KR20120005509A

KR20120005509A - 요독성 건조증 및/또는 가려움증 치료용 글리세롤, 백색 연질 파라핀 및 액상 파라핀을 포함한 약학적 조성물

Info

Publication number: KR20120005509A
Application number: KR1020117026864A
Authority: KR
Inventors: 파뜨리끄 뒤퓌
Original assignee: 오르파깡
Priority date: 2009-04-16
Filing date: 2010-04-16
Publication date: 2012-01-16
Also published as: US20120035273A1; CA2758835A1; EP2419176B1; EP2241351A1; MX2011010850A; EP2419176A1; JP2012524045A; WO2010119132A1

Abstract

본 발명은 요독성 건조증 및/또는 요독성 가려움증 치료를 위하여 국소적으로 사용되는 활성성분들로서 글리세롤, 백색 연질 파라핀 및 액상 파라핀의 조합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

Description

요독성 건조증 및/또는 가려움증 치료용 글리세롤, 백색 연질 파라핀 및 액상 파라핀을 포함한 약학적 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING GLYCEROL, WHITE SOFT PARAFFIN AND LIQUID PARAFFIN FOR THE TREATMENT OF UREMIC XEROSIS AND/OR PRURITUS}

본 발명은 요독성 건조증 및 요독성 가려움증 치료에 관한 것이다.

유지 신장투석 (MRD) 환자에게 여러 피부과적 합병증이 보고된다. 이들 합병증 중에서, 건조증 (거칠고 벗겨지는 피부, 요독성 건조증이라고도 함) 및 가려움증 (요독성 가려움증 이라고도 함)이 가장 일반적인 소견이다. 이들 두 비특이적 증상들은 투석 개시 전 만성신부전 환자에게서도 관찰되지만, 혈액투석 또는 복막투석의 MRD를 개시한 환자에게서 상당히 증가된다. 이러한 증상들은 급성신부전에서는 통상 보이지 않고 혈장 요소 수준과 연관성이 없다. 또한, 이러한 증상들은 통상적으로 신장이식 이후 사라진다. 요독성 건조증은 기타 건조성 병태 (통상의 건조증, 아토피성 건조증 등)과는 임상적 징후, 발병기준 및 치료 관리에서 명백하게 달리 기술되는 병태이다.

요독성 건조증은 MRD를 받는 환자의 일반적인 불만사항이다. 문헌에 의하면, 환자의 50% 내지 85%에서 관찰되고 환자의 30% 내지 40%는 MRD 개시 전 또는 신장 이식 이후 이러한 증상을 호소한다. 연령은 악화인자이다. 때로는 신체 모든 부위에 영향을 미치지만 통상적으로는 신체 일부 (다리, 아래팔, 손, 등)에서 더욱 심각하다. 건조증 정도는 크게 MRD 환자의 30-40%는 경증, 35-50%는 중등, 15-30%는 중증이다. 만성적 징후로는 건조 피부 외관, 현저한 비늘 벗음 및 거칠기, 및 피부의 불량한 긴장도 (즉, 피부가 위로 당겨진 후 피부가 즉시 정상적 윤곽으로 회복되지 않음)와 같은 임상적 소견을 가진다.

중증 경우에 큰 비늘 및 갈라짐이 있는 비늘증 병소 및 각질용해성 오목자국 또는 손바닥 및 발바닥에 있는 각피들이 관찰되고, 이들은 병태의 이각화성 요소이다. 날씨 및 주변환경 인자들 (바람, 저온, 저습도)에 대한 부정적 영향도 자주 보고된다. 연관 징후로는 조숙 피부 노화 (탄력섬유증), 발한 감소 및 가려움증 (요독성 가려움증이라고도 칭함)이 있다.

요독성 건조증은 요독성 가려움증에 중요한 인자로 간주된다. 건조증과 같이, MRD를 받지 않는 임상적 신부전증 환자의 경우 약 30%에서 관찰되지만 MRD 환자에서의 가려움증 빈도는 35%에서 65%로 크게 증가된다. 요독성 가려움증 빈도는 건조증 환자에게도 그렇지 않는 경우보다 더 높다. 일련의 연구에 의하면, 중등 내지 중증 건조증은 요독성 가려움증이 50-100% 증가된다. 유사하게, 요독성 가려움증 중증도는 건조증 중증도와 직접 관련이 있는 것으로 보인다: 건조증이 더 심각할수록 가려움증이 더하다.

반대로, 더욱 투과성 투석막 (헤모판 또는 쿠프로판)으로 투석하는 환자보다 가려움증 가능성이 더 높은 덜 투과성 투석막 (폴리술폰)을 사용하는 혈액투석 환자를 제외하고는, 환자 연령, 성별, 내재적 신장질환 또는 혈액투석 (아세테이트-기반 또는 중탄산염-기반) 투석물 유형과 같은 인자들은 유의하게 영향을 주지 않는다. 요독성 건조증과 같이, 요독성 가려움증도 만성적 징후로 때로는 혈액투전 과정 또는 직후에 심해지는 시기가 있다. 이는 전신적 또는 국소적일 수 있다. 건조증과 연관되어 특히 가려움증으로 심하게 긁게 되고, 심한 긁은 상처, 태화선, 결절성 양진 (여러 갈색 결절) 및 때로는 피부 중복감염 (2차 농가진)에 이를 수 있다. 수면 및 일상 활동에 장애를 받는다. 요독성 가려움증에 대한 병태 생리학은 이해되지 않고 여러 요인들로 인한 것으로 보인다. 유사한 인자들 중에서, 요독성 건조증이 주요 인자로 간주되고 있다.

MRD 환자의 요독성 건조증 원인은 명백하지 않다. 피부 탈수 및 피지 및 발한 감소를 포함한 여러 인자들이 MRD 환자의 거칠고 벗겨지는 피부에 관여된다. 다른 가능한 설명으로는 요독성 환자에게도 농도가 증가되는 비타민 A의 대사 이상이다. 과다비타민 A증의 건조 피부는 MRD 건조증 환자 피부 병소와 유사하다. 피지선 위축, 이에 따른 표피 지질 수준 감소 역시 요독성 건조증 발병기전에 관여할 수 있다. 기타 잠재적 요인들로는 티로이드 저활성 및 히스타민을 방출하는 피부 비만세포의 증가에 의한 피부 감염을 포함한다.

MRD 환자의 요독성 건조증 치료의 일차적 수단은 국소 피부연화제를 충분히 사용하는 것이다. 효능이 전혀 보고되지 않았지만 치료사에 의해 보편적으로 적용되고 있다. 보습 연화제는 재-수화 효과 또는 폐쇄 특성 (occlusive property)을 가지고, 규칙적으로 사용할 때 즉 지속적으로 하루에 최소 2회 사용할 때 최적 효과를 보인다. 그러나, 요독성 건조증 환자는 특히 중증의 경우 통상적인 연화제에 내성이 있고, 비누 및 세제뿐 아니라 국소 제품에 쉽게 자극을 일으키기는 것으로 알려져 있다.

요독성 건조증 환자에 대한 일차적인 문제점은 입수 가능한 보습 연화제로 병소에서 달성할 수 있는 성과가 미비하다는 것이다¹. 특히 아주 심한 경우에 더욱 그러하다. 종래 피부연화제 요법에 대한 불량한 병소 반응을 설명하기 위하여 여러 가정들이 제안된다: 1) 반복적인 MRD 진행 과정에서 생기는 지속적인 피부 탈수 반응; 2) 병태의 이각화성 요소, 이로 인하여 지속적인 장벽 장애가 생기고 강력한 폐쇄치료가 요망된다. 유사하게, 연화제 요법은 요독성 가려움증에 일부 유리한 효과를 제공하지만 부분적이고, 하루 2회 적용한 경우의 환자의 33 내지 43%만에서 상당한 완화가 관찰된다^2,3. 따라서, 어떠한 피부연화제품도 요독성 건조증 의약품으로 개발되지 않았고, 환자들은 스스로 화장품으로 입수되는 다양한 연화제품을 사용할 수 밖에 없다. 아주 많은 연화제들을 사용함에 따라 종래 연화제에 함유된 장력-활성제 및 자극물들에 대한 불내성을 악화시킨다⁴.

현재 입수되는 연화제와 관련된 또 다른 문제점은 고농도의 방향제 및 장력-활성제를 포함한 무제한적 비-활성 성분들로 이루어진다는 것이다. 과도한 수 및 용량의 성분들에 노출되어 MRD 환자들은 건강한 사람들보다 국소적 불내성이 진행될 잠재적 위험이 더욱 높아진다.

또한, 연화제품이 기반한 요법과 관련된 문제점은 연화제 가격이다. 이는 MRD 환자가 불량한 순응도를 보이는 인자가 될 수 있다. 연화제 효능 조건은 건조 부위에, 즉 신체 표면의 넓은 부위에 제품을 매일 충분히 반복적으로 도포하는 것이다. 치료는 장기적이다. 입수되는 제품들은 유럽연합을 포함한 대부분 국가에서 화장품 규제에 따라 등록된다. 어떤 것도 적합한 처방으로 승인되지 않고, 일부는 다른 처방에서 전문의약품으로 판매된다. 그러나, MRD 환자는 이들 제품에 대한 의학적 필요성이 있지만, 화장 제품 외에는 제공되지 않는다. 결과적으로 제품들은 환자들에게는 아주 고가로 판매된다. 완전히 도포하기 위하여 물질은 약 1 mg/cm² 정도로 많아야 하고 결과적으로 정상적인 순응도 환자들은 상당한 양의 제품을 소모한다. 예를들면, 완전히 도포하기 위하여 성인 환자는 약 250 ml/주 소모할 필요가 있다 (신체 총 면적 (BSA): 1.70 m², 적용 부위: 50% BSA, 적용 2mg/cm², 2 회/일, 제품 밀도 = 1000). 유럽 화장품 시장에서 연화제 가격을 100ml 제품 당 약 10 유로로 가정하면, 성인 1인당 한 달에 100 유로가 필요하다. 제품에 대한 실질적인 상환이 없다면, 연화제 가격은 처방에 필요한 환자의 최적 사용을 변경시킬 것이다.

따라서, 의약품으로 승인되고 유독성 건조증 및 가려움증을 치료하는 양호한 임상적 효능을 보이며 목표 집단에서 양호한 순응도 및 양호한 내성을 가지는 연화제 치료방법에 대한 필요성이 존재한다.

이러한 목적으로, 본 발명자들은 글리세롤 및 파라핀에 기반한 피부연화제가 다음과 같이 요독성 건조증 환자에서 잠재적으로 효능이 있고 안전한 특성이 있다는 것이 보였다: 1) 활성 용량 (15%)로 글리세롤을 사용하여 신속한 수화효과를 보이고; 2) 연질 형태 및 액체 형태로 결합된 파라핀을 사용하여 자극물에 대한 장벽 기능을 보존하고; 및 3) 글리세롤 및 파라핀의 상승작용으로 이상각화 치료 및 피부 장벽 회복을 가속시킨다.

둘째, 본 발명자들은 두 가지의 무작위, 위약-대조, 이중맹검 연구들을 통하여 요독성 건조증에 대한 글리세롤 및 파라핀 기반 연화제의 치료적 효능을 보였다. 두 가지 연구들을 통하여 적합한 유-중-수 (o/w) 에멀션에서 두 활성물질들의 조합에 대한 양호한 효능 및 뛰어난 안전 프로파일을 확인하였다. 또한, 예기치 않은 요독성 가려움증 감소에 대한 양호한 결과 즉 가려움증의 약 75% 감소 결과를 얻었다. 다른 보습 연화제는 통상 하루 2회 사용되지만, 본 연구에서, 요독성 건조증 병소 완화 및 가려움증 해소는 생성물의 1일 1회 적용으로 달성됨을 보였다.

바람직하게는 MRD 환자들이 본 발명에 따른 요독성 건조증 치료 대상이 된다.

따라서 본 발명의 제1 목적은 요독성 건조증 및/또는 요독성 가려움증 치료를 위하여 국소적으로 사용되는 활성성분들인 글리세롤, 백색 연질 파라핀 및 액상 파라핀의 국소적 적용의 조합물로 구성되는 약학적 조성물에 관한 것이다. 바람직하게는 부작용을 줄이기 위하여, 상기 국소적 사용은 1일 1회 투여 요법에 따르고, 바람직하게는 최소한 2주, 바람직하게는 4주 동안 1일 1회 투여요법을 따른다.

바람직하게는 본 발명의 조성물은 피부학적 조성물이다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 15, 바람직하게는 10 성분들 미만으로 구성된다.

바람직하게는 유지신장투석 (MRD)을 받는 환자들이 본 발명에 따른 요독성 건조증 치료에 따른 대상이다.

본 발명의 명세서에서, ‘활성 조합’은 글리세롤, 백색 연질 파라핀 및 액상 파라핀의 조합을 의미한다. 바람직하게는, 백색 연질 파라핀 및 액상 파라핀은 각각 ‘유럽약전’ 6판의 각조 0496호, 각조 1799호에 따라 조절될 수 있다.

바람직하게는, 활성성분의 백색 연질 파라핀은 적점 (dropping point)이 35 내지 70℃, 바람직하게는 51 내지 57℃, 더욱 바람직하게는 약 54℃이다. The 적점은 유럽약전 6판에 기재된 과정 2.2.17에 따라 측정된다.

바람직하게는, 활성조합의 백색 연질 파라핀은 점조도가 175 내지 195 1/10 mm, 바람직하게는 약 185 1/10 mm (25℃에서의 원뿔 관입)이다.

바람직하게는, 활성조합의 백색 연질 파라핀은 점도가 100 ℃에서 4 내지 5 cSt, 바람직하게는 100℃에서 4.8 cSt이다.

본 발명에 의하면 활성조합은 조성물로 존재하며, 조성물 총 중량에 대하여 10 내지 50 % 및 바람직하게는 20 내지 30 % w/w 비율로 존재한다; 글리세롤 농도는 조성물 총 중량에 대하여 5 내지 30 %, 바람직하게는 10 내지 20 % 및 더욱 바람직하게는 약 15% w/w이고, 백색 연질 파라핀 농도는 조성물 총 중량에 대하여 3 내지 20 %, 바람직하게는 5 내지 10 % 및 더욱 바람직하게는 약 8% w/w이고, 액상 파라핀 농도는 조성물 총 중량에 대하여 0.5 내지 5 %, 바람직하게는 1 내지 3 % 및 더욱 바람직하게는 약 2% w/w이다.

물은 조성물 총 중량에 대하여 30 내지 80 w/w로 구성된다.

바람직하게는, 본 발명에 의한 조성물은 조성물 총 중량에 대하여 약 15%의 글리세롤, 약 8%의 백색 연질 파라핀 및 약 2% w/w의 액상 파라핀을 포함한다.

본 발명에 의한 피부학적 조성물은 피부학적으로 허용되는 부형제들을 더욱 포함한다.

바람직하게는, 본 발명에 의한 피부학적 조성물은 수-중-유 (W/O) 또는 유-중-수 (O/W) 에멀션, 수-중-유-중-수 (W/O/W) 또는 유-중-수-중-유 (O/W/O) 에멀션, 또는 수분산액 또는 유분산액, 겔 또는 에어로졸, 더욱 바람직하게는 수-중-유 (W/O) 또는 유-중-수 (O/W) 에멀션, 및 가장 바람직하게는 유-중-수 (O/W) 에멀션이다.

실제로, 제제 유형 (순수 물질, 용액 및 에멀션) 및 에멀션 유형 (W/O 또는 O/W 에멀션)은 활성조합 활성에 관련된다.

순수 물질들로 사용될 때, 백색 연질 파라핀은 분말 형태로 적용되며 폐쇄 활성을 보이지 않지만⁵, 오일상 (액상)으로 적용될 때 높은 폐쇄효과를 보인다. 이것은 피부표면에 균일하게 적용될 때 파라핀이 폐쇄특성을 보인다는 것을 의미한다. 백색 연질 파라핀을 균일하게 적용하기 위하여, 백색 연질 파라핀의 액체 상태 예를들면 에멀션 제제가 요구된다. 에멀션에서의 파라핀은 용액에서보다 더욱 폐쇄성을 가진다 ⁶.

에멀션 자체의 수화 및 폐쇄효과는 유형 (w/o 및 o/w)에 따라 달라진다. 높은 용량 (46.75%)의 백색 연질 파라핀을 가지는 w/o 제제는 상당히 높은 각질층 (SC) 수분 함량 증가 효과가 있지만, 경피수분손실 (TEWL) 감소에 따른 피부장벽기능에는 제한적이거나 거의 효과가 없다 ⁶. 유사하게, o/w 에멀션 자체는 피부수화효과에 제한적이거나 오히려 SC 장벽기능에 유해한 영향을 준다⁷. 액상 파라핀과 조합되면, o/w 에멀션은 w/o 에멀션보다 더 빨리 수분을 상실하고, w/o 에멀션 보다 조기에 그러나 더 약한 폐쇄성을 보인다⁵. 반대로, o/w 제제에서 글리세롤을 파라핀에 첨가하면 SLS (라우릴황산나트륨)-유도 피부 탈수를 방지할 수 있다⁷. 동일한 SLS 모델을 적용하여, Grunewald 및 동료들은 동일한o/w 제제 및 기타 상업적 w/o 제제에서의 요소와 비교하여 피부 탈수 방지와 관련하여 o/w 에멀션 및 글리세롤의 유사한 상승효과를 보였다⁸. o/w 에멀션에서 글리세롤은 수화와 같은 간단한 생리화학적 기작보다는 손상된 SC의 장기적 재생 정을 통하여 작용한다^9,10,11.

결론적으로, 한편으로는, 무-글리세롤 o/w 에멀션은 SC 보습에 제한적이거나 일시적인 효과 및 피부장벽에 유해한 효과를 주지만, w/o 에멀션은 양호한 수화 프로파일 및 제한된 장벽효과를 보인다. 다른 한편으로는, w/o 에멀션은 피부수화를 유도하는 보호막으로만 작용하며, o/w 에멀션은 수화효과 및 글리세롤에 의한 재생효과를 촉진시킨다.

바람직하게는, 본 발명에 의한 에멀션 형태 조성물에 존재하는 파라핀 유적의 90%는 30um 이하, 더욱 바람직하게는 25um 이하의 크기를 가진다.

실제로, 에멀션에서 백색 연질 파라핀의 폐쇄특성은 제제 구성 유적 크기에 따라서 달라진다5. 파라핀 입자가 작을수록, 백색 연질 파라핀은 폐쇄적이며, 30um 이하의 액적 크기에서 활성 역치는 최적이다. 내부입체현미경 연구에 의하면 실시예 1조성물 A에 분산된90% 이상의 파라핀 유적이 25um 이하의 크기를 가진다. 이는 제안된 제제에서 파라핀 분산성은 본 활성화합물의 최적 생물학적 이용가능성을 의미한다.

피부학적으로 허용되는 부형제들은 국소 적용을 위하여 크림, 로션, 겔, 연고, 에멀션, 마이크로에멀션, 스프레이 형태로 조성물을 얻기 위한 본 분야의 숙련가에 의해 공지된 것들 중 임의의 부형제일 수 있다.

본 발명에 의한 조성물은 특히 첨가제, 예를들면 적합한 유화제, 점조제, 겔화제, 수-결합제, 분무제, 안정화제, 착색제, 방향제 및 보존제를 포함할 수 있다.

적합한 유화제는 스테아르산, 트롤라민, 라놀린 알코올 (예를들면 아메르콜(Amerchol) Ll0l, 즉 90%의 광유 및 10% 라놀린 알코올 혼합물)을 포함한다.

바람직하게는, 적합한 유화제는 SC에 손상적인 영향을 주지 않고, 따라서 장벽기능을 변경시키지 않는다. 본 분야의 숙련가는 포괄적인 지식에 기반하여 적합한 유화제를 선택할 수 있다. 예를들면, 스테아르산은 5% 농도에서 정상 피부 및 SLS-개질 피부에 변화를 유도하지 않는다¹².

바람직하게는, 본 발명에 의한 조성물은 조성물 총 중량과 비교하여 약 5% w/w 의 유화제를 포함한다.

바람직하게는, 본 발명에 의한 조성물은 조성물 총 중량과 비교하여 1 내지 5%, 바람직하게는 약 3% w/w의 스테아르산을 포함한다.

바람직하게는, 본 발명에 의한 조성물은 조성물 총 중량과 비교하여 0 내지 2%, 바람직하게는 약 0.5% w/w의 트롤라민을 포함한다.

적합한 점조제는 글리세롤 모노스테아레이트 및 PEG를 포함한다.

바람직하게는, 본 발명에 의한 조성물은 조성물 총 중량과 비교하여 약 5% w/w의 점조제를 포함한다.

바람직하게는, 본 발명에 의한 조성물은 조성물 총 중량과 비교하여 2 내지 10%, 바람직하게는 약 5% w/w의 글리세롤 모노스테아레이트를 포함한다.

적합한 보존제는 메틸 파라히드록시벤조에이트, 프로필 파라히드록시벤조에이트 및 클로로크레졸을 포함한다.

바람직하게는, 본 발명에 의한 조성물은 조성물 총 중량과 비교하여 약 0.1% w/w 보존제를 포함한다.

바람직하게는, 본 발명에 의한 조성물은 조성물 총 중량과 비교하여 0 내지1%, 바람직하게는 약 0.09% w/w의 메틸 파라히드록시벤조에이트를 포함한다.

바람직하게는, 본 발명에 의한 조성물은 조성물 총 중량과 비교하여 0.05 내지 1%, 바람직하게는 약 0.1% w/w의 프로필 파라히드록시벤조에이트를 포함한다.

적합한 분산제는 디메티콘 및 폴리디메틸시클로실록산을 포함한다.

바람직하게는, 본 발명에 의한 조성물은 조성물 총 중량과 비교하여 약 2% w/w의 분산제를 포함한다.

바람직하게는, 본 발명에 의한 조성물은 조성물 총 중량과 비교하여 0.2 내지 2%, 바람직하게는 약 0.5% w/w의 디메티콘을 포함한다.

바람직하게는, 본 발명에 의한 조성물은 조성물 총 중량과 비교하여 1 내지 3%, 바람직하게는 약 2.5% w/w의 폴리디메틸시클로실록산을 포함한다.

적합한 수-결합제는 폴리에틸렌 글리콜, 바람직하게는 폴리에틸렌 글리콜 600을 포함한다.

바람직하게는, 본 발명에 의한 조성물은 조성물 총 중량과 비교하여 약 8% w/w의 수-결합제를 포함한다.

바람직하게는, 본 발명에 의한 조성물은 조성물 총 중량과 비교하여 2 내지10%, 바람직하게는 약 5% w/w의 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.

에멀션 수상으로 사용되는 물은 증류수 또는 피부-미용 특성을 가지는 열수일 수 있다.

바람직하게는, 본 발명에 의한 조성물은 다음 성분들로 구성된다:

- 약 15 %의 글리세롤, - 약 8%의 백색 연질 파라핀, 약 2%의 액상 파라핀, 약 1 내지 5%의 스테아르산, 약 2 내지 10%의 글리세롤 모노스테아레이트, 약 1 내지 3%의 폴리디메틸시클로실록산, - 약 0.2 내지 2%의 디메티콘, - 약 2 내지 10%의 폴리에틸렌 글리콜 600, 약 0 내지 2%의 트롤라민, 약 0.05 내지 1%의 프로필 파라히드록시벤조에이트, - 충분 함량의 물.

본 발명의 제2의 목적은 요독성 건조증 및/또는 요독성 가려움증 치료 의약품 제조를 위한 본 발명에 의한 조성물의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 제3의 목적은 요독성 건조증 및/또는 요독성 가려움증 치료 의약품 제조를 위한 활성성분들로서의 글리세롤, 액상 및 고상 파라핀 조합을 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 제4의 목적은 요독성 건조증 및/또는 요독성 가려움증 치료방법에 관한 것이고, 피부 적용을 포함하고, 바람직하게는 처방 환자에게 본 발명에 의한 조성물을 1일 1회 피부에 적용하는 것을 포함한다.

본 발명의 제5의 목적은 요독성 건조증 및/또는 요독성 가려움증 치료방법에 관한 것이고, 피부 적용을 포함하고, 바람직하게는 처방 환자에게 글리세롤, 액상 및 고상 파라핀 조합을 포함하는 조성물을 1일 1회 피부에 적용하는 것을 포함한다

바람직하게는, 상기 치료방법은 최소한 2주, 바람직하게는 4 주 지속될 수 있다. 본 발명은 다음 도면들 및 실시예들을 참조하여 더욱 기술될 것이다.

도 1은 실시예 2의 기준선 수치 대비 각질층 수분측정 - 평균%이다.
도 2는 실시예 2의 기준선 수치 대비 TEWL -평균 %이다.
도 3은 56일간 매일 2회 조성물 A가 적용된 실시예 3의 연구 모집단에서 시간-경과에 따른 요독성 건조증 중증도 점수이다. * p<0.001 (집단 내 분석).
도 4는 56일간 매일 2회 조성물 A로 치료된 실시예 3의 연구 모집단에서 시간-경과에 따른 요독성 가려움증 중증도 점수이다. * p<0.0001 (집단 내 분석).
도 5는 133일 동안 매일 1회 조성물 B (133일까지) 및 비히클 (28일까지만) 로 치료된 실시예 4의 연구 모집단에서 시간-경과에 따른 요독성 건조증 중증도 점수이다. * p < 0.05, ** p < 0.005 (집단 내 분석).
표 1은 기준선에서의 실시예 3 연구 모집단 인구통계적 특성 및 건강상태.
표 2는 실시예 3 연구 모집단에서 7일 후 두 치료 집단들 사이 하퇴부 요독성 건조증 중증도 비교이다.

실시예들

실시예 1: 제제

조성물 A

- 15 g의 글리세롤, - 8 g의 백색 연질 파라핀, - 2 g의 액상 파라핀, 및 부형제들로서 스테아르산, 글리세롤 모노스테아레이트, 폴리디메틸시클로실록산, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 600, 메틸 파라히드록시벤조에이트, 프로필 파라히드록시벤조에이트, 디메티콘, 트롤라민, 아메르콜 Ll0l®, - 충분한 물100 g.

조성물 B

- 15 g의 글리세롤, - 8 g의 백색 연질 파라핀, - 2 g의 액상 파라핀, 및 부형제들로서 스테아르산, 글리세롤 모노스테아레이트, 폴리디메틸시클로실록산, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 600, 프로필 파라히드록시벤조에이트, 디메티콘, 트롤라민, - 충분한 물 100 g.

실시예 2: 실시예 1의 활성성분들인 글리세롤 및 파라핀의 피부 수화 및 장벽기능 회복에 대한 개별적 및 조합적 기여 연구

경증 내지 중등도(클리그만 점수: 2 또는 3) 의 일반 건조증이 있는 총 55명의 건강한 지원자들 (연령 범위: 18-40세)이 비교, 무작위, 이중맹검 연구에 등록하였다. 글리세롤 만 (15%), 파라핀 만 (10%), 이들의 조합물 (조성물 A) 및 이들 비히클이 아래팔 무작위 배당 부위들에 얇은 층으로 (1 손톱 유닛, 즉 약 1gr에 상당) 단일 피부 적용되어 개인별로 실험되었다 (아래팔에 의한 2 실험 치료). 실험부위에 대한 무작위는 라틴 방형 방법을 적용하여 수행되었다. 실험 치료 적용 12시간까지 피부 수분함량은 CM 825 장비 (Courage 및 Khazaka)를 이용하여 각질층 수분함량으로 측정되고 피부 장벽기능은 증발계 (Courage and Khazaka)를 이용하여 TEWL로 평가되었다 (기준선, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 8 시간, 10 시간 및 12 시간). 장비 측정은 조절 외부 조건 (온도: 22 ± 2℃; 상대습도: 50 ± 10%)에서 이루어졌다. 실험 생성물의 국소적 내성은 연구 종료 시 (12 시간) 피부과 의사에 의해 평가되었다. 피험자 분석 계획은 교차실험에 따른 변이 분석이었다.

55명의 무작위 개체들에서, 4 개체들은 주요 적용기준 위반으로 통계분석에 포함되지 않았다. 따라서 효능 연구 모집단은 51명의 지원자들 (모든-치료-환자 또는 APT 모집단)으로 이루어졌다. 무작위 코드 개방 후, 두 지원자들은 기술적인 문제와 관련되는 것으로 보이는 비정상적인 TEWL 수치를 보였다. 대신, 두 치료 집단들 사이 차이들은 반복 측정으로 분산분석법 (ANOVA)으로 결정되었고 다음 두 다중 쌍별 비교 실험들: 본페로니 (Bonferroni) 실험 및 둔네트 (Dunnett) 실험으로 조절되었다. 두 APT 모집단들 (49명 지원자들의 제한적 APT 모집단, 51 환자들의 완전 APT 모집단) 결과는 아래 제시된다. 제한적 APT 모집단에서 피부수분함량 결과는 도 1에 도시된다. 기준선 비교에 의하면 두 모집단들 (제한적 APT, 완전 APT)에서 치료 집단들 간 차이는 보이지 않았다. 제한적 APT 모집단 분석에서, 비히클만으로 처치된 경우 SC 수화는 1시간 후 약 40% 증가되고 12시간까지는 점차적으로 감소되었다. 유의도 (p<0.03) 이지만 파라핀은 비히클 대비 가벼운 수화효과를 보였다. 반대로, 글리세롤은 기준선 대비 65%까지 현저한 수분함량 증가를 유도하였고, 이러한 증가는 관찰 시기 (12 시간) 내내 유지되었다. 글리세롤 치료 집단 및 비히클 집단 사이 차이는 통계적으로 달랐다 ((p<0.0001, 본페로니 실험). 유사하게, 글리세롤 및 파라핀 조합 결과 높은 글리세롤 단독의 경우와 동등한 피부 수화를 보였다 (p<0.0001 비히클 대비, 본페로니 실험; 둔네트 실험으로 확인: p=0.0001). 완전 APT 모집단 분석에서, 결과 및 통계적 데이터는 제한적 APT 모집단 분석의 것들과 유사하였고 파라핀의 경우만 예외이며 이는 비히클 대비 유의한 수화 효과를 보이지 않았다. 따라서, 조성물 A 수화 성능은 주로 글리세롤로 인한 것이었다. 도 2에는 제한적 APT 모집단의 TEWL 결과가 도시된다. 치료 집단들 간 TEWL 수치는 양 APT 모집단들에서 기준선에서 유사하였다. 제한적 APT 모집단 분석에서, 비히클 단독의 경우 1시간 후 최대 (15% 감소)이고 8시간까지 TEWL이 감소되었다. 글리세롤 단독의 경우 비히클과 비교하여 TEWL을 유의하게 변경시키지 않았다. 파라핀 단독의 경우 약간 그러나 유의하게 비히클보다 TEWL 감소에 더 효과적이었다 (p<0.02, 본페로니 실험). 글리세롤 및 파라핀 조합의 경우에만 비히클 대비 더 높은 (1시간 후 기준선으로부터 약 20% 감소) 및 더욱 지속적인 (10시간까지) TEWL 감소를 보였다 (p<0.002, 본페로니 실험; 둔네트 실험으로 확인: p=0.0009). 완전 APT 분석에서, 결과 및 통계적 데이터는 제한적 APT 모집단 분석과 동등하였고, 파라핀의 경우만 예외인데 비히클과 비교하여 유의한 효과를 보이지 않았다.

결론적으로, 조성물 A의 폐쇄 성능은 주로 글리세롤 및 파라핀 조합에 의해 달성되었고, 각각의 활성 화합물 단독으로는 전혀 (글리세롤) 효과가 없거나 또는 제한적 (파라핀) 효과만을 보였다. 따라서, 글리세롤을 파라핀에 첨가하면 파라핀의 폐쇄 효과가 증가된다.

제안된 의학적 생성물은 유의한 수화효과 및 폐쇄 효과를 가진다고 결론지었다. 글리세롤 단독은 수화효과를 보이지만 TEWL에서는 작용하지 않았고, 파라핀 단독으로는 TEWL에 제한된 효과를 보이지만 피부 수화에 전혀 효과가 없었다. 단지 두 화합물들의 조합만이 수화 및 폐쇄 효과 모두에서 최선이었고, 이는 글리세롤 및 파라핀의 상승작용을 의미한다.

실시예 3: 1차 임상 연구

연구 모집단

다음 선정기준에 따라 100명의 환자들이 4곳의 참여 센터들 (25명/센터)에 등록하였다. 연구 모집단은 최소한 10년 이상 말기신장질환 (ESRD)로 인한 MRD (혈액투석 또는 복막투석)을 받는 남성 및 여성 환자들을 포함하였다. 이들 환자들은 ESRD 병태와 관련된 요독성 건조증을 앓고 있었다. 요독성 건조증은 2 내지 4의 중증도 점수로 중등도 내지 중증 상태이며 동일한 중증도로 하퇴부 양 대칭 부위들에 퍼져있었다. 요독성 건조증은 요독성 가려움증과 연관되거나 그렇지 않았다.

실험 성분들 중 하나에라도 알려진 알레르기가 있는 환자들, 연구의 양호한 수행을 방해할 수 있는 병발성 병태를 가지는 환자들은 제외되었다. 연구 개시 전 7일 이내 보습제 또는 연화제와 같은 국소적 제제를 처치한 환자들 및 연구 개시 전 4 주 이내 불규칙한 항소양제 (예를들면 항히스타민제, 콜레스티라민, 아편유사제 억제제, 약용 숯)를 투여한 환자들, 및 연구 개시 전 광선요법을 받은 환자들 역시 제외되었다.

참여 센터는 성인 센터들이므로 아동 환자들은 최종적으로 포함되지 않았다. 지역 윤리 위원회 요청에 따라, 아동들은 센터 등록 모집단에서 제외되었다 (프랑스).

한 명의 무작위 환자는 기준선 (1일) 이후 동의를 철회하였고 실험 생성물이 적용되지 않았다. 따라서, 이 환자는 분석에서 제외되었고, 최소한 한번의 실험 생성물을 적용한 99명의 무작위 환자들 (53명의남성, 46명의 여성, 평균 연령 65세)이 피험자 모집단에 포함되었다.

ITT 연구 모집단의 인구통계적 특성들 (연령 및 성별)은 표 1에 제시된다.

표 1 - 기준선에서 연구 모집단 인구통계적 특성 및 건강 상태

변수	N=99
연령 (세, 평균±SEM)	63.16 ± 1.28
성별 (명, %) -남성 -여성	53 (54%) 46 (46%)
말기신장질환 (명, %) - 사구체 질환 - 당뇨신장병 -신장경화증 -다낭신장 - 선천성 신장병 - 신우신염 -고혈압 신장병 -기타 -미지	25 (25%) 15 (15%) 15 (15%) 14 (14%) 1 (1%) 5 (5%) 7 (7%) 9 (9%) 10(10%)
MRD 유형 (명, %) - 혈액투석 - 복막투석	90 (91%) 9 (9%)
MRD 기간 (년, 평균 ± SEM)	7.91 ± 0.71
건조증 기간 (년, 평균 ± SEM)	5.4 ± 0.53
임상적 건조증 중증도 (명, %) - 경증 - 보통 - 중증 내지 매우 심각	2 (2%) 50 (51%) 47 (47%)
건조증 임상적 총 점수 (평균± SEM)	8.3 ± 0.3
가려움증 연관 (명, %) - 예 - 아니오	74 (75%) 25 (25%)
가려움증 중증도 (mm VAS, 평균± SEM)	40.64 ± 3.36
삶의 질 (평균± SEM) - PCS - MCS - DLQI	30.51 ± 1.21 41.29 ± 1.24 5.61 ± 0.57

연구 설계

연구는 다중심적으로 2 연속 상들로 진행되었다. I상 (기준선에서 7일까지)은 비교 시기로 개인마다 실험 생성물 (조성물 A, 활성 생성물) 대 비히클 (좌 하퇴부 대 우 하퇴부 비교)을 평가하였다. 실험 생성물 비히클은 활성성분들이 없는 조성물 A 부형 제제들로 비교 수화 대조군으로 간주되었다. 조성물 A와 색상 및 외관이 일치하였다. 1상은 무작위로 이중맹검 실험되었다. II상 (7일 내지 56일)은 비-비교 라벨 개방 시기이며 실험 생성물 (조성물 A)만을 평가하였다.

I상에서, 환자들에게 매일 2회 각각 조성물 A 및 비히클을 무작위 배정 하퇴부에 7일 동안 적용하였다. 다른 신체 건조증 부위에는 처치되지 않도록 요청되었다. II상에서, 조성물 A는 49일 동안 모든 건조증 및 가려움증 부위에 매일 2회 적용되었다. 생성물 도포 함량은 병소 표면적에 따라 다르며 (1mg/cm²) 환자들에서는 손톱을 인용하여 각 처치 면적에 대한 사용 용량을 일러주었고, 1 손톱 함량은 생성물 약 1g에 해당된다. 생성물 적용 함량의 최적화를 위하여, 각 신체 면적에 대한 생성물 손톱 개수를 추천하는 표를 환자들에게 배포하였다.

기준선, 7일, 28일 및 56일에 방문들이 이루어졌다. 종료-점 측정에서 관찰자 간 변이를 최소화하기 위하여, 같은 의사가 각각의 환자를 평가하였다.

평가 인자들

모든 평가들은 치료 배정에 맹검 수행되었다. 치료 반응은 I 상 종료 (7일) 시 엘 감말 (El Gammal) 점수의 최소한 2 등급 감소로 정의되었다. 센터들 간 변동 가능성을 최소화 하기 위하여, 각 등급을 보이는 사진이 제공되었다. 기타 건조증 평가 인자들은 7일째 평가자가 3-점 카테고리 척도 (0= 우측이 좌측과 동등, 1= 우측이 좌측보다 양호; 2=좌측이 우측보다 양호)로 실시한 피험자 선호도, 및 D-Squame^® 기술 (SURFT 인자, 비늘 정도 및 밀도를 측정; MOD, 비늘 두께를 측정)을 적용한 기준선 및 7일째 각 하퇴부에서 비늘에 대한 실험적 측정을 포함하였다. 요독성 건조증의 시간 경과에 따른 중증도는 연구 기간 내내 4 실험 부위 (각 하퇴부, 동정맥 단락 없는 아래팔 및 가슴)에서 평가되었고 총 점수로 표기되었다. 환자-측 평가로는 기준선, 28일 및 56일째 100-mm 시각 통증 등급 (VAS)을 이용한 전신 가려움증에 대한 자가확증, 및 기준선 및 56일재 전반적 척도 약식 형태-12 (SF-12) 설문지 및 피부과-전문적 피부학적 삶의 질 지표 ((DLQI)를 이용한 삶의 질 평가를 포함하였다. 간략하게, SF-12는 신체적 요소 (신체적 요소 요약 또는 PCS-12; 전체 모집단에서 PCS=50) 및 정신적 요소 (정신적 요소 요약 또는 MCS-12; 정상 MCS=50)로 분류되는 전반적인 건강상태에 대한 다목적 측정이며, DLQI는 피부과적 질환이 환자 삶의 질에 대한 영향을 측정하는 것이다 (건강한 피부를 가지는 모집단에서 DLQI < 0.5). 평가자에 의한 전신적 내성 및 환자에 의한 효능에 대한 생성물 수용도, 국소적 내성 및 미용적 측면들 역시 연구 종료 시에 평가되었다. 이상반응들은 연구기간 내내 기록되었다.

데이터 분석

1차 효능 인자들의 통계적 분석은 맥네마 검정 (McNemar's test)으로 이루어졌다. 2차 효능 정량 인자들은 윌콕슨 부호 순위 검정 (Wilcoxon signed rank test) 또는 피험자 선호도 부호 검정으로 평가되었고, 정성 인자들은 비-모수적 윌콕슨 검정으로 평가되었다. 내성 및 이상반응에 대한 기술적 분석이 이루어졌다.

결과

7일째 치료 집단들 간 비교 데이터들은 표 2에 요약된다. 활성 생성물에 의해 다리에 치료된 72 환자들 (73%)에서 치료 반응이 관찰되었고, 비히클에 의해 다리에 처리된 44 환자들 (44%)에 치료 반응이 관찰되었다. 유사하게, 평가자에 의한 피험자 선호도는 활성 치료 (60 환자들, 61%) 선호, 비히클 치료 선호 13 환자 (13%) 및 활성 생성물과 동등은26 환자들 (26%; p<0.0001)였다. 7일째 D-Squame^® 에 의한 비늘 측정으로 활성 생성물이 비늘 정도 및 밀도 (SURFT 인자) 및 두께 (MOD 인자)를 기준선보다 감소시켜 비히클 대비 통계적 방식으로 효율적이라는 것을 확인하였다 (p< 0.0001).

표 2 - 연구 모집단에서 7일 후 (I상) 두 치료 집단들 간 하퇴부에 대한 요독성 건조증 중증도 비교

연구 인자들	활성생성물	비히클	P-값
치료 반응 (N, %) - 예 -아니오	72 (73%) 27 (27%)	44 (44%) 55 (56%)	< 0.0001
장비에 의한 건조증 중증도 (임의 단위, 평균 ±SEM): - SURFT 기준선 7일 - MOD 기준선 7일	11.37 ± 0.64 10.25 ± 0.55 3.19 ± 0.42 5.35 ± 0.57		< 0.0001 < 0.0001
피험자 선호도 - 명백히 양호 - 동등	60 13 ← 26 →		< 0.0001

4 실험 부위에 대한 총 임상 점수의 시간 경과에 의하면 28일째 급격한 감소 (평균 ± SEM: 1.4 ± 0.2)를 보였고, 56일까지 유지되었다 (1.3 ± 0.2; p<0.001, 2회 방문, 집단 내 분석; 도 3). 환자에 의해 평가된 전체 가려움증 (100-mm VAS) 역시 28일째 (평균 ± SEM: 13.39 ± 2.19 mm) 및56일째 (10.66 ± 2.14 mm; p<0.000l, 집단 내 분석), 현저하게 즉 약 75% 낮아졌다 (도 4). 56일째, 요독성 건조증 및 가려움증 개선은 DLQI (평균 ± SEM: 2.27 ± 0.46)의 놀라운 개선, 및 SF-12 (PCS: 33.89 ± 1.34; MCS: 46.72 ± 1.28) 개선과 관련 있었다. 기준선 점수 및 56일재 순서 차이는 모든 삶의 질 척도에 대하여 통계적으로 유의하였다 (p<0.0001, 집단 내 분석).

연구 종료 (56일)시, 평가자에 의한 실험 생성물의 전신 내성 (N=93, 6 환자들은 데이터 상실)은 82 환자들 (88%)에 대하여 매우 양호한 것으로 판단되었고, 7 환자들 (8%)에 대하여는 양호, 1 환자 (1%)에 대하여는 불량 및 3 환자들 (3%)에 대하여는 매우 불량으로 판단되었다. 환자들의 생성물 수용도는 효능 관련하여 높은 또는 매우 높은 만족도 (98명 환자들 중 82명, 84%), 국소적 내성 (90명 환자들 중 84명, 93%) 및 미용 수용도 (88환자들 중 82, 93%)를 만족시켰다. 총 21건의 이상반응들이 보고되었고, 이들 중 5명 환자들 (5%)에서 발생한 5건은 실험 생성물과 관련된 것으로 간주되었다. 이것들은 모두 국소적이었고 2건의 가려움증 악화, 2건의 국소적 화상 또는 과민감각, 및 1건의 자극반응 (홍반)이었다. 4건의 이상반응은 경증으로 1건은 중증으로 판단되었다. 마지막으로, 2명을 제외하고 모두 생성물의 일시적 또는 확실한 중단에 따라 완전히 해결되었다고 기록하였다. 한 경우는 연구 종료 시에 여전히 해결되지 않았고 다른 한 경우는 후속 기록이 없었다.

전체 결론

본 임상 연구를 통하여 글리세롤 및 파라핀 (고상 및 액상)을 조합한 국소용 조성물 A는 중등 내지 중증의 요독성 건조증 치료에 효과적이라는 것을 보였다. 건조증 병소에 대한 주요 효과는 7일 후 달성되며, 28일 후 더욱 개선되고 56일 유지되었다. 조성물 A 효과는 병소 임상 등급의 상당한 감소로 관찰되는 바와 같이 임상적이며 비늘 정도 (SURFT) 및 두께 (MOD) 평가 인자들의 상당한 감소로 보여지는 바와 같이 실험적 (D-Squame®)이다.

조성물 A에 의한 요독성 건조증 치료는 요독성 가려움증에 대한 현저한 개선과 연관되었다. 이는 조성물 Ark 요독성 가려움증도 치료할 수 있다는 것을 보인다. 또한 삶의 품의 상당한 개선과 연관되었다.

효능, 내성 및 사용 용이성 관련 조성물 A에 대한 환자 수용도는 대부분의 환자들에서 만족 내지 매우 만족으로 나타났다.

생성물의 국소적 내성 프로파일은 매우 양호하였다. 실험 생성물 관련 국소적 AE는 홍반 (1%), 가려움증 (2%), 국소 화상 (1%) 및 통증 (1%)을 유발하였다. 실험 생성물과 관련될 수 있는 전신적 AE는 보고되지 않았다. 결론적으로, 조성물 A는 중등 내지 중증 요독성 건조증 및 요독성 가려움증 환자에게서 양호한 효능 및 안전성 프로파일을 보였다.

실시예 4: 제2차 임상 연구: 중등 내지 중증 요독성 건조증 환자에 대한 조성물 B의 장기 효능 및 안전성

연구 목적은 다음과 같다: 1) 실생활에서(초기치료, 지속치료) 요독성 건조증에 대한 조성물 B의 장기 효과 입증; 2) 장기적 사용 이후 조성물 B의 장기적 국소 내성 및 환자 수용도 평가; 및 3) 요독성 건조증 환자에 대한 장기 치료 과정에서 조성물 B의 치료적 용량 및 투약 요법 결정.

연구 모집단

실시예 3연구에서 등록된 것과 동일한 선정 및 배제 기준으로 중증 요독성 건조증 환자들이 등록되었다. 유지신장투석 (MRD, 혈액투석, 복강투석)을 받고, 최소한 18세 이상이며, 최소한 5 실험 부위 (우 하퇴부, 좌 하퇴부, 동정맥 단락 없는 아래팔, 가슴 목등)중 최소한 하나에서 최소한 중증도 점수 2 이상인 요독성 건조증을 앓는 남성 및 여성 환자들이 등록하였다. 240명 환자들을 계획하고; 237명이 선정되고 235명이 최종적으로 무작위로 연구에 선발되었고, 즉 118 환자들이 활성 집단 (조성물 B) 및 117 환자들이 비히클 집단으로 무작위 배정되었다.

연구 설계

연구는 다음 3 상들로 구성되었다:

I상에서는 무작위, 비히클-대조, 이중맹검, 병행 집단, 및 비교 (초기 치료 시기).

II 상은 치료되지 않은 환자들에 대한 무작위, 이중맹검, 병행 집단 및 비교 (무-치료 후속 조치).

III상은 라벨 개방, 비-대조, 이때 모든 환자들은 활성 생성물 단독으로 적용되는 유지치료시기.

활성 생성물은 실시예 1의 조성물 B이다. 기준 생성물은 비히클 (즉, 글리세롤, 백색 연질 파라핀 및 액상 파라핀이 없는 조성물 B)이고 비교 수화 대조군으로 사용된다. I상에서, 조성물 B 또는 비히클이 (치료될 건조증 부위에 따라) 2-4 손톱만큼 국소적으로 매일 1회 적용되었다. III상에, 조성물 B만이 임의로 적용되었다.

치료 시기는:

- I상은 28일 동안 (기준선에서 29일까지);

II상은 21일 동안 (28일 내지 49일까지). I상 (28일)이 끝날 때 병소가 지속적이지 않은 환자들만 (즉 모든 실험 부위에서 중증도 점수가 2 미만인 환자들) II상에 진입하였다 (및 35일 또는 42일째 재발되면, 이들이 III상에 진입하였다). 28일째 지속적으로 병소를 가지는 환자들 (즉, 최소한 하나의 실험 부위에서 중증도 점수가 최소한 2인 환자들)은 직접 III상에 진입하였다.

-III상은 최소한 84일 동안 (49일 또는 II상 과정에서 재발되면 조기에서 133일까지).

평가 인자들 및 통계적 분석:

피험자 모집단에 대한 인자들 평가가 수행되었다. 1차 효능 인자들은 다음과 같았다:

- 건조증 중증도: I상 끝날 때 (28일), 피셔 정확 검정으로 두 치료 집단들에서의 반응 비율이 비교되었다.

- 로그-순위 검정으로 두 치료 집단들 사이 재발 시간이 비교되었다.

2차 인자들은 다음과 같았다:

- 요독성 건조증 시간-경과 중증도 점수 (윌콕슨 부호-순위 검정),

- 비늘 측정 (D-Squame^®, 윌콕슨 부호-순위 검정),

- 효능, 국소적 내성 및 사용 용이성 (기술적 분석)에 대한 환자에 의한 실험 생성물 수용도,

- 적용 빈도 및 생성물 소모량 (기술적 분석).

- 이상반응 (기술적 분석).

효능 결과:

중등 내지 중증 건조증 환자에 대한 글리세롤 (15%) 및 파라핀 (10%) 조합물의 장기 효능 및 안전성을 평가하는 III 상 중심적 실험을 통하여 상기 실시예 3의 단기 연구 효능 결과를 확인하였다. 조성물 B의 임상적 유의 효과는 4주간 (I상) 1일 1회 사용하는 것으로 이는 1주일 동안 매일 2회 사용한 조성물A의 임상적 효과와 동등하였다. 실제로, 조성물 B로 치료된 72명 환자들 (60%) 및 비히클로 처치된 48명 환자들 (41%)에서 치료반응이 입증되었다. 조성물B에 대한 선호도 차이는 통계적으로 유의하였다 (p=0.004).

초기 요법 후 활성 치료가 중단되면 (II상), 조성물 B의 가벼운 잔류 효과가 관찰되지만 비히클로 비교하여 유의하지 않다. 이는 활성 생성물은 병소가 완화되더라도 지속적인 요법이 필요한 완화 효과를 주로 가진다는 것을 의미한다.

요독성 건조증 임상적 점수에 대한 시간-경과 연구를 통하여 조성물 B의 신속하고도 상당한 효과가 확인되며, 이는 1주부터 비히클로 대비하여 통계적으로 유의하였다 (I상; 도 5). 치료 중단은 3 주 이후 병소의 점차적 재발로 이어졌다 (II 상). 마지막으로, 평균적으로 매일 1회 투여 요법에 따라 조성물 B로 모든 환자들을 치료하면 다시 병소가 완화되었다 (III상). 효과 지속성은 매우 양호하였고, 유지 요법 하에서 질환 재발비율은 매우 낮았다 (III상 끝날 때 2%). 실시예 3의 연구와 같이, D-Squame^®을 이용한 비늘 측정으로 평가자에 의한 임상적 평가가 확인되었고, 조성물 B 치료 과정에서 비늘 감소는 (p<0.001, 집단 내 분석) 비히클 대비 (p<0.01, 집단 내 분석) 통계적으로 유의한 차이가 있었다.

환자에 의한 조성물 B 수용도는 효능 (환자의 92%에서 만족 내지 매우 만족)뿐 아니라 사용 용이성 (93%) 관점에서 매우 높았다.

본 III상 중심적 연구를 통하여 다음과 같은 계획으로 중등 내지 중증 요독성 건조증 소견에서 생성물의 투여요법을 설정할 수 있다: 건조증 전 부위에 적용할 때마다 약 10gr 크림 함량으로 매일 1회 적용 투여하는 장기적 및 지속적 요법.

안전성 결과:

요독성 건조증 환자에 대한 장기간 사용 이후 조성물 B의 양호한 안전성 프로파일이 확인되었다. 비-전신적 흡수 활성성분들을 함유한 국소용 생성물로, 생성물 투여는 어떠한 전신적 부작용을 일으키지 않았다. 실시예 3 연구에서와 같이, 생성물 관련 이상반응들은 빈도가 낮았으며, 12/235 환자들에서 보고되었다 (5%). 이들 AE는 모두 국소적이고 적용부위에서 자극 또는 홍반 반응 (5 환자들, 2.1%), 알레르기 피부염 또는 국소적 수포 (3 환자들, 1.3%), 가려움증 악화 (3 환자들, 1.3%) 및 발한이상증 (1 환자, 0.4%)였다. 이들 데이터는 목표 모집단들이 일반적으로 국소제품에 쉽게 자극된다는 점에서, 매우 호의적인 결과이다.

기타 우수한 국소적 내성 프로파일을 보이며, 이는 국소적 내성에 대한 환자의 생성물 수용도이고 (환자들 96%는 양호 내지 매우 양호한 내성), 이 역시 실시예 3 연구 결과와 일치하였다.

참고문헌들

없음

Claims

요독성 건조증 및/또는 요독성 가려움증 치료를 위하여 국소적으로 사용되는 활성성분들로서 글리세롤, 백색 연질 파라핀 및 액상 파라핀의 조합물을 포함하는 약학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 국소적 사용은 1일 1회 투여 요법에 따르는, 약학적 조성물.
제2항에 있어서, 최소한 2주, 바람직하게는 4주 동안 1일 1회 투여요법을 따르는, 약학적 조성물.
선행 항들 중 어느 하나의 항에 있어서, 15개의 성분들 미만, 바람직하게는 10개의 성분들 미만으로 구성되는, 약학적 조성물.
선행 항들 중 어느 하나의 항에 있어서, 유지신장투석 (MRD)을 받는 환자들의 요독성 건조증 치료를 위한, 약학적 조성물.
선행 항들 중 어느 하나의 항에 있어서, 백색 연질 파라핀은 적점 (dropping point)이 35 내지 70℃인, 약학적 조성물.
제6항에 있어서, 백색 연질 파라핀은 적점 (dropping point)이 51 내지 57℃, 바람직하게는 약 54℃인, 약학적 조성물.
선행 항들 중 어느 하나의 항에 있어서, 백색 연질 파라핀은 점조도가 175 내지 195 1/10 mm (25℃에서의 원뿔 관입), 바람직하게는 약 185 1/10 mm (25℃에서의 원뿔 관입)인, 약학적 조성물.
선행 항들 중 어느 하나의 항에 있어서, 백색 연질 파라핀은 점도가 100 ℃에서 4 내지 5 cSt, 바람직하게는 100℃에서 4.8 cSt인, 약학적 조성물.
선행 항들 중 어느 하나의 항에 있어서, 약 15%의 글리세롤, 약 8%의 백색 연질 파라핀 및 약 2%의 액상 파라핀을 포함하는, 약학적 조성물.
선행 항들 중 어느 하나의 항에 있어서, 스테아르산, 글리세롤 모노스테아레이트, 폴리디메틸시클로실록산, 디메티콘, 폴리에틸렌 글리콜 600, 트롤라민, 프로필 파라히드록시벤조에이트로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 부형제를 포함하는, 약학적 조성물.
선행 항들 중 어느 하나의 항에 있어서, 유-중-수 (O/W) 에멀션 형태인, 약학적 조성물.
선행 항들 중 어느 하나의 항에 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 바람직하게는 1일 1회 피부에 적용하는 단계를 포함하는, 요독성 건조증 및/또는 요독성 가려움증 치료방법.
제13항에 있어서, 최소한 2주, 바람직하게는 4주 동안 적용하는, 요독성 건조증 및/또는 요독성 가려움증 치료방법.