MX2011010850A - Composicion farmaceutica que comprende glicerol, parafina suave blanca y parafina liquida, para el tratamiento de xerosis y/o prurito uremico. - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una combinación de glicerol, parafina suave blanca y parafina líquida, como ingredientes activos para uso tópico para tratar xerosis urémica y/o prurito urémico.

Description

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA QUE COMPRENDE GLICEROL, PARAFINA SUAVE BLANCA Y PARAFINA LÍQUIDA, PARA EL TRATAMIENTO DE XEROSIS Y/O PRURITO URÉMICO La invención se refiere al tratamiento de xerosis urémica y prurito urémico.

Pacientes que se someten a mantenimiento de diálisis renal (MRD = Maintenance Renal Dialysis) presentan varias complicaciones dermatológicas. Entre estas complicaciones, la xerosis (piel áspera y escamosa, también denominada xerosis urémica) y prurito (también denominado prurito urémico) son las manifestaciones más comunes. Ambos de estos síntomas no específicos también se observan en pacientes con falla renal crónica antes de necesidad de diálisis, pero se incrementan significativamente cuando los pacientes inician MRD, ya sea hembdiálisis o diálisis peritoneal. Están clásicamente ausentes en falla renal aguda, y no se correlacionan con los niveles plasmáticos de urea. Aún más, típicamente desaparecen después de trasplante renal. La xerosis urémica es una condición delineada claramente de las otras condiciones de sequedad extrema (xerosis común, xerosis atópica, etc.), por sus signos clínicos, patogénesis y manejo terapéutico.

La xerosis urémica es una queja muy común en pacientes que se someten a MRD. De acuerdo con la literatura, afecta a 50% a 85% de los pacientes mientras que 30 a 40% de los pacientes reportan este síntoma antes de empezar MRD o después de trasplante renal. La edad es un factor agravante. A menudo afecta todo el cuerpo, y usualmente es más severa en algunas áreas (piernas, antebrazos, manos, espalda) . En grandes series, la intensidad de xerosis se ha descrito como ligera en 30-40%, moderada en 35-50%, y severa en 15-30% de los pacientes de MRD. Es un síndrome crónico, con una imagen clínica que comprende una apariencia de piel seca, marcadas asperezas y escamas o costras, y una deficiente turgencia de la piel (es decir falla de la piel a recuperar rápido contorno normal, una vez que la piel se ha desprendido hacia arriba) . Lesiones ictiosiformas con grandes escamas y fisuras así como cavidades queratolíticas o queratoderma en las palmas y plantas pueden verse en los casos severos, que caracterizan el componente disqueratótico de la condición. La influencia negativa de factores de clima y ambientales (viento, frío, baja humedad) se reporta frecuentemente. Signos asociados son prematuro envejecimiento de la piel (elastosis) , disminuidos sudor y prurito (también denominado prurito urémico) .

La xerosis urémica se considera un factor importante que contribuye a prurito urémico. Como en la xerosis, la frecuencia de prurito en pacientes de MRD se incrementa enormemente, en el intervalo de 35% a 65%, mientras que se observa en aproximadamente 30% de los pacientes con falla renal crónica sin MRD. La frecuencia de prurito urémico es superior en pacientes con xerosis que en los pacientes sin la misma. Con base en una gran serie publicada, la xerosis de intensidad moderada a severa lleva a un 50-100% de incremento en prurito urémico. Similarmente , la severidad de prurito urémico parece estar directamente relacionada con la severidad de xerosis: entre más intensa sea xerosis, mayor será la intensidad del prurito.

En contraste, no se influencia significativamente por factores tales como la edad la paciente, sexo, subyacente enfermedad renal o tipo de dializado empleado para hemodiálisis (basada en acetato o basada en bicarbonato) , excepto porque los pacientes de hemodiálisis que utilizan membranas de diálisis menos permeables (polisulfona) , quienes pueden tener una superior incidencia de prurito que los pacientes de diálisis con membranas más permeables (hemofán o cuprofán) . Como la xerosis urémica, el prurito urémico es un síntoma crónico que en ocasiones, tiene periodos de exacerbación durante o poco después de hemodiálisis. Puede ser generalizado o localizado. En especial cuando se asocia con xerosis, el prurito provoca vigoroso rascado, lo que pueden producir extensas excoriaciones, liquenificación, prurigo nodularis (múltiples nodulos café) y en ocasiones superinfecciones cutáneas (impétigo secundario) . Una perturbación molesta del sueño y las actividades diarias son comunes. La patofisiologia de prurito urémico no se comprende y parece ser multifactorial . Entre factores probables, la xerosis urémica se ha considerado como un factor principal.

La causa de xerosis urémica en pacientes de MRD no es clara. Múltiples factores pueden contribuir a la apariencia de la piel áspera y escamosa de los pacientes de MRD, incluyendo deshidratación de la piel, y reducida excreción de sebo y sudor. Otra explicación posible es una alteración en el metabolismo de vitamina A, que está en concentración incrementada en pacientes urémicos. La piel xerótica o de sequedad extrema del síndrome de hipervitaminosis A, semeja lesiones de la piel de pacientes xeróticos con MRD. La atrofia de glándulas sebáceas, que resultan en niveles menores de lípidos superficiales de la piel, también puede participar en la patogénesis de xerosis urémica. Otros factores potenciales incluyen baja actividad de tiroides e inflamación de la piel por el número incrementado de mastocitos cutáneos que liberan histamina .

La medida primaria para el tratamiento de xerosis urémica en pacientes de MRD permanece siendo el uso generoso de emolientes tópicos. La demostración de su eficacia nunca se ha mostrado pero se acepta universalmente por los terapeutas. Emolientes humectantes ya tienen efectos primordialmente rehidratantes o propiedades oclusivas, y efectos óptimos se alcanzan cuando se utilizan en una base regular, es decir al menos dos veces al dia en un curso continuo. Sin embargo, también se conoce que pacientes con xerosis urémica son resistentes a los emolientes convencionales, en especial casos severos, y son particularmente tendientes a desarrollar irritación a productos tópicos asi como a jabones y detergentes.

Un problema principal de los pacientes de xerosis urémica es el resultado deficiente que se logra en las lesiones con emolientes humectantes disponibles1. Esto es especialmente cierto en casos más severos. Varias hipótesis pueden proponerse para explicar la deficiente respuesta de las lesiones a la terapia convencional de emolientes: Io) el proceso de deshidratación continua de la piel que ocurre durante la sesiones MRD repetidas; 2°) el componente disqueratósico de la condición, que resulta en persistente disfunción de barrera y requiere un fuerte tratamiento oclusivo. Similarmente , la terapia de emolientes tiene algún efecto benéfico en prurito urémico pero permanece parcial, con un alivio marcado de prurito que se observa en 33 a 43% de los pacientes que solo utilizan una aplicación dos veces diaria2'3. Como resultado, no se ha desarrollado un producto emoliente como producto medicinal en xerosis urémica, y los pacientes evitan intentar por ellos mismos numerosos productos emolientes que están disponibles en el mercado cosmético. El uso de una gran variedad de emolientes agrava su intolerancia a tensoactivos y otros irritantes contenidos en los emolientes clásicos4.

Un problema adicional con los productos emolientes actualmente disponibles es que comprenden un número ilimitado de ingredientes no activos, incluyendo materiales de fragancia y tensoactivos a altas concentraciones. Esta exposición a una cantidad excesiva de ingredientes y una dosis excesiva es potencial de un riesgo superior para los pacientes de MRD en desarrollar intolerancia local, lo que podría ser para los individuos sanos .

También, el problema con un tratamiento basado en productos emolientes es el costo de los emolientes. Esto es posiblemente un factor de deficiente cumplimiento para los pacientes con MRD. Condiciones de eficacia de un emoliente incluyen aplicaciones generosas y repetitivas del producto cada día en las áreas xerósicas, es decir sobre una gran área de la superficie del cuerpo. El tratamiento es de larga duración. Productos disponibles están registrados bajo los reglamentos de cosméticos en la mayoría de los países, incluyendo la Comunidad Europea. Ninguno de ellos se ha aprobado en la indicación propuesta, y pocos de ellos se han comercializado como productos éticos en otras indicaciones. Sin embargo, los pacientes de MRD tienen una necesidad médica por estos productos y no se les puede proporcionar aparte a través del mercado cosmético. Consecuentemente, los productos solo están disponibles a los pacientes a todo el costo. El material para aplicar deberá ser grande, aproximadamente 1 mg/cm2, para evitar una cobertura incompleta, resultando en un alto consumo del producto en pacientes que cumplen normalmente. Por ejemplo, esto requerirá un consumo de aproximadamente 250 ml/semana en pacientes adultos para cobertura total (área superficial de cuerpo total (BSA = Body Surface Area) : 1.70 m2, aplicación de superficie: 50% BSA, 2 mg/cm2 para aplicar, 2 aplicaciones/día, densidad de producto ¾ 1000). Siempre que el costo aproximado de un emoliente en el mercado cosmético europeo es de alrededor de 10 Euros por 100 mi de producto, el gasto puede estimar mensualmente de hasta 100 Euros por un adulto. Sin reembolso substancial del producto, es evidente que el costo efectivo de los emolientes es probable que altere su uso óptimo por pacientes afectados por la indicación propuesta.

De esta manera, existen necesidades importantes por un método de tratamiento de emolientes, aprobados como un producto médico, que muestran buena eficacia clínica en normalizar xerosis urémica y prurito, asi como mejor cumplimiento y mejor tolerancia en la población objetivo.

Para este propósito, los presentes inventores han mostrado que un emoliente basado en glicerol y parafina describe características esenciales que son potencialmente eficaces y seguras en pacientes de xerosis urémica, como sigue: Io) ejercer un rápido efecto hidratante, utilizando glicerol a una dosis activa (15%); 2o) para conservar la función barrera contra irritantes utilizando parafina que combina tanto forma suave como forma líquida; y 3o) para acelerar la normalización de disqueratosis y reparación de barrera de la piel, con la acción sinergística de glicerol y parafina.

Segundo, los presentes inventores realizaron dos estudios aleatorios, controlados con placebo, dobles-ciegos que muestran eficacia terapéutica de un emoliente basado en glicerol y parafina, en xerosis urémica. Los dos estudios confirmaron los buena eficacia y excelente perfil de seguridad de la combinación de las dos substancias activas en una emulsión conveniente de aceite-en-agua (o/w = oil-in-water) . Además, se mostraron resultados inesperadamente buenos en la reducción de prurito urémico, es decir una disminución en aproximadamente 75% del prurito. En un estudio, además se demostró que la remisión de lesiones de xerosis urémica y alivio de prurito puede lograrse con una aplicación una vez al dia del producto, mientras que otros emolientes humectantes se emplean comúnmente dos veces al dia .

Pacientes que se someten a MRD están ventajosamente interesados en un tratamiento de xerosis urémica de acuerdo con la invención.

Por lo tanto un primer objetivo de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una combinación de glicerol, parafina suave blanca y parafina liquida, como ingredientes activos para uso tópico, para tratar xerosis urémica y/o prurito urémico.

Ventajosamente para disminuir efectos secundarios, el uso tópico tiene un régimen de dosis de una vez por dia, de preferencia un régimen de dosis de una vez por dia por al menos 2 semanas, de preferencia 4 semanas.

De preferencia, la composición de la invención es una composición dermatológica.

De preferencia, la composición de la invención comprende menos que 15, de preferencia 10 componentes.

Los pacientes que se someten a diálisis renal de mantenimiento (MRD) están interesados ventajosamente por el tratamiento de xerosis urémica de acuerdo con la invención.

Dentro del significado de la presente invención, « asociación activa) ) significa la asociación de glicerol, parafina suave blanca y parafina líquida.

Ventajosamente, la parafina suave blanca y la parafina líquida están controladas de acuerdo con la monografía respectiva n°0496, Monografía n°1799 y Monografía n°0239 de la « Farmacopea Europea », 6a Edición.

Ventajosamente, la parafina suave blanca del activo tiene un punto de goteo entre 35 y 70 grados C, de preferencia entre 51 y 57 grados C, más preferible de aproximadamente 54 grados C. El punto de goteo se mide de acuerdo con el proceso 2.2.17 descrito en la « Farmacopea Europea », 6a Edición.

Ventajosamente, la parafina suave blanca de asociación activa tiene una consistencia entre 175 y 195 1/10 mm, de preferencia entre aproximadamente 185 1/10 mm (penetración de cono a 25 grados C) . Ventajosamente, parafina suave blanca de asociación activa tiene una viscosidad entre 4 y 5 cSt a 100 grados C, de preferencia aproximadamente 4.8 cSt a 100 grados C.

La asociación activa está presente en la composición de acuerdo con la invención, en una proporción entre 10 y 50% y de preferencia entre 20 y 30% p/p en comparación con el peso total de la composición; la concentración de glicerol está comprendida entre 5 y 30%, de preferencia entre 10 y 20% y más preferible es aproximadamente 15% p/p en comparación con el peso total de la composición, la concentración de parafina suave blanca comprende entre 3 y 20%, de preferencia entre 5 y 10% y más preferible es de aproximadamente 8% p/p en comparación con el peso total de la composición y la concentración de parafina liquida comprende entre 0.5 y 5%, de preferencia entre 1 y 3% y más preferible es de aproximadamente 2% p/p en comparación con el peso total de la composición.

El agua comprende entre 30 y 80 p/p en comparación con el peso total de la composición.

Ventajosamente, la composición de acuerdo con la invención comprende aproximadamente 15% de glicerol, aproximadamente 8% de parafina suave blanca y aproximadamente 2% de parafina liquida p/p en comparación con el peso total de la composición.

La composición dermatológica de acuerdo con la invención comprende además excipientes dermatológicos aceptables usuales.

De. preferencia, la composición dermatológica de acuerdo con la invención es una emulsión de agua-en-aceite (W/O = water-in-oil) o de aceite-en-agua (O/W = oil-in-water) , una emulsión de agua-en-aceite-en-agua (W/O/W = water-in-oil-in-water ) o de aceite-en-agua-en-aceite (O/W/O = oil-in-water-in-oil) , o una hidrodispersión o una lipodispersión, un gel o un aerosol, más preferiblemente una emulsión de agua-en-aceite (W/O = water-in-oil) o en aceite-en-agua (0/W = oil-in-water) , y más preferible una emulsión de aceite-en-agua (0/W = oil-in-water) .

Sin duda, el tipo de formulación (sustancias netas, soluciones y emulsiones) y el tipo de emulsión (emulsión W/0 u 0/W) intervienen en la actividad de la asociación activa.

Cuando se utilizan como sustancias netas, la parafina suave blanca no tiene actividad oclusiva cuando se aplica en forma de polvo5, pero un efecto altamente oclusivo cuando se aplica en una fase de aceite (estado liquido) . Esto indica que la parafina muestra propiedades oclusivas cuando se aplica uniformemente en la superficie de la piel. A fin de aplicar uniformemente la parafina suave blanca, un estado liquido de parafina suave blanca se requiere, por ejemplo como se formula en emulsiones. La parafina en emulsiones es más oclusiva que en soluciones6.

Los efectos hidratantes y oclusivos de las propias emulsiones varían de acuerdo con sus tipos (w/o y o/w) . La formulación w/o con la parafina suave blanca incluso a alta dosis (46.75%) es capaz de inducir un aumento significante en el contenido de agua de estrato córneo (SC = Stratum Corneum) (), pero tiene un efecto limitado o no significante en la función de barrera de la piel por la reducción de Pérdida de Agua Trans-Epidérmica (TEWL = TransEpidermal Water Loss)6. De manera similar, las emulsiones o/w por si mismas tienen un efecto limitado en hidratación de la piel, o incluso un efecto nocivo en la función de barrera SC7. Cuando se asocia con parafina liquida, la emulsión o/w pierde agua más rápido que la emulsión w/o, y empieza a mostrar oclusividad más temprana pero más ligera que la emulsión w/o5. Por contraste, si la adición de glicerol a parafina en una formulación o/w puede evitar deshidratación de la piel inducida por laurilsulfato de sodio (SLS = Sodium Laurylsulphate ) 7. Utilizando el mismo modelo SLS, Grunewald y colaboradores mostraron un efecto sinergistico similar entre una emulsión o/w y glicerol respecto a evitar la deshidratación de la piel, en comparación con urea en la misma formulación o/w y otras formulaciones w/o comerciales8. Glicerol o glicerina en emulsiones o/w actúa a través de un proceso regenerativo a largo plazo de SC interrumpido, en vez de un simple mecanismo fisico-quimico de acción tal como hidratación 9, 10, 11 En conclusión, por una parte, las emulsiones o/w sin glicerol tienen efectos limitados o transitorios en la humedad de SC asi como posibles efectos nocivos en la barrera de la piel, mientras que las emulsiones w/o ejercen un mejor perfil de hidratación pero un efecto de barrera limitado. Por otra parte, mientras que las emulsiones w/o actúan solamente como una película protectora que induce hidratación de la piel, las emulsiones o/w facilitan los efectos hidratantes y regenerativos del glicerol.

De preferencia, 90% de las gotitas de parafina presentes en una composición de acuerdo con la invención en la forma de una emulsión, tiene un tamaño inferior 30 µp?, más preferiblemente 25 µ??.

Sin duda, las propiedades oclusivas de parafina suave blanca en emulsiones también varían con el tamaño de las gotitas que constituyen la formulación5. Entre más pequeña sean las partículas de parafina, la parafina suave blanca es más oclusiva, con un umbral de actividad óptimo que se alcanza con tamaño de gotitas inferior a 30 µp?. Un estudio estereomicroscópico interno, mostró que más de 90% de las gotitas de parafina dispersas en la Composición A, Ejemplo 1, tienen un tamaño inferior a 25 µp?. Esto indica que la dispersión de parafina en la formulación propuesta proporciona biodisponibilidad óptima de este compuesto activo .

Excipientes dermatológicos aceptables pueden ser cualquier excipiente entre aquellos bien conocidos por una persona con destreza ordinaria en la técnica a fin de obtener una composición para aplicación tópica en la forma de una crema, una loción, un gel, un ungüento, una emulsión, una microemulsión, un rocío, etc.

La composición de acuerdo con la invención puede comprender en particular aditivos, tales como agentes emulsificantes apropiados, agentes de consistencia, agentes de gelificación, agentes aglutinantes de agua, agentes dispersantes, agentes estabilizantes, agentes colorantes, perfumes y conservadores.

Agentes emulsificantes apropiados comprenden ácido esteárico, trolamina, lanolina alcoholes (e.g. Amerchol L101, es decir una mezcla de 90% de aceite mineral y 10% de lanolina alcoholes) .

De preferencia, agentes emulsificantes apropiados no tienen efectos perjudiciales en SC y de esta manera, no modifican la función de barrera. La persona con destreza seleccionará agentes emulsificantes apropiados de acuerdo con su conocimiento general. Por ejemplo, el ácido esteárico ha mostrado que no induce alteración en la piel normal y piel modificada SLS en humanos, a la concentración de 5% 12.

De preferencia, la composición de acuerdo con la invención comprende aproximadamente 5% de agentes emulsificantes p/p en comparación con el peso total de la composición .

Ventajosamente, la composición de acuerdo con la invención comprende entre 1 y 5% de ácido esteárico, de preferencia aproximadamente 3% p/p en comparación con el peso total de la composición.

Ventajosamente, la composición de acuerdo con la invención comprende entre 0 y 2% de trolamina, de preferencia aproximadamente 0.5% p/p en comparación con el peso total de la composición.

Agentes de consistencia apropiados comprenden glicerol monoestearato y PEG.

De preferencia, la composición de acuerdo con la invención comprende aproximadamente 5% de agentes de consistencia p/p en comparación con el peso total de la composición.

Ventajosamente, la composición de acuerdo con la invención comprende entre 2 y 10% de glicerol monoestearato, de preferencia aproximadamente 5% p/p en comparación con el peso total de la composición.

Conservadores apropiados comprenden metil parahidroxibenzoato, propil parahidroxibenzoato y clorocresol .

De preferencia, la composición de acuerdo con la invención comprende aproximadamente 0.1% de conservadores p/p en comparación con el peso total de la composición.

Ventajosamente, la composición de acuerdo con la invención comprende entre 0 y 1% de metil parahidroxibenzoato, de preferencia aproximadamente 0.09% p/p en comparación con el peso total de la composición.

Ventajosamente, la composición de acuerdo con la invención comprende entre 0.05 y 1% de propil parahidroxibenzoato, de preferencia aproximadamente 0.1% p/p en comparación con el peso total de la composición.

Agentes de dispersión apropiados comprenden dimeticona y polidimetilciclosiloxano .

De preferencia, la composición de acuerdo con la invención comprende aproximadamente 2% de agentes de dispersión p/p en comparación con el peso total de la composición .

Ventajosamente, la composición de acuerdo con la invención comprende entre 0.2 y 2% de dimeticona, de preferencia aproximadamente 0.5% p/p en comparación con el peso total de la composición.

Ventajosamente, la composición de acuerdo con la invención comprende entre 1 y 3% de polidimetilciclosiloxano, de preferencia aproximadamente 2.5% p/p en comparación con el peso total de la composición .

Agentes aglutinantes en agua apropiados comprenden polietilen glicol, de preferencia polietilen glicol 600.

De preferencia, la composición de acuerdo con la invención comprende aproximadamente 8% de agentes aglutinantes en agua p/p en comparación con el peso total de la composición.

Ventajosamente, la composición de acuerdo con la invención comprende entre 2 y 10% de polietilen glicol, de preferencia aproximadamente 5% p/p en comparación con el peso total de la composición.

Agua empleada en la fase acuosa de la emulsión puede ser agua destilada o agua termal con propiedades dermato-cosméticas .

Ventajosamente, la composición de acuerdo con la invención comprende: - aproximadamente 15% de glicerol, - aproximadamente 8% de parafina suave blanca, aproximadamente 2% de parafina liquida, aproximadamente 1 a 5% de ácido esteárico, aproximadamente 2 a 10% de glicerol monoestearato , aproximadamente 1 a 3% de polidimetilciclosiloxano, - aproximadamente 0.2 a 2% de dimeticona, - aproximadamente 2 a 10% de polietilen glicol 600, aproximadamente 0 a 2% de trolamina, aproximadamente 0.05 a 1% de propil parahidroxibenzoato agua c . s .

Un segundo objeto de la invención se refiere al uso de una composición de acuerdo con la invención para la preparación de un medicamento para xerosis urémica y/o prurito urémico.

Un tercer objeto de la invención se refiere al uso de una composición que comprende una combinación de glicerol, parafina liquida y sólida como ingredientes activos para la preparación de un medicamento para tratar xerosis urémica y/o prurito urémico.

Un cuarto objeto de la invención se refiere a un método de tratamiento de xerosis urémica y/o prurito urémico, que comprende aplicaciones en la piel, de preferencia una vez al día, de una composición de acuerdo con la invención a un paciente que lo requiere.

Un quinto objeto de la invención se refiere a un método de tratamiento de xerosis urémica y/o prurito urémico que comprende aplicaciones de la piel, de preferencia una vez al día, de una composición que comprende una combinación de glicerol, parafina liquida y sólida a un paciente que lo requiere.

De preferencia, el método de tratamiento tiene una duración de al menos 2 semanas, de preferencia 4 semanas .

La invención además se ilustrará en vista de las siguientes figuras y ejemplos.

FIGURAS Y TABLAS: Figura 1: Corneometria - % promedio de evolución en relación a valores de linea base en el Ejemplo 2.

Figura 2 : TEWL - % promedio de evolución en relación a valores de linea base en el Ejemplo 2.

Figura 3: Calificación de severidad en el curso en tiempo de xerosis urémica en la población de estudio del Ejemplo 3, con la Composición ? aplicada dos veces al dia por 56 días. * p<0.001 (análisis intra-grupo) .

Figura 4: Calificación de severidad en curso en tiempo de prurito urémico en la población de estudio del Ejemplo 3 bajo tratamiento con la Composición A aplicada dos veces al dia por 56 días. *p<0.0001 (análisis intra-grupo) .

Figura 5: Calificación de severidad en curso de tiempo de xerosis urémica en la población de estudio del Ejemplo 4 bajo tratamiento con la Composición B (hasta 133 días) y vehículo (hasta el día 28 solamente) , aplicado una vez al día por 133 días. * p < 0.05, ** p < 0. 005 (análisis inter-grupo) Tabla 1 : . Características demográficas y estado de salud de la población de estudio del Ejemplo 3 en línea de referencia.

Tabla 2: Comparación de severidad de xerosis urémica en las piernas entre los dos grupos de tratamiento después de 7 días en la población de estudio del Ejemplo 3.

EJEMPLOS El Ejemplo 1: Formulación Composición A 15 g de glicerol, 8 g de parafina suave blanca - 2 g de parafina líquida, 0 - y como excipientes ácido esteárico, glicerol monoestearato, polidimetilciclosiloxano, polietilen glicol (PEG) 600, metil parahidroxibenzoato, propil parahidroxibenzoato, dimeticona, trolamina, Amerchol L101®, - agua es. 100 g.

Composición B 15 g de glicerol, 8 g de parafina suave blanca - 2 g de parafina líquida, y como excipientes ácido esteárico, glicerol monoestearato, polidimetilciclosiloxano, polietilen glicol (PEG) 600, propil parahidroxibenzoato, dimeticona, trolamina, agua es. 100 g.

Ejemplo 2: Estudio de la contribución separada y combinada de los ingredientes activos glicerol y parafina en la formulación del Ejemplo 1 para restauración de hidratación de la piel y función barrera Un total de 55 voluntarios sanos (intervalo de edades: 18-40 años) con xerosis común de severidad ligera a moderada (calificación Kligman: 2 ó 3) participaron en un estudio comparativo, aleatorio, doble-ciego. Glicerol solo (15%), parafina sola (10%), su combinación (Composición A) y su vehículo, se probaron en cada individuo como una sola aplicación en la piel en una capa delgada (1 unidad de punta del dedo, es decir correspondiente a aproximadamente 1 gr de producto) en sus sitios asignados aleatoriamente de los antebrazos (2 tratamientos de prueba por antebrazo) . La aleatorización a los sitios de prueba se realizó utilizando un procedimiento de cuadrado latino. Contenido de agua en la piel se midió por corneometría utilizando el aparato CM 825 (Courage and Khazaka) y la función de barrera de la piel se evaluó por TEWL, utilizando evaporimetría (Courage and Khazaka) , hasta 12 horas después de la aplicación de tratamiento de prueba (línea de referencia, 1 hr, 2 hr, 4 hr, 8 hr, 10 hr y 12 hr) . Medidas instrumentales se realizaron en condiciones ambientales controladas (temperatura: 22 ± 2 grados C; humedad relativa: 50 ± 10%) . La tolerancia local de los productos de prueba se evaluó por un dermatólogo al final del estudio (12 hr) . El plan de análisis pretendido fue un análisis de variancia en cruce.

Entre los 55 sujetos distribuidos al azar, 4 sujetos no se incluyeron en el análisis estadístico por mayores violaciones al protocolo. De esta manera, la población estudiada para eficacia comprendió 51 voluntarios (todos los pacientes tratados o población APT = AilPatients-Treated) . Después de abrir el código de distribución al azar, se encontró que dos voluntarios tenían valores TEWL aberrantes, que se consideraron relacionados con problemas técnicos. Por el contrario, diferencias entre tratamientos se determinaron por análisis de variancia (ANOVA) con medidas repetidas, ajustado por las dos siguientes pruebas de comparación por parejas múltiples: la prueba Bonferroni y la prueba Dunnett. Para completar, se presentan a continuación resultados en ambas poblaciones APT (población APT restringida de 49 voluntarios, población APT completa de 51 pacientes). Resultados en el contenido de agua en la piel en la población APT restringida se ilustran en la Figura 1. La comparación de los valores de referencia no mostró diferencia entre los grupos de tratamiento en ambas poblaciones (APT restringido, APT completo) . En el análisis en la población APT restringida, el tratamiento con vehículo solo resultó en un aumento en hidratación de SC en aproximadamente 40% después de 1 hr, que disminuye progresivamente hasta 12 hr. La parafina tuvo un ligero efecto hidratante en comparación con el vehículo, aunque significante (p<0.03). Por el contrario, el glicerol induce un aumento dramático en el contenido de agua en 65% en comparación con la línea de referencia o parámetros básicos y este aumento se mantiene por todo el período de observación (12 hr) . La diferencia entre el grupo de tratamiento de glicerol y el grupo de vehículo fue estadísticamente diferente (p<0.0001, prueba Bonferroni) . Similarmente, la combinación de glicerol y parafina resultó en una alta hidratación de la piel que fue comparable con glicerol sólo (p<0.0001 en comparación con vehículo, prueba Bonferroni; confirmado por la prueba de Dunnett: p=0.0001). En el análisis de población APT completa los resultados y datos estadísticos fueron similares a aquellos obtenidos en el análisis de población APT restringida, excepto por la parafina, que no muestra un efecto hidratante significante en comparación con el vehículo. De acuerdo con esto, la capacidad de hidratación de la Composición A se atribuyó primordialmente al glicerol.

Resultados en TE L en la población APT restringida se ilustran en la Figura 2. Valores TEWL entre los grupos de tratamiento fueron similares en la linea de referencia en ambas poblaciones APT. En el análisis de población APT restringida, el vehículo sólo indujo una disminución en TEWL hasta por 8 horas, que fue máximo (15% de reducción) después de una hora. El glicerol sólo no modifica significativamente TEWL en comparación con vehículo. Parafina sola fue ligeramente, aunque más eficiente en forma significativa que el vehículo en la reducción de TEWL (p<0.02, prueba Bonferroni) . Sólo la combinación de glicerol y parafina resultó en una disminución superior (aproximadamente 20% de reducción de la línea de referencia después de 1 hora) y más duradera (hasta por 10 horas) en TEWL, en comparación con el vehículo (p<0.002, prueba Bonferroni; confirmado por la prueba Dunnett: p=0.0009). En el análisis APT completo, los resultados y datos estadísticos fueron comparables con el análisis de población APT restringida, excepto porque la parafina sola no mostró efecto significante en comparación con vehículo.

En conclusión, la capacidad oclusiva de la Composición A primordialmente fue ejercida por la combinación de glicerol y parafina, mientras que cada compuesto activo sólo no proporciona efectos (glicerol) o limitados (parafina) . De esta manera, adición de glicerol a parafina aumenta los efectos oclusivos de parafina.

Se concluyó que el producto medicinal propuesto tuvo tanto un efecto hidratante significante como un efecto oclusivo .

El glicerol sólo mostró un efecto hidratante pero sin acción en TEWL, y la parafina sola mostró un efecto limitado en TEWL pero sin efecto en hidratación de la piel.

Sólo la combinación de los dos compuestos ejerce cuando más tanto efectos hidratantes como oclusivos, indicando una acción sinergistica entre glicerol y parafina.

Ejemplo 3: Primer estudio clínico Población de estudio Cien (100) pacientes se registraron en 4 centros de participación (25/centro) de acuerdo con los siguientes criterios de inclusión. La población del estudio incluía pacientes masculinos y femeninos con cuando menos 10 años de edad, que se someten a hemodiálisis o diálisis peritoneal (MRD) debido a enfermedad renal de etapa final (ESRD = End-Stage Renal Disease) . Éstos pacientes presentaron xerosis urémica relacionada a su estado ESRD. La xerosis urémica fue moderada a severa, es decir con una calificación de severidad de 2 a 4 , y se extiende en dos áreas simétricas de las piernas inferiores de igual severidad. La xerosis urémica estaba asociada o no con prurito urémico.

Pacientes con alergia conocida a uno de los ingredientes de prueba y aquellos que tienen una condición intercorriente que puede haber interferido con una buena conducta del estudio, fueron excluidos. También fueron excluidos pacientes tratados con cualquier preparación tópica humectante o emoliente dentro de 7 días antes de entrar al estudio con un programa de dosis inestable de antipruriticos (por ejemplo, antihistaminas , colestiramina, inhibidores opioides, carbón) dentro de 4 semanas antes de entrar al estudio, y pacientes con fototerapia dentro de 8 semanas antes de entrar al estudio.

No se incluyó finalmente ningún paciente pediátrico, ya que los centros participantes fueron centros de referencia sólo para adultos. Ante solicitud del Comité de Ética Local, los niños fueron excluidos de la población participante en un centro (Francia) .

Un paciente al azar retiró en forma secundaria su consentimiento el dia después de la linea de referencia (día 1) y nunca se aplicó los productos de prueba. De acuerdo con esto, este paciente fue excluido del análisis, y 99 pacientes al azar (53 masculinos, 46 femeninos, con edad media de 65 años) quienes recibieron cuando menos una aplicación de los productos de prueba, fueron incluidos en la población de intención-para-tratar .

Las características demográficas (edad y género) de la población de estudio ITT, se presentan en la Tabla 1. Tabla 1 - Características demográficas y estado de salud de la población de estudio en la línea de referencia.

Variables N = 99 Edad (a, promedio + SEM) 63.16 ± 1.28 Género (N, %) : - Masculino 53 (54%) - Femenino 46 (46%) Enfermedad Renal de Etapa Final Subyacente a la Enfermedad (N, %) : -Enfermedades glomerulares 25 (25%) -Nefropatía diabética 15 (15%) -Nefroesclerosis 15 (15%) -Riñón policístico 14 (14%) -Nefropatías congénitas 1 (1%) -Pielonefritis 5 (5%) -Nefropatía hipertensa 7 (7%) -Otros 9 (9%) -Desconocidos 10 (10%) Tipo de MRD (N, %) : - Hemodiálisis 90 (91%) - Diálisis peritoneal 9 (9%) Duración de MRD (a, promedio 7.91 ± 0.71 + SEM) Duración de xerosis (a, 5.4 ± 0.53 promedio + SEM) Severidad clínica de xerosis (N, %) : - ligera 2 (2%) - moderada 50 (51%) - severa a muy severa 47 (47%) Calificación clínica total 8.3 ± 0.3 de xerosis (promedio + SEM) Asociación con prurito (N, %) : - Sí 74 (75%) - No 25 (25%) Severidad de prurito (rara 40.64 + 3.36 VAS, promedio + SEM) Calificaciones de calidad de vida (promedio + SEM) : - PCS 30.51 ± 1.21 - MCS 41.29 ± 1.24 - DLQI 5.61 ± 0.57 Diseño de estudio El estudio fue multicéntrico y organizado en 2 fases subsecuentes. Fase I (linea de referencia al dia 7) fue un periodo comparativo que evalúa el producto de prueba (Composición A, producto activo) contra su vehículo intra-individualmente (comparación de pierna inferior izquierda contra pierna inferior derecha) . El vehículo del producto de prueba fue la fórmula de excipiente de la Composición A carente de los ingredientes activos, que sirven como un control hidratante comparativo. Iguala en color y apariencia con la Composición A. Esta fase fue aleatoria y doble ciega. Fase II (días 7 a 56) fue un periodo de etiqueta abierta no comparativo que evalúa el producto de prueba (Composición A) sola.

En la fase I, los pacientes se aplicaron dos veces diariamente cada Composición A y el vehículo sobre una pierna en la parte inferior asignada al azar por 7 días. Se pidió que no se trataran las otras áreas xerósicas del cuerpo. La Composición A se aplicó dos veces al día sobre todas las áreas xerósicas y pruríticas del cuerpo por 49 días. La cantidad de productos para aplicar depende del área superficial de las lesiones (1 mg/cm2) y a los pacientes se les informó respecto a la dosis a usar por cada una de las áreas tratadas en términos de puntas de los dedos, una punta del dedo corresponde aproximadamente a 1 g del producto. Para optimizar la cantidad de producto a aplicar, se les dio a los pacientes una tabla que recomienda el número de puntas de dedos de producto en cada área del cuerpo.

Visitas de estudio se realizaron en la linea de referencia, día 7, dia 28 y día 56. Para reducir variación inter-observador en mediciones de punto extremo, fue evaluado cada paciente por el mismo médico en todas las visitas .

Parámetros de evaluación Todas las evaluaciones fueron ciegas a la asignación de tratamiento. Respuesta a tratamiento se definió como una disminución de al menos 2 grados de la calificación El Gammal en la pierna inferior, al final del Periodo I (dia 7). Para reducir al mínimo la variabilidad entre centros, se proporcionó un fotograduador que ilustra cada grado proporcionado. Los otros parámetros de evaluación de xerosis incluyen una preferencia de lado de prueba realizada por los investigadores el día 7 utilizando una escala categórica de 3 puntos (0 = lado derecho comparable al lado izquierdo; 1 = lado derecho mejor que el lado izquierdo; 2 = lado izquierdo mejor que lado derecho), y las mediciones instrumentales de escala en cada pierna inferior en línea de referencia y el día 7, utilizando la técnica D-Squame® (parámetro SURFT, que mide la extensión y densidad de las escamas; MOD, que mide el espesor de las escamas) . La severidad en el curso de tiempo de xerosis urémica se estimó por todo el estudio en 4 sitios de prueba (cada pierna inferior, antebrazo sin la derivación arteriovenosa y el pecho) , y se expresaron con una calificación total. Evaluación orientada por el paciente comprende la autoevaluación de prurito global en linea de referencia dia 28 y día 56, utilizando una escala análoga visual (VAS = Visual Analogue Scale) de 100-mm y la evaluación de su calidad de vida en linea de referencia y el dia 56, utilizando tanto la Forma Corta de escala genérica-12 (SF-12 = Short Form 12), y el índice de Calidad de Vida de Dermatología (DLQI = Dermatology Life Quality Index, específico de dermatología) . Brevemente, SF-12 es una medida para múltiples propósitos de estado de salud general que dichomises un componente físico (Resumen de Componente Físico o PCS-12; PCS=50 en población total) y un componente mental (Resumen de Componente Mental o MCS-12; normal MCS=50), mientras que DLQI mide el impacto de enfermedades dermatológicas en la calidad de vida del paciente (DLQI < 0.5 en la población con piel sana).

Tolerancia global por los investigadores y aceptabilidad de producto por los pacientes en la eficacia, tolerancia local y cosméticos también se estimaron al final del estudio. Eventos adversos se registraron por todo el estudio.

Análisis de datos Análisis estadístico del parámetro de eficacia primario se realizó con la prueba McNemar. Los parámetros cualitativos de eficacia secundarios se evaluaron por la prueba de rango firmada Wilcoxon o la prueba de firma o de signo para la preferencia del lado de prueba, y los parámetros cuantitativos por la prueba Wilcoxon no paramétrica. Un análisis descriptivo se dio para eventos adversos y tolerancia.

.Resultados Datos comparativos entre grupos de tratamiento el día 7 se resumen en la Tabla 2. La respuesta al tratamiento se observó en 72 pacientes (73%) en la pierna tratada con el producto activo y en 44 pacientes (44%) en la pierna tratada con el vehículo. La diferencia entre grupos de tratamiento fue estadísticamente significante (p<0.0001). Similarmente, la preferencia del lado de prueba por los investigadores fue a favor del tratamiento activo (60 pacientes, 61%), mientras que el tratamiento del vehículo se encontró que es mejor en 13 pacientes (13%) y comparable con activo en 26 pacientes (26%; p<0.0001). Menciones de escamado por D- Squame® el día 7 confirmaron que el producto activo fue eficiente al reducir de línea de referencia, la extensión y densidad de las escamas (parámetro SURFT) así como su espesor (parámetro MOD) , en una forma estadísticamente significante en comparación con el vehículo (p< 0.0001).

Tabla 2 - Comparación de severidad de xerosis urémica en las piernas inferiores entre los dos grupos de tratamiento después de 7 dias (Periodo I) en la población del estudio.

Parámetros de Activo Vehículo Valor-P estudio (N = 99) (N = 99) Respuesta de tratamiento (N, %) : 72 (73%) 44 (44%) < 0.0001 - Sí 27 (27%) 55 (56%) - No Severidad instrumental de xerosis (unidades arbitrarias, promedio + SEM) : - SURFT Línea de 11.37 ± 0.64 10.25 referencia ± 0.55 < 0.0001 Día 7 3.19 ± 0 .42 5.35 ± 0.57 - MOD 19.20 ± 0.98 18.02 Línea de ± 0.76 referencia 7.83 ± 0.60 11.56 < 0.0001 Dia 7 ± 0.93 Preferencia lado de prueba: 60 13 Claramente 26 ? < 0.0001 mej or - Comparable El curso de tiempo de la calificación clínica total en las 4 áreas de prueba, mostró una disminución dramática el día 28 (promedio ± SEM : 1.4 ± 0.2), que se mantuvo el día 56 (1.3 ± 0.2; p<0.001 en las dos visitas, análisis intra grupo; Figura 3) . El prurito total como se estima por los pacientes (100-mm VAS) también se enmendó marcadamente el día 28 (promedio ± SEM: 13.39 ± 2.19 mm) y el día 56 (10.66 ± 2.14 mm; p<0.0001, análisis intra grupo), i.e. en aproximadamente 75% (Figura 4). El día 56, mejora de xerosis y prurito urémicos se asocia con una mejora marcada en DLQI (promedio ± SEM: 2.27 ± 0.46), y con una mejora mejorada de SF-12 (PCS: 33.89 ± 1.34; MCS: 46.72 ± 1.28). Diferencia entre calificaciones de línea de referencia y calificaciones del día 56 fueron estadísticamente significantes para todas las escalas de calidad de vida (p<0.0001, análisis intra grupo).

Al final del estudio (día 56) , la tolerancia global del producto de prueba por los investigadores (N=93, datos faltantes en 6 pacientes) , se juzgó como muy bueno en 82 pacientes (88%), bueno en 7 pacientes (8%), deficiente en 1 paciente (1%) y muy deficiente en 3 pacientes (3%). La aceptabilidad del producto por los pacientes cumplió con altamente satisfactorio o muy altamente satisfactorio respecto a eficacia (82 de 98 pacientes, 84%), tolerancia local (84 de 90 pacientes, 93%) y aceptación cosmética (82 de 88 pacientes, 93%). Un total de veintiuno (21) eventos adversos se reportaron, entre los cuales 5 de ellos se consideró estaban relacionados con el producto de prueba, ocurriendo en 5 pacientes (5%) . Todos fueron locales e incluyeron dos 2 exacerbaciones de prurito, 2 quemaduras locales o hiperestesia, y una reacción irritante (eritema) . Cuatro (4) eventos adversos se juzgaron de intensidad ligera y 1 fue severo. Finalmente, todos excepto dos se registraron resueltos por completo al interrumpir en forma temporal o definitiva el producto. Un caso todavía quedó sin resolver al " final del estudio y otro caso no tuvo registro de seguimiento.

Conclusión total Este estudio clínico demuestra que la Composición tópica A, que combina glicerol y parafina (formas sólida y líquida) , es un tratamiento efectivo para xerosis urémica de intensidad moderada a severa. Su efecto principal en lesiones xerósicas se logra después de 7 días, mejoró adicionalmente después de 28 días y se mantuvo al día 56. El efecto de la Composición A fue clínico, como se observa por reducción significante de la graduación clínica de las lesiones, así como instrumental (D-Squame®) , como se muestra por la disminución significante de dos parámetros que estiman la extensión (SURFT) y el espesor (MOD) de las escamas. El tratamiento de xerosis urémica por la Composición A estuvo asociado con una mejora marcada de prurito urémico. Esto demuestra que la Composición A es capaz de enmendar el prurito urémico. También se asoció con una mejora significante de la calidad de vida.

La aceptabilidad de la Composición A por los pacientes respecto a eficacia, tolerancia y facilidad de uso, fue satisfactoria a muy satisfactoria en la vasta mayoría de los pacientes.

El perfil de tolerancia local del producto fue muy bueno. AE local relacionada al producto de prueba incluye eritema (1%), prurito (2%), quemadura local (1%) y algia (1%) . No se reportó AE sistémico probablemente relacionado con el producto de prueba.

En conclusión, la Composición A mostró buena eficacia y perfil de seguridad en pacientes con xerosis urémica moderada a severa, así como en prurito urémico.

Ejemplo 4: Segundo estudio clínico: Eficacia a largo plazo y seguridad de la composición B en pacientes con xerosis urémica moderada-a-severa.

Los objetivos del estudio fueron los siguientes: 1°) demostrar la eficacia a largo plazo de la Composición B en xerosis urémica en el ámbito de vida real (tratamiento inicial, tratamiento de mantenimiento); 2°) estimar la tolerancia local a largo plazo y aceptabilidad de pacientes de la Composición B después de uso prolongado; y 3o) determinar el régimen de dosis de la Composición B a dosis terapéuticas en un curso de tratamiento a largo plazo en pacientes de xerosis urémica.

Población de estudio Los pacientes participantes fueron pacientes con xerosis urémica moderada a severa, con los mismos criterios de inclusión y exclusión que aquellos que participaron en el estudio del Ejemplo 3. Participaron pacientes con diálisis renal de mantenimiento (MRD, hemodiálisis , diálisis peritoneal) de ambos sexos, de al menos 19 años de edad, que sufren de xerosis urémica con una calificación de severidad de al menos 2, en al menos una de las 5 áreas de prueba (pierna inferior derecha, pierna inferior izquierda, antebrazo sin derivación arteriovenosa, pecho, dorso del cuello) .

Doscientos cuarenta (240) pacientes se planearon; 237 se seleccionaron y 235 finalmente se aleatorizaron en el estudio, es decir 118 pacientes en el grupo activo (Composición B) y 117 pacientes en el grupo de vehículo. Diseño de estudio El estudio comprendió los 3 siguientes periodos: Periodo I cuando el estudio fue aleatorizado, controlado con vehículo, doble ciego, dos grupos paralelos y comparativo (período de tratamiento inicial) .

Periodo II, que fue aleatorizado, doble ciego, dos grupos paralelos y comparativo (con pacientes que no reciben tratamiento) (seguimiento libre de tratamiento).

Y Periodo III, que fue de etiqueta abierta, no controlado, en donde todos los pacientes' aplicaron el producto activo solamente, periodo de tratamiento de mantenimiento.

El producto activo fue la Composición B del Ejemplo 1. El producto de referencia fue su vehículo (es decir Composición B sin glicerol, parafina suave blanca y ' parafina líquida) empleado como control de hidratación comparativo. Durante el Periodo I, la Composición B o su vehículo, se aplicó una vez al día para la aplicación tópica de 2 a 4 puntas de dedo (de acuerdo con la localización de las áreas xerósicas a tratar) . Durante el Periodo III, la Composición B sólo se aplicó ad libitum .

La duración de tratamiento fue: - 28 días (de línea de referencia al día 28) durante el Periodo I; Hasta 21 días (a partir del día 28 hasta el día 49) durante el Periodo II. Sólo pacientes con lesiones no persistentes (es decir pacientes con todas las áreas de prueba que tienen una calificación de severidad menor a 2) al fin del Periodo I (día 28) entraron al Periodo II (y si ocurre relapso en el día 35 o en el día 42, entraron al Periodo III) . Pacientes con lesiones persistentes (es decir pacientes que tienen cuando menos un área de prueba con una calificación de severidad de al menos 2) el día 28, entraron directamente al Periodo III.

- Al menos 84 días (del día 49 o previamente si ocurre relapso durante el Periodo II, al día 133) durante el Periodo III.

Parámetros de evaluación y análisis estadístico: Los parámetros de evaluación se realizaron en la Población de Intención-para-Tratar . Los parámetros de eficacia principales fueron como sigue: - Severidad de xerosis: velocidades de respuesta en los dos grupos de tratamiento se compararon al final del Periodo I (el día 28), utilizando la prueba exacta de Fisher.

- Tiempos de relapso entre los dos grupos de tratamiento se compararon utilizando la prueba Log-rango (Log-rank) .

Los parámetros secundarios fueron los siguientes: - Calificación de severidad del curso del tiempo de xerosis urémica (prueba de Wilcoxon para muestras apareadas o de rangos con signo) , - Mediciones de escamado (D-squame®, prueba de Wilcoxon para muestras apareadas o de rangos con signo) , - Aceptabilidad del producto de prueba por los pacientes en eficacia, tolerancia local y facilidad de uso (análisis descriptivo) , - Frecuencia de aplicación y consumo del producto (análisis descriptivo) , - Eventos adversos (análisis descriptivo) .

Resultados de eficacia: Esta prueba de fase pivotal III investiga la eficacia a .largo plazo y seguridad de una combinación de glicerol (15%) y parafina (10%) en pacientes con xerosis moderada-a-severa, confirma los resultados de eficacia previos del estudio a más corto plazo del Ejemplo 3. El efecto clínicamente significante de la Composición B aquí se demostró utilizando un régimen de tratamiento de una vez al día por 4 semanas (Periodo I), que fue comparable con el efecto clínico de la Composición A, empleada dos veces al día por 1 semana. Sin duda, la respuesta a tratamiento se demostró en 72 pacientes tratados con la Composición B (60%) y en 48 pacientes tratados con el vehículo (41%) .

Diferencia a favor de la Composición B fue estadísticamente significante (p = 0.004).

Cuando el tratamiento activo se interrumpió después de terapia inicial (Periodo II) , se observó un ligero efecto remanente de la Composición B, aunque no significante en comparación con el vehículo. Esto sugiere que el producto activo primordialmente tiene un efecto paliativo que requiere terapia continúa aun cuando remiten las lesiones.

El estudio del curso de tiempo de la calificación clínica de xerosis urémica confirmó el efecto rápido y dramático de la Composición B, que fue estadísticamente significante de la semana 1 en adelante, en comparación con el vehículo (Periodo I; , Figura 5). La interrupción del tratamiento resultó en una recurrencia progresiva de las lesiones después de 3 semanas (Periodo II) . Finalmente, el tratamiento de todos los pacientes por la Composición B, de nuevo resultó en remisión de lesión con una frecuencia promedio de régimen de aplicación de una vez al día (Periodo III) . La durabilidad del efecto fue muy buena, con muy baja velocidad de recurrencia de la enfermedad bajo terapia de mantenimiento (2% al final del Periodo III) . Como en el Estudio del Ejemplo 3, la medición instrumental de escamas utilizando D-Squame® confirmó la evaluación clínica realizada por los investigadores, con una diferencia estadísticamente significante en la reducción de escamas durante el tratamiento de la Composición B (p<0.001, análisis intra-grupo) y en comparación con el vehículo (p<0.01, análisis inter-grupo) .

La aceptabilidad de la Composición B por los pacientes fue muy alta respecto a eficacia (satisfactorio a muy satisfactorio en 92% de los pacientes) así como facilidad-de-uso (93%). Este estudio pivotal fase III pudo también establecer el régimen de dosis para el producto en la xerosis urémica moderada-a-severa de indicación, de acuerdo con el siguiente programa: una terapia a largo plazo y continua en la dosis de una aplicación por día, en una cantidad de aproximadamente 10 gr de crema por aplicación en todas las áreas xerósicas.

Resultados de seguridad: Se demostró el buen perfil de seguridad de la Composición B después de su uso a largo plazo en pacientes con xerosis urémica. Como producto tópico que no contiene ingredientes activos de absorción sistémica, la administración del producto no resulta en ningún efecto secundario sistémico. Como en el Estudio del Ejemplo 3, eventos adversos relacionados al producto fueron infrecuentes, reportados en 12/235 pacientes (5%). Estos AE fueron todos locales y comprendieron irritación o reacción de eritema en el sitio de aplicación (5 pacientes, 2.1%), dermatitis alérgica o vesículas locales (3 pacientes, 1.3%), prurito exacerbado (3 pacientes, 1.3%) y dishidrosis (1 paciente, 0.4%). Estos datos deberán ser resaltados como resultados muy favorables en el contexto de la población objetivo que se conoce es particularmente tendiente a desarrollar irritación a los agentes tópicos en general.

Otra demostración del excelente perfil de tolerancia local fue la aceptabilidad de los pacientes del producto en tolerancia local (buena a muy buena tolerancia en 96% de los pacientes) , que también estuvo de acuerdo con los resultados en el Estudio del Ejemplo 3.

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Claims (14)

REVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica que comprende una combinación de glicerol, parafina suave blanca y parafina liquida, como ingredientes activos para uso tópico en el tratamiento de xerosis urémica y/o prurito urémico.

2. Composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el uso tópico tiene un régimen de dosis, una vez por dia.

3. Composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque el régimen de dosis de una vez por dia es para al menos 2 semanas de preferencia 4 semanas.

4. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque comprende menos de 15, de preferencia menos de 10 componentes .

5. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para tratar xerosis urémica en pacientes que se someten a diálisis renal de mantenimiento (MRD = aintenance Renal Dialysis) .

6. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la parafina suave blanca tiene un punto de goteo comprendido entre 35 y 70°C.

7. Composición de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque la parafina suave blanca tiene un punto de goteo comprendido entre 51 y 57 °C, de preferencia aproximadamente 5 °C.

8. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la parafina suave blanca tiene una consistencia que comprende entre 175 y 195 1/10 mm (penetración de cono a 25°C) , de preferencia de aproximadamente 185 1/10 mm (penetración de cono a 25°C) .

9. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la parafina suave blanca tiene una viscosidad que comprende entre 4 y .5 cSt a 100°C de preferencia de aproximadamente 4.8 cSt a 100°C.

10. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque comprende aproximadamente 15% de glicerol, aproximadamente 8% de parafina suave blanca y aproximadamente 2% de parafina liquida.

11. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque comprende uno o varios excipientes, seleccionados del grupo que consiste de ácido esteárico, glicerol monoestearato, polidimetilciclosiloxano, dimeticona, polietilen glicol 600, trolamina, propil parahidroxibenzoato .

12. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la forma de una emulsión aceite-en-agua (0/ = Oil In-Water) .

13. Un método de tratamiento de xerosis urémica y/o prurito urémico, que comprende aplicaciones en la piel, de preferencia una vez al día, de una composición como se describe en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, a un paciente que lo requiere.

14. Método de tratamiento de conformidad con la reivindicación 13, que dura cuando menos 2 semanas, de preferencia 4 semanas.