MX2013000107A - Tratamiento de queloides. - Google Patents

Abstract

Debido a un interés a largo plazo en la reducción de la formación de cicatrices, la alanil-glutamina fue probada para verificar su capacidad para tratar las cicatrices queloides, a pesar de las dificultades asociadas con el suministro de los compuestos arriba de un cierto umbral de tamaño a través de la barrera de la piel a la dermis en donde la nueva piel es formada. Sorprendentemente, se encontró que una formulación de aplicación dérmica de la alanil-glutamina fue efectiva en la reducción de la severidad y/o la prevención de la formación de las cicatrices queloides.

Description

TRATAMIENTO DE QUELOIDES Campo de la Invención La invención se refiere a un método de tratamiento o prevención, o de tratamiento profiláctico, de una cicatriz queloide.

Antecedentes de la Invención Las adherencias son depósitos anormales de los tejidos fibrosos que se forman dentro de la cavidad peritoneal. Las adherencias abdominales son una causa común de obstrucción del intestino delgado y de infertilidad femenina (Thompson y Whawell, 1995, Br J. Surg 82: 3-5; Thompson, 1995, Lancet 346: 1382; Ellis, 1997, Eur J Surg Suppl 577 : 5-9) .

El peritoneo está compuesto de dos hojas mesoteliales que encierran predominantemente los adipocitos intercalados en el tejido conectivo flojo, y también los agregados de las células fagociticas mononucleares . El epiplón mayor es la parte más grande del peritoneo con el tamaño que varía desde 300 g hasta 2000 g y un área superficial de 300 cm2 hasta 1500 cm2. El epiplón tiene un suministro vascular rico con numerosas convoluciones capilares características que son denominadas glomérulos epiploicos debido a su semejanza con los glomérulos renales. Estos lechos de capilares radican directamente abajo del REF.238148 mesotelio (Ackermann et al., 1991, Acta Ana (Basel) 140: 146-9) . Las adherencias son formadas como resultado de la reparación de las fibras de la lesión peritoneal en su mayoría después de la cirugía.

Los factores asociados con la formación de adherencias post-quirúrgicas incluyen el trauma, lesión térmica, infección, isquemia y cuerpos extraños. Otros factores asociados con la formación de una adherencia incluyen la sutura ceñida en donde la tensión dentro del peritoneo suturado produce isquemia y abrasión. La exposición a cuerpos extraños tales como el talco y los polvos de los guantes, las fibras de los empaques abdominales o los artículos de papel desechable también pueden contribuir a la formación de adherencias ( enzies, 1992, Surg Annu 24: 27-45; Bridges et al., 1965, Acta Anat (Basel) 61: 203-12; Drollette y Badawy, 1992, J Reprod Med 37: 107-21). La neutropenia está asociada con tasas inferiores de adherencias y pueden desempeñar un papel en la modulación de la adhesión post-operativa (Vural et al., 1999, Hum Reprod 14: 49-54).

La formación de adherencias empieza con la lesión inflingida sobre el peritoneo ya sea por un estímulo que provoca la lesión, incluyendo una lesión bacteriana, por toxicidad química, por isquemia, por medios mecánicos o simplemente por el secado desde la exposición (Williams y hite, 1986, Curr Probl Surg 23: 789-865; Dijkstra et al, 2000, Scand J Gastroenterol Suppl 232 : 52-9) . La lesión conduce a una respuesta inflamatoria, que progresa hasta la deposición de fibrinas y a la adherencia fibrinosa subsiguiente. Si la adherencia fibrinosa no es degradada dentro de los primeros días de la lesión, las células reparadoras que incluyen los fibroblastos son propagadas hacia la matriz de fibrina convirtiéndola en una adherencia fibrosa permanente. Este proceso es complementado dentro de una semana de la lesión. El balance de la deposición y ruptura de la fibrina por lo tanto es crucial en la fase inicial de la reparación peritoneal y la formación de la adherencia (Dijkstra et al., 2000; Vipond et al., 1990, Lancet 335: 1120-2; Whawell y Thompson, 1995, Eur J Surg 161: 315-8) .

La glutamina es un aminoácido esencial condicional, el cual el cuerpo es incapaz de sintetizar en cantidades suficientes bajo ciertas circunstancias fisiológicas (Smith, 1990, J Parenter Enteral Nutr 14: 40S-44S; Lacey y Wilmore, 1990, Nutr Rev 48: 297-39) tales como cirugía mayor, insuficiencias cardiocirculatorias, lesión traumática y sepsis severas. Una reducción en la glutamina extracelular altera la función de los macrófagos y otras células inmunológicas , conduciendo a una degradación incrementada de las proteínas desde el sistema músculo-esquelético (Ne sholme, 1996, Experientia 52: 455-99). Los macrófagos son células extremadamente activas (10 veces por minuto basado en el cambio de ATP y 5 veces por minuto basado en el consumo de oxígeno) con una alta capacidad para la absorción de la glutamina y para "atraparlo" como el glutamato, que actúa como un depósito intracelular para tanto la formación como la provisión de energía de los precursores para la biosíntesis. Los macrófagos peritoneales del ratón se ha mostrado que utilizan una alta cantidad de glutamina por medio del proceso de glutaminólisis aún cuando los mismos son vistos como células diferenciadas terminalmente (Newsholme et al., 1985, Biosci Rep 5: 393-400; Newsholme et al., 1985, Q J Exp Physiol 70: 473-89). Estos macrófagos están caracterizados por la alta tasa de secreción de la proteína y el reciclaje de la membrana (Werb y Cohn, 1972, J Biol Chem 247: 2439-46; Ardawi y Newsholme, 1983, Biochem J 212: 835-42). Aunque la glutamina constituye >50 % de la agrupación de aminoácidos no unidos en el sistema músculo-esquelético humano, la reducción rápida en la sangre y el tejido, la glutamina ha sido observada después de los eventos catabólicos tales como la cirugía mayor (Vinnars et al., 1975, Ann Surg 182: 665-671), el trauma (Askanazi et al., 1980, Ann Surg 191, 465-72), y la sepsis (Roth, 1985, Z Exp Chir Transplant Kunstliche Organe 18: 150-6; Fukuzawa et al., 1995, Transplantation 59: 6-9).

La glutamina es segura, bien absorbida, y no tiene efectos secundarios documentados . La glutamina se sabe que mejora el sanado de las heridas. La glutamina y sus dipéptidos han sido utilizados para los componentes de suplemento enteral y parenteral en paciente enfermos críticamente. Un estudio reciente por Pukuzawa et al (1995) concluyó que la glutamina mejora tanto la fagocitosis como la producción de los Compuestos Intermedios del Oxígeno Reactivo (ROI, por sus siglas en inglés) por los neutrófilos en los pacientes post-operados . En un estudio prospectivo aleatorio, Morlion et al, que utilizan los dipéptidos de glutamina en la nutrición parenteral total (TPN, por sus siglas en inglés) concluyeron que el grupo de suplemento tuvo una permanencia en el hospital más breve, mejoró su estado inmunológico y el balance del nitrógeno después de la cirugía abdominal (Morlion et al., 1998, Ann Surg 227: 302-8).

La alanil-glutamina y glicil-glutamina son dos dipéptidos de glutamina que han sido empleados clínicamente debido a su solubilidad más elevada y a la estabilidad química sobre la glutamina libre, haciéndolas las fuentes más estables de los aminoácidos constituyentes (Morlion et al., 1998, Ann Surg 227: 302-8; Furst et al., 1989, Metabolism 38: 67-72; Karner y Roth, 1989, Metabolism 38: 73-7; Babst et al., 1993, J Parenter Enteral Nutr 17: 566-74; Nordfjeld et al., 1983, J Clin Hosp. Pharm 8: 265-74; Cardona Pera, 1998, Nutr Hosp, 13: 8-20). El suplemento enteral con alanil-glutamina pero no con una mezcla de glutamina + alanina promueve la adaptación intestinal como es evidenciada por el transporte incrementado del péptido después de la resección intestinal (Satoh et al., 2003, J Mol Med 12: 615-20). La alanil-glutamina también previene el daño intestinal, como es demostrado por la expresión incrementada del transporte de los péptidos y una concentración de glutamina elevada en el plasma después de la administración de CPM (Satoh et al., 2003, J Gastroenterol Hepatol 18: 719-25). La alanil-glutamina sola fue utilizada recientemente de manera enteral en los pacientes post-operados por primera vez con una seguridad reportada (Obayan, A.O.E., Oxidative Stress: Natural History and Modulation in Surgery and Trauma Patients . (University of Saskatchewan: 2004) .

Breve Descripción de la Invención De acuerdo con un aspecto de la invención, se proporciona un método de tratamiento o prevención, o de tratamiento profiláctico, de una cicatriz queloide que comprende administrar tópicamente a un sitio de formación de la cicatriz queloide o de la formación de cicatrices queloides potenciales, una cantidad efectiva de una fuente de glutamina .

En una modalidad preferida, se proporciona un método de tratamiento o prevención, o de tratamiento profiláctico, de una cicatriz queloide, que comprende administrar tópicamente a un sitio de la formación de la cicatriz queloide o de la formación de cicatrices queloides potenciales, una cantidad efectiva de una L-alanil-L-glutamina en un organogel.

En todavía otro aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende una fuente de glutamina adaptada para administración tópica.

En una modalidad preferida, la composición farmacéutica comprende la L-alanil-L-glutamina en un organogel .

Descripción Detallada de la Invención A menos que se defina de otra manera, todos los términos técnicos y científicos utilizados aquí tienen el mismo significado que el entendido comúnmente por una persona con experiencia ordinaria en el arte al cual pertenece la invención. Aunque cualesquiera métodos y materiales semejantes o equivalentes a aquellos descritos aquí pueden ser utilizados en la práctica o prueba de la presente invención, los métodos y materiales preferidas serán descritos ahora. Todas las publicaciones mencionadas aquí posteriormente, son incorporadas aquí para referencia.

Cuando se utilice aquí, el término "fuente de glutamina" incluye la L-glutamina y sus sales fisiológicamente aceptables, así como los péptidos que comprenden la L-glutamina, por ejemplo los dipéptidos que contienen glutamina y los dipéptidos de glutamina tales como aquellos conocidos en el arte y descritos aquí . Aunque la L-glutamina puede ser empleada en esta invención, este aminoácido tiene una solubilidad en el agua relativamente baja (36 g/1 a 20 °C) y tiende a fragmentarse durante la esterilización y el almacenamiento prolongado. Los dipéptidos que comprenden la L-glutamina que son capaces de ser metabolizados para proporcionar la L-glutamina también pueden ser empleados en esta invención. Los ejemplos de tales dipéptidos incluyen pero de ninguna manera están limitados al alanil-dipéptido y al glidipéptido . Así, en algunas modalidades preferidas de la invención, la L-glutamina o un dipéptido que comprende la glutima tal como por ejemplo el alanil-dipéptido y el glipéptido, son administrados al individuo que tenga la necesidad del tratamiento, como se describe aquí. Preferentemente, tales péptidos exhibirán una solubilidad incrementada en el agua arriba de aquella de la L-glutamina. Frecuentemente, tales péptidos también exhibirán una resistencia incrementada a la ruptura durante la esterilización y el almacenamiento. Dos de tales péptidos que pueden ser utilizados en esta invención son los dipéptidos que comprenden la L-glutamina y ya sea la L-alanina o la glicina. El dipéptido de alanil-glutamina (el residuo de glutamina en la posición C-terminal) tiene una solubilidad elevada en el agua (568 g/1) . La glicil-glutamina (glutamina en la posición C-terminal) también muestra una solubilidad mejorada en el agua cuando se compara con la glutamina (154 g/1) . Cada uno de los últimos dipéptidos es suficientemente estable durante la esterilización con calor y el almacenamiento prolongado .

Cuando se utilice aquí, "organogel" se refiere a un material sólido termo-reversible (termoplástico) no vitreo, no cristalino, compuesto de una fase orgánica liquida atrapada en una red reticulada tridimensionalmente . Un ejemplo ilustrativo de tal material sólido podría ser una cápsula comprendida por gelatina. El líquido puede ser, por ejemplo, un solvente orgánico, un aceite mineral o un aceite vegetal .

Las preparaciones farmacéuticamente aceptables de L-glutamina y de los péptidos que contienen L-glutamina (incluyendo la alanil-glutamina) están disponibles comercialmente . Además, los péptidos que contienen L-glutamina para su uso en esta invención también pueden ser sintetizados de acuerdo con la metodología conocida y purificados y esterilizados para un uso f rmacéutico.

Como se describe en la Solicitud PCT publicada WO 2007/016791, publicada el 15 de febrero del 2007 y la solicitud PCT publicada WO 2008/098364, publicada el 21 de agosto del 2008, ambas de las cuales son incorporadas aquí para referencia en su totalidad, se ha descubierto que la administración intraperitoneal de una fuente de glutamina reducirá la formación de la adherencia post-operativa. Como se describió allí, las terapias previas que involucran la administración de glutamina, han empleado ya sea la administración enteral (por ejemplo en un suplemento alimenticio) o la administración parenteral por medio de la ruta intravenosa (por ejemplo por la administración de unas formulaciones nutritivas parenterales totales) .

Como se señaló anteriormente, las adherencias se forman como una parte natural del proceso de sanado del cuerpo después de la cirugía. Como parte del proceso, el cuerpo deposita fibrina sobre los tejidos lesionados. La fibrina actúa de manera semejante a una encoladura para sellar la lesión y estimular la deposición de la matriz celular pero también puede provocar que los tej idos que deben ser separados para que se adhieran entre sí, sean mantenidos juntos por una adherencia.

Se va a señalar que aunque el estudio de adherencia indicó que AG modula el comportamiento de los fibroblastos, previo a este estudio, no existe evidencia de que AG pudiera ser utilizado para el tratamiento de la formación de una cicatriz .

Como será evidente para una persona experta en el arte, cualquier lesión peritoneal puede conducir a una adherencia fibrosa. Como se describió allí en la solicitud de patente previa de los mismos inventores, la glutamina necesita ser formulada de manera diferente para la aplicación peritoneal, específicamente, se hace más espesa para que tenga una viscosidad más grande que las formulaciones adecuadas para la aplicación intravenosa. Específicamente, la glutamina está propuesta para ser aplicada una vez para prevenir o reducir específicamente la formación de la adherencia a continuación de una lesión o traumatismo, por ejemplo, después de la cirugía.

Los queloides y las cicatrices queloides por otra parte son provocados por un sobre-crecimiento del tejido de la granulación (tipo III del colágeno) . Los queloides típicamente forman lesiones con forma de goma, firmes, o nodulos fibrosos brillantes sobre el sitio de una lesión de la piel cicatrizada también pueden expandirse sobre la piel normal. Los queloides también pueden estar acompañados por una molestia física, por ejemplo, picazón severa y dolores agudos .

Específicamente, los queloides están caracterizados por una colección de fibroblastos atípicos con una deposición excesiva de componentes de la matriz extracelular, especialmente el colágeno, la fibronectina, la elastina y los proteoglicanos .

Además, como se apreciará por una persona experta en el arte, tal formulación espesa es inapropiada para aplicación transdérmica.

La fibrina es una proteína insoluble, fibrosa, formada durante la coagulación normal de la sangre que es la esencia del coágulo. La misma está hecha de fibrinógeno, una glucoproteína soluble en el plasma hecha en el hígado. El colágeno es un grupo de proteínas que están presentes de manera natural y la proteína principal del tejido conectivo, la piel, los tendones, el cartílago y los huesos.

Sin embargo, uno de los inventores tiene un interés a largo plazo en las fórmulas de reducción de la cicatriz, y las propiedades de AG en la reducción de la formación de una adherencia han intrigado a este inventor. El inventor eligió intentar que la composición sobre el tratamiento de las cicatrices queloides, a pesar del conocimiento de las dificultades asociadas con el suministro de los compuestos arriba de un cierto umbral de tamaño a través de la barrera de la piel hasta la dermis en donde se forma una nueva piel. Sorprendentemente, se ha encontrado que una formulación para aplicación dérmica que comprende 20-25 % de AG (que tiene un peso molecular cf 217.22) fue efectiva, como se describe posteriormente .

En consecuencia, en una modalidad preferida, se proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento, prevención y/o tratamiento profiláctico de las cicatrices queloides que comprenden una cantidad efectiva de AG u otro dipéptido que contiene un glicérido adecuado, por ejemplo pero no significa que esté limitado al alanil-dipéptido y glidipéptido . En algunas modalidades, la "cantidad efectiva" de AG es una cantidad suficiente para reducir la formación de cicatrices queloides y/o la severidad de la cicatriz en un área lesionada comparado con una cicatriz formada como un resultado de una lesión semejante pero no tratada. En algunas modalidades, la cantidad efectiva puede ser por ejemplo de 5-35 %, 5-30 %, 10-35 %, 10-30 %, 5-25 %, 10-25 % O 20-25 % de AG. En una modalidad preferida, la composición farmacéutica comprende una cantidad efectiva de AG y un organogel como se describe posteriormente.

Como será apreciado por una persona con experiencia en el arte, la reformulación de una composición farmacéutica para cambiar el modo de aplicación desde intraperitoneal hasta dérmico no es un asunto trivial. Específicamente, no solamente son diferentes los aditivos, en un caso, la composición es aplicada solamente una vez (aplicación intraperitoneal) mientras que en la otra (dérmicamente) , la composición puede ser aplicada tan frecuentemente como sea deseable por el paciente.

El aminoácido de glutamina ha sido estudiado extensivamente y se ha mostrado que va a ser útil en el tratamiento de enfermedades, lesiones, traumas, quemaduras, y efectos secundarios relacionados con el tratamiento, serios, del cáncer, así como en el sanado de las heridas para los pacientes post-operados . Puesto que el mismo es producido normalmente en el hígado y los pulmones, no es considerado un aminoácido esencial. Cuando el cuerpo está tenso, libera la hormona de cortisol en la corriente sanguínea. Los niveles elevados de cortisol pueden reducir los depósitos en el cuerpo de la glutamina, la cual es la fuente de combustible principal de los enterocitos, linfocitos, y macrófagos, todos necesarios en el sanado apropiado de las heridas. Es cuando el cuerpo está bajo tensión que los requerimientos de glutamina del cuerpo pueden incrementarse más allá de la capacidad del cuerpo para sintetizarla, requiriéndose por lo tanto un suplemento.

Históricamente, los organogeles han sido utilizados como un vehículo tópico que permite el suministro específico al sitio de las substancias bioactivas en las capas más profundas de la piel que permiten una opción terapéutica relativamente libre de eventos adversos y conveniente, no invasiva, para una variedad de condiciones. Como se describió anteriormente, la alanil-glutamina y la glicil-glutamina tienen una solubilidad y una estabilidad química más elevadas sobre la glutamina libre y así son solubles más libremente en la fase acuosa de los organogeles . Esto permite que concentraciones más elevadas de glutamina sean suministradas a través de la barrera de la piel hasta el sitio de la formación de la cicatriz. Sin el uso del método de transporte correcto tal como un organogel, podría no existir razón para esperar que un lavado de una herida con una sola aplicación de la formulación peritoneal podría tener algún efecto como el ingrediente activo, la alanil-glutamina, porque podría no haber tenido acceso a las capas de la piel involucradas en la formación de una cicatriz. La fórmula, cuando se mezcla en una crema tópica regular, no tiene el mismo efecto cuando se mezcla con un organogel tal como Lipoderm™ (vehículo transdérmico, fórmula propietaria de PCCA) o Transdel™ (crema transdérmica) . Otros ejemplos de los geles de pluronic incluyen pero no significa que estén limitados a Diffusimax™ y PLO™. Otros geles adecuados serán fácilmente evidentes para una persona experta en el arte.

De acuerdo con un aspecto de la invención, se proporciona un método de tratamiento o prevención o de tratamiento profiláctico o para la reducción de la severidad de una cicatriz queloide, que comprende administrar tópicamente a un sitio de formación de la cicatriz queloide o de formación potencial de la cicatriz queloide, una cantidad efectiva de una fuente de glutamina. Se va a señalar que la "reducción de la severidad" de una cicatriz se refiere al "aíisamiento" o de otra manera a la mejora de la apariencia de una cicatriz comparado con una cicatriz no tratada de edad y severidad semejantes, como se describe aquí.

En una modalidad preferida, se proporciona un método de tratamiento o prevención o de tratamiento profiláctico o para la reducción de la severidad de una cicatriz queloide, que comprende administrar tópicamente a un sitio de formación de la cicatriz queloide o de formación potencial de la cicatriz queloide, una cantidad efectiva de L-alanil-L-glutamina en un organogel.

Se señala que el "tratamiento profiláctico" por lo que respecta a la formación de una cicatriz queloide se refiere a la administración de la composición a un sitio en el cual una lesión ha ocurrido recientemente, que se sospecha o que está en riesgo de conducir a la formación de una cicatriz queloide. Alternativamente, la composición puede ser aplicada en un punto en el cual la formación de la cicatriz queloide puede haber empezado al nivel molecular pero todavía no ha producido una cicatriz visible o cualesquiera señales visibles de impedimento de la formación de la cicatriz.

En todavía otro aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende una fuente de glutamina formulada o adaptada para administración tópica.

En una modalidad preferida, la composición farmacéutica comprende una L-alanil-L-glutamina en un organogel .

En una modalidad preferida, la fórmula es como sigue : Dimetil Sulfona 5 g Tranilast 0.42 g Bromelaína 2 g L-alanil-L-glutamina 10 g Crema Versábase c.s. hasta 100 g Como será apreciado por una persona con experiencia ordinaria en el arte, esta fórmula producirá una composición de AG al 10 %. En otras modalidades, la cantidad de AG agregada se puede hacer variar, para producir una composición que es por ejemplo de 5-35 %, 5-30 %, 10-35 %, 10-30 %, 5-25 %, 10-25 % o 20-25 % de AG, como se describe aquí.

La invención será descrita ahora por medio de ejemplos; sin embargo, la invención no está limitada necesariamente por los ejemplos.

Ejemplo 1 Un individuo fue quemado seriamente mientras tenía sus cejas aplicadas con cera. Los párpados sufrieron una quemadura de primer grado. Una crema preparada como se describió anteriormente fue aplicada. La crema fue aplicada dos a tres veces diariamente durante tres días. La exfoliación fue esperada debido al grado de la quemadura, el enrojecimiento, la hinchazón y el dolor con el tacto, sin embargo no ocurrió ninguna exfoliación. Unos pocos días después de la aplicación de la crema, no existió ninguna señal de quemadura.

Ejemplo 2 A un individuo con una historia de cicatrices queloides se le aplicó una composición tópica como se describió anteriormente a una región de la piel poco tiempo después de la lesión. La herida profunda estuvo sobre el antebrazo y fue de aproximadamente 1 cm de longitud y de varios milímetros de profundidad. A pesar del hecho de que este individuo tuvo una historia de cicatrización queloide, sorprendentemente, la formación de cicatrices en el área lesionada fue reducida comparado con el resultado esperado basado en la historia previa del paciente. Específicamente, aunque existió alguna decoloración, probablemente a causa de que el individuo estuvo expuesto al sol cuando ocurrió la lesión, la cicatriz fue plana, contrario a lo que se esperaba.

Aunque las modalidades preferidas de la invención han sido descritas anteriormente, se reconocerá y se entenderá que se pueden hacer varias modificaciones en la misma, y las reivindicaciones anexan están propuestas para cubrir la totalidad de tales modificaciones que se pueden considerar dentro del espíritu y alcance de la invención.

Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (7)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. El uso de una fuente de glutamina para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevención de una cicatriz queloide.

2. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde la fuente de glutamina es un dipéptido que comprende L-alanil-L-glutamina .

3. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el dipéptido está suspendido en organogel .

4. Una composición farmacéutica para la administración tópica caracterizada porque comprende glutamina y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables .

5. La composición de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque la glutamina es un dipéptido que comprende L-alanil-L-glutamina .

6. La composición de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque el dipéptido es alrededor de 5% a 25% de la composición.

7. La composición de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque el portador farmacéuticamente aceptable comprende organogel.