MX2014001679A - Composicion farmaceutica que comprende un farmaco que contiene por lo menos una funcion de toxicoforo y n-acetil-l-cisteina. - Google Patents
Composicion farmaceutica que comprende un farmaco que contiene por lo menos una funcion de toxicoforo y n-acetil-l-cisteina.Info
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Abstract
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene por lo menos un fármaco que contiene por lo menos una función de toxicóforo, N-acetil-L cisteína, por lo menos un agente antioxidante y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, y el mismo es para utilizarse en la prevención y/o reducción de la ocurrencia de reacciones de fármaco adversas idiosincráticas (IADRs) producidas por dicho fármaco.
Description
COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA QUE COMPRENDE UN FÁRMACO QUE CONTIENE POR LO MENOS UNA FUNCIÓN DE TOXICÓFORO Y N-ACETIL-L-CISTEÍNA
Campo de la Invención
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene por lo menos un fármaco que contiene por lo menos una función de toxicóforo, N-acetil-L-cisteína, por lo menos un agente antioxidante y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, y el mismo es para utilizarse en la prevención y/o reducción de la ocurrencia de reacciones de fármaco adversas idiosincráticas (lADRs) producidas por dicho fármaco.
Antecedentes de la Invención
Las reacciones adversas de fármaco (ADRs) pueden clasificarse como predecibles (reacciones tipo A) o idiosincráticas (reacciones tipo B).
Las reacciones tipo A son dependientes de la dosis y ocurren en un marco de tiempo relativamente consistentes; todos los individuos son susceptibles. Un ejemplo típico es la hepatotoxicidad inducida por acetaminofen (Larson A; Polson J, y asociados, Grupo de estudio de falla aguda de hígado. "Falla aguda de hígado inducida por acetaminofen: resultados de un estudio prospectivo de centros múltiples en los Estados Unidos" (Acetam inophen-induced acute liver failure: results of a United
States multicenter, prospective study). Hepatology. 2005 Dec; 42(6): páginas 1364 a 1372; Amar PJ, Schiff ER. "Seguridad y hepatotoxicidad de acetaminofen - ¿a donde nos lleva esto?" (Acetaminophen safety and hepatotoxicity-where do we go from here?) Expert Opin Drug Saf. 2007 Jul; 6(4): página 341-355.).
Una causa de toxicidad de fármaco está relacionada con la formación de especies reactivas generadas por el fármaco mismo. La especies reactivas pueden enlazarse con proteínas o enzimas que conducen a la apoptosis celular, necrosis, perturbación del sistema inmunológico huésped o alergias, o con ADN que conduce a la mutagenicidad o carcinogenicidad.
La glutationa (GSH) es un antioxidante producido dentro del cuerpo que está involucrado con los procesos de detoxificación, debido a que forma aductos estables y solubles en agua con las especies reactivas originadas por algunos fármacos, removiéndolos de la circulación.
Los niveles GSH que constituyen un umbral importante que determina la toxicidad de un fármaco con la capacidad de formar especies intermedias reactivas, a medida que determina la ocurrencia de las reacciones adversas de fármaco que se pueden predecir dependientes de la dosis (ADRs, reacciones tipo A).
La reducción drástica de GSH puede originarse de la administración de dosis altas de fármacos, debido al hecho de que GSH se enlaza con las cantidades altas de metabolitos
intermedios reactivos liberados de dichos fármacos.
A continuación, los niveles de GSH son en su mayoría relevantes para la toxicidad aguda.
A diferencia de las reacciones adversas de fármaco de las reacciones de fármaco adversas idiosincráticas (lADRs) tipo A, ocurren en una minoría de pacientes durante la terapia de fármaco y están, ya sea desligado de la acción farmacológica del fármaco o para la dosis del fármaco administrado (Sénior Jr. "¿Qué es la hepatotoxicidad idiosincrática? ¿qué no lo es?" (What is id iosyncratic hepatotoxicity? What is it not?) Hepatology. 2008 Jun; 47(6}: páginas 1813 a 1815).
La ocurrencia de lADRs no está relacionada directamente con la dosis administrada de un fármaco, sin embargo es evidente que las dosis superiores, generando cantidades superiores de metabolitos reactivos, se incrementa la probabilidad de lADRs. La respuesta final, de hecho es el producto de un número de factores: dosis de fármaco, cantidad y reactividad de metabolitos electrófilos, condición fisiológica del paciente y reactividad del sistema ¡nmunológico.
Los lADRs son actualmente impredecibles y difíciles de diagnosticar, y ocurren a dosis que normalmente no causan toxicidad. Estos normalmente despliegan un tiempo de inicio variable después de empezar la terapia de fármaco y también pueden ocurrir en una etapa tardía, muy distante de la administración del fármaco (Kaplowitz N. "Hepatotoxicidad de
fármaco idiosincrática" (Idiosyncratic drug hepatotoxicity). Nat Rev Drug Discov. 2005 Jun; 4(6): páginas 489 a 499. Review; Waring JF, Anderson MG. "Toxicidad idiosincrática: perspectiva mecánica lograda del análisis de los compuestos anteriores" (Idiosyncratic toxicity: mechanistic insights gained from analysis of prior compounds). Curr Opin Drug Discov Devel. 2005 Jan; 8(1): páginas 59 a 65. Review; Uetrecht J. "Reacciones de fármaco idiosincráticas: pasado, presente y futuro" (Idiosyncratic drug reactions: past, present, and future). Chem Res Toxicol. 2008, Jan; 21(1): páginas 84 a 92. Epub 2007 Dec 4. Review; Williams DP, Park BK. "Toxicidad idiosincrática: el papel de los toxicóforos y la bioactivación" (Idiosyncratic toxicity: the role of toxicophores and bioactivation). Drug Discov Today. 2003 Nov 15; 8(22): páginas 1044 a 1050. Review).
"Consecuencias clínicamente aparentes de lADRs son, por ejemplo, hepato-toxicidad , reacciones de la piel, y discrasias de la sangre" (Clinically apparent consequences of lADRs are, for example, hepato-toxicity, skin reactions and blood dyscrasias) (Zhang X. y asociados, Drug Metab. Pharmacokinet. (2011), 26 (1 ): páginas 47-59).
Diferente de las reacciones tipo A, lADRs son difíciles de comprender y pronosticar mediante el uso de los paradigmas de prueba pre-clínicos actuales o durante los ensayos clínicos de fase 1. La mejor predicción de la lesión de hígado idiosincrática inducida por fármacos requerirá una comprensión de los modos
y mecanismos de las reacciones.
La formación de especies reactivas originadas por algunos fármacos, en conjunto con una capacidad disminuida para el proceso de detoxificación GSH se considera ser el paso inicial en muchos lADRs.
Dichas especies reactivas originan los así denominados toxicóforos, a partir de fármacos que contienen, es decir, funciones metabólicamente activadas (catalizadas en forma enzimática) dentro de una estructura química. Los ejemplos de especies reactivas son intermediarios de metabolitos de electrófilo, tales como derivados de quinonas, quinona-imina, quinona-metido
Parece que una vez un fármaco que contiene un toxicóforo forma metabolitos reactivos, el nivel de umbral para inducir lADRs se logra cuando una serie de requisitos previos simultáneos están presentes, tales como:
1. Cantidad y reactividad química de metabolitos de electrófilo suficientemente altas.
2. Enlace de metabolitos reactivos a una proteína determinada con una densidad de epítope alta para expresar un potencial inmunogénico (respuesta específica de hapteno).
3. La presencia de lesiones de tejido (estrés celular con reducción drástica de glutationa) por virus, bacterias, metabolitos reactivos, inducir sobre-regulación de señales co-estimuladoras para activación de células T.
4. Falla para sub-regulación del sistema inmunológico.
Se ha demostrado que el daño de la mitocondria puede ser un componente importante del mecanismo de fármaco idiosincrático que indujo lesión de hígado, la cual puede conducir a la muerte de los hepatocitos. El filtrado para la funcionalidad de la mitocondria, por lo tanto, es bien reconocida en la técnica para la evaluación de la seguridad de los candidatos de fármaco (Zhang X, y asociados Drug Metab. Pharmacokinet (2011 ), 26 (1): páginas 47 a 59).
En muchos casos, los IADRS, disminuyen después del término del tratamiento, presentando de esta manera una dificultad de diagnóstico significativa.
En vista de su capacidad imprevisible, los lARDs son hasta ahora contrastados únicamente suspendiendo la administración de fármaco o mediante los síntomas de alivio.
N-acetil-L-cisteína (NAC) es un fármaco farmacéutico utilizado de manera común como agente mucolítico (CAS No. 616-91-1).
NAC también es conocido por sus propiedades antioxidantes y efectos de protección del hígado, debido a que es un precursor del GSH y actúa para aumentar las reservas de glutationa en el cuerpo: junto con la glutationa se enlaza directamente a los metabolitos tóxicos.
NAC, por lo tanto, es conocida actualmente, y realmente utilizado, para el tratamiento de falla hepática de etiología
diferente, particularmente en el caso de toxicidad aguda debido al abuso o sobre-dosis de fármacos, que tiene como resultado la reducción drástica de glutationa. La NAC por lo tanto, es administrada en forma normal, como un antídoto, después de la hipótesis de un fármaco, y es administrada oralmente o por infusión intravenosa en dosis muy altas. Como un ejemplo, una NAC intravenosa es indicada para el tratamiento de sobredosis de acetaminofen. Cuando es tomada en grandes cantidades, la acetamonifen ¡mina de benzoquinona tóxica acumula metabolitos, y las reservas de glutationa del cuerpo no son suficientes para desactivar esta. Este metabolito entonces es libre de reaccionar con las enzimas hepáticas clave, dañando por lo tanto los hepatocitos. Esto puede conducir a un daño severo del hígado e incluso la muerte por falla de hígado fulminante (Fontana, Med Clin N Am 92, (2008), páginas 761 a 794).
Para el tratamiento de envenenamiento agudo por acetaminofen, la dosificación recomendada de NAC, es una dosis cargada de 150 mg/kg seguido por dosis de mantenimiento de 50 mg/kg, cada 4 horas (Saito y asociados, Hepatology 2010, Vol. 41, 246 a 254).
Por lo tanto, queda claro que tomando en cuenta el peso normal de un sujeto, las dosis anteriores por kilogramo (mg/kg) representan una dosis muy alta.
La N-acetil-L-cisteína (NAC) nunca se ha utilizado para la
prevención de reacciones de fármaco adversas idiosincráticas (lADRs).
La NAC es además conocida por ser inestable cuando es formulada para usos farmacéuticos y existe, por lo tanto, la necesidad de una formulación farmacéutica en la cual se formula con una estabilidad mejorada.
El volumen de NAC necesita ser almacenado en habitaciones frías, se debe evitar la humedad (higroscópica), mientras que los oxidantes contaminantes y los metales pesados deben removerse.
Los fármacos que contienen toxicóforos, dan lugar a quinonas reactivas, quinina-imina, derivados de quinina-metida provocan, además de ISDRs de hígado, ISDRs de piel, como salpullido macupapular, urticaria, síndrome de Steven-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica e incluyen fármacos utilizados ampliamente tales como atorvastatina, ácido diclofenámico o una sal del mismo, nimesulida, trazodona, amiodarona, carbamazepina, flutamida, minociclina, paroxetina, tacrina, tadalafil, buspirona, fenitoína, tamoxifen, trimetoprim, nevirapina, trovafloxacina o una mezcla de los mismos.
La atorvastatina es un agente de disminución de líquidos, con la capacidad de inhibir reductasa de 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A, la cual cataliza la conversión de HMG-CoA a mevalonato .
La atorvastatinas es comercializada como su sal de calcio.
Las trayectorias metabólicas de atorvastatina dan origen a metabolitos orto y para hidroxi acetanilido, que pueden ser oxidados para formar los intermediarios de electrófilo de ¡mino quinona, que pueden ser atrapados por GSH (véase el esquema 1) (Jacobsen W, Kuhn B, Soldner A, Kirchner G, Sewing KF, Kollman PA, Benet LZ, Christians U. La lactonización es el primer paso crítico en la disposición de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA reductasa inhibidora de atorvastatina. Drug Metab Dispos. 2000 Nov; 28(11): páginas 1369 a 1378).
Las tabletas de calcio de atorvastatina disponibles en el mercado para administración oral contienen 10, 20, 40 u 80 mg del principio activo.
Esquema 1
La nimesulida, N-(4-nitro-2-fenoxifen¡l)metano sulfonamida, es un fármaco anti-inf lamatorio no esteroidal no selectivo (NSAID). Se utiliza para tratar el dolor agudo, y los síntomas de osteoartritis dolorosa.
Cuando se puso en el mercado por primera vez, la nimesulida se utilizó para tratar un rango amplio de condiciones dolorosas, pero las preocupaciones que surgen de la hepatotoxicidad idiosincrática rara pero severa llevan a restringir su uso a la dosis diaria máxima de 200 mg ("Preguntas y respuestas sobre la recomendación CHMP sobre medicinas que contienen nimesulida" (Questions and answer on the CHMP recommendation on nimesulide), London, 21 September 2007 Doc. Ref. EMEA/430988/2007).
Los mecanismos asociados con la toxicidad de nimesulida siguen siendo desconocidos. La nimesulida es absorbida rápidamente y es bio-transformada normalmente en el hígado en metabolitos que son eliminados entonces en la orina/heces (Bernareggi A. "Fármaco-cinética clínica de nimesulida" (Clinical pharmaco-kinetics of nimesulide)
Clin. Pharmacokinet. 1998; 35: páginas 247-274). Dos metabolitos intermediarios de di-imino quinona se han detectado (véase el esquema 2) y su reactividad electrofílica, incluso hacia GSH, se ha demostrado alquilando en forma selectiva albúmina de suero humano (HSA) en el tiol libre, Cys-34 (Fengping Li y asociados "Estudios de nimesulida In vitro
hacia la comprensión de la hepatotoxicidad idiosincrática: formación de di.imino quinona y conjugación" (In vitro nimesulide Studies toward understanding Idiosyncratic Hepatotoxicity : diiminoquinone formation and conjugation); Chem. Res. Toxicol., 22, 72-80, 2009).
La nimesulida está contenida en varias formulaciones orales tales como: tabletas de liberación inmediata (25, 50 y 100 mg), saquitos (100 mg) y jarabes (50 mg/5 mi).
Esquema 2
El ácido diclofenám ico o una sal del mismo es un NSAI que se prescribe a nivel mundial, utilizado en regímenes de tratamiento agudos, de corto plazo y crónicos.
Aunque la hepatitis asociada con diclofenamato se considera rara, existen indicaciones de que la línea divisoria se incrementa en las transaminasas de suero ocurre en aproximadamente el 15% de los pacientes bajo terapia crónica. A pesar de que algunos casos reportan que los efectos
hepáticos adversos son compatibles con las reacciones de hipersensibilidad, la ocurrencia de lADRs en otros pacientes parece más consistente con un efecto tóxico directo del fármaco o un metabolito(s) del fármaco.
El mecanismo mediante el cual el ácido diclofenámico o sus sales produce alteraciones del hígado en ciertos individuos todavía no se ha comprendido, y tanto la formación de un metabolito tóxico como un enlace covalente del fármaco a proteínas hepáticas se ha involucrado para explicar su toxicidad. Recientemente, la formación de N,5-dihidroxi-diclofenamato y del electrófilo diclofenac-2,5-quinona-imina derivado en neutrófilos activados, los cuales podrían estar relacionados con la toxicidad de fármaco, se han reportado (véase el esquema 3) (Bort R, Ponsoda X, Jover, R, Gómez-Lechón MJ, Castell JV. "La toxicidad de diclofenaco a hepatocitos: un papel para metabolismo de fármaco en toxicidad celular" (Diclofenac toxicity to hepatocytes: a role for drug metabolism in cell toxicity)., J Pharmacol Exp Ther. 1999 Jan; 288(1 ): páginas 65 a 72).
El ácido diclofenámico, como su sodio (Diclofenal Na), potasio, dietilamina o sal de epolamina, está contenido en varias formulaciones orales como tabletas de liberación inmediata (25, 50, y 75 mg), tabletas de liberación demorada (100 Mg), saquitos (25, 50 mg) y jarabes (50 mg/5 mi). También están disponibles las formulaciones inyectables (75 mg/3 mi).
Esquema 3
La trazodona es un anti-depresivo químicamente no relacionado con agentes anti-depresivos tricíclicos, tetracíclicos u otros conocidos. Existen varios casos de lADRs que incluyen hepatitis aguda y crónica asociada con el uso de trazodona. Aunque la causa de esta toxicidad es desconocida, en la mayoría de los casos, los especímenes de biopsia de hígado de los pacientes muertos ha revelado necrosis centrozonal consistente con una etiología tóxica iniciada por electrofilo de iminoquinona o metabolitos de epóxido (esquema 4) (Kalgutkar AS, Henne KR, Lame ME, Vaz AD, Collin C, Soglia JR, Zhao SX, Hop CE. "Activación metabólica de trazodona anti-depresiva no tricíclica a electrófilo de imino-quinona e intermediarios de epóxido en microsomas de hígado humano y P4503A4 recombinante" (Metabolic activation of the nontricyclic antidepressant trazodone to electrophile quinone-imine and epoxide intermediates in human liver microsomes and
recombinant P4503A4). Chem Biol Interact. 2005 Jun 30; 155(1- 2): páginas 10 a 20. Epub 2005 Apr 18).
La trazodona es suministrada como HCI de trazodona para administración oral en tabletas de 50 mg, 100 mg, 150 mg y 300 mg.
Esquema 4
Se ha descubierto de manera sorprendente que la administración simultánea, en una forma farmacéutica única, de un fármaco que contiene por lo menos una función de toxicoforo con N-acetil-L-cisteína (NAC), por lo menos un agente antioxidante y por lo menos un excipiente fisiológicamente aceptable puede evitar y/o reducir la ocurrencia de reacciones de fármaco adversas idiosincráticas (lADRs) correlacionadas con dichos fármacos, evitando en forma preventiva la acumulación de intermediarios reactivos tóxicos.
Para el propósito de la presente invención, el término "fármaco" se refiere a un "ingrediente activo" y por lo tanto, el término "fármaco que contiene por lo menos una función de toxicoforo" se refiere a un ingrediente activo que contiene por lo menos una función de toxicoforo.
El término "función de toxicoforo" de la presente invención se refiere entonces a una característica o grupo dentro de una estructura química que se considera responsable de las propiedades tóxicas, ya sea directamente o que de esta manera, una activación metabólica que origina las especies reactivas. Los ejemplos de especies reactivas son intermediarios de metabolitos de electrófilo, tales como derivados de quinonas, quinona-imina, quininametido.
La administración de NAC en asociación con el fármaco(s) que contiene por lo menos una función de toxicoforo representa un mejoramiento significativo y/o una alternativa útil al sistema de detoxificación GSH, mientras que contribuye en forma simultánea a mantener el estado de tiol, en donde el estado tiol de la presente invención se refiere a la acumulación de moléculas que contienen SH que mantienen el estado de reducción de oxidación, y que proporcionan cisteína como un precursor para la síntesis GSH . La administración de NAC en asociación con fármacos que contienen por lo menos una función de toxicoforo puede, por lo tanto, ser utilizada de manera útil para evitar y/o reducir la ocurrencia de lADRs en
todos los casos, en los cuales, la detoxificación GSH es efectiva.
La presencia de por lo menos un agente antioxidante permite obtener una estabilidad mejorada de la N-acetil-L-cisteína removiendo los oxidantes contaminantes y/o los metales pesados posiblemente presentes.
Por lo tanto, el objeto de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende por lo menos un fármaco que contiene por lo menos una función de toxicóforo, N-acetil-L-cisteína, por lo menos un agente antioxidante y por lo menos un excipiente fisiológicamente aceptable.
El objeto adicional de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende por lo menos un fármaco que comprende por lo menos un fármaco que contiene por lo menos una función de toxicóforo, N-acetil-L-cisteína, por lo menos un agente antioxidante y por lo menos un excipiente fisiológicamente aceptable para utilizar en la prevención y/o reducción de la ocurrencia de lAD s producida por dicho fármaco, mientras que mantiene el perfil terapéutico del fármaco mismo.
La composición farmacéutica de la presente invención, preferentemente es para utilizarse en la prevención y/o reducción de la ocurrencia de reacción de fármaco adverso idiosincrática, en pacientes que experimentan un tratamiento con por lo menos un fármaco que contiene por lo menos una
función de toxicóforo.
El objeto adicional de la presente invención es un método para evitar y/o reducir la ocurrencia de reacciones de fármaco adversas idiosincráticas producidas por un fármaco que contiene por lo menos una función de toxicóforo, el cual comprende la administración simultánea, en una forma farmacéutica única, de por lo menos un fármaco que contiene por lo menos una función de toxicóforo, N-acetil-L-cisteína, por lo menos un agente antioxidante y por lo menos un excipiente fisiológicamente aceptable.
De acuerdo con la presente invención dichas reacciones de fármaco adversas idiosincráticas, preferentemente son una enfermedad de la piel (como, por ejemplo, salpullido macupapular, urticaria, síndrome de Steven-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica), enfermedades del hígado y/o discrasias de la sangre.
De acuerdo con la presente invención, la composición farmacéutica preferentemente es administrada a mamíferos, más preferentemente a humanos que comprenden adultos y población pediátrica, en donde el término "población pediátrica" se refiere a un sujeto desde el nacimiento hasta los 18 años de edad .
De acuerdo con la presente invención, la N-acetil-L-cisteína (NAC) está contenida en una cantidad desde 1 hasta 10 dobleces mayor con respecto al fármaco, con una base molar.
Los fármacos preferidos de la presente invención son aquellos que incluyen en su estructura, por lo menos una función de toxicóforo, con la capacidad de liberar los metabolitos intermedios reactivos, tales como, por ejemplo, los derivados de quinonas de electrófilo, imino-quinonas, quinona-metidos.
De acuerdo con la presente invención, el fármaco que contiene por lo menos una función de toxicóforo, preferentemente es seleccionada de atorvastatina, ácido diclofenámico o sales de los mismos (sal sódica, de potasio, de dietilamina o de epolamina), nimesulida, trazodona, amiodarona, buspirona, carbamazepina, flutamida, minociclina, fentoína, paroxetina, tacrina, tadalafil, tamoxifen, trimetoprim, trovafloxacina y nevirapina. Más preferentemente, el fármaco es nimesulida o por lo menos una sal de ácido diclofenámico. Mucho más preferentemente, el fármaco es nimesulida o sal sódica diclofenámico (Diclofenal Na).
De acuerdo con las modalidades preferidas de la presente invención, la composición farmacéutica contiene nimesulida, sal sódica de ácido diclofenámico o ambas.
De acuerdo con la presente invención, dicho por lo menos un antioxidante, preferentemente es seleccionado de vitamina E, ácido tióctico, metabisulfito de sodio y una mezcla de los mismos.
De acuerdo con la presente invención, dicho por lo menos
un antioxidante está presente en una cantidad que varía de 2 mg a 100 mg por peso, con base en el peso total de la composición, preferentemente de 5 mg a 50 mg por peso, más preferentemente que varía de 3 a 10 mg por peso de vitamina 3, que varía de 10 mg a 50 mg por peso de ácido tióctico y/o que varía de 2 a 5 mg por peso de metabisulfito de sodio con base en el peso total de la composición. Con la ayuda de mejoramiento adicional de estabilidad NAC, se agrega un agente de quelación a la composición de la presente invención, preferentemente, el agente de quelación está comprendido en una cantidad que varía de 5 a 20 mg por peso, con base en el peso total de la composición, y más preferentemente corresponde a Na edetato.
La composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención preferentemente es formulado en forma oral, sublingual o parenteral; más preferentemente la composición farmacéutica de la presente invención es formulada entonces en tableta, cápsula, saquito, confite, perla, gránulo, solución o suspensión, mucho más preferentemente en tableta.
De acuerdo con la presente invención, el término "tableta" se refiere a cualquier clase de tableta que comprende tableta de cubierta única (tableta convencional), de capas múltiples, tableta recubierta, mini-tableta o tableta de matriz; la tableta de capas múltiples de la presente invención, preferentemente puede ser formulada como una tableta en tableta, tableta de
dos capas o de tres capas en vista del efecto técnico y/o ventaja para ser alcanzado, y/o del fármaco seleccionado y las capas preferentemente son aisladas unas de las otras.
La "tableta" de acuerdo con la presente invención, puede preferentemente ser obtenida mediante compresión directa y/o por granulación húmeda.
La tableta de "capas múltiples" de acuerdo con la presente invención se refiere a una tableta que comprende por lo menos una capa que contiene;
- N-acetil-L-cisteína,
- por lo menos un antioxidante, y
opcionalmente por lo menos un excipiente fisiológicamente aceptables;
y por lo menos una segunda capa que contiene:
- por lo menos un fármaco que contiene por lo menos una función de toxicóforo, y
- por lo menos un excipiente fisiológicamente aceptable. De acuerdo con una modalidad preferida de la presente invención, el término "tableta en tableta" se refiere a una tableta, en donde está contenida una tableta más pequeña, y ésta pretende obtener una estabilidad mejorada de la tableta final y/o del fármaco(s) utilizado(s). De acuerdo con la modalidad de tableta en tableta, la N-acetil-L-cisteína y por lo menos un antioxidantes, opcionalmente con por lo menos un excipiente fisiológicamente aceptable, están contenidos
preferentemente en la tableta exterior, mientras que por lo menos uno de los fármacos enlistados anteriormente está preferentemente contenido en la tableta interior con por lo menos un excipiente fisiológicamente aceptable.
De acuerdo con las modalidades adicionales, la "tableta de dos capas" se refiere a una tableta que comprende dos capas, superpuestas, una conteniendo la N-acetil-L-cisteína y por lo menos un antioxidante y opcionalmente por lo menos un excipiente fisiológicamente aceptable, y la otra conteniendo por lo menso uno de los fármacos relacionados anteriormente y por lo menos un excipiente fisiológicamente aceptable; preferentemente, la tableta de dos capas de la presente invención está dirigida a una composición en la cual, ambas capas son para liberación inmediata.
La "tableta de tres capas" entonces es dirigida preferentemente a una composición que contiene tres capas: una primera capa que contiene la N-acetil-L-cisteína y por lo menos un antioxidante y opcionalmente por lo menos un excipiente fisiológicamente aceptable, una segunda capa intermedia inerte y una tercera capa que contiene por lo menos uno de los fármacos relacionados anteriormente y por lo menos un excipiente fisiológicamente aceptable; la estructura de tres capas de acuerdo con la presente invención, preferentemente se pretende en el uso de incompatibilidad de componentes y/o para combinar diferentes perfiles de liberación.
El término "capa inerte" se refiere a una capa en la cual, únicamente están contenidos los excipientes fisiológicamente aceptables.
De acuerdo con la presente invención, por lo menos un excipiente fisiológicamente aceptable, puede ser seleccionado de agentes diluyentes, agentes desintegrantes, agentes de deslizamiento, materiales de relleno, agentes de aglutinamiento, agentes solubilizadores, agentes lubricante, agentes de liberación, agentes plastificadores, agentes de quelación/anticoagulación, agentes de cubierta de protección; conservadores, agentes aromatizantes y una mezcla de los mismos.
De acuerdo con la presente invención, los agentes desintegrantes adecuados pueden ser seleccionados preferentemente de croscarmelosa, crospovidona , celulosa microcristalina, lauril sulfato de sodio, glicolato de almidón de sodio y una mezcla de los mismos seleccionada de almidón de maíz, talco, trisilicato de magnesio, sílice coloidal anhidro y una mezcla de los mismos; los agentes diluyentes preferentemente, pueden seleccionarse de povidona K30/gelucina, celulosa microcristalina, lactosa, manitol, sorbitol, caolina, sucrosa, fosfato de calcio, trealosa, silitol y almidón de maíz; el agente lubricante adecuado puede seleccionarse preferentemente de talco, benzoato de solio, poloxámero y una mezcla de los mismos; el agente de liberación
adecuado, preferentemente puede seleccionarse de estearato de magnesio, fumarato de estearil de sodio, estearato de Ca/Zn, polietilénglicoles (>6000); el agente plastificador adecuado preferentemente puede ser seleccionado de polisorbatos, monoestearato de glicerilo, trietilcitrato y una mezcla de los mismos; el agente aromatizante adecuado preferentemente puede ser seleccionado de polvo de naranja, ácido cítrico anhidro o una mezcla de los mismos; el agente de quelación/anticoagulante adecuado preferentemente es edetato de sodio; el conservador adecuado preferentemente es alcohol bencílico.
Cualquier otro excipiente fisiológicamente aceptable puede utilizarse para la composición farmacéutica de la presente invención.
De acuerdo con la presente invención, por lo menos un solvente y/o diluyente puede agregarse adicionalmente a la composición en la forma de, por ejemplo, agua en el caso de composiciones que se pueden inyectar.
La composición de la presente invención, por lo tanto, preferentemente está dirigida a administración oral, sub-lingual, intravenosa, intramuscular o subcutánea.
La composición farmacéutica de la presente invención puede ser dirigida preferentemente a liberación inmediata, controlada o demorada, más preferentemente para liberación inmediata. Además, la composición farmacéutica de la presente
invención, preferentemente es administrada una vez al día, dos veces al día, tres veces al día, como el régimen previsto para la composición, o de acuerdo con el estándar de dosificación de fármacos contenido en la composición.
La composición farmacéutica de la presente invención, muestra la ventaja de evitar y/o reducir la ocurrencia de reacciones adversas idiosincráticas producidas por aquellos fármacos que contienen por lo menos una función de toxicoforo, mediante la adición de N-acetil-L-cisteína.
Como se reporta en la parte experimental más adelante, esta ventaja de la composición de la presente invención se demuestra mediante la funcionalidad mejorada de la mitocondria que conduce a un mejoramiento en el crecimiento de células hepáticas (hepatocitos).
En la evaluación de la hepatotoxicidad de los fármacos que contienen una función de toxicoforo y que dan origen a quinona-iminas reactivas, los hepatocitos humanos fueron expuestos a concentraciones de diclofenaco y/o nimesulida de 60 a 240 veces menores que aquellas utilizadas normalmente con el acetaminofen de control.
En estos experimentos, las mitocondrias (ensayos MTS) demostraron ser el objetivo de hepatotoxicidad primario en las células vivas (valores LDH sin afectación) antes de que ocurra la reducción drástica de ATP y sin evidencia aparente de estrés oxidativo (valores ROS). De manera sorprendente, el efecto
tóxico de ambos fármacos fue revertido casi por cantidades equimolares de N-acetil-L-cisteína.
La presente invención también muestra la ventaja de proporcionar una formulación farmacéutica que contiene N-acetil-L-cisteína con una estabilidad mejorada.
De acuerdo con una modalidad preferida de la presente invención, la composición farmacéutica es formulada como una liberación inmediata, en donde el índice de biodisponibilidad de N-acetil-L-cisteína es más rápido que aquel del fármaco(s) contenido en la composición farmacéutica. Esta característica permite que la N-acetil-L-cisteína ingrese a las células del hígado y la mitocondria antes del fármaco, aumentando al máximo de este modo el efecto deseado de neutralización.
De acuerdo con las modalidades preferidas adicionales de la presente invención, la composición comprende por lo menos una de las siguientes combinaciones:
Tabla 1:
La composición de acuerdo con la presente invención y como se describió anteriormente, corresponde de manera preferente a una combinación de dosis así denominada fija (FDC), como está definida por el documento "Lineamiento en el desarrollo clínico de combinación fija de productos medicinales" (Guideline on clinical development of fixed combination medicinal producís) (CHMP) N London, 19 de febrero de 2009 doc. Ref. Chmp/ewp/240/95 rev.
De acuerdo con la presente invención, y como es indicado por EMEA, el término "combinaciones fijas" se refiere a productos medicinales que contienen dos o más sustancias
activas, las cuales pueden ser, ya sea bien conocidas, o todavía no autorizadas para el reclamo pretendido, en proporción de dosis fijas (véase también la serie de reportes técnicos WHO, N.929 p-no 107, 2005).
PARTE EXPERIMENTAL
La sal sódica de ácido diclofenámico (Diclofenac Na))), nimesulida, 4-hidroxi-nimesulida y N-acetil-L-cisteína se evaluaron para determinar la toxicidad in vitro en hepatocitos humanos frescos.
Los extremos realizados fueron [3-(4,5-dimetilt¡azol-2-il)- 5-(3-carboximethoxifenil}-2- (4-sulfofenil}-2H-tetrazolio, (MTS) para determinar la funcionalidad de la mitocondria, los niveles de adenosin trifosfato (ATP) para determinar los niveles de energía celular, la liberación de dehidrogenasa de lactato (LDH para determinar el daño de la membrana y la determinación de especies de oxígeno reactivas (ROS) para las especies de oxígeno reactivas.
La actividad inhibidora de los compuestos se calculó a partir de las curvas de respuesta de dosis y fueron expresadas como una concentración que inhibe el 50% del crecimiento celular (IC50) en los cultivos tratados en relación con los controles no tratados. Para la detección ROS, los resultados fueron expresados como el porcentaje de incremento o disminución de los valores ROS en las muestras tratadas en comparación con los valores CTR.
Los valores TC50 obtenidos de los extremos MTS fueron, respectivamente, 248.2 µ? para nimesulida, 664.8 µ? para 4-hidroxi nimesulida, 736.7 µ? para sal sódica de ácido diclofenámico (Diclofenac Na) y >1000 µ? para NAC.
Los valores TC50 obtenidos para los extremos de ATP fueron, 198.4 µ? para nimesulida, 496.4 µ? para 4-hidroxi nimesulida, 1108 µ? para sal sódica de ácido diclofenámico (Diclofenac Na) y >1000 µ? para NAC, respectivamente.
No se observó toxicidad con respecto a la liberación LDH, debido a que todos los compuestos probados, indujeron un porcentaje de LDH extracelular menor que el 50% (es decir, el menor umbral utilizado para calcular el IC50) a la concentración máxima probada (1000 µ?).
Para la detección ROS, un incremento de las especies de oxígeno reactivas, en comparación con los controles específicos (DMSO, PBS o agua destilada) se observó para la nimesulida, partiendo de 250 µ?; para la sal sódica de ácido diclofenámico (Diclofenac Na) empezando desde 500 µ?, mientras que para 4-hidroxi nimesulida únicamente en la dosis más alta probada. Para NAC, la detección ROS demostró una reducción de las especies de oxígeno reactivas, cuando se comparó con el control, en todas las dosis probadas.
Tabla 2: Hepatotoxicidad in vitro, efecto de sal sódica de ácido diclofenámico (Diclofenac Na), Nimesulida, 4-hidroxi Nimesulida u NAC en cultivo primario de hepatocitos humanos
frescos
a) IC50 (concentración que inhibe el 50% de crecimiento celular en cultivos tratados en relación con los controles sin tratamiento). 24 horas de tratamiento.
Los resultados del análisis con nimesulida, 4-hidroxi nimesulida, sal sódica de ácido diclofenámico (Diclofenac Na) y NAC en el cultivo primario de hepatocitos humanos frescos, mostró un efecto tóxico potencial del sodio de ácido diclofenámico (Diclofenac NA), y una hepatotoxicidad superior de nimesulida en comparación con su metabolito de 4-hidroxi nimesulida. No se observó toxicidad para NAC en todos los extremos evaluados.
Con el objeto de valorar un efecto protector de NAC sobre la hepatotoxicidad por nimesulida, este metabolito y la sal sódica de ácido diclofenámico (Diclofenac Na), se realizó un segundo experimento tomando los extremos de ATP, MTS y ROS.
Los valores obtenidos para ATP fueron, respectivamente, de 46.24%, 55.61% y 77.75% de crecimiento celular para nimesulida en dosis de 350, 250 y 150 µ? en la presencia de NAC en 800 µ? (1 hora de incubación previa). Los datos obtenidos en la ausencia de NAC fueron 51.21%, 63.82% y 80.62% de crecimiento celular a la misma dosis. Estos resultados demostraron un efecto tóxico relacionado con la dosis de nimesulida, mientras que la adición de NAC no evitó o redujo esta toxicidad.
Se obtuvieron resultados similares para 4-hidroxi-nimesulida y sal sódica de ácido diclofenámico (Diclofenac Na).
No se observó toxicidad para el extremo de MTS en el segundo experimento con nimesulida y 4-Hidroxi nimesulida administradas solas, mientras que se observó un efecto protector de NAC sobre la toxicidad inducida por la sal sódica de ácido diclofenámico (Diclofenac Na) después de un tratamiento de 750 µ? sobre los hepatocitos humanos (37.95% de crecimiento celular con sal sódica de ácido diclofenámico (Diclofenac Na) solo en comparación con el 62.99% en la presencia de NAC).
En un tercer experimento realizado en el extremo de MTS, un efecto tóxico marcado de la nimesulida, se observó en los hepatocitos humanos en todas las dosis probadas en la ausencia de NAC, sin proporcionalidad de dosis (11.17%, 11.67% y 12.67% de crecimiento celular). Además del NAC (800
µ?) tanto con una incubación previa de 1 hora y con los dos artículos de prueba agregados en forma contemporánea, indujo una protección del efecto tóxico inducido por la nimesulida con un crecimiento celular que varía del 27.84% al 29.98% (véase la Tabla 3).
Tabla 3: Efecto de NAC en nimesulida y sal sódica de ácido diclofenámico (Diclofenac Na). Hepatotoxicidad en cultivo primario de hepatocitos humanos (24 horas de tratamiento)
a) % de crecimiento celular en los cultivos tratados en relación con los controles no tratados
b) 2do experimento
Para la detección ROS, se observó un ligero incremento de las especies de oxígeno reactivo en comparación con los
controles específicos (DMSO, PBS o agua destilada) para nimesulida en todas las dosis probadas en la presencia o en la ausencia de NAC en tiempos de tratamiento de 12 y 24 horas. Para la sal sódica de ácido diclofenámico (Diclofenac Na) se observó un incremento ligero en la producción ROS después de 24 horas de tratamiento; mientras que únicamente se observó un incremento mínimo en ROS con 4-hidroxi-nimesulida en ambos tiempos de tratamiento. En general, la presencia de NAC no mostró capacidad de protección contra la toxicidad de los artículos de prueba, debido a que no se observó una reducción de detección de ROS cuando se administró NAC junto con los compuestos probados.
Los controles positivos, acetaminofen y piocianina, indujeron un incremento marcado dependiente de la dosis de los niveles ROS.
Los resultados del análisis con nimesulida y sal sódica de ácido dicloflenámico (Diclofenac Na) en combinación con NAC en el cultivo primario de hepatocitos humanos frescos mostró un efecto de protección de NAC sobre la hepatotoxicidad inducida por los artículos de prueba con respecto al extremo que expresa la funcionalidad de la mitocondria, pero no con la detección de ATP y ROS. No se observó toxicidad para NAC cuando se administró solo.
Los siguientes ejemplos están incluidos con el objeto de describir mejor la presente invención, sin limitar la misma.
EJEMPLOS
Ejemplo 1: Tabletas Convencionales de Liberación Inmediata de Nimesulida/NAC 100/200
Ejemplo 3: Tabletas de dos capas de liberación inmediata 400 mg, sodio de ácido diclofenámico (Diclofenac Na)/NAC 50/100 (Procedimiento de compresión)
Capa 1
Capa 2
Ejemplo 4: Tabletas de dos capas de liberación inmediata Nimesulida/NAC 100/180, 510 mg (procedimiento de granulación húmeda)
Capa 1
Capa 2
Ejemplo 5: Frascos para inyección parenteral (3 mL) de sodio de ácido diclofenámico (Diclofenac Na)/NAC 75/150
A diferencia de NAC, tanto la nimesulida y la sal sódica de ácido diclofenámico (Diclofenac Na) son moderadamente solubles en el jugo gástrico (pH 1-2) mientras que se disuelven y se pueden absorber en el duodeno (pH>6). En las formulaciones mencionadas anteriormente, esta propiedad físico-química demora su disponibilidad sistémica con respecto a NAC.
Ejemplo 6: Prueba de disolución
Curva de valores de disolución media (% disuelta) de tabletas de Nimesulida (capa única) en valores de pH diferentes
Claims (17)
1. Una composición farmacéutica que comprende por lo menos un fármaco que contiene por lo menos una función de toxicóforo, N-acetil-L-cisteína (NAC), por lo menos un agente antioxidante y por lo menos un excipiente fisiológicamente aceptable.
2. La composición farmacéutica tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizada además porque el fármaco que contiene por lo menos una función de toxicóforo, es seleccionado de atorvastatina, ácido diclofenámíco o sales de los mismos (sal sódica, de potasio, de dietilamina o de epolamina), nimesulida, trazodona, amiodarona, buspirona, carbamazepina, flutamida, minociclina, fentoína, paroxetína, tacrina, tadalafil, tamoxifen, trimetoprim, niverapina y trovafloxacina .
3. La composición farmacéutica tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizada además porque el fármaco que contiene por lo menos una función de toxicóforo es nimesulida o una sal de ácido diclofenámíco.
4. La composición farmacéutica tal y como se describe en la reivindicación 3, caracterizada además porque la sal de ácido diclofenámíco es sal sódica diclofenámica (Diclofenac Na).
5. La composición farmacéutica tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dicho por lo menos un antioxidante es seleccionado de Vitamina E, ácido tióctico, metabisulfito de sodio y una mezcla de los mismos.
6. La composición farmacéutica tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada además porque la N-acetil-L-cisteína (NAC) está contenida en una cantidad desde 1 hasta 10 dobleces mayor con respecto al fármaco, con una base molar.
7. La composición farmacéutica tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada además porque es formulada en forma oral, sublingual o parenteral.
8. La composición farmacéutica tal y como se describe en la reivindicación 6, caracterizada además porque es formulada en tabletas, cápsulas, confite, perlas, gránulos, solución, suspensión o saquito.
9. La composición farmacéutica tal como se describe en la reivindicación 7, caracterizada además porque la tableta es de una sola capa, de capas múltiples, tableta recubierta, minitableta o tableta de matriz.
10. La composición farmacéutica tal y como se describe en la reivindicación 8, caracterizada además porque la tableta de capas múltiples es una tableta en tableta, tableta de dos capas o tableta de tres capas.
11. La composición farmacéutica tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada además porque es de liberación inmediata.
12. La composición farmacéutica tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque la N-acetil-L-cisteína (NAC) tiene una biodisponibilidad más rápida que aquella del por lo menos un fá rm acó .
13. Una tableta de capas múltiples que comprende por lo menos una capa que contiene: N-acetil-L-cisteína, - por lo menos un antioxidante, y opcionalmente por lo menos un excipiente fisiológicamente aceptables; y por lo menos una segunda capa que contiene: - por lo menos un fármaco que contiene por lo menos una función de toxicóforo, y - por lo menos un excipiente fisiológicamente aceptable;
14. La tableta de capas múltiples tal y como se describe en la reivindicación 13, caracterizada además porque es una tableta de dos capas o una tableta de tres capas.
15. La composición farmacéutica tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones precedentes para utilizarse en la prevención y/o reducción de la ocurrencia de reacciones adversas de fármaco idiosincráticas producidas por el fármaco en la composición.
16. La composición farmacéutica tal y como se describe en la reivindicación 15, caracterizada además porque se utiliza en pacientes que experimentan tratamiento con por lo menos un fármaco que contiene por lo menos una función de toxicóforo.
17. La composición farmacéutica tal y como se describe en la reivindicación 15, caracterizada además porque dichas reacciones adversas de fármaco idiosincráticas son padecimientos de la piel, padecimientos del hígado y/o discrasias de la sangre.
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