bicarbonato de sodio o hidrogenocarbonato de sodio; Na2C03 carbonato de sodio; NaOH para hidróxido de sodio; NaOMe para metóxido de sodio; Na2S04 para sulfato de sodio; NaHS03 para bisulfato de sodio o hidrogenosulfito de sodio; Na2S203 para tiosulfato de sodio; N H4HC03 para bicarbonato de amonio; N H4CI para cloruro de amonio; N MO para N-óxido de N-metilmorfolina; Nal 04 para peryodato de sodio; o/n durante toda la noche; OH para hidroxilo; Os04 para tetraóxido de osmio; Pd para paladio; PDC para dicromato de piridinio; i-PrOAc para acetato de isopropilo; Ph para fenilo; PMB para p-metoxibencilo; ta para temperatura ambiente; Ru para rutenio; SEM para (trimetilsilil)etoximetilo; TBAF para fluoruro de tetrabutilamonio; TBS para ter-butildimetilsililo; TEA o Et3N para trietilamina; reactivo de Tebbe para bis(ciclopentadienil)- -cloro(dimetilaluminio)-p-metilentitanio; TEM PO para 2,2 ,6,6-tetrametil-1 -piperidiniloxi , radical libre; Teoc para 2-trimetilsilil-etoxicarbonilo; TFA o CF3COOH para ácido trifluoroacético; TH F para tetrahidrofurano; Ti para titanio; TMEDA para N . N . N'. N'-tetrametiletilendiamina; TPP o PPh3 para trifenilfosfina; Ts para tosilo o -S02-C6H4CH3; TsOH para ácido p- tolilsulfónico; TMS para trimetilsililo; TMSCI para cloruro de trimetilsililo; TTMSS o (Me3Si )3Si H para tris(trimetilsilil )silano; V-50 para diclorhidrato de 2,2'-azobis(2-metilpropion-amidina); VA-44 para diclorhidrato de 2,2'-azobis[2-(2-imidazolin-2-il)propano]; catalizador Zhan-1 b para dicloruro de 1 ,3-bis(2,4,6-tr¡metilfenil)-4,5-dihidroimidazol-2-iliden[2-(iso-propoxi)-5-(N , N-dimetilaminosulfonil)fenil]metileno rutenio( l l ); o Zn para zinc.

Todas las otras abreviaciones utilizadas en la presente solicitud , que no hayan sido específicamente delineadas anteriormente, deberán estar acordes con el significado que un experto en la técnica les pudiera dar.

Esquemas de síntesis La presente invención se entenderá mejor con los Esquemas de Reacción 1 -6, en los cuales R', R, PGi , PG2, PG , R, , ? . 2 , y X3 son como definieron previamente a menos que se indique de otra manera. Será fácilmente evidente para un experto en la técnica que el procedimiento de la presente invención se puede practicar mediante sustitución de los reactantes apropiados y que el orden de los pasos mismos se puede variar.

ESQUEMA DE REACCION 1 En el Esquema de Reacción 1 se presenta en forma resumida una ruta química para la síntesis de la 4-espirociclopropilprolina y sus derivados (VI I I). La (S)-5-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona (I I ), la cual se puede conseguir comercialmente o se puede sintetizar utilizando métodos conocidos por los expertos en la técnica , se puede convertir en los compuestos de la fórmula (I I I ) bajo condiciones conocidas por ios expertos en la técnica. Los compuestos preferibles de la fórmula (l l l-b) se pueden preparar mediante tratamiento del compuesto ( I I ) con un aldehido RCHO, en el cual R es como se definió previamente, en un solvente aprótico tal como, pero sin limitarse a , tolueno, xilenos, y mesitileno. La reacción típicamente se conduce a una temperatura de aproximadamente 85°C hasta aproximadamente 1 1 0°C con un aparato para eliminar el agua azeotrópicamente tal como una trampa de Dean-Stark. El tiempo de reacción típicamente es de 10 hasta 20 horas.

Los compuestos de las fórmulas (I I I ) o (l l l-b) se pueden transformar en los compuestos de las fórmulas ( IV) o ( IV-b) en tres pasos: 1 ) tratamiento de los compuestos de las fórmulas ( I I I ) o ( l l l-b) con una base, tal como, pero sin limitarse a, LiHM DS , NaHMDS, KHM DS, n-BuLi , LDA, o NaH , para formar un enolato de lactama. Este procedimiento se efectúa en un solvente aprótico tal como, pero sin limitarse a, THF, 2-metiltetrahidrofurano, o DM F. La temperatura de reacción típica es de aproximadamente -100°C hasta aproximadamente 0°C y el tiempo de reacción típicamente es de 1 a 3 horas; 2) tratamiento del enolato de lactama con sal de Eschenmoser, o similares, para proveer la lactama alquilada o dialquilada. La temperatura de reacción típica es de aproximadamente -1 00°C hasta aproximadamente 40°C y el tiempo de reacción típicamente es de 1 a 1 2 horas. El paso 1 ) y el paso 2) típicamente se efectúan en un procedimiento de un recipiente; 3) tratamiento de la lactama alquilada o dialquilada con yoduro de metilo u otro reactivo para cuaternización para proveer los compuestos de las fórmulas (IV) o ( IV-b) en presencia de una base tal como NaHC03, KHC03, o similares, en un solvente alcohólico. La temperatura de reacción típica es de aproximadamente 20°C hasta aproximadamente 50°C y el tiempo de reacción típicamente es de 1 a 12 horas.

Los compuestos de las fórmulas ( IV) o (IV-b) se pueden convertir en los compuestos de las fórmulas (V) o (V-b) mediante reacción con un il uro de sulfonio o sulfoxonio , el cual se puede generar in situ mediante tratamiento de cualquiera de halogen uro de trialquilsulfonio o de trialquilsulfoxonio con una base (reacción de Corey-Chaykovsky) . Se pueden utilizar otros iluros de azufre sustituido, tal como, pero si n limitarse a , iluros de aminosulfoxonio. De preferencia se utiliza metiluro de dimetilsulfoxonio y se prepara a partir de yoduro de trimetilsulfoxonio y una base, tal como, pero sin limitarse a NaH , n-B uLi , NaOMe, N aN H2, o KOtBu . La reacción típicamente toma l ugar en un solvente aprótico, tal como, pero sin limitarse a DIVISO, DM F , TH F , diclorometano, y tolueno. La temperatura de reacción típicamente es de aproximadamente 1 0°C hasta aproximadamente 70°C y el tiempo de reacción típicamente es de 3 a 1 2 horas.

Un compuesto de la fórmula (V) se puede convertir en un compuesto de la fórmula (VI ) en dos pasos: 1 ) reducción de la lactama en la fórmula (V) para producir un derivado de proli na ; 2) remoción de los grupos N-protectores u O-protectores. De manera alternativa, se pueden cambiar el orden de reducción y desprotección utilizando procedimientos similares conocidos por los expertos en la técnica. De preferencia un compuesto de la fórmula (V-b) se convierte en un compuesto de la fórmula (VI ) med iante 1 ) red ucción con un agente reductor tal como, pero sin limitarse a , LiAI H4, AI H3, o un borano para proveer un derivado de prolina N-alquil-protegido. La reacción típicamente toma lugar en un solvente aprótico , tal como , pero sin limitarse a un éter, TH F, o tolueno. La temperatura de reacción típicamente es de aproximadamente 1 0°C hasta aproximadamente 70°C y el tiempo de reacción típicamente es de 3 a 12 horas; 2) desprotección de la prolina N-protegida para producir un compuesto de la fórmula (VI). Las condiciones de reacción varían dependiendo de la elección del grupo de desprotección y son conocidas por los expertos en la técnica. De preferencia, si R es arilo o arilo sustituido, la desprotección se logra mediante hidrogenólisis catal ítica o hidrogenólisis de transferencia en presencia de un catalizador metálico tal como, pero sin limitarse a, paladio (0), platino (0), rutenio (0), Pd(OH)2, o Pt(OH)2, y una fuente de hidrógeno tal como, pero sin limitarse a, hidrógeno, di-imida, ciciohexeno, formiato de amonio, o bicarbonato de amonio. La reacción típicamente toma lugar en un solvente alcohólico. temperatura de reacción típicamente aproximadamente 1 0°C hasta aproximadamente 70°C y el tiempo de reacción típicamente es de 3 a 12 horas. De manera alternativa , el compuesto de la fórmula (VI ) se prepara mediante 1 ) desprotección de un compuesto de la fórmula (V-b) en presencia de un ácido tal como, pero sin limitarse a, ácido trifluoroacético, ácido toluensulfónico, ácido metansulfónico, ácido alcanforsulfónico, o HCI , para proveer la lactama La reacción típicamente toma lugar en un solvente alcohólico. La temperatura de reacción típicamente es de aproximadamente 1 0°C hasta aproximadamente 80°C y el tiempo de reacción típicamente es de 3 a 24 horas; y 2) reducción de la lactama hasta el compuesto de la fórmula (VI ) utilizando procedimientos similares a aquellos descritos anteriormente.

Un compuesto de la fórmula (VI ) se puede convertir en un compuesto de la formula (VI I ) mediante protección del grupo amino. Las condiciones de reacción varían dependiendo de la elección del grupo protector y son conocidas por los expertos en la técnica, y se describen en forma general en T. H . Greene y P.G. . Wuts, Protective Groups in Organic S nthesis. 3a edición, John Wiley & Sons, New York ( 1999). De preferencia, PG es Boc o Cbz.

Un compuesto de la fórmula (VI I) se puede convertir en un compuesto de la fórmula (VI I I ) mediante tratamiento con un reactivo oxidante, tal como pero sin limitarse a reactivos de cromo(VI ), permanganatos, o NaCI02. Una lista comprehensiva de reactivos y condiciones oxidantes se puede encontrar en Comprehensive Organic Transformations (R. C. Larock, 2a ed . , páginas 1 653-1 655). La reacción típicamente toma lugar en un solvente prótico. Las condiciones y tiempos de reacción exactos pueden variar con la elección de los reactivos oxidantes y son conocidas por los expertos en la técnica. El reactivo oxidante de preferencia es el reactivo de Jones, el solvente de preferencia es agua en acetona y el tiempo de reacción típicamente es de 1 a 5 horas. De manera alternativa, un compuesto de la Fórmula (VI I) se puede convertir en un compuesto de la Fórmula (VI I I ) en dos pasos: 1 ) oxidación del compuesto de la fórmula (VI I) hasta los aldehidos correspondientes con un reactivo oxidante, tal como, pero sin limitarse a PDC , peryodinano de Dess-Martin, y aquel utilizado en la oxidación de Swern u oxidación de Corey-Kim en un solvente aprótico. Una lista comprehensiva de reactivos y condiciones oxidantes se puede encontrar en Comprehensive Organic Transformations ( R. C. Larock, 2a ed . páginas 1234-1 249); y 2) oxidación del aldehido del paso 1 ) para producir un compuesto de la fórmula (VI I I ) mediante tratamiento con un reactivo oxidante, tal como pero sin limitarse a reactivos de cromo(VI ), permanganatos, o NaCI02 similar a aquellos previamente descritos.

El Esquema de Reacción 2 ilustra la síntesis de compuestos de la fórmula (Xl l-a). Un compuesto de la fórmula ( IX), el cual se puede conseguir comercialmente o se puede sintetizar utilizando métodos conocidos por los expertos en la técnica, se puede convertir en un compuesto de la fórmula (X) mediante reacción con — H en presencia de un catalizador de paladio, un catalizador de cobre, y una base (copulación cruzada de Sonogashira). Los catalizadores de paladio apropiados para este procedimiento incluyen, pero no se limitan a, tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), tris(dibencilidenactona)dipaladio(0) (Pd2(dba)3), acetato de paladio ( I I ), y tetradi(bencilidenactona)-dipaladio. Los catalizadores de cobre apropiados para este procedimiento incluyen, pero no se limitan a, yoduro de cobre ( I ), bromuro de cobre ( I ), y cianuro de cobre ( I). Las bases apropiadas incluyen, pero no se limitan a, trietilamina, di-isopropiletilamina, y di-isopropilamina. Este procedimiento se efectúa en un solvente aprótico, tal como, pero sin limitarse a, acetonitrilo, THF, DM F, acetato de etilo, o acetato de isopropilo. La temperatura de reacción típicamente es de aproximadamente 1 0°C hasta aproximadamente 50°C y el tiempo de reacción típicamente es de 1 a 3 horas.

Un compuesto de la fórmula (X) se puede convertir en una mezcla de compuestos de las Fórmulas (Xl-a) y (Xl-b) mediante copulación con un compuesto de la fórmula (VI I I ) en presencia de un agente para copulación de amida tal como 1 , 1 '-carbonildi-imidazol, cloruro bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico, 1 -hidroxi-7-azabenzotriazol , hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol, 3-hidroxi-1 ,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona, clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil )-3-etilcarbodi-imida, 4-nitrofenol, pentafluorofenol , 2-hidroxipiridina, N-hidroxisuccinimida, N-hidroxiftalamida, 2-mercaptobenzoxazol , cloruro de trimetilacetilo, isobutilcloroformiato, clorodimetoxitriazol , cloruro de oxalilo, 2-hidroxipiridina-N-óxido, 5-nitro-2-hidroxipiridina, anh ídrido de Boc-L-valina, y mezclas de los mismos. Los ejemplos de solventes apropiados incluyen, pero no se limitan a, acetato de isopropilo, acetato de etilo, diclorometano, acetona, TH F, NM P, 2-metiltetrahidrofurano, y acetonitrilo. Las condiciones particulares pueden variar dependiendo de la naturaleza del reactivo para copulación y son conocidas por los expertos en la técnica.

La mezcla de compuestos de las fórmulas (Xl-a) y (Xl-b) se pueden convertir en los compuestos de la fórmula (XI I ) en presencia de un ácido, tal como, pero sin limitarse a, ácido acético. Se puede utilizar un solvente aprótico, tal como, pero sin limitarse a, tolueno o xilenos. La temperatura de reacción típicamente es de aproximadamente 40°C hasta aproximadamente 70°C y el tiempo de reacción típicamente es de 3 a 8 horas.

Si R<| es un grupo sililo, el compuesto de la fórmula (XI I ) se puede convertir en un compuesto de la fórmula (Xl l-a) mediante tratamiento con una base tal como, pero sin limitarse a, K2C03, Na2C03, o CS2C03 en un solvente alcohólico tal como, pero sin limitarse a, metanol , etanol, isopropanol o butanol. La temperatura de reacción típicamente es de aproximadamente 20°C hasta aproximadamente 40°C y el tiempo de reacción típicamente es de 1 a 4 horas.

ESQU E MA DE REACCIÓN 3 El Esquema de Reacción 3 ilustra la síntesis de compuestos de la fórmula (XVI ). Un compuesto de la fórmula (XI I I ), el cual se puede conseguir comercialmente o se puede sintetizar utilizando métodos conocidos por los expertos en la técnica, se puede convertir en un compuesto de la fórmula (XIV) mediante reacción con un reactivo para halogenación tal como, pero sin limitarse a, bromo, yodo, N BS , N BS o N IS en un solvente tal como, pero sin limitarse a, diclorometano, tolueno, o ácido acético. La temperatura de reacción típicamente es de aproximadamente 20°C hasta aproximadamente 40°C y el tiempo de reacción típicamente es de 1 a 4 horas.

El compuesto de la fórmula (XIV) después se puede hacer reaccionar con un compuesto de la fórmula (VI I I ) en presencia de una base no nucleofílica para proveer un compuesto de la fórmula (XV). Las bases apropiadas incluyen, pero no se limitan a, trietilamina, di-isopropiletilamina, y di-isopropilamina. Este procedimiento se efectúa en un solvente aprótico, tal como, pero sin limitarse a, acetonitrilo, TH F, DM F, DMSO, NMP, acetona, diclorometano, acetato de etilo o acetato de isopropilo. La temperatura de reacción típicamente es de aproximadamente 20°C hasta aproximadamente 40°C y el tiempo de reacción típicamente es de 1 a 12 horas.

El compuesto de la fórmula (XV) se puede convertir en un compuesto de la fórmula (XVI ) mediante tratamiento con acetato de amonio, formiato de amonio, sulfamato de amonio, fosfato de amonio, citrato de amonio, carbamato de amonio, o amoniaco en un solvente tal como, pero sin limitarse a, tolueno, xilenos, mesitileno o ácido acético. La reacción típicamente se conduce a una temperatura de aproximadamente 85°C hasta aproximadamente 1 10°C y el tiempo de reacción típicamente es de 1 0 a 20 horas.

E SQU E MA D E REAC C IO N 4 El Esquema de Reacción 3 ilustra la síntesis de compuestos de la fórmula (I). Los compuestos de la fórmula (XVI ) pueden reaccionar con los compuestos de la fórmula (Xl l-a) en presencia de un catalizador de paladio, un catalizador de cobre, y una base (copulación cruzada de Sonogashira). Los catalizadores metálicos, bases, solventes y condiciones de reacción se pueden seleccionar de manera similar a aquellas descritas en la preparación de los compuestos de la fórmula (X) en el Esquema de Reacción 2.

Un compuesto de la fórmula (XVI I I ) se puede preparar mediante desprotección del grupo protector contenido en el compuesto de la fórmula (XVI ). Las condiciones de reacción varían dependiendo de la elección del grupo para desprotección y son conocidas por los expertos en la técnica, y se describen de manera general en T. H . Greene y P.G. M . Wuts, Protective Groups in Orqanic Svnthesis. 3a edición, John Wiley & Sons, New York ( 1999). Los agentes para desprotección representativos incluyen HCI para el grupo protector Boc.

El compuesto de la fórmula (XVI I I ) se puede convertir en los compuestos de la formula (I) mediante copulación con un aminoácido sustituido de manera apropiada en presencia de agentes para copulación. Los reactivos para copulación y las condiciones de reacción se pueden seleccionar de manera similar a aquellas descritas en la preparación de una mezcla de compuestos de las fórmulas (Xl-a) y (Xl-b) en el Esquema de Reacción 2.

ESQUEMA DE REACCION 5 El Esquema de Reacción 5 ilustra una síntesis alternativa del compuesto de la fórmula (XI I )· El compuesto de la fórmula (VI I I ) puede reaccionar con el compuesto de la fórmula ( IX) en presencia de un agente para copulación de amida para proveer una mezcla de compuestos de las fórmulas (XlV-a) y (XlV-b). Los agentes para copulación y las condiciones de reacción se pueden seleccionar de manera similar a aquellas descritas en la preparación de una mezcla de compuestos de las fórmulas (Xl-a) y (Xl-b) en el Esquema de Reacción 2.

La mezcla de compuestos de las fórmulas (XlV-a) y (XIV-b) se puede convertir en un compuesto de la fórmula (XX) en presencia de un ácido, tal como pero sin limitarse a, ácido acético. Se puede utilizar un solvente aprótico, tal como, pero sin limitarse a, tolueno, o xilenos. La temperatura de reacción típicamente es de aproximadamente 40°C hasta aproximadamente 70°C y el tiempo de reacción típicamente es de 3 a 8 horas.

El compuesto de la fórmula (XX) se puede convertir en el compuesto de la fórmula (XI I ) mediante reacción con — :=— H en presencia de un catalizador de paladio, un catalizador de cobre, y una base (copulación cruzada de Sonogashira). Los catalizadores metálicos, las bases, solventes y las condiciones de reacción se pueden seleccionar de manera similar a aquellas descritas en la preparación de compuestos de la fórmula (X) en el Esquema de Reacción 2.

ESQU EMA DE REACCION 6 El Esquema de Reacción 6 ilustra una síntesis alternativa del compuesto de la fórmula (XVI I ). El compuesto de la fórmula (XVI ) se puede convertir en un compuesto de la fórmula (XXI ) mediante reacción con Ri — "Hen presencia de un catalizador de paladio, un catalizador de cobre, y una base (copulación cruzada de Sonogashira). Los catalizadores metálicos, bases, solventes y las condiciones de reacción se pueden seleccionar de manera similar a aquellas descritas en la preparación de compuestos de la fórmula (X) en el Esquema de Reacción 2.

El compuesto de la fórmula (XXI ) se pude convertir en el compuesto de la fórmula (XVI I ) mediante reacción con R¾ — ? en presencia de un catalizador de paladio, un catalizador de cobre, y una base (copulación cruzada de Sonogashira). Los catalizadores metálicos, las bases, solventes y las condiciones de reacción se pueden seleccionar de manera similar a aquellas descritas en la preparación de compuestos de la fórmula (X) en el Esquema de Reacción 2.

EJEM PLOS Los compuestos y procedimientos de la presente invención se entenderán mejor en conexión con los siguientes ejemplos, los cuales están pensados como una ilustración únicamente y no para limitar el alcance de la invención. Varios cambios y modificaciones a las modalidades descritas serán evidentes para los expertos en la técnica y dichos cambios y modificaciones incluyendo, sin limitación, aquellos referentes a las estructuras químicas, sustituyentes, derivados, formulaciones y/o métodos de la invención se pueden hacer sin alejarse del campo de la invención y del alcance de las reivindicaciones anexas.

EJEM PLO 1 Preparación de (S)-2-metoxicarbonilamino-1 -((S)-6-(5-(4-((2-((S)-5- ((S)-2-metoxicarbonilamino-3-metilbutanoil)-5- azaespirof2.41heptan-6-il)-1 H-benzord1imidazol-6-il)eti nil)fenil)- 1 H-imidazol-2-il)-5-azaespiroí2.41heptan-5-il)-3-metilbutan-1 -ona Paso 1 : S íntesis de (3R,7aS)-3-feniltetrah¡dropirroloH .2-doxazol-5( 1 H)-ona Se cargan en un reactor tolueno (36 L, 6 volúmenes), L-piroglutaminol (6.0 Kg, 1 .0 eq . ), benzaldeh ído (8.3 Kg, 1 .5 eq) y ácido p-toluensulfónico ( 1 34 g, 1 .5% molar). La mezcla resultante se calienta a reflujo y el agua formada durante la reacción se separa utilizando un condensador de Dean-Stark. La finalización de la reacción se monitorea mediante HPLC hasta que el L-piroglutaminol es <0.1 % . Se enfría a 1 5~20°C, se agrega NaHC03 acuoso al 5% (3 volúmenes), se agita durante 1 5 minutos y se separan las capas. Se carga NaHS03 al 20% acuoso (6 volúmenes) a la fase orgánica, después de agitar durante 30 minutos, se filtra a través de Celita y la torta se lava con tolueno. Se separa la fase orgánica (este paso se puede saltar si no hay sólido), y la fase orgánica se filtra a través de una almohadilla delgada de gel de sílice (1 .0 p/p) y el gel de sílice se lava con tolueno tres veces. Se combina la fase orgánica y se monitorea mediante HPLC. Si la impureza (RRT=1.5) >1.5%, se repiten los procedimientos de filtración con gel de sílice hasta que la impureza (RRT=1.5) <1.5%. El filtrado se seca con Na2S04 anhidro durante por lo menos 2 horas, la torta se filtra y se lava con tolueno por dos veces. Se concentra por debajo de 55°C (temperatura del baño) al vacío para obtener 8.30 kg (78.6% de rendimiento) del compuesto del título con 94.6% de pureza mediante HPLC.

ESI S m/z (M + H)+ 204.11.

Paso 2: Síntesis de (3R.7aS)-6-metilen-3-feniltetrahidropirrolon .2-c1oxazol-5(1 H)-ona 1) LiHMDS (2.3eq) Se disuelve (3R,7aS)-3-feniltetrahidropirrolo[1 ,2-c]oxazol-5(1H)-ona (4.5 Kg, 1.0 eq) en THF anhidro (13.5 L, 3 volúmenes) y se agrega a un embudo de adición. Por separado, se carga solución de LiHMDS/THF (2.3 eq) en un reactor y se enfría hasta -50 a -40°C. Después se agrega mediante goteo la solución anterior de (3R,7aS)-3-feniltetrahidropirrolo[1 ,2-c]oxazol-5(1 H)-ona/THF al tiempo que se mantiene la temperatura de reacción a -50 a -40°C. Se mantiene agitando a -50 a -40°C durante 2 horas adicionales y después se enfría adicionalmente hasta -55 a -45°C. Se agrega en porciones sal de Eschenmoser (2.3 eq) al tiempo que se mantiene la temperatura de reacción a -55 a -45°C y después se sigue agitando durante 30 minutos adicionales después que se completa la adición de la sal de Eschenmoser. La mezcla de reacción se calienta lentamente hasta 1 0~1 5°C dentro de 3~4 horas. La finalización de la reacción queda evidenciada mediante HPLC (material de partida=2.0% después de 3 horas de la adición de la sal de Eschenmoser). Se carga agua (9 L, 2 volúmenes) y se agita durante 1 5 minutos. La mezcla se concentra al vacío por debajo de 40°C (temperatura del baño) hasta que cesa el destilado. Se enfría hasta 25~30°C y se recolecta el intermediario bis-alquilado (>80% de pureza HPLC) en un tambor de plástico. El reactor se enjuaga con metanol (6.8 Lx2) y se combina con el intermediario anterior.

ESI MS m/z (M + H )+ 318.28.

Se cargan en un reactor metanol (3 volúmenes), el intermediario anterior, yodometano (5.5 eq), bicarbonato de potasio (4.0 eq) y agua (2 volúmenes) al tiempo que se mantiene la temperatura a 1 0~1 5°C. La mezcla resultante se calienta lentamente hasta 35~50°C dentro de un periodo de 1 a 1 .5 horas y se mantiene agitando a 35~50°C para 18 horas. La finalización de la reacción se monitorea mediante HPLC cada 2 horas hasta que la conversión es de 99+% . Se concentra debajo de 50°C (temperatura del baño) hasta que el destilado casi cesa. El residuo se mezcla con EtOAc, se agita durante 20 minutos, se filtra y se lava con EtOAc (2 volúmenes x2). El filtrado combinado se separa y la fase acuosa se extrae con EtOAc (3 volúmenes x2). La fase orgánica combinada se lava con salmuera (6 volúmenes), se seca con sulfato de sodio anhidro (2 p/p), se filtra y la torta se lava con EtOAc (2 volúmenes x2). El filtrado combinado se concentra a 35~45°C al vacío hasta que el destilado casi cesa. El residuo se enfría hasta 1 5~25°C, se agrega MTBE (6 volúmenes), se agita durante 30 minutos, se filtra y la torta sólida se lava con MTBE (2 volúmenes x2). El filtrado combinado se concentra debajo de 45°C hasta que el destilado casi cesa. El producto se recolecta en el tambor de plástico. El rendimiento es de 51 .5% para este procedimiento de reacción de 2 pasos.

ESI MS m/z (M + H)+ 21 6.12.

Paso 3: Síntesis de (3'R.7a'S)-3'-fenildih¡dro-1 ?-espiroíciclopropan-1 ,6'-pirrolof 1 ,2-c1oxazol1-5'(3'l-l)-ona En un reactor se cargan yoduro de trimetilsulfoxonio [Me3S(0)l] (1 .5 eq) y TH F anhidro (1 2 volúmenes). Se enfría hasta 10~20°C y después se agrega t-BuOK ( 1 .5 eq). La mezcla resultante se calienta hasta 60±5°C y se agita durante 1 hora. Se vuelve a enfriar hasta 1 0~20°C y después se agrega mediante goteo una solución de (3R,7aS)-6-metilen-3-feniltetrahidropirrolo[1 ,2-c]oxazol-5( 1 H)-ona ( 1 .0 eq) en THF (3 volúmenes) al tiempo que se mantiene la temperatura a 60±5°C. La finalización de la reacción se monitorea mediante HPLC cada hora hasta que la conversión es >99% (la pureza del sistema es 55%~60%). La mezcla de reacción después se enfría hasta 1 5~20°C, se filtra y la torta se lava con EtOAc (2 volúmenes). El filtrado combinado se lava con salmuera (3 volúmenes) y la fase acuosa se extrae por retroceso con EtOAc (3 volúmenes). La fase orgánica combinada se concentra hasta aproximadamente 3 volúmenes al vacío debajo de 45°C. Se agrega a gel de sílice ( 1 p/p) y se continúa concentrando casi hasta sequedad . El residuo sólido se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (2 p/p) eluyendo con éter de petróleo (PE) seguido por EtOAc/PE = 1 : 1 0 (v/v). El rendimiento es de aproximadamente 40% (97.1 % de pureza HPLC).

ESI MS m/z (M + H)+ 230.1 6.

Paso 4: Síntesis de (S)-5-azaespirof2.41heptan-6-ilmetanol Este es un procedimiento de secuencia de reacción de 2 pasos. Primero, a una solución de (3'R,7a'S)-3'-fenildihidro-1 ?-espiro[ciclopropan-1 ,6'-pirrolo[1 ,2-c]oxazol]-5'(3'H )-ona (1 .83 kg , 7.984 moles, 1 equiv. ) en TH F anhidro (7 L) se agrega solución de LAH 1 M en THF (8.72 L, 8.72 moles, 1 .09 equiv. ) durante un periodo de aproximadamente 30 minutos. La temperatura interna se incrementa hasta aproximadamente 50°C a lo largo del periodo de adición de LAH . Después de agitar la mezcla a la temperatura de reflujo (aproximadamente 60°C) durante aproximadamente 60 minutos, la reacción finaliza como queda demostrado por MS. Después de enfriar, se extingue con agua (330 mi) a través de un periodo de 1 5 a 20 minutos a menos de 25°C [PRECAUCIÓN : desprendimiento de mucho gas!] y seguido por NaOH acuoso al 1 5% (p/v) (330 mi ), y finalmente con agua (990 mi) y la temperatura se controla aproximadamente a 20 a 25°C durante la detención de la reacción . La suspensión de color blanco extinguida se filtra y la torta se lava con THF (1 2 L). La solución de TH F combinada se somete a rotavapor y se arrastra con eOH (2 L) para obtener 1 .78 kg de aceite amarillento ((S)-(5-bencil-5-azaespiro[2.4]heptan-6-il)metanol). Sin purificación , éste se utiliza directamente para la siguiente reacción .

ESI MS m/z (M + H)+ 21 8.1 4.

Pd al 10%/C (85 g , 4.6% en peso con respecto al material de partida tricíclico EP-01 9647) en un vaso de precipitados de 1 L se humecta con agua (500 mi , 5.9 volúmenes respecto a Pd/C) se transfiere a un reactor purgado con N2. Bajo N2 > se carga MeOH (4 L) seguido por formiato de amonio (1.5 kg, 23.787 moles, 2.98 equiv.). La temperatura interna está debajo de 10°C en el punto. A la mezcla se le carga más MeOH (4 L) y después se calienta hasta aproximadamente 15°C y se carga una solución del (S)-(5-bencil-5-azaespiro[2.4]heptan-6-il)metanol anterior (1.78 kg) en MeOH (4 L). La mezcla resultante se calienta lentamente hasta aproximadamente 50°C a través de un periodo de aproximadamente 60 a 80 minutos. Esta se mantiene a esta temperatura durante 60 minutos adicionales en cuyo punto la reacción se completa como queda demostrado mediante RMN/MS/CCF. Después de enfriar, se filtra a través de una almohadilla de celita y la torta se lava con DCM (8 L). El filtrado se somete a rotavapor y se arrastra con DCM (8 L) para obtener el compuesto del título como un aceite espeso amarillento. Sin purificación, éste se utiliza directamente para el siguiente paso.

ESI MS m/z (M + H)+ 128.13.

Paso 5: Síntesis de (S)-ter-butil 6-(hidroximetil)-5-azaespiror2.41heptan-5-carboxilato Una solución de (S)-5-azaespiro[2.4]heptan-6-ilmetanol en DCM (4 L) se carga con una solución de dicarbonato de di-ter-butilo (1.4 kg, 6.415 moles, 0.8 equiv. a EP-019647) en DCM (2 L). La mezcla resultante se calienta a la temperatura del baño 45°C durante 60 minutos. Esta se somete a rotavapor y RMN que la reacción no ha finalizado. Después de volver a cargar DCM (4 L) y agitar a temperatura ambiente durante toda la noche, se somete a rotavapor y se carga más dicarbonato de di-ter-butilo (100 g, 0.458 moles, 0.06 equiv. a EP-019647) en DCM (4 L) y se calienta a 40 a 45°C durante 60 minutos. Se somete a rotavapor y el residuo se disuelve en EtOAc (15 L), se lava con HCI 0.5N (6 L) y con agua (4 L), y con NaHC03 acuoso (4 L), y finalmente con salmuera (4 L). Después de filtración de acabado, se somete a rotavapor y se seca con bomba para obtener 1.434 kg del compuesto del título como un aceite espeso. El rendimiento es 79% a partir de (3'R,7a'S)-3'-fenildihidro-1 ?-espiro[ciclopropan-1 ,6'-pirrolo[1 ,2-c]oxazol]-5'(3'H)-ona. El rendimiento corregido es de aproximadamente 71% debido a ~10% de contaminación de dicarbonato de di-ter-butilo.

Para eliminar algún exceso (típicamente en el intervalo de 5 a 10%) de dicarbonato de di-ter-butilo en el producto: éste se trata adicionalmente con N.N-dimetiletilendiamina (1.8 a 2 equiv. respecto a la cantidad del Boc-anhídrido) en DCM (2.2 volúmenes) a temperatura ambiente durante 30 a 60 minutos. La mezcla se somete a rotavapor y cambio de solvente a EtOAc (3 volúmenes), se lava con HCI 1N (1.2 volúmenes), y seguido con NaCI acuoso al 15% (1.2 volúmenes x 2), y finalmente con una mezcla de bicarbonato de sodio acuoso y salmuera (1:1, 1.2 volúmenes). Se somete a rotavapor hasta sequedad y se arrastra con EtOAc y se seca con bomba para obtener el compuesto del título purificado como un aceite de color amarillo/naranja espeso.

ESI MS m/z (M-'Bu+H)+ 172.10.

Paso 6: Síntesis del ácido (S)-5-(ter-butoxicarbonin-5-azaespiror2.41heptan-6-carboxílico Preparación del reactivo de Jones (trióxido de cromo 2.54 M en ácido sulfúrico 4.1 M): A H20 en agitación (3.2 L) se carga en porciones Cr03 sólido (2.14 kg, 21.4 moles, altamente tóxico!). Bajo enfriamiento (baño de hielo-agua), se carga lentamente H2S04 al 95~98% (1.84 L) mediante un embudo de adición periodo durante el cual la temperatura se incrementa hasta 35eC. Después de enfriar hasta aproximadamente 15°C, se carga más H20 adicional (2.96 L) para obtener aproximadamente 8.4 L del reactivo de Jones a la concentración de aproximadamente 2.54 M.

Una solución de (S)-ter-butil 6-(hidroximetil)-5-azaespiro[2.4]heptan-5-carboxilato (1.0 kg, 4.399 moles, 1 equiv.) en acetona (10 L) se enfría hasta aproximadamente 0~5°C y se agrega mediante goteo reactivo de Jones (trióxido de cromo 2.54 M en ácido sulfúrico 4.1 M, 2.25 L, aproximadamente 1.3 equiv.) durante el periodo de aproximadamente 60 minutos. Esta adición es exotérmica y la temperatura de reacción se incrementa gradualmente hasta 33 a 37°C después finalizar el reactivo de de Jones. La reacción se completa dentro de 60 minutos como queda demostrado por RMN/CCF. Esta después se extingue con IPA (1 L) durante 15 minutos para obtener una solución clara en la parte superior y una capa en la parte inferior como sólido. La solución clara de la parte superior se decanta y se concentra al vacío para dejar un residuo tipo aceite el cual contiene la mayoría del producto. El sólido se disuelve en agua (10 volúmenes) y se combina con el aceite del residuo concentrado anterior. La mezcla se extrae con tolueno dos veces (6 volúmenes + 2 volúmenes). La solución de tolueno combinada se lava con salmuera (2 volúmenes) para obtener la solución del producto crudo en tolueno. Purificación química: La solución de tolueno que contiene el producto de aminoácido se extrae dos veces con NaOH 1M (6 volúmenes + 3 volúmenes) como su sal de sodio, y después se libera con HCI 6 M (se necesitaron aproximadamente 1.6 L para ajustar el pH a 2) a 20 a 15°C y se extrae dos veces con EtOAc (6 volúmenes + 3 volúmenes), se lava con salmuera (2 volúmenes) y se seca con Na2S04. Después de la filtración, se somete a rotavapor hasta sequedad para obtener el compuesto del título como un aceite y pronto solidifica como un sólido blanquecino. El rendimiento es 0.74 kg (70% de rendimiento) después de secar al vacío. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 4.51-4.42 (m, 1 H), 3.48-3.11 (m, 2 H), 2.27-1.93 (m, 2 H), 1.50/1.45 (dos singuletes que se traslapan, 9 H), 0.71-0.59 (m, 4 H).

Paso 7: Síntesis de 4-((trimetilsilil)etinil)bencen- .2-diamina 1) ????— TMS Una solución de 4-yodo-1 ,2-diaminobenceno (1.57 kg, 6.708 moles, 1 equiv.) en eCN (10 L) se carga (trimetilsilil)acetileneno (1.0 L, 7.178 moles, 1.07 equiv.) y TEA (2.95 L, 21.14 moles, 3.15 equiv.). La mezcla resultante se desgasifica burbujeando N2 durante aproximadamente 20 minutos y al tiempo que se mantiene burbujeando el N2, se carga el catalizador Pd(PPh3)4 (150 g, 0.130 moles, 1.9% molar) y seguido por Cul (46 g, 0.241 moles, 3.6% molar). La reacción comienza inmediatamente y es exotérmica hasta aproximadamente 60°C dentro de 20 minutos. La reacción se complete en 30 a 60 minutos como se demuestra mediante MS y CCF. La mezcla de reacción se somete a rotavapor y el solvente se cambia a EtOAc (8 L), y se lava con solución acuosa de NaHC03 (8 L). Después de secar con Na2S04, ésta se filtra a través de una almohadilla de celita y se concentra hasta un volumen pequeño y después se cargan hexanos (6 L) para cristalizar el producto. La papilla se agita a temperatura ambiente durante por lo menos 2 horas antes de la filtración y lavado (EtOAc/Hex., 1:10) y secado para obtener 1.2 kg (88% de rendimiento) del compuesto del título de color gris.

ESI MS m/z (M + H)+ 205.11.

Paso 8: Síntesis de (S)-ter-butil 6-(6-((trimetilsilinet¡n¡h- 1 H-benzord1im¡dazol-2-il)-5-azaespiror2.41heptan-5-carboxilato A una solución clara de ácido (S)-5-(ter-butoxicarbonil)-5- azaespiro[2.4]heptan-6-carboxílico (0.97 kg, 4.02 moles, 1 equiv,) en DCM (10 L) se carga hidrato de HOBT (0.75 kg, 4.458 moles, 1.1 equiv.) para obtener una suspensión de color café claro. Se carga EDC HCI adicional (0.95 kg, 4.955 moles, 1.23 equiv.) y la mezcla opaca de color café resultante se agita a temperatura ambiente durante 30 a 45 minutos. Esta después se trata con una suspensión de 4-TMS(acetileno)bencendiamina (1.12 kg, 5.48 moles, 1.36 equiv.) en DCM (1 L). la mezcla se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. Ésta se filtra a través de una almohadilla de gel de sílice (350 g) y celita y se lava con DCM (8 L). El filtrado orgánico se lava con NaHC03 acuoso (8 L). La capa acuosa se extrae por retroceso con DCM (8 L) para recuperar cantidad pequeña del producto. Después de secar (Na2S04), se somete a rotavapor y se arrastra con tolueno (4 L) para obtener aproximadamente 2.4 kg (no completamente seco) del intermediario copulado como una espuma de color café. Sin purificación este intermediario se utiliza directamente para la siguiente reacción.

ESI MS m/z ( + H )+ 428.1 5.

El intermediario copulado anterior se disuelve en tolueno anhidro (6.5 L) y se trata con HOAc ( 1 .5 L, 26.23 moles, 6.5 equiv. ). La mezcla se calienta aproximadamente a 55°C (temperatura del baño) durante 3 horas punto en el cual termina la reacción de ciclización como se indica mediante H PLC. La mezcla de reacción se somete a rotavapor y se arrastra con tolueno (5 L x 2). El residuo se disuelve en EtOAc (8 L) y se lava con NaHC03 acuoso (7.5 L). La capa acuosa se extrae por retroceso con EtOAc (2 L) para recuperar cantidad pequeña del producto. La solución orgánica combinada se seca (Na2S04) y se somete a rotavapor y se seca con vacío para obtener 1 .98 kg ( 1 20% de rendimiento crudo) de EP-01 9653 crudo como una espuma de color café. La pureza HPLC es aproximadamente 64% del área). Después de purificación con cromatografía en columna con gel de sílice multi-Combi Flash (columna de gel de sílice de 1 .5 kg x 20) eluyendo con EtOAc y hexanos, se obtiene aproximadamente 1 .0 kg del compuesto del título (-98% HPLC) a partir de los 1 .98 kg anteriores del producto crudo.

ESI MS m/z (M + H)+ 410.20.

Paso 9: Síntesis de (S)-ter-butil 6-(6-etinil-1 H-benzo[d1imidazol-2-in-5-azaespirof2.41heptan-5 -carboxilato Una mezcla opaca de color café de (S)-ter-butil 6-(6-((trimetils¡lil)etinil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-5-azaespiro[2.4]heptan-5-carboxilato (0.99 kg, 2.41 moles, 1 equiv. ) en metanol (5.5 L) se trata con carbonato de potasio sólido (340 g, 2.46 moles, 1 .02 equiv.) durante aproximadamente 1 .5 horas y la reacción se completa según se indica mediante CCF/ S. La mezcla se somete a rotavapor y el solvente se cambia a EtOAc (6 L), y después se lava con solución de NaCI al 10% (5 L). Después de secar con Na2S04 ésta se somete a rotavapor y se seca al vacío aproximadamente a 25~30°C durante toda la noche para obtener 0.845 kg ( 104% de rendimiento, 98% de pureza HPLC) del compuesto del título como una espuma de color café claro.

ESI MS m/z (M + H)+ 338.1 9.

Paso 1 0: Síntesis de 2-bromo-1 -(4-vodofenil )etanona «LA H 1|Br»CH'c,»,a-3h, TVn / ssf 2) cristalización Br_ \= A una solución oscura clara de 1 -(4-yodofenil)etanona (1.046 kg, 4.251 moles, 1 equiv.) en DCM (8 L) se carga bromo ( mediante goteo) (228 mi, 4.45 moles, 1.047 equiv.) en el transcurso del periodo de 30 a 45 minutos a temperatura ambiente. La reacción es ligeramente exotérmica (la temperatura se incrementa hasta aproximadamente 20~25°C) y libera mucho gas de bromuro de hidrógeno como subproducto. La reacción se considera completa después de 3 a 4 horas según se indica mediante HPLC (típicamente ~7% de material de partida, -10% de subproducto de di-bromo, y ~83% del producto mono-bromo deseado, todo en % de área mediante HPLC). Ésta después se extingue y neutraliza mediante lavado con solución acuosa de NaHC03 (4 L), seguido por lavado con salmuera (3 L). Después de secar con Na2S04, se somete a rotavapor y el solvente se cambia a THF y el producto deseado se cristaliza con THF (volumen final aproximadamente 2 L) de 50°C a 20°C para obtener la primer cosecha: 340 g (98% de pureza HPLC); concentrando la solución madre hasta aproximadamente la mitad del volumen para obtener la segunda cosecha: 426 g (98% de pureza HPLC); mediante concentración adicional y la adición de hexanos (es decir, THF/hexanos, 1:1) para obtener la tercera cosecha: 339 g (97+% de pureza HPLC). El compuesto del título en cristal combinado es 1.105 kg (80% de rendimiento). 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.88 (d, 2 H), 7.70 (d, 2 H), 4.42 (s, 2 H).

Paso 1 1 : Síntesis de (S Her-butil 6-(5-(4-vodofenil)-1 H-¡midazol-2-¡l)-5-azaespiror2.41heptan-5-carboxilato Este es un procedimiento de reacción de 2 pasos. A una solución de ácido (S)-5-(ter-butoxicarbonil)-5-azaespiro[2.4]heptan-6-carboxílico (1 .122 kg, 4.65 moles, 1 equiv. ) en MeCN anhidro (10 L) se le carga 4'-yodobromoacetofenona ( 1 .56 kg, 4.80 moles, 1 .032 equiv. ). A la suspensión resultante se le carga DI PEA ( 1 .21 5 L, 1 .5 equiv. ) a temperatura ambiente a través de un periodo de aproximadamente 1 5 minutos. Después que finaliza la adición de DI PEA, la reacción es ligeramente exotérmica (la temperatura interna se incrementa hasta 25°C) y la masa de reacción se torna una solución clara. La reacción finaliza dentro de un par de horas según se indica mediante H PLC (99+% de conversión ). Esta se somete a rotavapor, el solvente se cambia a EtOAc ( 1 1 L), posteriormente se lava con agua (3 L), después solución de bicarbonato de sodio (3 L), y por último con salmuera (2 L). Después de secar con Na2S04, ésta se somete a rotavapor hasta sequedad y se arrastra con tolueno (4 L x 2) hasta sequedad y finalmente se carga tolueno (8 L) para dar una solución del intermediario copulado en tolueno (aproximadamente 86% de pureza H PLC).

ESI MS m/z (M + H)+ 486.1 3.

Sin aislamiento/purificación, esta solución de tolueno del intermediario anterior se trata adicionalmente con una cantidad grande en exceso de acetato de amonio (3.5 kg, 45.4 moles, 9.77 equiv. ) y más tolueno ( 1 L). La suspensión resultante se calienta lentamente hasta 95°C a través de un periodo de aproximadamente 1 .5 horas [PRECAUCIÓN : desprendimiento de gas!] y se mantiene a 95 a 100°C durante 7 horas adicionales momento en el cual la reacción finaliza como queda demostrado mediante HPLC (99% de conversión HPLC). Después de enfriar, la mezcla de reacción se lava con NaHC03 acuoso saturado (3 L x 3) y después con NaCI al 1 5% (4 L). Después de secar con Na2S04, ésta se filtra a través de una almohadilla corta de gel de sílice (aproximadamente 0.7 g y 5.08 cm de grosor) y se lava con tolueno (2 L) y con EtOAc/hexanos ( 1 : 1 ) (8 L) para eliminar las impurezas de la línea basal de CCF. La solución orgánica combinada se somete a rotavapor hasta sequedad se arrastra con MeCN (2 L) para obtener el producto crudo en ~90% de pureza HPLC. Este producto crudo se disuelve en MeCN (6.7 L) aproximadamente a 50°C como una solución clara, se enfría lentamente y se cristaliza. La papilla se agita aproximadamente a 16 a 20°C durante por lo menos 1 hora antes de la filtración y lavado (MeCN helado) para obtener el compuesto del título ( 1 .1 88 kg después de secar al vacío, 97.5% de pureza H PLC). La segunda cosecha del producto se obtiene concentrando la solución madre anterior y sembrando/cristalizando a temperatura ambiente durante toda la noche para obtener 260 g adicionales con 96% de pureza HPLC. El rendimiento combinado es 1.448 kg (67% de rendimiento para el procedimiento de reacción de 2 pasos partiendo de ácido (S)- 5-(ter-butoxicarbonil)-5-azaespiro[2.4]heptan-6-carboxílico).

ESI S m/z (M + H)+ 466.09.

Paso 12: Síntesis del intermediario Bis-Boc Una mezcla del alquino (S)-ter-butil 6-(6-etinil-1 H- benzo[d]imidazol-2-il)-5-azaespiro[2.4]heptan-5-carboxilato (0.845 kg, ~2.41 moles, 1 equiv.) y yoduro de (S)-ter-butil 6-(5-(4-yodofenil)-1 H- imidazol-2-il)-5-azaespiro[2.4]heptan-5-carboxilato (1.149 kg, 2.47 moles, 1.02 equiv.) en MeCN (4 L) y TEA (3 L, 21.49 moles, 8.9 equiv.) se desgasifica mediante burbujeo de gas N2 (15 minutos) para obtener una suspensión parduzca. Bajo N2, se carga el catalizador Pd(PPh3)4 (56 g, 0.0485 moles, 2% molar) y seguido por Cul (18.4 g, 0.0966 moles, 4% molar). La mezcla resultante se sigue desgasificando como se indicó anteriormente durante 5 minutos y después se calienta hasta aproximadamente 40°C (temperatura del baño). La reacción finaliza dentro de 3 horas como queda demostrado mediante HPLC. Esta se evapora y el solvente se cambia a EtOAc ( 16 L), se lava con una solución acuosa de bicarbonato de sodio (5 L). Después de secar con Na2S04, ésta se somete a rotavapor hasta sequedad para obtener una espuma amarillenta como el producto crudo con aproximadamente 87% de pureza H PLC. El producto crudo se purifica mediante cromatografía multi-CombiFlash (columna de 1 .5 kg de gel de sílice) eluyendo con EtOAc y hexanos para obtener aproximadamente 1 .3 kg (80% de rendimiento a partir de (S)-ter-butil 6-(6-((trimetilsilil)etinil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-5-azaespiro[2.4]heptan-5-carboxilato) del compuesto del título.

ES I MS m/z (M + H )* 675.37.

Paso 1 3: Síntesis de N-MOC-L-valina A una solución de NaOH sólido ( 1 .31 kg, 32.75 moles, 3.2 equiv. ) en agua ( 16.3 L) aproximadamente a 25°C se carga L-valina (1 .2 kg, 10.243 moles, 1 equiv. ) y se agita durante 20 a 30 minutos para obtener una solución clara. También se carga 1 ,4-dioxano (3.6 L) y la mezcla resultante se enfría con la temperatura de la camisa a 15°C. Se agrega cloroformiato de metilo ( 1 .575 L , 20.47 moles, 2 equiv. ) mediante goteo a través de un periodo de aproximadamente 30 minutos. La temperatura interna se incrementa hasta aproximadamente 45°C durante esta adición exotérmica y se desprende mucho gas. Después que termina la adición de cloroformiato de metilo, la mezcla se calienta aproximadamente a 60°C durante toda la noche (18 horas) punto en el cual la reacción finaliza. Después de enfriar, ésta se extrae con DCM (6 L x 2) y se desecha. La solución acuosa después se acidula por debajo de 20°C con HCI concentrado (aproximadamente 1 .1 L) hasta pH 1 a 2 para obtener una suspensión de color blanca. La mezcla en suspensión se extrae con EtOAc (8 L x 2). Después de secar con Na2S04, ésta se somete a rotavapor hasta sequedad para dejar un sólido de color blanco. Después se carga EtOAc (3 L) y se calienta hasta aproximadamente 60°C para obtener una solución clara. Se cargan lentamente hexanos (aproximadamente 4.5 L) en la solución de EtOAc anterior al tiempo que se mantiene la temperatura aproximadamente a 50°C a 60°C. Después que finaliza la adición de hexanos, la cristalización ocurre rápidamente pronto. La papilla de color blanco se agita a 15 a 20°C durante por lo menos 2 horas antes de la filtración, lavado (EtOAc/Hexanos, 1 :4), y secado al vacío a 30°C durante toda la noche para obtener 0.975 kg (98+% mediante RM N , no se detecta el D-isómero mediante H PLC a través de su derivado). La 2a cosecha se obtiene concentrando la solución madre y se cristaliza con EtOAc/Hexanos ( 1 : 1 ) para obtener 0.36 kg adicionales (misma calidad que la de la primera cosecha: 98+% mediante RM N , no se detecta el D-isómero mediante HPLC a través de su derivado). El rendimiento combinado es 1.335 kg (74.6% de rendimiento).

ESI MS m/z (M + H)* 176.14.

Paso 14: Síntesis de la sal HCI del intermediario De-Boc A una solución del intermediario bis-Boc proveniente del paso 12 (910 g, 97.7% HPLC, 1.348 moles, 1 equiv.) en una mezcla de DCM (6.4 L) y MeOH (0.45 L) a temperatura ambiente se carga a través de un embudo de adición HCI 4N (g) en solución de dioxano (3.6 L, ~10.7 equiv.) a través de un periodo de aproximadamente 20 a 30 minutos. Se observa desprendimiento de mucho gas y la temperatura interna se incrementa hasta 33°C. La papilla resultante se agita a temperatura ambiente durante 60 minutos punto en el cual la reacción finaliza según se demuestra mediante HPLC. Esta se filtra y la torta se lava con DCM (2 L), después se seca al aire durante toda la noche para obtener 848 g (~100% de rendimiento) del compuesto del título como un polvo seco de color blanquecino a amarillo claro. Comprobado con 1H RMN (98+% de pureza).

ESI MS m/z (M + H)+ 475.23.

Paso 1 5: S íntesis de (S)-2-metoxicarbonilamino-1 -((S)-6-(5-(4-((2-((S)-5-((S)-2-metoxicarbonilamino-3-metilbutanoin-5-azaespiror2.41heptan-6-il )-1 H-benzord1imidazol-6-il)etinil)fenil)-1 H-¡midazol-2-¡0-5-azaesp¡ror2.4lheptan-5-il)-3-metilbutan-1 -ona A una suspensión de N-MOC-L-valina (51 9 g, 2.963 moles, 2.2 equiv. ) e hidrato de HOBT (455 g, 3.367 moles, 2.5 equiv.) en MeCN anhidro (7.3 L) se carga clorhidrato de EDC (620 g , 3.234 moles, 2.4 equiv.). La temperatura interna se incrementa hasta aproximadamente 20°C desde 1 3°C. La solución clara resultante se agita aproximadamente a 20°C durante 50 minutos. Esta después se carga con el producto obtenido a partir del paso 1 4 (848 g) seguido por MeCN anhidro ( 1 .8 L). Después de enfriar esta suspensión resultante hasta aproximadamente 0~5°C, se agrega DI PEA ( 1 .5 L, 8.6 moles, ~6.4 equiv.) a través de un embudo de adición a pH 8 a 8.5 a través del periodo de 40 a 60 minutos. La temperatura interna se controla por debajo de 1 0°C durante la adición de DI PEA. La mezcla de reacción se torna una solución casi clara después de la adición de DI PEA. Se retira el baño de enfriamiento y ésta se agita aproximadamente a 20°C durante toda la noche ( 1 8 horas) punto en el cual finaliza la reacción como queda demostrado mediante HPLC (99+% de conversión). La reacción se detiene cargando solución acuosa de NaCI al 1 5% (3.6 L) y se agita durante 30 minutos. Esta después se carga con ¡ PAC ( 12 L). Después de la separación, la capa acuosa se extrae por retroceso con ¡ PAC (2 L) para recuperar cantidad pequeña del producto. La solución orgánica combinada se lava dos veces con una mezcla de NaOH 0.5N (4.5 L) y salmuera ( 1 .8 L) seguido por lavado con salmuera dos veces (3.6 L x 2). Después de secar con Na2S04, ésta se somete a rotavapor y se seca al vacío a 30°C durante 24 horas para obtener 1 .1 3 kg de sólido amorfo. La pureza HPLC cruda es de 95.3% .

El producto crudo se purifica mediante cromatografía multi-CombiFlash (columna de 1 .5 kg de gel de sílice) eluyendo con 0.8% a 4% de MeOH en EtOAc para obtener 852 g del compuesto del título. La pureza es de 98% del área mediante HPLC. El rendimiento es de -80% para el procedimiento de 2 pasos partiendo del intermediario bis-Boc proveniente del paso 12.

ESI MS m/z (M+H)+ 789.41 .

Aunque esta invención ha sido mostrada y descrita particularmente con referencias a modalidades preferidas de las mismas, los expertos en la técnica entenderán que se pueden hacer en la misma diversos cambios en la forma y detalles sin alejarse del alcance de la invención abarcado por las reivindicaciones anexas.

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1.- Un procedimiento para la preparación de compuestos de la Fórmula (I): en donde cada R' se selecciona de manera independiente a partir de grupos alquilo de C^-Cg sustituido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; dicho procedimiento comprende los pasos de: (a) proveer un compuesto de la Fórmula (III): en la cual PGi se selecciona a partir del grupo que consiste de -C(0)-R, -C(0)-OR, -S(0)2-R, -C(0)N(R)2, y -S(0)2N(R)2; cada R se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de CrC8, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-Ca, cicloalquilo de C3-Ca, cicloalquenilo de C3-C8, heterocíclico, arilo, y heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido; PG2 se selecciona a partir de acilo, sililo, un grupo alifático saturado o insaturado, sustituido o no sustituido, un grupo alicíclico saturado o insaturado, sustituido o no sustituido, un grupo aromático sustituido o no sustituido, un grupo heteroaromático sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico saturado o insaturado; de manera alternativa, PG y PG2 se unen entre sí para formar un anillo heterocíclico; (b) tratar el compuesto de la Fórmula (III) con un agente para desprotonación seguido por un agente alquilante seguido por un agente para cuaternización para proveer un compuesto de la Fórmula (IV): (c) hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula (IV) con un iluro de azufre en presencia de una base para producir un compuesto de la Fórmula (V): (d) reducir y desproteger el compuesto de la Fórmula (V) para proveer un compuesto de la Fórmula (VI): proteger el compuesto de la Fórmula (VI) para producir un compuesto de la Fórmula (VII): en la cual PG se selecciona a partir del grupo que consiste de -R, -C(0)-R, -C(0)-OR, -S(0)2-R, -C(0)N(R)2, y -S(0)2N(R)2, en los cuales R es como se definió previamente; (f) hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula (VII) con un reactivo oxidante para producir un compuesto de la Fórmula (VIII): (g) hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula (IX): en la cual Xi es un grupo saliente, con R — H , en el cual R-? es hidrógeno o sililo, en presencia de un catalizador metálico o una combinación de catalizadores metálicos para proveer un compuesto de la Fórmula (X): (h) hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula (VIII) con el compuesto de la Fórmula (X) bajo condiciones de formación de amida para proveer una mezcla de compuestos de las Fórmulas (Xl-a y (Xl-b): (i) tratar la mezcla de compuestos de las Fórmulas (Xl-a) y (Xl-b) con un ácido para producir un compuesto de la Fórmula (XII): (j) opcionalmente cuando Ri sea un grupo sililo, tratar el compuesto de la Fórmula (XII) con una base para producir un compuesto de la Fórmula (Xll-a): (k) tratar el compuesto de la Fórmula (XIII) en la cual X2 es un grupo saliente, con un reactivo para halogenación para producir un compuesto de la Fórmula (XIV): en la cual X3 es halógeno (I) hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula (VIII) con el compuesto de la Fórmula (XIV) en presencia de una base para proveer un compuesto de la Fórmula (XV): (m) tratar el compuesto de la fórmula (XV) con una sal de amonio para proveer un compuesto de la Fórmula (XVI): (n) hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula (XI l-a) con el compuesto de la Fórmula (XVI) en presencia de un catalizador metálico para proveer un compuesto de la Fórmula (XVII): (o) desproteger el compuesto de la Fórmula (XVII) para proveer un compuesto de la Fórmula (XVIII): (p) hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula (XVIII) con condiciones de formación de amida para proveer un compuesto de la Fórmula (I):

2.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, en donde para las fórmulas (III), (IV) y (V), PGT y PG2 se unen entre sí para formar los compuestos de las fórmulas (lll-a), (IV-a) y (V-a): en las cuales R es como se definió previamente y n es 0, 1, ó 2.

3.- El procedimiento de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, en donde n es 0 y R es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido.

4.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, en donde PG es Boc o Cbz; Ri es hidrógeno, trimetilsililo o trietilsililo; Xi, X2 o X3 es respectivamente yodo o bromo; y R' es alquilo de C^Ce sustituido con -NHC02(alquilo de C1-C4) u -0(alquilo de C1-C4); o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

5.- El procedimiento de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, en donde para el paso (b), el agente para desprotonacion es LiHMDS, NaHMDS, nBuLi o LDA; el agente alquilante es sal de Eschenmoser; el agente para cuaternización es yoduro de metilo.

6.- El procedimiento de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, en donde para el paso (c), el iluro de azufre es yoduro de trimetilsulfoxonio; la base es hidruro de sodio o ter-butóxido de potasio; el solvente es THF, DMF o DMSO.

7.- El procedimiento de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, en donde para el paso (d), el reactivo redactor es hidruro de litio y aluminio; la desprotección se logra mediante hidrogenación por transferencia, en la cual el catalizador metálico es paladio(O); la fuente de hidrógeno es formiato de amonio.

8. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , en donde para el paso (f), los agentes oxidantes se seleccionan a partir de reactivo de cromo(VI ), RuCI3/Nal04, permanganato de potasio, o clorito de sodio.

9. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , en donde para los pasos (g) o (n), los catalizadores metálicos son Cul y Pd( PPh3)4; la base es trietilamina o di-isopropiletilamina; el solvente es acetonitrilo, THF o DM F.

10. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , en donde para los pasos (h) o (p), la formación de amida se logra utilizando los reactivos EDC HCI , HATU o su combinación.

1 1 . - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , en donde para el paso (i ), el ácido es ácido acético.

12. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , en donde para el paso (j), la base es carbonato de potasio o carbonato de cesio; el solvente es metanol o etanol .

1 3. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , en donde para el paso (I), la base es trietilamina o di-isopropiletilamina; el solvente es acetonitrilo, TH F o DM F.

14. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , en donde para el paso (m), el reactivo utilizado es acetato de amonio, formiato de amonio o carbonato de amonio.

15.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, en donde para el paso (o), el agente para desprotección es un ácido tal como ácido clorhídrico.