MX2013013845A - Dispositivo transdermico que contiene microagujas. - Google Patents
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Abstract
La presente invención incluye un ensamble de microagujas que tiene un soporte que incluye una primera superficie y una segunda superficie; la segunda superficie incluye además una superficie inclinada. Se proporciona una pluralidad de microagujas que se proyectan hacia fuera desde la segunda superficie del soporte. A través del ensamble de microagujas se conforma una trayectoria que incluye una abertura que se extiende entre la primera superficie del soporte y la segunda superficie del soporte, un canal dispuesto en la superficie exterior de al menos una microaguja; el canal tiene una superficie; el canal está alineado con al menos una porción de la abertura para conformar una unión a través de la cual pueden pasar los fluidos.
Description
DISPOSITIVO TRANSDERMICO QUE CONTIENE MICROAGUJAS
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
El suministro de fármacos a un paciente se realiza convencionalmente de numerosas maneras diferentes. Por ejemplo, el suministro intravenoso es mediante inyección directamente en un vaso sanguíneo; el suministro intraperitoneal es por inyección en el peritoneo; el suministro subcutáneo es debajo de la piel; el suministro intramuscular es en un músculo; y el suministro oral es a través de la boca. Uno de los métodos más fáciles para el suministro de fármacos, y para la recolección de fluidos corporales, es a través de la piel. La piel se compone de la epidermis, que incluye el estrato córneo, el estrato granuloso, el estrato espinoso, y el estrato basal, y la dermis, que contiene, entre otras cosas, la capa capilar. El estrato córneo es una capa escamosa dura, hecha de tejido de células muertas que se extiende aproximadamente 10-20 micrómetros desde la superficie de la piel y no tiene riego sanguíneo. Debido a la densidad de esta capa de células, mover compuestos a través de la piel, ya sea hacia dentro o hacia fuera del cuerpo, puede ser muy difícil.
Las técnicas actuales para suministrar productos farmacéuticos locales a través de la piel incluyen métodos que usan agujas u otros dispositivos que perforan la piel y
Ref.:245004
métodos que no usan tales dispositivos. Los métodos que no usan agujas típicamente implican: (a) aplicaciones tópicas,
(b) iontoforesis , (c) electroporación, (d) perforación o alteración por láser, (e) portadores o vehículos, que son compuestos que modifican las propiedades químicas ya sea del estrato córneo y/o del producto farmacéutico,
(f) pretratamiento físico de la piel, tal como la abrasión del estrato córneo (por ejemplo, aplicando y retirando repetidamente una cinta adhesiva), y (g) sonoforesis, que implica modificar por ultrasonido la función de barrera del estrato córneo. Los procedimientos invasivos, tal como el uso de agujas o lancetas, pueden superar de manera efectiva la función de barrera del estrato córneo. Sin embargo, estos métodos tienen varias desventajas importantes, que incluyen el dolor, el daño local a la piel, el sangrado, el riesgo de infección en el lugar de inyección, y la creación de agujas o lancetas contaminadas . Estos métodos requieren usualmente además un administrador entrenado y no son adecuados para un uso repetido, a largo plazo, o controlado. Adicionalmente , el suministro de fármacos a través de la piel ha sido relativamente impreciso tanto en el lugar como en la dosificación del producto farmacéutico. Algunos de los problemas incluyen el movimiento del paciente durante la administración, el suministro de dosis incompletas, las dificultades para administrar más de un producto farmacéutico
al mismo tiempo, y las dificultades para suministrar un producto farmacéutico en la parte adecuada de la piel . Los fármacos tradieionalmente se han diluido para permitir el manejo de las dosis adecuadas. Esta etapa de dilución puede provocar problemas de almacenamiento, así como también de suministro. Así, sería conveniente poder usar volúmenes pequeños, precisos de los productos farmacéuticos para su suministro rápido, así como también a largo plazo, a través de la piel.
Las microagujas se han propuesto para este propósito. Las microagujas tienen típicamente un vástago hueco, similar a las agujas médicas convencionales más grandes, de manera que los compuestos farmacéuticos pueden suministrarse a través del vástago hueco. Se han empleado varios mecanismos para iniciar el flujo del compuesto farmacéutico a través de tales dispositivos. La patente de los Estados Unidos núm. 6,611,707 otorgada a Prausnitz y otros, por ejemplo, describe un dispositivo que tiene uno o más receptáculos de fármaco posicionados sobre una carcasa que incluye una disposición de microagujas huecas. Un fármaco se suministra desde el receptáculo aplicando una fuerza física, como por ejemplo presionando la parte superior del receptáculo, para provocar que el fármaco fluya hacia fuera a través de las microagujas. Desafortunadamente, debido a su tamaño muy pequeño, los vástagos huecos de las microagujas pueden romperse cuando se aplica la fuerza física. Además, el
suministro de un compuesto farmacéutico que se inicia por tal fuerza física a veces es demasiado rápido para lograr una velocidad de flujo controlada. La patente de los Estados Unidos núm. 7,651,475 otorgada a Angel, y otros describe un intento de superar estos problemas al emplear un accionador que bombea el compuesto farmacéutico entre el receptáculo y el cuerpo a través de las agujas. Aunque ayuda potencialmente a lograr una velocidad de flujo controlada, el uso de tales accionadores (bombas) para inducir el flujo es sin embargo prohibitivo por su costo y excesivamente complejo, particularmente cuando el producto se destina para su uso por parte de una persona que no es un profesional médico.
Como tal, existe actualmente una necesidad de un dispositivo transdérmico de microagujas que pueda suministrar fácilmente un compuesto farmacéutico sin necesidad de mecanismos de desplazamiento activos, tales como bombas.
SUMARIO DE LA INVENCION
En una modalidad de la invención, se proporciona un ensamble de microagujas que incluye un soporte que tiene una primera superficie y una segunda superficie; la segunda superficie tiene una porción de la misma que está inclinada. Una pluralidad de microagujas se proyecta hacia fuera desde la segunda superficie del soporte, y al menos una de las microagujas incluye una base, una punta y una superficie exterior. Al menos una de las microagujas puede tener una
dimensión de la sección transversal que varía de aproximadamente 1 micrómetro a aproximadamente 100 micrómetros.
Se conforma una trayectoria que incluye una abertura que se extiende entre la primera superficie del soporte y la segunda superficie del soporte. Un canal dispuesto en la superficie exterior de al menos una microaguja está alineado con al menos una porción de la abertura para conformar una unión a través de la cual pueden pasar los fluidos. Algunas modalidades de la presente invención pueden conformarse de manera que se conforman dos o más canales en la superficie exterior de la microaguja. El canal incluye una superficie que puede conformarse de varias formas, que incluyen por ejemplo un semicírculo o una forma de V. El canal puede conformar además una trayectoria no lineal a lo largo de la superficie exterior de la microaguja.
La unión se conforma próxima a la base de la microaguja en el plano de la superficie inclinada. Un primer ángulo se conforma entre la superficie inclinada y el canal. Aunque el valor del primer ángulo puede variar, en las modalidades preferidas el primer ángulo es mayor que 90 grados y puede ser mayor que 110 grados o 120 grados. En modalidades seleccionadas el primer ángulo es menos que 160 grados.
El ensamble de microagujas descrito anteriormente puede incluirse en un dispositivo transdérmico de suministro de fármacos que incluye además un ensamble de suministro de
fármacos que tiene un receptáculo para contener un compuesto farmacéutico, una membrana de control de la velocidad que está en comunicación continua con el receptáculo, y un miembro de liberación que generalmente es impermeable al compuesto farmacéutico y se posiciona adyacente a la membrana de control de velocidad y a la primera superficie del soporte del ensamble de microagujas. En tales modalidades, el miembro de liberación puede configurarse para separarse al menos parcialmente de la membrana de control de velocidad y del soporte del ensamble de microagujas cuando el dispositivo de suministro de fármacos se encuentra en una configuración activa.
El dispositivo transdérmico de suministro de fármacos puede incluir además una capa adhesiva. En tales modalidades, el receptáculo puede posicionarse entre la capa adhesiva y la membrana de control de velocidad.
Otras características y aspectos de la presente invención se describen en más detalle más abajo.
BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS
Una descripción completa y realizable de la presente invención, que incluye el mejor modo de la misma, dirigido a un experto en la materia, se expone más particularmente en el resto de la descripción, la cual hace referencia a las figuras descritas a continuación
La Figura 1 es una vista en perspectiva de una modalidad del dispositivo transdérmico de suministro de fármacos de la
presente invención antes de suministrar un compuesto farmacéutico .
La Figura 2 es una vista en sección transversal del dispositivo de suministro de fármacos de la Figura 1.
La Figura 3 es una vista en sección transversal del dispositivo de suministro de fármacos de la Figura 2 en el cual el miembro de liberación se retira parcialmente del dispositivo de suministro de fármacos.
La Figura 4 es una vista en sección transversal del dispositivo transdérmico de suministro de fármacos de la Figura 3 después de retirar el miembro de liberación y durante su uso.
La Figura 5 es una vista en perspectiva de un ensamble de microagujas que puede emplearse en una modalidad del dispositivo transdérmico de suministro de fármacos de la presente invención.
La Figura 6 es una vista en sección transversal del ensamble de microagujas de la Figura 13, tomada a lo largo de las líneas 5-5.
La Figura 7 es una vista superior de un ensamble de microagujas que puede emplearse en una modalidad del dispositivo transdérmico de suministro de fármacos de la presente invención.
La Figura 8 es una vista inferior de un ensamble de microagujas que puede emplearse en una modalidad del
dispositivo transdérmico de suministro de fármacos de la presente invención.
La Figura 9 es una vista en perspectiva de una modalidad de un ensamble de microagujas que tiene una superficie inclinada .
La Figura 10 es una vista en perspectiva de otra modalidad de un ensamble de microagujas que tiene una superficie inclinada.
La Figura 11 es una vista parcial en sección transversal de la modalidad mostrada en la Figura 10.
La Figura 12 es una vista en perspectiva de aún otra modalidad de un ensamble de microagujas que tiene una superficie inclinada.
La Figura 13 es una vista en perspectiva de una modalidad diferente de un ensamble de microagujas de la presente invención.
La Figura 14 es una vista parcial en sección transversal de la modalidad mostrada en la Figura 13.
Las Figuras 15A y 15B son vistas parciales en sección transversal de una modalidad de un ensamble de microagujas que muestran un fluido que fluye hacia abajo por el canal próximo a la segunda superficie.
Las Figuras 16A y 16B son vistas parciales en sección transversal de una modalidad de un ensamble de microagujas que muestran un fluido que fluye hacia abajo por el canal
próximo a la superficie inclinada de la segunda superficie.
El uso repetido de caracteres de referencia en la presente descripción y en las figuras pretende representar características o elementos iguales o análogos de la invención .
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
Se hace referencia ahora en detalle a varias modalidades de la invención, de las cuales uno o más ejemplos se exponen más abajo. Cada ejemplo se proporciona a modo de explicación y no de limitación de la invención. De hecho, será evidente para aquellos con experiencia en la materia que pueden hacerse varias modificaciones y variaciones en la presente invención sin salirse del espíritu y alcance de la invención. Por ejemplo, las características ilustradas o descritas como parte de una modalidad, pueden usarse en otra modalidad para producir una modalidad adicional. Así, se pretende que la presente invención cubra las modificaciones y variaciones.
En términos generales, la presente invención se dirige a un dispositivo transdérmico de suministro de fármacos, tal como el representado en la Figura 1 en 100 que puede suministrar a la piel un volumen controlado de un compuesto farmacéutico líquido. Más particularmente, las Figuras 1-2 muestran un dispositivo transdérmico de suministro de fármacos 100 que contiene un ensamble de suministro de fármacos 170 y un ensamble de microagujas 180. El ensamble de
suministro de fármacos 170 incluye un receptáculo 106 posicionado adyacente a una membrana de control de velocidad 108, tal como se describió anteriormente. El ensamble de suministro de fármacos 170 puede contener además una capa adhesiva 104 que se posiciona adyacente al receptáculo 106. El ensamble de microagujas 180 incluye un soporte 112 a partir del cual se extiende una pluralidad de microagujas 130 que tienen canales 131. Las capas del ensamble de suministro de fármaco 170 y/o el ensamble de microagujas 180 pueden unirse entre sí si se desea usando cualquier técnica de unión conocida, tal como mediante la unión con adhesivo, la unión térmica, la unión por ultrasonido, etc.
Independientemente de la configuración específica empleada, el dispositivo de suministro de fármacos 100 contiene además un elemento de liberación 110 que se posiciona entre el ensamble de suministro de fármacos 170 y el ensamble de microagujas 180. Aunque el miembro de liberación 110 puede unirse opcionalmente al soporte adyacente 112 y/o a la membrana de control de velocidad 108, se desea típicamente que se una solo ligeramente, como mucho, de manera que el miembro de liberación 110 pueda retirarse fácilmente del dispositivo de suministro de fármacos 100. Si se desea, el miembro de liberación 110 puede contener además una porción de lengüeta 171 (Figuras 1-2) que se extiende al menos en parte más allá del perímetro del dispositivo de
suministro de fármacos 100 para facilitar la capacidad de un usuario para agarrar fuertemente el miembro y tirar de él en la dirección deseada.
Antes de su uso y como se muestra en la Figura 1, el miembro de liberación 110 actúa como una barrera para el flujo del compuesto farmacéutico y así inhibe su fuga prematura. De esta manera, el dispositivo transdérmico de suministro de fármacos puede inicialmente proporcionarse en una configuración "inactiva", en la cual el compuesto farmacéutico se retiene de manera segura. Cuando se desea liberar el compuesto farmacéutico, el dispositivo transdérmico de suministro de fármacos 100 puede simplemente activarse separando al menos parcialmente (por ejemplo, desprendiendo, rompiendo, etc.) el miembro de liberación 110 del ensamble de suministro de fármacos y del ensamble de microagujas. Como se representa en la Figura 3, el miembro de liberación 110 puede retirarse del sistema transdérmico de suministro de fármacos para permitir que el compuesto farmacéutico pase a través de la membrana de control de velocidad 108 y a través del ensamble de microagujas 180 como se muestra en la Figura 4. El sello formado previamente entre el miembro de liberación 110 y la abertura (no mostrada) del soporte 112 se rompe. De esta manera, un compuesto farmacéutico 107 puede comenzar a fluir a partir del ensamble de suministro de fármacos 170 y dentro de los canales 131 de
las microagujas 130 a través del soporte 112. Una ilustración ejemplar de cómo el compuesto farmacéutico 107 fluye desde el receptáculo 106 y dentro de los canales 131 se muestra en la Figura 4. Esto permite que el dispositivo transdérmico de suministro de fármacos se coloque sobre la piel antes de la activación, limitando así el derrame potencial del compuesto farmacéutico .
El ensamble de microagujas se muestra con más detalle en las Figuras 5-8. El ensamble de microagujas contiene una pluralidad de microagujas que se extienden hacia fuera a partir de un soporte. Con referencia a las Figuras 5-6, por ejemplo, se muestra con más detalle una modalidad específica de un ensamble de microagujas 310 que contiene una pluralidad de microagujas 318 que se extienden a partir de un soporte 312.
El tamaño y la forma de las microagujas 318 pueden variar según se. desee. Por ejemplo, las microagujas 318 de las Figuras 5 y 6 tienen una forma general cónica. En modalidades alternativas, sin embargo, las microagujas 318 pueden tener una forma general piramidal o una porción cilindrica sobre la cual se posiciona una porción cónica que tiene una punta. Las microagujas 318 pueden tener alternativamente una sección transversal rectangular.
La microaguja 318 incluye típicamente una base 320, una punta 322 y una superficie exterior 324. Como se muestra en
la Figura 5, la base 320 es la porción de la microaguja 318 que está próxima a la segunda superficie 316 del soporte 312. La punta 322 de la microaguja 318 es el punto de la microaguja 318 que está más alejado de la base 320. Aunque la punta 322 puede conformarse de manera diversa, típicamente tiene un radio que es menor que o igual a aproximadamente 1 micrómetro.
Alternativamente y como se muestra en otras figuras, una única abertura puede alimentar dos o más, canales distintos 330.
Con referencia nuevamente a las Figuras 5-6, por ejemplo, las microagujas ilustradas 318 contienen al menos un canal 330. El canal puede localizarse en una variedad de posiciones diferentes, tales como en el interior del canal, en una superficie exterior, etc. En la modalidad ilustrada en las Figuras 5-6, por ejemplo, el canal 330 se localiza en una superficie exterior 324 de la microaguja 318. La sección transversal del canal 330, como se muestra en las Figuras 7 y 8, tiene prácticamente forma de U. El canal 330 puede además arquearse o tener cualquier otra configuración adecuada para mover una sustancia a través del mismo, tal como, por ejemplo, forma de V o forma de C. No obstante, se conforma una trayectoria 326 por el canal 330 y la abertura 328, los cuales se encuentran en una unión 332 que se localiza generalmente en el plano de la segunda superficie 316. Cada
microaguja 318 puede suministrar o extraer compuestos farmacéuticos a través de la piel por la trayectoria 326, como se representa en la Figura 8. La trayectoria 326 permite que el compuesto fluya a partir de la primera superficie 314 a través de la abertura 328, la unión 332 y salga hacia dentro del canal 330. Al permitir que el compuesto fluya a través del soporte 312 y directamente dentro del canal 330, puede proporcionarse un control más preciso sobre el lugar de suministro y la cantidad de sustancia suministrada.
Las modalidades alternativas pueden incluir más canales si se desea. El canal 330 puede posicionarse de manera diversa en la superficie exterior 324, conformar una trayectoria prácticamente lineal a partir de la base 320 hacia la punta 322, o conformar una trayectoria sinuosa o enrevesada a lo largo de la superficie exterior 324. En las microagujas donde están presentes dos o más canales, los canales 330 pueden separarse de manera diversa alrededor de la microaguja 318 de una manera simétrica o asimétrica.
Por ejemplo, en algunas modalidades, la dimensión de la sección transversal del canal se extiende típicamente desde aproximadamente 1 micrómetro a aproximadamente
100 micrómetros. La dimensión puede ser constante o puede variar como una función de la longitud del canal. La longitud del canal puede variar además para acomodar diferentes volúmenes, velocidades de flujo, y tiempos de permanencia del
compuesto farmacéutico. El área de la sección transversal del canal puede además variar.
Debe entenderse que el número de microagujas 318 mostradas en las figuras es solo para propósitos ilustrativos. El número real de microagujas que se usan en el dispositivo transdérmico de suministro de fármacos 100 puede, por ejemplo, variar de aproximadamente 500 a aproximadamente 10, 000.
La Figura 8 es una vista mirando a la primera superficie 314 del ensamble de microagujas 310, la cual muestra la unión 332 que se conforma en la trayectoria 326 por las partes que se traslapan de la abertura 328 y el canal 330. La Figura 7 es una vista mirando hacia abajo sobre la segunda superficie 316 de la microaguja 318, que muestra la unión 332 como se ve desde la porción del ensamble de microagujas 310, el cual puede estar en contacto con la piel de un usuario. La unión 332 puede variar en área entre las trayectorias 326 en una microaguja dada 318, y puede variar entre microagujas 318 en un ensamble de microagujas dado 310. El área de la unión 332 puede variar ampliamente, y dependerá de factores tales como, por ejemplo, el diámetro de la microaguja 318, la viscosidad de la sustancia a mover a través de la trayectoria 326 y la cantidad de sustancia a suministrar. En ciertas modalidades, el área de la unión 332 en la segunda superficie 316 es mayor o igual que aproximadamente 100 micrometros cuadrados, aunque
áreas más pequeñas también pueden ser aceptables para su uso en la presente invención. En otras modalidades, el área de la unión 332 en la segunda superficie 316 puede ser igual a aproximadamente 150 micrómetros cuadrados o mayor.
En modalidades seleccionadas de la microaguja 318, la abertura 328 y el canal 330 tienen lados que no son solo igualmente extensivos entre sí sino que además pueden ser planos durante al menos cierta distancia a lo largo de la longitud de la trayectoria 326.
Independientemente de su configuración específica, las microagujas generalmente definen al menos un canal que está en comunicación continua con al menos una porción de la abertura del soporte. Las dimensiones del canal se seleccionan específicamente en la presente invención para inducir el flujo capilar del compuesto farmacéutico. El flujo capilar generalmente se produce cuando las fuerzas adhesivas de un fluido a las paredes de un canal son mayores que las fuerzas de cohesión entre las moléculas del líquido.
El soporte 312 puede construirse a partir de una hoja rígida o flexible de metal, cerámica, plástico u otro material. El soporte 312 puede variar en grosor para satisfacer las necesidades del dispositivo transdérmico de suministro de fármacos, tal como aproximadamente 1000 micrómetros o menos, en algunas modalidades de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 micrómetros, y en
algunas modalidades, de aproximadamente 10 a aproximadamente 200 micrómetros .
El soporte incluye al menos una abertura 328 que se extiende a través de una primera superficie 314 y de una segunda superficie opuesta 316 del soporte 312. En la modalidad representada en las Figuras 5 y 6, las microagujas 318 se extienden a partir de la segunda superficie 316, aunque en otras modalidades las microagujas 318 pueden extenderse a partir de la primera superficie 314 o desde otro lugar.
La segunda superficie 316 del soporte 312 puede además incluir una superficie inclinada 317, como se muestra en las Figuras 9-14. Como se muestra en la Figura 9, la superficie inclinada 317 se extiende hacia abajo a partir de la segunda superficie 316 del soporte 312. La superficie inclinada rodea el canal 330 y forma un ángulo de contacto alfa entre la superficie inclinada y la superficie exterior de la microag j a .
Las Figuras 10, 11 y 12 representan modalidades alternativas de la superficie inclinada 317 en donde la superficie inclinada está en contacto con la circunferencia completa de la base de la microaguja 318. La Figura 11 es una vista en sección transversal parcial de la modalidad de la Figura 10 que muestra la abertura 328, la unión 332 y el canal 330.
Una modalidad alternativa de la presente invención se muestra en las Figuras 13 y 14 donde las superficies inclinadas 317 se conforman como, ranuras continuas en el soporte 312. Las superficies inclinadas están próximas a la unión para cada una de las microagujas 318. Como se muestra en la Figura 13, el fluido 340 pasa hacia fuera del soporte 312 a través de la unión 332 y dentro del canal 330 de la microaguja 318. La Figura 14 es una vista parcial en sección transversal de la modalidad mostrada en la Figura 13, que representa más claramente las superficies inclinadas 317 con respecto a la trayectoria 326.
Como se representa en las Figuras 15A y 15B, un líquido L se mueve hacia abajo en el canal 330 en una modalidad de una microaguja que no incluye una superficie inclinada 317. El ángulo "A" que se muestra en las Figuras 15A-16B es el ángulo de contacto entre el líquido L que avanza y el canal. Cuando el líquido alcanza el borde de la segunda superficie 316, el líquido L comienza a extenderse hacia el exterior a lo largo -de la segunda superficie.
En contraste, las Figuras 16A y 16B representan una modalidad de una microaguja que incluye una superficie inclinada 317. El ángulo alfa se representa en las Figuras 16A-16B y se mide entre la superficie exterior de la superficie inclinada y el borde del canal próximo a esa segunda superficie. El ángulo "alfa" (también denominado
primer ángulo) entre la superficie inclinada y el canal es preferentemente mayor que 90 grados y en algunas modalidades puede ser mayor que 110 grados o 120 grados. En modalidades seleccionadas, el primer ángulo es menor que 160 grados. A medida que el líquido L se mueve hacia abajo en el canal 330, el líquido tiende a permanecer en el canal 330 en lugar de extenderse hacia fuera y a lo largo de la superficie inclinada 317. La superficie inclinada 317 ayuda a mejorar el suministro del fluido hacia abajo por el canal de la microaguja.
En modalidades seleccionadas, el primer ángulo puede seleccionarse para que sea menos que el ángulo de contacto A del fluido como se mide o se calcula mediante la ecuación de Young :
ysi ~ Ysv° + YLVCOS^ = 0
donde gamma-sub-SL es la energía superficial de la interfase sólido/líquido, gamma-sub-SV es la energía superficial de la interfase sólido/vapor, y gamma-sub-LV es la energía superficial líquido/vapor y theta es el ángulo de contacto entre las tres fases (Physical Chemistry of Surfaces, 5a edición, de A. . Adamson, John iley & Sons, Nueva York, 1990, página 385).
Las microagujas 318 son típicamente de una longitud suficiente para penetrar en el estrato córneo y en la epidermis y dentro de la dermis, pero no lo suficientemente
lejos dentro de la dermis para entrar en contacto con las terminaciones nerviosas. En ciertas modalidades, las microagujas tienen una longitud (a partir de su punta 322 hasta su base 320) de aproximadamente 500 micrometros o menos, en algunas modalidades a partir de 1 a aproximadamente 400 micrometros, y en algunas modalidades, de aproximadamente 50 a aproximadamente 350 micrometros.
Las microagujas 318 pueden disponerse sobre el sustrato en una variedad de patrones, y tales patrones pueden diseñarse para un uso especifico. Por ejemplo, las microagujas pueden separarse de manera uniforme, tal como en una rejilla rectangular o cuadrada o en círculos concéntricos. La separación puede depender de numerosos factores, que incluyen la altura y el ancho de las microagujas 318, así como también la cantidad y el tipo de sustancia que pretende moverse a través de las microagujas. Aunque una variedad de arreglos de microagujas es útil en la presente invención, un arreglo particularmente útil de microagujas 318 es una separación "punta a punta" entre las microagujas de aproximadamente 50 micrometros o más, en algunas modalidades aproximadamente 100 a aproximadamente 800 micrometros, y en algunas modalidades, de aproximadamente 200 a aproximadamente 600 micrometros. Las microagujas 318 pueden conformarse de varias sustancias tales como, por ejemplo, polímeros, cerámicas y metales.
Aunque pueden usarse numerosos procesos para fabricar las microagujas de acuerdo con la presente invención, un sistema de producción adecuado es la tecnología MEMS (sistemas microelectromecánicos) y los procesos de microfabricación . Un MEMS es capaz de conformar elementos micromecánicos y otros tales como semiconductores sobre un sustrato de silicio sencillo usando procesos de microfabricación tales como el grabado, el micromaquinado u otros procesos. El soporte 312 puede fabricarse a partir de silicio, las microagujas que posteriormente se conforman por un proceso de micrograbado . Las técnicas de micromoldeado pueden usarse además para conformar las microagujas 318 y el soporte 312.
Como se indicó anteriormente, el ensamble de suministro de fármacos del dispositivo transdérmico de suministro de fármacos contiene un receptáculo que puede retener inicialmente un compuesto farmacéutico. El término "receptáculo" se refiere generalmente a un área designada o cámara configurada para retener un compuesto farmacéutico líquido. El receptáculo puede ser un espacio de volumen abierto, un gel, una estructura sólida, etc. Sin embargo, en la mayoría de las modalidades, el receptáculo es una matriz sólida a través de la cual es capaz de fluir el compuesto farmacéutico. La selección de los materiales deseados para la matriz depende típicamente de la solubilidad y la difusividad
del compuesto farmacéutico destino y el tiempo durante el cual se pretende la liberación. En una modalidad, por ejemplo, la matriz sólida es generalmente impermeable al compuesto, y el material usado para conformar la matriz se selecciona de manera que el compuesto farmacéutico sea capaz de difundirse a través del mismo. En otras modalidades, sin embargo, la matriz sólida puede ser permeable o semipermeable al compuesto farmacéutico, de manera que este pueda simplemente fluir a través de sus poros. Ejemplos de tales matrices sólidas incluyen tramas de fibras porosas (por ejemplo, tejidas o no tejidas), películas perforadas, espumas, esponjas, etc. Independientemente de su forma específica, los materiales poliméricos se usan frecuentemente para conformar la matriz sólida, tales como siliconas, resinas acrílicas, copolímeros de acetato (por ejemplo, acetato de etilenvinilo) , resinas plastificadas de acetato de polivinilo/cloruro de polivinilo, alcohol polivinílico hidrolizado plastificado, adhesivos a base de hule (por ejemplo, poliisobutilenos extendidos con un disolvente tal como aceite mineral) , cloruro de polivinilo plastificado, glicoles de polietileno y glicoles de polipropileno de diversos pesos moleculares, ésteres de celulosa, poliolefinas ; etc.
No hay limitación específica para los compuestos
i
farmacéuticos que pueden retenerse dentro del receptáculo y
emplearse en el dispositivo transdérmico de suministro de fármacos 100 de la presente invención. Los compuestos adecuados pueden incluir, por ejemplo, compuestos proteínicos, tales como la insulina, las inmunoglobulinas (por ejemplo, IgG, IgM, IgA, IgE) , TNF-a, fármacos antivirales, etc.; agentes de polinucleótidos , tales como plásmidos, AR ip, iARN, fármacos nucleósidos contra el cáncer, vacunas, etc.; agentes de moléculas pequeñas, tales como alcaloides, glucósidos, fenoles, etc.; agentes contra la infección, hormonas, fármacos reguladores de la acción cardíaca o el flujo sanguíneo, del control del dolor; etcétera .
Debido a su flujo capilar controlado, el dispositivo transdérmico de suministro de fármacos 100 de la presente invención puede ser particularmente beneficioso para suministrar compuestos farmacéuticos de alto peso molecular que anteriormente eran difíciles de suministrar mediante suministro transdérmico. El término "alto peso molecular" se refiere generalmente a compuestos que tienen un peso molecular de aproximadamente 1 kilodalton ("kDa") o más, en algunas modalidades aproximadamente 10 kDa o más, en algunas modalidades aproximadamente 20 kDa a aproximadamente 250 kDa, y en algunas modalidades, de aproximadamente mayor que aproximadamente 40 kDa a aproximadamente 150 kDa. Ejemplos de tales compuestos de alto peso molecular incluye la
terapéutica con proteínas, la cual se refiere a cualquier compuesto proteínico biológicamente activo, que incluyen, sin limitarse a, compuestos naturales, sintéticos, y recombinantes , proteínas de fusión, quimeras, etcétera, así como también compuestos que incluyen los 20 aminoácidos estándar y/o aminoácidos sintéticos. En una modalidad específica, el dispositivo transdérmico de suministro de fármacos 100 puede utilizarse en el tratamiento de una enfermedad crónica, tal como la artritis reumatoide ("RA", por sus siglas en inglés) , para suministrar un flujo constante de un fármaco a un sujeto con necesidad del mismo. Mediante la utilización del dispositivo transdérmico de suministro de fármacos de la presente invención, los fármacos para la RA pueden suministrarse a una concentración constante durante un período ininterrumpido. El dispositivo transdérmico de suministro de fármacos 100 puede prevenir el aumento súbito inicial de la concentración que es común cuando se utilizan los métodos previamente conocidos para suministrar los fármacos para la RA, que incluyen el suministro oral y la inyección.
Si se desea, el dispositivo transdérmico de suministro de fármacos puede emplear una pluralidad de receptáculos para almacenar múltiples materiales para su suministro. Los receptáculos pueden posicionarse adyacentes entre sí, ya sea en una relación vertical u horizontal. Por ejemplo, un primer
receptáculo puede contener un compuesto farmacéutico y un segundo receptáculo puede contener un excipiente (por ejemplo, el vehículo de suministro, tales como alcoholes, agua, etc.; agentes amortiguadores; etcétera). En una modalidad específica, por ejemplo, el primer receptáculo puede contener un polvo liofilizado del compuesto farmacéutico (por ejemplo, el fármaco para la RA) y el segundo receptáculo puede contener una solución acuosa para reconstituir el polvo. Alternativamente, pueden emplearse múltiples receptáculos que cada uno contenga un compuesto farmacéutico. No obstante, los diferentes materiales pueden mezclarse antes de su suministro.
El ensamble de suministro de fármacos contiene además una membrana de control de la velocidad que está en comunicación continua con el receptáculo de fármacos. La membrana de control de velocidad puede ayudar a disminuir la velocidad de flujo del fármaco tras su liberación. Específicamente, los compuestos farmacéuticos líquidos que pasan desde el receptáculo de fármacos hacia el ensamble de microagujas pueden experimentar una caída en la presión que resulta en una reducción en la velocidad de flujo. Si esta diferencia es demasiado grande, puede crearse cierta contrapresión que puede impedir el flujo del compuesto y potencialmente superar la presión capilar del fluido a través de los canales de microfluidos . Así, el uso de la membrana de
control de velocidad puede mejorar esta diferencia en la presión y permitir que el compuesto farmacéutico se introduzca en la microaguja a una velocidad de flujo más controlada. Los materiales específicos, el grosor, etc. de la membrana de control de velocidad pueden variar según múltiples factores, tales como la viscosidad del compuesto farmacéutico, el tiempo de suministro deseado, etc.
La membrana de control de velocidad puede fabricarse a partir de materiales permeables, semipermeables o microporosos que se conocen en la materia para controlar la velocidad de los compuestos farmacéuticos y que tienen una permeabilidad al potenciador de permeacion inferior a la del receptáculo de fármacos. Por ejemplo, el material usado para conformar la membrana de control de velocidad puede tener un tamaño de poro promedio de aproximadamente 50 nanómetros a aproximadamente 5 micrómetros, en algunas modalidades de aproximadamente 100 nanómetros a aproximadamente
2 micrómetros, y en algunas modalidades, de aproximadamente
300 nanómetros a aproximadamente 1 micrómetro (por ejemplo, aproximadamente 600 nanómetros) . Los materiales de membrana adecuados incluyen, por ejemplo, tramas fibrosas (por ejemplo, tejidas o no tejidas), películas perforadas, espumas, esponjas, etc., las cuales se conforman a partir de polímeros tales como polietileno, polipropileno, acetato de polivinilo, acetato de n-butilo y copolímeros de acetato de
etilenvinilo . Un material de membrana particularmente adecuado está disponible de Lohmann Therapie-Systeme .
Si se desea, el ensamble de suministro de fármacos puede contener capas o materiales adicionales que proporcionan varios beneficios al dispositivo transdérmico de suministro de fármacos resultante. En una modalidad, por ejemplo, el ensamble incluye una capa adhesiva que puede ayudar a facilitar la fijación del dispositivo transdérmico de suministro de fármacos 100 a la piel del usuario durante su uso. Aunque no se requiere, la capa adhesiva frecuentemente se dispone sobre el receptáculo. La capa adhesiva emplea típicamente un adhesivo recubierto sobre un material de soporte. El soporte puede fabricarse de materiales que son prácticamente impermeables al compuesto farmacéutico, tales como polímeros, láminas metálicas, etc. Los polímeros adecuados pueden incluir, por ejemplo, tereftalato de polietileno, cloruro de polivinilo, polietileno, polipropileno, policarbonato, poliéster, etcétera. El adhesivo puede ser un adhesivo sensible a la presión como se conoce en la materia. Los adhesivos adecuados pueden incluir, por ejemplo, adhesivos acrílieos a base de disolventes, adhesivos de hule a base de solventes, adhesivos de silicona, etc .
Como se indicó anteriormente, un miembro de liberación se posiciona inicialmente adyacente al ensamble de
microagujas y al ensamble de suministro de fármacos de manera que es adyacente al soporte del ensamble de microagujas y a la membrana de control de velocidad del ensamble de suministro de fármacos. Se debe entender, sin embargo, que la capa de liberación no tiene que ponerse en contacto con tales capas, y que otras capas pueden de hecho posicionarse entre el miembro de liberación y el soporte y/o la membrana de control de velocidad. No obstante, el miembro de liberación se fabrica de un material que es prácticamente impermeable al compuesto farmacéutico, tal como un material polimérico, un metal, etc. El material es además deseablemente hidrófobo. Los materiales poliméricos adecuados pueden incluir., por ejemplo, tereftalato de polietileno, cloruro de polivinilo, polietileno, polipropileno, policarbonato, poliéster, láminas de metal, etcétera. Debido a que es generalmente impermeable, el miembro de liberación puede sellar inicialmente la abertura en el soporte y así limitar el flujo del compuesto farmacéutico a través de la misma. Cuando se desea usar el dispositivo transdérmico de suministro de fármacos, puede aplicarse una fuerza por el usuario para separar al menos parcialmente el miembro de liberación, rompiendo así el sello .
La separación del miembro de liberación puede realizarse de una variedad de maneras. Por ejemplo, una porción del miembro de liberación puede simplemente romperse. Cualquiera
de una variedad de técnicas conocidas para conformar una capa rompible puede emplearse en la presente invención. En una modalidad, por ejemplo, el miembro de liberación puede pegarse alrededor de su perímetro. La resistencia de las uniones puede superar la resistencia a la tracción del miembro de liberación de manera que cuando se aplica una fuerza de tracción, una porción interior del sustrato se rompe mientras que el perímetro pegado permanece intacto.
En modalidades alternativas, la separación puede realizarse mediante el desprendimiento parcial o completo del miembro de liberación. Por ejemplo, con referencia a las Figuras 1-6, se muestra una modalidad de un miembro de liberación que está configurado para desprenderse del dispositivo transdérmico de suministro de fármacos para iniciar el flujo del compuesto farmacéutico.
Las modalidades ilustradas anteriormente solo contienen un elemento de liberación sencillo. Sin embargo, debe entenderse que pueden emplearse miembros de liberación adicionales en la presente invención para realizar una variedad de propósitos diferentes.
Si bien la invención se ha descrito en detalle con respecto a las modalidades específicas de la misma, se apreciará que los expertos en la materia, al alcanzar un entendimiento de lo anterior, pueden concebir fácilmente alteraciones, variaciones, y equivalentes a estas
modalidades. Adicionalmente , debe notarse que cualquier intervalo dado presentado en la presente pretende incluir cualquiera y todos los intervalos menores incluidos. Por ejemplo, un intervalo de 45-90 incluiría además 50-90; 45-80; 46-89 etcétera. En consecuencia, el alcance de la presente invención debe evaluarse como el de las reivindicaciones adjuntas y cualquier equivalente a ellas.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (14)
1. Un ensamble de microagujas caracterizado porque comprende : un soporte que comprende una primera superficie y una segunda superficie; la segunda superficie comprende una superficie inclinada; una pluralidad de microagujas que se proyectan hacia fuera a partir de la segunda superficie del soporte, al menos una microaguja que comprende una base, una punta y una superficie exterior; una trayectoria que comprende : una abertura que se extiende entre la primera superficie del soporte y la segunda superficie del soporte; un canal dispuesto en la superficie exterior de al menos una microaguja, el canal que tiene una superficie, el canal que está en alineación con al menos una porción de la abertura para conformar una unión a través de la cual pueden pasar los fluidos, la unión que se conforma en el plano de la superficie inclinada próxima a la base de la microaguja; y un primer ángulo formado entre la superficie inclinada y la superficie del canal; el primer ángulo es mayor que 90 grados.
2. El ensamble de microagujas de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el primer ángulo es menos que 160 grados.
3. El ensamble de microagujas de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el primer ángulo es mayor que 110 grados.
4. El ensamble de microagujas de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el primer ángulo es mayor que 120grados.
5. El ensamble de microagujas de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el primer ángulo es mayor que 135 grados.
6. El ensamble de microagujas de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque al menos una microaguja tiene al menos dos canales.
7. El ensamble de microagujas de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el canal conforma una trayectoria no lineal en la superficie exterior de la microaguj a .
8. Un dispositivo transdérmico de suministro de fármacos caracterizado porque comprende: el ensamble de microagujas de conformidad con la reivindicación 1; un ensamble de suministro de fármacos que comprende un receptáculo para contener un compuesto farmacéutico, una membrana de control de velocidad que está en comunicación continua con el receptáculo, y un miembro de liberación que es generalmente impermeable al compuesto farmacéutico y se posiciona adyacente a la membrana de control de velocidad del ensamble de suministro de fármacos y a la primera superficie del soporte del ensamble de microagujas, en donde el miembro de liberación se configura para separarse al menos parcialmente de la membrana de control de velocidad del ensamble de suministro de fármacos y del soporte del ensamble de microagujas cuando el dispositivo de suministro de fármacos se encuentra en una configuración activa.
9. El dispositivo transdermico de suministro de fármacos de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el ensamble de suministro de fármacos comprende además una capa adhesiva, en donde el receptáculo se posiciona entre la capa adhesiva y la membrana de control de velocidad.
10. El dispositivo transdérmico de suministro de fármacos de conformidad con la reivindicación 8, qaracterizado porque el miembro de liberación se posiciona entre la membrana de control de velocidad y el soporte.
11. El dispositivo transdérmico de suministro de fármacos de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el primer ángulo que es menos que 160 grados.
12. El dispositivo transdérmico de suministro de fármacos de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque al menos una microaguja tiene al menos dos canales .
13. El dispositivo transdérmico de suministro de fármacos de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el canal conforma una trayectoria no lineal en la superficie exterior de la microaguja.
14. El dispositivo transdérmico de suministro de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el primer ángulo que es mayor que 110 grados.
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