KR20130090762A

KR20130090762A - 개선된 약물-코팅된 메디컬 디바이스용 제제

Info

Publication number: KR20130090762A
Application number: KR1020127030307A
Authority: KR
Inventors: 울리크 스펙; 마들레인 캐롤라인 베르그
Original assignee: 이노라 게엠베하
Priority date: 2010-04-19
Filing date: 2010-11-03
Publication date: 2013-08-14
Also published as: BR112012026686A2; US20130046237A1; US9974888B2; EP2560696A1; EP2735319A1; BR112012026686B1; JP2013524899A; CA2797841A1; CN102858382B; MX2012012136A; CA2797841C; AU2010351370A2; EP2560696B1; ZA201207583B; WO2011131258A1; AU2010351370B2; EA201201307A1; ES2488134T3; CN102858382A; KR101476900B1

Abstract

본 발명은 적어도 하나의 산화-무관 약물 또는 산화-무관 폴리머-프리 약물제제; 및 적어도 하나의 친유성 항산화제를 상기 약물의 100 중량%에 대해 적어도 하나의 항산화제 3-100 중량%의 비율로 디바이스 표면의 적어도 일부분 상에서 운반하는 메디컬 디바이스에 관한 것이다. 상기 적어도 하나의 산화-무관 약물은 탁산, 탈리도마이드, 스태틴, 코르티코이드 및 코르티코이드의 친유성 유도체 중에서 선택되고, 상기 적어도 하나의 친유성 항산화제는 노르디히드로구아야레트산, 레스베라트롤 및 갈산 프로필 중에서 선택되며, 메디컬 디바이스로의 벌룬 스코어링 단계 및 벌룬 절단 단계는 제외된다.

Description

개선된 약물-코팅된 메디컬 디바이스용 제제{Improved formulations for drug-coated medical devices}

본 발명의 기술 분야

본 발명은 체내의 특정 위치, 일반적으로 병든 혈관 내부로 메디컬 디바이스(medical device)의 표면에 느슨하게 부착된 약물의 전달에 관한 것이다. 가장 흔한 적용은 혈관성형술 (percutaneous transluminal angioplasty, PTA) 또는 경피적관상동맥성형술 (percutaneous transluminal coronary angioplasty, PTCA) 과정을 가진 국부적 약물요법(local drug therapy)이다. 이러한 개입(interventions)은 협착 또는 폐색 혈관, 일반적으로 동맥(arteries) 내에서 혈액 흐름을 회복시키기 위해서 시술된다. 카테터 (catheter)는 주요 동맥 내로 도입된다. 상기 카테터의 말단부(distal end)에서 매우 미세한 직경으로 폴딩된 상태의 원통형 벌룬(cylindrical balloon)을 운반한다. 이러한 상태에서 벌룬은 혈관(blood vessel)의 협착 또는 폐색된 세그먼트 내로 주입되거나 또는 통과할 수 있다. 좁혀진 세그먼트 내로 위치하면, 상기 벌룬은 혈관 루멘(lumen)을 원래 직경 만큼 늘리기 위해 낮거나 또는 높은 압력으로 부풀어진다. 이와 동시에, 약물은 손상된 혈관 벽의 과증식(hyperproliferation)에 따른 조기 또는 이후에 다시 협착되는 것을 방지하기 위해서 혈관 벽으로 전달될 수 있다.

배경기술

메디컬 디바이스는 톨러런스(tolerance), 효능 또는 디바이스의 생체내 수명(life-time)을 개선시키기 위해서 약물을 포함할 수 있거나 또는 상기 디바이스는 약물의 캐리어로 작용한다. 따라서, 용량 밀도 (dose density, 예를 들어, mg drug/mg device 또는 mg drug/mm² device surface), 화학적 안정성(chemical stability), 약물점착력(adherence), 방출속도(release rate), 및 방출된 총함량은 약물 제제(drug formulation)에 중요하고 매우 크리티컬한 특성(critical features)이다. 이러한 특성들은 상기 디바이스의 제조 및 적용이 변화되는 과정에서 더욱더 크리티컬한 필요 요건이고, 보다 칸트러딕토리(contradictory)될 수 있다. 전형적인 약물-코팅된 혈관성형술 카테터의 예들은 다음과 같다: 벌룬들의 폴딩(folding), 스텐트(stents)의 크림핑(crimping), 패키징(packaging), 소비자에게 수송(transportation) 단계를 포함하는 제조과정, 및 좁은 지혈 밸브(narrow hemostatic valve), 인트러덕터리 시스(introductory sheath) 또는 가이딩 카테터를 통과하고, 가능한 구불구불하고(tortuous), 좁은 혈관에 따른 다양한 간격(variable distance)을 통과하는 것을 포함하는 최종 적용(final application) 과정에서 코팅 약물은 기계적 응력(mechanical stress)을 견디기 위해서 단단하게(firmly) 점착하여야 한다. 상기 벌룬이 부풀어질 때 상기 약물은 가능한 신속하고 완전하게 1분 이내에 방출되어야 한다. 상기 문제점은 "Cremers et al"에 의해서 제시되었다(Cremers B, Biedermann M, Mahnkopf D, Bohm M, Scheller B. Comparison of two different paclitaxel-coated balloon catheters in the porcine coronary restenosis model.Clin Res Cardiol 2009; 98:325-330). 즉, 돼지의 관상동맥(coronary arteries) 내에서 1분 동안 팽창한 이후 벌룬에서 투여량 50%의 정도 회수되었고, 반면에, 동일한 약물 및 함량으로 코팅되지만 상이한 제제를 가진 다른 카테터는 95% 이상으로 방출되었다. 가장 완벽한 결과는 단단한 프로토타입 벌룬(rigid prototype balloon)으로 성취되었다(예를 들어, 약 10%의 동맥 내의 팽창 이후에 벌룬 상에서 잔류한 약물 및 투여량이 단지 10% 손실)(Scheller B, Speck U, Abramjuk C, Bernhardt U, Bohm M, Nickenig G. Paclitaxel balloon coating - a novel method for prevention and therapy of restenosis. Circulation 2004; 110: 810-814). 보다 플렉시블하고 모던한 벌룬 카테터에 동일한 코팅 조성물의 적용은 약물의 조기 상실(premature loss)의 증가 등과 같은 문제를 야기한다.

종래 기술: 조기약물 방출로부터 보호

벌룬에서 약물의 조기 방출은 다양한 방법에 의해서 언급되어진 중대한 문제점이다. 이러한 문제점의 일부는 예를 들어, 보호 튜브, 시브, 인벨럽(envelops) 등의 사용과 같은 기계적으로 관련된다. 예를 들어, USP 5,370,614, USP 6,306,166, 및 USP 6,616,650은 벌룬이 부풀어지기 이전에 접어지는(retracted) 다양한 프로텍티브 시스(protective sheaths)를 개시하고 있고, 또는 USP 6,419,692는 벌룬 팽창 과정에서 파열되는 커버를 제안하고 있다. 다른 접근으로는 작은 캐버티(tiny cavities)를 가지도록 구조화된 벌룬 멤버레인(Membranes)을 개시한 USP 5,893,840, 코팅의 점착성을 증가시키기 위해 러프한(roughened) 벌룬 멤버레인을 개시한 WO 94/23787 또는 보다 최근에서는 벌룬 상에 약물함유층(drug-containing layer)을 보호하는 파우치를 제안한 USP 7,108,684 및 폴딩된 벌룬의 폴드 하에 선택적으로 약물을 배치하는 방법을 개시한 WO 2009/066330에서 확인할 수 있다. 이러한 방법들이 효과적이지만, 효과적인 이러한 방법들은 생산의 복잡성 및 비용을 증가시키는 단점이 있고 또는 디바이스를 핸들링하는 것을 더욱더 어렵게 하거나 또는 디바이스의 직경을 증가시킨다(협착 병변(stenotic lesion)을 통과하는 것이 가능하도록 가능한 작게 유지해야한다.). 보호용(protective)멤버레인 또는 구멍난(perforated) 멤버레인에 대한 구현예들은 조직 (tissue)에 균일한 약물전달을 방해하고 환자를 위험한 상황에 놓이게도 한다.

다른 접근은 벌룬 표면에서 약물의 방출을 조절하는 물리적 또는 화학적 방법을 사용한다. 예를 들어, USP 5,304,121은 촉발제(triggering agent)에 노출되기 이전에 단지 약물 만이 방출되는 하이드로겔을 기술하고 있다; USP 5,199,951은 열활성화(thermal activation)에 의존한다; USP 7,445,792에 따르면, 친유성 "수화 억제제(hydration inhibitor)"가 조기방출(premature release)로부터 수용성 약물을 보호한다; 및 USP 5,370,614에 따르면, 점성 매트릭스(viscous matrix)가 조기방출로부터 약물을 보호한다. 그러나, 상기 점성 매트릭스는 협착성 혈관 세그먼트(stenotic vessel segment)로 관통하는 동안 시스(sheath)에 의해서 보호되어야 한다. 신뢰할 수 있고, 신속하고, 완벽하게 표적 조직(target tissue)으로의 약물 전달을 위한 요구 사항을 만족하는 것인지에 대해 입증되거나 실제로 테스트된 방법은 없다.

일정한 약물 방출에 대한 수많은 방법들이 알려져있고, 실제로 성공적으로 사용되지만, 단지 몇 분 또는 몇 초 동안 표적 조직과 접촉하는 메디컬 디바이스에 적용할 수 없다. 일반적으로 일정한 약물 방출은 표면으로 확산율을 제한하고, 이로 인하여 인접한 조직으로의 전달을 조절하도록, 폴리머 내에서 약물을 임베딩함으로써 달성된다.

그러므로, 사용자에 의해서 결정된 시간 내에서 위치 및 부위로 활성 성분을 신속하고 완벽하게 방출하고, 생산, 핸들링 및 병변으로 가는 중의 조기 상실로부터 코팅을 보호하는 제제 및 방법에 대한 필요성이 여전히 남아 있다.

예를 들어, 혈관 성형 벌룬과 같은 메디컬 디바이스로부터 약물의 점착성 및 방출을 조절하는 이로운 방법은, 예를 들어, 약물 방출을 유도하기 위한 폴딩된 벌룬의 팽창 등과 같은 디바이스의 통상적인 작동을 제외하고 기계적 보호, 코팅과 추가적인 물리적 또는 화학적 상호 작용을 요구하지 않는 적절한 제제 및 코팅의 선택이다. 적극적이고 빈번하게 시도되었으나, 사용 이전의 완벽한 점착력 및 작용 부위에서 신속한 방출이라는 상반된 목적은 기술적 어려움을 만든다. 수많은 출원 특허들은 약물의 선택, 특정 코팅 공정의 선택, 또는 다양한 첨가제를 포함하는 제제에 의해서 이러한 문제점을 해결하기 위한 방법(measures), 조성물 및 장치를 모호하게 개시하고 있다. 화합물의 긴 리스트는 화학, 약리학, 또는 약학 교재에서 복사된 것일 뿐만 아니다 광범위한 실험법에 대한 실시예는 이러한 기술분야에 정통한 사람 및 당업자가 진보성 없는 만족스러운 해결책을 이끌어 내기에는 충분히 명확하지 않다. 종래 기술의 예들은, 과도하게 많은 수의 물질 및 물질군을 인용하는 US 2008/0118544 또는 예를 들어, WO 2004/028582에 개시된 '분산 및 용해(dissolution) 증진제' 또는 '수화 증진제(hydration enhancers)'를 요구하는 강한 친유성 약물에 대한 바람직한 종류에 해당되지 않는 '수화 억제제'의 사용을 개시하는 USP 7,445,795가 있다. 친수성 첨가제 ('수화증진제'로 여겨질 수 있다) 특정 벌룬 멤버레인 상에 주로 작업하지만(Scheller B, Speck U, Abramjuk C, Bernhardt U, Bohm M, Nickenig G. Paclitaxel balloon coating - a novel method for prevention and therapy of restenosis. Circulation 2004; 110: 810-814), 다양한 최신 PTA 또는 PTCA 벌룬들에 대한 이러한 부형체들과 혼합된 약물의 점착성이 매우 약하거나 또는 매우 타이트하여 다량의 약물에 대한 조기 상실 또는 표적 부위로의 불완전한 방출의 원인이 된다.

종래기술: 항산화제(Antioxidants)

이론적으로, 항산화제는 활성산소로 알려져 있고, 병든 조직의 대부분의 일반적인 특징을 설명하고, 다양한 분야의 약학적 적용을 가진다. 실제적으로, 단지 몇 개의 통제된 임상 실험만이 항산화제의 유익한 효과를 보여준다(Suzuki K. Antioxidants for therapeutic use: Why are only a few drugs in clinical use: Advanced Drug Delivery Reviews 2009;61:287-289).항산화제는 첨가제 없이 US 2009/0136560에서 협착증(stenosis), 재협착증(restenosis), 아테롬성 동맥 경화성 플라크(atherosclerotic plaques), 취약성 경화반(vulnerable plaques) 등과 같은 포컬 도관병(focal vascular disease)의 치료를 위한 잠재적으로 유용한 약물로 언급하고, USP 5,571,523에서는 혈관 평활근세포(vascular smooth muscle cell)내에서 아포토시스(apoptosis)의 유도제로서 언급하고 있고, WO 2004/022124에서는 '유효 약물'이거나 또는 '수화 억제제'로서 언급하고 있다. US 2008/0241215에서, 프로부콜, 아테롬성 동맥 경화증에 대한 위험 인자로 알려진 고지혈증(hyperlipidemia)의 치료제로 적용되는 약물은 완효성 제제(slow-release formulation) 내에서 단독 또는 라파미신(rapamycin) 또는 다른 항재협착제(anti-restenotic agent)와 조합되어, 스텐트 코팅 내에서 활성 성분으로 제안된다. US 6,211,247는 관상동맥중재술(coronary interventions)이 따르는 다양한 혈관 질환(vascular pathologies)의 예방 또는 치료를 위한 유효량의 레스베라트롤을 포함하는 약학 조성물을 청구한다. 이와 유사하게, US 2007/0037739는 단독 또는 특정 조합 내에서 비정상적 루미날(abnormal luminal) 세포 증식을 치료하거나 또는 예방하는데 적절한 레스베라트롤을 포함하는 다양한 생물 활성제를 포함하는 국부적 전달 시스템을 개시한다. 상기 언급한 문헌들은 약물의 방출속도를 늦추기 위한 친유성 약물(lipophilic drug)에 첨가제를 사용하는 것을 제안한 데이타를 포함하지 않았고, 상기 언급한 표적 병변이 닿기 이전의 약물 점착력에 대한 문제를 해결하고, 요구될때 즉각적으로 방출되는 특정 조성물을 개시하지 않았다.

일반적으로 소량의 항산화제는 산소 또는 산화에 의한 분해로부터 약물 또는 영양소를 보호하는데 이용되고 있으며, 예를 들어, 스텐트 (US 2007/0020380, US 2009/0246253) 또는 벌룬 카테터(US 2005/0037048, US 2009/0246252, 특히, paragraph [105])와 같은 생체 삽입형(implantable) 메디컬 디바이스 표면에 코팅된 약물용으로 제안되는 특허가 있다. 그러나, 일반적으로 항산화제들은 약물의 100중량%에 대해 1중량% 미만의 함량 비율로 사용되고 있다. 정상적으로, 가능한 소량의 항산화제를 사용하도록 의도되고 있다. 예를 들어, 약물 100 중량%에 대해 0.1중량% 이하이다(Voigt R. Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie. 5. Edition, Verlag Chemie, Weinheim-Deerfield Beach, Florida-Basel, 1984). US 2005/0037048는 대단히 높은 비율의 항산화제를 요구하는 폴리머 매트릭스 내에서 선택된 약물에 관련된 특정 실시예를 개시하고 있다.

다시, 상기 언급한 문헌들은 안정성(즉, 산화방지약물(oxidation-resistant drugs))을 가진 항산화제의 사용에 따른 이점 및/또는 이의 치료 작용 또는 예방 작용을 제공하지 않는 함유량 수준에 대해서는 어떠한 힌트를 제공하지 않았다.

상기 언급한 문제에 관련해서, 본 발명은 표적부위(target site)에서 약물의 방출시(release) 부정적 효과(negative effect) 없이 개선된 약물의 점착력을 가진 메디컬 디바이스를 제공하는 것이다.

상기 문제점은 청구항 1에 따른 메디컬 디바이스에 의해서 해결된다. 다른 면에서, 상기 문제점은 이의 표면의 적어도 일부분 상에서 적어도 하나의 산화-무관 약물(oxidation-insensitive drug) 또는 산화-무관 폴리머-프리 약물 제제(oxidation-insensitive polymer-free drug preparation); 및 상기 약물의 100 중량%에 대해 3-100 중량%의 적어도 하나의 항산화제의 비율에서, 적어도 하나의 친유성(lipophilic) 항산화제를 운반하는 메디컬 디바이스에 의해서 해결된다. 상기 적어도 하나의 산화-무관 약물은 탁산(taxanes), 탈리도마이드(thalidomide), 스태틴(statins), 코르티코이드(corticoids) 및 코르티코이드의 친유성 유도체 (lipophilic derivatives)에서 선택되고, 상기 적어도 하나의 친유성 항산화제는 노르디히드로구아이아레트산(nordihydroguaiaretic acid), 레스베라트롤(resveratrol) 및 갈산 프로필(propyl gallate) 중에서 선택되고, 메디컬 디바이스로서 벌룬의 스코어링 및 절단은 제외된다. "폴리머-프리(Polymer-free)"는 추가적인 폴리머 없는 코팅을 의미한다. 본 발명의 바람직한 구현예는 종속 청구항에서 개시된다. 일반적으로, 항산화제는 산소에 의한 분해를 방지하기 위해서 산화-민감성 약물(oxidation-sensitive drugs)을 안정화하는데 사용된다. 이들은 상기 약물이 산화적 분해(oxidative degradation)에 대해 안정하다면, 예를 들어, 상기 약물이 산화-무관성을 가지는 경우라면 고려되지 않는다. 하기에서, "산화-무관 약물", "유효 약물", 및 "약물"이라는 용어는 본 발명에서 언급한다면, 산화-무관 약물을 의미하는 모든 것으로 대체가능하게 사용된다.

매우 다양한 코팅 방법의 테스팅 과정에서, 첨가제(additives) 및 약물 조합은 놀라운 결과를 보여준다. 즉, 정해된 질량비 내에서 신혈관구조(neovasculature) 형성의 저해제 또는 세포 증식(cell proliferation)의 저해제로서, 산화-무관이며, 거의 수용성(water-soluble) 또는 거의 친유성(lipophilic)약물에 첨가된 특정 친유성 항산화제는 디바이스가 처음으로 혈액으로 채워진 인트러덕터리 시스, 가이딩한 카테터 또는 빠르게 유동하는 피를 포함하는 혈관을 연결하는 위치로부터 표적 병변이 떨어져 위치하여도, 핸들링 및 표적 병변에 접근하는 동안에 다양한 최신의 벌룬 멤버레인에 약물의 점착성을 급격하게 증가시키는 결과를 나타낸다. 그러므로, 3-100질량%의 함량의 적어도 하나의 친유성 항산화제는 맥관 구조(vasculature) 내로 메디컬 디바이스를 도입하는 첫번째 단계 과정에서 메디컬 디바이스 상에 코팅된 약물에 대한 점착성을 개선하는데 이용된다. "적어도 하나의 친유성 항산화제"라는 용어는 항산화제 단독으로 포함될 뿐만 아니라 다른 항산화제들의 혼합물을 포함할 수 있다. 다른 물질 또는 약제학적 화합물(pharmaceutical compounds)은 안전성 또는 다른 약학적 요건 및 톨러런스 등에 대한 요구 사항을 위해서 제품의 특성을 더 조정하도록 첨가될 수 있다.

메디컬 디바이스로서 벌룬 카테터의 스코어링(Scoring) 및 절단(cutting)은 명확하게 배제된다.

유효 약물에 대한 예들은 탁산과 같은 세포 증식 저해제이며, 바람직하게는 파클리탁셀(paclitaxel), 도세탁셀(docetaxel) 및 프로탁셀(protaxel)이다. 또한, 탈리도마이드, 아토르바스타틴(atorvastatin), 세리바스타틴(cerivastatin), 플루바스탄틴(fluvastatin)과 같은 스탄틴류의 다른 특정한 신혈관형성(neovascularization)의 저해제 또는 항염증성 약물(anti-inflammatory drugs)은 코르티코이드, 또는 더 바람직하게는 베타메타손 디프로피오네이트(betamethasone diproprionate) 또는 덱사메타손-21-팔미테이트(dexamethasone-21-palmitate)와 같은 코르티코이드의 친유성 유도체는 산화-무관 약물의 예가 된다. 다른 약리작용(pharmacological actions)이 요구되고, 또는 효능(efficacy) 또는 톨러런스가 개선되어야 한다면 다양한 약물이 적용되고 조합될 수 있다. 그러므로, "적어도 하나의 약물 또는 약물 제제(drug preparation)"라는 용어는 단일 약물뿐 아니라 다른 약물들이 포함 되는 것을 의미한다. 바람직하게는 약물은 친유성(n-부탄올 및 물 간의 분배계수(partition coefficient)> 10)일 수 있거나 또는 매우 약한 수용성(< 1mg/ml, 20 ℃)을 나타낼 수 있다. 바람직하게는 이러한 약물들은 예들로서, 파클리탁셀 및 다른 탁산, 스태틴, 탈리도마이드, 코르티코스테로이드 (corticosteroids) 및 코르티코이드의 친유성 유도체와 같은 항산화제의 첨가 없이 건조 상태에서 장기간 저장하는 동안 화학적으로 안정적이다. 그러므로, 바람직하게는 상기 약물은 파클리탁셀, 프로탁셀 및 도세탁셀 중에서 선택되고, 가장 바람직한 약물로 파클리탁셀이다. 약물들은 플렉서빌리티(flexibility) 등과 같은 코팅된 벌룬의 기술적 특징을 포함하지 않고 원하는 효과를 제공하는 함량 범위 내에서 사용되어야 한다. 바람직한 함량 범위는 1 내지 10 (㎍/mm² balloon surface)이고, 더 바람직하게는 6 ㎍/mm²이하이다.

상기 친유성 항산화제는 40℃ 온도까지 고체이다. 바람직하게는 노르디히드로구아이아레트산, 갈산 프로필 또는 레스베라트롤이며, 더 바람직하게는 노르디히드로구아이아레트산 또는 레스베라트롤, 가장 바람직하게는 레스베라트롤이다. 프로부콜은 바람직한 첨가제가 아니다. 상기 언급한 바와 같이, "적어도 하나의 약물 또는 약물 제제"라는 용어는 단일 약물일 뿐만 아니라 상이한 약물들의 혼합물일 수 있고, "적어도 하나의 친유성 항산화제"라는 용어는 단일 항산화제 일뿐 아니라 다른 항산화제들의 혼합물일 수 있다. 상기 언급한 약물과 함께 이러한 항산화제들의 조합은 개선된 약물 점착력을 보여준다. 다른 조합으로, 특히, 다른 산화-무관 약물들과의 조합은 월등하게 개선된 약물 점착력을 나타내지 않거나 상기 벌룬들의 기계적 특징을 손상시킬 수 있는 높은 함량의 항산화제가 요구된다(상기 약물의 100중량%에 대해 100중량% 이상).

친유성 항산화제는 n-부탄올 및 물 간의 항산화제의 분배계수가 > 1이고, 더 바람직하게는 > 10이고, 가장 바람직하게는 > 100이다.

바람직하게는, 상기 약물은 항산화제 보다 더 친유성을 가지며, 예를 들어, 약물의 n-부탄올 및 물 간의 분배계수는 항산화제의 n-부탄올 및 물 간의 분배계수보다 더 높다. 그러나, 만약, 부형제(excipient)가 메디컬 디바이스로부터 약물의 조기 상실을 방지하고 및/또는 조직으로 전달 속도를 개선시키고, 전달을 보다 완벽하게 한다면, 이의 물리화학적 성질(physicochemical properties) 때문에 제외될 수는 없다.

선택된 항산화제를 이용한 용량 밀도(dose density)는 코팅된 메디컬 디바이스에 의해서 처리되는 질병에 대한 관련 치료 또는 예방(prophylactic) 효과를 나타내지 않고, 산화적 분해로부터 약물을 보호하기 위해서 선택된 항산화제의 상대적 함량이 아니다. 이것은 상기 항산화제의 비-생물활성 함량이 바람직함을 의미한다. 상기 용량 밀도 및 약물에 대한 항산화제의 관련 질량은 단지 메디컬 디바이스 표면에 대한 약물의 점착성 및 방출에 관련해서 최적화되어진다. 메디컬 디바이스 상에 상기 항산화제 함량은 너무 적어도 원하는 약리 작용 (pharmacological effect)을 제공할 수 없다. 예를 들어, 그 자체로 효력이 없다. 상기 메디컬 디바이스 상에서 상기 항산화제는 제조, 살균(sterilization) 및 보관 기간 동안에 산화적 분해(oxidative decomposition)로부터 유효 약물(즉, 항종양제(antiproliferative) 또는 면역억제제(immunosuppressive drug))을 보호하기 위해서 요구되지 않는다; 최소한 본 발명에 따라 적용된 함량 또는 농도로 요구되지 않는다. '불필요(Not required)'라는 것은 상기 유효 약물(active drug)이 항산화제 없이 충분히 안정하거나 또는 본 발명에 따른 하기의 용량 하에서 항산화제의 함량 또는 용량 밀도 또는 상기 유효 약물에 대한 용량 비율에서 충분히 안정하다는 것을 의미한다. '충분한 안정성(Sufficient stability)' 이라는 것은 5% 이하의 상기 유효 약물이 주위 온도(ambient temperature)에서 보관된다면 제조 이후에 1년의 디바이스 코팅과 환자 사용 기간 사이에 산화적 분해로 인하여 소실(= 산화적 분해에 대한 안정된 약물 또는 약물 제제, 공기-산소 노출은 제외하지 않는다)되는 것을 의미한다. 결론적으로, 본 발명은 항산화제와 산화적 분해로부터 보호가 필요 없는 약물 또는 항산화제 작용에 의해서 산화로부터 약물을 보호하는데 필요한 항산화제 함량을 초과하는 최소한의 항산화제의 함량에서 약물의 조합에 관한 것이다. 상기 항산화제는 상기 선택된 이의 함량 내에서 그 자체로 치료 또는 예방 효과를 나타내지 않는 산화-민감성 생물학적인 활성 성분에 대한 안정화제로서 작용하지 않는 첨가제 또는 부형제의 역할을 한다.

메디컬 디바이스의 표면 상에서 항산화제의 함량은 치료약물(therapeutic drug)에 관련해서 정의될 수 있다. 바람직한 관련성(weight/weight)은 상기 약물 중량에 대해 3-100 중량%의 항산화제이다. 예를 들어, 약물의 용량 밀도가 5 ㎍/mm²(device surface)이라면, 항산화제의 함량은 0.15-5.0 ㎍/mm² 이다. 3 ㎍/mm² (device surface) 이하의 함량에서 상기 약물이 적용되거나 또는 디바이스 표면에서 약물의 점착성이 더 개선되어 진다면 더 많은 항산화제가 선택될 수 있다. 디바이스에 로드된 항산화제는 10 ㎍/mm²까지 될 수 있다. 더 높은 수치도 가능하다. 약물에 대한 항산화제의 관계에서 다른 바람직한 범위는 상기 약물의 100%에 대한 무게/무게당(weight/weight basis)이 5-100%, 더 바람직하게는 10-100%, 더욱더 바람직하게는 20-100%, 가장 바람직하게는 50-100%이다. 특히, 50-100%(weight/weight) 범위 내에서 약물 점착성을 급격하게 개선 시킨다. 더 낮은 함량은 점착성을 함량에 연관해서 개선시킨다. 예를 들어, 항산화제가 더 많을수록 바람직한 범위 내에서 함량과 연관성을 보여주는 점착성이 개선된다. 그러나, 50% 이상이면 선형 상관을 고려하여 예상되는 것보다 점착성을 더 개선시킨다. 또한, 상기 관계는 몰(moles)로서 정의될 수 있다: 바람직한 구현예에서 항산화제는 약물에 대해 10 mole% 내지 200mole%까지 존재할 수 있다. 상기 항산화제의 더 많은 함량이 유용할 수 있다; 이들이 치료되는 질병에 관련해서 이들 자체의 중요한 약학적 예방 또는 치료 효과(therapeutic effects)를 나타낸다면, 이들은 단지 배제될 수 있다.

하나 이상의 약물이 사용된다면, 약물의 전체 중량 또는 약물의 전체 몰수는 항산화제의 함량 계산용 기준(basis)으로의 역할을 한다. 하나 이상의 항산화제가 사용된다면, 항산화제의 전체 중량 또는 항산화제의 전체 몰수는 항산화제의 함량의 계산에서 기준으로의 역할을 한다.

잘 톨러레이트(tolerated)되고 허용되는 다른 첨가제 및/또는 부형제들은 코팅의 기계적 또는 약학적 특성을 더 개선하는데 적용될 수 있다. 폴리머-프리 코팅 조성물이 바람직하다. 본 발명의 조성물의 특별한 장점은 약물의 조기 방출을 방지하기 위해서 폴리머의 사용을 요구하지 않는 것이다. 그럼에도 불구하고, 예를 들어, 핸들링 과정에서 건조 코팅의 점착성 또는 벌룬 상의 약물의 분산을 개선시키기 위해서, 폴리 아크릴릭산(Polyacrylic acids) 등과 같은 약학적으로 허용가능한 폴리머(pharmaceutically acceptable polymers)가 소량 첨가될 수 있다. 예를 들어, 소량은 상기 약물의 100중량%에 대해 약 1-20 중량%를 의미한다. 만약, 폴리머가 사용된다면, 분자량이 적절한 정도로 낮은 물질이다. 예를 들어, 2000 내지 50 000 D가 바람직하다.

일반적으로, 약물들 및 첨가제와 약물들의 혼합물은 휘발성용매(volatile solvent) 내에서 액제(liquid formulation)로서 메디컬 디바이스 상에 코팅되고, 본 발명에 의하면, 폴리머가 없이, 즉, 폴리머-프리가 바람직하다. 용매의 선택은 건조 상태에서 코팅의 구조 및 표면에서 약물의 점착성 및 방출에 중요한 역할을 한다. 바람직한 유기 용매는 아세톤, 테트라히드로퓨란 및 메탄올, 에탄올 및 이소프로필알콜(이소프로판올)과 같은 다양한 알콜류이다. 일반적으로, 1 내지 30% (volume /volume)이 첨가된다. 약물 또는 약물들 및 항산화제는 동일한 용매 또는 용매 혼합물 내에 용해되어 동일한 시간에서 적용될 수 있다. 또는, 이들은 동일한 또는 상이한 용매 내에서 개별적으로 용해되고 연속적으로 적용될 수 있다. 상기 용매(들)은 어느 경우에나 폴리머-프리이다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 상기 메디컬 디바이스는 테트라히드로퓨란 25% (v/v)이상을 포함하는 혼합 용매 또는 테트라히드로퓨란 (tetrahydrofuran) 내에서 동시에 용해되거나 또는 적어도 하나의 친유성 항산화제를 위한 다른 용매를 선택적으로 선택하여 각각 개별적으로 용해된 적어도 하나의 산화-무관 약물 및 적어도 하나의 친유성 항산화제와 함께 폴리머-프리로 코팅된다. 다른 구현예는 아세톤 또는 25% (v/v) 이상의 아세톤을 포함하는 혼합 용매 내에서 함께 용해되거나 또는 적어도 하나의 친유성 항산화제를 위한 다른 용매를 선택적으로 선택하여 각각 개별적으로 용해된 적어도 하나의 산화-무관 약물 및 적어도 하나의 친유성 항산화제와 함께 폴리머-프리로 코팅된 메디컬 디바이스를 기반으로 한다. 또 다른 바람직한 구현예는 이소프로판올 또는 25% (v/v)의 이소프로판올을 포함하는 혼합물 내에서 함께 용해되거나 또는 적어도 하나의 친유성 항산화제를 위한 다른 용매를 선택적으로 선택하여 각각 개별적으로 용해된 적어도 하나의 약물 및 적어도 하나의 친유성 항산화제로 코팅된 메디컬 디바이스이다. 마이크로- 또는 나노 입자, 크리스탈, 캡슐 등과 같은 건식입자 또는 액상 제제 내에서 분산된 입자와의 코팅도 가능하다. 입자와의 코팅은 메디컬 디바이스의 거칠한(roughened) 또는 끈적한 표면에 의해서 잘 이루어질 수 있다.

메디컬 디바이스 상에 거의 균일한 층을 제공하는 다양한 코팅방법은 출원 특허에 개시되고, 문헌에서 알려져 있다. 이것은 단순 딥핑(dipping), 스프레이 및 정확한 용량 및 균일한 분포를 제공하는 방법을 포함한다(예를 들어, WO 2009/018816). 코팅은 단계적으로 적용될 수 있고, 동일한 조성물의 다층이거나 또는 다른 조성물을 가진 층들일 수 있다. 예를 들어, 첫번째 층은 약물 및 두번째 층은 항산화제 또는 이와 반대의 순서로 이루어질 수 있다. 이러한 모든 방법은 본 발명의 제제에 적용될 수 있다. 예를 들어, 스프레이법에 따라서 약물이 불충분하게 가용성인 용매 내에서 용해된 (a) 약물 첫번째 층 및 (b) 항산화제 두번째 층으로 코팅한 순차적인 코팅은 대체로 개별적인 층들을 형성한다. 이것은 약물과 항산화제의 균일한 혼합을 요구하는 산화민감 약물(oxidation sensitive drug)의 화학적 보호를 위한 항산화제의 적용과는 완전하게 다르다. 그러므로, 바람직하는 구현예는 약물 및 항산화제가 균일하게 혼합되지 않는 방식으로 적어도 하나의 산화-무관 약물 및 적어도 하나의 친유성 항산화제로 순차적으로 폴리머-프리로 코팅된 메디컬 디바이스에 관한 것이다.

더욱이, 코팅된 메디컬 디바이스는 제조 공정의 상이한 단계에서 온도, 공기 흐름, 가스 조성 및 압력 등과 같은 다른 조건 하에서 건조될 수 있다. 그들은 밀봉 상태(seal) 내에서 개별적으로 포장된 수분 흡수제와 함께 수중기 밀봉 차단 상태(water-vapor-tight seals)에서 보관될 수 있다.

바람직한 메디컬 디바이스는 예를 들어, 벌룬 카테터의 스코어링 또는 커팅을 제외한 관상 동맥 형성술(coronary angioplasty) 또는 혈관 형성술을 위한 카테터와 같은 벌룬 카테터이다. 중재적영상추적치료(interventional image guided therapy) 과정에서 단기적 유지 사용(short-lasting use)을 위한 벌룬 카테터이다.

단기적 유지 사용은 디바이스가 삽입되는 것이 아니라 시술(procedure)이 끝났을 때, 일반적으로 시술이 끝난 이후의 시간, 10 분 이하, 그러나 더 이상 시간이 소요되지 않고, 바람직하게는 5분 내에 체내에서 제거되는 것을 의미하다. 카테터는 다양한 폴리머 및 공중합체로부터 제조되는 벌룬 멤버레인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 폴리아미드류(polyamides, nylon 12, pebax), 폴리에틸렌류(polyethylenes), 폴리우레탄류(polyurethanes), 다양한 폴리비닐류(polyvinyls) 등일 수 있다. 재료 종류에 관련 없이, 약물의 점착성 및 방출 특성은 친유성 항산화제의 첨가에 의해서 개선되어진다.

메디컬 디바이스는 예를 들어, 카테터 샤프트(shaft)의 말단 부분에서의 벌룬과 같이, 치료되는 조직과 밀접하게 접근하도록 고안되어, 이의 적어도 일부분의 표면상에서 적어도 하나의 약물 또는 약물제제; 또는 적어도 하나의 친유성 항산화제를 운반한다. 이것은 적어도 5%, 더 바람직하게는 50%이상, 가장 바람직하게는 90%으로 표면에 코팅되는 것을 의미한다. 바람직하게는, 상기 코팅은 일반적인 직경을 가진 디바이스의 적어도 일부분의 표면에 존재한다. 디바이스의 표면의 100% 이하가 코팅된다면, 아마도, 최소의 직경으로 시작하는 부품(parts starting)은 생략된다. 만약, 디바이스 표면 100% 이하가 코팅된다면, 바람직하게는 최저 디바이스 직경으로 시작하는 부품은 생략된다. 그러나, 홀드/핸들 또는 샤프트와 같은 부품은 그 자체로 생략된다. 바람직한 메디컬 디바이스에서 벌룬 카테터의 부품으로 벌룬은 중심 원통형 부품 및 두 개의 대향하는 원추형 선단(conical end)을 구성한다. 벌룬 카테터의 표면이 100% 이하로 코팅된다면, 원통형 부품은 코팅되고, 원추형 선단의 적어도 일부분 또는 전체로 코팅되지 않은 상태로 유지되는 것이 바람직하다.

다른 구현예는 약물의 100중량%에 대해 3-100중량%의 적어도 하나의 항산화제의 비율에서, 적어도 하나의 리무스(Limus) 약물 또는 리무스 약물 제제; 및 적어도 하나의 친유성 항산화제를 이의 폴리머-프리 표면의 적어도 일부분에서 운반하는 메디컬 디바이스에 관한 것이다. 적어도 하나의 리무스 약물 또는 리무스 약물 제제 및 적어도 하나의 친유성 항산화제를 이의 폴리머-프리 표면의 적어도 일부분에서 운반하는 메디컬 디바이스에 관한 것이다. 상기 항산화제는 노르디히드로구아야레트산(nordihydroguaiarectic acid) 또는 레스베라트롤, 바람직하게는 레스베라트롤이다. 메디컬 디바이스로서 벌룬의 스코어링 또는 커팅은 제외된다. 상기 리무스는 mTOR-저해제이고, 바람직하게는 시롤리무스(sirolimus), 에버롤리무스(everolimus), 조타롤리무(zotarolimus), 바이롤리무스(biolimus) 및 템시롤리무스(temsirolimus)에서 선택되고, 가장 바람직하게는 시롤리무이다.

상기 구현예를 실시하는 더욱 구체적인 방법은, 산화-무관 약물의 조합/약물 제제 및 친유성 항산화제에 관련된 상기 언급한 바와 같이 적용하는 것이다.

하기와 같이, 본 발명은 실시예에 의해서 설명되어진다.

실시예 1

경피적 관상동맥 성형술 F형용 벌룬들은 파클리탁셀 단독으로 코팅되거나 또는 이오프로마이드 (iopromide, WO 02/076509에 따른 요오드 조영제(iodinated contrast agent)), 또는 부틸히드록시톨루엔 (butylated hydroxytoluene, BHT) 또는 노르디히드로구아자레탄산와 혼합하여 코팅되었다. 코팅된 벌룬들은 지혈 밸브, "Medtronic Launcher JL 3.5 6F 가이딩 카테터" 및 1분 동안 교반된 혈액 (37℃)을 통과하는 동안 파클리탁셀 손실에 대해 테스트 되었다. 충분한 농도에서 코팅 용액으로 혼합될 때, 친유성 항산화제는 파클리탁셀의 점착력(adhesion)을 개선시킨다.

Coating solution	Labeling	Loss on the way to the lesion % of dose
No additive: acetone /ethanol/ H₂O	Control	51 ±15
BHT 24% = 0.24 mg BHT/ mg paclitaxel; acetone /ethanol/ H₂O	D	31 ±16
Nordihydroguaiaretic acid 35% = 0.35 mg / mg paclitaxel; acetone /ethanol/ H₂O	E	3.0±4.9

실시예 2

멤버레인 P형은 레스베라트롤이 없이 수용성 염료와 코팅되거나 또는 레스베라트롤과 함께 수용성 염료와 코팅되었다. 코팅된 멤버레인은 37℃에서 교반된 식염수(saline) 내에서 5 분 동안 염료 손실에 대해 테스트되었다. 레스베라트롤은 물 내에서 이의 용해성에 반하여 염료의 점착성을 크게 개선시켰다.

Coating solution	Labeling	Loss of dye during 5 min in stirred saline %
Dye in solvent acetone /ethanol/ H₂O	Control	91
Dye + Resveratrol 1.0 mg/ ml acetone /ethanol/ H₂O	R 1	1
Dye + Resveratrol 5.2 mg/ml acetone /ethanol/ H₂O	R 5	0

실시예 3

경피적 관상동맥 성형술 F형용 벌룬들은 미리 구부려진 상태에서 임의의 첨가제 없이 또는 다양한 첨가제와 함께 파클리탁셀로 코팅되었다. 실시예 1에서 제시한 바와 같이, 노르디히드로구아자레탄산 (NDGA)은 벌룬 상에서 파클리탁셀의 점착성은 개선시키지만 분산력에서는 낮은 결과를 보여준다. 폴리 아크릴릭산(분자량 약 6000 D, (Polysciences Inc., USA)) 및 글리세롤(glycerol)은 벌룬 상에서 약물의 분산력을 크게 변화시키지 못했고, 점착력을 개선시키지 못했다. NDGA와 혼합된 경우에, 벌룬 상에 파클리탁셀의 분산에서 우수한 효과가 관찰되었고, 특히, 폴드(folds) 아래에서 약물의 침투에 관련해서 긍정적인 효과가 확인되었다.

Coating solution	Labeling	Distribution on balloons
Paclitaxel in acetone /tetrahydrofuran/ H₂O	Control	대부분 균일한 분산
0.2 mg NDGA /mg paclitaxel in acetone /tetrahydrofuran/ H₂O	NDGA	직접적으로 접근가능한 표면으로 한정된 분산
0.15 mg polyacrylic acid + 0.06 mg glycerol/ mg paclitaxel in acetone /tetrahydrofuran/ H₂O	Polymer	대부분 균일한 분산
0.2 mg NDGA + 0.15 mg polyacrylic acid + 0.06 mg glycerol/ mg paclitaxel in acetone /tetrahydrofuran/ H₂O	NDGA+Polymer	거의 완벽하게 균일

Claims

메디컬 디바이스에 있어서,
이의 적어도 일부분의 표면 상에서 적어도 하나의 산화-무관 약물 또는 산화-무관 폴리머-프리 약물 제제; 및 적어도 하나의 친유성 항산화제를 상기 약물의 100중량%에 대해 적어도 하나의 항산화제 3-100 중량%의 비율로 운반하고,
상기 적어도 하나의 산화-무관 약물은 탁산, 탈리도마이드, 스태틴, 코르티코이드 및 코르티코이드의 친유성 유도체로부터 선택되고, 적어도 하나의 친유성 항산화제는 노르디히드로구아야레트산, 레스베라트롤 및 갈산 프로필로 부터 선택되며, 상기 메디컬 디바이스로의 벌룬의 스코어링 및 컷팅은 제외되는 메디컬 디바이스.
제1항에 있어서,,
상기 디바이스는 중재적영상추적치료(interventional image guided procedure) 과정에서 단기적 유지 사용을 위한 혈관 성형술 벌룬 카테터인 메디컬 디바이스.
제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 적어도 하나의 친유성 항산화제는 상기 적어도 하나의 약물의 100 중량%에 대해 5-100 중량%, 바람직하게는 10-100 중량%, 더 바람직하게는20-100 중량%, 가장 바람직하게는 50-100%로 포함되는 메디컬 디바이스.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 적어도 하나의 산화-무관 약물은 적어도 하나의 항산화제에 보다더 친유성인 메디컬 디바이스.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 탁산은 파클리탁셀, 프로탁셀 또는 도세탁셀에서 선택되고, 바람직하게는 파클리탁셀인 메디컬 디바이스.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 스태틴은 아토르바스타틴, 세리바스타틴 또는 플루바스탄틴에서 선택되고; 상기 코르티코이드 또는 상기 코르티코이드의 친유성 유도체는 베타메타손 디프로피오네이트 또는 덱사메타손-21-팔미테이트에서 선택되는 메디컬 디바이스.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항산화제는 10 ㎍/mm² (코팅된 디바이스 표면)까지 로드되는 메디컬 디바이스.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 친유성 항산화제는 노르디히드로구아이아레트산 또는 레스베라트롤이고, 바람직하게는 레스베라트롤인 메디컬 디바이스.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 메디컬 디바이스는 테트라히드로퓨란 또는 25% (v/v)이상의 테트라히드로퓨란을 포함하는 혼합물에서 함께 용해되거나 또는 적어도 친유성 항산화제를 위한 다른 용매를 선택적으로 선택하여 각각 따로 용해된 적어도 하나의 산화-무관 약물 및 적어도 하나의 친유성 항산화제와 함께 폴리머-프리로 코팅되는 메디컬 디바이스.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 메디컬 디바이스는 아세톤, 또는 25% (v/v)이상의 아세톤을 포함하는 혼합물에서 함께 용해되거나 또는 적어도 친유성 항산화제를 위한 다른 용매를 선택적으로 선택하여 각각 따로 용해된 적어도 하나의 산화-무관 약물 및 적어도 하나의 친유성 항산화제를 이용하여 폴리머-프리로 코팅되는 메디컬 디바이스.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 메디컬 디바이스는 이소프로판올, 또는 25% (v/v)이상의 이소프로판올을 포함하는 혼합물에서 함께 용해되거나 또는 적어도 친유성 항산화제를 위한 다른 용매를 선택적으로 선택하여 각각 따로 용해된 적어도 하나의 산화-무관 약물 및 적어도 하나의 친유성 항산화제를 이용하여 폴리머-프리로 코팅되는 메디컬 디바이스.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 상기 메디컬 디바이스는 상기 약물과 항산화제가 균일하게 혼합되지 않은 상태에서 적어도 하나의 산화-무관 약물 및 적어도 하나의 친유성 항산화제를 이용하여 폴리머-프리로 순차적으로 코팅된 메디컬 디바이스.
메디컬 디바이스에 있어서
이의 적어도 일부분의 표면 상에서 적어도 하나의 리무스 약물 또는 리무스 약물 제제; 및 적어도 하나의 친유성 항산화제를 폴리머-프리로 운반하고,
상기 적어도 하나의 친유성 항산화제는 노르디히드로구아야레트산 또는 레스베라트롤, 바람직하게는 레스베라트롤이고, 상기 약물 100 중량%에 대해 3-100중량%의 적어도 하나의 항산화제의 비율로 운반되고, 메디컬 디바이스에서 벌룬의 스코어링 또는 커팅은 제외되는 메디컬 디바이스.
제1항 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서
상기 리무스 약물(Limus drug)은 mTOR-저해제, 더 바람직하게는 시롤리무스, 에버롤리무스, 조타롤리무, 바이롤리무스 및 템시롤리무스에서 선택되고, 가장 바람직하게는 시롤리무스인 메디컬 디바이스.