MX2012013671A - Metodos para incrementar la produccion o actividad de catalasa. - Google Patents

Metodos para incrementar la produccion o actividad de catalasa.

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Abstract

Se describen métodos y composiciones para incrementar la producción o actividad de catalasa en un animal. Los métodos comprenden administrar vitamina D al animal en una cantidad efectiva para incrementar la producción o actividad de catalasa. Se describen también métodos para tratar la deficiencia de catalasa, extender la madurez de la vida de un animal, promover la salud y bienestar de un animal y mejorar la calidad de vida para un animal a través del incremento mediado por vitamina D en la producción o actividad de catalasa. Se describen también métodos para analizar miméticos de vitamina D con base en su capacidad para incrementar la producción o actividad de catalasa en células de una manera similar a la de la vitamina D.

Description

METODOS PARA INCREMENTAR LA PRODUCCION O ACTIVIDAD DE CATALASA Referencia cruzada a solicitudes relacionadas Esta solicitud reclama prioridad de la solicitud provisional de E.U.A. No. de serie 61/396372 presentada el 26 de Mayo de 2010, cuya descripción se incorpora en la presente por esta referencia.
Antecedentes de la invención Campo de la invención La invención se refiere generalmente a métodos para incrementar la producción o actividad de catalasa y particularmente a métodos para usar vitamina D para incrementar la producción o actividad de catalasa en animales.
Descripción de la técnica relacionada La catalasa es una enzima común encontrada en casi todos los organismos vivos expuestos a oxígeno. La catalasa cataliza la descomposición de peróxido de hidrógeno en agua y oxígeno. La catalasa es esencialmente universal en animales y plantas y se encuentra en muchos hongos y algunos microorganismos anaeróbicos.
En animales y muchos otros organismos, el estrés oxidante es causado por un desequilibrio entre la producción de oxígeno reactivo y la capacidad de un sistema biológico para desintoxicar fácilmente los intermedios reactivos o reparar fácilmente el daño resultante. La lesión oxidante celular ha estado implicada en envejecimiento y una amplia variedad de trastornos clínicos incluyendo lesión de isquemia-reperfusión; enfermedades neurodegenerativas; diabetes; enfermedades inflamatorias tales como aterosclerosis, artritis y hepatitis; toxicidad inducida por fármacos, y cáncer.
Las especies de oxígeno reactivas (ROS), incluyendo el anión radical superoxido y peróxido de hidrógeno, se producen endógenamente en respuesta a citocinas, factores de crecimiento; receptores acoplados a proteína G y estrés físico o ambiental. La función de las ROS es señalizar a las moléculas mediar varias respuestas biológicas. Sin embargo, un exceso de ROS contribuye a varias patofisiologías como las descritas. Para minimizar los efectos dañinos del exceso de ROS, los organismos aeróbicos han desarrollado diferentes líneas de defensa antioxidante. Una línea de defensa es la enzimática, que comprende catalasas, peróxidos, superoxido dismutasas y glutationa-S-transferasa, entre otras. Por ejemplo, las superoxido dismutasas (SOD), catalasas y peróxidos protegen a las células al barrer directamente radicales de superoxido y peróxido de hidrógeno, convirtiéndolos en especies menos reactivas. Las SODs catalizan la dismutación del anión de superoxido (02)" en peróxido de hidrógeno (H202), y las catalasas y peróxidos reducen H202 a agua.
Así, las catalasas son componentes enzimáticos ubicuos e importantes en el sistema de desintoxicación de ROS presente en organismos aeróbicos. En mamíferos, las deficiencias de catalasa han estado asociadas con capacidad reducida para desintoxicar ROS en varias células y tejidos, llevando a o asociados con una variedad de condiciones dañinas, incluyendo envejecimiento prematuro (y envejecimiento en general; véase, por ejemplo, Harman D., 2009; Biogerontology 10: 773-781 ), diabetes, enfermedad cardiovascular, enfermedad renal, formación de tumores, infertilidad y encanecimiento del pelo. En relación con éste último, se ha determinado recientemente que el peróxido de hidrógeno acumulado y una ausencia casi total de catalasa en el tallo del pelo en envejecimiento están asociados con la pérdida del pigmento del pelo (Wood JM ef al., 2009, Faseb J. 23: 2065-2075). De acuerdo con estudios científicos recientes, bajos niveles de catalasa pueden jugar un papel en el proceso de encanecimiento del pelo humano. El peróxido de hidrógeno se produce naturalmente por el cuerpo y la catalasa lo degrada. Si hay una caída en los niveles de catalasa, el peróxido de hidrógeno no puede ser degradado. Esto causa que el peróxido de hidrógeno blanquee el pelo desde adentro hacia afuera. Los científicos creen que este descubrimiento alguna vez puede ser incorporado en tratamientos anti-encanecimiento para pelo en envejecimiento.
En vista de lo anterior, es claro que el desarrollo de métodos y composiciones para incrementar la producción o actividad de catalasa en animales y otros organismos representaría un avance en la técnica.
Breve descripción de la invención Por lo tanto, un objeto de la presente invención es proporcionar métodos para incrementar la producción o actividad de catalasa en animales.
Otro objeto de la invención es proporcionar métodos para sobrerregular la expresión de genes de catalasa en animales.
Un objeto más de la invención es proporcionar métodos para identificar agentes o regímenes que incrementen la producción o actividad de catalasa en animales, incluyendo identificar miméticos de vitamina D útiles para incrementar la producción o actividad de catalasa en animales tal como al sobrerregular la expresión de genes de catalasa en los animales.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar métodos para extender los años de madurez saludable de la vida de un animal.
Otro objeto más de la presente invención es proporcionar métodos para promover la salud o bienestar de animales.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar métodos para mejorar la calidad d vida de los animales.
Un objeto más de la presente invención es proporcionar métodos para identificar agentes o regímenes que incrementen la producción o actividad de catalasa en células.
Uno o más de estos u otros objetos se logran usando novedosos métodos y composiciones para incrementar la producción o actividad de catalasa en un animal. Los métodos comprenden administrar vitamina D al animal en una cantidad efectiva para incrementar la producción o actividad de catalasa. También se proporcionan métodos que utilizan la administración de vitamina D para tratar la eficiencia de catalasa en un animal, para extender la madurez de un animal, para promover la salud y bienestar de un animal y para mejorar la calidad de vida de un animal. Otros métodos adicionales utilizan perfiles de expresión génica de genes de catalasa y otros genes que codifican para proteínas implicadas en respuestas antioxidantes para buscar sustancias que modulen esos perfiles de una manera similar a la de la vitamina D, es decir, al incrementar la expresión de genes que codifiquen para catalasa. también se proporcionan varios kits que comprenden combinaciones de reactivos, ingredientes de sondas, dispositivos que utilizan las sondas y sustancias, al igual que medios de comunicación para comunicar la información que se refiera a los métodos de la invención.
Otros y adicionales objetivos, características y ventajas de la presente invención se harán fácilmente aparentes para aquellos expertos en la técnica.
Descripción detallada de la invención Definiciones El término "animal" significa cualquier animal u otro organismo (por ejemplo, hongos) que pueda beneficiarse de un incremento en la producción o actividad de catalasa, incluyendo animales humanos, aviarios, bovinos, caninos, equinos, felinos, hicrinos, lupinos, murinos, ovinos o porcinos.
El término "catalasa" se refiere inclusivamente enzimas de la nomenclatura enzimática EC 1.1 1 .1 .6 del IUBMB, que catalizan la reacción 2 H202 = 02 + 2 H20. Otros nombres para catalasa incluyen: equilasa, caperasa, optidasa, catalasa-peroxidasa y CAT. La catalasa también puede actuar como una peroxidasa (peroxidasa EC 1 .1 1.1 .7) para la cual varias sustancias orgánicas, especialmente etanol, puedan actuar como un donador de hidrógeno. Una catalasa típica es un tetrámero de cuatro cadenas de polipéptidos, que contiene cuatro grupos heme (hierro) de porfirina que permiten a la enzima reaccionar con el peróxido de hidrógeno.
El término "animales de compañía" significa animales domesticados tales como perros, gatos, pájaros, conejos, cobayos, hurones, hámsteres, ratones, jerbos, caballos de entretenimiento, vacas, cabras, borregos, burros, cerdos y especies más exóticas que los humanos conservan para compañía, entretenimiento, apoyo fisiológico, una muestra de extraversión y todas las demás funciones que los humanos necesitan compartir con animales de otras especies.
El término "suplemento dietario" significa un producto que está diseñado para ser ingerido además de la dieta normal de un animal. Los suplementos dietarios pueden estar en cualquier forma, por ejemplo, sólido, líquido, gel, tabletas, cápsulas, polvo y similares. De preferencia se proporcionan en formas de dosis convenientes. En algunas modalidades se proporcionan en empaques de consumo a granel tales como polvos o líquidos a granel. En otras modalidades, los suplementos se proporcionan en cantidades a granel que se incluirán en otros artículos alimenticios tales como bocadillos, dulces, barras suplementarias, bebidas y similares.
El término "extender la madurez" significa extender el número de años que vive un animal una vida saludable y no sólo extender el número de años que un animal vive, por ejemplo, un animal sería saludable en la madurez de su vida durante un tiempo relativamente más largo. Así, la "madurez" de la vida de un animal puede extenderse desde la población en adultez juvenil ("joven", como se describe abajo) hasta la más grande o "anciana". De hecho, la madurez de la vida de un animal puede extenderse esencialmente hasta la muerte del animal, suponiendo que el animal sea saludable y activo a lo largo de sus años de senectud.
El término "alimento" o "composición alimenticia" significa una composición que está destinada para su ingestión por un animal, incluyendo un humano. Un "alimento para mascotas completo y nutricionalmente equilibrado" contiene todos los nutrientes requeridos y conocidos para el receptor deseado o consumidor del alimento, en cantidades y proporciones adecuadas, con base por ejemplo en recomendaciones de autoridades reconocidas en el campo de la nutrición de animales de compañía. Estos alimentos son por lo tanto capaces de servir como una única fuente de consumo dietario para mantener la vida o promover la producción, sin la adición de fuentes nutricionales suplementarias. Las composiciones de alimento para mascotas nutricionalmente equilibradas se conocen bien y se usan ampliamente en la técnica.
El término "gen" o "genes" significa un segmento completo o parcial de ADN implicado en la producción de un polipéptido, incluyendo regiones que preceden y siguen a la región de codificación (líder y cola) y secuencias interventoras (intrones) entre segmentos de codificación (exones) individuales. El término abarca cualquier secuencia de ADN que hibride al complemento de secuencias de codificación de genes.
El término "salud y/o bienestar de un animal" significan el bienestar físico, mental y social completo del animal, no simplemente la ausencia de enfermedad o discapacidad.
El término "en conjunto", significa que un fármaco, alimento u otras sustancias se administra a un animal (1 ) juntos en una composición, particularmente composición alimenticia, o (2) por separado a la misma o diferente frecuencia usando las mismas o diferentes rutas de administración en aproximadamente el mismo tiempo o periódicamente. "Periódicamente" significa que la sustancia se administra en un programa de dosificación aceptable para una sustancia específica. "Casi al mismo tiempo" significa generalmente que la sustancia (alimento o fármaco) se administra al mismo tiempo o dentro de aproximadamente 72 horas entre sí. "En conjunto" incluye específicamente esquemas de administración en los que sustancias tales como fármacos se administran durante un periodo prescrito y las composiciones de la presente invención se administran indefinidamente.
El término "individuo" cuando se refiere a un animal significa un animal individual de cualquier especie o tipo.
El término administración a "largo plazo" significa periodos de más de un mes. Periodos de más de dos, tres o cuatro meses son incluidos. También se incluyen periodos más extendidos que incluyen más de 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 meses. Los periodos de más de 1 1 meses o 1 año también se incluyen. También se contemplan en la presente plazos de uso más largos que se extienden por más de 1 , 2 y 3 años o más. En el caso de ciertos animales, se contempla que al animal se le administrarían sustancias identificadas por los presentes métodos sobre una base regular. "Base regular" según se usa en la presente se refiere a una administración al menos semanal. Se contempla una administración más frecuente, tal como dos o tres veces por semana. También se incluyen regímenes que comprenden la administración al menos una, dos, tres veces o más al día. Cualquier frecuencia de dosificación, no obstante de si se ejemplifica expresamente en la presente, se considera útil. El experto en la técnica apreciará que la frecuencia de dosificación será una función de la sustancia que se esté administrando, y algunas composiciones pueden requerir una administración más o menos frecuente para mantener efectos de expresión bioquímicos, fisiológicos o génicos deseados, en particular efectos que incluyan uno o más de consumo de alimento, saciedad, metabolismo de lípidos y utilización de grasa, y el perfil de expresión génica asociado con los mismos. El término "base regular extendida" según se usa en la presente se refiere a la administración a largo plazo de una sustancia sobre una base regular.
El término "administración oral" significa que el animal ingiere, o que un animal es dirigido para alimentarse, o se alimenta, al animal con una o más de las sustancias descritas en la presente. El término "ingestión" se usa en la presente indistintamente con el término "administración oral". Cuando un humano es dirigido para administrar o alimentar oralmente la sustancia, esta dirección puede ser aquella que instruya y/o informe al humano que el uso de la sustancia puede y/o proporcionará el beneficio indicado. Esta dirección puede ser dirección oral (por ejemplo, a través de una instrucción oral de, por ejemplo, un médico, veterinario u otro profesional de salud, o medios de radio o televisión (es decir, publicidad), o dirección escrita (por ejemplo, a través de una dirección escrita de, por ejemplo, un médico, veterinario u otro profesional de la salud (por ejemplo, prescripciones), profesional de ventas u organización (por ejemplo, a través de, por ejemplo, folletos comerciales, panfletos u otra parafernalia instructiva), medios escritos (por ejemplo, internet, correo electrónico y otros medios relacionados con computadora y/o empaques asociados con la sustancia.
El término "muestra" significa cualquier tejido o fluido animal que contenga, por ejemplo, polinucleótidos, polipéptidos, anticuerpos, metabolitos y similares, incluyendo células y otro tejido que contenga ADN o ARN. Ejemplos incluyen adiposo, sangre, cartílago, conectivo, epitelial, linfoide, músculo, nervioso, esputo, y similares. Una muestra puede ser sólida o líquida y puede ser ADN, ARN, ADNc, fluidos corporales tales como sangre u orina, células, preparaciones de células o fracciones solubles o alícuotas de medios de las mismas, cromosomas, organelos y similares.
El término "empaque individual" significa que los componentes de un kit son físicamente asociados en o con uno o más recipientes y considerados una unidad para fabricación, distribución, venta o uso. Los recipientes incluyen, pero no están limitados a, bolsas, cajas, botellas, empaques retráctiles, componentes engrapados o fijados de otra manera, o combinaciones de los mismos. Un empaque individual puede ser recipientes de composiciones alimenticias individuales asociadas físicamente de tal manera que se consideren una unidad para fabricación, distribución, venta o uso.
El término "administración tópica" según se usa en la presente, significa la administración o aplicación de una sustancia al pelo, pelaje, uñas, garras, piel, mucosa, ojos, vía aérea, pulmón o cualquier otra superficie epitelial.
El término "vitamina D" significa vitamina D de cualquiera de sus formas naturales o sintéticas, derivados o análogos que funcionen como la vitamina D para afectar la producción o actividad de catalasa en animales. A manera de antecedente, la vitamina D se puede obtener de fuentes dietarias o se puede sintetizar en el cuerpo. La vitamina D dietaria está disponible en dos formas: vitamina D2 (ergocalciferol) de fuentes vegetales y vitamina D3 (colecalciferol) de fuentes animales, ambas de las cuales son llamadas colectivamente vitamina D. La vitamina D en forma de vitamina D3 puede hacerse a partir de 7-deshidrocolesterol (7-DHC) en la piel por exposición de luz ultravioleta, principalmente de luz en el espectro UVB. La vitamina D es una prohormona, convertida finalmente en la forma activa 1a,25-dihidroxivitamina D3 (1 ,25(OH)2D3), conocida también como calcitriol. Así, según se usa en la presente, el término "vitamina D" incluye formas de vitamina D (por ejemplo, vitamina D2, vitamina D3) que se producen por organismos y pueden convertirse por medio de medios naturales o sintéticos en la forma biológicamente activa, calcitriol. El término incluye también análogos naturales o sintéticos que imitan al menos una actividad biológica de calcitriol. Además de estimular la producción o actividad de catalasa, las actividades biológicas del calcitriol y/o sus precursores incluyen, pero no están limitadas a, unirse a la proteína de unión a vitamina D (precursores), unirse a receptores de vitamina D (calcitriol) y transducción de señales subsecuente, y estimular la absorción de calcio.
El término "empaque virtual" significa que los componentes de un kit están asociados por direcciones sobre uno o más componentes físicos o virtuales del kit que instruyan al usuario cómo obtener los demás componentes, por ejemplo, en una bolsa que contenga un componente e instrucciones que indiquen al usuario ir a un sitio web, hacer contacto con un mensaje grabado, ver un mensaje visual o ponerse en contacto con un cuidador o instructor para obtener instrucciones sobre cómo usar el kit.
"Joven" se refiere generalmente a un individuo en adultez joven, es decir, que ha madurado más allá de la pubertad o adolescencia, como se definirá por la especie, o por cepa, raza o grupo étnico dentro de una especie, de acuerdo con los parámetros conocidos. "Envejecido" o "viejo", según se usa en la presente, se refiere a un individuo que está física o cronológicamente dentro del último 30% de su expectativa de vida promedio, según se determina por la especie, o por cepa, raza o grupo étnico dentro de una especie, de acuerdo con parámetros conocidos.
Según se usa en la presente, los intervalos se usan aquí abreviados, para evitar así tener que listar y describir todos y cada uno de los valores dentro del intervalo. Cualquier valor adecuado dentro del intervalo puede ser seleccionado, cuando sea adecuado, cual valor superior, valor inferior o el fin del intervalo.
Según se usa en la presente, la forma singular de una palabra incluye el plural, y viceversa, a menos que el contexto claramente dicte lo contrario. Así, las referencias "un", "una", "el" y "la" son generalmente inclusivas de los plurales de los términos respectivos. Por ejemplo, la referencia a "un compuesto" o "un método" incluye una pluralidad de estos "compuestos" o "métodos". De manera similar, las palabras "comprenden", "comprende" y "que comprende" deben interpretarse de manera inclusiva en lugar de exclusiva. Asimismo los términos "incluyen", "incluyendo" y "o" deben todos considerarse como inclusivos, a menos que esta construcción se prohiba claramente a partir del contexto.
Los términos "que comprenden" o "que incluyen" intenta incluir modalidades abarcadas por los términos "que consiste esencialmente en" y "que consiste en". Similarmente, el término "que consiste esencialmente en" intenta incluir modalidades abarcadas por el término "que consiste en".
Todos los porcentajes expresados en la presente son en peso de la composición sobre una base de materia seca a menos que se indique específicamente lo contrario. El experto en la técnica apreciará que el término "base de materia seca" significa que la concentración de un ingrediente en una composición se mide después de que se retire cualquier humedad libre en la composición.
Los métodos y composiciones y otros avances descritos aquí no están limitados a metodologías, protocolos y reactivos particulares descritos en la presente toda vez que, como lo apreciará el experto en la técnica, pueden variar. Además, la terminología usada en la presente es para efectos de describir modalidades particulares únicamente, y no se intenta que, y no, limita el alcance de lo que se describe o reclama.
A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos, términos de la técnica y acrónimos usados en la presente tienen los significados comúnmente entendidos por alguien de capacidad ordinaria en la técnica en los campos de la invención, o en los campos en donde se use el término. Aunque cualesquiera composiciones, métodos, artículos de manufactura y otros medios o materiales similares o equivalentes a aquellos descritos en la presente se pueden usar en la práctica de la presente invención, las composiciones, métodos, artículos de manufactura preferidos u otros medios o materiales se describen en la presente.
Todas las patentes, solicitudes de patente, publicaciones, artículos técnicos y/o escolares, y otras referencias citadas o mencionadas en la presente están incorporadas en su totalidad en la presente por referencia al grado permitido por la ley. La discusión de esas referencias intenta simplemente resumir las afirmaciones hechas ahí. No se hace admisión de que ninguna de estas patentes, solicitudes de patente, publicaciones o referencias, o cualquier porción de las mismas, sean relevantes, materiales o técnica anterior. Se reserva específicamente el derecho a desafiar la precisión y pertinencia de cualquier afirmación de estas patentes, solicitudes de patente, publicaciones y otras referencias como relevantes, materiales o técnica anterior.
La invención En un aspecto, la invención proporciona métodos para incrementar la producción o actividad de catalasa en animales. Los métodos comprenden identificar un animal que requiera o que pudiera beneficiarse de un incremento en la producción o actividad de catalasa o administrar al animal una cantidad de incremento de producción o actividad de catalasa de vitamina D. La invención se basa en parte en el descubrimiento de que la vitamina D aumenta la producción o actividad de catalasa y sobrerregula la expresión de genes asociados con la producción de catalasa en animales cuando se administra en las cantidades adecuadas. En particular, según se describe en más detalle en los ejemplos, calcitriol y ciertos análogos de vitamina D incrementan la producción de catalasa, incrementan la actividad de catalasa y sobrerregulan la expresión de genes que codifican para catalasa.
El animal puede ser cualquier animal que se pudiera beneficiar de un incremento en la producción o actividad de catalasa, por ejemplo, cualquier animal aeróbico que respire aire o que viva en un ambiente que contenga oxígeno. Por ejemplo, el animal puede ser un humano o un animal doméstico. Más particularmente, el animal puede ser un animal de compañía, tal como un canino o felino, incluyendo perros o gatos.
La primera etapa del método incluye identificar un animal que requiera o se pueda beneficiar de un incremento en la producción o actividad de catalasa. Por ejemplo, este animal puede ser un animal en envejecimiento, un animal deficiente en catalasa, o un animal que sufra de una enfermedad o afección relacionada con deficiencia de catalasa, por ejemplo, acatalasemia, hepatoma y similares. Como alternativa, el animal puede ser un animal saludable para el cual un incremento en la producción o actividad de catalasa promovería la salud o bienestar del animal, extendería los años de vida principales del animal o mejoraría la calidad de vida del animal.
La vitamina D útil en el método es cualquier vitamina D que incrementa la producción o actividad de catalasa en un animal. En una modalidad, la vitamina D es calcitriol (1 a,25-dihidroxivitamina D3). En otra modalidad, la vitamina D es el análogo seocalcitol (EB1089, 1 a,25-dihidroxi-22,24-dieno-24,26,27-trihomovitamina D). En otra modalidad, la vitamina D es 1 a,25-dihidroxi-16-ene-23-ine-vitamina D3 (análogo V). Otras formas adecuadas de vitamina D incluyen, pero no están limitadas a, vitamina D3, 25(OH) vitamina D3, 24,25 (OH)2 vitamina D3, paricalcitol (un análogo de vitamina D sintético y biológicamente activo de calcitriol con modificaciones en la cadena lateral (D2) y al anillo A (19-nor), 1 ,25-dihidroxi-16,23Z-dieno-26,27-hexafluoro-D3, 1 ,25-dihidroxi-16,23E-dieno-26,27-hexafluoro-19-nor-D3, 22-oxa-calcitriol, 1 a-(OH)D6, 20-Epi-1 a,25(OH)2D3> calcipotriol, 1a24(S)(OH)2D2, 1 a,24(R)(OH)2D3 y KH1060. Combinaciones de dos o más de cualquier vitamina D también se incluyen en la invención. En ciertas modalidades, formas o análogos de vitamina D que poseen actividades biológicas seleccionadas de calcitriol, pero que están reducidas o carecen de otras actividades biológicas de calcitriol, son usadas. Por ejemplo, formas o análogos de vitamina D que se unen a receptores de vitamina D, pero que no estimulen la absorción de calcio, pueden ser usadas para usarse en varias modalidades de la invención.
La cantidad de vitamina D que se requiere para incrementar la producción o actividad de catalasa en un animal variará de acuerdo con la forma de vitamina D, la especie de animal, la condición biológica del animal, los tejidos que se estén tratando y otros parámetros bien entendidos por un experto en la técnica, por ejemplo, un químico o biólogo medicinal. Una dosis de aproximadamente 1 nanogramo por kilogramo (ng/kg) de peso corporal a aproximadamente 10 miligramos por kilogramo (mg/kg) de peso corporal es adecuada para la mayoría de los usos, de preferencia alrededor de 10 ng/kg de peso corporal a aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal, muy preferiblemente alrededor de 100 ng/kg de peso corporal a aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal, más preferiblemente alrededor de 1 microgramo por kilogramo (pg/kg) de peso corporal a alrededor de 1 mg/kg de peso corporal. En varias modalidades, la vitamina D se administra en cantidades de aproximadamente 1 , 10, 50, 100, 250 y 500 ng/kg de peso corporal; alrededor de 1 , 10, 50, 100, 250 y 500 de peso corporal; o aproximadamente 1 , 2, 4, 6, 8 y 10 mg/kg de peso corporal. Cuando es útil, la vitamina D se administra en cantidades mayores que 10 mg/kg de peso corporal. Una conversión de estos intervalos de dosificación en Unidades Internacionales (Ul) puede hacerse usando la fórmula 40 Ul = 1 µg de vitamina D. Las dosis también se pueden calcular con base en la concentración de vitamina D que será suministrada a las células o tejidos objetivo. Las concentraciones adecuadas comprenden al menos aproximadamente 10'15 M, o al menos alrededor de 10"14 M, o al menos aproximadamente 10'13 M, o al menos alrededor de 10"12 M, o al menos aproximadamente 10"11 M, o al menos alrededor de 10'10 M, o al menos aproximadamente 10"9 M, o al menos alrededor de 10'8 M, o al menos aproximadamente 10"7 M, o al menos alrededor de 10"6 M, o al menos aproximadamente 10'5 M de vitamina D que se pone a disposición para su absorción por las células objetivo.
En una modalidad, la vitamina D se administra oralmente, por ejemplo, en una composición formulada para administración oral al animal tal como una tableta, bebida, medicamento o composición alimenticia. La administración de acuerdo con los métodos puede ser sobre una base según se requiera o se desee para frecuencia variable o regular. Una meta de ingestión regular es proporcionar al animal una dosis regular y consistente de la composición o los metabolitos directos o indirectos que resulten de tal ingestión. Esta dosificación regular y consistente tenderá a crear niveles en sangre constantes de los componentes de las composiciones o sus metabolitos directos o indirectos. Así, una administración regular puede ser una vez al mes, una vez a la semana, una vez diariamente o más de una vez diariamente. En forma similar, la administración puede ser cada dos días, semana o mes, cada tercer día, semana o mes, cada cuarto día, semana o mes, y similares. La administración puede ser varias veces al día. Cuando se utiliza como un suplemento para las necesidades dietéticas ordinarias, la composición puede administrarse directamente al animal. Las composiciones como alternativa se pueden poner en contacto con, o mezclarse con, pienso o alimento diario, incluyendo un fluido, tal como agua potable, o una conexión intravenosa para un animal que esté recibiendo tal tratamiento. Cuando se utiliza como un pienso o alimento diario, la administración se conocerá bien por aquellos de capacidad ordinaria.
La administración también se puede llevar a cabo como parte de un régimen dietario para el animal. Por ejemplo, un régimen dietario puede comprender causar la ingestión regular por el animal de vitamina D o una composición de vitamina D descrita en la presente en una cantidad efectiva para incrementar la producción o actividad de catalasa en el animal.
De acuerdo con los métodos de la invención, la administración de vitamina D, incluyendo administración como parte de un régimen dietario, puede abarcar un periodo de tiempo que varíe del parto hasta la vida adulta del animal. En ciertas modalidades, el animal es un animal joven o en crecimiento. En otras modalidades, el animal es un animal adulto o maduro. En otras modalidades, el animal es un animal en envejecimiento. Un animal que ha alcanzado aproximadamente 35% de su expectativa de vida proyectada es generalmente adecuado. En ciertas modalidades la administración comienza, por ejemplo, sobre una base regular o regular extendida, cuando el animal ha alcanzado más de aproximadamente 30%, 40% o 50% de su expectativa de vida proyectada o anticipada. En algunas modalidades, el animal ha logrado 40, 45 ó 50% de su expectativa de vida anticipada. En otras modalidades más, el animal es más viejo y ha alcanzado 60, 66, 70, 75 u 80% de su expectativa de vida probable. Una determinación de la expectativa de vida puede basarse en tablas actuariales, cálculos, estimados o similares, y puede considerar influencias o factores pasados, presentes y futuros que se conozca que afecten de manera positiva o negativa la expectativa de vida. La consideración de especie, género, talla, factores genéticos, factores ambientales y causantes de estrés, estado de salud presente y pasado, estado nutriclonal pasado y presente y similares también pueden influenciar o tomarse en cuenta cuando se determine la expectativa de vida.
En varias modalidades de los métodos, se administra vitamina D en una composición alimenticia tal como una composición alimenticia para humanos, composición alimenticia para mascotas o un suplemento dietario. Por ejemplo, la composición puede ser una composición alimenticia que comprenda además alrededor de 15% a aproximadamente 50% de proteína, alrededor de 5% a aproximadamente 40% de grasa, alrededor de 5% a aproximadamente 10% de contenido de ceniza, y que tenga un contenido de humedad de alrededor de 5% a aproximadamente 20%. Como se describe en más detalle abajo, la composición puede contener ingredientes adicionales, incluyendo vitaminas, minerales, probióticos, prebióticos o una combinación de los mismos. Los métodos descritos en la presente también pueden emplear composiciones farmacéuticas o nutracéuticas, formuladas por cualquier ruta seleccionada, como se describe en más detalle abajo.
En otras modalidades, se administra vitamina D en conjunto con uno o más probióticos, prebióticos o combinaciones de los mismos para beneficiar a los animales, por ejemplo, tratar deficiencia de catalasa en un animal, extender la madurez de un animal, promover la salud y bienestar de un animal o mejorar la calidad de vida de un animal.
En otras modalidades de los métodos, la producción o actividad de catalasa se incrementa en células y tejidos epiteliales objetivo a través de la administración tópica de vitamina D, de preferencia en una composición que contiene la vitamina D. Las células y tejidos que pueden seleccionarse de esta manera incluyen piel, pelo, pelaje, uñas, garras, mucosa oral, anal o vaginal, mucosa/epitelio gastrointestinal, superficies oculares, superficies otolaríngeas y vía aérea, incluyendo superficies bronquiales y superficies alveolares pulmonares. Estos métodos pueden usarse para complementar una deficiencia de catalasa en esas células y tejidos, los cuales exacerban el daño causado por la acumulación de peróxido de hidrógeno. Por ejemplo, la aplicación tópica de vitamina D al pelo y cuero cabelludo podría reducir o evitar el encarecimiento del pelo que resulta del peróxido de hidrógeno acumulado y deficiencia de catalasa en tejido asociado con el pelo en crecimiento.
En cualquiera de los métodos, la vitamina D se puede administrar en conjunto con uno o más agentes adicionales útiles para incrementar la producción o actividad de catalasa, o para reducir o eliminar las especies de oxígeno reactivas en el animal. Por ejemplo, los agentes adicionales pueden administrarse antes, durante o después de la administración de vitamina D. Si los agentes adicionales se administran junto con la vitamina D, pueden ser administrados juntos o por separado, por ejemplo, dentro de una sola composición, o en composiciones separadas.
En una modalidad, los agentes adicionales son uno o más antioxidantes. Los antioxidantes pueden ser cualquier antioxidante adecuado para su administración a un animal. Los antioxidantes se conocen bien en la técnica, particularmente la técnica de tecnología de alimentos y formulación de alimentos. Los compuestos antioxidantes naturales incluyen vitaminas (tales como A, C y E, y derivados, conjugados o análogos de las mismas), así como extractos vegetales, incluyendo extractos de frutas, vegetales, hierbas, semillas y otros tipo y/o partes de plantas. Compuestos tales como ácido c¡-lipoico, clorofila y derivados de los mismos, glutationa, ubiquinoles (por ejemplo, coenzima Q10), carotenoides (por ejemplo, licopeno), flavonoides, ácidos fenólicos y polifenoles, y picnogenol se sabe que son excelentes antioxidantes. Algunos ejemplos de fuentes vegetales de antioxidantes incluyen aquellos de frutas tales como bayas (cereza, zarzamora, fresa, frambuesa, arándano, mora azul, arándanos/mora azul silvestre, grosella negra, granada, uva, naranja, ciruela, piña, kiwi y toronja); aquellos de vegetales incluyen col forrajera, chile, col roja, pimientos, perejil, alcachofa, coles de Bruselas, espinaca, limón, jengibre, ajo y remolacha roja; aquellos de frutos secos tales como albaricoques, ciruelas y dátiles; de legumbres incluyendo habas, frijoles pintos y frijoles de soya. También nueces y semillas tales como pacano, nueces, avellanas, cacahuate y semillas de girasol; cereales tales como cebada, mijo, avena y maíz. También están disponibles muchos antioxidantes naturales de una amplia variedad de especias incluyendo clavos, canela, romero y orégano. Fuentes menos conocidas de antioxidantes incluyen Ginkgo-biloba, y plantas tropicales tales como uyakú y papaya carica. Las propiedades antioxidantes de varios tés y té verde, así como productos fermentados tales como vino tinto, se han vuelto de gran interés en años recientes y de esta manera serían adecuados para usarse en la presente. El selenio es un excelente depurador de oxígeno y funciona bien, especialmente con compuestos de vitamina o relacionados con tocoferol. Los antioxidantes dietarios sintéticos incluyen hidroxianisol butilado (BHA) e hidroxitolueno butilado (BHT) los cuales se usan comúnmente en productos alimenticios. Cualquiera de los anteriores, solos o en combinación, son adecuados para usarse en la presente, al igual que las combinaciones de antioxidantes naturales y sintéticos. En una modalidad, los antioxidantes comprenden astaxantina sola o en combinación con otros antioxidantes.
En otro aspecto, la invención proporciona un método para prevenir o tratar una enfermedad o afección causada por deficiencia de catalasa en animales. Este método comprende (1 ) determinar que un animal tiene o es propenso que tenga deficiencia de catalasa y (2) administrar vitamina D al animal en una cantidad efectiva para incrementar la producción o actividad de catalasa en el animal, de esta manera previniendo o tratando la enfermedad o afección. La afección es cualquier afección causada por deficiencia de catalasa, por ejemplo, acatalasemia o hepatoma.
En otro aspecto, la invención proporciona un método para extender los años principales de la vida de un animal. El método comprende (1 ) identificar un animal en la madurez de su vida, o para quien se desee una extensión de la madurez de vida; (2) determinar que el incremento de la producción o actividad de catalasa del animal puede incrementar la madurez de la vida del animal; y (3) administrar vitamina D al animal en una cantidad efectiva para incrementar la producción o actividad de catalasa en el animal, extendiendo de esta manera la madurez de la vida del animal.
En otro aspecto, la invención proporciona un método para promover la salud o bienestar de un animal. El método comprende (1 ) identificar un animal cuya salud o bienestar será mejorada al incrementar su producción o actividad de catalasa y (2) administrar vitamina D al animal en una cantidad efectiva para incrementar la producción o actividad de catalasa en el animal, promoviendo así la salud o bienestar del animal.
En otro aspecto, la invención proporciona un método para mejorar la calidad de vida de un animal. El método comprende (1 ) identificar un animal cuya calidad de vida será mejorada al incrementar su producción o actividad de catalasa y (2) administrar vitamina D al animal en una cantidad efectiva para incrementar la producción o actividad de catalasa en el animal, aumentando de esta manera la calidad de vida del animal.
En otro aspecto, la invención proporciona composiciones útiles para incrementar la producción o actividad de catalasa en un animal. Estas composiciones comprenden vitamina D y por lo menos un agente adicional para incrementar la producción o actividad de catalasa, o para reducir o eliminar las especies de oxígeno reactivas en el animal.
La vitamina D en la composición es cualquier vitamina D que incremente la producción o actividad de catalasa en un animal. En una modalidad, la vitamina D es calcitriol (1 a,25-dihidroxivitamina D3). En otra modalidad, la vitamina D es el análogo seocalcitol (EB1089, 1 a,25-dihidroxi-22,24-dieno-24,26,27-trihomovitam¡na D). En otra modalidad, la vitamina D es 1 a,25-dihidroxi-16-eno-23-ine-vitamina D3 (análogo V). Otras formas adecuadas de vitamina D incluyen, pero no están limitadas a, vitamina D3 25(OH) vitamina D3, 24,25 (OH)2 vitamina D3, paricalcitol (un análogo de calcitriol de vitamina D sintético y biológicamente activo con modificaciones en la cadena lateral (D2) y el anillo A (19-nor), 1 ,25-dihidroxi-16,23Z-dieno-26,27-hexafluoro-D3, 1 ,25-d¡hidroxi-16,23E-dieno-26,27-hexafluoro-19-nor-D3, 22-oxa-calcitriol, 1 a-(OH)D5, 20-Epi-1 a,25(OH)2D3, calcipotriol, 1 a24(S)(OH)2D2, 1 a,24(R)(OH)2D3 y KH1060. Combinaciones de dos o más de cualquier vitamina D también se incluyen en la invención. En ciertas modalidades, las formas o análogos de vitamina D que posean actividades biológicas de calcitriol seleccionadas, pero que estén reducidas o carezcan de otras actividades biológicas de calcitriol, son usadas. Por ejemplo, formas o análogos de vitamina D que se unen al receptor de vitamina D, pero que no estimulan la absorción de calcio, pueden ser adecuadas para usarse en varias modalidades de la invención.
La cantidad de vitamina D en la composición es cualquier cantidad necesaria para incrementar la producción o actividad de catalasa en un animal. La cantidad variará de acuerdo con la forma de vitamina D, la especie de animal, la condición biológica del animal, los tejidos que estén siendo tratados y otros parámetros bien entendidos por un experto en la técnica, por ejemplo químico o biólogo medicinal. Una composición formulada para suministrar una dosis de entre aproximadamente 1 µg kg de peso corporal y alrededor de 1 ,000 µg/kg de peso corporal es adecuada para la mayoría de los usos. Más particularmente, puede utilizarse una dosis de al menos aproximadamente 1 pg/kg de peso corporal, o al menos alrededor de 5 pg/kg de peso corporal, o al menos alrededor de 10 pg/kg de peso corporal, o al menos aproximadamente 20 pg/kg de peso corporal, o al menos alrededor de 30 pg/kg de peso corporal, o al menos aproximadamente de 40 pg/kg de peso corporal, o al menos alrededor de 50 pg/kg de peso corporal, o al menos aproximadamente 100 pg/kg de peso corporal, o al menos alrededor de 200 pg/kg de peso corporal, o al menos aproximadamente 300 pg/kg de peso corporal, o al menos alrededor de 400 pg/kg de peso corporal, o al menos aproximadamente 500 pg/kg de peso corporal. Una conversión de estos intervalos de dosificación en Unidades Internacionales (Ul) puede hacerse usando la fórmula 40 Ul = 1 pg de vitamina D. Las composiciones también se pueden formular para suministrar dosis calculadas con base en la concentración de vitamina D que se suministrará a las células o tejidos objetivo. Las concentraciones adecuadas comprenden al menos aproximadamente 10"10 M, o al menos alrededor de 10"9 M, o por lo menos aproximadamente 10'8 M, o al menos aproximadamente 10"7 M, o por lo menos aproximadamente 10"6 M, o al menos alrededor de 10"5 M de vitamina D que se ponga a disposición para su absorción por células objetivo.
Los agentes adicionales son cualquier agente útil para incrementar la producción o actividad de catalasa, o incrementar la producción o actividad de cualquier sistema antioxidante en el cuerpo o para desintoxicar una o más especies de oxígeno reactivas. En una modalidad, los agentes adicionales son uno o más antioxidantes. Los antioxidantes son cualquier antioxidante adecuado para su administración a un animal. Los antioxidantes se conocen bien en la técnica, particularmente la técnica de tecnología de alimentos y formulación de alimentos. Los compuestos antioxidantes naturales incluyen vitaminas (tales como A, C y E, y derivados, conjugados o análogos de las mismas), así como extractos vegetales, incluyendo extractos de fruta, vegetales, hierbas, semillas y otros tipos y/o partes de plantas. Compuestos tales como ácido a-lipoico, clorofila y derivados de los mismos, glutationa, ubiquinoles (por ejemplo, coenzima Q10), carotenoides (por ejemplo, licopeno), flavonoides, ácidos fenólicos y polifenoles, y picnogenol se sabe que son excelentes antioxidantes. Algunos ejemplos de fuentes vegetales de antioxidantes se listan arriba. El selenio es un excelente depurador de oxígeno y funciona bien, especialmente con vitamina o compuestos de tocoferol relacionados. Los antioxidantes dietarios sintéticos incluyen hidroxianisol butilado (BHA) e hidroxitolueno butilado (BHT) los cuales se usan comúnmente en productos alimenticios. Cualquiera de los anteriores, solos o en combinación, son adecuados para usarse en la presente, al igual que las combinaciones de antioxidantes naturales o sintéticos. En una modalidad, los antioxidantes comprenden astaxantina sola o en combinación con otros antioxidantes.
Las composiciones pueden comprender además sustancias tales como minerales, otras vitaminas, sales, aditivos funcionales incluyendo, por ejemplo, mejoradores de palatabilidad, colorantes, emulsionantes, antimicrobianos u otros conservadores. Los minerales que pueden ser útiles en estas composiciones incluyen, por ejemplo, calcio, fósforo, potasio, sodio, hierro, hierro, cloruro, boro, cobre, zinc, magnesio, manganeso, yodo, selenio y similares. Ejemplos de vitaminas adicionales útiles en la presente incluyen vitaminas solubles en grasa tales como A, E y K. Inulina, aminoácidos, enzimas, coenzimas y similares pueden ser útiles para incluirse en varias modalidades.
Las composiciones pueden formularse como una composición alimenticia para humanos, composición alimenticia para mascotas o suplemento dietario. Estas composiciones incluyen alimentos destinados para suministrar las necesidades dietarias necesarias para un animal, premios para animal (por ejemplo, galletas) o complementos dietarios. Las composiciones pueden ser una composición seca (por ejemplo, alimento para mascotas), una composición semi-húmeda, composición húmeda, o cualquier mezcla de las mismas. En otra modalidad, la composición es un suplemento dietario tal como una salsa, agua potable, bebida, yogurt, polvo, gránulo, pasta, suspensión, chicloso, bocado, premio, bocadillo, chocho, pildora, cápsula, tableta o cualquier otra forma de suministro adecuada. El suplemento dietario puede comprender una alta concentración de la vitamina D. Esto permite al complemento ser administrado al animal en pequeñas cantidades, o como alternativa, se puede diluir antes de su administración a un animal. El suplemento dietario puede requerir mezcla, o de preferencia ser mezclado con agua u otros diluyentes antes de su administración al animal.
En una modalidad, las composiciones son composiciones refrigeradas o congeladas. En otra modalidad, la vitamina D es pre-mezclada con los demás componentes para proporcionar las cantidades benéficas necesarias. En otras modalidades más, la vitamina D se usa para recubrir un alimento, bocadillo, composición de alimento para mascotas o premio para mascotas. En una modalidad, la vitamina D se añade a la composición justo antes de ofrecerla al animal, por ejemplo, usando un polvo espolvoreado o una mezcla.
Las composiciones pueden comprender opcionalmente una o más sustancias suplementarias que promuevan o prolonguen la salud general, según se apreciará por un experto en la técnica.
En varias modalidades, composiciones de alimento para mascotas o premios para mascotas comprenden alrededor de 15% a aproximadamente 50% de proteína cruda. El material de proteína cruda puede comprender proteínas vegetales tales como harina de soya, concentrado de proteína de soya, harina de gluten de maíz, gluten de trigo, semilla de algodón y harina de cacahuate, o proteínas animales tales como caseína, albúmina y proteína cárnica. Ejemplos de proteína cárnica útiles en la presente incluyen puerco, cordero, equino, aves de corral, pescado y mezclas de los mismos.
La composición puede comprender además alrededor de 5% a aproximadamente 40% de grasa. Las composiciones pueden comprender además una fuente de carbohidratos. Las composiciones pueden comprender alrededor de 15% a aproximadamente 60% de carbohidratos. Ejemplos de estos carbohidratos incluyen granos o cereales tales como arroz, maíz, mijo, sorgo, alfalfa, cebada, soya, cañóla, avena, trigo y mezclas de los mismos. Las composiciones también pueden comprender opcionalmente otros materiales tales como suero seco y otros subproductos lácteos.
En algunas modalidades, el contenido de semilla de la composición varía de menos de 1 % a aproximadamente 15%, preferiblemente alrededor de 5% a aproximadamente 10%.
El contenido de humedad puede variar dependiendo de la naturaleza de la composición. En una modalidad preferida, la composición es un alimento para mascotas completo y nutricionalmente balanceado. En esta modalidad, el alimento para mascotas puede ser "alimento húmedo", "alimento seco" o alimento de contenido de humedad intermedio. "Alimento húmedo" describe alimento para mascotas que se vende típicamente en latas o bolsas de papel aluminio, y tiene un contenido de humedad típicamente en el intervalo de alrededor de 70% a aproximadamente 90%. "Alimento seco" describe alimento para mascotas que es de una composición similar a la del alimento húmedo, pero contiene un contenido de humedad limitado, típicamente en el intervalo de alrededor de 5% a aproximadamente 15% o 20%, y por lo tanto se presenta, por ejemplo, como pequeños alimentos para mascotas tipo galleta. En una modalidad actualmente preferida, las composiciones tienen un contenido de humedad de aproximadamente 5% a alrededor de 20%. Los productos alimenticios secos incluyen una variedad de alimentos de varios contenidos de humedad, de tal manera que son relativamente estables en anaquel y resistentes a deterioro o contaminación microbiano o fúngico. Se prefieren también las composiciones alimenticias secas que son productos alimenticios extruidos, tales como alimentos para mascotas, o alimentos de bocadillo ya sea para humanos o animales de compañía.
Las composiciones también pueden comprender una o más fuentes de fibra. El término "fibra" incluye todas las fuentes de "granel" en el alimento ya sea digeribles o no digeribles, solubles o insolubles, fermentables o no fermentables. Las fibras que se prefieren provienen de fuentes vegetales tales como plantas marinas pero también se pueden usar fuentes microbianas de fibra. Una variedad de fibras solubles o insolubles puede ser utilizada, como se conocerá por aquellos de capacidad ordinaria en la técnica. La fuente de fibra puede ser pulpa de remolacha (de remolacha de azúcar), goma arábiga, goma talha, psilio, salvado de arroz, goma de algarrobo, pulpa de cítricos, fructooligosacáridos, pectina, oligofructosa de cadena corta, mananoligofructosa, fibra de soya, arabinogalactano, galactooligosacárido, arabinoxilano o mezclas de los mismos.
Como alternativa, la fuente de fibra puede ser una fibra fermentable. La fibra fermentable se ha descrito previamente que proporciona un beneficio al sistema inmunológico de un animal de compañía. La fibra fermentable u otras composiciones conocidas por los expertos en la técnica que proporciona un prebiótico para incrementar el crecimiento de probióticos dentro del intestino se puede incorporar también en la composición para ayudar a la mejora del beneficio proporcionado por la presente invención al sistema inmunológico de un animal.
En varias modalidades, las composiciones comprenden además uno o más probióticos. En varias modalidades, las composiciones contienen (1 ) uno o más probióticos eliminados o inactivados, (2) componentes de los probióticos eliminados o inactivados que promueven beneficios de salud similares a o iguales a los de los probióticos vivos, o (3) combinaciones de los mismos. Los probióticos o sus componentes pueden ser integrados en las composiciones (por ejemplo, distribuidos uniforme o no uniformemente en la composición) o aplicados a las composiciones alimenticias (por ejemplo, aplicados tópicamente con o sin un portador). En una modalidad, los probióticos son encapsulados en un portador. Los probióticos típicos incluyen, pero no están limitados a, cepas probióticas seleccionadas de lactobacilos, bifidobacterias o enterococos, por ejemplo, Lactobacillus reuteii, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus animalis, Lactobacillus ruminis, Lactobacillus johnsonii, Lactobacillus casei, Lactobacillus paracasei, Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus fermentum, y Bifidobacterium sp., Enterococcus faecium y Enterococcus sp.. En algunas modalidades, la cepa probiótica se selecciona del grupo que consiste en Lactobacillus reuteri (NCC2581 ; CNCM I-2448), Lactobacillus reuteri (NCC2592; CNCM I-2450), Lactobacillus rhamnosus (NCC2583; CNCM I-2449), Lactobacillus reuteri (NCC2603; CNCM 1-2451 ), Lactobacillus reuteri (NCC2613; CNCM I-2452), Lactobacillus acidophilus (NCC2628; CNCM I-2453), Bifidobacterium adolescentis {por ejemplo, NCC2627), Bifidobacterium sp. NCC2657 o Enterococcus faecium SF68 (NCIMB 10415). Las composiciones contienen probióticos en cantidades suficientes para suministrar alrededor de 104 a aproximadamente 1012 cfu/animal/día, de preferencia de 105 a alrededor de 101 1 cfu/animal/día, muy preferiblemente de 107 a 010 cfu/animal/día. Cuando los probióticos son eliminados o inactivados, la cantidad de probióticos eliminados o inactivados o sus componentes debe producir un efecto benéfico similar al de los microorganismos vivos. Muchos de estos probióticos y sus beneficios se conocen por los expertos en la técnica, por ejemplo, EP1213970B1 , EP1 143806B1 , US7189390, EP148281 1 B1 , EP1296565B1 y US6929793.
En varias modalidades, las composiciones comestibles comprenden además uno o más prebióticos, por ejemplo, fructo-oligosacáridos, gluco-oligosacáridos, galacto-oligosacáridos, isomalto-oligosacáridos, xilo-oligosacáridos, oligosacáridos de soya, lactosucrosa, lactulosa e isomaltulosa. En ciertas modalidades, el prebiótico es achicoria, extracto de raíz de achicoria, aleurona, inulina o combinaciones de los mismos. Los prebióticos son integrados en las composiciones descritas en la presente, por ejemplo, distribuidos uniforme o no uniformemente a la composición) o aplicados a las composiciones alimenticias (por ejemplo, aplicados tópicamente con o sin un portador). Generalmente, los prebióticos se administran en cantidades suficientes para estimular positivamente la mtcroflora saludable en el intestino. Las cantidades típicas son de aproximadamente 1 a alrededor de 10 gramos por porción o alrededor de 5 a aproximadamente 40% de la fibra dietaria diaria recomendada para un animal.
En varias modalidades, las composiciones comestibles comprenden además una combinación de uno o más probióticos y uno o más prebióticos.
Las composiciones y suplementos dietarios pueden formularse especialmente para los receptores o consumidores deseados, tales como para animales adultos o para animales más ancianos o jóvenes. Por ejemplo, puede prepararse una composición adaptada para cachorros o gatitos o adaptada para animales activos, preñados, lactando o en envejecimiento. En general, las composiciones especializadas comprenderán los requerimientos de energía y nutricionales adecuados para animales en diferentes etapas de desarrollo o edad.
Ciertos aspectos de la invención se usan de preferencia en combinación con un alimento completo y balanceado. De acuerdo con ciertas modalidades proporcionadas en la presente, las composiciones que comprenden la vitamina D se usan de preferencia con un alimento comercial de alta calidad. Según se usa en la presente, "alimento comercial de alta calidad" se refiere a una dieta fabricada para producir la digestibilidad de los nutrientes clave de 80% o más, como se muestra en, por ejemplo, las recomendaciones del Consejo de Investigación Nacional arriba para perros, o en los lineamientos establecidos por la Asociación de Funcionarios Estadounidenses para el Control de Piensos. Normas nutrientes altas similares serían usadas para otros animales.
En otra modalidad, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una composición de la presente invención como la descrita arriba, y uno o más portadores, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables. En general, las composiciones farmacéuticas se preparan al mezclar un compuesto o composición con excipientes, reguladores de pH, aglutinantes, plastificantes, colorantes, diluyentes, agentes de compresión, lubricantes, saborizantes, agentes de humectación y similares, incluyendo otros ingredientes conocidos por los expertos en la técnica como útiles para producir farmacéuticos y formular composiciones que sean adecuadas para su administración a un animal como farmacéuticos. La composición farmacéutica puede formularse para cualquier modo de administración. En una modalidad, la composición farmacéutica se formula para administración oral como se describió arriba. En otra modalidad, la composición se formula para administración tópica. Las formulaciones tópicas adecuadas pueden incluir soluciones, emulsiones, cremas, pomadas, geles, liposomas, micropartículas biodegradables y otros vehículos de suministro tales como se entendería bien por el químico farmacéutico.
En otro aspecto, la invención proporciona kits útiles para administrar una composición que comprende una o más formas de vitamina D a un animal. Los kits incluyen, en recipientes separados en un solo empaque o en recipientes separados en un empaque virtual, según sea adecuado para el componente del kit, (a) una o más formas de vitamina D, (b) uno o más de (1 ) uno o más de otros ingredientes adecuados para su consumo por un animal; (2) uno o más de otros agentes para incrementar la producción o actividad de catalasa, (3) uno o más antioxidantes; (4) uno o más agentes para reducir especies de oxígeno reactivas; (5) uno o más probióticos; (6) uno o más prebióticos; (7) uno o más dispositivos de diagnóstico adecuados para determinar si un animal se puede beneficiar a partir de las composiciones y métodos para incrementar la producción o actividad de catalasa; (8) instrucciones para combinar o preparar la vitamina D, y cualesquiera otros ingredientes provistos en el kit para su administración a un animal; (9) instrucciones para cómo usar los componentes combinados del kit, combinados preparados del kit, u otros componentes del kit para el beneficio de un animal; y (10) un dispositivo para administrar los componentes del kit combinados o preparados a un animal.
En otro aspecto, la invención proporciona métodos para identificar un agente o régimen que incremente la producción o actividad de catalasa en células o animales, particularmente de una manera similar a aquella de la vitamina D, por ejemplo, un mimético de vitamina D. Los métodos comprenden (a) determinar un primer perfil de expresión génica al medir productos de Transcripción o Traducción de genes que codifiquen para catalasa, manganeso superóxido dismutasa, cobre-zinc superóxido dismutasa y, opcionalmente, una o más de glutationa peroxidasa, proteína relacionada con hormona paratiroides, factor de crecimiento por transformación beta-1 , y receptor de vitamina D, en una muestra de células en ausencia del agente o régimen; (b) determinar un segundo perfil de expresión génica al medir productos de transcripción o traducción de genes que codifiquen para catalasa, manganeso superóxido dismutasa, cobre-zinc superóxido dismutasa y, opcionalmente, una o más de glutationa peroxidasa, proteína relacionada con hormona paratiroides, factor de crecimiento por transformación beta-1 y receptor de vitamina D, en una muestra de célula la presencia de agente o régimen y (c) comparar el primer perfil de expresión génica con el segundo perfil de expresión génica, en donde un incremento en los productos de transcripción o traducción de catalasa, pero no los productos de transcripción o traducción de los demás genes, en el segundo perfil de expresión génica, indica que el agente o régimen es probable que incremente la producción o actividad de catalasa en una célula, de una manera similar a la de la vitamina D.
Los ensayos para medir cambios en la expresión génica o actividad enzimática se conocen bien por la persona experta. Típicamente, ensayos de expresión génica medirán cambios en productos de transcripción o traducción de genes seleccionados (1 ) al medir ARN transcrito, por ejemplo, a través de un ensayo de hibridación o amplificación usando sondas o cebadores de ácido nucleico, o (2) al medir proteína, por ejemplo, a través de un ensayo de unión inmunológico, tal como un Western blot o ensayo de ELISA, usando sondas de anticuerpo. Más aún, los ensayos para medir actividad de una o más de las enzimas listadas arriba, también se conocen bien en la técnica. Un ensayo para medir la actividad catalasa se describe en el ejemplo 3 en la presente.
Los métodos de este tipo pueden comprender además comparar por lo menos el segundo perfil de expresión génica con un perfil de expresión génica de referencia obtenido al medir productos de transcripción o traducción de uno o más genes que codifiquen para las proteínas mencionadas arriba en presencia de un substrato de referencia, tal como calcitriol, que ha demostrado incrementar la producción o actividad de catalasa, es decir, al sobrerregular la expresión génica de catalasa.
La comparación entre el perfil de expresión génica de prueba y el perfil de referencia puede ser relativamente contemporánea, es decir, células o tejidos se ensayan lado por lado. Sin embargo, como alternativa, la referencia usada para comparación puede basarse en datos obtenidos previamente usando el método.
En una modalidad, el método se lleva a cabo en una población de células cultivadas. En una modalidad, los productos de transcripción o traducción de las células se miden en presencia o ausencia de un compuesto de prueba o un compuesto de referencia, es decir, mediante detección con una sonda o cebador de amplificación que hibride específicamente con ARNm codificado por los genes listados arriba, o por detección con un anticuerpo que se une específicamente a una proteína codificada por los genes. Como alternativa, se pueden utilizar genes reporteros en un sistema recombinante. En cualquier modalidad, las células hospederas pueden ser líneas celulares de mamífero, que se originen de preferencia de un humano o un animal de compañía, tal como un canino o felino. Como alternativa, los métodos pueden llevarse a cabo en células o tejidos recién aislados de un sujeto.
En otra modalidad, el método se lleva a cabo en animales. Típicamente, un compuesto de prueba o régimen de prueba (dietario, ejercicio o similar) se administra a un sujeto y el perfil de expresión génica en un tejido seleccionado del sujeto se analiza para determinar el compuesto de prueba en la transcripción o traducción de los genes mencionados anteriormente. La expresión génica puede analizarse in situ o ex vivo para determinar el efecto del compuesto de prueba. En otra modalidad, un compuesto o régimen de prueba se administra a un sujeto y la actividad de una proteína expresada a partir de un gen se analiza in situ o ex vivo de acuerdo con cualquier medio adecuado en la técnica para determinar el efecto del compuesto de prueba en la actividad de las proteínas de interés. Además, cuando un compuesto de prueba se administra a un sujeto, los efectos fisiológicos, sistémicos y físicos del compuesto, así como la potencial toxicidad del compuesto también pueden ser evaluados.
En otro aspecto, la invención proporciona un substrato o régimen identificado por los métodos para identificar un agente o régimen que incremente la producción o actividad de catalasa como probable a incrementar la producción o actividad de catalasa cuando se administra a un individuo. Debido a la manera en la cual se identifican, estas sustancias actuarían como miméticos de vitamina D, por lo menos con respecto a incrementar la producción de catalasa de una manera similar a la de la vitamina D.
En un aspecto adicional, la invención proporciona kits útiles para identificar un agente o régimen que incremente la producción o actividad de catalasa en células, de una manera similar a la de la vitamina D. Este tipo de kit incluye: (1 ) reactivos adecuados para medir los productos de transcripción o traducción de dos o más genes que codifiquen para catalasa, manganeso superóxido dismutasa, cobre-zinc superóxido dismutasa, y, opcionalmente, uno o más de glutationa peroxidasa, proteína relacionada con hormona paratiroides, factor de crecimiento por transformación beta-1 y receptor de vitamina D, y (2) instrucciones sobre el uso de las medidas de expresión de los genes para determinar si un agente o régimen incrementa la producción o actividad de catalasa en células, de una manera similar a la de la vitamina D. Estos kits pueden comprender además uno o más de: (1 ) una muestra de vitamina D; y (2) información que comunique el nivel de expresión de los genes que codifiquen para catalasa, manganeso superóxido dismutasa, cobre-zinc superóxido dismutasa, y, opcionalmente uno o más de glutationa peroxidasa, proteína relacionada con hormona paratiroides, factor de crecimiento por transformación beta-1 y receptor de vitamina D, que se espere para las células expuestas de la vitamina D.
En otro aspecto, la invención proporciona un medio para comunicar información acerca de o instrucciones para uno o más de (1) beneficios de incrementar la producción o actividad de catalasa en un animal; (2) mezclar uno o más de: formas de vitamina D, otros agentes para incrementar la producción o actividad de catalasa, antioxidantes, agentes para reducir especies de oxígeno reactivas, probióticos, prebióticos y otros ingredientes adecuados para su consumo por un animal, para producir composiciones para incrementar la producción o actividad de catalasa en un animal, (3) instrucciones para administrar las composiciones a un animal, (4) información para determinar si un animal se beneficiará de producción o actividad de catalasa incrementada, y (5) información relacionada con las formas de análisis de vitamina D para su capacidad para incrementar la producción o actividad de catalasa, los medios para comunicar comprenden uno o más de un documento físico o electrónico, medios de almacenamiento digital, medios de almacenamiento óptico, presentación de audio, presentación audio visual o presentación visual que contengan la información o instrucciones. Estos medios de comunicación pueden incluir uno o más de un sitio web presentado, un kiosco de muestra visual, un folleto, una etiqueta de producto, un inserto de empaque, un anuncio, un volante, un anuncio público, una cinta de audio, una cinta de video, un DVD, un CD-ROM, un chip legible por computadora, una tarjeta legible por computadora, un disco legible por computadora, un dispositivo USB, un dispositivo FireWire, una computadora de memoria o cualquier combinación de los mismos. El medio de comunicación es útil para, entre otras cosas, instruir acerca de los beneficios de usar la presente invención y para proporcionar información de contacto para un consumidor o usuario de la invención para obtener ayuda sobre el uso o interpretación de los resultados de la invención.
En otro aspecto, la invención proporciona un empaque que comprende una composición de la presente invención y una etiqueta fijada al empaque que contiene una palabra o palabras, imagen, diseño, acrónimo, slogan, frase u otro dispositivo, o combinación de los mismos, que indica que los contenidos del empaque contienen una composición adecuada para incrementar la cantidad o actividad de catalasa en un animal. Típicamente, este dispositivo comprende las palabras "mejora la respuesta antioxidante", "alivia el estrés oxidante", "ayuda a mantener a los animales en su madurez", "promueve la salud y bienestar" o una expresión equivalente impresa en el empaque. Cualquier empaque o material de envasado adecuado para contener la composición es útil en la invención, por ejemplo, una bolsa, caja, botella, lata, sobre y similar fabricado a partir de papel, plástico, papel aluminio, metal y similares. En una modalidad preferida, el empaque contiene una composición alimenticia adaptada para un animal particular tal como un humano, canino o felino, según sea adecuado para la etiqueta, de preferencia una composición de alimento para animales de compañía.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso de vitamina D para preparar un medicamento. El medicamento es útil para incrementar la producción o actividad de catalasa en un animal, promover la salud y bienestar de un animal, extender la madurez de un animal, e incrementar la calidad de vida de un animal. En varias modalidades, el medicamento comprende además uno o más agentes adicionales útiles para incrementar la producción o actividad de catalasa, o para reducir o eliminar las especies de oxígeno reactivas en el animal. Generalmente, se preparan medicamentos al mezclar vitamina D con excipientes, reguladores de pH, aglutinantes, plastificantes, colorantes, diluyentes, agentes de compresión, lubricantes, saborizantes, agentes de humectación y otros ingredientes conocidos por los expertos en la técnica como útiles para producir medicamentos y formular medicamentos que sean adecuados para su administración a un animal. En varias modalidades, el medicamento comprende además un probiótico, prebiótico o una combinación de los mismos.
En otro aspecto, la invención proporciona métodos para fabricar una composición que comprende al menos una vitamina D y uno o más agentes adicionales útiles para incrementar la producción o actividad de catalasa, o para reducir o eliminar las especies de oxígeno reactivas en el animal. Los métodos comprenden mezclar vitamina D y uno o más agentes adicionales. Los agentes son cualquier compuesto u otra sustancia útil para incrementar la producción o actividad de catalasa, o para reducir o eliminar las especies de oxígeno reactivas en el animal. Cuando la composición es un alimento, la composición puede comprender uno o más de otros ingredientes adecuados para su consumo por un animal, por ejemplo, proteína, grasa, carbohidrato, fibra, vitaminas, minerales, probióticos, prebióticos y similares. Como alternativa, los métodos comprenden aplicar la vitamina D, agentes y otros ingredientes si se desea, por separado o en cualquier combinación en un alimento, por ejemplo, como un recubrimiento o aderezo. La vitamina D se puede añadir en cualquier momento durante la fabricación y/o procesamiento del alimento. Esto incluye, por ejemplo, mezclar la vitamina D y otros ingredientes seleccionados como parte de la formulación central del "cuerpo" de la composición alimenticia o aplicarlos como un recubrimiento, es decir, principalmente a la superficie del alimento después de su fabricación. Las composiciones pueden hacerse de acuerdo con cualquier método adecuado en la técnica.
EJEMPLOS La invención se puede ilustrar más por los siguientes ejemplos, aunque se entenderá que estos ejemplos se incluyen simplemente para efectos de ilustración y no se intenta que limiten el alcance de la invención a menos que se indique específicamente lo contrario.
Ejemplo 1 Células de carcinoma canino de vejiga de células transicionales (cbTCC) se cultivaron en medio DMEM complementado con 5% de FBS, 5% de suero de becerro recién nacido y penicilina-estreptomicina (GIBCO-BRL, Grand Island, NY, E.U.A.) a 37°C en una atmósfera humidifcada de 5% de C02. Las células se pusieron a 50,000 células/ml en placas de cultivo de 6 pocilios (Corning Incorporated Life Sciences, Acton, MA, E.U.A.) y se incubaron durante 24 horas antes del tratamiento. Para el análisis Western blot, las células se trataron con calcitriol (1 a,25-dihidroxivitamina D3) a 10'7 M y 10"9 M, y y seocalcitol (EB1089, 1 a,25-dihidroxi-2224-dieno-24,26,27-trihomovitamina D) a 10"9 M durante 24 horas. Para análisis de actividad enzimática, las células se trataron con calcitriol a 10"7 M y 10'9 M, seocalcitol a 10"9 M y análogo V (1 a,25-dihidroxi-16-eno-23-ine-vitamina D3) a 10"9 M durante 24 horas. Para el análisis de expresión génica, las células se trataron con calcitriol a 10"7M y 10"9 M y seocalcitol a 10"7 M y 10"9 M durante 24 horas. Los tratamientos se hicieron en al menos tres triplicados. La concentración final de vehículo (etanol) en todos los controles fue menor que 0.1 % de medios.
Ejemplo 2 Las células cosechadas fueron homogeneizadas y analizadas para la producción de manganeso superóxido dismutasa (MnSOD), cobre/zinc superóxido dismutasa (Cu/ZnSOD), catalasa (CAT), y glutationa peroxidasa (GPX). Los lisados de células se recogieron después de la centrifugación, y se cuantificó la proteína total. Cantidades equivalentes de proteína total (20 ó 40 µg) se resolvieron en geles de poliacrilamida al 10% precolados y se transfirieron electrónicamente a membranas de nitrocelulosa. Las membranas tratadas por ¡nmunoabsorción (Trans-blot®) se bloquearon durante la noche a 4°C con la adición del 5% de leche descremada en solución salina de pH regulado con Tris (TBS). Las membranas se cortaron al peso molecular de 37 kD (banda verde) y 25 kD (banda rosa). La parte superior de las membranas se tiñó para CAT, GPX y ß-actina, y la parte inferior para MnSOD y Cu/ZnSOD. Los anticuerpos primarios para proteínas específicas se usaron a las siguientes diluciones: MnSOD antihumano de conejo a 1 :2000 (Upstate-Biotech); Cu/ZnSOD anti-humano de borrego a 1 :2000 (Calbiochem); catalasa anti-humano de borrego a 1 :1000 (Bidesign); y GPX antihumano de borrego a 1 :500 (Biodesign). Los anticuerpos secundarios y sus conjugados de IgG-HRP respectivos se usaron a 1 :2000. Los datos se reportaron como intensidad de bandas de proteínas en relación con el control (normalizado a niveles de ß-actina), considerando el control como 100 por ciento. CAT, MnSOD y Cu/ZnSOD, n=7, GPX, n=4. Antes de transformar datos como por ciento de control, se llevó a cabo una prueba t apareada de una cola asumiendo una varianza igual para determinar el nivel de significado. Los resultados se muestran en la tabla 1.
Tabla 1 Expresión de proteínas determinada por análisis Western Blot Los valores representan la intensidad porcentual promedio de la banda de proteína en relación con el control ± la desviación estándar. Diferencias significativas en comparación con control: * = p<0.05.
Ejemplo 3 La actividad enzimática de catalasa se determinó usando kits de ensayo de Cayman Chemical Co., Ann Arbor, MI, de acuerdo con las instrucciones del fabricante. El ensayo utilizó la función peroxidática de CAT para la determinación de la actividad enzimática, con base en la reacción de la enzima con metanol en presencia de una concentración óptima de H202. El formaldehido producido se midió espectrofotométricamente con 4-amino-3-hidracino-5-mercapto-1 ,2,4-triazol (Purpald) como el cromágeno. Purpald forma específicamente un heterociclo bicíclico con aldehidos, que después de la oxidación cambia de incoloro a un color púrpura. La absorbancia se leyó a 540 nm usando un lector de placa espectrofotométrico. Los resultados se calcularon a partir de una curva estándar de muestras conocidas y mediante el uso de las ecuaciones proporcionadas. A partir de eso, la actividad enzimática de CAT se derivó como mmol/min/ml de CAT. Las muestras se hicieron por triplicado. Se llevó a cabo una prueba t de una cola asumiendo varianza igual para determinar el significado. Los resultados se muestran en la tabla 2.
Tabla 2 Actividad enzimática de catalasa Los valores representan la media ± la desviación estándar de nmol/min/ml de CAT. Diferencias significativas comparadas con control: * = p<0.05 y **=p<0.01 .
Ejemplo 4 ARN total se aisló usando el kit RNAqueous® de Ambion Inc. (Austin, TX, E.U.A.). Brevemente, las células tratadas fueron tripsinizadas (a 37°C en el horno), y homogeneizadas mediante un homogeneizador eléctrico manual (a 4°C). Los lisados de células fueron después sometidos a aislamiento de ARN total de acuerdo con el protocolo provisto por el kit RNAqueous® y almacenados a -80°C. El ARN recibido se purificó y concentró a -1000 ng/ul usando precipitación con etanol. El ARN se resuspendió en agua DEPC y se trató con DNAsa I para remover ADN residual. El kit de tratamiento con DNAsa DNA-free™ de Ambion (cat#1906) se usó para el tratamiento con DNAsa I de acuerdo con las instrucciones del fabricante. El ARN purificado se cuantificó usando el espectrofotómetro NanoDrop y se verificó para integridad usando el Bioanalizador Agilent 2100, siguiendo el protocolo de kit de nano chip de ARN (cat#5067-151 1 ).
PCR cuantitativa. Se llevó a cabo PCR cuantitativa para determinar los cambios de expresión de ARN para calcitriol a 10'7 M (n=5) y 10"9 M (n=5), y seocalcitol a 10'7 M (n=3) y 10"9 M (n=3) de células tratadas en relación con el control (n=5) durante 24 horas. Se llevaron a cabo reacciones con transcriptasa inversa usando Super Script II® First-Strand Synthesis System for RT-PCR (Invitrogen #1 1904-018) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Para cada reacción de muestra, ^g de ARN se añadió a DEPC Treated & Nuclease free H20 (Fisher #BP561-1 ) hasta un volumen final de 1 1 .4uL. Se hizo una mezcla mastra usando 1.5 pL de dNTPs 10 mM, 1.5 µ? de hexámeros aleatorios y 0.6 pL de cebadores oligo dT por reacción (muestra). Se añadieron 3.6 uL de la mezcla maestra a cada muestra. Las muestras se incubaron a 68°C durante 10 minutos y luego se bajaron a 4°C durante al menos 1 minuto usando un GeneAmp PCR System 9700 (Applied Biosystems). Una porción (0.25X) de la reacción anterior se retiró y se usó como una reacción RT menos (Control Negativo que no contenía transcriptasa inversa Super Script II®). Usando el mismo kit de transcriptasa inversa Super Script II®, se preparó una mezcla maestra que contenía 3 µ?_ de regulador de pH RT 10X, 6 pL de MgCI2 25 mM, 3 pl_ de DTT 0.1 M y 1 .5 µ?_ de inhibidor de RNAsa. Se retiró una porción (0.25X) y 0.375 µ?_ de H20 por muestra se añadieron para la mezcla maestra menos RT. Se añadieron 3.75 µ?_ a cada muestra de menos RT. Al resto de la mezcla maestra, se le añadió 1 .125 µ?_ de transcriptasa inversa Super Script II® por muestra para la mezcla maestra Plus RT. Se añadieron 1 1 .25 µ?_ a cada muestra de Plus RT. Todas las reacciones se incubaron después a 42°C durante 1 hora, se hirvieron a 95°C durante 5 minutos y se bajaron a 4°C usando un GeneAmp PCR System 9700. Las muestras se diluyeron después a 1 parte de reacción RT a 29 partes de regulador de pH TE pH=8.0 (Ambion #9858) para crear un grupo de ADNc para experimentación.
Los cebadores y sondas de ensayo 5' nucleasa se diseñaron con base en secuencias seleccionadas usando Primer ExpressTM v3.0 con parámetros de fábrica estándares (Guía Informativa Primer Express® para Cebadores de PCR Cuantitativa y Guía Informativa para Diseño de Sondas de Applied Bisystems). Las sondas de unión de ranura menor (ABI Custom Oligo Synthesis Factory) se pidieron de ABI. Todos los oligos fueron reconstituidos con DEPC H20 a una concentración de abastecimiento de 100 µ?, y luego se diluyeron con DEPC H29 hasta una concentración de abastecimiento de trabajo de 5 µ?. Se usó una mezcla maestra TaqMan® Fast Universal PCR Master Mix (2X) (Applied Biosystems #4352042) para reacciones de PCR cuantitativas de acuerdo con las instrucciones del fabricante. La concentración de cebador final fue 300 µ? cada una y la concentración de sonda final fue 200 µ? (determinada óptima para experimentos tempranos). Se usaron 3.2 µ? de reacciones Plus RT y menos RT para las reacciones de PCR cuantitativas en un volumen final de 20 uL. Todas las reacciones positivas se hicieron por triplicado y los controles negativos se llevaron a cabo individualmente. Las condiciones de qPCR estándares se usaron como se describe en la mezcla maestra TaqMan™ Fast Universal Master ix (Applied Biosystems, 95.0°C durante 20 segundos, y 40-50 ciclos de 95°C durante 0.3 segundos luego 60°C durante 30 segundos) a 20 µ?_ de volumen final. Las muestras se procesaron en un Sistema para PCR en Tiempo Real ABI Prism 75000 usando software ABI SDS v1 .3.
Todas las muestras se procesaron singularmente contra cada conjunto de cebador/sonda para determinar qué muestra debía ser usada para la curva estándar. Se generaron curvas estándares usando diluciones en serie de ARN de muestras experimentales que demostraban el CT (umbral de ciclo) más bajo para la mayoría de los objetivos. La muestra de bajo CT fue transcrita inversamente y se usaría una dilución en serie 1 :10 como la curva estándar para todos los conjuntos de cebador/sonda. Valores umbral de ciclo se usaron después para calcular una cantidad de entrada usando la curva estándar y cantidades de entrada promedio. Los valores se normalizaron a niveles de ciclofilina A (peptidilprolil ¡somerasa A) como se determina por PCR cuantitativa. Las instrucciones se calcularon a partir de cada uno de los valores normalizados de la muestra más baja. Se llevó a cabo la prueba de Dunnet sobre la hipótesis nula en donde la media de cada grupo de tratamiento es igual a la media de su grupo de control común al intervalo de confianza de 99% (alfa = 0.01 ). Los resultados se muestran en la tabla 3.
Tabla 3 Valores de expresión qénica determinados por PCR cuantitativa Los valores representan las medias ± los errores estándares de la media.
** Representa una diferencia significativa en comparación con el control a un intervalo de confianza de 99%.
En la descripción, se han descrito modalidades preferidas típicas de la invención. Aunque se emplean términos específicos, se usan en un sentido genérico y descriptivo únicamente y no para efectos de limitación. El alcance de la invención se establece en las reivindicaciones. Obviamente muchas modificaciones y variaciones de la invención son posibles en vista de las enseñanzas anteriores. Debe entender por lo tanto que dentro del alcance de las reivindicaciones anexas la invención puede llevarse a la práctica de otra forma que la descrita específicamente.

Claims (54)

REIVINDICACIONES
1. Un método para incrementar la producción o actividad de catalasa en animales, caracterizado porque comprende: identificar un animal que requiera o pueda beneficiarse de un incremento en la producción o actividad de catalasa; y administrar al animal una cantidad de incremento de producción o actividad de catalasa de vitamina D.
2. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el animal es un humano o animal de compañía.
3. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el animal de compañía es un canino o un felino.
4. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque la etapa de identificación comprende determinar que el animal es un animal en envejecimiento, un animal deficiente en catalasa o un animal que tiene una condición relacionada con deficiencia de catalasa.
5. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque la vitamina D es una o más de calcitriol (1 a,25-dihidroxivitam¡na D3), seocalcitol (EB1089, 1 a,25-dihidroxi-22,24-dieno-24,26,27-trihomovitamina D), 1 a,25-dihidrox¡-16-eno-23-ine-vitamina D3 (análogo V), vitamina D3l 25(OH) vitamina D3, 24,25 (OH)2 vitamina D3, paricalcitol, 1 ,25-dihidroxi-16,23Z-dieno-26,27-hexafluoro-D3, 1 ,25-dihidroxi-16,23E-dieno-26,27-hexafluoro-19-nor-D3, 22-oxa-calcitriol, 1 a-(OH)D5, 20-Epi-1 a,25(OH)2D3, calcipotriol, 1a24(S)(OH)2D2, 1 a,24(R)(OH)2D3, y KH1060.
6. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque la vitamina D se administra en cantidades de 1 ng/kg de peso corporal a alrededor de 10 mg/kg de peso corporal.
7. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque la vitamina D se administra oralmente.
8. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque la vitamina D se administra en una composición formulada como una composición alimenticia para humanos, una composición de alimento para mascotas o un suplemento dietario.
9. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque la composición es una composición alimenticia que comprende 15% a alrededor de 50% de proteína, 5% a alrededor de 40% de grasa, 5% a alrededor de 10% de contenido de ceniza y que tiene un contenido de humedad de alrededor de 5% a 20%.
10. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque la composición comprende además uno o más probióticos, prebióticos o una combinación de los mismos.
1 1 . El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque la vitamina D se administra tópicamente.
12. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque la vitamina D se administra al animal sobre una base regular.
13. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la vitamina D se administra al animal sobre una base regular extendida.
14. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque la vitamina D se administra en conjunto con uno o más agentes adicionales útiles para incrementar la producción o actividad de catalasa o para reducir o eliminar las especies de oxígeno reactivas en el animal.
15. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque los agentes adicionales son uno o más antioxidantes.
16. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque comprende además administrar un probióticos, prebiótico o combinación de los mismos en conjunto con la vitamina D.
17. Un método para prevenir o tratar una enfermedad o afección causada por deficiencia de catalasa en animales, caracterizado porque comprende: determinar que un animal tiene deficiencia de catalasa o sea probable que tenga deficiencia de catalasa; y administrar vitamina D al animal en una cantidad para incrementar la producción o actividad de catalasa en el animal, de esta manera previniendo o tratando la enfermedad o condición.
18. Un método para extender la madurez de la vida de un animal, caracterizado porque comprende: identificar un animal en la madurez de su vida o para quien se desee la extensión de la madurez de vida; determinar que incrementar la producción o actividad de catalasa del animal puede extender la madurez de la vida del animal; y administrar vitamina D al animal en una cantidad que incremente la producción o actividad de catalasa en el animal, extendiendo de esta manera la madurez de la vida del animal.
19. Un método para promover la salud o bienestar de un animal, caracterizado porque comprende: identificar un animal cuya salud o bienestar sea mejorado al incrementar su producción o actividad de catalasa; y administrar al animal una composición que comprenda vitamina D en una cantidad efectiva para incrementar la producción o actividad de catalasa en el animal, promoviendo de esta manera la salud o bienestar del animal.
20. Un método para mejorar la calidad de vida de un animal, caracterizado porque comprende: identificar un animal cuya calidad de vida será mejorada al incrementar su producción o actividad de catalasa, y administrar vitamina D al animal en una cantidad efectiva para incrementar la producción o actividad de catalasa en el animal, incrementando de esta manera la calidad de vida para el animal.
21 . Una composición útil para incrementar la producción o actividad de catalasa en un animal, caracterizada porque comprende un medio biológicamente aceptable en el cual se dispone una o más formas de vitamina D y por lo menos un agente adicional para incrementar la producción o actividad de catalasa, o para reducir o eliminar especies de oxígeno reactivas en el animal.
22. La composición de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizada porque la vitamina D es una o más de (1 a,25-dihidroxivitamina D3), seocalcitol (EB1089, 1 a,25-dihidroxi-22,24-dieno-24,26,27-trihomovitamina D); 1 a,25-di ¡drox¡-16-eno-23-ieno-vitamina D3 (análogo V), vitamina D3, 25(OH) vitamina D3, 24,25 (OH)2 vitamina D3, paricalcitol, 1 ,25-dihidroxi-16,23Z-dieno-26,27-hexafluoro-D3, 1 ,25-di idrox¡-16,23E-dieno- 26,27-hexafluoro-19-nor-D3, 22-oxa-calcitriol, 1 a-(0H)D5, 20-Epi-1 a,25(OH)2D3, calcipotriol, 1 a24(S)(OH)2D2, 1a,24(R)(OH)2D3 y KH1060.
23. La composición de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizada porque comprende vitamina D en cantidades suficientes para proporcionar alrededor de 1 ng/kg de peso corporal a 10 mg/kg de peso corporal.
24. La composición de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizada porque el agente adicional es uno o más antioxidantes.
25. La composición de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizada porque se formula como una composición farmacéutica o nutracéutica que comprende uno o más portadores, diluyentes o excipientes farmacéutica o nutracéuticamente aceptables.
26. La composición de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizada porque se formula como una composición de alimento para humanos, composición de alimento para mascotas o un suplemento dietario.
27. La composición de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada porque la composición es una composición alimenticia que comprende además 15% a alrededor de 50% de proteína, 5% a alrededor de 40% de grasa, 5% a alrededor de 10% de contenido de ceniza, y que tiene un contenido de humedad de alrededor de 5% a 20%.
28. La composición de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizada porque comprende además uno o más probióticos, prebióticos o una combinación de los mismos.
29. Un kit adecuado para administrar una composición que comprende vitamina D a un animal, caracterizado porque comprende en recipientes separados en un solo empaque o en recipientes separados en un empaque virtual, según sea adecuado para el componente del kit, (a) una o más formas de vitamina D, (b) una o más de (1 ) uno o más de otros ingredientes adecuados para su consumo por un animal; (2) uno o más de otros agentes para incrementar la producción o actividad de cataiasa; (3) uno o más antioxidantes; (4) uno o más agentes para reducir especies de oxígeno reactivas; (5) uno o más probióticos; (6) uno o más prebióticos; (7) uno o más dispositivos de diagnóstico adecuados para determinar si un animal puede beneficiarse de las composiciones y métodos para incrementar la producción o actividad de cataiasa; (8) instrucciones de la manera de combinar o preparar la vitamina D, y cualesquiera otros ingredientes provistos en el kit para su administración a un animal; (9) instrucciones sobre cómo usar los componentes de kit combinados, componentes de kit preparados u otros componentes de kit para el beneficio de un animal; y (10) un dispositivo para administrar los componentes de kit combinados o preparados a un animal.
30. Un método para identificar un agente o régimen que incremente la producción o actividad de cataiasa en células, de una manera similar a la de la vitamina D, caracterizado porque comprende: determinar un primer perfil de expresión génica al medir productos de transcripción o traducción de genes que codifiquen para cataiasa, manganeso superoxido dismutasa, cobre-zinc superoxido dismutasa, y, opcionalmente, una o más de glutationa peroxidasa, proteína relacionada con hormona paratiroides, factor de crecimiento por transformación beta 1 , y receptor de vitamina D, en una muestra de células en ausencia del agente o régimen; determinar un segundo perfil de expresión génica al medir los productos de transcripción o traducción de genes que codifiquen para cataiasa, manganeso superoxido dismutasa, cobre-zinc superoxido dismutasa, y, opcionalmente, una o más de glutationa peroxidasa, proteína relacionada con hormona paratiroides, factor de crecimiento por transformación beta-1 , y receptor de vitamina D, en una muestra de células en presencia del agente o régimen; y comparar el primer perfil de expresión génica con el segundo perfil de expresión génica, en donde un incremento en los productos de transcripción o traducción de catalasa, pero no en los productos de transcripción o traducción de los demás genes, en el segundo perfil de expresión génica indica que el agente o régimen es probable que incremente la producción o actividad de catalasa en una célula, de una manera similar a aquella de la vitamina D.
31 . El método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque las células son células cultivadas.
32. El método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque las células están dispuestas dentro de tejidos u órganos vivos.
33. El método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque las células están dispuestas dentro de un animal.
34. El método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque los perfiles de expresión génica se comparan con perfiles de expresión génica de una muestra de referencia que contiene una vitamina D conocida por incrementar la producción o actividad de catalasa, pero no de manganeso superóxido dismutasa, cobre-zinc superóxido dismutasa, y, opcionalmente, una o más de glutationa peroxidasa, proteína relacionada con hormona paratiroides, factor de crecimiento por transformación beta-1 , y receptor de vitamina D, en células.
35. Una sustancia o régimen caracterizado porque se identifica mediante el método de conformidad con la reivindicación 29.
36. Un kit útil para identificar un agente o régimen que incremente la producción o actividad de catalasa en células, de una manera similar a la de la vitamina D, el kit se caracteriza porque comprende (1 ) reactivos adecuados para medir productos de transcripción o traducción de dos o más genes que codifica para catalasa, manganeso superóxido dismutasa, cobre-zinc superóxido dismutasa, y, opcionalmente, una o más de glutationa peroxidasa, proteína relacionada con hormona paratiroides, factor de crecimiento por transformación beta-1 , y receptor de vitamina D, y (2) instrucciones sobre la manera de usar las medidas de expresión de los genes para determinar si un agente o régimen incrementa la producción o actividad de catalasa en células, de una manera similar a la de la vitamina D.
37. El kit de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque comprende además uno o más de: (1 ) una muestra de vitamina D y (2) información que comunica el nivel de expresión de genes que codifican para catalasa, manganeso superóxido dismutasa, cobre-zinc superóxido dismutasa, y, opcionalmente, una o más de glutationa peroxidasa, proteína relacionada con hormona paratiroides, factor de crecimiento por transformación beta-1 , y receptor de vitamina D, esperados para células expuestas a vitamina D.
38. Un medio para comunicar información acerca de o instrucciones para uno o más de (1 ) beneficios de incrementar la producción o actividad de catalasa en un animal; (2) mezclar uno o más de: formas de vitamina D, otros agentes para incrementar la producción o actividad de catalasa, antioxidantes, agentes para reducir especies de oxígeno reactivas, probióticos, prebióticos y otros ingredientes adecuados para su consumo por un animal, para producir composiciones para incrementar la producción o actividad de catalasa en un animal, (3) instrucciones para administrar las composiciones a un animal, (4) información para determinar si un animal se beneficiará de producción o actividad de catalasa incrementada, y (5) información relacionada con las formas de análisis de vitamina D para su capacidad para incrementar la producción o actividad de catalasa, los medios para comunicar comprenden uno o más de un documento físico o electrónico, medios de almacenamiento digital, medios de almacenamiento óptico, presentación de audio, presentación audiovisual, o presentación visual que contenga la información o instrucciones.
39. El medio de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste en un sitio web presentado, un kiosco de demostración visual, un folleto, una etiqueta de producto, un inserto de empaque, un anuncio, un volante, un anuncio público, una cinta de audio, una cinta de video, un DVD, un CD-ROM, un chip legible por computadora, una tarjeta legible por computadora, un disco legible por computadora, un dispositivo USB, un dispositivo FireWire, una memoria de computadora y cualquier combinación de los mismos.
40. Un empaque caracterizado porque comprende la composición de conformidad con la reivindicación 29 y una etiqueta fijada al empaque que contiene una palabra o palabras, imagen, diseño, acrónimo, slogan, frase u otro dispositivo, o combinación de los mismos, que indica que los contenidos del empaque contienen una composición adecuada para incrementar la producción o actividad de catalasa en un animal.
41 . Uso de vitamina D en la preparación de un medicamento útil para incrementar la producción o actividad de catalasa en un animal.
42. El uso de conformidad con la reivindicación 41 , en donde la vitamina D es calcitriol (1 a,25-dihidroxivitamina D3), seocalcitol (EB1089, 1 a,25-dihidroxi-22,24-dieno-24,26, 27-trihomovitamina D); 1 a,25-dihidroxi- 6-eno-23-ieno-vitamina D3 (análogo V), vitamina D3, 25(OH) vitamina D3, 24,25 (OH)2 vitamina D3, paricalcitol, 1 ,25-dihidroxi- 16,23Z-dieno-26,27-hexafluoro-D3, 1 ,25-d¡hidrox¡-16,23E-dieno-26,27-hexafluoro-19-nor-D3, 22-oxa-calcitriol, 1 a-(0H)D5, 20-Epi-1a,25(OH)2D3, calcipotriol, 1a24(S)(OH)2D2, 1 a,24(R)(OH)2D3 y KH1060.
43. El uso de conformidad con la reivindicación 41 , en donde el medicamento comprende además un probiótico, prebiótico o combinación de los mismos.
44. El medicamento de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque el probiótico es Enterococcus faecium SF68.
45. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque comprende además administrar un probiótico, prebiótico o combinación de los mismos en conjunto con la vitamina D.
46. El método de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque el probiótico es Enterococcus faecium SF68.
47. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque comprende además administrar un probiótico, prebiótico o combinación de los mismos en conjunto con la vitamina D.
48. El método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque el probiótico es Enterococcus faecium SF68.
49. El método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque comprende además administrar un probiótico, prebiótico o combinación de los mismos en conjunto con la vitamina D.
50. El método de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque el probiótico es Enterococcus faecium SF68.
51 . El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el probiótico es Enterococcus faecium SF68.
52. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el probiótico es Enterococcus faecium SF68.
53. La composición de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada porque el probiótico es Enterococcus faecium SF68.
54. Un método para elaborar una composición que comprende vitamina D y uno o más agentes adicionales útiles para incrementar la producción o actividad de catalasa o para reducir o eliminar especies de oxígeno reactivas en el animal, caracterizado porque comprende mezclar la vitamina D y los agentes adicionales.
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