MX2012012476A - Formulaciones de liberacion lenta, adhesivas, para la administracion local de curcumina. - Google Patents

Abstract

A través del uso combinado de solventes con el ácido poliacrílico, es posible producir formulaciones de curcumina que son estables en forma líquida, que tienen a la vez propiedades mucoadhesivas y de liberación lenta y asegura una solubilidad del ingrediente activo de hasta 15% (p/v).

Description

FORMULACIONES DE LIBERACION LENTA, ADHESIVAS , PARA LA ADMINISTRACION LOCAL DE CURCUMINA CAMPO DE LA INVENCION La curcumina es un compuesto con un color anaranjado-amarillo intenso; ésta se encuentra en forma natural en el turmerico, también conocido como Cúrcuma longa . Nuevos estudios han mostrado que cuando la curcumina es aplicada tópicamente, ésta tiene efectos antiinflamatorios y antimicrobianos. Es necesario aquí mantener el ingrediente activo en contacto con el tejido a ser tratado tanto tiempo como sea posible.

Lograr esta meta es un desafío tecnológico farmacéutico mayor y un problema que no ha sido resuelto a través de la tecnología de la formulación. La razón de esto se debe principalmente a que en preparaciones líquidas y semisólidas, la adhesión del ingrediente activo a las membranas mucosas, como la mucosa oral, vaginal o rectal y/o a la piel debe ser prolongada, aunque por otro lado, el ingrediente activo debe ser liberado lentamente para lograr el efecto deseado. Sin embargo, formas de dosificación sólidas en las cuales propiedades como la adhesión y liberación lenta hacen parte del estado de la técnica están lejos de lograr las áreas más grandes posibles en contacto con el ingrediente activo. Además, existe el problema de que la curcumina en si no tiene una carga, lo cual facilitaría una formulación de liberación lenta del ingrediente activo con polímeros de soporte cargados debido a las interacciones iónicas. Otro problema es que esos sistemas de vehículos que tienen propiedades adhesivas sobre las membranas mucosas pierden esas propiedades mucoadhesivas cuando el ingrediente activo se une a ellos al mismo tiempo pero esto es esencial para una formulación de liberación lenta. Además, la curcumina es escasamente soluble en un medio acuoso.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION La WO 2006/027248 A2 describe el uso de una variedad de diferentes extractos de plantas, incluyendo aquéllos del orden Zingiberales, para inhibir la dextran sucrasa .

Un método para producir un extracto de planta de cúrcuma y una composición para aplicaciones cosméticas que contienen un extracto de plantas de cúrcumas se describe en la EP 2 057 995 A2.

La WO 2010/070664 Al describe el uso de curcuminoides como la curcumina para el tratamiento de enfermedades de los ojos.

La WO 2010/115852 Al describe el uso de curcuminoides en combinación con docetaxel para el tratamiento del cáncer, donde la curcumina es administrada de manera preferible oralmente.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION El objetivo de la presente invención es por lo tanto poner a disposición una formulación en la cual la curcumina está en una solución estable y preferiblemente tiene propiedades mucoadhesivas y de liberación lenta.

El objetivo de la invención es logrado por una composición que contiene curcumina, ácido poliacrilico, un solvente y opcionalmente otros aditivos.

En la invención descrita aquí, se ha encontrado de manera sorprendente, un método para combinar ambas propiedades - adhesión y liberación lenta - en una formulación liquida y mantener la curcumina en solución aún a altas concentraciones. Se ha encontrado que el ácido poliacrilico, el cual es conocido como un polímero adhesivo y en particular un polímero mucoadhesivo en combinación con un solvente es capaz de asegurar una liberación lenta del ingrediente activo aún en preparaciones líquidas sin ninguna pérdida del poder adhesivo (V. Grabovac, D. Guggi, TA. Bernkop-Schnürch, Comparison of the mucoadhesive properties of various polymers, Adv Drug Deliv Rev. 2005 Nov 3; 57 (11): 1713-23) .

De acuerdo con una modalidad especial de la invención, la curcumina puede estar presente en la composición en una concentración de 0.1% a 15%, preferiblemente de 1% a 10%.

El solvente puede ser seleccionado en particular del grupo que consiste de dimetil-acetamidas , glicéridos de ácido oleico polietoxilados (Labrafil) , pirrolidonas , N-etil-2-pirrolidonas , N-metil-2-pirrolidonas , polietilenglcioles o polioxámeros como el metiloxirano (Pluronic L44). El polietilen glicol que tiene un peso molecular de 106 a 10,000 Da, preferiblemente de 300 a 6000 Da, puede ser usado de manera preferible.

El ácido poliacrilico en particular tiene un peso molecular de 1 a 10,000 kDa y puede estar opcionalmente reticulado .

La composición puede contener excipientes adicionales, por ejemplo, pero sin limitarse a agua, agentes neutralizantes, agentes espesantes, correctores del sabor, tintes, preservativos y estabilizadores.

De acuerdo con la presente invención, la composición puede estar en cualquier forma que pueda ser adecuada para usarse con la curcumina, preferiblemente una formulación liquida o en gel, como una crema, un ungüento o un enjuague. De manera alternativa, la formulación de acuerdo con la invención también puede estar en forma de una formulación sólida, por ejemplo como un supositorio, preferiblemente como un supositorio vaginal. La curcumina puede ser formulada como una formulación liquida de liberación lenta, por ejemplo.

A través de la composición de acuerdo con la invención, se logra al menos 10%, preferiblemente al menos 20% del efecto de liberación lenta de la curcumina en la forma liquida de la formulación dentro de 30 minutos. La invención también incluye la preparación farmacéutica que contiene la formulación de acuerdo con la invención y su uso terapéutico. La invención también incluye el uso de la composición en combinación con un analgésico.

BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS Figuras : Figura 1: Se muestra la liberación de la curcumina de una solución de PEG 300 con varias concentraciones de ácido poliacrilico reticulado (Carbopol 974P NF) (gris: 0% de ácido poliacrilico; negro: 0.05% de ácido poliacrilico; gris rayado: 0.1% de ácido poliacrilico; negro rayado: 0.5% de ácido poliacrilico) . Los valores mostrados aquí corresponden al promedio de al menos tres experimentos cada uno (+ desviación estándar) .

Figura 2: Gráfica de las propiedades mucoadhesivas del ácido poliacrilico reticulado puro (Carbopol 974P NF) y ácido poliacrilico reticulado con 2% de curcumina. Los valores mostrados aquí corresponden al promedio de al menos tres experimentos cada uno (+ desviación estándar) .

Figura 3: Espectro de HPLC antes (parte superior) y después (parte inferior) de un mes de almacenamiento.

Figura 4: El ungüento número 1 producido a partir de 2% de curcumina, 12.5% de PEG 6000, 19% de PEG 600 y 66.5% de PEG 300 fue estable durante 4 semanas de almacenamiento a 40°C/75% de humedad atmosférica relativa. Los valores mostrados aquí corresponden al promedio de al menos tres experimentos cada uno (+ desviación estándar) .

DESCRIPCION DETALLADA DE IA INVENCION La invención comprende una composición que contiene curcumina, ácido poliacrílico y un solvente en el cual la curcumina es soluble, de modo que esta composición tiene, de manera ventajosa, la liberación lenta del ingrediente activo.

El término "curcumina" de acuerdo con la presente invención incluye a la curcumina y metabolitos o análogos de la curcumina bajo la suposición de que los metabolitos o análogos tienen un efecto antiinflamatorio o antimicrobiano. Los ejemplos de metabolitos incluyen ácido dihidroferúlico, ácido ferúlico, glicósidos de tetrahidrocurcumina o hidroxihidrocurcumina .

La curcumina puede ser obtenida como un aislado de la Cúrcuma longa L. de origen natural o puede ser sintetizada químicamente. La curcumina también incluye isómeros de curcumina, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, precursores de la curcumina o polimorfos o tautómeros de la misma. La curcumina también puede ser formulada como un quelato de metal, por ejemplo, como un quelato de cobre.

La liberación preferida del ingrediente activo podría basarse en el desarrollo de puentes de hidrógeno entre las estructuras parciales fenólicas de la curcumina con las estructuras parciales de ácido carboxílico del ácido poliacrílico, los cuales son estabilizados por la presencia de un solvente, por ejemplo, polietilen glicol (PEG) .

Se ha demostrado de manera sorprendente que aunque solventes como los PEG son normalmente incompatibles con compuestos fenólicos a altas concentraciones, este efecto no ocurre en el uso combinado del ácido poliacrílico con solventes como el PEG aún a altas concentraciones.

A pesar de la unión de la curcumina al ácido poliacrílico, se ha encontrado que el polímero sorprendentemente no pierde por esto sus propiedades adhesivas. La formulación de acuerdo con la invención por lo tanto también tiene propiedades adhesivas sobre superficies corporales y/o superficies cutáneas, preferiblemente propiedades mucoadhesivas, por ejemplo, sobre la mucosa oral, mucosa vaginal o rectal. Esas propiedades adhesivas también son especialmente ventajosas para la liberación lenta del ingrediente activo sobre la superficie a la cual aplique la formulación. Por lo tanto, el ingrediente activo puede adherirse a la superficie de la piel durante un periodo más prolongado de tiempo, ser liberado a través de la superficie de la piel y también puede manifestar su eficacia durante un periodo de tiempo más prolongado.

La formulación de acuerdo con la invención preferiblemente también tiene una alta estabilidad en almacenamiento. La curcumina, la cual normalmente es muy inestable en preparaciones liquidas debido a su susceptibilidad a la oxidación, sorprendentemente tiene alta estabilidad en almacenamiento en las formulaciones de acuerdo con la invención.

El contenido de curcumina puede ser seleccionado de acuerdo con los requerimientos terapéuticos de la composición. De acuerdo con una modalidad especial de la invención, la curcumina también puede estar presente en altas concentraciones en la composición en forma estable, por ejemplo, en una concentración de hasta 2.5% (p/p) .

La curcumina está preferiblemente presente en una concentración de 0.1% a 15%, preferiblemente de 1% a 10%.

De acuerdo con la presente invención, puede ser seleccionado cualquier solvente en el cual la curcumina pueda disolverse y en el cual la curcumina tenga una estabilidad suficientemente alta en almacenamiento.

De acuerdo con la presente invención, el "solvente" debe ser comprendido como cualquier mezcla o compuestos químicos que mejore la solubilidad de la curcumina bajo condiciones fisiológicas. Debe comprenderse que las condiciones fisiológicas se refieren a un intervalo de pH de 4-8 y una temperatura de 30-42°C.

Se prefiere una solubilidad de al menos 0.5%, preferiblemente de al menos 1%. La solubilidad de la curcumina puede ser fácilmente probada por aquellos expertos en la técnica usando métodos conocidos para determinar la solubilidad.

El solvente es seleccionado preferiblemente del grupo que consiste de dimetil acetamida, glicéridos de ácido oléico polietoxilado (Labrafil), pirrolidona, N-etil-2-pirrolidona, N-metil-2-pirrolidona, polietilenglicol, un derivado de polietilenglicol y polioxámeros como el metiloxirano (Pluronic L44) o una mezcla de los mismos. Se prefiere el polietilen glicol con un peso molecular de 106 a 10,000 Da, especialmente de 300 a 6000 Da.

El ácido poliacrílico usado en la composición de acuerdo con la invención tiene en particular un peso molecular de 1 a 10,000 kDa. El ácido poliacrílico puede estar en forma lineal o reticulada.

Como una modalidad especial, la composición de acuerdo con la invención comprende curcumina, un solvente, ácido poliacrilico y opcionalmente excipientes adicionales, donde el ácido poliacrilico tiene un peso molecular de 1 a 10,000 kDa y está opcionalmente reticulado.

La composición puede contener excipientes adicionales como aquéllos conocidos para las composiciones farmacéuticas o cosméticas. Esos pueden incluir por ejemplo agua, agentes neutralizantes como NaOH, KOH, trometamol, trietanolanima o diisopropanolamina, agentes espesantes como poloxámeros, derivados de celulosa o alginatos, correctores del sabor como agentes esenciales o edulcorantes, agentes colorantes como tintes para alimentos, preservativos como el ácido ascórbico, ácido benzoico, clorhexidina , cloruro de benzalconio o parabenos y estabilizadores.

De acuerdo con la presente invención, la composición puede estar presente en cualquier forma que pueda ser usada para la formulación de acuerdo con la invención.

Las formulaciones liquidas, en gel o semisólidas, por ejemplo, los geles, cremas o ungüentos son preferidas para la aplicación dérmica o mucosa o pueden ser usadas formulaciones sólidas como supositorios. De manera alternativa la formulación de acuerdo con la invención también puede estar presente en forma de supositorios, preferiblemente supositorios vaginales o rectales.

De acuerdo con otra modalidad, la composición de acuerdo con la invención también puede estar presente como una preparación combinada con un analgésico. Pueden ser usados analgésicos como aquéllos conocidos en la técnica anterior. Por ejemplo, pueden ser usados analgésicos como morfinas, fentanil o metadona, como analgésicos opioides, o pueden ser usados analgésicos no opioides, como analgésicos nicotinérgicos o analgésicos antiinflamatorios ácidos y antipiréticos, por ejemplo, derivados de ácido salicilico, como el ácido acetilsalicilico, derivados de ácido fenilacético como el diclofenaco, derivados de ácido 2-fenilpropiónico como el ibuprofeno y naproxeno, oxicams como el meloxicam o piroxicam, analgésicos no ácidos como derivados de 4-aminofenol , por ejemplo, paracetamol, pirazolonas como el metamizol o fenazona y otros analgésicos no opioides como la flupirtina.

Además, la invención también incluye el uso de la composición en combinación con un analgésico.

Para las formulaciones sólidas, los PEG líquidos u otros solventes pueden ser reemplazados por PEG u otros solventes que sean sólidos y/o semisólidos a temperatura ambiente, por ejemplo. Cuando se use PEG, el peso molecular está preferiblemente en el intervalo de 106 a 10,000 Da y en particular entre 300 y 6000 Da. Puesto que los PEG de alto peso molecular son licuados por calentamiento a la temperatura corporal y/o al entrar en contacto con un medio acuoso, la invención descrita aquí también puede ser aplicada a aquellos casos en consecuencia.

Las formulaciones líquidas pueden ser enjuagues los cuales pueden ser usados oralmente, nasalmente, vaginalmente o rectalmente. Los enjuagues bucales son una modalidad específica. La formulación de acuerdo con la invención también puede ser usada para un rocío nasal o enjuague nasal .

La composición de acuerdo con la invención preferiblemente da como resultado al menos un retraso del 10%, preferiblemente al menos un retraso del 20% de la liberación de la curcumina en la forma líquida de la formulación dentro de 30 minutos.

En particular la composición de acuerdo con la invención es una formulación líquida de liberación lenta.

La invención también incluye una preparación farmacéutica que contiene la formulación de acuerdo con la invención en su uso terapéutico.

Esta composición puede ser usada para producir un medicamento para la prevención o tratamiento de infecciones microbianas, enfermedades inflamatorias o para el tratamiento del cáncer o enfermedades y síndromes secundarios causados por el cáncer o terapias del cáncer, por ejemplo, inflamaciones e infecciones de las mucosas y las membranas mucosas en la boca y el área de la garganta así como el tracto digestivo.

Ejemplos Los siguientes ejemplos se dan únicamente como ejemplares y pueden ilustrar mejor la invención descrita aquí. Son posibles cambios y variaciones de los siguientes ejemplos dentro del alcance de las presentes reivindicaciones de la patente.

EJEMPLO 1 Estudios de solubilidad con curcumina Para soluciones orales, la curcumina debe ser disuelta. Los solventes listados en la tabla 1 han sido probados para este propósito. Es listada la concentración máxima de curcumina que podría ser disuelta por cada solvente. Si la curcumina era soluble, se agregó agua a los solventes y también se determinó a solubilidad en esta mezcla : Tabla 1 : Solubilidad de la curcumina en solventes orgánicos EJEMPLO 2 Preparación de formulaciones de curcumina líquidas La curcumina (0.1 a 2g) y 0.01-1 g de Carbopol 974 NF fueron disueltos y/o suspendidos en 100 mi de PEG 300. Opcionalmente puede ser reemplazado 1-20% del componente de PEG 300 con agua. Además, el ácido poliacrilico puede ser parcial o completamente neutralizado agregando bases como NaOH, KOH o trometamol. Las soluciones son amarillo oscuro a marrón y tienen un aroma a especies finas. Tienen un sabor altamente amargo pero no existe irritación de la mucosa oral o la gingiva. Los lavados bucales con un contenido comparativamente mayor de carbopol saben ligeramente ácidos. En general, no existe decoloración de los dientes aunque la lengua muestra un color amarillo intenso, pero que desaparece nuevamente después de unas cuantas horas o después de comer.

Debido al sabor agradable de los enjuagues bucales, es posible omitir aditivos extras que influencien el sabor.

EJEMPLO 3 Estudios de estabilidad al almacenamiento con formulaciones de curcumina liquidas Los estudios de estabilidad al almacenamiento de la solución anhidra descrita en el ejemplo 2 bajo condiciones aceleradas (40°C; humedad atmosférica relativa del 75%) no han revelado ninguna oxidación o degradación de la curcumina aún después de un mes. La Figura 3 muestra el espectro de HPLC antes (parte superior) y después (parte inferior) de un mes de almacenamiento.

EJEMPLO 4 Preparación de formulaciones de curcumina semisólidas Los ungüentos de curcumina fueron preparados sobre la base de PEG usando polietilen glicoles a varias concentraciones y combinaciones junto con ácido poliacrilico (Carbopol 974NF) . La Tabla 2 y 3 dan una lista detallada de los ungüentos producidos.

Tabla 2: Ungüentos de curcumina preparados usando diferentes concentraciones de PEG 6000, PEG 600 y PEG 300 asi como ácido poliacrilico . diferentes concentraciones de PEG 4000, PEG 1000 y PEG 400 asi como ácido poliacrílico.

Todos los ungüentos tuvieron un color marrón rojizo y un aroma a especias finas. Cuando son usados, ellos producen un color amarillo intenso de la piel pero sin irritación. El color puede ser fácilmente lavado con jabón y agua. El ungüento número 1 preparado con 2% de curcumina, 12.5% de PEG 6000, 19% de PEG 600 y 66.5% de PEG 300 fue estable cuando se almacenó durante 4 semanas a 40°C/humedad atmosférica relativa del 75% como se muestra en la Figura 4. Los valores que se proporcionan corresponden al promedio de al menos 3 experimentos cada uno (+ desviación estándar) . Además, los ungüentos fueron estables aún después de esterilización en autoclave durante 15 minutos.

EJEMPLO 5 Preparación de formulaciones de curcumina sólidas Fueron preparados supositorios de curcumina para administración vaginal y/o rectal sobre la base de PEG y ácido poliacrilico . Para evitar que los supositorios se licuaran demasiado rápido a la temperatura corporal, se agregó poloxamer 408 (= Pluronic F - 127) . La tabla 4 muestra la formulación precisa.

Tabla 4: Formulación de supositorios de curcumina.

Los supositorios no se deforman a temperatura ambiente. Tuvieron un color anaranjado marrón. Los supositorios de curcumina fueron estables a temperatura ambiente durante un periodo de tres semanas.

EJEMPLO 6 Efecto de liberación lenta del ácido poliacrilico Se disolvieron 10 mi de solución de curcumina consistente de 2% (p/v) de curcumina en PEG 300 y fueron vertidas varias concentraciones de Carbopol 974 NF a un tubo de diálisis, el cual fue entonces sellado con pinzas. Un vaso de precipitados de vidrio fue llenado con 500 mi del mismo solvente que se usó para la solución de curcumina, y el tubo de diálisis llenado fue colocado en el vaso de precipitados de vidrio. El solvente en el vaso de precipitados de vidrio fue agitado cuidadosamente de manera continua. Después de 0, 5, 10, 15, 20 y 30 minutos, fueron tomadas muestras y se midió la extinción a 400 nm usando un "Lector de Microplacas FLUOStar OPTIMA". Los resultados de este estudio se muestran en la Figura 1 (gris: 0% de carbopol, negro: 0.05% de carbopol, gris rayado: 0.1% de carbopol; negro rayado: 0.5% de carbopol) . Se encontró que a mayor la cantidad de ácido poliacrilico agregada a la formulación liquida, más lentamente es liberado el ingrediente activo de la formulación.

Este fenómeno puede basarse en el desarrollo de uniones de puentes de hidrógeno entre las estructuras parciales fenólicas de la curcumina y las estructuras parciales de ácido carboxilico del ácido poliacrílico, las cuales son estabilizadas adecuadamente por el PEG. Aunque se sabe que los PEG no son compatibles con los compuestos fenólicos a concentraciones más altas, este efecto no fue observado con el uso combinado de ácido poliacrílico con PEG. A pesar de la unión de la curcumina al ácido poliacrílico, sin embargo, se encontró que el polímero sorprendentemente no pierde sus propiedades (muco) adhesivas como resultado.

EJEMPLO 7 Propiedades mucoadhesivas de las formulaciones de curcumina Se probó la influencia de la curcumina sobre las propiedades mucoadhesivas del ácido poliacrílico usando el método del cilindro giratorio (V. Grabovac, D. Guggi, A. Bernkop-Schnürch, Comparison of the mucoadhesive properties of various polymers, Adv Drug Deliv Rev. 2005 Nov 3; 57(11): 1713-23) . Las propiedades mucoadhesivas del Carbopol 71G NF puro fueron comparadas con aquéllas del Carbopol 71G NF que contenía 2% de curcumina. Esto se efectuó presionando 30 mg de Carbopol con o sin 2% de curcumina para formar discos de prueba con un diámetro de 5.0 mm cada uno a una presión constante. Los discos de prueba fueron colocados sobre mucosa bucal bobina fresca. La mucosa habla sido primero unida a un cilindro de acero inoxidable (diámetro de 4.4 cm, altura de 5.1 cm) usando adhesivo de cianoacrilato . El cilindro fue colocado en el probador de disolución (Erweka DT 600) que contenia amortiguador de fosfato salino 0.1M, pH 7.2, 37°C + 1°C. El cilindro completamente sumergido se hizo girar a 125 revoluciones por minuto. Fue probada la adhesión de los discos de prueba después de 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150 y 180 minutos asi como después de 4, 6, 8, 23 y 24 horas. Los resultados de la prueba de adhesión se muestran gráficamente en la Figura 2. Se encontró que también se logró una mejora en la adhesión agregando curcumina.

Además, se encontró que la curcumina, la cual no es muy estable en preparaciones liquidas debido a su susceptibilidad a la oxidación, tiene una estabilidad comparativamente alta al almacenamiento en formulaciones de PEG.

Claims (12)

REIVINDICACIONES

1. Una formulación de liberación lenta que contiene curcumina, un solvente, ácido poliacrilico, agente neutralizante y opcionalmente aditivos adicionales, caracterizada porque el ácido poliacrilico tiene un peso molecular de 1 a 10,000 kDa y puede estar opcionalmente reticulado.

2. La formulación de liberación lenta de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la curcumina es usada a una concentración de 0.1% a 15%, preferiblemente de 1% a 10%.

3. La formulación de liberación lenta de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizada porque el solvente es seleccionado del grupo que consiste de dimetilacetamida, Labrafil, pirrolidona, N-etil-2-pirrolidona, N-metil-2-pirrolidona, polietilenglciol , polioxámeros y Pluronic L44.

4. La formulación de liberación lenta de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el polietilen glicol tiene un peso molecular de 106 a 10, 000 Da, preferiblemente de 300 a 6000 Da.

5. La formulación de liberación lenta de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque los excipientes adicionales son seleccionados del grupo que consiste de agua, agentes neutralizantes, agentes espesantes, correctores del sabor, agentes colorantes, preservativos y estabilizadores.

6. La formulación de liberación lenta de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque es una formulación liquida o semisólida.

7. La formulación de liberación lenta de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque es un enjuague bucal.

8. La formulación de liberación lenta de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque es un gel o un ungüento.

9. La formulación de liberación lenta de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque es una formulación sólida.

10. La formulación de liberación lenta de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque es un supositorio, preferiblemente un supositorio vaginal.

11. La formulación de liberación lenta de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada porque se usa para producir una preparación farmacéutica o cosmética.

12. La formulación de liberación lenta de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizada porque se usa en la prevención o tratamiento de infecciones microbianas, enfermedades inflamatorias o cáncer y enfermedades y síntomas secundarios causados por las terapias del cáncer.