MX2012014184A - Nueva asociacion entre la 4-{3-[cis-hexahidrociclopenta [c] pirrol-2(1h)-il] propoxi} benzamida y un antagonista de los receptores nmda y las composiciones farmaceuticas que la contienen. - Google Patents
Nueva asociacion entre la 4-{3-[cis-hexahidrociclopenta [c] pirrol-2(1h)-il] propoxi} benzamida y un antagonista de los receptores nmda y las composiciones farmaceuticas que la contienen.Info
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Abstract
Asociación entre la 4-{3-[cis-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-i l] propoxi) benzamida de fórmula (I): (ver fórmula (I)) o una de sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptable, y un antagonista de los receptores glutamatérgicos NMDA.
Description
NUEVA ASOCIACION ENTRE LA
4-f3-rC7S-HEXAHIPROCICLOPENTA fCl PIRROL-2(1fí)-IL1 PROPOXI)
BENZAMIDA
Y UN ANTAGONISTA DE LOS RECEPTORES NMDA Y LAS COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LA CONTIENEN
La presente invención se refiere a una nueva asociación entre la 4-{3-[c/s-hexahidroc¡clopenta[c]pirrol-2(1H)-¡l] propoxi} benzamida de fórmula (I):
o una de sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptable, y un antagonista de los receptores glutamatérgicos NMDA (N-metil-D-aspartato) para la obtención de composiciones farmacéuticas útiles en el tratamiento de los trastornos cognitivos asociados al envejecimiento cerebral y a las enfermedades neurodegenerativas.
La 4-{3-[c s-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il] propoxi} benzamida presenta la particularidad de interaccionar con los sistemas histaminérgicos centrales in vivo. Estas propiedades le confieren una actividad en el sistema nervioso central y más particularmente en el tratamiento de los déficits cognitivos asociados al envejecimiento cerebral y a las enfermedades neu rodegenerativas .
La 4-{3-[c/s-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 /-/)-il] propoxi} benzamida, su preparación y su utilización en terapéutica se han descrito en la solicitud de patente WO2005/089747.
La solicitante ha descubierto actualmente que la 4-{3-[c/s-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il] propoxi} benzamida de fórmula (I), o sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptable, utilizada en asociación con un antagonista de los receptores glutamatérgicos NMDA, poseía propiedades interesantes para el tratamiento de los trastornos cognitivos asociados al envejecimiento cerebral y a las enfermedades neurodegenerativas.
Las enfermedades neurodegenerativas ligadas al envejecimiento cerebral tales como la enfermedad de Alzheimer se caracterizan por trastornos de la memoria y disfunciones cognitivas. Los trastornos cognitivos están asociados generalmente a una disminución de la capacidad de las neuronas de sintetizar y de liberar determinados neurotransmisores. Además, se observa una pérdida progresiva de la plasticidad sináptica y de los procesos neuronales, estando esta pérdida neuronal acelerada en determinadas regiones específicas del cerebro. Entre los diversos neurotransmisores, la histamina y la acetilcolina centrales juegan un papel crucial en el control de las funciones cognitivas (Witkin y Nelson, Pharmacol.& Therap., 2004, 103, 1-20) y se ha mostrado que sus tasas disminuían fuertemente en el cerebro de los pacientes que padecen la enfermedad de Alzheimer respecto a las observadas en las personas mayores sanas (Panula er a/, Neuroscience, 1998, 82(4), 993-997).
Los receptores histaminérgicos de tipo H3, particularmente abundantes en el sistema nervioso central, son moduladores principalmente presinápticos de la transmisión nerviosa y están presentes en diversos circuitos neuronales relacionados con la cognición (Blandina et al, Learn Mem., 2004,
1 1(1): 1-8). Actúan regulando de manera negativa la liberación de neurotransmisores tales como la histamina, la acetilcolina, la serotonina, la noradrenalina y la dopamina. Dado que las neuronas histaminérgicas parecen estar protegidas en gran medida en la enfermedad de Alzheimer, los compuestos antagonistas o agonistas inversos de los receptores H3 podrían abrir la vía a nuevos tratamientos de los trastornos cognitivos ligados al envejecimiento cerebral.
A la inversa, se observa una degeneración progresiva de las neuronas colinérgicas durante la enfermedad de Alzheimer y una disfunción de la neurotransmisión glutamatérgica. Tomar como diana el sistema glutamatérgico, especialmente los receptores NMDA, ofrece una estrategia alternativa de tratamiento respecto a los medicamentos que tienen como diana únicamente el sistema colinérgico (es decir, los inhibidores de acetilcolinesterasas). La memantina es un antagonista no competitivo del receptor NMDA, de los receptores nicotínicos y del receptor serotoninérgico 5HT3, y presenta igualmente un componente dopaminérgico (Lipton, Nat Rev Drug Discov., 2006, 5(2): 160-70; Aracava et al., J Pharmacol Exp Ther., 2005, 312(3): 1195-205; Rammes et al., Neurosa Lett., 2001 , 306: 81-84). La memantina se utiliza comúnmente en el tratamiento sintomático de las formas moderadas a graves de la enfermedad de Alzheimer. En efecto, se ha mostrado que la memantina, como los antagonistas/agonistas inversos de los receptores H3, permitía mejorar los rendimientos cognitivos en diferentes modelos animales de memoria episódica y de memoria de trabajo (Yuede et al, Behav. Pharmacol., 2007, 18(5-6): 347-363). La mejora de las funciones cognitivas puede basarse por lo tanto en varios tipos de estrategia, que tienen como diana principalmente la histamina o el sistema glutamatérgico.
De forma sorprendente, la presente invención ha mostrado que los efectos de los antagonistas de los receptores glutamatérgicos NMDA son potenciados por los de la 4-{3-[c/s-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il] propoxi} benzamida o sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptable. Así, la co-administración de estos compuestos podría permitir mejorar los rendimientos cognitivos de los pacientes respecto a la simple administración de un antagonista de los receptores glutamatérgicos NMDA sin aumentar sin embargo los efectos perjudiciales asociados al tratamiento con los antagonistas de los receptores glutamatérgicos NMDA (en particular, la somnolencia, cefaleas, sensaciones de vértigo, hipertensión, disnea o estreñimiento). Dicho de otra manera, los tratamientos que asocian la 4-{3-[c/s-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1/-/)-il] propoxi} benzamida a dosis terapéuticas de antagonistas de los receptores NMDA inferiores a las utilizadas clásicamente en mono-administración se vuelven por lo tanto factibles, con rendimientos cognitivos equivalentes incluso superiores y efectos perjudiciales menores.
Este efecto, no previsible, permite considerar la utilización de una asociación entre la 4-{3-[c/s-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 -/)-il] propoxi} benzamida, o una de sus sales de adición, y un antagonista de los receptores NMDA en el tratamiento de los trastornos cognitivos asociados al envejecimiento cerebral y a las enfermedades neurodegenerativas. Los trastornos cognitivos asociados a la enfermedad de Alzheimer se consideran particularmente.
Preferentemente, la 4- 3-[cs-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-il] propoxi} benzamida se utiliza en la forma de un oxalato o de un hidrocloruro en el marco de la invención.
Entre los antagonistas de los receptores NMDA según la invención, se pueden citar la memantina, la L-4-clorokinurenina, la 1-(2,2-difeniltetrahidrofuran-3-il)- S/,A/-dimetilmetanamina (ANAVEX 2-73) y la (5R.9R, 11 E)-5-amino-11 -??'??ß?-?-??ß???-d,ß,?, 10-tetrahidro-5,9-metanoc¡cloocta[b]piridin-2(1/-/)-ona (huperzina-A). La memantina es particularmente preferida. La memantina se utiliza preferentemente en la forma de un hidrocloruro.
La invención se refiere por lo tanto a la utilización de la asociación entre la 4-{3-[c/s-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 - )-il] propoxi} benzamida o sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptable y un antagonista de los receptores NMDA, para la obtención de composiciones farmacéuticas destinadas al tratamiento de los trastornos cognitivos asociados al envejecimiento cerebral y a las enfermedades neurodegenerativas.
Más particularmente, la asociación de la 4-{3-[c s-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il] propoxi} benzamida y de la memantina se utiliza en el tratamiento de los trastornos cognitivos asociados a la enfermedad de Alzheimer.
La invención se refiere igualmente a las composiciones que contienen la asociación entre la 4-{3-[c/s-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il] propoxi} benzamida o sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptable, y un antagonista de los receptores NMDA en combinación con uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables.
En las composiciones farmacéuticas según la invención, la fracción másica de los principios activos (masa de los principios activos respecto a la masa total de la composición) está comprendida entre 5 y 50%.
Entre las composiciones farmacéuticas según la invención, se aceptarán más particularmente las que convienen para la administración por vía oral, parenteral y principalmente intravenosa, per o transcutánea, nasal, rectal, perlingual, ocular, respiratoria y más específicamente los comprimidos simples o grageados, comprimidos sublinguales, cápsulas duras, comprimidos perlinguales, cápsulas, tabletas, preparaciones inyectables, aerosoles, gotas oculares o nasales, supositorios, cremas, pomadas, geles dérmicos, etc..
Además de la 4-{3-[c/s-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il]propoxi}benzamida y del compuesto antagonista de los receptores NMDA, las composiciones farmacéuticas según la invención contienen uno o varios excipientes o vehículos elegidos entre los diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes de disgregación, estabilizadores, conservantes, absorbentes, colorantes, edulcorantes, aromatizantes etc..
A título de ejemplo y de manera no limitativa, se pueden citar:
? para los diluyentes: lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa, glicerina,
? para los lubricantes: sílice, talco, ácido esteárico y sus sales de magnesio y de calcio, polietilenglicol,
? para los aglutinantes: silicato de aluminio y de magnesio, almidón, gelatina, goma de tragacanto, metiicelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y polivinilpirrolidona,
? para los disgregantes: agar, ácido algínico y su sal de sodio, mezclas efervescentes.
Los compuestos de la asociación pueden administrarse de manera simultánea o secuencial. La vía de administración preferida es la vía oral y las composiciones farmacéuticas correspondientes pueden permitir la liberación instantánea o diferida de los principios activos. Por otra parte, los compuestos de la asociación pueden administrarse en la forma de dos composiciones farmacéuticas distintas, conteniendo cada una uno de los principios activos, o bien en la forma de una única composición farmacéutica, en la que los principios activos están mezclados.
Las composiciones farmacéuticas preferidas son los comprimidos.
La posología útil varía según el sexo, edad y peso del paciente, la vía de administración, la naturaleza de la afección y los tratamientos opcionalmente asociados y se escalona entre 0.5 mg y 100 mg de 4-{3-[c/s-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il] propoxi} benzamida cada 24 horas, y más preferentemente 2 mg, 5 mg ó 20 mg (expresado en equivalente base) al día. La dosis del antagonista dé los receptores NMDA será igual o inferior a la utilizada cuando se administra solo. En el caso de la memantina, la posología está comprendida entre 1 mg y 20 mg al día, siendo las dosis diarias preferidas 10 y 20 mg para el hidrocloruro de memantina.
En los modos de realización preferidos de la invención, la asociación entre la 4-{3-[c/s-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il] propoxi} benzamida (compuesto S) y la memantina se administra a las dosis siguientes:
Composición farmacéutica:
Fórmula de preparación para 1.000 comprimidos con dosis de 5.63 mg de hidrocloruro de 4-{3-[c/s-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il] propoxi} benzamida (correspondiente a 5 mg de equivalente base) y 10 mg de hidrocloruro de memantina:
Hidrocloruro de 4-{3-[c/s-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 - )-il] propoxi}
Hidrocloruro de memantina 10 g
Almidón de maíz 20 g
Maltodextrina 7.5 g
Sílice coloidal 0.2 g
Glicolato de almidón de sodio 3 g
Estearato de magnesio 1 g
Lactosa 55 g
EJEMPLO A:
Experimento en un modelo de memoria episódica, el ensayo de la discriminación contextual en serie:
Los efectos de la 4-{3-[c/s-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il]propoxi}benzamida y de la memantina (las dos utilizadas en la forma de un hidrocloruro), administradas solas o en combinación, se estudiaron utilizando un ensayo de discriminación contextual en el ratón C57B16 de edad media (14-15 meses) (n=12 por grupo) (Célérier ef al, Learn Mem., 2004, 11 (2): 196-204; Tronche ef al., Behav. Brain Res., 2010, 215(2): 255-60). En este modelo, los ratones de edad media presentan respecto a los ratones jóvenes una disfunción específica de la memoria episódica contextual, sin déficit de memoria espacial.
Este modelo es pertinente para evaluar los efectos de los productos en la enfermedad de Alzheimer porque los pacientes que padecen esta demencia presentan igualmente, y de manera muy precoz, trastornos de memoria episódica contextual (Gold y Budson, Expert Rev Neurother., 2008, 8(12): 1879-1891).
Los ratones, situados en una caja con bordes elevados, aprenden dos tipos de discriminaciones espaciales consecutivas (D1 : suelo blanco y, después, D2: suelo negro) en un suelo con cuatro agujeros, en el que sólo uno de los agujeros tiene cebo, y de manera opuesta entre D1 y D2. El color del suelo (blanco o negro) constituye el contexto interno específico en cada administración. 24h después de la etapa de aprendizaje, los ratones se vuelven a poner sobre el suelo contextual blanco y se mide:
el porcentaje de respuestas correctas (es decir, % de inclinaciones de la cabeza en el agujero en el que se ha puesto cebo durante el ejercicio de adquisición sobre el suelo blanco),
el porcentaje de respuestas interferentes (es decir, % de inclinaciones de la cabeza en el agujero en el que se ha puesto cebo durante el ejercicio de adquisición sobre el suelo negro, el último contexto presentado a los ratones), y el porcentaje de errores (es decir, % de inclinaciones de la cabeza en los dos agujeros en los que no se ha puesto cebo durante la adquisición, ni sobre el suelo blanco, ni sobre el suelo negro) (véase la Figura 1).
La fuerza de la memoria contextual se define como la diferencia entre el porcentaje de respuestas correctas y el porcentaje de respuestas interferentes.
En este modelo, se ha mostrado que los ratones de edad media presentan un déficit de memoria contextual respecto a los ratones jóvenes, debido al hecho de que el último contexto en el que aprendieron la localización del agujero con cebo (es decir, suelo negro) interfiere de forma importante con la memoria del agujero con cebo en el primer contexto presentado durante la adquisición (es decir, suelo blanco). Debido a esto, los ratones mayores tienen valores de fuerza de la memoria contextual negativos porque el porcentaje de respuestas interferentes es superior al porcentaje de respuestas correctas. A la inversa, los ratones jóvenes presentan una fuerza de la memoria contextual positiva (Tronche et al., Behav. Brain Res., 2010, 215(2): 255-60).
Los resultados de este estudio confirman el déficit de memoria contextual en los ratones de edad media: los ratones vehículos de este experimento muestran en efecto una fuerza de la memoria contextual negativa de -34%. Después de un tratamiento crónico de 9 días de hidrocloruro de 4-{3-[c/'s-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1/-/)-il] propoxi} benzamida (0.1 mg/kg de base por vía oral, compuesto denominado S en la Figura 2), no se observa ningún aumento significativo de la fuerza de la memoria contextual respecto al vehículo (-15% frente a -34%), permaneciendo él % de respuestas interferentes superior al % de respuestas correctas. Por otra parte, la fuerza de la memoria contextual aumenta ligeramente respecto al vehículo después de un tratamiento crónico de 9 días de hidrocloruro de memantina a la dosis de 1 mg/kg de base por vía oral (-2% frente a -34%), pero permanece negativa (% respuestas interferentes > % respuestas correctas) lo que hace por lo tanto considerar la dosis de 1 mg/kg de hidrocloruro de memantina como una dosis subactiva. En cambio, la administración de la asociación de la 4-{3-[c/s-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 - )-il]propoxi}benzamida (0.1 mg/kg de base por vía oral) con la memantina (dosis subactiva de 1 mg/kg de base por vía oral) da lugar a un aumento importante y significativo de la fuerza de la memoria contextual respecto al valor obtenido con el vehículo solo, volviéndose la fuerza de la memoria contextual positiva (% respuestas correctas > % respuestas interferentes). Estos resultados muestran una potenciación clara de los efectos de la memantina a dosis subactiva en presencia de una dosis inactiva de 4-{3-[c/'s-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il] propoxi} benzamida.
Esta potenciación se confirma igualmente cuando la memantina (1 mg/kg de base por vía oral) se asocia a una dosis activa de 4-{3-[c/s-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il]propoxi}benzamida (1 mg/kg de base por vía oral): se observa un incremento importante del rendimiento amnésico de los ratones tratados respecto a la memantina sola, y esto de manera estadísticamente significativa (fuerza de la memoria contextual de +40%: la asociación proporciona una respuesta muy positiva frente a una respuesta negativa de -2% para la memantina sola). Este incremento del rendimiento amnésico de los ratones tratados con la asociación se confirma igualmente respecto a la 4-{3-[c/'s-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il]propoxi}benzamida sola (1 mg/kg de base por vía oral) (fuerza de la memoria contextual de +40% para la asociación frente a +14% para la 4-{3-[c/s-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1ry)-il]propoxi}benzamida), y esto también de manera estadísticamente
significativa. El aumento de la fuerza de la memoria contextual observado para las dos asociaciones no puede explicarse por una simple aditividad de los efectos de los compuestos administrados solos, y muestra una sinergia de actividad de los dos compuestos cuando se co-administran.
Los resultados ponen de manifiesto claramente que la administración de estos dos compuestos en asociación permite obtener un efecto sinérgico importante completamente inesperado. Por otra parte, los análisis farmacocinéticos han mostrado que no había ninguna interacción de tipo farmacocinético entre los dos tratamientos que pudiera justificar o interferir con el efecto sinérgico descrito anteriormente.
En conclusión, los resultados presentados anteriormente ponen de manifiesto una sinergia de actividad entre la 4-{3-[c/'s-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il] propoxi} benzamida y la memántina en términos de rendimientos cognitivos, y esto sin interacción farmacocinética.
Claims (13)
1.- Asociación entre la 4-{3-[c s-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 -/)-il] propoxi} benzamida de fórmula (I): o una de sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptable, y un antagonista de los receptores glutamatérgicos NMDA.
2. - Asociación según la reivindicación 1 caracterizada porque la 4-{3-[c/'s-hexahidrociclopenta[c] pirrol-2 (1H)-il] propoxi} benzamida se utiliza en la forma de un oxalato o de un hidrocloruro.
3. - Asociación según la reivindicación 1 ó 2 en la que el antagonista de los receptores glutamatérgicos NMDA es la memantina.
4. - Asociación según una de las reivindicaciones 1 a 3 en la que la memantina se utiliza en la forma de un hidrocloruro.
5. - Asociación según una de las reivindicaciones 1 a 4 para su utilización como medicamento en la que: (i) la 4-{3-[c/s-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il]propoxi}benzamida se administra a la dosis diaria de 2 mg, 5 mg ó 20 mg (expresada en equivalente base) en la forma de un hidrocloruro, y (ii) el antagonista de los receptores glutamatérgicos NMDA es el hidrocloruro de memantina administrado a la dosis diaria de 10 mg ó 20 mg.
6. - Composición farmacéutica que contiene como principio activo la 4-{3-[c/s-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il] propoxi} benzamida, o una de sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptable, en asociación con un antagonista de los receptores glutamatérgicos NMDA según una de las reivindicaciones 1 a 4 en combinación con uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables.
7. - Composición farmacéutica según la reivindicación 6 para su utilización en el tratamiento de los trastornos cognitivos asociados al envejecimiento cerebral y a las enfermedades neurodegenerativas.
8. - Composición farmacéutica para su utilización según la reivindicación 7 en el tratamiento de los trastornos cognitivos asociados a la enfermedad de Alzheimer.
9. - Composición farmacéutica según la reivindicación 6 caracterizada porque comprende 2 mg, 5 mg ó 20 mg (expresado en equivalente base) de 4-{3-[c/s-hexahidrociclopenta[c] pirrol-2 (1/7)-¡l] propoxi} benzamida en la forma de un hidrocioruro, y 10 mg ó 20 mg de hidrocioruro de memantina como antagonista de los receptores glutamatérgicos NMDA.
10. - Utilización de una asociación según una de las reivindicaciones 1 a 5 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de los trastornos cognitivos asociados al envejecimiento cerebral y a las enfermedades neurodegenerativas.
11. - Utilización de una asociación según una de las reivindicaciones 1 a 5 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de los trastornos cognitivos asociados a la enfermedad de Alzheimer.
12. - Asociación según una de las reivindicaciones 1 a 5 entre la 4- {3-[c/s-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il] propoxi} benzamida o una de sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptable, y la memantina para su utilización en el tratamiento de los trastornos cognitivos asociados a la enfermedad de Alzheimer.
13.- Utilización de una asociación según una de las reivindicaciones 1 a 5 entre la 4-{3-[c/s-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il] propoxi} benzamida o una de sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptable, y la memantina para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de los trastornos cognitivos asociados a la enfermedad de Alzheimer.
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