ITMI20130586A1 - Microago e matrice di microaghi per uso medicale, e processo di produzione di detta matrice - Google Patents

Description

“MICROAGO E MATRICE DI MICROAGHI PER USO MEDICALE, E PROCESSO DI PRODUZIONE DI DETTA MATRICEâ€

DESCRIZIONE

Campo di applicazione dell’invenzione

La presente invenzione concerne un microago per uso medicale, in particolare per uso transdermico.

La presente invenzione concerne, inoltre, una matrice di microaghi per uso medicale, nonché un processo di produzione di detta matrice di microaghi.

Arte correlata

I processi di somministrazione di un farmaco noti nell’arte sono molteplici. Tra i più comuni si possono citare, ad esempio, la somministrazione per via orale, per iniezione oppure per via transdermica mediante l’utilizzo di inserti oculari, di cerotti o patches.

È opportuno evidenziare che il processo di somministrazione di un farmaco à ̈ di pari rilevanza tanto quanto l’azione curativa del farmaco medesimo che viene somministrato. Infatti, una corretta procedura di somministrazione richiede che siano garantiti sia il rilascio di una dose predefinita di principio attivo, sia la precisione della zona in cui il farmaco deve essere rilasciato, e la giusta tempistica e velocità di rilascio del farmaco medesimo.

È altrettanto importante che il processo di somministrazione di un farmaco possa soddisfare almeno i seguenti requisiti: 1) consentire il dosaggio e la somministrazione controllata del principio attivo in relazione alla tipologia ed alla gravità della patologia; 2) garantire un’autonomia di somministrazione in modo da non costringere il paziente a rivolgersi a strutture e/o personale specializzato.

La somministrazione di tipo transdermico, che prevede il rilascio del farmaco direttamente sotto cute, ossia all’interno della rete di capillari che à ̈ presente in posizione sottostante ai vari strati che costituiscono l’epidermide, à ̈ in grado di soddisfare i requisiti di cui sopra.

I sistemi di tipo transdermico ricomprendono sia soluzioni tecnicamente molto semplici, come i cerotti piatti ed i cerotti multistrato che rilasciano il farmaco per un periodo di tempo limitato con un’azione costante nel tempo ed a concentrazione costante, sia soluzioni tecnologicamente più avanzate, come il patch che à ̈ un sistema a matrice anidra contenente un polimero anidro del quale à ̈ possibile controllare la struttura dei legami chimici al fine di regolarne l’ampiezza delle maglie e poter, quindi, modulare la velocità di rilascio dei principi attivi caricati in detta matrice, nonché la durata della somministrazione.

I sistemi transdermici per la somministrazione di un farmaco presentano alcuni importanti vantaggi. Innanzitutto si tratta di un sistema non invasivo ed estremamente agevole per il paziente in quanto di semplice e rapida applicazione, aspetto tutt’altro che irrilevante soprattutto nel caso di pazienti costretti a sottoporsi a terapie per lungo tempo. Inoltre, il passaggio attraverso la cute consente al principio attivo di penetrare direttamente nel sangue per un periodo di tempo prolungato, senza variazioni considerevoli (ossia ad una concentrazione sostanzialmente costante) e senza perdite (ad esempio grazie all’assenza di interferenze con il cibo e/o il metabolismo di fegato e stomaco come si verifica nel caso della somministrazione per via orale). In questo modo l’organismo non subisce inutili sovraccarichi di principio attivo e, nel contempo, viene scongiurato il rischio di lasciare l’organismo scoperto dall’azione del farmaco già dopo qualche ora dall’inizio della somministrazione, come accade ad esempio nel caso della somministrazione per via orale.

Tuttavia i sistemi transdermici presentano un importante svantaggio che consiste nella limitata permeabilità dello strato corneo dell’epidermide, ossia lo strato più superficiale della pelle ove i suddetti sistemi transdermici rilasciano per diffusione il principio attivo in essi contenuto. La limitata permeabilità dello strato corneo determina che solo alcuni farmaci (con ridotto peso molecolare ed elevata lipofilicità) possono essere rilasciati e con dosaggi molto limitati (pochi milligrammi).

Una soluzione nota nell’arte che consente di risolvere il problema della scarsa permeabilità dello strato corneo dell’epidermide à ̈ rappresentata dalle matrici di microaghi, ossia aghi di dimensioni microscopiche in grado di penetrare la pelle e di creare percorsi micrometrici attraverso quest’ultima. Le dimensioni molto contenute di detti percorsi consentono la veicolazione di principi attivi di dimensioni elevate (quali macromolecole, complessi supramolecolari, microparticelle) senza provocare un danno clinico significativo al paziente. Pertanto il rilascio sottocutaneo di un medicinale mediante l’impiego di matrici di microaghi à ̈ svincolato dalle caratteristiche dell’epidermide, con conseguenti vantaggi sia in termini di efficienza rispetto al rilascio per diffusione, sia in termini di rilascio controllato nel tempo. I microaghi rappresentano, quindi, una soluzione intermedia tra i cerotti ed i patches transdermici e gli aghi ipodermici, riuscendo a preservare in modo vantaggioso gli aspetti positivi posseduti da questi differenti sistemi. Ad esempio, una matrice di microaghi à ̈ in grado di somministrare sostanzialmente tutte le tipologie di farmaci (come avviene per gli aghi ipodermici), ma con il vantaggio di non causare disagi al paziente e di non richiedere l’utilizzo di personale specializzato (come avviene per i cerotti ed i patches transdermici).

Sono note nell’arte due tipologie principali di microaghi: a) i microaghi “in-plane†, ed b) i microaghi “out-of-plane†. I microaghi “in-plane†(mostrati, ad esempio, in Figura 1a) sono microaghi disposti parallelamente al piano del substrato al quale sono vincolati secondo una configurazione di tipo bidimensionale. I microaghi “out-of-plane†(rappresentati, ad esempio, in Figura 1b), invece, sono microaghi disposti perpendicolarmente al piano del substrato al quale sono vincolati e sono particolarmente adatti a realizzare strutture a matrice (ossia aventi una configurazione di tipo tridimensionale).

Sono, inoltre, note nell’arte numerose soluzioni tecniche sia relativamente alla struttura ed al materiale dei microaghi, sia relativamente al processo di produzione di quest’ultimi. Ad esempio, sono noti microaghi solidi - dotati di una struttura completamente piena e solidale alla matrice di supporto (in Figura 2a à ̈ mostrata una matrice di microaghi solidi di tipo “out-of-plane†) - e microaghi cavi, provvisti di un canale interno (attraverso cui può essere fatto fluire un farmaco da somministrare) e di un serbatoio presente nella matrice di supporto e collegato a detto canale interno (in Figura 2b à ̈ mostrata una matrice di microaghi cavi di tipo “out-of-plane†).

Sono altresì noti microaghi realizzati in una pluralità di materiali, quali metallo (ad esempio platino, nichel, titanio), silicio, ossido di silicio, materiale ceramico, materiali polimerici, anche biodegradabili, nonché materiali a base proteica.

I processi di fabbricazione e microfabbricazione dei suddetti microaghi e matrici di microaghi noti nell’arte sono numerosi e di varia natura a seconda del materiale utilizzato per realizzare i microaghi medesimi. Ad esempio, i microaghi metallici sono prodotti utilizzando tecniche di elettrodeposizione (quale il processo LIGA), taglio laser od attacchi chimici. I microaghi in materiale polimerico sono ottenuti mediante tecniche di microfusione e stampaggio. Spesso questi processi di produzione, in particolare per la realizzazione di microaghi in silicio o ossido di silicio, utilizzano tecniche di litografia (a raggi UV), eventualmente combinate con tecniche di attacco chimico o a fascio ionico, al fine di realizzare microaghi tridimensionali dalle geometrie più diverse, anche molto complesse.

A titolo di esempio, il documento US 6,503,231 descrive una matrice di microaghi cavi e/o porosi del tipo “out-of-plane†e realizzati in una pluralità di materiali, nonché alcuni processi di produzione di detta matrice. Tra i numerosi processi descritti à ̈ menzionato anche l’attacco di tipo elettrochimico (electrochemical etching) del silicio preposto a realizzare canali sulla superficie del silicio e renderlo poroso ottenendo strutture appuntite aventi dimensioni di qualche decina di nanometri.

Il documento US 2008/0245764 descrive una matrice di microaghi realizzati a partire da un supporto in silicio ed un processo di produzione di detta matrice. Anche in questo documento viene evidenziato come i microaghi possano essere resi porosi mediante rimozione di materiale, detta fase di rimozione essendo condotta per via elettrochimica.

Il documento US 6,551,849 descrive una matrice di microaghi cavi del tipo “out-of-plane†ed un processo di produzione di detta matrice. Una fase di detto processo consiste nell’asportazione di materiale dallo strato di supporto (realizzato in silicio), detta asportazione essendo eseguita mediante una rimozione di tipo ionico (RIE - Reactive Ion Etching).

La Richiedente ha percepito che, al fine di una corretta somministrazione di un farmaco ad un paziente ed al fine di un corretto prelievo di un liquido organico dal suddetto paziente nel caso di un microago cavo, à ̈ di fondamentale importanza che il microago (o la matrice di microaghi) mantenga una posizione stabile e duratura nel tempo una volta applicato e penetrato nell’epidermide, per tutto il periodo di tempo dell’applicazione del dispositivo e, quindi, per l’intera durata della terapia desiderata.

La Richiedente ha, quindi, percepito che, seppure sia indispensabile disporre di una matrice di microaghi efficiente in termini di geometria e dimensioni della struttura di detti microaghi, cosicché il sistema di somministrazione o prelievo risulti minimamente invasivo per il paziente e nel contempo raggiunga la corretta profondità nell’epidermide del paziente, à ̈ altrettanto importante che il dispositivo - una volta applicato - sia efficace per tutto il periodo di tempo prestabilito e per il quale à ̈ stato progettato affinché l’azione terapeutica e/o di prelievo del dispositivo possa essere eseguita con successo.

La Richiedente ha constatato che i dispositivi dell’arte nota non sono in grado di garantire che la terapia prevista per un dato paziente e realizzata dai dispositivi dell’arte nota possa essere attuata con continuità ed efficacia per tutto il tempo di applicazione dei dispositivi medesimi.

In particolare, la Richiedente ha constatato che ad oggi non à ̈ stato percepito e, pertanto, neppure affrontato, il problema di un corretto, adeguato e costante funzionamento di detti dispositivi medicali. Più in particolare, la Richiedente ha constatato che i microaghi e le matrici di microaghi ad oggi disponibili sul mercato sono stati progettati e realizzati al fine di ridurne quanto più possibile le dimensioni micrometriche per essere meno invasivi e meno dolorosi, pur riuscendo, però, a superare efficacemente lo strato corneo dell’epidermide ed a garantire una sufficiente solidità strutturale del microago stesso. Tuttavia, ad oggi non à ̈ stato percepita ed affrontata la problematica di una corretta stabilità della matrice di microaghi una volta applicata ad un paziente, aspetto che la Richiedente ha ritenuto di considerevole rilevanza per un efficiente ed efficace funzionamento di dette matrici.

Sommario dell’invenzione

La Richiedente ha compiuto, quindi, un importante passo in avanti rispetto all’arte nota percependo la necessità che il microago - o la matrice di microaghi nel caso più frequente in cui una pluralità di microaghi sia vincolata ad una struttura di supporto per essere applicata all’epidermide di un paziente - non debba subire spostamenti rispetto alla sua posizione di inserimento iniziale. Infatti, qualora, per qualsiasi motivo - ad esempio, banalmente in seguito ai movimenti che il paziente compie nel corso della giornata - il microago subisca anche un minimo distacco e, di conseguenza, vari con il passare del tempo la profondità a cui à ̈ chiamato ad operare, tale situazione potrebbe inficiare in modo definitivo la buona riuscita dell’intera operazione per la quale il microago à ̈ stato progettato ed utilizzato.

La Richiedente ha trovato che tale risultato può essere vantaggiosamente ottenuto dotando il microago di almeno un elemento di ancoraggio in grado di stabilizzare il microago all’interno dell’epidermide e scongiurarne un indesiderato, involontario ed improvviso distacco, anche solo parziale.

Preferibilmente detto almeno un elemento di ancoraggio comprende una regione di indentazione che determina la formazione di una superficie di aggraffaggio in grado di realizzare una resistenza opportuna al distacco del microago dall’epidermide.

Preferibilmente detta regione di indentazione à ̈ realizzata in prossimità dell’estremità prossimale dell’ago, ossia dell’estremità opposta rispetto alla zona appuntita (estremità distale) del microago. L’estremità prossimale del microago rappresenta, quindi, l’estremità in corrispondenza della superficie di base del microago medesimo ed a diretto contatto con la superficie esterna dell’epidermide.

Pertanto, forma un primo oggetto della presente invenzione un microago per uso medicale avente una configurazione sostanzialmente allungata, detto microago comprendendo:

• un’estremità distale preposta, in fase di utilizzo, a penetrare uno strato di epidermide a cui detto microago à ̈ applicato, e

• un’estremità prossimale preposta, in detta fase di utilizzo, a rimanere in posizione esterna rispetto a detto strato di epidermide,

caratterizzato dal fatto che detto microago comprende inoltre almeno un elemento di ancoraggio di detto microago a detto strato di epidermide, detto almeno un elemento di ancoraggio comprendendo una regione di indentazione in prossimità di detta estremità prossimale.

In accordo con la presente invenzione detta regione di indentazione realizza una superficie sostanzialmente parallela alla superficie dell’epidermide. Preferibilmente, detta regione di indentazione à ̈ una scanalatura realizzata sulla superficie esterna del microago. In tal modo, quindi, detta regione di indentazione presenta una superficie di aggraffaggio che realizza una resistenza ottimale in direzione sostanzialmente ortogonale alla superficie dell’epidermide. In altre parole, detta superficie di aggraffaggio si oppone in modo efficace ad ogni eventuale ed indesiderata forza diretta lungo la direttrice del microago ed in senso opposto all’inserimento di quest’ultimo nell’epidermide, aspetto che risulta particolarmente vantaggioso in quanto consente di contrastare la fuoriuscita involontaria ed indesiderata del microago dalla sua sede di inserimento nell’epidermide.

In accordo con una forma realizzativa della presente invenzione la suddetta regione di indentazione à ̈ distribuita in modo sostanzialmente uniforme attorno a detta estremità prossimale determinando, in corrispondenza di detta regione, una sostanziale riduzione della sezione trasversale del microago. La riduzione della sezione trasversale del microago in corrispondenza di detta regione di indentazione può determinare anche una diminuzione dello spessore della parete del microago in detta regione di indentazione.

In accordo con un’ulteriore forma realizzativa della presente invenzione il microago comprende una pluralità di elementi di ancoraggio disposti lungo lo sviluppo longitudinale del microago, in una porzione di microago disposta tra l’estremità distale e l’estremità prossimale del microago medesimo. Tale forma realizzativa risulta particolarmente vantaggiosa in quanto la presenza di più elementi di ancoraggio incrementa considerevolmente la capacità di aggraffaggio del microago all’epidermide, pertanto riducendo ulteriormente il rischio di una fuoriuscita involontaria ed indesiderata del microago dalla sua sede di applicazione.

Secondo un’ulteriore forma realizzativa della presente invenzione gli elementi di ancoraggio distribuiti lungo lo sviluppo longitudinale del microago sono costituiti da elementi in rilievo che protrudono dalla superficie esterna del microago medesimo. In tal caso, quindi, gli elementi di ancoraggio rappresentano delle protrusioni più o meno estese che, analogamente alle regioni di indentazione di cui sopra, sono in grado di realizzare una opportuna azione di aggraffaggio del microago all’epidermide. Preferibilmente, il microago comprende almeno un elemento di ancoraggio sotto forma di regione di indentazione in prossimità dell’estremità prossimale del microago ed almeno un elemento di ancoraggio sotto forma di protrusione lungo lo sviluppo longitudinale del microago medesimo.

Preferibilmente il microago secondo la presente invenzione à ̈ realizzato in silicio oppure in ossido di silicio.

Alternativamente, il microago può essere realizzato in un qualsiasi materiale (ad esempio in materiale metallico o polimerico). In tal caso, però, il processo produttivo della presente invenzione - come dettagliato nel prosieguo della presente descrizione - à ̈ preposto alla realizzazione di uno stampo (negativo) in silicio oppure in ossido di silicio all’interno del quale verrà realizzato il microago nel materiale desiderato. Ad esempio, nel caso di un microago in materiale polimerico, quest’ultimo viene inserito nello stampo in silicio oppure in ossido di silicio e la reazione di polimerizzazione del materiale polimerico viene condotta all’interno del suddetto stampo.

In accordo con una forma realizzativa, il microago della presente invenzione à ̈ di tipo cavo e, pertanto, comprende un condotto interno che si estende lungo lo sviluppo longitudinale del microago medesimo. Preferibilmente detto microago di tipo cavo à ̈ sprovvisto di serbatoio, ossia di una camera che, nei microaghi dell’arte nota, à ̈ posta in collegamento di fluido con detto condotto interno ed à ̈ utilizzata per lo stoccaggio del principio attivo che deve essere somministrato oppure per la raccolta di fluido corporeo che il microago à ̈ preposto a prelevare dal paziente una volta introdotto nell’epidermide. Essendo sprovvisto di serbatoio, l’estremità prossimale del condotto interno del microago di tipo cavo della presente invenzione comprende una parete di fondo che chiude il condotto interno e preclude ogni comunicazione di fluido con l’estremità prossimale del microago, mentre l’estremità distale del condotto interno sfocia in corrispondenza dell’estremità distale del microago e, quindi, à ̈ in diretto contatto con l’ambiente esterno che circonda il microago. In accordo con tale forma realizzativa, la parete di fondo posseduta dal condotto interno à ̈ posizionata in prossimità dell’estremità prossimale del microago.

Forma un secondo oggetto della presente invenzione una matrice di microaghi per uso medicale comprendente un substrato di supporto ed una pluralità di microaghi del tipo descritto più sopra, detti microaghi essendo vincolati a detto substrato di supporto in corrispondenza dell’estremità prossimale di ciascun microago. Preferibilmente detti microaghi si estendono in direzione sostanzialmente perpendicolare rispetto al substrato di supporto a realizzare una matrice “out-of-plane†. Alternativamente detti microaghi si estendono in direzione sostanzialmente parallela rispetto al substrato di supporto a realizzare una matrice “in-plane†.

L’utilizzo di una pluralità di microaghi a formare la suddetta matrice consente, infatti, di aumentare l’efficienza del dispositivo medicale in quanto risulta possibile somministrare una maggiore quantità di farmaco, controllarne maggiormente la veicolazione ed il rilascio nel tempo, nonché contenere opportunamente le dimensioni dei microaghi rendendo il dispositivo meno invasivo e meno doloroso per il paziente.

La suddetta matrice di microaghi secondo l’invenzione può, inoltre, essere utilizzata quale componente invasivo di un microsistema medicale più complesso. Ad esempio, una matrice di microaghi può essere integrata in un chip delle dimensioni di qualche decina di mm<2>provvisto di un serbatoio del medicinale da somministrare, di micropompe e microattuatori controllati da microprocessori per l’erogazione di quantità predeterminate di medicinale in tempi predeterminati. Inoltre, detti chip possono essere provvisti di uno o più sensori in grado di analizzare i liquidi corporei prelevati dai microaghi o solo da alcuni specifici microaghi della matrice e regolare, in modo adeguato, la somministrazione di un dato farmaco o di più farmaci distinti attivando i microaghi (o solo alcuni di questi) preposti a compiere tale tipologia di operazione. Si pensi, ad esempio, all’utilità di un siffatto microsistema medicale nel caso di pazienti affetti da diabete, per i quali, senza indurre in quest’ultimi alcuno stress, detto microsistema sarebbe in grado di prelevare una piccola quantità di sangue, misurare la concentrazione di glucosio nel campione prelevato e provvedere, se necessario, alla somministrazione di una dose adeguata di insulina in modo rapido, indolore, efficace ed in tempo reale, ossia in modo corrispondente alla reale esigenza del paziente in quel determinato istante temporale.

Conformemente ad un’ulteriore forma realizzativa della presente invenzione, solo alcuni microaghi della pluralità di microaghi presenti in detta matrice à ̈ provvista di almeno un elemento di ancoraggio del tipo più sopra descritto. Ad esempio, secondo una particolare forma realizzativa, solo i microaghi disposti più esternamente - ossia lungo i bordi perimetrali della matrice - sono provvisti di almeno un elemento di ancoraggio. Tale soluzione à ̈ vantaggiosamente attuabile nel caso di una matrice di microaghi del tipo “in-plane†.

Forma un ulteriore oggetto della presente invenzione un processo di produzione della matrice di microaghi sopra descritta mediante un processo di microlavorazione di tipo elettrochimico (Electrochemical Micromachining -ECM), detto processo prevedendo una fase di attacco elettrochimico comprendente almeno un attacco di tipo anisotropo ed almeno un attacco di tipo isotropo.

La Richiedente, infatti, ha trovato che à ̈ particolarmente vantaggioso eseguire un controllo dinamico sull’anisotropia dell’attacco elettrochimico del silicio. In altre parole, l’attacco elettrochimico anisotropo del silicio può essere opportunamente e repentinamente variato agendo sulla corrente di microlavorazione e passando, così, in modo dinamico, ad un regime di lavorazione isotropa. Detta variazione, che può essere eseguita una volta raggiunta una profondità predeterminata dei macropori che si formano nel substrato di silicio durante l’attacco elettrochimico anisotropo, determina una modifica delle condizioni del sistema che si porta in regime di dissoluzione isotropa del silicio, causando un allargamento dei macropori alla loro base, senza intaccare, però, la geometria delle strutture realizzate durante la fase anisotropa della lavorazione. La Richiedente ha, quindi, trovato che, interrompendo l’attacco elettrochimico anisotropo e realizzando un attacco elettrochimico isotropo, à ̈ possibile realizzare sulla struttura di ciascun microago l’elemento di ancoraggio (ossia la regione di indentazione) più sopra descritto. Infatti, l’allargamento dei macropori alla loro base si riflette in una corrispondente riduzione della sezione trasversale dei microaghi e, pertanto, nella formazione di almeno una zona di indentazione, preferibilmente in prossimità dell’estremità prossimale di ciascun microago in accordo con una forma realizzativa preferita della presente invenzione.

Nel caso in cui si desideri provvedere il microago con una pluralità di zone di indentazione distribuite lungo lo sviluppo longitudinale del microago medesimo, detto risultato può essere ottenuto prevedendo che il processo produttivo comprenda un’alternanza di fasi anisotrope e fase isotrope della lavorazione.

Nel caso in cui si desideri provvedere il microago con uno o più elementi di ancoraggio sotto forma di protrusioni distribuite lungo lo sviluppo longitudinale del microago, ciò può essere ottenuto realizzando una variazione della corrente nella fase anisotropa della lavorazione. Infatti, imponendo una diminuzione del valore della corrente nella fase anisotropa ed un successivo aumento della corrente medesima à ̈ possibile produrre un elemento in rilievo (ossia una protrusione) sulla superficie del microago. L’entità (in valore assoluto) della variazione dell’intensità di corrente, nonché l’eventuale differenza tra decremento ed incremento dell’intensità di corrente, determinano la produzione di protrusioni più o meno accentuate, nonché l’eventuale realizzazione di protrusioni associate ad almeno una zona di indentazione.

Come più chiaramente indicato nel prosieguo della presente descrizione, detto attacco isotropo della fase di attacco elettrochimico determina, inoltre, il distacco di strutture scarificali ricavate sul substrato e preposte a definire la struttura dei microaghi ed a separare ciascun microago dai microaghi ad esso adiacenti.

Con il termine di rimozione o attacco di tipo anisotropo, s’intende indicare un attacco elettrochimico in cui il rapporto tra la velocità di crescita nella direzione perpendicolare alla superficie del substrato e la velocità di crescita nella direzione parallela alla superficie del substrato à ̈ almeno all’incirca pari a 100 in modo da trasferire le strutture funzionali e le strutture sacrificali (maggiormente dettagliate nel prosieguo della presente descrizione) verticalmente in profondità nel substrato.

Con il termine di rimozione o attacco di tipo isotropo s’intende indicare un attacco elettrochimico in cui il rapporto tra la velocità di crescita nella direzione perpendicolare alla superficie del substrato e la velocità di crescita nella direzione parallela alla superficie del substrato à ̈ all’incirca pari a 1 in modo da rimuovere le strutture sacrificali dal substrato lasciando inalterate le strutture funzionali.

Pertanto, forma un ulteriore oggetto della presente invenzione un processo di produzione di una matrice di microaghi come più sopra descritta, detto processo comprendendo:

• una fase litografica per la deposizione di uno strato di materiale fotosensibile sul substrato di supporto di detta matrice, detto substrato essendo in un materiale a base di silicio;

• una fase di definizione su detto substrato di una matrice di difetti che costituiscono i siti iniziali per la realizzazione di una desiderata geometria da trasferire all’interno di detto substrato, ed

• una fase di attacco elettrochimico in detti siti iniziali a realizzare detta geometria,

caratterizzato dal fatto che detta fase di attacco elettrochimico comprende almeno un attacco di tipo anisotropo ed almeno un attacco di tipo isotropo.

Secondo una forma realizzativa della presente invenzione, la suddetta geometria da trasferire definisce una pluralità di macropori all’interno del substrato di supporto della matrice di microaghi ed il suddetto attacco di tipo anisotropo determina la formazione di detti macropori, mentre il suddetto attacco di tipo isotropo genera un allargamento alla base dei macropori a realizzare detto almeno un elemento di ancoraggio posseduto da almeno un microago della matrice.

In accordo con la presente invenzione, preferibilmente detta fase di definizione di una matrice di difetti comprende una fase di attacco isotropo per immersione in una soluzione di BHF (buffered acido fluoridrico). Inoltre, preferibilmente la suddetta fase di definizione di una matrice di difetti comprende una fase di attacco anisotropo per immersione in una soluzione acquosa di idrossido di potassio (KOH). La fase di attacco elettrochimico à ̈ condotta mediante anodizzazione in soluzione acquosa di acido fluoridrico (HF) e il substrato di silicio à ̈ polarizzato positivamente rispetto a detta soluzione elettrolitica. Nel caso in cui il silicio sia di tipo n, la fase di attacco elettrochimico comprende una fase di illuminazione (attuata mediante l’impiego di una lampada alogena) della parte posteriore del substrato. Come maggiormente dettagliato nell’Esempio 1 della presente descrizione, l’attacco elettrochimico di tipo isotropo à ̈ ottenuto imponendo una variazione istantanea della corrente fotogenerata e, quindi, della corrente circolante nella cella elettrolitica utilizzata per condurre la fase di attacco elettrochimico. Inoltre, l’attacco di tipo anisotropo della fase di attacco elettrochimico realizza sul substrato una pluralità di strutture sacrificali ed una pluralità di strutture funzionali a partire dai suddetti siti iniziali, dette strutture funzionali determinando - a conclusione del processo - la formazione delle strutture dei microaghi. Inoltre, l’attacco di tipo isotropo della fase di attacco elettrochimico determina anche il distacco dal substrato di dette strutture sacrificali in modo da lasciare sul substrato unicamente i microaghi a realizzare la matrice di microaghi secondo l’invenzione.

Il processo di produzione comprende, inoltre, una fase finale in cui la zona del campione di silicio (sottoposto a lavorazione) contenente la matrice di microaghi viene separata dalle zone di campione non lavorate mediante un’operazione di taglio.

Il processo secondo l’invenzione consente una considerevole versatilità per cui risulta possibile, ad esempio, definire particolari geometrie delle matrici e dei microaghi di quest’ultime. Ad esempio, i microaghi possono essere realizzati in qualsiasi forma (a sezione circolare, quadrata, rettangolare, a croce), predeterminata in fase di progettazione (ad esempio approntando maschere opportune impiegate nella fase litografica del processo produttivo).

Poiché il silicio à ̈ un materiale idrofobico, al fine di poter introdurre in modo agevole per capillarità un medicinale (che tipicamente à ̈ una soluzione idrofila) nella cavità interna dei microaghi della matrice, la Richiedente ha trovato che risulta particolarmente vantaggioso rivestire la suddetta matrice con un sottile strato di ossido (poche decine di nm) mediante una fase di ossidazione. Detto rivestimento di ossido da un lato consente lo sfruttamento della cavità interna dei microaghi quale serbatoio per il riempimento di un farmaco, dall’altro conferisce una maggiore biocompatibilità alla struttura nel suo complesso. Preferibilmente detta fase di ossidazione à ̈ eseguita a valle della fase di attacco isotropo della fase di attacco elettrochimico. Tipicamente la fase di ossidazione à ̈ un processo di tipo termico condotto a circa 1000°C, in atmosfera di ossigeno, per la durata di circa 1 ora.

Il processo produttivo della presente invenzione può essere utilizzato anche per realizzare una matrice di microaghi del tipo “in-plane†.

La Richiedente ha, inoltre, percepito che, nel processo di microlavorazione elettrochimica, risulta di particolare rilevanza definire una distribuzione appropriata delle strutture sacrificali (dummy o dummy layer) durante la realizzazione della matrice di microaghi.

La Richiedente, infatti, ha percepito che la distribuzione delle strutture sacrificali nello spazio circostante ciascun microago à ̈ determinante per rafforzarne la struttura e scongiurarne il danneggiamento durante la fase di rimozione di dette strutture sacrificali nella fase di distacco (attacco isotropo della fase di attacco elettrochimico) del processo di microlavorazione. La Richiedente, infatti, ha trovato che l’integrità e la qualità finale della matrice di microaghi possono essere notevolmente migliorate disponendo almeno le strutture sacrificali adiacenti a ciascun microago in direzione sostanzialmente parallela ai lati della base di quest’ultimo (i microaghi essendo realizzati dalle cosiddette strutture funzionali che non vengono rimosse nella suddetta fase di distacco). La Richiedente ha percepito che l’eventuale presenza di strutture sacrificali disposte perpendicolarmente anche ad un solo lato di base del microago rappresentano una zona di criticità durante la fase di distacco in quanto, terminando a diretto contatto (ossia di testa) con il microago, possono danneggiarne la struttura. Tale criticità risulta, invece, sostanzialmente scongiurata predisponendo le strutture sacrificali secondo una distribuzione parallela ai lati di base del microago, almeno limitatamente alle strutture sacrificali più prossime al microago medesimo. Occorre sottolineare che le strutture sacrificali sono presenti sulla matrice unicamente durante la realizzazione di quest’ultima e non sono, quindi, più riscontrabili sulla matrice al termine del processo di microlavorazione. Si parla, infatti, di strutture sacrificali proprio perché vengono “sacrificate†(ossia rimosse) durante il processo in modo che possano rimanere unicamente le strutture funzionali che danno luogo alla formazione dei microaghi. Dette strutture funzionali sono opportunamente dimensionate in fase di progettazione in modo da rimanere ancorate al substrato (anche dopo l’attacco isotropo del silicio) e non essere rimosse insieme alle strutture sacrificali. Tuttavia à ̈ opportuno sottolineare che la rimozione delle strutture sacrificali lascia delle tracce sulla matrice laddove dette strutture sacrificali erano precedentemente vincolate alla matrice medesima. Dette tracce possono presentarsi sotto forma di piccole protrusioni (di altezza molto contenuta, tipicamente da qualche centinaio di nm ad 1 µm) che si stagliano dal substrato di supporto della matrice. Pertanto, anche a processo ultimato, sulla superficie della matrice sono identificabili delle fasce (ossia dei gruppi) di linee parallele a testimoniare la precedente presenza di dette strutture sacrificali.

Pertanto, forma un ulteriore oggetto della presente invenzione una matrice di microaghi comprendente:

• un substrato di supporto;

• una pluralità di microaghi associati a detto substrato, ciascun microago avendo una base perimetrale formata da più lati, ed

• una pluralità di tracce presenti su detto substrato di supporto, dette tracce formatesi a seguito di una fase di asportazione di strutture sacrificali ottenute in detto substrato durante il processo di produzione di detta matrice, dette tracce definendo gruppi di linee sostanzialmente parallele ai lati di detta matrice,

caratterizzata dal fatto che tracce adiacenti a ciascun lato di detta base perimetrale di ciascun microago sono disposte parallelamente a detto lato.

Nel caso in cui si desideri produrre microaghi a sezione trasversale di tipo circolare (e, quindi, a sezione non poligonale) dette tracce presenti sul substrato di supporto ed in prossimità del microago risultano disposte secondo file concentriche rispetto al centro del microago medesimo (ossia della sua circonferenza di base). Inoltre, le tracce derivanti da un medesimo pacchetto di strutture sacrificali sono sostanzialmente parallele ad una corda sottesa dall’arco di circonferenza ottenuto suddividendo la sezione trasversale circolare del microago in una pluralità di settori circolari contigui.

Preferibilmente ciascun microago di detta matrice comprende, inoltre, almeno un elemento di ancoraggio come più sopra definito, detto almeno un elemento di ancoraggio comprendendo almeno una regione di indentazione, preferibilmente in prossimità dell’estremità prossimale di detto microago.

La Richiedente, infine, ha percepito che un’opportuna distribuzione delle suddette strutture sacrificali anche nella zona di campione esterna alla matrice di microaghi à ̈ particolarmente vantaggiosa al fine di produrre una matrice di elevata qualità. Il processo di microlavorazione di cui sopra, infatti, definisce e realizza una matrice di microaghi in una porzione predeterminata del campione che à ̈ sottoposto a lavorazione. Pertanto, un’ulteriore fase di detto processo produttivo consiste nel separare detta matrice dalla porzione di campione non sottoposta a lavorazione. Tale operazione à ̈ piuttosto delicata ed occorre sia condotta in modo da non danneggiare la matrice di microaghi appena ottenuta. La Richiedente ha trovato che à ̈ possibile eseguire questa fase di separazione della matrice dal campione predisponendo attorno alla matrice (ossia a cornice di quest’ultima) una pluralità di strutture sacrificali disposte perpendicolarmente tra loro. Vengono, quindi, definiti e realizzati sulla superficie del campione gruppi (ossia pacchetti) di strutture sacrificali disposti in modo tale che le strutture sacrificali (sotto forma di piani sottili tra loro paralleli all’interno del medesimo gruppo) appartenenti ad un gruppo siano perpendicolari alle strutture sacrificali appartenenti ad un gruppo contiguo. Pertanto, la Richiedente ha trovato che predisporre, esternamente alla regione perimetrale della matrice di microaghi, gruppi di strutture sacrificali orientate in direzione perpendicolare rispetto a strutture sacrificali contigue possedute da detta matrice, risulta molto vantaggioso perché consente un distacco facilitato della matrice, limitando considerevolmente il rischio di rotture e salvaguardando, quindi, l’integrità strutturale della matrice stessa.

Pertanto, forma un ulteriore oggetto della presente invenzione un processo di produzione di una matrice di microaghi come più sopra descritta, detto processo comprendendo le fasi di:

• predisporre un campione e definire su detto campione almeno un’area preposta a contenere la suddetta matrice;

• eseguire su detto campione una fase di attacco elettrochimico comprendente almeno una fase di attacco di tipo anisotropo al fine di ottenere una pluralità di strutture sacrificali in detta area preposta a realizzare detta matrice ed in zone di campione circostanti detta area,

caratterizzato dal fatto che le strutture scarificali realizzate nelle zone di campione circostanti detta area sono disposte in gruppi tra loro perpendicolari.

Le strutture sacrificali appartenenti al medesimo gruppo sono tutte parallele tra loro.

Preferibilmente, alcuni gruppi di strutture scarificali ricavati nelle zone di campione circostanti l’area preposta a realizzare la matrice sono perpendicolari ai gruppi di strutture sacrificali ricavati all’interno di detta area.

Ulteriori caratteristiche e vantaggi della presente invenzione appariranno maggiormente dalla descrizione dettagliata di alcune forme realizzative preferite, ma non esclusive, di un microago, di una matrice di microaghi e di un processo di produzione di detta matrice in accordo con la presente invenzione.

Breve descrizione delle figure

Tale descrizione verrà esposta qui di seguito con riferimento agli uniti disegni, forniti a solo scopo indicativo e, pertanto, non limitativo, nei quali:

- le Figure 1a e 1b rappresentano, rispettivamente, una matrice di microaghi “in-plane†e “out-of-plane†dell’arte nota;

- le Figure 2a e 2b mostrano, rispettivamente, una matrice di microaghi “out-of-plane†di tipo solido e di tipo cavo dell’arte nota;

- la Figura 3 mostra una foto in vista prospettica ottenuta al microscopio elettronico a scansione (SEM) di un microago secondo l’invenzione;

- la Figura 4 rappresenta un ingrandimento del microago di Figura 3; - la Figura 5 à ̈ una raffigurazione in pianta di un microago secondo l’invenzione;

- la Figura 6 mostra una vista in pianta al microscopio elettronico a scansione (SEM) di una porzione di matrice di microaghi secondo l’invenzione;

- la Figura 7 à ̈ una raffigurazione in pianta di un campione contenente una porzione di matrice di microaghi secondo l’invenzione;

- le Figure da 8 a 12 mostrano una sequenza di fasi del processo di produzione di una matrice di microaghi secondo l’invenzione;

- la Figura 13 mostra una foto in vista prospettica ottenuta al microscopio elettronico a scansione (SEM) di una porzione di matrice di microaghi durante un processo produttivo non ottimizzato, e

- le Figure 14a-c mostrano le foto in pianta di alcuni provini sottoposti a prove di indentazione utilizzando una matrice di microaghi secondo l’invenzione.

Descrizione dettagliata delle forme realizzative preferite dell’invenzione

Figura 3 à ̈ una foto scattata al microscopio elettronico a scansione (SEM) di una vista prospettica di una porzione di matrice di microaghi 10 secondo l’invenzione. Più in particolare, la Figura 3 mostra un substrato di supporto 20 dal quale - in direzione sostanzialmente perpendicolare a detto substrato di supporto 20 - protrude un microago 30 secondo la presente invenzione. Nella forma realizzativa di Figura 3 il microago 30 à ̈ a forma di parallelepipedo a base quadrata. Il microago 30 presenta un’estremità prossimale 40, attraverso la quale il microago à ̈ vincolato al substrato di supporto 20, ed un’estremità distale 50 che definisce il fronte di penetrazione dell’ago nell’epidermide (rappresentando detta estremità distale il bordo perimetrale del microago a conclusione dell’estensione longitudinale di quest’ultimo). Il microago 30 di Figura 3 à ̈ del tipo cavo. Infatti, risulta chiaramente visibile l’apertura terminale del condotto interno 60 che si estende sostanzialmente per tutto lo sviluppo longitudinale del microago e che à ̈ preposto alla somministrazione di un farmaco e/o al prelievo di un fluido corporeo una volta applicato all’epidermide di un paziente. Come si evince dalla Figura 3, l’apertura terminale del condotto interno 60 sfocia in corrispondenza dell’estremità distale 50 del microago 30.

Figura 4 mostra una vista laterale, parzialmente in sezione, ingrandita al microscopio elettronico a scansione (SEM), di una porzione prossimale del microago 30 di Figura 3. In dettaglio, il microago 30 presenta un elemento di ancoraggio 70 in prossimità dell’estremità prossimale 40. In accordo con la forma realizzativa di Figura 4, l’elemento di ancoraggio 70 comprende una regione di indentazione che realizza una opportuna superficie di aggraffaggio (ossia di ancoraggio) 100 in grado di mantenere il microago all’interno dell’epidermide ed evitare distacchi di quest’ultimo una volta applicato ad un paziente. In Figura 4 à ̈ illustrato come la regione di indentazione, in forma di scanalatura, determina la formazione di un sottosquadro 80 che definisce detta superficie di aggraffaggio 100, sostanzialmente parallela alla superficie del substrato di supporto e, quindi, anche sostanzialmente parallela alla superficie dell’epidermide con cui la suddetta matrice à ̈ a diretto contatto. Come illustrato in Figura 4, preferibilmente detto elemento di ancoraggio 70 à ̈ distribuito in modo sostanzialmente uniforme attorno all’estremità prossimale 40 del microago 30 determinando una sostanziale riduzione della sezione trasversale del microago ed una diminuzione dello spessore di quest’ultimo. Pertanto, detta superficie di aggraffaggio 100 à ̈ in grado di opporsi in modo efficace ad un’accidentale ed indesiderata forza diretta come indicato dalla freccia A di Figura 4, ossia diretta lungo la direttrice del microago ed in senso opposto rispetto alla direzione d’inserimento di quest’ultimo nell’epidermide. Tale aspetto risulta particolarmente vantaggioso in quanto il singolo microago, e la matrice nel suo complesso, può contrastare in modo adeguato una sua eventuale ed involontaria fuoriuscita dalla sua sede di inserimento nell’epidermide. In Figura 4 à ̈, inoltre, chiaramente visibile la rugosità della superficie del substrato di supporto 20, detta rugosità essendo definita da una pluralità di picchi (creste) 90 che si formano al momento del distacco delle strutture sacrificali dalla matrice di microaghi.

In accordo con un’ulteriore forma realizzativa non illustrata, il microago della presente invenzione comprende una pluralità di elementi di ancoraggio che sono disposti lungo lo sviluppo longitudinale del microago medesimo. Prevedere più elementi di ancoraggio su uno stesso microago risulta particolarmente vantaggioso in quanto incrementa la capacità e la forza di aggraffaggio del microago all’epidermide, riducendo ulteriormente il rischio di un suo distacco involontario dalla sede di applicazione.

La Figura 5 à ̈ una raffigurazione (sketch) in pianta di una porzione di matrice di microaghi secondo l’invenzione. In particolare, in Figura 5 à ̈ visibile un microago 30 a base quadrata e provvisto di condotto interno 60, nonché la distribuzione delle strutture sacrificali 200, 210 nello spazio circostante il microago 30. Più in particolare, in accordo con un aspetto della presente invenzione, à ̈ possibile constatare come le strutture sacrificali 200, 210 adiacenti al microago 30 siano vantaggiosamente disposte in direzione sostanzialmente parallela ai lati della base di quest’ultimo. Come precedentemente descritto, le strutture sacrificali sono presenti sulla matrice di microaghi unicamente durante la realizzazione di quest’ultima e non sono, quindi, più riscontrabili sulla matrice al termine del processo di microlavorazione in quanto sono state rimosse, principalmente durante la fase di attacco isotropo dell’attacco elettrochimico. Tuttavia la rimozione delle strutture sacrificali lascia sulla matrice delle tracce 300, 310 (si vedano le Figure 3 e 6) laddove dette strutture sacrificali 200, 210 erano precedentemente presenti e vincolate alla matrice medesima.

La Figura 13, invece, mostra una porzione di matrice 500 di microaghi 530 ottenuta con un processo non ottimizzato. In particolare, in Figura 13 sono ben visibili le strutture sacrificali 510 prima del loro distacco, nonché alcune tracce 520 lasciate da strutture sacrificali già rimosse dal substrato di supporto. Si può constatare come le strutture sacrificali 510 siano tutte parallele tra loro e parallele a due soli lati della base quadrata del microago 530. Pertanto, le zone B e C dei pacchetti delle strutture sacrificali 510 adiacenti il microago 530 terminano di testa contro il microago medesimo e rappresentano dei punti di possibile danneggiamento del microago durante il distacco delle strutture sacrificali oppure di parziale distacco di quest’ultime.

La Figura 6 illustra una vista in pianta di una porzione di matrice secondo l’invenzione, in una fase del processo produttivo precedente la fase di taglio, ossia di separazione della matrice dal campione. In Figura 6 sono chiaramente visibili quattro microaghi 30 e le tracce 300, 310 lasciate dalle strutture sacrificali al momento del loro distacco dal substrato di supporto.

La Figura 7 à ̈ una rappresentazione in pianta di una porzione di matrice 10 di microaghi 30, nonché una porzione della cornice 400 di campione che circonda (parzialmente in Figura 7) detta matrice 10. Come più sopra ricordato, al fine di produrre una matrice di elevata qualità à ̈ vantaggioso realizzare un’opportuna distribuzione delle strutture sacrificali anche nella zona di campione esterna alla matrice di microaghi. In Figura 7 si distinguono chiaramente le strutture sacrificali 200, 210 possedute dalla matrice e le strutture sacrificali 410, 420 presenti in detta cornice 400, ossia nelle zone di campione esterne all’area preposta alla realizzazione della matrice di microaghi. La Figura 7 mostra come le strutture sacrificali esterne alla matrice siano suddivise in gruppi, le strutture sacrificali appartenenti ad un medesimo gruppo essendo tutte parallele tra loro. Conformemente alla forma realizzativa illustrata, i gruppi (ossia i pacchetti) di strutture sacrificali presenti nella zona di cornice sono vantaggiosamente disposti in modo che gruppi contigui siano sostanzialmente perpendicolare tra loro. Inoltre, risulta particolarmente vantaggioso che i gruppi di strutture sacrificali posti esternamente alla regione perimetrale della matrice di microaghi siano orientati in direzione perpendicolare rispetto alle strutture sacrificali contigue possedute dalla matrice.

A solo titolo esemplificativo, qui di seguito sono riportate - sotto forma di esempio - le principali fasi del processo di produzione di una matrice di microaghi in silicio secondo l’invenzione.

Esempio 1

L’Esempio 1 descrive il processo di microlavorazione elettrochimica di un wafer di silicio di tipo n, con orientazione (100) per la produzione di una matrice di microaghi di tipo “out-of-plane†secondo la presente invenzione.

Il processo produttivo comprende una fase iniziale di preparazione del substrato di supporto (wafer) di silicio. Sono stati utilizzati wafer di silicio di tipo n, drogati con fosforo ed aventi orientazione cristallografica (100). Mediante un trattamento di tipo termico (fase di ossidazione) sul wafer di silicio à ̈ stato cresciuto uno strato di ossido di silicio dello spessore di 200 nm. Campioni delle dimensioni di circa 2x2 cm<2>sono stati ottenuti da detto wafer mediante taglio con una punta diamantata e successivamente trattati con acetone puro per rimuovere eventuali residui organici. I campioni sono stati, quindi, immersi in un bagno di etanolo, risciacquati con acqua deionizzata per rimuovere eventuali impurità ed asciugati con un flusso di azoto.

Successivamente alla fase di preparazione del wafer di silicio, il processo produttivo prevede una fase litografica preposta a realizzare, sulla superficie di ciascun campione, una maschera in materiale fotosensibile (detto fotoresist). Detta fase litografica comprende una fase di disidratazione dei campioni (mantenuti a 250°C per un tempo di almeno 30 minuti) al fine di eliminare le molecole d’acqua adsorbite sullo strato di ossido di silicio e favorire, quindi, l’adesione del materiale fotosensibile. Mediante l’utilizzo di uno spinner à ̈ stato depositato un sottile strato di primer, à ̈ stata eseguita una rapida idratazione del primer per circa 15 secondi ed à ̈ stato successivamente depositato uno strato uniforme e sottile (circa 1-2 µm) di materiale fotosensibile (tipicamente una miscela di un polimero organico ed un composto fotosensibile) mediante centrifugazione (spinning) ad una velocità di 5000 giri/minuto per 30 secondi. Nell’Esempio il materiale fotosensibile utilizzato à ̈ stato il Microposit S1818, una miscela comprendente il 70% di solvente, il 20% di resina novolacca ed il 10% di composto fotoattivo di diazonaftochinone, detto materiale fotosensibile essendo sensibile ad una lunghezza d’onda superiore a 500 nm, preferibilmente tra 550 nm e 600 nm. I campioni sono stati sottoposti ad una fase di pre-cottura (pre-baking) a 115°C per un tempo pari a 75 secondi in modo da eliminare la maggior parte di solvente presente nel materiale fotosensibile. I campioni sono stati, quindi, sottoposti ad una prima esposizione di raggi UV predisponendo sui campioni una prima maschera (in quarzo e di dimensioni 1x1 cm<2>) atta a definire la geometria desiderata dell’area attiva su ciascun campione, detta area attiva essendo quella che, a conclusione del processo produttivo, porterà alla formazione della matrice di microaghi. Infatti, detta prima maschera consente la rimozione dei bordi di ciascun campione, zona in cui il materiale fotosensibile risulta più spesso e meno omogeneo a causa del processo di spinning. L’esposizione - della durata di circa 20 secondi - à ̈ stata eseguita per prossimità e, come illustrato in Figura 8, detta prima maschera à ̈ stata allineata con ciascun campione e la parte impressionata della pellicola fotografica à ̈ stata posta in prossimità dello strato di materiale fotosensibile. I campioni sono stati, quindi, sviluppati per immersione in una soluzione (1:5 in volume) di Developer 351 ed acqua per un tempo di circa 20 secondi al fine di rimuovere il materiale fotosensibile dalle zone impressionate. In seguito si à ̈ proceduto ad una seconda esposizione utilizzando una seconda maschera che prevede, oltre alla geometria vera e propria per la definizione dei microaghi, anche delle strutture sacrificali (dummy) che verranno successivamente rimossi in modo che solo i microaghi rimangano sporgenti dal substrato di supporto. Detta seconda maschera à ̈ stata allineata con la superficie di ciascun campione definita dalla precedente esposizione e la parte impressionata della pellicola à ̈ stata posta a contatto (esposizione per contatto) con lo strato di materiale fotosensibile rimasto dal precedente sviluppo. Detta seconda esposizione à ̈ avvenuta per un tempo pari a 10,5 secondi ed il successivo sviluppo ha avuto una durata di 35 secondi. I campioni sono stati sottoposti ad una fase di ulteriore cottura (post-baking) per un tempo di 75 secondi e ad una temperatura di 115°C al fine di rimuovere le molecole d’acqua presenti nel materiale fotosensibile in seguito all’immersione nella soluzione di sviluppo.

Successivamente alla fase litografica, il processo produttivo prevede una fase di trasferimento della geometria della maschera (la seconda maschera di cui sopra che presenta la geometria dei microaghi) al sottostante substrato di silicio, passando prima attraverso lo strato di ossido di silicio. Al termine della fase litografica, infatti, sulla superficie di ciascun campione à ̈ presente una maschera (ossia una geometria predeterminata) di materiale fotosensibile (come illustrato in Figura 9(b)) che consente di effettuare un attacco selettivo in fase liquida dell’ossido di silicio. L’attacco à ̈ stato condotto per immersione in una soluzione di buffered acido fluoridrico (BHF) composta da HF (6,9% in peso), NH4F (34,6% in peso) e acqua (58,6% in peso) per un periodo di tempo pari a 150 secondi. Il suddetto attacco à ̈ di tipo isotropo e, come illustrato in Figura 9(c), ha consentito di rimuovere l’ossido di silicio dalle zone non protette dal materiale fotosensibile trasferendo, così, sull’ossido medesimo la matrice di fori (stesse dimensioni, stessa forma e stesso periodo) presente sulla maschera. Al termine dell’attacco isotropo i campioni sono stati lavati con acqua deionizzata per eliminare eventuali residui di HF ed asciugati in flusso d’azoto. Occorre, quindi, procedere alla rimozione del materiale fotosensibile e, pertanto, i campioni sono stati immersi in acetone (in cui il materiale fotosensibile à ̈ solubile) per circa 30 minuti. Prima di lavare i campioni in acqua deionizzata à ̈ stato eseguito un passaggio intermedio in etanolo per circa 5 minuti ed, infine, un’asciugatura in aria secca. Completata la rimozione del materiale fotosensibile, mediante attacco anisotropo in soluzione acquosa di idrossido di potassio (KOH) al 25% in peso (con l’aggiunta di isopropanolo per migliorarne la bagnabilità), si à ̈ proceduto a trasferire la geometria posseduta dalla maschera al substrato di silicio (come illustrato in Figura 9(d)) realizzando una matrice di difetti che saranno i siti di inizio della reazione elettrochimica nella fase successiva del processo produttivo. La soluzione di KOH à ̈ stata mantenuta a 50°C per tutta la durata dell’attacco (circa 30 minuti) utilizzando un bagno termico contenente olio di silicone. Essendo l’attacco con KOH un attacco anisotropo rispetto alle direzioni cristallografiche, su un substrato con orientazione (100) produce nei pori delle piramidi invertire, mentre nei solchi produce un profilo di tipo triangolare. La Figura 10(a) à ̈ una rappresentazione schematica della definizione dei siti iniziali ottenuti mediante l’attacco anisotropo con KOH, detti siti iniziali d’attacco rappresentando, infatti, i punti (i siti, appunto) dove andrà ad agire il successivo attacco elettrochimico. Al termine dell’attacco anisotropo i campioni sono stati lavati in acqua deionizzata per eliminare i residui di silicio prodotti dall’attacco e, successivamente, asciugati con un flusso d’azoto.

Successivamente alla fase di definizione sul substrato di silicio della matrice di difetti di cui sopra, il processo produttivo comprende una fase di attacco elettrochimico del silicio mediante anodizzazione in soluzione acquosa di acido fluoridrico (HF). Tale fase svolge la funzione di realizzare una matrice di macropori ordinati come quelli posseduti dalla matrice iniziale di difetti. Durante l’attacco elettrochimico il substrato à ̈ stato illuminato (mediante lampada alogena) nella sua parte posteriore in modo da generare le lacune necessarie alla reazione di dissoluzione del silicio. La lampada alogena avente una potenza di 250W, alimentata con una tensione a 24V e posta ad una distanza di circa 10 cm dal campione. In condizione di polarizzazione anodica (ossia con il substrato di silicio polarizzato positivamente rispetto alla soluzione elettrolitica) le lacune si muovono verso l’interfaccia silicio -elettrolita, raccogliendosi prevalentemente in corrispondenza dei difetti presenti sulla superficie del substrato. In queste zone avviene la dissoluzione del silicio, con produzione di idrogeno molecolare gassoso. Come conseguenza del processo di dissoluzione del silicio si verifica una progressiva riduzione della concentrazione di HF in soluzione localizzata all’estremità (sulla punta) dei macropori. Tale variazione viene compensata modulando la corrente elettrica fotogenerata e, conseguentemente, modulando l’intensità luminosa della lampada alogena che garantisce la formazione delle suddette lacune. In questo modo i macropori che si formano hanno diametro sostanzialmente costante lungo tutta la loro lunghezza. Le dimensioni geometriche dei macropori (in particolare il loro diametro) possono essere variate modificando il valore iniziale della corrente elettrica fotogenerata ed il suo andamento temporale. L’attacco elettrochimico à ̈ stato condotto in una cella elettrolitica di forma cilindrica e realizzata in PTFE (Teflon), materiale resistente all’acido fluoridrico. All’interno della cella elettrolitica à ̈ stata disposta una soluzione al 5% in peso di HF, a cui à ̈ stato aggiunto un tensioattivo di tipo anionico (SLS - Sodium Laureth Sulfate), detta soluzione essendo mantenuta in regime di costante agitazione. L’attacco elettrochimico à ̈ stato eseguito mantenendo una temperatura costante di 22°C. Occorre puntualizzare che in detta forma realizzativa si à ̈ reso necessario l’impiego di una illuminazione in quanto, per substrati di silicio di tipo n, à ̈ proprio l’illuminazione a fotogenerare le lacune indispensabili per la reazione. Al contrario, nel caso venga utilizzato un substrato di silicio di tipo p, in polarizzazione anodica le lacune maggioritarie sarebbero presenti all’interfaccia con l’elettrolita e, pertanto, non si renderebbe necessario eseguire una fase di illuminazione. Prima di posizionare ciascun campione all’interno della cella elettrolitica, la superficie di quest’ultimo à ̈ stata immersa per 60 secondi in una soluzione 1:1 in volume di HF (al 48%) ed etanolo al fine di eliminare strati di ossido di silicio eventualmente presenti. Eseguendo un controllo opportuno della corrente - mediante un corrispondente controllo dell’illuminazione - risulta possibile modulare la porosità del substrato di silicio e regolare, quindi, le dimensioni di detti macropori realizzando strutture ad elevato aspect-ratio come illustrato in Figura 11. Il termine aspect-ratio definisce il rapporto tra l’altezza e la larghezza dei macropori, ossia il rapporto tra la loro profondità ed il loro diametro. In accordo con la presente invenzione, imponendo una variazione istantanea della corrente fotogenerata, si à ̈ passati ad un regime dinamico di lavorazione isotropa con un conseguente incremento della microlavorazione laterale alla base dei macropori. Infatti, se, ad un certo istante della fase di attacco anisotropo, raggiunta una determinata profondità dei macropori, viene imposta una rapida variazione della corrente di microlavorazione (ad esempio un gradino di corrente), viene perturbata la condizione di stazionarietà in cui si trova l’interfaccia silicio - acido fluoridrico durante il regime anisotropo di dissoluzione. La brusca variazione della corrente fotogenerata determina un rapido aumento del flusso delle lacune che diffondono all’interfaccia Si/HF. La richiesta imminente da parte delle lacune di un maggior numero di molecole di HF all’estremità dei macropori determina una riduzione della concentrazione locale di HF e, quindi, una rapida riduzione della densità di corrente di picco. Per questo motivo il sistema passa in modo dinamico e repentino in una condizione tale per cui la densità di corrente di microlavorazione eccede la densità di corrente di electropolishing a quella determinata profondità. In queste condizioni il sistema si porta in regime di dissoluzione isotropa causando un allargamento del poro alla sua base (come illustrato in Figura 12), senza che ciò influisca sulla geometria dei macropori fin qui ottenuti durante la fase anisotropa di attacco elettrochimico. Infatti, le lacune fotogenerate rapidamente sulla parte posteriore dei campioni continuano a reagire con le molecole di HF solamente in corrispondenza delle estremità dei macropori ed, in tal modo, proteggendo le strutture realizzate fino a quel momento. È in questa fase di attacco isotropo che, a conclusione dell’intera fase di attacco elettrochimico, si realizza il distacco delle strutture sacrificali, ossia dei piani di silicio interposti tra le strutture funzionali che definiscono i microaghi, e che, in tal modo determina la realizzazione della geometria finale della matrice di microaghi medesimi. In accordo con il presente Esempio, à ̈ stata imposta una durata della fase di attacco anisotropo pari a 3900 secondi ed una durata della fase di attacco isotropo pari a 140 secondi. È stata definita una tensione mantenuta costante e pari a 3V per i primi 3960 secondi della fase di attacco elettrochimico (nell’Esempio la fase di attacco elettrochimico era rappresentato da una sola fase di attacco anisotropa seguita da una sola fase di attacco isotropo). Successivamente à ̈ stata eseguita una variazione della tensione (andamento a gradino) portando quest’ultima a valore di 1.5V, mantenuto costante per la rimanente durata dell’attacco elettrochimico. Come detto sopra, detta variazione della tensione favorisce la reazione di dissoluzione del silicio e garantisce un miglior distacco delle strutture sacrificali a conclusione della fase di attacco elettrochimico. L’intensità di corrente iniziale era pari a 21,49mA ed à ̈ stata variata con una legge lineare decrescente per tutta la durata dell’attacco anisotropo mediante la regolazione dell’intensità luminosa della lampada. La modulazione dell’intensità di corrente durante l’attacco elettrochimico ha la funzione di seguire la variazione della concentrazione di HF in soluzione che si manifesta in corrispondenza delle estremità (dei fondi) dei macropori durante la loro crescita e, quindi, di garantire la formazione di macropori a diametro costante. Al termine dell’attacco anisotropo, la variazione istantanea dell’intensità di corrente à ̈ attuata attraverso un improvviso aumento dell’intensità luminosa della lampada realizzando, così, il passaggio al regime dinamico di attacco isotropo.

Successivamente alla fase di attacco elettrochimico, il processo produttivo comprende una fase di asciugatura seguita da una fase di taglio per separare ciascuna matrice di microaghi dal corrispondente campione. In dettaglio, si à ̈ inizialmente proceduto a bloccare definitivamente la fase di microlavorazione elettrochimica del silicio sostituendo la soluzione elettrolitica con acqua deionizzata. Successivamente, i campioni sono stati immersi per qualche ora in una soluzione HF (al 48%) ed etanolo in rapporto 1:4 (in volume) per rimuovere il tensioattivo utilizzato per aumentare la bagnabilità dei campioni durante l’attacco elettrochimico. I campioni sono stati, quindi, immersi per qualche minuto in etanolo puro e poi in pentano. La fase di asciugatura à ̈ stata condotta utilizzando un hotplate ad una temperatura di 150°C. I campioni sono, quindi, pronti per la successiva fase di taglio. In dettaglio, con l’ausilio di una sega a disco, con disco diamantato, sono stati eliminati i bordi dei campioni ed isolate le parti centrali contenenti le matrici di microaghi. Per proteggere le strutture durante la fase di taglio e garantirne l’integrità finale, i campioni sono stati inglobati in un’apposita cera. La fase di taglio consente di eliminare il silicio macroporoso random formatosi durante l’attacco elettrochimico nelle zone dei campioni non litografate e la parte di substrato microlavorato, presente a ridosso della zona attiva della matrice, che costituisce la cornice perimetrale delle strutture sacrificali.

Le matrici di microaghi così ottenute erano quadrati di lato pari a 0,5 cm con periodo dei microaghi pari a 100 µm, detto periodo essendo la distanza tra il centro di un microago ed il centro di un microago adiacente. Ciascun microago aveva una sezione quadrata di lato pari a 26 µm, altezza pari a circa 90 µm e spessore delle pareti di 11 µm.

Le strutture sacrificali (dummy o dummy layer) sono illustrate, ad esempio, in Figura 13. Dette strutture sacrificali sono formate da gruppi (array) di piani paralleli di periodo pari a 4 µm, con pieno di 2 µm e vuoto di 2 µm, organizzati in pacchetti di dimensioni prestabilite e, come detto, disposti in modo tale da essere rimossi durante l’attacco isotropo della fase di attacco elettrochimico, senza intaccare il corpo centrale di ciascun microago. Le strutture sacrificali, essendo costituite da piani non connessi al resto della struttura, si distaccano dal substrato, consentendo ai microaghi di sporgere liberi dal resto della struttura. Ciò accade se l’attacco isotropo procede in modo uniforme su tutta l’area attiva della matrice di microaghi e se i parametri impostati (intensità e tensione di corrente d’attacco) sono opportunamente dimensionati. Qualora, invece, la corrente imposta durante la fase di attacco isotropo non consumi tutto il silicio delle strutture sacrificali, non à ̈ sufficiente a distaccare le strutture sacrificali che rimangono, almeno parzialmente, ancorate al substrato.

Esempio 2

L’Esempio 2 descrive una fase di testing finalizzata a verificare la capacità di penetrazione nell’epidermide (in particolare nello strato corneo di quest’ultima) delle matrici di microaghi secondo la presente invenzione.

In primo luogo à ̈ stato individuato un materiale (alginato e agarosio) in grado di simulare la struttura della pelle, in particolare la sua rigidità ed elasticità.

La fase di testing à ̈ consistita in una pluralità di prove di indentazione mediante applicazione di una forza di compressione su una matrice di microaghi (svolgente la funzione di indentatore) applicata sulla superficie del campione da testare. In particolare, à ̈ stata testata una matrice di microaghi aventi periodo pari a 100 µm ed almeno un elemento di ancoraggio sotto forma di regione di indentazione presente in corrispondenza dell’estremità prossimale di ciascun microago.

I campioni (piastrine) da testare sono stati realizzati utilizzando i seguenti materiali:

a) gel di agarosio al 2% in peso;

b) gel di agarosio al 4% in peso;

c) gel di agarosio (1,8% in peso), alginato (0,2% in peso) e CaCl2(1,1% in peso).

I test di indentazione sono stati ripetuti sui provini a), b) e c) applicando un peso pari a 100g mantenuto per un tempo pari rispettivamente a 30s, 60s e 120s.

In dettaglio, la Figura 14a mostra i provini di tipo a) dopo l’applicazione di un peso di 100g per 30s [Figura 14a(1)], 60 s [Figura 14a(2)] e 120s [Figura 14a(3)].

Analogamente, la Figura 14b mostra i provini di tipo b) dopo l’applicazione di un peso di 100g per 30s [Figura 14b(1)], 60 s [Figura 14b(2)] e 120s [Figura 14b(3)], e la Figura 14c mostra i provini di tipo c) dopo l’applicazione di un peso di 100g per 30s [Figura 14c(1)], 60 s [Figura 14c(2)] e 120s [Figura 14c(3)].

Come si può evincere dalle Figure 14a-c l’indentazione prodotta sul campione dalla matrice di aghi risulta tanto più marcata quanto maggiore à ̈ il tempo di applicazione della forza di compressione [passando da (1) a (3)].

Inoltre, le suddette Figure 14a dimostrano come già con un peso decisamente contenuto (100g) i microaghi non solo lasciano un’impronta sul campione, ma addirittura lo penetrano, spaccandone la superficie.

A dimostrazione del fatto che le indentazioni lasciate dai microaghi sui provini sono definitive e non delle semplice impronte, i medesimi provini sono stati osservati al microscopio ottico dopo una settimana ed i risultati ottenuti sono stati confermati.

L’Esempio 2 dimostra, inoltre, come una matrice di microaghi provvisti di almeno un elemento di ancoraggio in corrispondenza della sua estremità prossimale sia in grado di penetrare il campione in modo efficace, detto elemento di ancoraggio non inficiando la resistenza strutturale dei microaghi della matrice.

La presente invenzione consente il conseguimento di una pluralità di vantaggi sia rispetto alle matrici di microaghi note nell’arte, sia rispetto ai processi produttivi per ottenerle.

In particolare, come più sopra evidenziato, le matrici di microaghi della presente invenzione presentano almeno un elemento di ancoraggio lungo lo sviluppo longitudinale dei microaghi in grado di realizzare un ancoraggio saldo e duraturo alla pelle successivamente alla loro penetrazione.

Inoltre, per quanto concerne il processo produttivo delle matrici di microaghi secondo la presente invenzione, detto processo à ̈ in grado di realizzare la matrice di microaghi in un’unica fase di microlavorazione elettrochimica, garantendo estrema versatilità in termini di geometria realizzabile sia della matrice nel suo complesso, sia dei singoli microaghi. Tale aspetto risulta ovviamente molto vantaggioso anche dal punto di vista economico in quanto consente di ridurre considerevolmente i costi di produzione delle suddette matrici di microaghi.

L’elevata versatilità del processo produttivo permette, quindi, di realizzare matrici di microaghi che possono essere utilizzate in diverse applicazioni, quali il rilascio transdermico e controllato di medicinali od il prelievo di liquido interstiziale per il monitoraggio di parametri clinici del paziente (integrando dette matrici in strutture più complesse quali i biosensori od i Lab-on-Chip).

Inoltre, incrementando in modo opportuno l’altezza dei microaghi in modo che quest’ultimi possano raggiungere maggiori profondità ed intercettare le terminazioni nervose (dette matrici potendo così essere utilizzate come elettrodi per il monitoraggio in vivo dell’attività neuronale del paziente) oppure i vasi arteriosi per il rilascio controllato di farmaci specifici (ad esempio per il trattamento delle placche stenotiche delle coronarie).

Claims (13)

1. RIVENDICAZIONI 1. Microago (30) per uso medicale avente una configurazione sostanzialmente allungata, detto microago comprendendo: • un’estremità distale (50) preposta, in fase di utilizzo, a penetrare uno strato di epidermide a cui detto microago à ̈ applicato, e • un’estremità prossimale (40) preposta, in detta fase di utilizzo, a rimanere in posizione esterna rispetto a detto strato di epidermide, caratterizzato dal fatto che detto microago comprende inoltre almeno un elemento di ancoraggio (70) di detto microago a detto strato di epidermide, detto almeno un elemento di ancoraggio comprendendo una regione di indentazione in prossimità di detta estremità prossimale.
2. 2. Microago (30) secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che comprende almeno un ulteriore elemento di ancoraggio posizionato lungo lo sviluppo longitudinale di detto microago, in una porzione di microago disposta tra detta estremità distale (50) e detta estremità prossimale (40) di detto microago.
3. 3. Microago (30) secondo la rivendicazione 1 o 2, caratterizzato dal fatto che detto microago comprende un condotto interno (60) che si estende lungo lo sviluppo longitudinale di detto microago ed un’estremità prossimale di detto condotto interno (60) comprende una parete di fondo che chiude detto condotto interno e preclude ogni comunicazione di fluido con l’estremità prossimale (40) di detto microago.
4. 4. Microago (30) secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti, caratterizzato dal fatto che detto almeno un elemento di ancoraggio comprende inoltre almeno un elemento in rilievo che protrude dalla superficie esterna di detto microago.
5. 5. Microago (30) secondo la rivendicazione 4, caratterizzato dal fatto che comprende almeno un elemento di ancoraggio (70) sotto forma di regione di indentazione in prossimità dell’estremità prossimale (40) di detto microago, ed almeno un elemento di ancoraggio sotto forma di elemento in rilievo posizionato lungo lo sviluppo longitudinale di detto microago.
6. 6. Matrice (10) di microaghi per uso medicale comprendente un substrato di supporto (20) ed una pluralità di microaghi (30) secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 5, detti microaghi essendo vincolati a detto substrato di supporto in corrispondenza dell’estremità prossimale (40) di ciascun microago.
7. 7. Matrice (10) di microaghi secondo la rivendicazione 6, caratterizzata dal fatto che detti microaghi (30) si estendono in direzione sostanzialmente perpendicolare o parallela rispetto a detto substrato di supporto (20).
8. 8. Matrice (10) di microaghi secondo la rivendicazione 6 o 7, ciascun microago (30) avendo una base perimetrale formata da più lati, detto substrato di supporto (20) comprendendo una pluralità di tracce (300, 310) formatesi durante una fase di asportazione di strutture sacrificali (200, 210) ottenute in detto substrato durante il processo di produzione di detta matrice, dette tracce definendo gruppi di linee sostanzialmente parallele ad almeno uno dei lati di detta matrice, caratterizzata dal fatto che le tracce adiacenti a ciascun lato di detta base perimetrale di ciascun microago sono disposte parallelamente a detto lato.
9. 9. Processo di produzione di una matrice (10) di microaghi secondo una qualunque delle rivendicazioni da 6 a 8, detto processo comprendendo: • una fase litografica per la deposizione di uno strato di materiale fotosensibile sul substrato di supporto (20) di detta matrice, detto substrato essendo in un materiale a base di silicio; • una fase di definizione su detto substrato di una matrice di difetti che costituiscono i siti iniziali per la realizzazione di una desiderata geometria da trasferire all’interno di detto substrato, ed • una fase di attacco elettrochimico in detti siti iniziali a realizzare detta geometria, caratterizzato dal fatto che detta fase di attacco elettrochimico comprende almeno un attacco di tipo anisotropo ed almeno un attacco di tipo isotropo.
10. 10. Processo di produzione secondo la rivendicazione 9, caratterizzato dal fatto che la suddetta geometria da trasferire definisce una pluralità di macropori all’interno del substrato di supporto di detta matrice di microaghi ed il suddetto attacco di tipo anisotropo determina la formazione di detti macropori.
11. 11. Processo di produzione secondo la rivendicazione 10, caratterizzato dal fatto che detto attacco di tipo isotropo genera un allargamento alla base di detti macropori a realizzare detto almeno un elemento di ancoraggio posseduto da almeno un microago di detta matrice.
12. 12. Processo di produzione secondo la rivendicazione 9, caratterizzato dal fatto che detto attacco di tipo anisotropo realizza su detto substrato di supporto (20) una pluralità di strutture sacrificali (200, 210) ed una pluralità di strutture funzionali, dette strutture funzionali determinando la formazione delle strutture dei microaghi (30).
13. 13. Processo di produzione secondo la rivendicazione 12, caratterizzato dal fatto che detto attacco di tipo isotropo determina anche il distacco dal substrato di supporto (20) di dette strutture sacrificali (200, 210).