MX2012012711A - Suministro de ester de colesterol a tejidos esteroidogenicos. - Google Patents

Suministro de ester de colesterol a tejidos esteroidogenicos.

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Abstract

La presente invención se refiere a composiciones y métodos para tratar condiciones caracterizadas por HDL-CE bajo, el cual puede conducir a un suministro reducido de éster de colesterol a tejidos esteroidogénicos, reduciendo la capacidad del órgano para producir esteroides especialmente durante periodos de demanda, estrés y/o síndrome de respuesta inflamatoria sistémica.

Description

SUMINISTRO DE ESTER DE COLESTEROL A TEJIDOS ESTEROIDOGENICOS Campo de la Invención Esta invención se refiere en general al campo de medicina, y en particular, al tratamiento de enfermedades caracterizadas por almacenajes disminuidos de éster de colesterol en tejidos esteroidogénicos, reduciendo la capacidad del tejido para producir esteroides especialmente durante periodos de demanda, estrés y/o inflamación sistémica.
Antecedentes de la Invención Normalmente, el exceso de colesterol es eliminado de los tejidos, tales como arterias, y suministrado al hígado por excreción en la bilis por un proceso conocido como transporte de colesterol inverso (por sus siglas en inglés, RCT) . En la primera etapa del RCT, el colesterol pasa de las células de tejido a lipoproteínas de alta densidad (por sus siglas en inglés, HDL) en la circulación. En la segunda etapa, la lecitina enzimática: la aciltransferasa de colesterol (por sus siglas en inglés, LCAT) mejora la capacidad para portar colesterol de HDL catalizando la transesterificación de un ácido graso de lecitina en HDL a colesterol para formar éster de colesterol (por sus siglas en inglés, CE) . El producto de éster de colesterol se acumula en el interior de la HDL hasta su eliminación en los receptores Ref: 234512 de HDL en el hígado. La mayoría del CE que ingresa al hígado es convertido a colesterol y ácidos biliares que son excretados en la bilis . El mismo proceso mediado por el receptor de HDL de suministro de CE ocurre en los tejidos esteroidogénicos principalmente para suministrar de colesterol para la producción de esteroides. Actualmente se piensa que el receptor de HDL para este proceso es el receptor depurador Bl (por sus siglas en inglés, SR-B1) .
La proteína de transferencia del éster de colesterol (por sus siglas en inglés, CETP) es una proteína de plasma responsable de la transferencia neta de CE a partir de HDL a las lipoproteínas beta (VLDL y LDL) . Humanos deficientes en CETP tienen niveles muy elevados de HDL enriquecido con CE grande. Los inhibidores de CETP se han mostrado por bloquear la transferencia de CE a partir de HDL a LDL, de este modo incrementando rápidamente el HDL-C (en donde C representa el colesterol total y está comprendido tanto de tanto colesterol como CE) y reduciendo LDL-C. El HDL resultante es característicamente enriquecido en CE, similar al HDL aislado a partir del plasma deficiente en CETP.
Los tejidos esteroidogénicos, que incluyen glándulas suprarrenales, gónadas (testículos y ovarios) y timo, dependen de almacenajes intracelulares de éster de colesteroles como una fuente de colesterol para la síntesis de esteroides tales como cortisol, estrógenos y andrógenos .
Cuando se necesita, el enlace de éster es desdoblado por la enzima colesterol esterasa, liberando colesterol para uso en producción de esteroide. En épocas de estrés, los almacenajes de CE pueden ser consumidos rápidamente, y sin reposición de CE, la producción de esteroides es muy deteriorada. Experimentos in vi tro han demostrado que el HDL aislado a partir de pacientes deficientes en CETP pueden suministrar más CE a través de SR-Bl que HDL aislado de sujetos normales.
En ratones, el HDL-CE bajo resulta en contenido de CE reducido en glándulas suprarrenales, testículos y ovarios. Este contenido de CE disminuido parece impactar la reproducción y la capacidad de las glándulas suprarrenales para producir cortisol durante periodos de estrés. En humanos, la hipoalfalipoprotenemía (HDL-C bajo) es una marca de trastornos genéticos tales como deficiencia de LCAT y enfermedad de Tangier. La Hipoalfalipoprotenemía también ocurre en una variedad de trastornos no genéticos que incluyen infección, inflamación, enfermedades auto-inmunes, enfermedades artríticas, sepsis, trauma, quemaduras, enfermedades hepáticas (por ejemplo, hepatitis, fibrosis, cirrosis, hiperplasia del ducto biliar, atresia del ducto biliar, transplante de órgano, envenenamiento por metales pesados) y enfermedades renales.
Aunque no en una patología primaria en estas enfermedades, el HDL-CE disminuido reduce el suministro de colesterol a tejidos esteroidogénicos , de este modo, reduciendo la capacidad del cuerpo para producir glucocorticoides críticos, hormonas y otros esteroides. Esta capacidad reducida para producción esteroidea puede exacerbar las condiciones fundamentales. Como un factor agravante, el empeoramiento de la condición fundamental puede además reducir el nivel del HDL-CE. En algunos casos este ciclo puede conducir a una condición que amenaza la vida, incluso la muerte. Después de trauma o infección severa los pacientes pueden tener niveles reducidos de HDL-C, o pueden estar en riesgo de que los niveles de HDL-C fallen. Podría ser útil normalizar o incrementar los niveles de HDL-C para normalizar o incrementar la esteroidogénesis en estos pacientes .
Formas artificiales de HDL que consisten de fosfolípido y apolipoproteína A-l, o de miméticos de fosfolípidos y apolipoproteína A-l, están siendo investigadas para el tratamiento de pacientes que tienen trastornos cardiovasculares tales como aterosclerosis . Tales tratamientos se basan en la capacidad de estas HDL artificiales para remover el exceso del colesterol de tejidos tales como arterias. Sin embargo, debido a que estas versiones de HDL artificial carecen de colesterol o colesterilésteres , no son inmediatamente capaces de suministrar CE a las glándulas suprarrenales como es necesario para normalizar o incrementar la esteroidogénesis y en efecto podrían funcionar para remover el colesterol de los tejidos. En algunos casos, pacientes en riesgo de insuficiencia de glándulas suprarrenales tienen niveles reducidos de LCAT y por lo tanto tienen una capacidad reducida para hacer HDL-CE (la forma de colesterol usada para reponer las glándulas suprarrenales) resultando en niveles bajos de HDL-CE. Debido a que estas formas artificiales de HDL no corrigen la deficiencia de LCAT o HDL-CE, no proporcionan un tratamiento efectivo para pacientes con cuidado crítico en riesgo de insuficiencia de glándulas suprarrenales .
De este modo, existe una necesidad para tratamientos para incrementar la disponibilidad de CE a tejidos esteroidogénicos en pacientes que tienen trastornos asociados con función reducida de tejidos esteroidogénicos tales como las glándulas suprarrenales, gónadas y timo.
Breve Descripción de la Invención Las composiciones y métodos descritos en la presente descripción modulan la cantidad de esteroides producidos por tejidos esteroidogénicos normalizando o incrementando concentraciones de HDL-CE en plasma de este modo manteniendo o incrementando los niveles en plasma de esteroides administrando una dosis efectiva de LCAT, un compuesto que incrementa la actividad de LCAT en plasma, un inhibidor de la CETP, una partícula de suministro de colesterol (por sus siglas en inglés, CDP) , o cualquier combinación de los mismos. La presente descripción describe métodos de tratamiento de condiciones caracterizadas por función reducida de tejidos esteroidogénicos que comprenden: administrar a un paciente en necesidad del mismo, un agente seleccionado del grupo que consiste de LCAT, un compuesto que incrementa la actividad de LCAT en plasma, un inhibidor de la CETP, una CDP. La presente descripción describe métodos de tratamiento de condiciones caracterizadas por insuficiencia de glándula suprarrenal. También se describen métodos de tratamiento de condiciones caracterizadas por baja producción de testosterona que comprenden administrar a un paciente en necesidad del mismo, una dosis efectiva de un inhibidor de la CETP, LCAT, un compuesto que incrementa la actividad de LCAT en plasma, una CDP, o cualquier combinación de los mismos. Adicionalmente se describen métodos de tratamiento de condiciones las cuales son caracterizadas por baja producción de hormonas ováricas que comprenden administrar a un paciente en necesidad del mismo, una dosis efectiva de LCAT, un compuesto que incrementa la actividad de LCAT en plasma, un inhibidor de la CETP, una CDP, o cualquier combinación de los mismos .
Descripción Detallada de la Invención Como se usa en la presente "insuficiencia de glándula suprarrenal" significa una condición en la cual las glándulas suprarrenales no producen cantidades adecuadas de hormonas esterpideas. Tales condiciones incluyen condiciones congénitas tales como enfermedad de Addison; e insuficiencia de glándula suprarrenal no congénita.
Como se usa en la presente insuficiencia de glándula suprarrenal no congénita incluye "condiciones adquiridas" por ejemplo: síndrome de respuesta inflamatoria sistémica; infección; inflamación; sepsis; trauma; quemaduras; enfermedad hepática, que incluye pero no se limita a hepatitis, síndrome hepatorrenal , fibrosis, cirrosis, hiperplasia del ducto biliar, o atresia del ducto biliar; enfermedad renal; transplante de órgano; envenenamiento por metales pesados; enfermedades auto-inmunes, enfermedades artríticas; enfermedad hepática; condiciones caracterizadas por baja producción de testosterona, que incluyen pero no se limitan a menopausia masculina, disfunción eréctil, o condiciones caracterizadas por baja producción de hormonas ováricas, que incluye pero no se limita a menopausia.
Insuficiencia de glándula suprarrenal relativa también incluye condiciones en las cuales los niveles esteroideos, por ejemplo, niveles de Cortisol, están en el intervalo normal, aún existe una respuesta de glándula suprarrenal inadecuada para suprimir la respuesta inflamatoria a trauma, quemaduras, infección, o sepsis. "Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica" o "SIRS" se refiere a que es un estado inflamatorio que afecta el cuerpo entero y puede ser causada por isquemia, inflamación, trauma, infección, o una combinación de varios ataques, por ejemplo sepsis.
El término "tratar" u otras formas de la palabra tales como "tratamiento" o "trata" se usa en la presente por significar que la administración de un compuesto de la presente invención mitiga una enfermedad o un trastorno en un hospedero y/o reduce, inhibe, o elimina una característica particular o aún asociada con un trastorno (por ejemplo, esteroidogénesis) . De este modo, el término "tratamiento" incluye, prevenir un trastorno de ocurrir en un hospedero, particularmente cuando el hospedero está predispuesto a adquirir el trastorno; inhibir el trastorno; y/o aliviar o invertir el trastorno. En cuanto a los métodos de la presente invención se dirigen a prevenir trastornos, se entiende que el término "previene" no requiere que el estado de enfermedad sea completamente frustrado. Preferentemente, como se usa en la presente, el término prevenir se refiere a la capacidad del experto en la técnica para identificar una población que es susceptible a trastornos, de manera que la administración de los compuestos de la presente invención puede ocurrir previo al comienzo de una enfermedad. El término no implica que el estado de enfermedad sea completamente evitado.
A través de la descripción y reivindicaciones de esta invención la palabra "comprende" y otras formas de la palabra, tales como "que comprenden" y "comprende," significan que incluyen pero no se limitan a, y no se pretenden por excluir, por ejemplo, otros aditivos, componentes, integrantes, o etapas.
Como se usa en la presente, las formas singulares "un, "uno", y "el" incluyen referencias plurales a menos que el contexto lo dicte claramente de otro modo.
"Entre" como se usa en la presente es inclusivo, por ejemplo, "entre 1 mg y 5000 mg" incluye 1 mg y 5000 mg .
"Desde" como se usa en la presente es inclusivo, por ejemplo, "desde 1 mg hasta 5000 mg" incluye 1 mg y 5000mg.
"SC" significa inyección subcutánea.
"IV" significa inyección intravenosa o infusión. "IM" significa inyección intramuscular.
"FC" es una abreviatura para colesterol libre y como se usa en la presente significa colesterol no esterificado .
"CE" es una abreviatura para éster de colesterol. "CDP" y "partícula de suministro de éster de colesterol" se usan intercambiablemente y como se usa en la presente, significa una molécula que es capaz de proporcionar CE al tejido esteroidogénico, que incluye pero no se limita a: un complejo de apolipoproteína AI, fosfolípido y éster de colesterol; un complejo de apolipoproteína AI, fosfolípido, colesterol, y éster de colesterol; un complejo de uno o más péptidos anfipáticos de 18-40 aminoácidos de longitud, fosfolípido y éster de colesterol; un complejo de uno o más péptidos anfipáticos de 18-40 aminoácidos de longitud, fosfolípido, colesterol y éster de colesterol; o HDL nativa. Fosfolípidos adecuados para uso en la producción de CDP incluyen, pero no se limitan a, fosfatidilcolina, esfingomielina fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina, fosfatidilinositol , fosfatidilglicerol , cardiolipina y mezclas de los mismos. El término CDP abarca, pero no se limita a, rHDL, mHDL, y HDL nativa. "rHDL" y "HDL reconstituida" son usados intercambiablemente y como se usa en la presente, significan un complejo de apolipoproteína AI, fosfolípido y éster de colesterol; o un complejo de apolipoproteína AI, fosfolípido, colesterol, y éster de colesterol. Fosfolípidos adecuados para uso en la producción de rHDL incluyen, pero no se limitan a, fosfatidilcolina, esfingomielina fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina, fosfatidilinositol , fosfatidilglicerol, cardiolipina y mezclas de los mismos. "mHDL" y "HDL mimética" , son usados intercambiablemente y como se usa en la presente significan un complejo de uno o más péptidos anfipáticos de 18-40 aminoácidos de longitud, fosfolípido y éster de colesterol; o un complejo de uno o más péptidos antipáticos de 18-40 aminoácidos de longitud, fosfolípido, colesterol y éster de colesterol. Fosfolípidos adecuados para uso en la producción de mHDL incluyen, pero no se limitan a, fosfatidilcolina, esfingomielina fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina, fosfatidilinositol, fosfatidilglicerol, cardiolipina y mezclas de los mismos . Péptidos anfipáticos adecuados para uso en la producción de CDP incluyen, pero no se limitan a, D4F (Song et al., (2009) Int J Biol Sci 5:637-646), (A.V. Bocharov et al., (2004) J. Biol. Chem. 279: 36072-36082), 5A y análogos (W. D'Souza et al., (2010) Circ. Res. 107:217-227), A-IConA (G.M. Anantharamaiah (2007) J. Lipid Res. 48: 1915-1923), variantes triméricas de apoAI (Graversen, et al., 2008); Ac-hE18A-NH2 (Datta, et al., 2000; 2001), y péptidos descritos en D Busseuil et al., (2008) Br J Pharmacol . 154 (4) : 765-773.
"HDL nativa" significa HDL aislada de plasma. Estas partículas contienen fosfolípido, proteínas, colesterol y éster de colesterol.
Como se usa en la presente, un "nivel normal de HDL-CE" significa una concentración de plasma de HDL-CE que está presente en un sujeto no tratado sano promedio actualmente sin alguna medicación la cual podría alterar los niveles de HDL-CE.
Como se usa en la presente "un nivel normal de un esteroide" significa una concentración de plasma de un esteroide particular que está presente en un sujeto no tratado sano promedio actualmente sin alguna medicación la cual podría alterar el nivel de tal esteroide particular.
"LCAT" es una abreviatura para lecitina-colesterol aciltransferasa.
"LCAT" o "polipéptido LCAT" cuando se usa en la presente abarca LCTA de secuencia nativa, variantes de LCAT, LCAT modificadas, derivados de LCAT y LCAT quiméricas. Una "LCAT de secuencia nativa" comprende un polipéptido que tiene la misma secuencia de aminoácido como una LCAT derivada de la naturaleza. De este modo, una secuencia LCAT nativa específicamente abarca formas truncadas que se originan naturalmente de LCAT, y variantes alélicas que se originan naturalmente de LCAT, formas variantes que se originan naturalmente (por ejemplo, formas alternamente empalmadas) . La secuencia nativa preferida LCAT es una secuencia nativa madura de LCAT.
"LCAT Modificada" significa un polipéptido el cual tiene actividad de LCAT, en donde uno o más aminoácidos en el polipéptido de LCAT nativo son sustituidos con otro aminoácido, o uno o más aminoácidos se agregan, o uno o más aminoácidos se suprimen de, a una porción del polipéptido nativo, que incluye, pero no se limita a, el aminoácido N-terminal o C-terminal. Ejemplos de sustituciones incluyen, sin limitación, sustituciones de aminoácido conservativas, o sustituciones con aminoácidos que no se originan naturalmente. Sustituciones de aminoácido conservativas ejemplares no limitantes se proporcionan en la Tabla 1. Por ejemplo y sin limitación, la LCAT modificada puede ser una proteína LCAT modificada como se describe en la Solicitud de Patente Estadounidense No. 2009/0081182.
Derivados de LCAT incluyen polipéptidos LCAT nativos o modificados los cuales han sido alterados para mejorar la actividad, solubilidad, absorción y/o vida media biológica. Un experto en la técnica podría ser familiar con métodos para derivatizar polipéptidos para mejorar sus propiedades farmacológicas .
TABLA 1 Un "agente que incrementa la actividad en plasma de LCAT" incluye agentes los cuales incrementan la actividad de la enzima LCAT o incrementan el nivel de plasma de LCAT o amos. Tales agentes incluyen, pero no se limitan a, moléculas pequeñas y biologías. Por ejemplo y sin limitación, compuestos descritos en la publicación de patente Estadounidense número US 2008/0096900, está de este modo incorporada por referencia en su totalidad.
"ApoA-I", "polipéptido ApoA-I" y "Apolipoproteína A-I" son usados intercambiablemente en la presente.
"ApoA-I" como se usa en la presente abarca la secuencia nativa de apoA-I, apoA-I modificada, derivados de apoA-I, y apoA-I quimérica.
Una "secuencia nativa de apoA-I" comprende un polipéptido que tiene la misma secuencia de aminoácido como un polipéptido apoA-I derivado de la naturaleza. De este modo, una secuencia nativa de apoA-I abarca específicamente formas truncadas que se originan naturalmente de apoA-I, y variantes alélicas que se originan naturalmente de apoA-I, formas variantes que se originan naturalmente (por ejemplo, formas alternamente empalmadas), y pre-pro o pro-apoA-I. La secuencia nativa preferida de apoA-I es una secuencia nativa madura de apoA-I . "apoA-I modificada" significa un polipéptido que tiene una secuencia de aminoácido la cual difiere de una secuencia de polipéptido apoA-1 nativa en que uno o más aminoácidos son sustituidos con un aminoácido diferente, o uno o más aminoácidos se agregan, o uno o más aminoácidos se suprimen y en donde el polipéptido retiene la capacidad para formar una CDP. Ejemplos de tales sustituciones incluyen, sin limitación, sustituciones conservativas, o sustituciones con aminoácidos que no se originan naturalmente.
Derivados de apoA-I incluyen polipéptidos Apo A-I modificados o nativos los cuales han sido alterados para mejorar la solubilidad, absorción, vida media biológica, y en donde el derivado retiene la capacidad para formar una CDP. Derivados de polipéptidos son bien conocidos en la técnica por ejemplo, pegilación. Uno de habilidad en la técnica podría ser familiar con el método para derivatizar polipéptidos para mejorar sus propiedades farmacológicas.
HDL-C se refiere a una HDL la cual comprende colesterol con o sin éster de colesterol, (donde C representa colesterol total y está comprendido de tanto colesterol como éster de colesterol) HDL-CE se refiere al componente éster de colesterol de HDL .
El término "cantidad efectiva" , como se usa en la presente, significa una cantidad de LCAT, un compuesto que incrementa la actividad de LCAT en plasma, inhibidor de la CETP, una CDP, o cualquier combinación de los mismos, efectiva a dosificaciones y por periodos de tiempo necesarios para lograr el resultado terapéutico o deseado. Una cantidad efectiva puede variar de conformidad con factores conocidos en la técnica, tales como el estado de enfermedad, edad, sexo y peso del sujeto a ser tratado. Aunque regímenes de dosificación particulares pueden ser descritos en los ejemplos de la presente, una persona experta en la técnica podría apreciar que el régimen de dosificación puede ser alterado para proporcionar respuesta terapéutica óptima. Por ejemplo, varias dosis divididas pueden ser administradas diariamente o la dosis puede ser proporcionalmente reducida como se indica por las exigencias de la situación terapéutica. Además, las composiciones de esta descripción pueden ser administradas tan frecuentemente como sean necesarias para lograr la respuesta terapéutica óptima.
Los lípidos adecuados para uso en la producción de las composiciones de la presente descripción incluyen, pero no se limitan a lípidos naturales y sintetizados (sintéticos) y fosfolípidos , fosfatidilcolina, esfingomielina fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina, fos atidilinositol , fosfatidilglicerol, cardiolipina; fosfatidilcolina en la cual un ácido graso es esterificado a la posición SN-1 del esqueleto glicerol de fosfatidilcolina en la cual los ácidos grasos incluyen pero no se limitan a ácidos mirísticos, palmítico, palmitoleico, oleico y esteárico; fosfatidilcolina en la cual un ácido graso es esterificado a la posición SN-2 del esqueleto glicerol de fosfatidilcolina, en la cual los ácidos grasos incluyen pero no se limitan a ácidos mirísticos, palmítico, palmitoleico, oleico y esteárico; fosfatidilcolina en la cual las posiciones SN-1 y SN-2 del esqueleto glicerol están ligadas por enlaces éter a alcoholes grasos que incluyen tetradecanol, hexadecanol y octadecanol ; también incluidos están fosfolípidos como se describe en donde la porción esterificada al grupo fosfato en lugar de colina es etanolamina, serina, glicerol o inositol.
Sujetos que tienen condiciones asociadas con insuficiencia de glándula suprarrenal a menudo tienen niveles reducidos de HDL-CE. Tales condiciones, incluyen, pero no se limitan a, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, infección, inflamación, enfermedades auto- inmunes, enfermedades artríticas, sepsis, trauma, quemaduras, enfermedad hepática (por ejemplo, hepatitis, fibrosis, cirrosis, hiperplasia del ducto biliar, atresia de ducto biliar, transplante de órgano, envenenamiento por metales pesados), y enfermedad renal.
Aunque sin una patología primaria en estas enfermedades, el HDL-CE disminuido reduce el suministro de colesterol a tejidos esteroidogénicos , de este modo, reduciendo la capacidad del cuerpo para producir glucocorticoides críticos, hormonas y otros esteroides. La glándula suprarrenal no almacena Cortisol, depende del colesterol derivado del éster de colesterol que es suministrado por HDL-CE para síntesis de Cortisol. Esta capacidad reducida para producción esteroidea puede exacerbar las condiciones fundamentales que conducen a complicaciones serias . La presente descripción proporciona métodos para elevar profilácticamente niveles de HDL-CE en pacientes quienes pueden tener HDLC normal a elevado cuando se presentan después de trauma, infección severa o previo a cirugía mayor, para prevenir la caída significante en HDL-C que rutinariamente ocurre en estos pacientes. Además, la presente descripción proporciona métodos para tratar pacientes que actualmente tienen niveles de HDL-C reducidos, después de trauma o infección severa para prevenir un nivel reducido de niveles de HDL-C.
La LCAT es responsable de la producción de HDL-CE a través de la esterificación del componente de colesterol libre de HDL-C. De este modo, incrementar los niveles de LCAT o actividad de LCAT incrementa la cantidad de HDL-CE disponible para suministro a tejidos esteroidogénicos. Por ejemplo, a las glándulas suprarrenales de este modo permitiendo la reposición de los almacenes de colesterol suprarrenal los cuales se usan en la producción de corticosteroides . El nivel de LCAT y/o actividad de LCAT pueden ser incrementados por cualesquiera medios disponibles .
La proteína de transferencia de éster de colesterol (CETP) , transfiere éster de colesteroles de HDL a lipoproteínas de muy baja densidad y LDL en intercambio con triglicéridos . La actividad de CETP de este modo reduce el nivel de HDL-CE . Los inhibidores de la CETP bloquean la transferencia de CE de HDL, de este modo incrementando la cantidad de CE disponible en HDL para suministro a tejidos esteroidogénicos . Inhibidores de la CETP incluyen, pero no se limitan a, torcetrapib, anacetrapib, dalcetrapib (JTT-705) y aquellos descritos en la Patente Estadounidense 7,470,705, la cual está de este modo incorporada por referencia en su totalidad.
El nivel de éster de colesterol en un paciente también se puede incrementar administrando al paciente una cantidad efectiva de una CDP de conformidad con la presente invención. En una modalidad particular la CDP es HDL nativa. En otra modalidad la CDP es rHDL. En aún otra modalidad la CDP es mHDL .
Por consiguiente, la presente descripción proporciona métodos para modular el contenido lípido de tejidos esteroidogénicos . En otra modalidad el contenido lípido es modulado administrando una dosis efectiva de LCAT. En una modalidad particular el contenido lípido es modulado administrando una dosis efectiva de un compuesto que incrementa la actividad de LCAT en plasma. En otra modalidad el contenido lípido es modulado administrando una dosis efectiva de un inhibidor de la CETP. En otra modalidad, el contenido lípido es modulado administrando una dosis efectiva de una CDP. En otra modalidad el contenido lípido es modulado administrando una dosis efectiva de una CDP en donde el CDP es rHDL, mHDL, o HDL nativa. En una modalidad particular el contenido lípido es modulado administrando una dosis efectiva de rHDL. En otra modalidad el contenido lípido es modulado administrando una dosis efectiva de mHDL. En una modalidad adicional el contenido lípido es modulado administrando una dosis efectiva de HDL nativa. En otra modalidad el contenido lípido es modulado administrando en combinación, dos o más agentes seleccionados independientemente de LCAT, un compuesto que incrementa la actividad de LCAT en plasma, HDL nativa, rHDL, mHDL e inhibidores de la CETP. Los dos o más agentes pueden ser administrados en cualquier orden, por ejemplo, simultáneamente o secuencialmente .
Una modalidad de la presente descripción es un método para incrementar la esteroidogénesis en un paciente en necesidad del mismo que comprende: administrar a un paciente en necesidad del mismo, una dosis efectiva de un agente seleccionado del grupo que consiste de LCAT, un compuesto que incrementa la actividad de LCAT en plasma, un inhibidor de la CETP, una CDP, o cualquier combinación de los mismos, de este modo el nivel de esteroide se incrementa. En una modalidad particular la CDP es HDL nativa. En otra modalidad la CDP es HDL reconstituida. En otra modalidad la CDP es HDL mimética. En una modalidad el esteroide es un corticosteroide u hormona sexual. En otra modalidad el esteroide es Cortisol. En una modalidad adicional el esteroide es aldosterona. En aún otra modalidad el esteroide es testosterona . En todavía otra modalidad el esteroide es un estrógeno. Una modalidad adicional de la presente descripción es un método para incrementar la esteroidogénesis en un paciente en necesidad del mismo que comprende: administrar a un paciente en necesidad del mismo, una dosis efectiva de un agente seleccionado del grupo que consiste de LCAT, un compuesto que incrementa la actividad de LCAT en plasma, un inhibidor de la CETP, una CDP, o cualquier combinación de los mismos, de este modo el nivel de esteroide se incrementa a aproximadamente un nivel normal. Otra modalidad de la presente descripción es un método para incrementar la esteroidogénesis en un paciente en necesidad del mismo que comprende: administrar a un paciente en necesidad del mismo, una dosis efectiva de un agente seleccionado del grupo que consiste de LCAT, un compuesto que incrementa la actividad de LCAT en plasma, un inhibidor de la CETP, una CDP, o cualquier combinación de los mismos, de este modo el nivel de esteroide se incrementa por arriba de un nivel normal .
Una modalidad de la presente invención es un método para incrementar el Cortisol en un paciente en necesidad del mismo que comprende: administrar a un paciente en necesidad del mismo, una dosis efectiva de un agente seleccionado del grupo que consiste de LCAT, un compuesto que incrementa la actividad de LCAT en plasma, un inhibidor de la CETP, una CDP, y cualquier combinación de los mismos. En una modalidad particular la CDP es HDL nativa. En otra modalidad la CDP es HDL reconstituida. En otra modalidad la CDP es HDL mimética. En otra modalidad el agente es LCAT. En otra modalidad el agente es un compuesto que incrementa la actividad de LCAT en plasma.
Otra modalidad de conformidad con la presente descripción es un método de tratamiento de una condición caracterizada por función reducida de tejidos esteroidogénicos que comprende: administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de un agente seleccionado del grupo que consiste de LCAT, un compuesto que incrementa la actividad de LCAT en plasma, un inhibidor de la CETP, una CDP, y cualquier combinación de los mismos. En una modalidad particular, la condición es caracterizada por insuficiencia de glándula suprarrenal. En otra modalidad la condición es baja producción de testosterona. En otra modalidad la condición es baja producción de hormonas ováricas .
Otra modalidad de conformidad con la presente descripción es un método de tratamiento de una condición caracterizada por insuficiencia de glándula suprarrenal, en donde la condición es una condición aguda, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de un agente seleccionado del grupo que consiste de LCAT, un compuesto que incrementa la actividad de LCAT en plasma, un inhibidor de la CETP, una CDP, y cualquier combinación de los mismos.
Otra modalidad de conformidad con la presente descripción es un método de tratamiento de una condición caracterizada por insuficiencia de glándula suprarrenal, en donde la condición es una condición aguda, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de un agente seleccionado del grupo que consiste de LCAT, un compuesto que incrementa la actividad de LCAT en plasma, un inhibidor de la CETP, una CDP, y cualquier combinación de los mismos. En una modalidad la condición aguda es síndrome de respuesta inflamatoria sistémica. En otra modalidad la condición aguda es infección. En otra modalidad la condición es inflamación. En aún otra modalidad la condición aguda es sepsis. En todavía otra modalidad la condición aguda es trauma. En otra modalidad la condición aguda es quemadura. En aún otra modalidad la condición aguda es enfermedad hepática. En todavía otra modalidad la condición aguda es enfermedad renal. En otra modalidad la condición aguda es transplante de órgano. En aún otra modalidad la condición aguda es envenenamiento por metales pesados .
Otra modalidad de conformidad con la presente descripción es un método de tratamiento de una condición caracterizada por insuficiencia de glándula suprarrenal en donde la condición es una condición crónica, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de un agente seleccionado del grupo que consiste de LCAT, un compuesto que incrementa la actividad de LCAT en plasma, un inhibidor de la CETP, una CDP, y cualquier combinación de los mismos. En una modalidad la condición crónica son enfermedades auto-inmunes . En otra modalidad la condición crónica es enfermedades artríticas. En aún otra modalidad la condición crónica es enfermedad hepática. En todavía otra modalidad la condición crónica es enfermedad renal .
Enfermedad hepática incluye, pero no se limita a, hepatitis, síndrome hepatorrenal , fibrosis, cirrosis, hiperplasia del ducto biliar, o atresia del ducto biliar. De este modo, una modalidad de la presente invención es un método de tratamiento de una enfermedad hepática en donde la enfermedad hepática es hepatitis, síndrome hepatorrenal , fibrosis, cirrosis, hiperplasia del ducto biliar, o atresia del ducto biliar, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de un agente seleccionado del grupo que consiste de LCAT, un compuesto que incrementa la actividad de LCAT en plasma, un inhibidor de la CETP, una CDP, y cualquier combinación de los mismos. En una modalidad particular la enfermedad hepática es hepatitis. En otra modalidad la enfermedad hepática es síndrome hepatorrenal . En aún otra modalidad la enfermedad hepática es fibrosis. En todavía otra modalidad la enfermedad hepática es cirrosis. En otra modalidad la enfermedad hepática es hiperplasia del ducto biliar. En otra modalidad la enfermedad hepática es atresia de ducto biliar.
Otra modalidad de conformidad con la presente descripción es un método de tratamiento de una condición caracterizada por función reducida de tejidos esteroidogénicos que comprende: administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de LCAT. En una modalidad particular, la condición es caracterizada por insuficiencia de glándula suprarrenal. En otra modalidad la condición es baja producción de testosterona . En otra modalidad la condición es baja producción de hormonas ováricas .
Otra modalidad de conformidad con la presente descripción es un método de tratamiento de una condición caracterizada por insuficiencia de glándula suprarrenal, en donde la condición es una condición aguda, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de LCAT.
Otra modalidad de conformidad con la presente descripción es un método de tratamiento de una condición caracterizada por insuficiencia de glándula suprarrenal, en donde la condición es una condición aguda, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de LCAT. En una modalidad la condición aguda es síndrome de respuesta inflamatoria sistémica. En otra modalidad la condición aguda es infección. En otra modalidad la condición es inflamación. En aún otra modalidad la condición aguda es sepsis. En todavía otra modalidad la condición aguda es trauma. En otra modalidad la condición aguda es quemadura. En aún otra modalidad la condición aguda es enfermedad hepática. En todavía otra modalidad la condición aguda es enfermedad renal. En otra modalidad la condición aguda es transplante de órgano. En aún otra modalidad la condición aguda es envenenamiento por metales pesados.
Otra modalidad de conformidad con la presente descripción es un método de tratamiento de una condición caracterizada por insuficiencia de glándula suprarrenal en donde la condición es una condición crónica, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de LCAT. En una modalidad la condición crónica son enfermedades auto-inmunes. En otra modalidad la condición crónica es enfermedades artríticas. En aún otra modalidad la condición crónica es enfermedad hepática. En todavía otra modalidad la condición crónica es enfermedad renal .
Otra modalidad de la presente invención es un método de tratamiento de una enfermedad hepática en donde la enfermedad hepática es hepatitis, síndrome hepatorrenal , fibrosis, cirrosis, hiperplasia del ducto biliar, o atresia del ducto biliar, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de LCAT. En una modalidad particular la enfermedad hepática es hepatitis. En otra modalidad la enfermedad hepática es síndrome hepatorrenal. En aún otra modalidad la enfermedad hepática es fibrosis. En todavía otra modalidad la enfermedad hepática es cirrosis. En otra modalidad la enfermedad hepática es hiperplasia del ducto biliar. En otra modalidad la enfermedad hepática es atresia de ducto biliar.
Otra modalidad de conformidad con la presente descripción es un método de tratamiento de una condición caracterizada por función reducida de tejidos esteroidogénicos que comprende: administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de un compuesto que incrementa la actividad de LCAT en plasma. En una modalidad particular, la condición es caracterizada por insuficiencia de glándula suprarrenal. En otra modalidad la condición es baja producción de testosterona . En otra modalidad la condición es baja producción de hormonas ováricas .
Otra modalidad de conformidad con la presente descripción es un método de tratamiento de una condición caracterizada por insuficiencia de glándula suprarrenal, en donde la condición es una condición aguda, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de un compuesto que incrementa la actividad de LCAT en plasma.
Otra modalidad de conformidad con la presente descripción es un método de tratamiento de una condición caracterizada por insuficiencia de glándula suprarrenal, en donde la condición es una condición aguda, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de un compuesto que incrementa la actividad de LCAT en plasma. En una modalidad la condición aguda es síndrome de respuesta inflamatoria sistémica. En otra modalidad la condición aguda es infección. En otra modalidad la condición es inflamación. En aún otra modalidad la condición aguda es sepsis. En todavía otra modalidad la condición aguda es trauma. En otra modalidad la condición aguda es quemadura. En aún otra modalidad la condición aguda es enfermedad hepática. En todavía otra modalidad la condición aguda es enfermedad renal. En otra modalidad la condición aguda es transplante de órgano. En aún otra modalidad la condición aguda es envenenamiento por metales pesados.
Otra modalidad de conformidad con la presente descripción es un método de tratamiento de una condición caracterizada por insuficiencia de glándula suprarrenal en donde la condición es una condición crónica, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de un compuesto que incrementa la actividad de LCAT en plasma. En una modalidad la condición crónica son enfermedades auto-inmunes . En otra modalidad la condición crónica es enfermedades artríticas. En aún otra modalidad la condición crónica es enfermedad hepática. En todavía otra modalidad la condición crónica es enfermedad renal.
Otra modalidad de la presente invención es un método de tratamiento de una enfermedad hepática en donde la enfermedad hepática es hepatitis, síndrome hepatorrenal, fibrosis, cirrosis, hiperplasia del ducto biliar, o atresia del ducto biliar, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de un compuesto que incrementa la actividad de LCAT en plasma. En una modalidad particular la enfermedad hepática es hepatitis. En otra modalidad la enfermedad hepática es síndrome hepatorrenal . En aún otra modalidad la enfermedad hepática es fibrosis. En todavía otra modalidad la enfermedad hepática es cirrosis. En otra modalidad la enfermedad hepática es hiperplasia del ducto biliar. En otra modalidad la enfermedad hepática es atresia de ducto biliar.
Otra modalidad de conformidad con la presente descripción es un método de tratamiento de una condición caracterizada por función reducida de tejidos esteroidogénicos que comprende: administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de un inhibidor de la CETP. En una modalidad particular, la condición es caracterizada por insuficiencia de glándula suprarrenal. En otra modalidad la condición es baja producción de testosterona . En otra modalidad la condición es baja producción de hormonas ováricas .
Otra modalidad de conformidad con la presente descripción es un método de tratamiento de una condición caracterizada por insuficiencia de glándula suprarrenal, en donde la condición es una condición aguda, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de un inhibidor de la CETP.
Otra modalidad de conformidad con la presente descripción es un método de tratamiento de una condición caracterizada por insuficiencia de glándula suprarrenal, en donde la condición es una condición aguda, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de un inhibidor de la CETP. En una modalidad la condición aguda es síndrome de respuesta inflamatoria sistémica. En otra modalidad la condición aguda es infección. En otra modalidad la condición es inflamación. En aún otra modalidad la condición aguda es sepsis. En todavía otra modalidad la condición aguda es trauma. En otra modalidad la condición aguda es quemadura. En aún otra modalidad la condición aguda es enfermedad hepática. En todavía otra modalidad la condición aguda es enfermedad renal. En otra modalidad la condición aguda es transplante de órgano. En aún otra modalidad la condición aguda es envenenamiento por metales pesados .
Otra modalidad de conformidad con la presente descripción es un método de tratamiento de una condición caracterizada por insuficiencia de glándula suprarrenal en donde la condición es una condición crónica, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de un inhibidor de la CETP. En una modalidad la condición crónica son enfermedades auto- inmunes .
En otra modalidad la condición crónica es enfermedades artríticas. En aún otra modalidad la condición crónica es enfermedad hepática. En todavía otra modalidad la condición crónica es enfermedad renal.
Otra modalidad de la presente invención es un método de tratamiento de una enfermedad hepática en donde la enfermedad hepática es hepatitis, síndrome hepatorrenal , fibrosis, cirrosis, hiperplasia del ducto biliar, o atresia del ducto biliar, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de un inhibidor de la CETP . En una modalidad particular la enfermedad hepática es hepatitis. En otra modalidad la enfermedad hepática es síndrome hepatorrenal. En aún otra modalidad la enfermedad hepática es fibrosis. En todavía otra modalidad la enfermedad hepática es cirrosis. En otra modalidad la enfermedad hepática es hiperplasia del ducto biliar. En otra modalidad la enfermedad hepática es atresia de ducto biliar.
Otra modalidad de conformidad con la presente descripción es un método de tratamiento de una condición caracterizada por función reducida de tejidos esteroidogénicos que comprende: administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de una CDP. En una modalidad particular, la condición es caracterizada por insuficiencia de glándula suprarrenal. En otra modalidad la condición es baja producción de testosterona . En otra modalidad la condición es baja producción de hormonas ováricas .
Otra modalidad de conformidad con la presente descripción es un método de tratamiento de una condición caracterizada por insuficiencia de glándula suprarrenal, en donde la condición es una condición aguda, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de una CDP.
Otra modalidad de conformidad con la presente descripción es un método de tratamiento de una condición caracterizada por insuficiencia de glándula suprarrenal, en donde la condición es una condición aguda, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de una CDP. En una modalidad la condición aguda es síndrome de respuesta inflamatoria sistémica. En otra modalidad la condición aguda es infección. En otra modalidad la condición es inflamación. En aún otra modalidad la condición aguda es sepsis. En todavía otra modalidad la condición aguda es trauma. En otra modalidad la condición aguda es quemadura. En aún otra modalidad la condición aguda es enfermedad hepática. En todavía otra modalidad la condición aguda es enfermedad renal. En otra modalidad la condición aguda es transplante de órgano. En aún otra modalidad la condición aguda es envenenamiento por metales pesados.
Otra modalidad de conformidad con la presente descripción es un método de tratamiento de una condición caracterizada por insuficiencia de glándula suprarrenal en donde la condición es una condición crónica, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de una CDP. En una modalidad la condición crónica son enfermedades auto-inmunes. En otra modalidad la condición crónica es enfermedades artríticas. En aún otra modalidad la condición crónica es enfermedad hepática. En todavía otra modalidad la condición crónica es enfermedad renal .
Otra modalidad de la presente invención es un método de tratamiento de una enfermedad hepática en donde la enfermedad hepática es hepatitis, síndrome hepatorrenal , fibrosis, cirrosis, hiperplasia del ducto biliar, o atresia del ducto biliar, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de una CDP. En una modalidad particular la enfermedad hepática es hepatitis . En otra modalidad la enfermedad hepática es síndrome hepatorrenal. En aún otra modalidad la enfermedad hepática es fibrosis. En todavía otra modalidad la enfermedad hepática es cirrosis. En otra modalidad la enfermedad hepática es hiperplasia del ducto biliar. En otra modalidad la enfermedad hepática es atresia de ducto biliar.
Otra modalidad de conformidad con la presente descripción es un método de tratamiento de una condición caracterizada por función reducida de tejidos esteroidogénicos que comprende: administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de HDL nativa. En una modalidad particular, la condición es caracterizada por insuficiencia de glándula suprarrenal. En otra modalidad la condición es baja producción de testosterona . En otra modalidad la ' condición es baja producción de hormonas ováricas .
Otra modalidad de conformidad con la presente descripción es un método de tratamiento de una condición caracterizada por insuficiencia de glándula suprarrenal, en donde la condición es una condición aguda, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de HDL nativa.
Otra modalidad de conformidad con la presente descripción es un método de tratamiento de una condición caracterizada por insuficiencia de glándula suprarrenal, en donde la condición es una condición aguda, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de HDL nativa. En una modalidad la condición aguda es síndrome de respuesta inflamatoria sistémica. En otra modalidad la condición aguda es infección. En otra modalidad la condición es inflamación. En aún otra modalidad la condición aguda es sepsis. En todavía otra modalidad la condición aguda es trauma. En otra modalidad la condición aguda es quemadura. En aún otra modalidad la condición aguda es enfermedad hepática. En todavía otra modalidad la condición aguda es enfermedad renal. En otra modalidad la condición aguda es transplante de órgano. En aún otra modalidad la condición aguda es envenenamiento por metales pesados .
Otra modalidad de conformidad con la presente descripción es un método de tratamiento de una condición caracterizada por insuficiencia de glándula suprarrenal en donde la condición es una condición crónica, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de a HDL nativa. En una modalidad la condición crónica son enfermedades auto-inmunes . En otra modalidad la condición crónica es enfermedades artríticas. En aún otra modalidad la condición crónica es enfermedad hepática. En todavía otra modalidad la condición crónica es enfermedad renal .
Otra modalidad de la presente invención es un método de tratamiento de una enfermedad hepática en donde la enfermedad hepática es hepatitis, síndrome hepatorrenal , fibrosis, cirrosis, hiperplasia del ducto biliar, o atresia del ducto biliar, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de HDL nativa. En una modalidad particular la enfermedad hepática es hepatitis.
En otra modalidad la enfermedad hepática es síndrome hepatorrenal . En aún otra modalidad la enfermedad hepática es fibrosis. En todavía otra modalidad la enfermedad hepática es cirrosis. En otra modalidad la enfermedad hepática es hiperplasia del ducto biliar. En otra modalidad la enfermedad hepática es atresia de ducto biliar.
Otra modalidad de conformidad con la presente descripción es un método de tratamiento de una condición caracterizada por función reducida de tejidos esteroidogénicos que comprende: administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de rHDL. En una modalidad particular, la condición es caracterizada por insuficiencia de glándula suprarrenal. En otra modalidad la condición es baja producción de testosterona . En otra modalidad la condición es baja producción de hormonas ováricas .
Otra modalidad de conformidad con la presente descripción es un método de tratamiento de una condición caracterizada por insuficiencia de glándula suprarrenal, en donde la condición es una condición aguda, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de rHDL.
Otra modalidad de conformidad con la presente descripción es un método de tratamiento de una condición caracterizada por insuficiencia de glándula suprarrenal, en donde la condición es una condición aguda, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de rHDL. En una modalidad la condición aguda es síndrome de respuesta inflamatoria sistémica. En otra modalidad la condición aguda es infección. En otra modalidad la condición es inflamación. En aún otra modalidad la condición aguda es sepsis. En todavía otra modalidad la condición aguda es trauma. En otra modalidad la condición aguda es quemadura. En aún otra modalidad la condición aguda es enfermedad hepática. En todavía otra modalidad la condición aguda es enfermedad renal. En otra modalidad la condición aguda es transplante de órgano. En aún otra modalidad la condición aguda es envenenamiento por metales pesados .
Otra modalidad de conformidad con la presente descripción es un método de tratamiento de una condición caracterizada por insuficiencia de glándula suprarrenal en donde la condición es una condición crónica, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de rHDL. En una modalidad la condición crónica son enfermedades auto-inmunes . En otra modalidad la condición crónica es enfermedades artríticas. En aún otra modalidad la condición crónica es enfermedad hepática. En todavía otra modalidad la condición crónica es enfermedad renal.
Otra modalidad de la presente invención es un método de tratamiento de una enfermedad hepática en donde la enfermedad hepática es hepatitis, síndrome hepatorrenal , fibrosis, cirrosis, hiperplasia del ducto biliar, o atresia del ducto biliar, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de rHDL. En una modalidad particular la enfermedad hepática es hepatitis. En otra modalidad la enfermedad hepática es síndrome hepatorrenal. En aún otra modalidad la enfermedad hepática es fibrosis. En todavía otra modalidad la enfermedad hepática es cirrosis. En otra modalidad la enfermedad hepática es hiperplasia del ducto biliar. En otra modalidad la enfermedad hepática es atresia de ducto biliar.
Otra modalidad de conformidad con la presente descripción es un método de tratamiento de una condición caracterizada por función reducida de tejidos esteroidogénicos que comprende: administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de mHDL. En una modalidad particular, la condición es caracterizada por insuficiencia de glándula suprarrenal. En otra modalidad la condición es baja producción de testosterona . En otra modalidad la condición es baja producción de hormonas ováricas .
Otra modalidad de conformidad con la presente descripción es un método de tratamiento de una condición caracterizada por insuficiencia de glándula suprarrenal, en donde la condición es una condición aguda, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de mHDL.
Otra modalidad de conformidad con la presente descripción es un método de tratamiento de una condición caracterizada por insuficiencia de glándula suprarrenal, en donde la condición es una condición aguda, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de mHDL. En una modalidad la condición aguda es síndrome de respuesta inflamatoria sistémica. En otra modalidad la condición aguda es infección. En otra modalidad la condición es inflamación. En aún otra modalidad la condición aguda es sepsis. En todavía otra modalidad la - condición aguda es trauma. En otra modalidad la condición aguda es quemadura. En aún otra modalidad la condición aguda es enfermedad hepática. En todavía otra modalidad la condición aguda es enfermedad renal . En otra modalidad la condición aguda es transplánte de órgano. En aún otra modalidad la condición aguda es envenenamiento por metales pesados .
Otra modalidad de conformidad con la presente descripción es un método de tratamiento de una condición caracterizada por insuficiencia de glándula suprarrenal en donde la condición es una condición crónica, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de mHDL. En una modalidad la condición crónica son enfermedades auto- inmunes . En otra modalidad la condición crónica es enfermedades artríticas. En aún otra modalidad la condición crónica es enfermedad hepática. En todavía otra modalidad la condición crónica es enfermedad renal .
Otra modalidad de la presente invención es un método de tratamiento de una enfermedad hepática en donde la enfermedad hepática es hepatitis, síndrome hepatorrenal , fibrosis, cirrosis, hiperplasia del ducto biliar, o atresia del ducto biliar, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de mHDL. En una modalidad particular la enfermedad hepática es hepatitis. En otra modalidad la enfermedad hepática es síndrome hepatorrenal. En aún otra modalidad la enfermedad hepática es fibrosis. En todavía otra modalidad la enfermedad hepática es cirrosis. En otra modalidad la enfermedad hepática es hiperplasia del ducto biliar. En otra modalidad la enfermedad hepática es atresia de ducto biliar.
En ciertas condiciones, puede ser deseable incrementar inmediatamente la cantidad de HDL-CE a un nivel normal o arriba del normal y después mantener un nivel normal o incrementado de HDL-CE. Tales condiciones son en general condiciones agudas tales como sepsis, trauma quirúrgico mayor, o quemaduras severas. Uno de habilidad en la técnica podría entender cuales condiciones podrían requerir un incremento inmediato en la cantidad de HDL-CE. De este modo, una modalidad de la presente descripción comprende administrar, a un sujeto en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de una CDP como una dosis inicial y simultáneamente o subsecuentemente administrar al sujeto una cantidad de LCAT suficiente para mantener un nivel deseado de HDL-CE. En modalidades preferidas el nivel de plasma deseado de HDL-C es mayor de 35 mg/dl.
Otra modalidad es un método de tratamiento de una condición la cual es caracterizada por insuficiencia de glándula suprarrenal o puede conducir a insuficiencia de glándula suprarrenal, que comprende administrar, a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de una CDP como una dosis inicial y después administrar una cantidad de LCAT suficiente para mantener un nivel deseado de HDL-CE. Una modalidad particular es un método de tratamiento de sepsis que comprende administrar, a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de una CDP como una dosis inicial y después administrar una cantidad de LCAT suficiente para mantener un nivel deseado de HDL-CE. En modalidades preferidas el nivel de plasma deseado de HDL-C es mayor de 35 mg/dl .
Otra modalidad de la presente descripción comprende administrar una cantidad efectiva de una CDP como una dosis inicial y después administrar una cantidad de un inhibidor de la CETP suficiente para mantener un nivel deseado de HDL-CE. Otra modalidad es un método de tratamiento de una condición la cual es caracterizada por insuficiencia de glándula suprarrenal o puede conducir a insuficiencia de glándula suprarrenal, que comprende administrar, a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de una CDP como una dosis inicial y después administrar una cantidad de un inhibidor de la CETP suficiente para mantener un nivel deseado de HDL-CE. Una modalidad particular es un método de tratamiento de sepsis que comprende administrar, a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de una CDP como una dosis inicial y después administrar una cantidad de inhibidor de la CETP suficiente para mantener un nivel deseado de HDL-CE.
Pacientes quienes desarrollan síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) frecuentemente tienen niveles reducidos de HDL-CE. Aquellos pacientes con niveles reducidos de HDL-CE tienen un pobre pronóstico que aquellos con niveles normales de HDL-CE. De este modo, una modalidad de la invención es un método de tratamiento de síndrome de respuesta inflamatoria sistémica que comprende administrar a un paciente con síndrome de respuesta inflamatoria sistémica una cantidad efectiva de LCAT. En una modalidad particular la cantidad efectiva de LCAT es una cantidad suficiente para mantener el nivel normal de HDL-CE . En otra modalidad la cantidad efectiva de LCAT es una cantidad suficiente para incrementar el nivel de HDL-CE arriba del nivel normal. Condiciones relacionadas a SIRS incluyen, pero no se limitan a, sepsis, infección, trauma (que incluye cirugía) , quemaduras y pancreatitis. De este modo, una modalidad de la presente descripción es un método de tratamiento de un paciente con sepsis, infección, trauma, trauma quirúrgico, quemadura, o pancreatitis que comprende administrar una cantidad efectiva de LCAT.
Otra modalidad de la invención es un método de tratamiento de síndrome de respuesta inflamatoria sistémica que comprende administrar a un paciente con síndrome de respuesta inflamatoria sistémica una cantidad efectiva de un inhibidor de la CETP. En una modalidad particular la cantidad efectiva del inhibidor de la CETP es una cantidad suficiente para mantener el nivel normal de HDL-CE. En otra modalidad la cantidad efectiva de un inhibidor de la CETP es una cantidad suficiente para incrementar el nivel de HDL-CE arriba del nivel normal .
Una persona de habilidad ordinaria en la técnica, tal como un especialista, podría entender que, dependiendo de la condición y severidad de la condición, que diferentes combinaciones de LCAT, un compuesto que incrementa la actividad de LCAT en plasma, inhibidor de la CETP, y CDP podrían ser administrados. La persona de habilidad ordinaria en la técnica podría ser capaz de determinar cual combinación podría ser apropiada. Por ejemplo un especialista puede decidir administrar LCAT con una CDP, o LCAT con un inhibidor de la CETP, o una CDP con un inhibidor de la CETP, dependiendo de la severidad de la crisis. Alternativamente, el paciente puede ser administrado con LCAT (requiere ruta intravenosa) mientras todavía está en la unidad de cuidados críticos del hospital, y después descargar con instrucciones para tomar un inhibidor de la CETP (los cuales son administrados oralmente) por varios días o semanas hasta estabilizarse .
Condiciones tales como infección, inflamación, enfermedades auto-inmunes , enfermedades artríticas, sepsis, trauma, quemaduras, enfermedad hepática, enfermedad cardiaca y enfermedad renal son algunas veces asociadas con bajos niveles de testosterona como un resultado de insuficiencia testicular. Niveles bajos de testosterona pueden conducir a síndrome de testosterona baja (o menopausia masculina) , disfunción eréctil y otras condiciones. Incrementar la cantidad de HDL-CE disponible para suministro a las células Leydig en testículos, permite la reposición de almacenes de colesterol testicular y normalización de la producción de testosterona. De este modo, otra modalidad de conformidad con la presente descripción es un método de tratamiento de una condición caracterizada por baja producción de testosterona que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una dosis efectiva de un inhibidor de la CETP, LCAT, un compuesto que incrementa la actividad de LCAT en plasma, una CDP, o cualquier combinación de los mismos.
Otra modalidad de conformidad con la presente descripción es un método de tratamiento de una condición la cual es caracterizada por baja producción de hormonas ováricas que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una dosis efectiva de un inhibidor de la CETP, LCAT, un compuesto que incrementa la actividad de LCAT en plasma, una CDP, o cualquier combinación de los mismos.
LCAT, compuestos que incrementan la actividad de LCAT en plasma, CDP e inhibidores de la CETP de conformidad con la presente descripción, pueden ser usados en terapia de combinación con otros f rmacos. Tales terapias incluyen, pero no se limitan a administración simultánea o secuencial de los fármacos involucrados. Por ejemplo, formulaciones de LCA pueden ser administradas con fármacos que son comúnmente usados como un estándar de cuidado para una condición particular.
Formulaciones LCAT, compuestos que incrementan la actividad de LCAT en plasma, CDP, e inhibidores de la CETP, administrados en los métodos de la presente descripción pueden ser formulados como composiciones farmacéuticas y administrados a un sujeto mamífero, tal como un paciente humano en una variedad de formas adaptadas a la ruta elegida de administración, es decir, oralmente, parenteralmente, por rutas intravenosa, intramuscular o subcutánea.
Composiciones farmacéuticas adecuadas para el suministro de compuestos de la presente descripción y métodos para su preparación serán fácilmente aparentes para aquellos expertos en la técnica. Tales composiciones y métodos para su preparación se pueden encontrar, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, 19ava. Edición (Mack Publishing Company, 1995) .
Formas de dosificación adecuada para administración oral incluyen, por ejemplo, sistemas sólidos, semi-sólidos y líquidos como en cápsulas de gelatina de cubierta blanda o' dura, tabletas, líquidos, polvos, grageas (que incluyen llenas de líquido), masticables, geles, películas, óvulos, atomizadores, elixires, suspensiones, jarabes, parches bucales/mucoadhesivos y similares.
Las formas de dosificación oral pueden, por ejemplo, contener los siguientes: aglutinantes tales como goma de tragacanto, acacia, almidón de maíz o gelatina; excipientes tales como fosfato dicálcico; un agente desintegrante tales como almidón de maíz, almidón de papa, ácido algínico y similares; un lubricante tal como estearato de magnesio; y un agente endulzante tal como sacarosa, fructuosa, lactosa o aspartame o un agente saborizante tal como menta, aceite de gaulteria, o saborizante a cereza pueden ser agregados. Cuando la forma de dosificación unitaria es una cápsula, puede contener, además de materiales del tipo anterior, un portador líquido, tal como un aceite vegetal o un polietilenglicol . Varios otros materiales pueden estar presentes como recubrimientos o para de otro modo modificar la forma física de la forma de dosificación unitaria sólida. Por ejemplo, tabletas, pildoras o cápsulas pueden ser recubiertas con gelatina, cera, laca o azúcar y similares. Un jarabe o elixir puede contener el compuesto activo, sacarosa o fructuosa como un agente endulzante, metil y propilparabenos como conservadores, un tinte y saborizante tal como sabor a cereza o naranja. Por su puesto, cualquier material usado en la preparación de cualquier form de dosificación unitaria debe ser farmacéuticamente aceptable y sustancialmente no tóxico en las cantidades empleadas . Además, el compuesto activo puede ser incorporado en preparaciones y dispositivos de liberación sostenida. El compuesto activo también puede ser administrado intravenosamente o intraperitonealmente por infusión o inyección. Soluciones del compuesto activo o sus sales pueden ser preparadas en agua, opcionalmente mezclada con un tensoactivo no tóxico . Las dispersiones también pueden ser preparadas en glicerol, polietilenglicoles líquidos, triacetina, y mezclas de los mismos y en aceites. Bajo condiciones ordinarias de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservador para prevenir el crecimiento de microorganismos .
Las formas de dosificación farmacéuticas adecuadas para inyección o infusión pueden incluir soluciones o dispersiones acuosas estériles o polvos estériles que comprenden el ingrediente activo, los cuales son adaptados para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones infusibles o inyectables estériles, opcionalmente encapsuladas en liposomas. En todos los casos, la forma de dosificación final debe ser estéril, fluida y estable bajo las condiciones de manufactura y almacenamiento. El portador o vehículo líquido puede ser un solvente o medio de dispersión líquido que comprende, por ejemplo, agua, etanol, un poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol , polietilenglicoles líquidos y similares) , aceites vegetales, glicerilésteres no tóxicos, y mezclas adecuadas de los mismos. La fluidez apropiada se puede mantener, por ejemplo, por la formación de liposomas, por el mantenimiento del tamaño de partícula requerida en el caso de dispersiones o por el uso de tensoactivos . La prevención de la acción de los microorganismos se puede llevar alrededor de varios agentes antibacterianos y antifúngicos , por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal y similares. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, amortiguadores o cloruro de sodio. La absorción prolongada de las composiciones inyectables se puede llevar aproximadamente por el uso en las composiciones de agentes que retaran la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.
Dosificación En una modalidad de la presente descripción LCAT se administra por inyección subcutánea. En otra modalidad LCAT se administra por inyección intramuscular. En otra modalidad LCAT se administra por inyección intravenosa o infusión. En algunas modalidades la LCAT es auto-administrada por el paciente ya sea por inyección intramuscular o subcutánea. La auto-administración de LCAT es una modalidad preferida para tratamiento crónico, que incluye, pero no se limita a enfermedades auto-inmunes, enfermedades artríticas, y enfermedad hepática crónica.
Una dosis diaria efectiva de LCAT es desde 1 mg hasta 5000 mg, ó 1 mg hasta 2000 mg, ó 10 mg hasta 5000 mg, ó 10 mg hasta 1000 mg, 10 mg hasta 500 mg ó 5 hasta 100 mg.
En una modalidad de la presente descripción una CDP se administra por inyección subcutánea. En otra modalidad una CDP se administra por inyección intramuscular. En otra modalidad una CDP se administra por inyección intravenosa o infusión. Una cantidad efectiva de una CDP es entre 100 mg y 5000 mg, o entre 200 mg y 20,000 mg, o entre 250 mg y 10,000 mg o entre 250 mg y 2000 mg, o entre 500 mg y 5000 mg, entre 250 mg y 1000 mg, o entre 500 mg y 5000 mg o entre 500 mg y 10,000 mg. Una cantidad efectiva de un inhibidor de la CETP variará con base en el inhibidor de la CETP específico que se administra. Una dosis efectiva de un inhibidor de la CETP es entre 1 y 5000 mg/día, entre 10 y 1000 mg/día, entre aproximadamente 10 y 500 mg/día o entre 1 y 250 mg/día. La dosificación específica puede variar. Por ejemplo, la dosificación puede depender de un número de factores que incluyen, pero no se limitan a, la frecuencia de dosificación, la actividad específica de la enzima LCAT recombinante, el peso corporal del paciente, requerimientos especiales del paciente, condiciones especiales del paciente (por ejemplo, función hepática o renal anormal) , la condición a ser tratada, etc. La frecuencia de dosificación y cantidad puede, a discreción del especialista, caer fuera del intervalo típico proporcionado aquí. Estas dosificaciones se basan en un sujeto humano promedio que tiene un peso de 70 kg. La determinación de dosificaciones óptimas para un paciente particular es bien conocida por aquellos expertos en la técnica. El especialista fácilmente será capaz de determinar dosis para sujetos quienes sus pesos caen fuera de este intervalo, tales como infantes y ancianos.
Dependiendo del trastorno y el paciente a ser tratado, un experto en la técnica (es decir, un especialista) podría determinar la dosis apropiada del agente o agentes dependiendo de la condición del paciente. Por ejemplo, para un paciente que se presenta con sepsis, el especialista podría administrar una dosis inicial de una CDP para incrementar rápidamente los niveles de HDL-C a un nivel deseado y seguir tal tratamiento con un agente para mantener el nivel deseado de HDL-C.
La eficacia de una dosis particular puede ser valorada por referencia indicando el cambio en HDL-C o mejoramiento en ciertos parámetros fisiológicos. Los parámetros fisiológicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, respuesta de Cortisol mejorada a ACTH, niveles de Cortisol mejorados, cambio en niveles de circulación de esteroides, por ejemplo, corticosteroides , glucocorticoides , Cortisol, testosterona, estrógeno, citocinas inflamatorias reducidas y función hepática mejorada.
Por ejemplo la dosis terapéuticamente efectiva de un o una combinación de agentes puede ser la cantidad necesaria para incrementar los niveles de HDL-C y/o mantener los niveles de HDL-C en o arriba de 30 mg/dl, o en o arriba de 35 mg/dl, o en o arriba de 40 mg/dl, o en o arriba de 45 mg/dl, o en o arriba de 50 mg/dl. Preferiblemente el nivel de HDL-C está en o arriba de 35 rag/dl . O por ejemplo la cantidad terapéuticamente efectiva de un o una combinación de agentes puede ser la cantidad requerida para elevar o mantener los niveles de Cortisol en o arriba de 15 g/dl, o en o arriba de 20 g/dl, o en o arriba de 25 ug/dl o en o arriba de 30 pg/dl o en o arriba de 35 yg/dl. Preferiblemente el nivel de Cortisol está en o arriba de 25 g/dl.
La medición de niveles de biomarcadores y parámetros descritos anteriormente puede ser medida usando métodos que son bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, el cambio en los niveles de HDL-CE es fácilmente detectado con procedimientos estándares de laboratorio clínico. Del mismo modo, medir la respuesta suprarrenal a ATCH es comúnmente usado en pacientes con insuficiencia de glándula suprarrenal sospechosa. Uno de habilidad ordinaria en la técnica podría entender la significancia de los resultados y puede elegir ajustar la dosis con base en valoraciones tales como aquellas descritas anteriormente.
Modalidades de compuestos, composiciones y métodos se ilustran en los siguientes ejemplos. Estos ejemplos se proporcionan para propósitos ilustrativos y no son limitaciones consideradas en el alcance de los compuestos, composiciones y métodos de la presente descripción. El alcance de esta invención está siendo definido por las reivindicaciones en lugar de las modalidades y ejemplos específicamente descritos.
Ensayos La eficacia de un de la presente invención puede ser determinada por cualquier método adecuado. Por ejemplo, un método para determinar la actividad de un agente o composición de conformidad con la presente invención es usando un ensayo de estimulación de ACTH el cual mide la respuesta suprarrenal a la hormona adrenocorticotropica (ACTH, por sus siglas en inglés) midiendo la producción de Cortisol bajo varias condiciones experimentales. Por ejemplo, la inyección intramuscular de conejos con aceite de crotón causa una respuesta inflamatoria aguda y una reducción de HDL en plasma mayor de 50% dentro de 3 días después de la inyección. La respuesta inflamatoria observada y reducción de HDL son similares a las condiciones observadas en pacientes de cuidado crítico en riesgo de desarrollar insuficiencia de glándula suprarrenal. Usando este modelo de conejo, la eficacia de un agente de la presente invención puede ser evaluada midiendo la recuperación de la respuesta de Cortisol en conejos estresados con HDL bajo en respuesta a la administración del agente. Se proporciona el siguiente procedimiento experimental como un ejemplo no limitante, específico.
Tres días previo al tratamiento, se inyectaron veinticuatro (24) conejos con 0.1 mi de ACTH (lmg/ml) , y se midió el Cortisol a 0.5, 1, 2, y 3 horas posteriores al estímulo. Los animales son entonces asignados, con base en la respuesta de Cortisol a la estimulación con ACTH, en grupos como sigue: grupo de control negativo (salina), grupo de control positivo (solamente aceite de crotón) , aceite de crotón más 10 mg/kg de LCAT, aceite de crotón más 30 mg/kg de LCAT, aceite de crotón más 50 mg/kg de LCAT, aceite de crotón más 10 mg/kg de rHDL, aceite de crotón más 30 mg/kg de rHDL, aceite de crotón más 50 mg/kg de rHDL. Al tiempo = 0 cada grupo es administrado con inyecciones IM de aceite de crotón o salina (grupo de control negativo) . A 72 y 96 horas, los animales son tratados con salina o LCAT o rHDL. A 98 horas (2 horas posteriores al último tratamiento) , todos los animales son inyectados con 0.1 mi de ACTH (lmg/ml) , y se mide el Cortisol a 0.5, 1, 2, y 3 horas posteriores a la estimulación con ACTH. Los animales en el grupo de control positivo (solamente aceite de crotón) se espera muestren una producción marcadamente reducida de Cortisol en comparación con el grupo de control negativo. La eficacia del agente en cada dosis se determina por comparación con el nivel de Cortisoles de los grupos de control .
De manera similar, el efecto de los agentes de conformidad con la presente invención puede ser valorado para determinar la eficacia en el tratamiento de baja producción de testosterona o baja producción de hormonas ováricas usando ensayos conocidos en la técnica.
EJEMPLOS Ejemplo 1 Se admite un paciente en el hospital para cirugía mayor. El nivel de HDL-C del paciente es 25 mg/dl. En base a estudios epidemiológicos, este paciente está en un riesgo significativamente incrementado para infecciones y muerte en el hospital después de la cirugía. El paciente es administrado con una dosis de LCAT de 40 mg, 24 horas antes de la cirugía. El HDL-C del paciente se midió antes de la cirugía, y es actualmente está por arriba de 50 mg/dl, de esta forma se reduce extremadamente el riesgo de infección y/o muerte después del procedimiento.
Ejemplo 2 Se estabiliza una víctima de quemadura en el hospital con un nivel de HDL-C de 12 mg/dl. En base a los estudios epidemiológicos, este riego del paciente de entrar en shock y deshidratación es extremadamente incrementado durante los siguientes días debido a la capacidad reducida de estas glándulas suprarrenales para elaborar corticosteroides . El paciente es infundido con rHDL a una dosis de 25 mg/kg durante un periodo de 5 horas, elevando el HDL-C del paciente por 50 mg/dl. Para mantener este nivel de HDL, se administra al paciente una dosis de 60 mg de LCAT. Se monitorean los niveles de cortisol periódicamente para determinar si las funciones de la glándula suprarrenal se normalizan. Si la función de la glándula suprarrenal es aún reducida, se puede administrar una dosis adicional de rHDL o LCAT.
Ejemplo 3 Una víctima de un accidente automovilístico con lesiones abdominales es llevada al hospital. Su HDL es 55 mg/dl . Como el HDL rutinariamente falla después del trauma, el médico prescribe 150 mg/día de anacetrapib y una inyección de LCAT (40 mg) cada 5 días hasta que el paciente está completamente estabilizado. Este tratamiento mantiene el HDL del paciente a >75 mg/dl a través de su recuperación. Se mantiene la función de la glándula suprarrenal.
Ejemplo 4 Un paciente empieza a entrar en choque séptico. Los niveles de cortisol son <25 µg/dl. El paciente es infundido con HDL de origen natural a una dosis de 25 mg/kg por un periodo de 5 horas. El nivel HDL-C del paciente es incrementado por 50 mg/dl. Para mantener este nivel de HDL-C, al paciente se administra 60 mg de bolo de LCAT. Para ayudar en el mantenimiento de HDL-CE, al paciente también se le administra torceptrapib (120 mg b.i.d) . El paciente es mantenido con torceptrapib diariamente y una inyección de LCAT semanalmente durante su recuperación. Se monitorean los niveles de cortisol para determinar si se normaliza la función de la glándula suprarrenal. Se ajustan las dosificaciones de torceptrapib y LCAT como se requieran.
Ejemplo 5 Un paciente se queja de letargo e impotencia. Sus niveles de testosterona son bajos, y su HDL-C es 25 mg/dl. El médico prescribe ancetrapib a una dosis de 150 mg/día. Semanas posteriores su nivel de testosterona es nuevamente verificado, y ahora está dentro de niveles normales. Las quejas originales del paciente están ausentes.
Ejemplo 6 Preparación de rHDL.
Una solución acuosa de 1 mol por parte de fosfatidilcolina, 0.2 moles por parte de colesterol y 0.1 mol por parte de éster de colesterol es sonicada en una solución acuosa que contiene alipoproteína A-I como se describe en Song et al., Int J Biol Sci 5:637-646. Los lípidos con co-disueltos en un solvente o mezcla de solvente. Los solventes son removidos por evaporación y a vacío. Se agrega una solución acuosa de apolipoproteína A-I a los lípidos secos (a 1 mor por parte de apolipoproteína A-I para recuperar 100 moles por parte de fosfolípido) . La proteína y lípidos son dispersados por ultrasonicación proporcionando rHDL.
Ejemplo 7 Proceso alterno para la preparación de rHDL Una torta liofilizada de fosfatidilcolina, colesterol y éster de colesterol se rehidrata con una solución acuosa que contiene apolipoproteína A-I. La torta consiste de fosfolípido, colesterol y éster de colesterol en una relación molar de 1 mol por parte de fosfatidilcolina, 0 a 0.5 moles por parte de colesterol y 0 a 0.5 moles por parte de éster de colesterol, como anteriormente. La torta liofilizada se forma disolviendo todos los lípidos en un solvente que puede formar un sólido a una temperatura adecuada para liofilización (por ejemplo, dioxano) . La tora liofilizada es rehidratada en una solución acuosa de apolipoproteína A-I que contiene 1 mol por parte de apolipoproteína A-I por cada 25 a 250 moles por parte de fosfolípido. Técnicas de homogenización tal como calentamiento, ultrasonicación o pasar a través de filtros de microporo pueden ser necesarias para obtener un tamaño estable y uniforme de rHDL.
Ejemplo 8 Preparación de mHDL Una torta liofilizada de 1 mol por parte de fosfatidilcolina, 0 a 0.5 moles por parte de colesterol, 0 a 0.5 moles por parte de éster de colesterol y 0.1 a 1 mol por parte de péptido se disuelve en dioxano solo o con un solvente adicional tal como metanol o ácido acético para ayudar en la disolución peptídica. La solución es liofilizada. La pasta seca resultante es reconstituida en una solución salina acuosa. El proceso de reconstitución puede requerir técnicas de homogenización tal como calentamiento, ultrasonicación o pasar a través de filtros de microporo para obtener un tamaño estable y uniforme de mHDL.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (62)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un método de tratamiento de una condición, caracterizado porque incluye una función reducida de tejidos esteroidogénicos que comprende: administrar a un paciente en necesidad del mismo, un agente seleccionado del grupo que consiste de LCAT, un compuesto que incrementa la actividad de LCAT en plasma, un inhibidor de la CETP, una CDP, y cualquier combinación de los mismos.
2. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la condición se distingue por insuficiencia de glándula suprarrenal, baja producción de testosterona, o baja producción de hormonas ováricas.
3. Método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la condición se distingue por insuficiencia de glándula suprarrenal.
. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, ó 3, caracterizado porque el agente es HDL nativa.
5. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, ó 3, caracterizado porque el agente es HDL reconstituida.
6. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 6 3, caracterizado porque el agente es HDL mimética.
7. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, ó 3, caracterizado porque el agente es LCAT.
8. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, ó 3, caracterizado porque el agente es un compuesto que incrementa la actividad de LCAT en plasma .
9. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, ó 3, caracterizado porque el agente es un inhibidor de la CETP.
10. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 4, 5, 6, 8 6 9, caracterizado porque además comprende administrar LCAT.
11. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 4, 5, 6, 7, u 8, caracterizado porque además comprende administrar un inhibidor de la CETP.
12. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, caracterizado porque la condición es una condición aguda seleccionada del grupo que consiste de síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, infección, inflamación, sepsis, trauma, quemaduras, enfermedad hepática, enfermedad renal, transplante de órgano, o envenenamiento por metales pesados.
13. Método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la condición es sepsis.
14. Método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la condición es síndrome de respuesta inflamatoria sistémica.
15. Método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la condición es una enfermedad hepática seleccionada del grupo que consiste de hepatitis, síndrome hepatorrenal , fibrosis, cirrosis, hiperplasia del ducto biliar, o atresia del ducto biliar.
16. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, caracterizado porque la condición es una condición crónica seleccionada del grupo que consiste de enfermedades auto- inmunes , enfermedades artríticas, o enfermedad hepática.
17. Método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la condición se distingue por baja producción de testosterona.
18. Método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque la condición es síndrome de testosterona baja.
19. Método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque la condición es menopausia masculina .
20. Método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque la condición es disfunción eréctil .
21. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17-20, caracterizado porque el agente es HDL nativa.
22. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17-20, caracterizado porque el agente es HDL reconstituida.
23. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17-20, caracterizado porque el agente es HDL mimética.
24. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17-20, caracterizado porque el agente es LCAT.
25. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17-20, caracterizado porque el agente es un compuesto que incrementa la actividad de LCAT en plasm .
26. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17-20, caracterizado porque el agente es un inhibidor de la CETP .
27. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 21, 22, 23, 25 ó 26, caracterizado porque además comprende administrar LCAT.
28. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 21, 22, 23, 24, ó 25, caracterizado porque además comprende administrar un inhibidor de la CETP.
29. Método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la condición se distingue por baja producción de hormonas ováricas .
30. Método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque el agente es HDL nativa.
31. Método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque el agente es HDL reconstituida.
32. Método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque el agente es HDL mimética.
33. Método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque el agente es LCAT .
34. Método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque el agente es un compuesto que incrementa la actividad de LCAT en plasma.
35. Método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque el agente es un inhibidor de la CETP.
36. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 29, 30, 31, 32, 34, ó 35, caracterizado porque además comprende administrar LCAT.
37. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 29, 30, 31, 32, 33, ó 34, caracterizado porque además comprende administrar un inhibidor de la CETP.
38. Una composición caracterizada porque comprende un complejo de apolipoproteína AI, uno o una pluralidad de lípidos y éster de colesterol.
39. Composición de conformidad con la reivindicación 38, caracterizada porque además comprende colesterol .
40. Una composición caracterizada porque comprende un complejo de uno o una pluralidad de péptidos antipáticos que tienen entre 18 y 40, aminoácidos, uno o una pluralidad de lípidos, y éster de colesterol.
41. Composición de conformidad con la reivindicación 40, caracterizada porque el complejo además comprende colesterol .
42. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 38-41, caracterizada porque uno o una pluralidad de lípidos se selecciona independientemente de fosfatidilcolina, esfingomielina fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina, fosf tidilinositol , fosfatidilglicerol , o cardiolipina
43. Composición de conformidad con la reivindicación 42, caracterizada porque uno o una pluralidad de lípidos es un fosfolípido.
44. Composición de conformidad con la reivindicación 43, caracterizada porgue el fosfolípido es fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina, fosfatidilinositol , o fosfatidilglicerol .
45. Un método para incrementar la esteroidogénesis en un paciente en necesidad del mismo caracterizado porque comprende: administrar a un paciente en necesidad del mismo, un agente seleccionado del grupo que consiste de LCAT, un compuesto que incrementa la actividad de LCAT en plasma, un inhibidor de la CETP, una CDP, o cualquier combinación de los mismos, de este modo se incrementa el nivel esteroideo.
46. Método de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque el esteroide es un corticosteroide u hormona sexual.
47. Método de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque el esteroide es Cortisol.
48. Método de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque el esteroide es aldosterona.
49. Método de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque el esteroide es testosterona .
50. Método de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque el esteroide es un estrógeno.
51. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 45-50, caracterizado porque el CDP es HDL nativa.
52. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 45-50, caracterizado porque el CDP es rHDL
53. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 45-50, caracterizado porque el CDP es mHDL
54. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 45-53, caracterizado porque el paciente es administrado con a) una CDP; y b) un agente seleccionado de un grupo que consiste de LCAT, un compuesto que incrementa la actividad de LCAT en plasma, un inhibidor de la CETP y cualquier combinación de los mismos.
55. Método de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado porque el agente es LCAT.
56. Método de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado porque el agente es un compuesto que incrementa la actividad de LCAT en plasma.
57. Método de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado porque el agente es un inhibidor de la CETP.
58. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 54-57, caracterizado porque la CDP es administrada en una dosis de bolo previo a la administración del agente.
59. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 54-58, caracterizado porque el nivel de esteroide se incrementa a un nivel normal.
60. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 54-58, caracterizado porque el nivel de esteroide se incrementa por arriba de un nivel normal.
61. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 54-58, caracterizado porque el agente es administrado en una dosis, o en dosis múltiples, efectivas para mantener un nivel esteroideo deseado.
62. Método de conformidad con la reivindicación 61, caracterizado porque el nivel esteroideo deseado es un nivel normal.
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