MX2012012136A - Formulaciones mejoradas para dispositivos medicos recubiertos con farmacos. - Google Patents

Abstract

La presente invención se relaciona con un dispositivo médico que porta por lo menos sobre una porción de su superficie por lo menos un fármaco insensible a la oxidación o una preparación de fármaco insensible a la oxidación libre de polímero y por lo menos un antioxidante lipófilo en una proporción de 3-100 % en peso de por lo menos un antioxidante en relación con 100 % en peso del fármaco, en donde el por lo menos un fármaco insensible a la oxidación se selecciona de taxanos, talidomida, estatinas, corticoides y derivados lipófilos de corticoides, y el por lo menos un antioxidante lipófilo se selecciona de ácido nordihidroguaiaréctico, resveratrol and galato de propilo, y en donde se excluyen como dispositivos médicos balones de incisión o de corte.

Description

FORMULACIONES MEJORADAS PARA DISPOSITIVOS MÉDICOS RECUBIERTOS CON FÁRMACOS CAMPO DE LA INVENCION La invención se relaciona con la transferencia de un fármaco adherido de forma suelta a la superficie de un dispositivo médico, hacia un sitio dentro del cuerpo, usualmente en un vaso sanguíneo enfermo. La aplicación más frecuente es la terapia local con fármacos durante una angioplastia transluminal percutánea (PTA, por sus siglas en inglés) o angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA, por sus siglas en inglés) . Estas intervenciones se realizan para restaurar el flujo de sangre en vasos sanguíneos estenóticos u obstruidos, usualmente en arterias. Se introduce un catéter dentro de una arteria principal. En el extremo distal el catéter porta un balón cilindrico en estado plegado con un diámetro muy pequeño. En este estado el balón puede entrar o pasar por el segmento estenótico u ocluido del vaso sanguíneo. Una vez colocado en el segmento estrechado, el balón se infla con baja o alta presión para agrandar el lumen del vaso sanguíneo hasta su diámetro original. Simultáneamente, se puede transferir un fármaco a la pared del vaso para evitar un reestrechamiento temprano o tardío debido a la hiperproliferación de la pared del vaso lesionado. 52-839-12 ANTECEDENTES DE LA INVENCION Los dispositivos médicos pueden contener fármacos para mejorar la tolerancia, la eficacia o el tiempo de vida in vivo del dispositivo o el dispositivo sirve como portador para el fármaco. En cualquier caso la densidad de la dosis (por ejemplo mg de fármaco/mg de dispositivo o mg de fármaco/mm2 de superficie del dispositivo) , la estabilidad química, la adherencia, la velocidad de liberación, y la cantidad total liberada son características importantes y con frecuencia críticas de la formulación del fármaco. Estas propiedades son las más críticas cuanto más varían los requerimientos durante la producción y aplicación del dispositivo o incluso pueden ser contradictorias. Los catéteres de angioplastia recubiertos con fármaco son ejemplos típicos: el recubrimiento de fármaco debe adherirse firmemente para tolerar la tensión mecánica durante la producción incluyendo el plegado de balones, el plegado de endoprótesis , el empacado, la transportación a clientes, y durante la aplicación final, lo cual involucra el paso a través de una válvula hemostática estrecha, un forro de introducción o catéter guía y una distancia variable a través de vasos sanguíneos posiblemente tortuosos y estrechos. Cuando el balón se infla el fármaco debe liberarse en un minuto o menos, tan rápido y completamente 52-839-12 como sea posible. El problema fue mostrado por Cremers y colaboradores (Cremers B, Biedermann M, Mahnkopf D, Bóhm M, Scheller B. Comparison of two different paclitaxel-coated balloon catheters in the porcine coronary restenosis model. Clin Res Cardiol 2009; 98:325-330) quien recuperó tanto como 50 % de la dosis de los balones después de la expansión durante un minuto en las arterias coronarias de cerdos, mientras que otros catéteres recubiertos con el mismo fármaco y dosis pero en una formulación diferente liberaron más de 95 %. Se lograron resultados casi perfectos (es decir, pérdida de solo 10 % de dosis y fármaco residual en el balón después de la expansión en una arteria de aproximadamente 10 %) con un prototipo de balón rígido (Scheller B, Speck U, Abramjuk C, Bernhardt U, Bóhm M, Nickenig G. Paclitaxel balloon coating - a novel method for prevention and therapy of restenosis. Circulation 2004; 110: 810-814). La aplicación de la misma composición de recubrimiento a catéteres de balón modernos más flexibles produjo problemas, es decir, una pérdida prematura más grande del fármaco.

Técnica anterior: Protección contra la liberación prematura del fármaco La liberación prematura de un fármaco de un balón es un problema mayor que ha sido tratado mediante varios 52-839-12 métodos. Algunos de ellos son mecánicos, por ejemplo, el uso de tubos, manguitos, sobres de protección. Los ejemplos son USP 5,370,614, USP 6,306,166, y USP 6,616,650 que describen varios forros protectores que se retraen antes de que el balón sea inflado, o USP 6,419, 692 propone una cubierta que estalla durante la expansión del balón. En USP 5,893,840 se adopta un enfoque diferente describiendo membranas de balón estructuradas con cavidades diminutas, WO 94/23787 con membranas de balón rugosas para mejorar la adherencia del recubrimiento, o más recientemente USP 7, 108, 684 que propone un saco que protege la capa que contiene fármaco sobre el balón y WO 2009/066330 describe métodos de colocación del fármaco selectivamente bajo los pliegues de un balón plegado. A pesar de que estos métodos son eficaces tienen la desventaja de aumentar la complejidad y el costo de producción o hacen que la manipulación de los dispositivos sea más difícil o aumentan el diámetro de los dispositivos (el cual debe mantenerse tan pequeño como sea posible para facilitar el paso a través de lesiones estenóticas) . En algunas modalidades las membranas protectoras o membranas perforadas evitan una transferencia homogénea del fármaco al tejido o incluso ponen en riesgo al paciente.

Otros enfoques emplean métodos físicos o químicos para controlar la liberación de fármacos de una superficie 52-839-12 del balón, por ejemplo, USP 5,304,121 describe un hidrogel que libera el fármaco solo después de exponerse a un agente de activación; USP 5,199,951 depende de la activación térmica; de acuerdo con USP 7,445,792 un "inhibidor de hidratación" lipófilo protege a fármacos solubles en agua de la liberación prematura; y de acuerdo con USP 5,370,614 una matriz viscosa protege el fármaco de la liberación prematura, sin embargo, la matriz viscosa debe protegerse por medio de un forro durante el paso del segmento del vaso estenótico. Ninguno de los métodos se ha probado en la práctica ni han demostrado que cumplen con los requerimientos para una transferencia del fármaco rápida, confiable y completa al tejido objetivo.

Se conocen varios métodos de liberación sostenida de fármacos y se usan exitosamente en la práctica pero no son aplicables a dispositivos médicos que están en contacto con el tejido objetivo solo uno pocos segundos o minutos. La liberación sostenida de fármacos usualmente se logra integrando el fármaco en un polímero el cual restringe la velocidad de difusión hacia la superficie y en esta forma controla la transferencia al tejido adyacente.

Por lo tanto, continúa habiendo una necesidad por un método o formulación que proteja el recubrimiento de pérdidas prematuras durante la producción, manipulación, y durante su recorrido hacia la lesión y que también permita 52-839-12 la liberación inmediata y completa del ingrediente activo en un sitio y momento determinado por el usuario.

Una forma ventajosa de controlar la adherencia y liberación de un fármaco de un dispositivo médico, por ejemplo, un balón de angioplastia, es la selección de una formulación y un recubrimiento adecuados que no requiere protección mecánica, o la interacción física o química adicional con el recubrimiento excepto la operación usual del dispositivo, por ejemplo, el inflado de un balón plegado para inducir la liberación del fármaco. A pesar de que es deseable y con frecuencia se intenta, los objetivos conflictivos de una adherencia perfecta antes del uso y la liberación inmediata en el sitio de acción hacen que sea una tarea difícil. Una gran variedad de solicitudes de patente describen vagamente medidas, composiciones y dispositivos para solucionar este problema ya sea mediante la selección de fármacos, la elección de procesos de recubrimiento específicos o formulaciones que contienen varios aditivos. Se han copiado largas listas de compuestos de los libros de texto de química, farmacología, o farmacia, pero incluso con una extensa experimentación las revelaciones no son suficientemente claras para permitir que una persona familiarizada con el tema y con experiencia en la técnica llegue a una solución satisfactoria sin una actividad inventiva. Ejemplos de técnicas anteriores son US 52-839-12 2008/0118544 que menciona un número excesivo de sustancias y clases de sustancias o USP 7,445,795 que describe el uso de "inhibidores de hidratación" no aplicables a las clases preferidas de fármacos bastante lipófilos que requieren "mejoradores de hidratación" o "mejoradores de dispersión y disolución" como se describe, por ejemplo, en WO 2004/028582. A pesar de que los aditivos hidrófilos (que pueden considerarse "mejoradores de hidratación") funcionan bastante bien sobre ciertas membranas de balones (Scheller B, Speck U, Abramjuk C, Bernhardt U, Bóhm M, Nickenig G. Paclitaxel balloon coating - a novel method for prevention and therapy of restenosis. Circulation 2004; 110: 810-814), la adherencia del fármaco mezclado con estos excipientes a varios balones modernos de PTA o PTCA es o bien muy débil o muy fuerte dando como resultado una pérdida prematura de una mayor proporción del fármaco o la liberación incompleta en el sitio objetivo.

Técnica Anterior: Antioxidantes En teoría, los antioxidantes se dirigen a una característica casi universal de tejido enfermo, es decir, las "especies de oxígeno reactivas", y deben tener amplias aplicaciones médicas. En la práctica, solo una pocas pruebas clínicas controladas han mostrado efectos beneficiosos de los antioxidantes (Suzuki K. Antioxidants 52-839-12 for therapeutic use: Why are only a few drugs in clinical use? Advanced Drug Delivery Reviews 2009;61:287-289). Los antioxidantes se mencionan como fármacos potencialmente útiles para el tratamiento de una enfermedad vascular focal tal como estenosis, restenosis, placas ateroescleróticas, y placas vulnerables en US 2009/0136560 sin aditivo, en USP 5,571,523 como agentes que inducen la apoptosis en células de músculo liso vascular, en WO 2004/022124 ya sea como fármacos activos o como "inhibidores de hidratación" . En US 2008/0241215 el probucol, un fármaco aprobado para el tratamiento de hiperlipidemia, que es un factor de riesgo conocido para la ateroesclerosis , se propone como el ingrediente activo en el recubrimiento de endoprótesis, ya sea solo o combinado con rapamicina u otro agente antirrestenótico en una formulación de liberación lenta. US 6,211,247 reivindica composiciones farmacéuticas que contienen una dosis efectiva de resveratrol para prevenir o tratar varias patologías vasculares después de intervenciones coronarias. Similarmente, US 2007/0037739 describe sistemas de suministro local que comprenden varios agentes bioactivos incluyendo resveratrol el cual por sí solo o en las combinaciones especificadas son adecuados para tratar o prevenir la proliferación de células luminales anormales. Ninguno de los documentos antes mencionados contiene datos que motiven el uso como aditivos 52-839-12 para un fármaco lipófilo para retardar la velocidad de liberación del fármaco y no se describe ninguna composición especifica que solucione los problemas antes mencionados de adhesión de un fármaco antes de que se llegue a la lesión objetivo y liberación inmediata cuando se requiera.

Comúnmente se usan pequeñas proporciones de antioxidantes para proteger fármacos o nutrientes de la descomposición por oxigeno u oxidación, una aplicación que también se ha propuesto para fármacos recubiertos en dispositivos médicos implantables tales como endoprótesis (US 2007/0020380, US 2009/0246253) o catéteres de balón (US 2005/0037048, US 2009/0246252, especialmente el párrafo [105] ) . Sin embargo, los antioxidantes se usan comúnmente en proporciones menores de 1 % en peso en relación con 100 % en peso del fármaco. Normalmente se pretende utilizar la menor cantidad posible de antioxidante, es decir, menor que 0.1 % en peso en relación con 100 % en peso del fármaco (Voigt R. Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie. 5a. Edición, Verlag Chemie, einheim - Deerfield Beach, Florida - Basel, 1984). US 2005/0037048 describe un ejemplo especifico que se refiere a un fármaco seleccionado en una matriz polimérica que requiere una proporción de antioxidantes usualmente alta.

De nuevo, ninguno de los documentos antes mencionados proporciona alguna sugerencia acerca de una 52-839-12 ventaja en el uso de antioxidantes en combinación con niveles estables (es decir, fármacos resistentes a la oxidación) y/o de dosis que no proporcionen ninguna acción terapéutica o profiláctica.

Presente Invención El problema base de la presente invención fue la provisión de un dispositivo médico con una adherencia mejorada del fármaco sin efecto negativo en la liberación del fármaco en el sitio objetivo.

El problema se solucionó por medio de un dispositivo médico de conformidad con la reivindicación 1. En otras palabras, el problema se solucionó por medio de un dispositivo médico que porta por lo menos sobre una porción de su superficie por lo menos un fármaco insensible a la oxidación o una preparación de fármaco insensible a la oxidación libre de polímero y por lo menos un antioxidante lipófilo en una proporción de 3-100 % en peso de por lo menos un antioxidante en relación con 100 % en peso del fármaco, en donde por lo menos un fármaco insensible a la oxidación se selecciona de taxanos, talidomida, estatinas, corticoides y derivados lipófilos de corticoides, y el por lo menos un antioxidante lipófilo se selecciona de ácido nordihidroguaiaréctico, resveratrol and galato de propilo, y en donde se excluyen como dispositivos médicos balones de 52-839-12 incisión o de corte. "Libre de polímero" significa que ningún polímero adicional es parte del recubrimiento. En las reivindicaciones dependientes se describen modalidades preferidas. Usualmente, se usan antioxidantes para estabilizar fármacos sensibles a la oxidación contra la degradación por oxígeno. Se consideran inútiles en esta consideración si el fármaco es estable contra la degradación oxidativa, es decir, si el fármaco es insensible a la oxidación. A continuación, los términos "fármaco insensible a la oxidación", "fármaco activo" y "fármaco" se usan de manera intercambiable y todos ellos se refieren a un fármaco insensible a la oxidación si se relaciona con la invención.

Durante la prueba de una gran variedad de métodos de recubrimiento, aditivos y combinaciones de fármacos se hizo el sorprendente descubrimiento de que ciertos antioxidantes lipófilos añadidos a fármacos menos o incluso más lipófilos y más o menos solubles en agua, los cuales son insensibles a la oxidación, tales como inhibidores de la proliferación celular o inhibidores de la formación de neovasculatura en una proporción en masa definida aumenta significativamente la adherencia del fármaco a una variedad de membranas de balón del estado de la técnica durante el manejo y en el recorrido hacia la lesión objetivo incluso si la lesión objetivo se localiza lejos del sitio en donde 52-839-12 entra primero el dispositivo en un forro de introducción lleno de sangre, catéter guia o vaso que contiene sangre que fluye rápidamente.

Por lo tanto, se usa por lo menos un antioxidante lipófilo en una cantidad de 3-100 % en peso como un mejorador de adherencia para fármacos recubiertos sobre un dispositivo médico durante esta etapa inicial de introducción del dispositivo médico en la vasculatura. La frase "por lo menos un antioxidante lipófilo" incluye antioxidantes simples pero también mezclas de diferentes antioxidantes. Pueden añadirse otras sustancias o compuestos farmacéuticos para ajusfar más las propiedades del producto a la demanda con respecto a la estabilidad u otros requerimientos farmacéuticos y tolerancia, etc.

Se excluyen explícitamente como dispositivos médicos los catéteres de balón de incisión o de corte.

Ejemplos de fármacos activos son inhibidores de proliferación de células tales como taxanos, preferentemente paclitaxel, docetaxel y protaxel. Alternativamente, los inhibidores específicos de neovascularización tales como talidomida, estatinas como atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina o fármacos antiinflamatorios como corticoides o incluso derivados lipófilos de corticoides más preferidos tales como diproprionato de betametasona o 21-palmitato de 52-839-12 dexametasona son ejemplos de fármacos insensibles a la oxidación. Pueden aplicarse o combinarse varios fármacos si se requieren diferentes acciones farmacológicas o se va a mejorar la eficacia o la tolerancia. Por lo tanto, la frase "por lo menos un fármaco o una preparación de fármacos" significa que no solo se incluyen fármacos simples sino también mezclas de diferentes fármacos. Los fármacos preferidos son lipófilos (coeficiente de repartición entre n-butanol y agua > 10, o muestran una solubilidad al agua muy pobre (< 1 mg/ml, 20 °C) . Se prefieren aquellos fármacos que en el estado seco son químicamente estables durante el almacenamiento de largo plazo sin la adición de un antioxidante, por ejemplo, paclitaxel y otros taxanos, estatinas, talidomida, corticosteroides y derivados lipófilos de corticoides. De éstos, los preferidos son paclitaxel, protaxal y docetaxel siendo paclitaxel el fármaco más preferido. Los fármacos deben usarse en un intervalo de dosis que proporcione el efecto deseado sin comprometer las características técnicas del balón recubierto tal como flexibilidad. Un intervalo de dosis preferido está entre 1 y 10 yg/mm2 de superficie de balón, más preferentemente hasta 6 g/mm2.

Los antioxidantes lipófilos son sólidos a temperaturas de hasta 40 °C. Se prefieren el ácido nordihidroguaiaréctico, galato de propilo o resveratrol, 52-839-12 más preferentemente ácido nordihidroguaiaréctico o resveratrol, con mayor preferencia el resveratrol. El Probucol no es un aditivo preferido. Como se explica arriba, la frase "por lo menos un fármaco o preparación de fármacos" significas fármacos simples pero también mezclas de diferentes fármacos y la frase "por lo menos un antioxidante lipófilo" incluye antioxidantes simples pero también mezclas de diferentes antioxidantes.

Las combinaciones de estos antioxidantes con los fármacos antes mencionados mostraron una adherencia mejorada. Diferentes combinaciones, especialmente con otros fármacos insensibles a la oxidación, no mostraron una adherencia significativamente mejorada o requirieron cantidades muy grandes del antioxidante que perjudica las características mecánicas de los balones (mucho mayor que 100 % en peso en relación con 100 % en peso del fármaco) .

Antioxidante lipófilo significa que el coeficiente de repartición del antioxidante entre n-butanol y agua es > 1, más preferentemente > 10 e incluso más preferentemente > 100.

Preferentemente, el fármaco es más lipófilo que el antioxidante, es decir, el coeficiente de repartición entre n-butanol y agua del fármaco es mayor que el coeficiente de repartición entre el n-butanol y agua del antioxidante. Sin embargo, si un excipiente evita la 52-839-12 pérdida prematura del fármaco del dispositivo médico y/o mejora la transferencia rápida y completa al tejido éste no deberá excluirse debido a sus propiedades fisicoquímicas.

A la densidad de la dosis utilizada los antioxidantes elegidos no muestran efectos terapéuticos o profilácticos relevantes con respecto a la enfermedad que es tratada mediante el dispositivo médico recubierto tampoco la cantidad del antioxidante elegido para proteger al fármaco de la descomposición oxidativa. Esto significa que se prefiere una dosis no bioactiva del antioxidante. La densidad de la dosis y la proporción de masas del antioxidante a fármaco solo se mejoran con respecto a la adherencia del fármaco a la superficie del dispositivo médico y su liberación de la misma. La dosis de antioxidante sobre el dispositivo médico es muy baja para proporcionar el efecto farmacológico deseado, es decir, es inefectiva por sí misma. El antioxidante sobre el dispositivo médico no se requiere para proteger al fármaco activo (por ejemplo, el fármaco antiproliferativo o inmunosupresor ) de la descomposición oxidativa durante la producción, la esterilización y el almacenamiento; por lo menos no se requiere a la dosis o concentración aplicada de conformidad con la presente invención. "No requerido" significa que el fármaco activo es suficientemente estable sin el antioxidante o a una dosis o densidad de dosis del 52-839-12 antioxidante o proporción con respecto al fármaco inferior a la dosis de conformidad con la presente invención. "Estabilidad suficiente" significa que se pierde menos del 5 % del fármaco activo debido a la descomposición oxidativa entre el recubrimiento del dispositivo y el uso en pacientes un año después de la producción si se almacena a temperatura ambiente (igual al fármaco o a la preparación de fármaco estable contra la descomposición oxidativa, no se excluye la exposición al oxigeno del aire) . En conclusión la invención se relaciona con una combinación de un antioxidante con un fármaco que no necesita protección de la descomposición oxidativa o por lo menos una dosis del antioxidante que supere la cantidad de antioxidante requerida para proteger al fármaco de la oxidación por su acción antioxidante. El antioxidante sirve como aditivo o excipiente que no funciona como estabilizador para un ingrediente biológicamente activo sensible a la oxidación (fármaco), tampoco muestra un efecto terapéutico o profiláctico por si mismo a la dosis seleccionada.

La dosis del antioxidante sobre la superficie de un dispositivo médico puede definirse con respecto al fármaco terapéutico. Las relaciones preferidas (peso/peso) son 3-100 % de antioxidante con respecto al peso del fármaco. Por ejemplo, si la densidad de la dosis del fármaco es 5 yg/mm2 de superficie del dispositivo, la 52-839-12 cantidad de antioxidante es de 0.15-5.0 g/mm2. Se pueden seleccionar proporciones mayores del antioxidante si el fármaco se aplica a una dosis inferior a 3 g/mm2 de superficie del dispositivo o se mejora más la adherencia del fármaco a la superficie del dispositivo. La carga de antioxidante del dispositivo puede alcanzar 10 pg/mm2. Una carga mayor es posible. Otros intervalos preferidos para la proporción de antioxidante a fármaco en peso/peso son 5-100 %, más preferentemente 10-100 %, e incluso más preferentemente 20-100 % y mucho más preferentemente 50-100 % en relación 100 % del fármaco. Especialmente el intervalo de 50-100 % en peso/peso mejora significativamente la adherencia. Cantidades menores mejoran la adherencia correspondientemente menos, es decir, a mayor antioxidante mejor es la adherencia mostrando una correlación en el intervalo preferido. Sin embargo, más del 50 % mejora la adherencia más de lo que se esperaría considerando una correlación lineal. La proporción también puede definirse con respecto a moles: en una modalidad preferida el antioxidante está presente de 10 % molar en relación con el fármaco a 100 % molar. Cantidades mayores del antioxidante pueden ser útiles; también pueden solo excluirse si muestran efectos farmacológicos profilácticos o terapéuticos significativos con respecto a la enfermedad a ser tratada. 52-839-12 Si se usa más de un fármaco el peso total de los fármacos o las moles totales de los fármacos sirven como base para el cálculo de la cantidad del antioxidante. Si se utiliza más de un antioxidante el peso total de los antioxidantes o las moles totales de los antioxidantes sirven como base para el cálculo de la cantidad de los antioxidantes .

Se pueden aplicar otros aditivos y/o excipientes bien tolerados y aprobados para mejorar más las propiedades mecánicas o farmacéuticas del recubrimiento. Se prefieren las composiciones de recubrimiento libres de polímero. Una ventaja especial de las presentes composiciones es que no requieren el uso de polímero para evitar la liberación prematura del fármaco. Sin embargo, pueden añadirse pequeñas cantidades de polímeros farmacéuticamente aceptables tales como ácidos poliacrílieos, por ejemplo, para mejorar la distribución del fármaco sobre el balón o la adherencia del recubrimiento seco durante la manipulación. Pequeñas cantidades significan 1-20 % en peso en relación con 100 % en peso de los fármacos. Si se usan polímeros se prefieren sustancias con peso molecular de bajo a moderado, es decir, de 2000 a 50,000 D.

Usualmente, los fármacos y las mezclas de fármacos con aditivos están recubiertos sobre los dispositivos médicos como formulaciones líquidas en 52-839-12 solventes volátiles, de acuerdo con la presente invención preferentemente sin adición de un polímero, es decir, libre de polímero. La elección del solvente es importante para la estructura del recubrimiento en estado seco y la adherencia y liberación del fármaco de la superficie. Los solventes orgánicos preferidos son acetona, tetrahidrofurano, y varios alcoholes tales como metanol, etanol, y alcohol isopropílico ( isopropanol ) . Usualmente, se añade agua de 1 a 30 % (volumen/volumen) . El fármaco o los fármacos y el antioxidante se pueden aplicar al mismo tiempo disueltos en el mismo solvente o una mezcla de solventes. Alternativamente, pueden disolverse por separado en el mismo solvente o en solventes diferentes y aplicarse secuencialmente . La solución o las soluciones están libres de polímero en cada caso. En una modalidad preferida, el dispositivo médico se ha recubierto sin polímero con por lo menos un fármaco insensible a la oxidación y por lo menos un antioxidante lipofilo disuelto en tetrahidrofurano o una mezcla de solventes que contiene más de 25 % (v/v) de tetrahidrofurano o cada uno disuelto por separado seleccionando un solvente diferente para el por lo menos un antioxidante lipofilo. Otra modalidad preferida se basa en un dispositivo médico, el cual se ha recubierto sin polímero con por lo menos un fármaco insensible a la oxidación y por lo menos un antioxidante lipofilo disueltos 52-839-12 juntos en acetona o una mezcla de solventes que contiene más de 25 % (v/v) de acetona o cada uno disuelto por separado opcionalmente seleccionando un solvente diferente para el por lo menos un antioxidante lipófilo. Aún otra modalidad preferida es un dispositivo médico, que ha sido recubierto con por lo menos un fármaco y por lo menos un antioxidante lipófilo disueltos ambos en isopropanol o una mezcla de solventes que contiene más de 25 % (v/v) de isopropanol o cada uno disuelto por separado opcionalmente seleccionando un solvente diferente para el por lo menos un antioxidante lipófilo. El recubrimiento es posible con partículas secas tales como micro o nanopartículas, cristales, cápsulas, etc., o partículas suspendidas en una preparación líquida. El recubrimiento con partículas se puede facilitar por medio de una superficie rugosa o pegajosa del dispositivo médico.

Se conocen de la literatura una variedad de procedimientos de recubrimiento que proporcionan capas más o menos uniformes sobre dispositivos médicos y se describen en solicitudes de patentes. Éstos incluyen la inmersión simple, el rociado, y métodos que proporcionan dosis precisas y distribuciones homogéneas (por ejemplo, O 2009/018816) . El recubrimiento puede aplicarse gradualmente, ya sea como capas múltiples de la misma composición o como capas con diferentes composiciones por 52-839-12 ejemplo, primero el fármaco y después el antioxidante o en orden inverso. Todos estos métodos se pueden aplicar a las formulaciones de la presente invención. El recubrimiento secuencial con, por ejemplo, (a) primero el fármaco y (b) segundo el antioxidante disuelto en un solvente en el cual el fármaco es pobremente soluble por medio de, por ejemplo, rociado da como resultado capas sustancialmente separadas. Esto es completamente diferente de la aplicación de antioxidantes para la protección química de fármacos sensibles a la oxidación que requiere un mezclado homogéneo del antioxidante con el fármaco. Por lo tanto, una modalidad preferida es un dispositivo médico, el cual se ha recubierto secuencialmente sin polímero con por lo menos un fármaco insensible a la oxidación y por lo menos un antioxidante lipófilo en una forma en la que el fármaco y el antioxidante no están mezclados homogéneamente.

Adicionalmente, los dispositivos médicos recubiertos pueden secarse bajo condiciones diferentes tales como temperatura, flujo de aire, composición del gas, y presión en diferentes etapas del proceso de producción. Se pueden almacenar en sellos herméticos al agua con un agente de absorción de agua empacado por separado en el sello .

Los dispositivos médicos preferidos son catéteres de balón, por ejemplo, catéteres para angioplastia o 52-839-12 angioplastia coronaria excepto los catéteres de balón de incisión o corte. Los dispositivos médicos más preferidos son catéteres de balón para uso de corta duración durante una terapia de intervención guiada por imágenes. El uso de corta duración significa que el dispositivo no se implanta sino que se elimina del cuerpo cuando se termina el procedimiento, usualmente en menos de 10 minutos, pero nunca después de unas pocas horas, preferentemente 5 horas, después de finalizar el procedimiento. Los catéteres pueden contener membranas de balón hechas de varios polímeros y copolimeros, poliamidas (nylon 12, pebax) , polietilenos , poliuretanos, varios polivinilos y similares. Independientemente del tipo de material, las propiedades de adherencia y liberación de los fármacos se mejoran por la adición de antioxidantes lipófilos.

El dispositivo médico porta el por lo menos un fármaco o preparación de fármacos y el por lo menos un antioxidante lipófilo por lo menos sobre una porción de su superficie a la cual se dirige y se pone en contacto estrecho con el tejido a ser tratado, por ejemplo, un balón en la porción distal de un eje de catéter. Esto significa que por lo menos 5 %, preferentemente más de 50 %, más preferentemente más de 90 % de la superficie está recubierta. Preferentemente, el recubrimiento está presente por lo menos sobre la superficie del dispositivo en donde 52-839-12 tiene el diámetro más amplio. Si está recubierta menos del 100 % de la superficie del dispositivo, se omiten preferentemente las partes que empiezan con el diámetro más pequeño del dispositivo. Sin embargo, las partes tales como soportes/agarraderas o ejes se omiten de antemano. Un balón como parte de un catéter de balón, el cual es un dispositivo médico preferido, tiene una parte central cilindrica y dos extremos cónicos opuestos. Si menos del 100 % de la superficie del catéter de balón está recubierta, se prefiere que la parte cilindrica esté recubierta y que por lo menos parte o todo el extremo cónico esté sin recubrir.

Otra modalidad es un dispositivo médico que porta por lo menos sobre una porción de su superficie libre de polímero por lo menos un fármaco Limus o una preparación del fármaco Limus y por lo menos un antioxidante lipófilo, el cual es ácido nordihidroguaiaréctico o resveratrol, preferentemente resveratrol, en una proporción de 3-100 % en peso del por lo menos un antioxidante en relación con 100 % en peso del fármaco, en donde se excluyen como dispositivos médicos balones de incisión o de corte. El fármaco Limus es un inhibidor de mTOR, seleccionado preferentemente de sirolimus, everolimus, zotarolimus, biolimus y temsirolimus, más preferentemente sirolimus. En relación con formas preferidas de llevar a cabo esta 52-839-12 modalidad, aplica lo mismo que se describió anteriormente con respecto a la combinación de fármacos/preparaciones de fármacos insensibles a la oxidación y antioxidantes lipófilos .

A continuación la invención se describe por medio de ejemplos.

Ejemplo 1 Se recubrieron balones para angioplastia coronaria transluminal percutánea tipo F con paclitaxel solo o combinado con yopromida (agente de contraste yodado de conformidad con WO 02/076509), o hidroxitolueno butilado (BHT, por sus siglas en inglés) o ácido nordihidroguaiaréctico. Los balones recubiertos se probaron con respecto a la pérdida de paclitaxel durante el paso a través de una válvula hemostática, un Lanzador Medtronic JL 3.5 6F guiando un catéter y en sangre agitada (37 °C) durante un minuto. Cuando se mezclan a una concentración suficiente con la solución de recubrimiento, los antioxidantes lipófilos mejoran la adhesión del paclitaxel. 52-839-12 = 0.35 mg / mg de paclitaxel; acetona /etanol/H2Q Ejemplo 2 Se recubrieron membranas tipo P con colorante soluble en agua sin resveratrol o combinado con resveratrol. Las membranas recubiertas se probaron con respecto a la pérdida de colorante durante 5 minutos en solución salina agitada a 37 °C. El resveratrol mejoró significativamente la adhesión del colorante a pesar de su solubilidad en agua.

Ejemplo 3 Se recubrieron balones para angioplastia coronaria transluminal percutánea tipo F en una condición ya plegada con paclitaxel sin ningún aditivo o con varios aditivos. Aunque se sabe del ejemplo 1 que el ácido nordihidroguaiaréctico (NDGA, por sus siglas en inglés) mejora la adherencia del paclitaxel al balón, el impacto sobre la distribución fue desfavorable. Ni el ácido 52-839-12 poliacrilico (peso molecular de aproximadamente 6000 D (Polysciences Inc., EE.UU.)) ni el glicerol mejoran la adhesión ni cambian significativamente la distribución del fármaco sobre el balón. Combinado con NDGA, se observó un efecto favorable sobre la distribución de paclitaxel sobre el balón, particularmente con respecto a la penetración del fármaco bajo los pliegues. 52-839-12

Claims (10)

REIVINDICACIONES :

1. Un catéter de balón que porta por lo menos sobre una porción de su superficie paclitaxel libre de polímero o una preparación de paclitaxel libre de polímero, y por lo menos un antioxidante lipófilo en una proporción de 3-100 % en peso de por lo menos un antioxidante en relación con 100 % en peso del paclitaxel, y por lo menos un antioxidante lipófilo se selecciona de ácido nordihidroguaiaréctico, resveratrol y galato de propilo, en donde se excluyen balones de incisión o de corte como catéteres de balón.

2. El catéter de balón según la reivindicación 1, en donde el dispositivo es un catéter de balón de angioplastia para uso de corta duración durante un procedimiento de intervención guiado por imágenes.

3. El catéter de balón según la reivindicación 1 ó 2, en donde por lo menos un antioxidante lipófilo está contenido en una proporción de 5-100 % en peso en relación con 100 % en peso del paclitaxel.

4. El catéter de balón según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el por lo menos un antioxidante lipófilo está contenido en una proporción de 10-100 % en peso en relación con 100 % en peso de paclitaxel .

5. El catéter de balón según cualquiera de las 52-839-12 reivindicaciones 1-4, en donde el por lo menos un antioxidante lipófilo está contenido en una proporción de 20-100 % en peso en relación con 100 % en peso del paclitaxel .

6. El catéter de balón según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde el por lo menos un antioxidante lipófilo está contenido en una proporción de 50-100 % en peso en relación con 100 % en peso del paclitaxel .

7. El catéter de balón según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde la carga de antioxidante es de hasta 10 g/mm2 de la superficie del dispositivo recubierto .

8. El catéter de balón según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde el antioxidante lipófilo es ácido nordihidroguaiaréctico o resveratrol.

9. El catéter de balón según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde el antioxidante lipófilo es resveratrol .

10. El catéter de balón según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde ha sido recubierto secuencialmente libre de polímero con paclitaxel y el por lo menos un antioxidante lipófilo, en una forma en la que el paclitaxel y el antioxidante no se mezclan homogéneamente. 52-839-12