CN102858382B - 供涂有药物的医疗装置用之改良配方 - Google Patents

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Abstract

本发明关于一种医疗装置，其以相对于药物之100重量百分比的至少一种抗氧化剂之3-100重量百分比之比率，至少于其表面之一部分上携带至少一种对氧化不敏感的药物或对氧化不敏感的无聚合物药物制剂以及至少一种亲脂性抗氧化剂，其中至少一种对氧化不敏感的药物系从紫杉烷、沙利窦迈、司他汀类、肾上腺皮脂类固醇及肾上腺皮脂类固醇之亲脂性衍生物中选择，而至少一种亲脂性抗氧化剂系从去甲二氢愈创木酸、白藜芦醇及没食子酸丙酯中选择，且不需要作为医疗装置之积分或切割球囊。

Description

供涂有药物的医疗装置用之改良配方
技术领域
本发明关于将松散地附着至医疗装置之表面之药物传输至身体内部之部位，通常于患病血管中。最常见的应用系为在经皮腔内血管成形术(PTA)或经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)期间之局部药物疗法。这些介入系被执行以恢复在狭窄或闭塞的血管中(通常在动脉中)之血液流动。一种导管系被导入至主动脉中。于末端，导管携带一个处于折迭状态中且具有很小直径之圆柱状球囊。于此情况下，球囊可进入或通过狭窄或闭塞的血管段。一旦定位于狭窄段中，球囊系以低压或高压充气以扩张血管的管腔至其原始直径。同时，药物可能被输送至血管壁，用于避免由于受伤的血管壁之增生所导致的早期及晚期再狭窄化。
背景技术
医疗装置可能包含药物，其若不是用以改善装置之容差、功效或活体内寿命，就是此装置作为供药物用之载体。在任何情况下，剂量密度（例如药物重/装置重(mg/mg)或药物重/装置表面积(mg/mm2)）、化学稳定度、附着力、释放速率及总释放量系重要的且常常是药物配方之关键特征。这些特性越关键，在装置之生产及应用期间越有更多需求会改变或甚至可能变成矛盾。涂有药物的血管成形术导管系为典型的例子：药物涂层必须稳固地附着以在生产及最终应用期间容许机械应力，上述生产包含球囊之折迭、支架之卷边、封装、运输至消费者，而最终应用涉及通过狭窄止血阀、引导护套或导引导管及通过可能曲折及狭窄血管之一段可变距离。当球囊被充气时，药物应在一分钟或更短时间之内尽可能急速地且完全地被释放。此问题系被Cremers等人(CremersB、BiedermannM、MahnkopfD、M、SchellerB，在猪的冠状动脉再狭窄模型中之两个不同的涂有紫杉醇的球囊导管之比较，ClinResCardiol2009；98：325-330)所证明，他们在猪的冠状动脉中扩张持续一分钟之后，从球囊取得多达50%的剂量，而涂有相同药物及剂量但不同配方之其它导管释放95%以上。利用刚性原型球囊(SchellerB、SpeckU、AbramjukC、BernhardtU、NickenigG，紫杉醇球囊涂层，一种用以避免及治疗再狭窄之崭新方法，Circulation2004；110：810-814)，可达成几乎完美的结果(即，在大约10%之动脉扩张之后，只有10%之剂量损失及残留药物于球囊上)。将相同涂层组成成分应用至更弹性现代化的球囊导管会导致问题，即，较大的药物过早损失。
现有技术：防过早药物释放
药物从球囊之过早释放系为一项主要问题，其已经被各种方法处理掉。它们其中某些方法系为机械方式，例如使用保护管、套筒、被膜。这些例子系为USP5,370,614、USP6,306,166及USP6,616,650，其揭露各种保护套，这些保护套在球囊被充气之前被收回，或USP6,419,692提议盖体在球囊扩张期间胀破。一种不同的方法系被采用于USP5,893,840中，其揭露具有微小腔之结构化球囊膜，WO94/23787具有粗糙球囊膜以提高涂层之附着力，或最近的USP7,108,684提议一种小囊(pouch)以保护球囊上之含药层，及WO2009/066330揭露选择性地置放药物在折迭球囊之皱折（folds）下之方法。虽然有效但是这些方法具有增加复杂性及生产成本，或使装置之处理更难或增加装置之直径(其必须尽可能维持小尺寸以帮助通过狭窄的病变)之缺点。于某些实施例中，保护薄膜或有孔性薄膜避免药物之均一传输至组织或甚至使患者处于风险。
其它方法使用物理或化学方法以控制药物从球囊表面之释放，例如USP5,304,121说明一种水凝胶，其仅在暴露至触发剂之后释放药物；USP5,199,951依赖热启动；依据USP7,445,792，数种亲脂性"水化抑制剂"，包括公知的物质，如紫杉醇(paclitaxel)、雷帕霉素(rapamycin)、二丁基羟基甲苯(butylatedhydroxytoluene)等，其保护水溶性药物免于过早释放；以及依据USP5,370,614，一种黏性基质保护药物免于过早释放，然而黏性基质在通过狭窄血管段期间必须受到保护套保护。没有方法已实际上被测试并经过证明以满足快速、可靠及完全药物传输至标靶组织的需求。
已知有持续药物释放之许多方法，其实际上被成功地使用但并不适合于与标靶组织接触持续只有几秒或几分之医疗装置。持续药物释放通常藉由将药物埋至一种聚合物中而达成，此聚合物限制至表面之扩散速率，并依此方式控制传输进入邻近组织。
因此，需要一种方法或配方，其在生产、处理及病变途中期间能保护涂层免于过早耗损，且仍然允许于使用者所决定之时间，使得活性成分在特定位置及点立即且完全的释放。
一种用于控制药物与医疗装置(例如，血管成形术球囊)之附着力及药物从医疗装置释放之有利方式，系为选择适当配方及涂层，其并不需要机械保护，或与涂层之额外物理或化学交互作用，除了装置之一般操作(例如折迭球囊之充气以引发药物之释放)以外。虽然期望且频繁地尝试过，但在作用之部位之使用及立即释放之前之完美附着力之冲突目标使其成为一项艰难任务。种类繁多的专利申请案依稀地揭露措施、组成成分及装置以藉由药物之选择，特定涂层程序或包含各种添加物之配方之选取来解决此种问题。长列表的化合物已从化学、药理学或药剂学之教科书被复制，但是即使利用大规模的实验揭露，这些化合物并非足够清晰以允许熟悉本主题及本领域技术人员在没有发明步骤的情况下得到令人满意的解决方法。现有技术之例子系为US2008/0118544，其列举过多数量的物质及物质类，包括紫杉醇(paclitaxel)、雷帕霉素(rapamycin)、及其它抗氧化剂添加物，如抗坏血酸棕榈酸酯(ascorbylpalmitate)或普罗布可(probucol)；或USP7,445,795揭露"水化抑制剂"之使用不适合于较佳类别之很亲脂性药物，其需要像例如揭露于WO2004/028582之"水化增强剂"或"分散及溶解增强剂"。虽然亲水添加物(其可能被视为"水化增强剂")于某个球囊膜上工作相当良好(SchellerB、SpeckU、AbramjukC、BernhardtU、NickenigG，紫杉醇球囊涂层，一种用以避免及治疗再狭窄之崭新方法，Circulation2004；110：810-814)，但是混合至这些赋形剂之药物对各种现代化的PTA或PTCA球囊之附着力若不是太弱就是太紧，而导致主要比率之药物之过早损失或于标靶部位之不完全释放。
现有技术：抗氧化剂
理论上，抗氧化剂处理病变组织(亦即"活性氧物种")之几乎普遍的特征，且应具有普及的医疗应用。实际上，只有极少数的控制性临床试验已显现抗氧化剂之有利效果(SuzukiK.用于治疗用途之抗氧化剂：为什么只有少数药物在临床使用上？AdvDrugDelivRev2009；61：287-289)。抗氧化剂被提及作为局部血管疾病(例如狭窄、再狭窄、动脉粥样硬化斑块以及易损斑块等等)之治疗的潜在有用的药物，在US2009/0136560中没有添加物，在USP5,571,523中作为诱导血管平滑肌细胞中之细胞凋亡的药剂，在WO2004/022124中若不是作为活性药物就是作为"水化抑制剂"。在US2008/0241215中，普罗布可(probucol)，一种批准用于治疗高脂血症的药物，一种动脉粥状硬化之已知危险因子，系被建议作为支架涂层中之活性成分，若不是单独就是与雷帕霉素(rapamycin)或缓释剂中之另一种抗再狭窄剂结合。US6,211,247主张药物组成成分包含白藜芦醇(resveratrol)之有效剂量，用于紧接在冠状介入以后避免或治疗各种血管病变。同样地，US2007/0037739揭露包含各种生物活性剂之局部输送系统(包含单独或以特定组合之白藜芦醇之生物活性剂)系适合治疗或避免异常管腔细胞增生。US2006/0240014揭露一种基于甲磺酸伊马替尼(Imatinibmessylate)之医药组合物，一种酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinekinaseinhibitor)，其系例如与雷帕霉素或泰素(taxol)结合，以及具有假定药理活性之其它物质，如白藜芦醇(resveratrol)，而上述组合物系藉由支架进行标靶治疗。上述文献完全没有包含鼓励使用作为一种亲脂性药物之添加物以延迟药物之释放速率之数据，且没有揭露在达到标靶病变并在需要时立即释放之前，处理药物之附着之上述问题之特定组成成分。
小比例的抗氧化剂通常用于保护药物或营养剂免于被氧或氧化作用分解，一种亦已针对涂布在植入式医疗装置(例如支架),US2007/0020380揭露抵销挥发性抗氧化剂损失的方法，其系例如利用二丁基羟基甲苯保护药物及可应用之医疗装置的其它成分，以避免其氧化。US2009/0246253揭露保护具生物可分解性之氧化敏感聚合物、或此聚合物与药物之混合物之方法，以避免在制造及储存过程中的提早氧化分解。US2005/0037048揭露具有球囊导管之医疗装置，其中，球囊导管包括所谓之氧化敏感性药物及保护此药物之抗氧化剂，其提及数种不同的药物及抗氧化剂。
然而，相对于药物之100重量百分比，抗氧化剂通常使用小于1重量百分比之比率。通常，其意图使用尽可能更少的抗氧化剂，即，相对于药物之100重量百分比，使用小于0.1重量百分比(VoigtR.LehrbuchderpharmazeutischenTechnologie.5版,VerlagChemie,Weinheim-Deer-fieldBeach,Florida-Basel,1984年)。US2005/0037048揭露特定例子，其提到在需要异常高比率之抗氧化剂之聚合基质中的选择药物。US2005/0064011A1揭露具有球囊导管之医疗装置，其中，球囊导管包括所谓之氧化敏感性药物及保护此药物之抗氧化剂，其提及高比率之抗氧化剂，并揭露两个延伸之药物及抗氧化剂的列表。
再者，上述文献完全没有提供对于在使用与稳定(即，抗氧化药物)结合和/或于提供没有治疗或预防作用之剂量水平下之抗氧化剂方面之一项优点之任何暗示。
发明内容
有鉴于上述问题，本发明系提供一种医疗装置，具有改善药物之附着而对药物于标靶部位之释放没有负面效果。
此问题系由一种依据权利要求1之医疗装置所解决。换言之，此问题系由一种医疗装置所解决，此医疗装置以相对于药物之100重量百分比的至少一种抗氧化剂之3-100重量百分比之比率，至少于其表面之一部分上携带至少一种对氧化不敏感的药物或对氧化不敏感的无聚合物药物制剂及至少一种亲脂性抗氧化剂，其中至少一种对氧化不敏感的药物系从紫杉烷(taxanes)、沙利窦迈(thalidomide)、司他汀类(statins)、肾上腺皮脂类固醇(corticoids)以及肾上腺皮脂类固醇之亲脂性衍生物中选择，而至少一种亲脂性抗氧化剂系从去甲二氢愈创木酸(nordihydroguaiareticacid)、白藜芦醇(resveratrol)以及没食子酸丙酯(propylgallate)中选择，而其中排除作为医疗装置之积分或切割球囊。"无聚合物"意味着没有额外聚合物系为涂层之一部分。较佳的实施例系揭露于所附权利要求书中。通常，抗氧化剂系用于稳定对氧化敏感的药物抵抗因氧之退化。如果药物系稳定抵抗氧化退化，亦即如果药物对氧化不敏感，则它们被认为在这点上是无用的。以下，术语"对氧化不敏感的药物"、"活性药物"以及"药物"是可交替使用的，如果涉及本发明，则所有意指一种对氧化不敏感的药物。
实施方式
在种类繁多的涂层方法、添加物及药物组合之测试期间，令人惊讶的发现到，即使标靶病变位于远离此装置首先进入之充满血液的引导护套（其导引含快速流动的血液之导管或血管）之位置，二丁基羟基甲苯，一种熟知的添加至利莫司药物之代表性之抗氧化剂（一种以定义的质量比率甚至更具亲脂性且更低水溶性类之化合物），仍在处理期间及在迈向标靶病变之途中大幅地增加药物附着于一种现有之球囊膜的比例。因此，3~100重量百分比之数量的二丁基羟基甲苯系被使用作为一种涂布在医疗装置上之利莫司药物之附着改良剂。
在种类繁多的涂层方法、添加物及药物组合之测试期间，令人惊讶的发现到，即使标靶病变位于远离此装置首先进入之充满血液的引导护套（其导引含快速流动的血液之导管或血管）之位置，添加至更少或甚至更多的亲脂性以及更多或更少的水溶性药物之某些亲脂性抗氧化剂(其系为对氧化不敏感的，例如细胞增生之抑制剂或以定义的质量比率形成新生血管之抑制剂)仍在处理期间及在迈向标靶病变之途中大幅地增加药物附着至一种现有之球囊膜之各种状态。因此，3~100重量百分比之数量的至少一种亲脂性抗氧化剂系在将医疗装置导入至血管之这个初始步骤期间，被使用作为一种涂布在医疗装置上之药物之附着改良剂。措辞"至少一种亲脂性抗氧化剂"包含单一抗氧化剂，但亦包含不同抗氧化剂之混合物。其它物质或医药化合物可能被添加以将产品之特性更进一步调整成关于稳定度或其它药物需求及容差等之需求。
积分或切割球囊导管系明白地被排除作为医疗装置。
活性药物之例子系为细胞增殖之抑制剂，例如紫杉烷、最好是紫杉醇(paclitaxel)、多西他赛(docetaxel)以及普罗他赛(protaxel)。或者，新生血管形成之特定抑制剂，例如沙利窦迈、像阿托伐他汀(atorvastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)之司他汀类或像肾上腺皮脂类固醇(corticoid)之抗发炎药物或肾上腺皮脂类固醇之甚至更佳的亲脂性衍生物，例如二丙酸倍他米松(betamethasonediproprionate)或地塞米松-21-棕榈酸(dexamethasone-21-palmitate)系为对氧化不敏感的药物之例子。如果需要不同药理作用或者功效或容差待被改善，则可能施加或结合各种药物。因此，措辞"至少一种药物或药物制剂"意味着包含单一药物但亦包含不同药物之混合物。较佳药物若不是亲脂性(正丁醇与水之间的分配系数>10)，就是显现非常差的水溶性(<1mg/ml，20°C)。较佳的是那些在没有添加抗氧化剂的情况下之长期储存期间，在干燥状态中是化学稳定的药物，例如，紫杉醇及其它紫杉烷、司他汀类、沙利窦迈、皮质类固醇及以肾上腺皮脂类固醇之亲脂性衍生物。由此，较佳的药物系为紫杉醇、普罗他赛以及多西他赛，其中紫杉醇是最佳药物。药物必须在剂量范围中被使用，藉以提供期望效果而无须妥协涂布球囊之技术特征(例如挠性)。较佳剂量范围系在1及10μg/mm2球囊表面之间，最佳是高达6μg/mm2。亲脂性抗氧化剂于高达40°C之温度下是固态。较佳的是去甲二氢愈创木酸(nordihydroguaiareticacid)、没食子酸丙酯(propylgallate)或白藜芦醇(resveratrol)，更佳是去甲二氢愈创木酸或白藜芦醇，最佳是白藜芦醇。普罗布可(probucol)并不是较佳添加物。如上所述，措辞"至少一种药物或药物制剂"意指单一药物，但亦意指不同药物之混合物，而措辞"至少一种亲脂性抗氧化剂"包含单一抗氧化剂，但亦包含不同抗氧化剂之混合物。
这些抗氧化剂与上述药物之组合显现出改善的附着力。特别是具有其它对氧化不敏感的药物之不同组合并未显现出大幅改善的附着力或需要非常高数量之抗氧化剂，其削弱球囊之机械特征(相对于药物之100重量百分比远大于100重量百分比)。
亲脂性抗氧化剂意味着在正丁醇与水之间的抗氧化剂之分配系数系>1，更佳是>10而甚至更佳是>100。
最好是，药物系比抗氧化剂更具亲脂性，亦即，在药物之正丁醇与水之间的分配系数系高于在抗氧化剂之正丁醇与水之间的分配系数。然而，如果赋形剂能避免来自医疗装置之药物之过早损失及/或提高快速且完整传输至组织，则其不应因为其物理化学特性而被排除在外。
于所使用的剂量密度下，选择的抗氧化剂既未表现就由涂布医疗装置所治疗之疾病而言相关的治疗或预防效果，也不是保护药物免于氧化分解之选择的抗氧化剂之相对数量。这意味着抗氧化剂之非生物活性剂量是较佳的。就药物附着至医疗装置表面并从医疗装置表面释放而言，抗氧化剂与药物之剂量密度与质量关系是唯一被最佳化的。医疗装置上之抗氧化剂剂量太低以致于无法提供期望的药理效应，亦即其自己是无效的。医疗装置上之抗氧化剂并不需要保护活性药物(例如，抗增殖或免疫药物)在生产、杀菌及储存期间免于氧化分解；于依据本发明所涂敷之剂量或浓度下，至少不需要。"不需要"意味着活性药物在没有抗氧化剂的情况下，或于依据本发明之剂量以下之活性药物之抗氧化剂剂量或剂量密度或比率下是足够稳定的。"足够稳定度"意味着如果在生产后储存于环境温度下(=对抗氧化分解之药物或药物制剂稳定，空气-氧气暴露未被排除)一年的话，少于5%之活性药物会由于在装置之涂层与患者的使用之间的氧化分解而失去。总之，本发明关于抗氧化剂与药物之组合，其不需要保护免于氧化分解或不需要保护药物免于因其抗氧化剂作用之氧化作用之至少一种剂量之抗氧化剂(超过所需要的抗氧化剂之数量)。抗氧化剂作为添加物或赋形剂，既不担任供对氧化敏感的生物活性成分(药物)用之安定剂，于选择剂量下也不显现出其自己的治疗或预防效果。
一种医疗装置之表面上的抗氧化剂之剂量可能就治疗药物而言被界定。较佳关系(重量/重量)系为药物之重量之3~100%的抗氧化剂。举例而言，如果药物之剂量密度系为5μg/mm2装置表面，则抗氧化剂之数量系为0.15-5.0μg/mm2。如果药物以3μg/mm2装置表面以下之剂量被施加或药物附着至装置表面更进一步被改善，则可能选择较高比例之抗氧化剂。装置之抗氧化剂负荷可达到10μg/mm2。较高负荷是可能的。在重量/重量基础上对于抗氧化剂与药物之关系的其它较佳范围相对于100%之药物系为5%-100%，更佳是10-100%，而甚至更佳是20-100%，且最佳是50-100%。特别是，在重量/重量基础上之50-100%之范围大幅地提高附着力。
较低数量较少对应地改善附着力，即，抗氧化剂越多，显现出较佳范围中之相互关系之附着力越好。然而，50%以上改善大于考虑到线性相关性所预期之附着力。此关系亦可就摩尔(mole)而言被界定：在一较佳实施例中，抗氧化剂系存在从相对于此药物之10摩尔%至200摩尔%。较高数量之抗氧化剂可能是有用的；如果就待被治疗之疾病而言，它们显现它们自己的显著药理预防或治疗效果，则可能只有它们被排除在外。
如果使用一种以上的药物，则药物之总重量或药物之总摩尔数作为计算抗氧化剂之数量的基础。如果使用一种以上的抗氧化剂，则抗氧化剂之总重量或抗氧化剂之总摩尔数作为计算抗氧化剂之数量的基础。
其它良好耐受性及批准的添加物及/或赋形剂可能被施加以更进一步改善涂层之机械或药物特性。无聚合物涂层组成成分是较佳的。它们并不需要使用聚合物以避免药物之过早释放是本组成成分之一项特殊优点。然而，可能添加小数量之药学上可接受的聚合物(例如聚丙烯酸)，例如用以改善球囊上之药物的分布或处理期间干燥涂层之附着力。小数量意指相对于药物之100重量百分比大约1–20重量百分比)。如果使用聚合物，则具有低至适当分子量(亦即，2000至50000D)的物质是较佳的。
通常，依据最好不具有聚合物之添加物(亦即，无聚合物)之本发明药物以及药物与添加物之混合物，系被涂布在医疗装置上以作为挥发性溶剂中之液体配方。溶剂之选择对干燥状态中之涂层的构造与来自此表面之药物之附着与释放而言是重要的。较佳有机溶剂系为丙酮、四氢呋喃(tetrahydrofuran)，以及例如甲醇、乙醇及异丙醇之各种醇类。通常，添加1至30%(容积/容积)的水。单一药物或多种药物与抗氧化剂可能与溶解在相同的溶剂或溶剂之混合物中的同时被施加。或者，它们可能各别地溶解在相同或不同溶剂中且连续地被施加。在任何一种情况下，溶液系为无聚合物。在一较佳实施例中，医疗装置已无聚合物地涂布有至少一种对氧化不敏感的药物及至少一种亲脂性抗氧化剂，两者都溶解在四氢呋喃或包含25%(v/v)以上的四氢呋喃之溶剂之混合物中，或者每个各别被溶解，藉以为至少一种亲脂性抗氧化剂任意地选择不同的溶剂。另一较佳实施例系基于医疗装置，其已无聚合物地涂布有至少一种对氧化不敏感的药物及至少一种亲脂性抗氧化剂，两者一起溶解在丙酮或包含25%(v/v)以上的丙酮之溶剂之混合物中，或者每个各别被溶解，藉以为至少一种亲脂性抗氧化剂任意地选择不同溶剂。又另一较佳实施例系为医疗装置，其已被涂布有至少一种药物及至少一种亲脂性抗氧化剂，两者一起溶解在异丙醇或包含25%(v/v)以上的异丙醇之溶剂之混合物中，或者每个各别被溶解，藉以为至少一种亲脂性抗氧化剂任意地选择不同溶剂。具有例如微米或纳米粒子、晶体、胶囊等之干燥粒子或悬浮在液体制剂中之粒子之涂层是可能的。可能藉由医疗装置之粗糙或黏性表面而促进具有粒子之涂层。
在医疗装置上提供更多或更少的均匀层之各种涂层程序，系从此文献得知并揭露于专利申请案中。这些包括简单的浸渍、喷洒以及提供精确剂量及均质分布之方法(例如WO2009/018816)。涂层可能逐步地被涂敷作为相同组成成分之多层或作为具有不同组成成分之层，例如药物排第一，而抗氧化剂排第二，或以相反顺序。所有这些方法可能被应用至本发明之配方。具有例如(a)药物排第一以及(b)抗氧化剂排第二之连续涂层溶解在溶剂中，其中药物系因例如喷洒而难溶解，藉以实质上导致分离层。这完全不同于供对氧化敏感的药物之化学保护用之抗氧化剂之应用，其需要抗氧化剂与药物之均质混合。因此，较佳实施例系为医疗装置，其已连续地以一种药物与抗氧化剂并未被均质混合的方式无聚合物地涂布有至少一种对氧化不敏感的药物及至少一种亲脂性抗氧化剂。
再者，于生产过程之不同阶段，涂布医疗装置可能在例如温度、气流、气体组成成分以及压力之不同的条件之下被干燥。它们可能储存于水蒸汽紧密密封装置中，在密封装置之内具有一单独包装的吸水剂。
较佳的医疗装置系为球囊导管，例如除了积分或切割球囊导管以外之供血管成形术或冠状血管成形术用之导管。最佳的医疗装置是在介入影像引导疗法期间供短暂持续使用之球囊导管。短暂持续使用意味着装置并未被植入，但在完成程序时从身体被消除，通常在小于10分钟之内，但从来不会比在程序结束之后的几个小时(最好是5小时)更晚。导管可能包含由各种聚合物及共聚物、聚酰胺(尼龙12，尼龙聚醚弹性体(pebax))、聚乙烯、聚氨酯，各种聚乙烯等等所制成之球囊膜。独立于材料之型式以外的是，药物之附着及释放特性系藉由添加亲脂性抗氧化剂而改善。
医疗装置携带至少一种药物或药物制剂与至少一种亲脂性抗氧化剂至少于其表面之一部分上，其着眼于变成与待被治疗之组织紧密接触，例如，位于导管轴之远程部分之球囊。这意味着此表面之至少5%，更好是50%以上，最好是90%以上被涂布。最好是，涂层至少存在于装置之表面上，于此其具有最宽直径。如果装置表面少于100%被涂布，则最好是省略以最低装置直径开始的部件。然而，由本身省略掉例如支撑/把手或矛柄(shaft)之部件。为较佳医疗装置之作为球囊导管之一部分之球囊具有中央圆柱形部分及两个相对的圆锥形末端。如果球囊导管的表面少于100%被涂布，则圆柱形部分较好是被涂布，且至少部分之圆锥形末端或全部的圆锥形末端较好是维持未被涂布。
另一种实施例系为一种医疗装置，其以相对于药物之100重量百分比之至少一种抗氧化剂之3-100重量百分比之比率，至少于其表面无聚合物之一部分上携带至少一种利莫司(Limus)药物或利莫司药物制剂以及至少一种亲脂性抗氧化剂，至少一种亲脂性抗氧化剂系为去甲二氢愈创木酸或白藜芦醇，最好是白藜芦醇，其中作为医疗装置之积分或切割球囊系被排除在外。利莫司药物系为一种mTOR抑制剂，最好是选自于西罗莫司(sirolimus)、依维莫司(everolimus)、佐他莫司(zotarolimus)，拜耳利莫司(biolimus)及坦西罗莫司(temsirolimus)，最好是西罗莫司。
关于执行这个实施例之较佳方法，如上与相对于对氧化不敏感的药物/药物制剂及亲脂性抗氧化剂之组合所述一样的应用。
以下，利用实验例来说明本发明。
实验例1
供经皮腔内冠状动脉成形术型式F用之球囊系被涂布有单独或与碘普罗胺(iopromide)(依据WO02/076509之含碘对比剂)，或二丁基羟基甲苯(butylatedhydroxytoluene)(BHT)或去甲二氢愈创木酸结合之紫杉醇。就在通过止血阀、MedtronicLauncherJL3.56F导引导管以及在搅拌血(37°C)中1分钟期间之紫杉醇损失而言，测试涂布球囊。当以足够浓度被混合至涂层溶液时，亲脂性抗氧化剂改善紫杉醇之附着性。
实验例2
薄膜型式P系被涂布有不具有白藜芦醇或与白藜芦醇结合之一种水溶性染料。就在于37°C下之搅拌生理食盐水中5分钟期间之染料损失而言，测试涂布薄膜。尽管白藜芦醇可溶解在水中，其仍能大幅地改善染料之附着性。
实验例3
供经皮腔内冠状动脉成形术型式F用之球囊系在已折迭条件下被涂布有不具有添加物或具有各种添加物之紫杉醇。而从实验例1得知去甲二氢愈创木酸(NDGA)改善紫杉醇附着至球囊，对分布的影响是不利的。聚丙烯酸(分子量大约6000D(美国之Polysciences公司)与甘油既没有改善附着力也没有大幅改变球囊上之药物分布。与NDGA结合，观察到对于球囊上之紫杉醇之分布的有利效果，特别就折痕下方的药物之渗透而言。

Claims (10)

1.一种球囊导管，其以相对于紫杉醇之100重量百分比的至少一抗氧化剂之3-100重量百分比之比率，至少于其表面之一部分上携带无聚合物紫杉醇(paclitaxel)或一无聚合物紫杉醇制剂以及至少一种亲脂性抗氧化剂，而该至少一种亲脂性抗氧化剂系从去甲二氢愈创木酸(nordihydroguaiareticacid)、白藜芦醇(resveratrol)以及没食子酸丙酯(propylgallate)中选择，其中排除作为球囊导管之积分或切割球囊。
2.如权利要求第1项所述之球囊导管，其中该装置系为一血管成形术球囊导管，其在介入影像引导程序期间供短暂持续使用。
3.如权利要求第1项所述之球囊导管，其中该至少一种亲脂性抗氧化剂系以相对于紫杉醇之100重量百分比之5-100重量百分比之比率被包含。
4.如权利要求第1项所述之球囊导管，其中该至少一种亲脂性抗氧化剂系以相对于紫杉醇之100个重量百分比之10-100个重量百分比之一比率被包含。
5.如权利要求第1项所述之球囊导管，其中该至少一亲脂性抗氧化剂系以相对于紫杉醇之100个重量百分比之20-100个重量百分比之一比率被包含。
6.如权利要求第1项所述之球囊导管，其中该至少一亲脂性抗氧化剂系以相对于紫杉醇之100个重量百分比之50-100个重量百分比之一比率被包含。
7.如权利要求第1项所述之球囊导管，其中该抗氧化剂负荷系上达涂布装置表面之10μg/mm2。
8.如权利要求第1项所述之球囊导管，其中该亲脂性抗氧化剂系为去甲二氢愈创木酸或白藜芦醇。
9.如权利要求第1项所述之球囊导管，其中该亲脂性抗氧化剂系为白藜芦醇。
10.如权利要求第1-9项中之任一项所述之球囊导管，其已连续地以一种紫杉醇与抗氧化剂并未被均质混合的方式无聚合物地涂布有紫杉醇及该至少一种亲脂性抗氧化剂。
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