MX2011007088A - Composiciones de ciclosporina para mejorar el crecimiento de uñas. - Google Patents

Abstract

La presente invención está dirigida a formulaciones de ciclosporina y a los métodos para estimular el crecimiento de uñas y cutículas en un mamífero, incluyendo seres humanos. Las composiciones se pueden administrar tópicamente al lecho de la uña, matriz de la uña, y cutícula en una cantidad eficaz para aumentar el crecimiento y grosor de la uña, fortalecimiento y alisamiento de la uña. La composición también es eficaz en fortalecer y crecer las uñas, incluyendo las uñas de los dedos de las manos y las uñas de los dedos de los pies.

Description

COMPOSICIONES DE CICLOSPORINA PARA MEJORAR EL CRECIMIENTO DE UÑAS Campo de la Invención La presente solicitud está dirigida a composiciones de ciclosporina para mejorar el crecimiento de uñas y cutícula.

Antecedentes de la Invención La uñas, incluyendo las uñas de los dedos del pie y las uñas de los dedos de las manos, se componen principalmente de la queratina de la proteína. Las uñas de los dedos de las manos y las uñas de los dedos del pie son tej idos vivos . La uña se forma en una cavidad de la piel que ha crecido hacia adentro y es llamada matriz de la uña. Esta área genera la uña y también es llamada la raíz de la uña. La capa externa de la matriz contiene células especializadas que producen la queratina que crece hacia fuera como la placa de la uña.

La placa de la uña es designada comúnmente como uña de dedo de la mano o uña del dedo del pie.

El lecho de la uña es el tejido del dedo de la mano o tejido del dedo del pie que soporta la uña. Las uñas crecen continuamente a través de la vida de una persona, creciendo aproximadamente en un índice promedio de 3 mm por mes. Las uñas de los dedos de las manos pueden requerir 3 a 6 meses para crecer totalmente, y los uñas del dedo del pie requieren aproximadamente 12 a 18 meses. El índice de crecimiento real Ref.: 221567 es dependiente de la edad, género, estación, nivel del ejercicio, dieta, y factores hereditarios.

El tratamiento de problemas de las uñas de los dedos de la mano y las uñas de los dedos del pie debido a varias condiciones tales como anemia, deficiencia de vitaminas o minerales, onicorrexis, trastornos de riñon e hígado, psoriasis, enfermedad vascular (por ejemplo, enfermedad de Raynaud) y enfermedad cardíaca frecuentemente resultan en crecimiento pobre de la uña, líneas verticales, edema, agrietamiento, líneas horizontales, carencia de grosor y fuerza, carencia de suavidad y tendencia de rasgarse siguen siendo un problema significativo. A pesar del desarrollo de tratamientos numerosos tales como el uso de mejoramiento de uñas y barnices de dureza, elixires de proteína tales como emulsiones de colágeno de bovinos, varios tipos de cubiertas protectoras de uñas de los dedos de la manos utilizables y otros productos similares, sigue habiendo una necesidad significativa de tratamientos que aceleran el crecimiento de uñas y cutículas y restauren realmente la salud de uñas y cutículas. El problema con los tratamientos actuales para mejorar la salud de las uñas es que son en naturaleza principalmente cosméticos, en gran parte ineficaces y requieren mucho tiempo. Hay una necesidad por composiciones que mejoren o aceleran el crecimiento de uñas y cutículas y restauren realmente uñas y cutículas a su salud natural para engrosar, fortalecer y alisar la uña.

Sumario de la Invención La presente invención está dirigida a formulaciones de ciclosporina y a los métodos para estimular el crecimiento de uñas y cutículas (eponiqio) en un mamífero, incluyendo seres humanos e incluye ambas uñas de los dedos de la mano y uñas de los dedos del pie. Las composiciones se pueden administrar tópicamente al lecho de la uña, matriz de la uña, extremo o parte final de la uña y cutícula en una cantidad eficaz para aumentar el crecimiento y grosor de la uña, fortalecimiento y alisamiento de la uña y la cutícula y para tratar un trastorno de la uña. La composición puede ser una composición farmacéutica o una composición para uso cosmético.

Las composiciones de la presente invención son comprendidas de composiciones tópicas de ciclosporina que pueden estar en la forma de soluciones, emulsiones, emulsiones inversas o micro, coloides, suspensiones, dispersiones, geles, pastas y barnices que contienen ciclosporina, en particular ciclosporina A, derivados y componentes de ciclosporina A, y también pueden incluir ciclosporina B - Z, las estructuras de las cuales son bien conocidas en el arte previo. La composición de la presente invención se puede administrar simultáneamente con otros terapéuticos tales como agentes antimicóticos administrados oralmente .

Las composiciones de la presente invención también son útiles para tratar condiciones y enfermedades de la uña tales como psoriasis de uñas, distrofia psoriásica de uñas, oniquia, oniquiagriposis , oniquia atrofia, onicocriptosis , onicodistrofia, onicogriposis , onicolisis, onicomadesis , onicauxis, onicomicosis , onicorrexis, tiña ungüis, onicofosis, onicoptosis, paroniquia, pseudomonas, pterigión y pterigión ungueal invertido, coiloniquia, hematoma subungual u otro trauma a la uña, deficiencia de ácido fólico, leuconiquia, síndrome de uña rótula, melanoniquia, deficiencia de proteínas, uñas frágiles y descascaradas, uñas dañadas con metacrilato de metilo, deficiencia de vitamina C, deficiencia de vitaminas, tinea unguis, adelgazamiento de uñas asociadas con liquen plano, enfermedad de Raynaud, sangrado asociado a artritis reumatoide, líneas de beau, y líneas de Mee asociadas a ciertas clases de envenenamiento.

Las modalidades de la invención incluyen, pero no se limitan a lo siguiente: 1. Una composición para utilizar en acelerar el crecimiento de las uñas de los dedos de los pies o de las uñas de los dedos de la mano, tratar uñas frágiles de los dedos de los pies o de los dedos de la mano y fortalecer uñas del dedo del pie o en un ser humano o un animal, la composición comprende: una composición seleccionada del grupo que consiste de una emulsión, solución, gel, pasta, dispersión o suspensión que comprende ciclosporina. 2. La formulación del párrafo 1 en donde la ciclosporina es ciclosporina A. 3. La formulación de los párrafos 1 - 2 en donde la ciclosporina es un derivado o un segmento de ciclosporina A. 4. La formulación de los párrafos 1 - 3 en donde la composición es una emulsión. 5. La formulación de los párrafos 1 - 4 en donde la ciclosporina es ciclosporina A y está presente en una emulsión en la cantidad de 0.05% peso/volumen. 6. La formulación de los párrafos 4 y 5 en donde la emulsión también contiene glicerina, aceite de ricino, polisorbato 80 y carbomero 1342. 7. La formulación de los párrafos 2 y 4 - 5 en donde la ciclosporina es ciclosporina A y está presente en una solución en la cantidad de 0.01 - 0.0125% peso/volumen. 8. La formulación del párrafo 1 en donde la ciclosporina está presente en la cantidad de 0.001 - 50% peso/volumen de la composición. 9. Un método de acelerar el crecimiento de las uñas, tratar uñas frágiles o fortalecer el crecimiento de las uñas en un ser humano o un animal, el método comprende: aplicar una composición seleccionada del grupo que consiste de una emulsión, solución, gel, pasta, dispersión o suspensión que comprende ciclosporina, en donde la emulsión, solución, gel, pasta, dispersión o suspensión que comprende ciclosporina se aplica tópicamente a las uñas, cutículas o matriz de la uña del ser humano o animal por lo menos una vez al día. 10. El método del párrafo 9 en donde la ciclosporina es la ciclosporina A. 11. El método del párrafo 9 en donde la ciclosporina es un derivado o un segmento de la ciclosporina A. 12. El método del párrafo 10 en donde la composición es una emulsión. 13. El método del párrafo 12 en donde la ciclosporina es la ciclosporina A y está presente en una emulsión en la cantidad de 0.05% peso/volumen. 14. El método de los párrafos 9 - 13 en donde la emulsión también contiene glicerina, aceite de ricino, polisorbato 80 y carbómero 1342. 15. El método de los párrafos 9 - 13 en donde la ciclosporina es ciclosporina A y está presente en una solución en la cantidad peso/volumen de 0.01 - 0.0125%. 16. El método del párrafo 9 en donde la ciclosporina está presente en la cantidad de 0.001 - 50% peso/volumen de la composición. 17. Una composición para utilizar en tratar un trastorno seleccionado del grupo que consiste de psoriasis de la uña, distrofia psoriásica de uñas, oniquia, oniquiagriposis , oniquia atrofia, onicocriptosis , onicodistrofia, onicogriposis , onicolisis, onicomadesis, onicauxis, onicomicosis , onicorrexis, tiña ungüis, onicofosis, onicoptosis, paroniquia, pseudomonas, pterigión y pterigión ungueal invertido, coiloniquia, hematoma subungual u otro trauma a la uña, deficiencia de acida fólico, leuconiquia, síndrome de uña rótula, melanoniquia, deficiencia de proteínas, uñas frágiles y descascaradas, uñas dañadas con metacrilato de metilo, deficiencia de vitamina C, deficiencia de vitaminas, tinea unguis, adelgazamiento de uñas asociadas con liquen plano, enfermedad de Raynaud, sangrado asociado a artritis reumatoide, líneas de beau, y líneas de Mee en donde la composición es seleccionada del grupo que consiste de una emulsión, solución, gel, pasta, dispersión o suspensión que comprende ciclosporina . 18. La composición del párrafo 17 en donde la composición es aplicada de una de las siguientes seleccionada del grupo que consiste de una vez al día, dos veces al día, tres veces al día, cuatro veces al día, una vez por semana, dos veces por semana, tres veces por semana, cuatro veces por semana, cinco veces a la semana o seis veces una semana. 19. La composición de los párrafos 17 - 18 en donde la composición es aplicada con un aplicador. 20. La composición de los párrafos 17 y 18 en donde la composición es contenida en un kit que comprende un frasco o un dispensador que contiene la composición y un cepillo aplicador . 21. La composición de los párrafos 17 - 20 en donde la ciclosporina está presente en una concentración seleccionada del grupo que consiste de 0.1 hasta 20% peso/volumen, 0.1 - 10% peso/volumen, 0.1 - 5% peso/volumen, 0.1 1. 0% peso/volumen, 0.09% - 0 .1% peso/volumen, 0.08% - 0. 1% peso/volumen, 0.07% 0 .1% peso/volumen, 0.06% 0. 1% peso/volumen, 0.05% - 0 .1% peso/volumen, 0.04% - 0. 1% peso/volumen, 0.03% - 0 .1% peso/volumen, 0.02% 0. 1% peso/volumen, 0.01% - 0. 1% peso/volumen, 0.01 · - 0.09%, 0.01 - 0.08% peso/volumen 0.01 - 0.07%, 0.01 - 0.06% peso/volumen, 0.01 - 0.05% peso/volumen, 0.01 - 0.04% peso/volumen, 0.01 -0.03% peso/volumen, 0.01 - 0.02% peso/volumen, 0.01 - 0.0125% peso/volumen y lo más preferiblemente 0.01 hasta 0.05% o 0.01% peso/volumen, 0.0125% peso/volumen, 0.02% peso/volumen, 0.03% peso/volumen, 0.04% peso/volumen, 0.05% peso/volumen, 0.06% peso/volumen, 0.07% peso/volumen, 0.08% peso/volumen, 0.09% peso/volumen, 0.1% peso/volumen, 0.005% peso/volumen, y 0.0015% peso/volumen. 22. La composición de los párrafos 17 - 21 en donde la ciclosporina es seleccionada del grupo que consiste de ciclosporina A, derivados de ciclosporina A, y ciclosporina A - Z y sales de las mismas. 23. La composición de los párrafos 17 - 22 para uso en aplicación a cutículas. 24. La composición del párrafo 23 en donde la aplicación a las cutículas provoca crecimiento de la cutícula incrementado. 25. El uso de la composición farmacéutica o cosmética que contiene ciclosporina para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de las siguientes enfermedades seleccionadas del grupo que consiste de psoriasis de la uña, distrofia psoriásica de uñas, oniquia, oniquiagriposis , oniquia atrofia, onic'ocriptosis , onicodistrofia, onicogriposis , onicolisis, onicomadesis , onicauxis, onicomicosis , onicorrexis, tiña ungüis, onicofosis, onicoptosis, paroniquia, pseudomonas, pterigión y pterigión ungueal invertido, coiloniquia, hematoma subungual u otro trauma a la uña, deficiencia de acida fólico, leuconiquia, síndrome de uña rótula, melanoniquia, deficiencia de proteínas, uñas frágiles y descarada, uñas dañadas con metacrilato de metilo, deficiencia de vitamina C, deficiencia de vitaminas, tinea unguis, adelgazamiento de uñas asociado con liquen plano, enfermedad de Raynaud, sangrado asociado a artritis reumatoide, líneas de beau, y líneas de Mee en donde la composición es seleccionada del grupo que consiste de una emulsión, solución, gel, pasta, dispersión o suspensión. 26. El uso del párrafo 25 en donde la ciclosporina está presente en una concentración seleccionada del grupo que consiste de 0.1 a 20% peso/volumen, 0.1 - 10% peso/volumen, 0.1 - 5% peso/volumen, 0.1 - 1.0% peso/volumen, 0.09% ¦ - 0.1% peso/volumen, 0 .08% - 0.1% peso/volumen, 0.07% 0.1% peso/volumen, 0 .06% 0.1% peso/volumen, 0.05% 0.1% peso/volumen, 0 .04% - 0.1% peso/volumen , 0.03% - 0.1% peso/volumen, 0 .02% - 0.1% peso/volumen, 0.01% - 0.1% peso/volumen, 0. , 01 - 0.09%, 0.01 - 0.08% 0.01 - 0.07% peso/volumen, 0 .01 - 0.06% peso/volumen, 0.01 - 0.05% peso/volumen, 0 .01 0.04% peso/volumen, 0.01 0.03% peso/volumen , 0. .01 - 0.02% peso/volumen, 0 .01 - 0 .0125% peso/volumen y lo más preferiblemente 0.01 hasta 0. 05% O 0.01% peso/volumen, 0.0125% peso/volumen, 0.02% peso/volumen, 0.03% peso/volumen, 0.04 % peso/volumen, 0.05% peso/volumen, 0.06% peso/volumen, 0.07% peso/volumen, 0.08% peso/volumen, 0.09% peso/volumen, 0.1% peso/volumen, 0.005% peso/volumen y 0.0015% peso/volumen.

Descripción Detallada de la Invención Las composiciones de ciclosporina de la presente invención son aplicadas tópicamente en la uña por un aplicador, y se puede administrar múltiples veces al día. Las concentraciones de 0.01 hasta 50% peso/volumen de ciclosporina y en particular ciclosporina A se contemplan por este medio incluyendo 0.1 hasta 20% peso/volumen, 0.1 - 10% peso/volumen, 0.1 - 5% peso/volumen, 0.1 - 1.0% peso/volumen, 0.09% - 0.1% peso/volumen, 0.08% - 0.1% peso/volumen, 0.07% - 0.1% peso/volumen, 0. .06% - 0. 1% peso/volumen, 0.05% - 0.1% peso/volumen, 0 .04% - 0.1% peso/volumen, 0.03% 0.1% peso/volumen, 0 .02% - 0.1% peso/volumen, 0.01% - 0.1% peso/volumen, 0. , 01 ¦ - 0. 09%, 0.01 - 0.08% 0.01 -¦ 0.07% peso/volumen, 0 .01 0 .06% peso/volumen, 0.01 0.05% peso/volumen, 0 .01 0 .04% peso/volumen, 0.01 0.03% peso/volumen, 0. , 01 ¦ - 0. 02% peso/volumen, 0.01 0.0125% peso/volumen, 0. 001 - 0. 009% peso/volumen, 0.001 0.008% peso/volumen, 0. 001 - 0. 007% peso/volumen, 0.001 0.006% peso/volumen, 0. 001 - 0. 005% peso/volumen, 0.001 - 0.004% peso/volumen, 0. 001 - 0. 003% peso/volumen, 0.001 0.002% peso/volumen, y 0.0001 - 0 .001% peso/volumen y lo más preferiblemente 0.01 hasta 0.05% o 0.01% peso/volumen, 0.0125% peso/volumen, 0.02% peso/volumen, 0.03% peso/volumen, 0.04% peso/volumen, 0.05% peso/volumen, 0.06% peso/volumen, 0.07% peso/volumen, 0.08% peso/volumen, 0.09% peso/volumen, 0.1% peso/volumen, 0.005% peso/volumen, 0.0015% peso/volumen de ciclosporina A nativa, ciclosporina A y derivados incluyendo ciclosporina B - Z.

De acuerdo con la presente invención, la ciclosporina A o los derivados de ciclosporina A se pueden aplicar en cualquier concentración eficaz, por ejemplo, 0.01 hasta saturación (por ejemplo mayor que 20 por ciento en peso) en un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Ejemplos específicos de excipientes farmacéuticamente aceptables pueden ser aceite de oliva, aceite de cacahuate, aceite de ricino, aceite mineral, jalea de petróleo, sulfóxido de dimetilo, cremofor, Miglyol 182 (disponible en el comercio de Dynamit Nobel Kay - fries Chemical Company, Mont Vale, New Jersey) , un alcohol (por ejemplo etanol, alcohol n-propílico o alcohol isopropílico) , liposomas o productos similares a liposoma o un fluido de silicón. Los excipientes preferidos son sulfóxido de dimetilo y aceite de oliva. Mezclas de por lo menos dos excipientes pueden ser utilizados. Los derivados de ciclosporina A se administran ventajosamente tópicamente en forma de gota (solución, emulsión o suspensión) o un ungüento que contiene una cantidad eficaz del derivado. Concentraciones de 0.01 hasta 50 por ciento en peso, preferiblemente 0.1 a 20 por ciento en peso, de los derivados de ciclosporina A se utilizan en la práctica de la presente invención.

Ciclosporinas son un grupo de oligopéptidos cíclicos no polares con actividad inmunosupresora. conocida. Ciclosporina A, junto con varios otros metabolitos menores, así como ciclosporina B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, L, M, N, O, P, Q, R, S, T, U, V, W, X, Y y Z, se han identificado. Además, los derivados, sales y similares de tales ciclosporinas y un número de análogos sintéticos se han preparado y pueden ser útiles en la presente invención. El uso de ciclosporina A y los derivados de ciclosporina A para tratar condiciones oftálmicas han sido el objeto de varias patentes, por ejemplo Ding et al Patente 5,474,979; Garst Patente US Nos. 6,254,860; 6,350,442, y 7,368,436; la descripción de cada una las cuales es incorporada completamente aquí por referencia.

En general las ciclosporinas disponibles en el comercio pueden contener una mezcla de varias ciclosporinas individuales las cuales todas compartan una estructura de péptido cíclica que consiste de once residuos de aminoácido con un peso molecular total de aproximadamente 1,200, pero con diferentes sustituyentes o configuraciones de algunos de los aminoácidos. Así la presente invención contempla mezclas de diferentes tipos de ciclosporinas o componentes de ciclosporinas .

El término "componente de ciclosporina" como se utiliza aquí está previsto que incluya cualquier miembro individual del grupo de ciclosporina, sales de la misma, derivados de la misma, análogos de la misma y mezclas de la misma, así como mezclas de dos o más sales de ciclosporinas individuales de la misma, derivados de la misma, análogos de la misma y mezclas de la misma.

Particularmente los componentes preferidos de ciclosporina incluyen, sin limitación, ciclosporina A, derivados de ciclosporina A, sales de ciclosporina A y similares y mezclas de las mismas. Ciclosporina A es un componente especialmente útil de la ciclosporina.

La estructura química para la ciclosporina A es representada por la Fórmula 1 : Fórmula I Como se utiliza aquí el término "derivados" de una ciclosporina se refiere a los compuestos que tienen estructuras suficientemente similares a la ciclosporina para funcionar de una forma subs tanc ialmente similar o substancialmente idéntica a la ciclosporina, por ejemplo, ciclosporina A, en los presentes métodos. Incluidos, sin limitación, dentro de los derivados de ciclosporina A útiles son aquellos seleccionados de ( (R) - metiltio-Sar) 3- ( ' -hidroxi-MeLeu) 4-ciclosporina A, ( (R) - (Ciclo) alqultio-Sar) 3-4-ciclosporina A, y derivados de ( (R) - (Ciclo) alquiltio-Sar) 3 -ciclosporina A descritos más adelante.

Estos derivados de ciclosporina son representados por las siguientes fórmulas generales (II) , (III) , y (IV) respectivamente : Fórmula II Fórmula IV en donde Me es metilo; Alk es alquileno 2-6C o cicloalquileno 3-6C; R es OH, COOH, alcoxicarbonilo , -NRXR2 o N(R3) -((¾)- R1R2 ; en donde Ri,R2 es H, alquilo, cicloalquil 3-6C, fenilo (opcionalmente substituido por halo, alcoxi, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino o dialquilamino) , bencilo o heterociclilo saturado o no saturado que tiene 5 o 6 miembros y 1-3 heteroátomos ; o NRxR2 es un heterociclo de 5 o 6 miembros que puede contener un heteroátomo de N, 0 o S adicional y puede ser alquilado; R3 es H o alquilo y n es 2-4; y las fracciones de alquilo contienen 1-4C.

Las presentes composiciones y métodos se pueden practicar empleando cualquier composición o combinación apropiadas de composiciones incluyendo cantidades terapéuticamente eficaces de componente de ciclosporina útil para aplicación a las uñas incluyendo la parte final o el extremo de las uñas, cutículas y matriz de la uña. El componente de ciclosporina está presente en una cantidad eficaz para proporcionar el efecto terapéutico deseado cuando la composición que contiene ciclosporina se administra a un ser humano o animal de acuerdo con la presente invención. Se contemplan mezclas de los componentes de ciclosporina. En una modalidad de la invención, el componente de ciclosporina está venta osamente presente en las composiciones en cantidades que se encuentran en el intervalo desde aproximadamente 0.01% hasta aproximadamente 0.05% por peso o 15% o aproximadamente 20% o más en peso de la composición. En otra modalidad, el componente de ciclosporina está presente en una cantidad de aproximadamente 0.01% hasta aproximadamente 5% o aproximadamente 10% o aproximadamente 15% en peso de la composición. Otras concentraciones del componente de ciclosporina contempladas son 0.1 hasta 20% peso/volumen, 0.1 10% peso/volumen, 0.1 - 5% peso/volumen, 0.1 - 1.0% peso/volumen, 0. .09% - 0. .1% peso/volumen, 0. .08% peso/ olumen, 0. .07% - 0 , .1% peso/volumen, 0. .06% peso/volumen, 0. , 05% 0 , .1% peso/volumen, 0. .04% peso/volumen, 0. .03% - 0. .1% peso/volumen, 0 , .02% peso/volumen, 0.01% - 0.1% peso/volumen, 0.01 - 0.09%, 0.01 -0.08% 0.01 - 0.07% peso/volumen, 0.01 - 0.06% peso/volumen, 0.01 - 0.05% peso/volumen, 0.01 - 0.04% peso/volumen, 0.01 -0.03% peso/volumen, 0.01 - 0.02% peso/volumen, 0.01 - 0.0125% peso/volumen y preferiblemente 0.01 hasta 0.05% o 0.01% peso/volumen, 0.0125% peso/volumen, 0.02% peso/volumen, 0.03% peso/volumen, 0.04% peso/volumen, 0.05% peso/volumen, 0.06% peso/volumen, 0.07% peso/volumen, 0.08% peso/volumen, 0.09% peso/volumen o 0.1% peso/volumen de ciclosporina A y sus derivados. Se piensa, sin embargo, que la elección de una cantidad particular de componente de ciclosporina se debe hacer de acuerdo con los factores bien conocidos en las artes medicinales, incluyendo el modo de administración, el tamaño y condición del ser humano o animal y el tipo y severidad de la condición que será tratada.

Las composiciones útiles para practicar la invención pueden ser líquidos, suspensiones, emulsiones, emulsiones inversas, micro-emulsiones, semi-sólidos , soluciones, dispersiones, cápsulas, geles, lociones, cremas, pastas, barnices y similares. Las personas experimentadas en la técnica de la formulación farmacéutica pueden ser capaces de formular las composiciones apropiadas incluyendo componentes de ciclosporina en una forma apropiada, tal como aquellas formas conocidas aquí, por ejemplo, incluyendo uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como aquellos utilizados convencionalmente en composiciones similares. Por supuesto, se debe tener cuidado de utilizar los componentes de la composición que son compatibles con el componente de ciclosporina que es utilizado y que no interfiera indebidamente o significativamente con el paso de administración en el cual la composición que es utilizada o con el ser humano o animal que es tratado. Una formulación útil particular de la presente invención es una emulsión que comprende 0.05% de ciclosporina peso/volumen, 1.0% peso/volumen de polisorbato 80, 2.2% peso/volumen de glicerina, 1.25% peso/volumen de aceite de ricino, 0.05% peso/volumen de pemulin, agua purificada y en un pH de 7.4.

Por ejemplo, los componentes de ciclosporina pueden ser combinados con los portadores que forman emulsiones durante el mezclado con agua. Tales emulsiones se describen, por ejemplo, y sin limitación, en Cavanak Patente US No. 4,388,307, la descripción de la cuales es incorporada por este medio en su totalidad aquí por referencia. Los portadores, por ejemplo, y sin limitación, portadores de glicérido, pueden ayudar a aliviar problemas de inestabilidad física tales como precipitación del componente de ciclosporina de la solución, y también pueden permitir concentraciones de plasma en sangre más altas, si se desea.

En una modalidad útil, las composiciones actualmente útiles incluyen componentes hidrofóbicos . Cualquier componente hidrofóbico apropiado se puede emplear en la presente invención. Ventajosamente, el componente de ciclosporina es solubilizado en el componente hidrofóbico. En una modalidad, el componente hidrofóbico se puede considerar como que comprende una fase discontinua en las composiciones que contienen el componente de ciclosporina actualmente útiles, por ejemplo, emulsiones de aceite en agua.

El componente hidrofóbico puede estar presente en una cantidad eficaz, por ejemplo, en una cantidad de hasta aproximadamente 1.0% por peso o aproximadamente 1.5% por peso o más de la composición.

Preferiblemente, el componente hidrofóbico comprende uno o más materiales aceitosos. Ejemplos de materiales de aceite útiles incluyen, sin limitación, aceites vegetales, aceites animales, aceites minerales, aceites sintéticos y similares y mezclas de los mismos. En una modalidad muy útil, el componente hidrofóbico comprende uno o glicéridos de ácido graso más altos. Se obtienen excelentes resultados cuando el componente hidrofóbico comprende aceite de ricino.

Otras composiciones que contienen componentes de ciclosporina útiles comprenden el componente de ciclosporina en mezcla con una cantidad emulsificante de un glicérido de ácido graso, tal como aceite de ricino y similares, y un tensioactivo, tal como polisorbato 80. Tales composiciones se describen en Ding et al los Patente U.S. 5,474,979, la descripción que es incorporada por este medio en su totalidad aquí por referencia. También ver Kaswan Patente Estadounidense 4,649,047 y Kaswan Patente Estadounidense 5,411,952, las descripciones de la cuales son incorporadas por este medio en su totalidad aquí por referencia.

En una modalidad, las composiciones actualmente útiles son auto-emulsificantes que, cuando están expuestas a un medio acuoso, forman emulsiones aceite en agua finas con poca o nada de agitación. La propiedad de auto-emulsificación permite que tales formulaciones sean administradas en forma concentrada, como por ejemplo en una gelatina suave o pasta viscosa. Además, las emulsiones se pueden preparar combinando una auto-emulsificación preconcentrada con un medio acuoso.

Los sistemas auto-emulsificantes descritos anteriormente incluyen aquellos en los cuales un componente de cicloporin se combina con mezclas de (i) triglicéridos de la cadena media y tensioactivos no iónicos, (ii) aceites vegetales y glicéridos parciales, tal como glicéridos poliglicolizados o mono- y di -glicéridos de cadena media, o (iii) aceites vegetales y tensioactivos no iónicos tales como polisorbato 80 o trioleato de glicerilo PEG-25. En ciertas formulaciones auto-emulsificantes , una "microemulsión preconcentrada" de un componente de ciclosporina se forma combinando el componente de ciclosporina con (i) a la fase hidrofílica, (II) una fase lipofílica, y (iii) un tensioactivo , así como espesantes opcionales, antioxidantes u otros excipientes. Ejemplos de tales composiciones se describen en Hauer et al Patente Estadounidense 5,342,625, la descripción la cual es incorporada por este medio en su totalidad aquí por referencia.

Además, las composiciones apropiadas pueden incluir componentes de ciclosporina en combinación con una fase de solvente hidrofílico y uno o más tensioactivos, pero no contienen solventes lipofílieos. Tales formulaciones que contienen el componente de ciclosporina pueden ser estables, simples de preparar, y tienen buenas propiedades farmacocinéticas .

Como se utilizan aquí, los términos "sistema binario", "composición binaria" y "sistema binario de excipientes" significan aquellas formulaciones y composiciones que contienen el componente de ciclosporina que contienen, además del componente de ciclosporina, una combinación de por lo menos un solvente hidrofílico y por lo menos un tensioactivo, pero que carece de un solvente lipofílico. Tales composiciones pueden ser suplementadas con adyuvantes adicionales y todavía son consideradas "binarias", siempre y cuando no incluyan una fase de solvente lipofílica.

Para preparar tales composiciones farmacéuticas, un sistema binario se combina con un componente de ciclosporina. La fase hidrofílica puede comprender uno o más solventes hidrofílicos farmacéuticamente aceptables conocidos o excipientes que son capaces de solubilizar el componente de ciclosporina. Las clases apropiadas de compuestos hidrofílicos incluyen, por ejemplo y sin limitación, alcoholes farmacéuticamente aceptables incluyendo los glicoles de polietileno.

Ejemplos de componentes de fase hidrofílica útiles en las composiciones actualmente útiles incluyen, pero no se limitan a, agua, etanol, alcohol bencílico, propilen glicol, polietilen glicoles de poco peso molecular que tienen un peso molecular de hasta aproximadamente 1,000, glicol, isosorburo de dimetilo y similares y mezclas de los mismos.

La fase hidrofílica, que comprende uno o más solventes hidrofílicos, comprende típicamente aproximadamente 10% hasta aproximadamente 90% en peso de la composición farmacéutica. La cantidad exacta utilizada variará dependiendo de la naturaleza del compuesto o los compuestos hidrofílicos utilizados, la cantidad del componente de ciclosporina presente, la forma de dosificación, la condición que es tratada y otros factores conocidos en el arte previo. Preferiblemente la fase hidrofílica comprende aproximadamente 20% hasta aproximadamente 80%, y más preferiblemente aproximadamente 30% hasta aproximadamente 60%, en peso de la composición. En donde se utilizan componentes hidrofílicos no acuosos, se puede incluir agua en la formulación en niveles que varían desde aproximadamente 0.5% hasta aproximadamente 10%, o preferiblemente desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 5%, con base en el peso total de la composición.

Cualquiera de los tensioactivos conocidos farmacéuticamente aceptables pueden ser utilizados, y mezclas de tensioactivos pueden ser utilizadas, incluyendo no iónico, aniónico, catiónico, y combinaciones de los mismos. Se prefieren los tensioactivos no iónicos, y especialmente aquellos tensioactivos que tienen un equilibrio hidrofilico/lipofílico (HLB) de 10 o más. Alternativamente, ciertas combinaciones de tensioactivos de alto- y bajo-HLB pueden ser utilizadas; preferiblemente, tales tensioactivos mezclados se utilizan en proporción de manera que el HLB de tensioactivo agregado (cuando está cargado de acuerdo con las proporciones usadas) permanece superior a 10.

Ejemplos de tensioactivos apropiados incluyen, pero no se limitan a, derivados de polioxietileno de aceites vegetales naturales o hidrogenados de tales como aceite de ricino; polioxietileno-ésteres de ácido graso de sorbitán, tales como mono, di- y tri-lauril, palmitil, estearil y oleil ásteres; sulfato de alquilo/dialquilo, sales de sulfonato o sulfosuccinato tales como lauril sulfato de sodio y dioctil sulfosuccinato de sodio; ásteres de ácido graso de polioxietileno; fosfolípidos tales como lecitinas; productos de transesterificación de triglicéridos de aceite vegetal natural y polioles de polialquileno; ásteres de ácido graso de sorbitán; esteres de ácido graso de pentaeritritol ; éteres y ásteres de alquil polioxitilen glicol; y similares. Los tensioactivos pueden ser utilizados solos o en combinación.

Otros ejemplos de los tensioactivos que pueden ser utilizados incluyen, sin limitación, derivados de aceite de ricino de polioxietileno, tales como aceite de ricino de polioxil 35 de triricinoleato de polioxitilen glicerol (CREMOPHOR® EL, disponible de BASF Corporation) , y aceite de ricino hidrogenado polioxil 40 (CREMOPHOR® RH40, disponible de BASF Corporation) ; ásteres de ácidos mono-grasos de poloxietilen (20) sorbitán, tales como polioxietilen (20) sorbitán monooleato (TWEEN® 80) , polioxietilen (20) sorbitán monostearato (TWEEN® 60) , polioxietilen sorbit n (20) monopalmitato (TWEEN® 40) , y polioxietilen sorbitán (20) monolaurato (TWEEN® 20) (todos disponibles de ICI Surfactants, Wilmington, Del.); polioxietilen glicol 200 monostearato (MYRJ® 52, disponible de Calgene Chemicals, Skokie, 111.); ásteres de poliglicerol con un HLB de 10 o mayor, tal como mono y dioleato de decablicerilo y similares; y mezclas de los mismos.

Algunas veces (como cuando las composiciones son preparadas como semi-sólidos) , puede ser ventajoso utilizar por lo menos un tensioactivo de HLB bajo adicional junto con uno o más de los tensioactivos de HLB altos anteriores. Ejemplos de tensioactivos auxiliares de HLB bajo que pueden ser utilizados incluyen, pero no se limitan a, oleatos de poliglicerol (tales como CAPROL® 10G40) ; lecitinas; mezclas monooleato de glicerilo o monolinoleato (tales como MYVEROL® 18-99 o 18-92); laurato de propilen glicol; y oleatos de sorbitán tales como monooleato de sorbitán (SPAN® 80) , trioleato de sorbitán (SPAN® 85) , y sesquioleato de sorbitán (SPAN® 20) (todo disponible de ICI Surfactants, Wilmington, Del.). La fase del tensioactivo puede comprender aproximadamente 10% hasta 90% en peso de la composición. Preferiblemente el tensioactivo comprende aproximadamente 20% hasta aproximadamente 70% de la composición, y más preferiblemente aproximadamente 40% hasta aproximadamente 60%, en peso.

Si se desea, las composiciones útiles actualmente pueden comprender además otros excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como componentes de tonicidad, componentes amortiguadores, componentes de polielectrolito, espesantes, rellenadores , diluyentes,- agentes saborizantes , agentes colorantes, antioxidantes, conservadores, tales como agentes anti -bacterianos o antifúngicos , ácidos y/o base para ajustar el pH, y similares y mezclas de los mismos. Tales aditivos, si están presentes, pueden comprender típicamente aproximadamente 0.01% hasta aproximadamente 10% en peso de la composición. Tales aditivos incluyen aquellos aditivos que son convencionales y/o bien conocidos para utilizar en composiciones f rmacéuticas similares. Por ejemplo, los agentes de espesamiento apropiados incluyen cualquiera de aquellos conocidos en el arte previo, como por ejemplo polímeros farmacéuticamente aceptables y/o espesantes inorgánicos. Tales agentes incluyen, pero no se limitan a, poliacrilato homo- y co-polímeros ; celulosas y derivados de celulosa; polivinil pirrolidonas ; resinas de polivinilo; silicatos; y similares y mezclas de los mismos.

Cuando se desea, las composiciones que contienen ciclosporina se pueden preparar como formulaciones semisólidas en lugar de líquidas por la adición de una proporción mayor de agentes de espesamiento o solidificación apropiados. Como es observado arriba, tales preparaciones pueden ser particularmente útiles como rellenadores para cápsulas de gelatina dura (en comparación con gelatina suave) . Solidificadores apropiados para la preparación de composiciones semisólidas incluyen, pero no se limitan a, polietilen glicoles que tienen un peso molecular de más de aproximadamente 1,000, tales como PEG 1450 y PEG 3350; alcohol estearílico; y dióxido de silicio coloidal (CAB-0-SIL® M-5, disponible de Cabot, Tuscola, 111.). Un estado semisólido se puede obtener frecuentemente por la adición entre aproximadamente 8% o aproximadamente 10% y aproximadamente 15% o aproximadamente 25% por peso del agente de solidificación. La cantidad real de agente de solidificación necesaria dependerá de las características físicas de los otros excipientes que están presentes.

A menos que sea observado lo contrario en otra parte aquí, las composiciones que contienen el componente de ciclosporina son administradas tópicamente. Sin embargo, otros modos de administración son posibles tal como administración sistémica, por ejemplo, administración oral de una cápsula o suspensión, inyección intramuscular, intraperitoneal , subcutánea e intraarticular o infusión de una composición que contiene componente de ciclosporina. La administración tópica incluye ungüentos, gotas, soluciones, lacas (barniz o laca de uñas pigmentados que comprende un agente antifungicida separado) , las suspensiones o emulsiones incluyen un componente de ciclosporina que se puede administrar usando un sistema de aplicador que es bien conocido en el arte previo. Las formulaciones tópicas, previstas para la administración tópica al área o áreas de tejido afectadas, pueden ser preparadas directamente, o combinando un concentrado que contiene componente de ciclosporina con un diluyente, por ejemplo, un diluyente acuoso. Tales formulaciones tópicas pueden incluir excipientes adicionales cuanto sea necesario, por ejemplo, para modificar la consistencia del índice de absorción del componente de ciclosporina.

En la preparación de las composiciones actualmente útiles, los componentes pueden ser combinados en cualquier orden con mezclado o agitación ligera para asegurar la mezcla completa .

El componente de ciclosporina se puede administrar en una suficiente cantidad, y por un suficiente tiempo, como sea necesario para proporcionar el efecto terapéutico deseado. El nivel de dosificación eficaz terapéuticamente específico puede ser dependiente en un número de factores incluyendo la condición específica que será tratada, la severidad de la condición, la actividad del componente de ciclosporina particular que es empleado, la composición que contiene el componente de ciclosporina específico empleado, el tiempo y el método de administración, la duración del tratamiento, y otros factores que son bien conocidos en las artes médicas.

Los ejemplos no limitantes siguientes ilustran ciertos aspectos de la presente invención.

Ejemplo 1 Un paciente femenino, edad 51 años, con uñas de los dedos de la mano con bordes horizontales pronunciados en sus uñas ("lineas de Beau" ) y pobre crecimiento de la uña, se aplica tópicamente cuatro veces al día con un cepillo aplicador una emulsión de ciclosporina A al 0.05% vendida bajo la marca registrada RESTASIS® por Allergan, Inc. de Irvine, California. Después de 7 días de uso, las uñas del sujeto experimentarán crecimiento acelerado sin la presencia de bordes horizontales.

Ejemplo 2 Un paciente masculino, de 44 años de edad, con la uñas de los dedos de las manos que experimentan ruptura vertical y hoyuelos posiblemente debido a la deficiencia de vitaminas o minerales, se aplica tópicamente diez veces al día con un aplicador una emulsión de ciclosporina A al 0.05% vendida bajo la marca registrada RESTASIS® por Allergan, Inc. de Irvine, California. Después de diez días de aplicación, las uñas del sujeto experimentarán crecimiento acelerado y espesor incrementado creciente y la desaparición de hoyuelos en la porción de la uña que crece hacia arriba del eponiquio y del área de la lúnula del dedo sin la presencia de hoyuelos .

Ejemplo 3 Un paciente femenino, de 45 años de edad, con uñas frágiles (onicorrexis) y adelgazamiento con crecimiento pobre, se aplica tópicamente doce veces al día con un aplicador flexible, una solución acuosa de ciclosporina A al 0.01%. Después de diez días de aplicación, las uñas del sujeto experimentarán crecimiento acelerado significativo con uñas más gruesas y menos frágiles que emergen de la matriz de la uña.

Ejemplo 4 Un paciente femenino, edad 55 años, con las uñas con bordes horizontales pronunciados ("líneas de Beau" ) y hoyuelos en sus uñas con crecimiento pobre de la uña, aplica tópicamente a sus uñas y cutículas dos veces al día con un cepillo aplicador una emulsión de ciclosporina A al 0.05% vendida bajo la marca registrada RESTASIS® por Allergan, Inc. de Irvine, California. La emulsión de ciclosporina A al 0.05% está compuesta en una laca para aplicación a las uñas y cutículas. Después de 7 días de aplicación, las uñas del sujeto experimentarán crecimiento acelerado sin la presencia de bordes horizontales.

Ejemplo 5 Un paciente masculino, de 55 años de edad, con uñas frágiles que sufren de onicorrexis y crecimiento de uñas pobre, se aplica tópicamente a sus uñas y cutículas doce veces al día con un aplicador flexible, una solución de ciclosporina A al 0.05% vendida bajo la marca registrada RESTASIS® por Allergan, Inc. de Irvine, California. Después de 5 días de aplicación, las uñas del sujeto experimentarán crecimiento acelerado sin la presencia de bordes horizontales .

Ejemplo 6 Un paciente masculino, de 65 años de edad, que sufre de psoriasis de la uña, se aplica tópicamente a sus uñas de los dedos de la mano, uñas de los dedos de los pies, cutículas y entre el lecho y uñas de los dedos de la mano y las uñas de los dedos de los pies, la emulsión del ejemplo 3, dos veces al día. Después de 7 días de aplicación, las uñas de los dedos de la mano y las uñas de los dedos de los pies del sujeto comienzan a reducir el grosor y crecer normalmente .

Ejemplo 7 Emulsiones de ciclosporina al 0.05% peso/volumen contra vehículo en un estudio de múltiples pacientes: El propósito de este estudio fue para determinar la seguridad y eficacia de una emulsión de ciclosporina contra la emulsión sola para el tratamiento de uñas frágiles y para el mejoramiento de crecimiento de uñas normal y textura.

Este fue en un solo centro, ciego para el investigador (con investigador oculto) , comparación mano a mano de emulsión de ciclosporina al 0.05% Restasis® y su vehículo, terapia del ojo seco Refresh® (que no contiene ciclosporina) en 24 pacientes para el tratamiento de uñas frágiles y para el mejoramiento del crecimiento de uñas normal y textura.

Tres uñas de los dedos de la mano objetivo fueron identificadas en cada sujeto. Dos de las uñas objetivo eran los dos uñas que tienen las muestras más severas del síndrome de la uña frágil. La tercer uña objetivo era un uña normal o, en ausencia de un uña normal, la segunda uña que parecía más sana del paciente. La uña que parecía más normal del paciente no fue tratada para poder comparar el crecimiento en las uñas tratadas al crecimiento en un uña normal no tratada, esta era la cuarta uña objetivo. La medicación del estudio fue aplicada a las uñas objetivo (los sujetos, también pueden aplicarse a todas las uñas si ellos lo desean, excepto una uña que estaba sin tratar con el fin de determinar el índice de referencia del objeto del crecimiento de la uña del dedo de la mano) por 24 semanas. Las uñas objetivo fueron valoradas en cada visita. Los pacientes valorados en las visitas de la oficina cada cuatro semanas. Había un período de control de 12 semanas después de terminación del tratamiento .

La hipótesis es que la aplicación diaria de Restasis® y o emulsión sola a uñas y lechos de uña en pacientes con uñas frágiles mejorará la textura de la uña y mejorará el crecimiento de la uña en ambas uñas afectadas y no afectadas. Este estudio de 36 semanas fue conducido en un centro. Los pacientes adultos masculinos y femeninos cumplieron con los criterios de inclusión y exclusión para la elegibilidad. El investigador principal o su representante obtuvieron consentimiento informado de todos los pacientes antes de que cualquier procedimiento de protocolo específico fuera realizado.

El punto final primario fue la proporción de pacientes que lograban un mejoramiento en la valoración global del médico (PGA) , que es una medida de la severidad de las muestras y síntomas frágiles de la uña en dos uñas objetivo. Las uñas objetivo fueron seleccionadas como las dos uñas de los dedos de la manos que tienen la traquioniquia (aspereza) más severa, onicosquizia laminar (desprendimiento) , o agrietamiento/ruptura longitudinal (irregular). Además, una uña normal fue elegida cómo la tercera uña objetivo para evaluar el efecto del tratamiento en crecimiento de la uña normal y textura. Si el paciente no tenía una uña normal, la tercera uña objetivo era la segunda uña del paciente que parecía sana. Puesto que el crecimiento de la uña varía considerablemente entre individuos, el crecimiento de la uña y la textura de la uña normal objetivo fueron comparados a una uña sin tratar en la misma mano que la uña normal objetivo. La uña sin tratar era la uña que parecía más normal en la misma mano que la uña normal objetivo y era la cuarta uña objetivo.

Los resultados secundarios incluyeron la mejora en la calidad de vida de acuerdo a lo medido por el cuestionario de satisfacción del paciente, la diferencia en la velocidad de crecimiento de la uña normal objetivo comparada a la uña sin tratar normal, y la valoración de mejoramiento global del médico (PGIA) de las cuatro uñas objetivo, que refleja la comparación de las fotografías tomadas en la referenica a las tomadas durante el estudio.

Un análisis de los datos en el día 22 de diciembre de 2009 por Allergan mostró los siguientes resultados. El crecimiento de la uña en el grupo de ciclosporina fue 7.2 mm comparado con 6.6 mm en la uña sin tratar para un aumento de 0.64 mm. El crecimiento de la uña en el grupo de la emulsión fue 5.8 mm comparado a 5.7 mm en la uña sin tratar para un incremento de 0.17 mm. La ciclosporina incrementó el crecimiento de la uña 0.5 mm más que la emulsión. El resto de las medidas mejoraron uñas de referencia en los grupos de ciclosporina y emulsión.

Para la fractura de la uña en la uña objetivo primaria en una escala de cuatro puntos de 0= ninguna, 1= ligera, 2 -moderada, y 3= severa. La fractura de la uña en el grupo de ciclosporina fue 1.55 en la referencia comparada con 0.91 en el control para una mejora de 0.64. La fractura de la uña en el grupo de emulsión fue 1.08 en la referencia comparada a 0.67 en el control en la uña de emulsión para una mejora de 0.42. La ciclosporina mejoró la fractura de la uña 0.22 puntos más que la emulsión.

Para la valoración de mejora general del médico para la uña normal con base en la textura, lustre, cambio de apariencia general de la referencia en una escala de cinco púntos de 1= mucho mejor, 2 = ligeramente mejor, 3= ningún cambio, 4= ligeramente peor, y 5= mucho peor.

La valoración de mejora general del médico en el grupo de ciclosporina fue 2.36 y en el grupo de emulsión fue 2.92 en el control. La ciclosporina mejoró la uñas normales 0.55 puntos más que la emulsión.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por el solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (16)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Una composición para utilizar en acelerar el crecimiento de uñas, tratar uñas frágiles y fortalecer uñas en un ser humano o un animal, caracterizada porque comprende: una composición seleccionada del grupo que consiste de una emulsión, solución, gel, pasta, dispersión o suspensión que comprende ciclosporina .

2. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la ciclosporina es ciclosporina A.

3. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la ciclosporina es un derivado o un segmento de ciclosporina A.

4. La formulación de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque la composición es una emulsión.

5. La formulación de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque la ciclosporina es ciclosporina A y está presente en una emulsión en la cantidad de 0.05% peso/volumen .

6. La formulación de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque la emulsión también contiene glicerina, aceite de ricino, polisorbato 80 y carbómero 1342.

7. La formulación de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque la ciclosporina es la ciclosporina A y está presente en una solución en la cantidad de 0.01 -0.0125% peso/volumen.

8. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la ciclosporina está presente en la cantidad de 0.001 - 50% peso/volumen de la composición.

9. Un método de acelerar el crecimiento de las uñas, tratar uñas frágiles o fortalecer el crecimiento de las uñas en un ser humano o un animal, caracterizado porque comprende: aplicar una composición seleccionada del grupo que consiste de una emulsión, solución, gel, pasta, dispersión o suspensión que comprende ciclosporina, en donde la emulsión, solución, gel, pasta, dispersión o suspensión que comprende ciclosporina es aplicada tópicamente a las uñas, cutículas o matriz de la uña del ser humano o animal por lo menos una vez al día.

10. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque la ciclosporina es la ciclosporina A.

11. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque la ciclosporina es un derivado o un segmento de la ciclosporina A.

12. El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque la composición es una emulsión.

13. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la ciclosporina es la ciclosporina A y está presente en una emulsión en la cantidad de 0.05% peso/volumen .

1 . El método de conformidad con la reivindicación 13 caracterizado porque la emulsión también contiene glicerina, aceite de ricino, polisorbato 80 y carbómero 1342.

15. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la ciclosporina es la ciclosporina A y está presente en una solución en la cantidad peso/volumen de 0.01 - 0.0125%.

16. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque la ciclosporina está presente en la cantidad de 0.001 - 50% peso/volumen de la composición.