MX2011004899A

MX2011004899A - Goma de mascar de nicotina estabilizada.

Info

Publication number: MX2011004899A
Application number: MX2011004899A
Authority: MX
Inventors: W Crawford Hite; Malini Batheja; Mohsen Sadatrezaei
Original assignee: Watson Lab Inc
Priority date: 2008-11-25
Filing date: 2009-11-24
Publication date: 2011-05-30
Also published as: BRPI0915256A2; US8506936B2; CA2742373C; TR201104469T1; US20100130562A1; WO2010068443A1; RU2011126020A; AU2009324945B2; EP2358362A1; AU2009324945A1; CA2742373A1; EP2358362A4

Abstract

La presente invención se refiere a una composición estable de una goma de mascar que comprende nicotina y una base de goma de mascar caracterizada por que la composición de la goma de mascar esta sustancialmente libre de cualquier liquido que contenga pares de electrones no-enlazantes que promuevan la oxidación de la base libre de nicotina. En ciertas representaciones, la composición de la goma de mascar esta libre de cualquier líquido que contenga pares de electrones no-enlazantes que promuevan la oxidación de la base libre de la nicotina.

Description

GOMA DE MASCAR DE NICOTINA ESTABILIZADA CAMPO TECNICO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un producto de goma de mascar estabilizada que contiene nicotina. En particular, la presente invención se refiere a un producto de goma de mascar que reduce o elimina el uso de componentes líquidos que promueven, facilitan y/o aceleran la oxidación de la base libre de nicotina a nicotina-N-oxido.

ANTECEDENTE DEL ARTE Desde hace tiempo se sabe que la nicotina es un componente de diversos productos del tabaco que contribuye a la adicción. El arte es rico con los métodos para administrar nicotina a humanos sin el uso de tabaco. Estas administraciones de nicotina libres de tabaco están diseñadas para reducir la dependencia humana en los productos de tabaco. Algunos métodos de administración de nicotina libre de tabaco incluyen parches transdérmicos o productos de confitería como pastillas. Otro método bien conocido para la administración de nicotina sin el uso de tabaco es el uso de goma de mascar.

Se pueden encontrar ejemplos de gomas de mascar con nicotina en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 3, 845, 217; 3,877, 468; 3, 901 , 248; 5, 488, 962 y 6, 344, 222 y la Publicación de Tratado de Cooperación de Patentes No. WO 2007/053096. Las gomas de mascar con nicotina también están disponibles comercialmente bajo el nombre comercial NICORETTE® y THRIVE®. Estas técnicas previas de gomas de mascar con nicotina se pueden preparar con plastificantes líquidos hidrofílicos o solventes tales como glicerina, propilenglicol, o etanol. Estos líquidos hidrofílicos, incluso en pequeñas cantidades, pueden promover la degradación de nicotina en impurezas indeseables.

La nicotina, o 3-(1 -mettl-2-pirrolidinil) piridina, es una amina terciaria con la siguiente estructura: Bajo condiciones ambientales, la nicotina es un líquido higroscópico, volátil, aceitoso que es sensible a la luz y al aire. Las propiedades químicas y físicas de la nicotina presentan un número de problemas de procesamiento y estabilidad. Por ejemplo, ya que la nicotina es volátil, esta se puede evaporar durante su incorporación a una vehículo de administración tales como una goma o pastilla. Además, el nitrógeno en el anillo pirrolidinico puede experimentar protonación en presencia de un ácido. La base libre de la nicotina es lábil a oxidación a través de un ataque electrofílico.

Algunos de los componentes que se pueden utilizar en las gomas de nicotina contienen pares de electrones no-enlazantes que tienden a promover y/o facilitar la oxidación no deseada de la base libre de la nicotina presente en las gomas de mascar de nicotina. Cuando los ingredientes con pares de electrones no-enlazantes están en forma líquida, incluso en concentraciones relativamente pequeñas, el nitrógeno pirrolidinico en la molécula de nicotina esta más propenso a la oxidación y a la degradación no deseada.

En un esfuerzo de reducir los problemas de procesamiento y estabilidad asociados con el compuesto de nicotina, un número de complejos de nicotina se han descrito en el arte. Por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos No. 5, 512, 306 emplea un complejo de ciclodextrina y nicotina para preparar sustitutos para fumar tales como, tabletas y polvos. Un método más común involucra la preparación de un complejo de nicotina y una resina de intercambio iónico. Los complejos de intercambio iónico-nicotina se describen en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 3, 845, 217; 3, 877, 468; y 3, 901 , 468, las cuales se incorporan en la presente por referencia. Un complejo bien conocido que actualmente es utilizado en las gomas de mascar con nicotina disponibles comercialmente es la Nicotina Polacrilex, la cual es un complejo de nicotina y resina de intercambio de cationico AMBERLITE 164.

A pesar de que los complejos de nicotina anteriormente mencionados han mejorado el proceso y estabilidad de la nicotina, no han resuelto completamente los problemas. Por ejemplo, estos complejos conservan alguna base libre de nicotina. La base libre de nicotina residual esta propensa a oxidación especialmente cuando en la presencia de líquidos con pares de electrones no enlazantes, especialmente líquidos con restos de hidróxido.

Por lo tanto, un objetivo de la presente invención es proporcionar una goma de mascar que contiene nicotina con una mayor estabilidad.

Otro objetivo de la presente invención es proporcionar una goma de mascar que contiene nicotina que tiene una vida útil más larga que las gomas de mascar con nicotina actualmente disponibles.

También un objetivo de la presente invención es proporcionar una goma de mascar que contiene nicotina la cual muestra niveles reducidos de trans-Nicotina-N-oxido y cis-Nicotina-N-Oxido en caso de almacenamiento.

Un objetivo, adicional de la presente invención es proporcionar una goma de mascar con nicotina que se prepara sin un líquido que contiene pares de electrones no-enlazantes, preferentemente sin líquidos que contienen residuos de hidroxilo.

También un objetivo adicional de la presente invención es proporcionar una goma de mascar que contenga nicotina la cual se prepara solo con líquidos hidrofóbicos.

Otro objetivo de la presente invención es proporcionar una goma de mascar que contiene nicotina la cual se prepara con pocos o sin líquidos hidrofílicos.

Estos y otros objetivos de la presente invención llegarán a ser aparentes de una revisión de la especificación adjunta.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Los objetivos anteriores y otros se obtienen mediante la preparación de una goma de mascar con nicotina sin un liquido que contiene pares de electrones no-enlazantes, preferentemente sin un liquido que contenga residuos de hidroxilo. En una representación de la invención, la goma de mascar con nicotina se prepara sin líquidos hidrofílicos. En una representación alterna de la invención, la goma de mascar con nicotina se prepara solo con líquidos hidrofobicos.

Se sabe que la nicotina protonada que existe como un complejo con una resina de intercambio catiónico no es reactiva a la oxidación, y por lo tanto, la nicotina en el complejo de resina de intercambio catónico es estable. Sin embargo, el complejo resina de intercambio catiónico-nicotina contiene una pequeña porción de base libre de nicotina. Cualquier compuesto químico existente en el microambiente de la base libre de nicotina puede compartir pares de electrones no-enlazantes con la base libre de nicotina promoverá, es decir, facilitará y/o acelerará, la producción del compuesto de nicotina-N-oxido inesperada. Por ejemplo, se cree que los líquidos tales como el agua y etanol que contienen grupos funcionales de hidroxilo pueden invadir fácilmente los microambientes que contienen base libre de nicotina y promuevan la oxidación a nicotina-N-oxido. La nicotina-N-oxido puede estar presente en la configuración cis o trans, con la configuración trans es más estable y, por lo tanto, más prominentes.

A fin de reducir y/o evitar la reacción de oxidación potencial en el nitrógeno pirrolidinico cargado positivamente de la molécula de nicotina, la presente invención es una goma de mascar de nicotina que esta sustancialmente libre de líquidos que contienen residuos con pares de electrones no-enlazantes que promueven la oxidación de la base libre de nicotina. La goma de mascar de nicotina de acuerdo con la presente invención debe contener o ser preparada con alrededor de 0% a alrededor de 1% por peso basado en el peso total de la goma de mascar de nicotina, de un liquido que contiene pares de electrones no-enlazantes, que promueven la oxidación de la base libre de nicotina, preferentemente alrededor de 0% a alrededor de 0.5% por peso del peso total de la goma de mascar de nicotina y más preferentemente alrededor de 0 % a alrededor de 0.25 % por peso del peso total de la goma de mascar de nicotina. Si es posible, la goma de mascar de nicotina preparada de acuerdo con la presente invención será preparada sin ningún líquido que contenga pares de electrones no-enlazantes que promueven la oxidación de la base libre de nicotina.

En una representación de la presente invención, la goma de mascar con nicotina esta sustancialmente libre de líquidos que contienen residuos de hidroxilo que puedan fácilmente invadir los microambientes de la base libre de nicotina en la goma de mascar de nicotina. La goma de mascar de nicotina de acuerdo a esta representación debe contener o ser preparada con alrededor de 0% a alrededor de 1% por peso basado en el peso total de la goma de mascar de nicotina de un liquido que contiene residuos de hidroxilo, preferentemente alrededor de 0% a alrededor de 0.5% por peso del peso total de la goma de mascar de nicotina, y más preferentemente alrededor de 0% a alrededor de 0.25% por peso del peso total de la goma de mascar de nicotina. Si es posible, la goma de mascar de nicotina preparada de acuerdo con esta representación será preparada sin ningún líquido que contenga residuos de hidroxilo.

Otra representación de la presente invención es una goma de mascar de nicotina que esta sustancialmente libre de líquidos hidrofílicos. Esta representación de la presente invención deberá contener o ser preparada con alrededor de 0% a alrededor de 1 % por peso en base al peso total de la goma de mascar de nicotina de un liquido hidrofílico, preferentemente alrededor de 0% a alrededor de 0.5% por peso del peso total de la goma de mascar de nicotina y más preferentemente alrededor de 0% a alrededor de 0.25% por peso del peso total de la goma de mascar de nicotina. Idealmente, la goma de mascar con nicotina preparada de acuerdo con esta representación de la presente invención deberá ser preparada sin ningún líquido hidrofílico y, por lo tanto, no contendrá un líquido hidrofílico. Algunos ejemplos de líquidos hidrofílicos que han sido utilizados en la preparación de las gomas de mascar de nicotina incluyen, plastificantes, solventes y portadores de sabor. Ejemplos específicos de los líquidos hidrofílicos que se han utilizado en las gomas, pero no son utilizadas en la presente invención, incluyen, pero no se limitan a, agua, triacetina, propilenglicol, polietilenglicol, glicerina y etanol. Todos estos líquidos hidrofílicos poseen pares de electrones no-enlazantes y/o residuos de hidroxilo que se consideran que promueven la oxidación no esperada de base libre de nicotina.

Una representación más de la presente invención es una goma de mascar de nicotina libre o sustancialmente libre de líquidos hidrofílicos como se describieron anteriormente pero que contiene líquidos hidrofóbicos.

Los líquidos hidrofóbicos preferentes deben estar libres o sustancialmente libres de residuos de hidroxilo y si fuera posible libres o sustancialmente libres de líquidos que contengan pares de electrones no-enlazantes que promuevan la oxidación de la base libre de nicotina a nicotina-N-oxido. Se cree que el uso de líquidos hidrofóbicos mejoran la estabilidad de la nicotina en la goma de mascar mediante la reducción de la liberación prematura de la base libre de nicotina a partir del complejo resina-nicotina y haciendo un ambiente hostil para las reacciones de oxidación que ocurran. Además se cree que el ambiente hostil puede ser creado mediante el líquido hidrofóbico formando un microambiente alrededor del átomo de nitrógeno de pirrolidona cargado positivamente de las moléculas de nicotina. La presencia del líquido hidrofóbico también puede reducir la característica higroscópica de la nicotina durante el procesamiento y almacenamiento de la goma de nicotina. Ejemplos de los líquidos hidrofóbicos que pueden ser utilizados en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, triglicéridos, aceites vegetales, lecitina y mezclas de la misma. Estos líquidos hidrofóbicos se pueden emplear en la goma de nicotina como plastificantes o portadores de sabor.

En otra representación de la presente invención, la goma de mascar de nicotina esta libre o sustancialmente libre de cualquier liquido que contenga pares de electrones no-enlazantes que promuevan la oxidación de la base libre de nicotina como se describió anteriormente, libre o sustancialmente libre de cualquier liquido que contenga residuos de hidroxilo como se describió anteriormente, libre o sustancialmente libre de cualquier líquido hidrofílico como se describió anteriormente y solo contiene un liquido hidrofóbico como se describió anteriormente.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención es una goma de mascar que contiene nicotina estabilizada. La nicotina presente en la goma de mascar puede ser de cualquiera de las formas bien conocidas de la nicotina tales como una base, sal o un complejo de nicotina. Las sales de nicotina pueden incluir tartrato de hidrogeno de nicotina, bitartrato de nicotina, hidrocloruro de nicotina, dihidrocloruro de nicotina, sulfato de nicotina, citrato de nicotina, monohidrato de cloruro de zinc de nicotina y salicilato de nicotina. El complejo de nicotina puede ser un complejo adsorbente regenerativo como se describe en la Patente de los Estados Unidos 3, 877, 468, un complejo de ciclodextrina como se describe en la Patente de estados Unidos 5, 512, 306 o un complejo de intercambio iónico como se describe en la Patente de Estados Unidos No. 3, 845, 217 y 3, 901, 248. La forma preferente de la nicotina es un complejo de intercambio iónico- catión de nicotina tal como un complejo preparado con una resina de intercambio catiónico tal como orno AMBERLITE 164. El complejo de nicotina-AMBERLITE 164 comúnmente se conoce como nicotina Polacrilex. A menos que se especifique lo contrario, el termino "nicotina", como se utiliza en la presente, abarca todas las formas anteriormente mencionadas de la nicotina, y especialmente complejos de resina de intercambio catiónico-nicotina.

La cantidad de nicotina presente en las unidades individuales de goma de mascar puede oscilar de entre 0.01 por ciento en peso a alrededor de 10 por ciento en peso sobre el peso total de la unidad individual de la goma de mascar, preferentemente alrededor de 0.5 por ciento en peso a alrededor de 5 por ciento en peso y más preferentemente alrededor de 0.5 por ciento en peso a alrededor de 4 por ciento en peso. Normalmente, cada unidad de goma de mascar debe contener alrededor de 1mg a alrededor de 10mg, preferentemente alrededor de 2 mg a alrededor de 5 mg de nicotina.

Un individuo de habilidades ordinarias deberá entender que las cantidades de miligramo anteriormente mencionadas son en base a la cantidad de la base libre de nicotina presente en la goma de mascar. Más específicamente, si la nicotina esta presente en las unidades individuales de goma de mascar en forma de una sal o complejo iónico, una persona de habilidades ordinarias debe ser capaz de determinar la cantidad de sal de nicotina o complejo agregada a la formulación de la goma de mascar de este modo las unidades individuales contienen entre 1 mg y 10 mg de base libre de nicotina.

La base de goma de mascar utilizada en la presente invención puede ser cualquier tipo de base de goma convencional. La base de goma puede ser un producto natural o sintético. Ejemplos de bases de goma natural incluyen Chicle-, Jelutong-, Lechi di Caspi-, Soh-, Siak-, Katiau-, Sorwa-, Batata-, Pendare-, Perillo- , Malaya-, y Percha-gomas, caucho natural como Crepé, Látex, y Hojas y resinas naturales tales como Dammar y Mastix. Ejemplos de las bases de goma sintética incluyen polivinilacetato ("Vinnapas"), base de goma comercial "Dreyco", esteres de polivinilo, polisobutileno y redes de butadieno-estireno no toxico. Se proporcionan ejemplos de bases de gomas de mascar en las Patentes de los Estados Unidos de América Nos. 3, 877, 468; 6, 344, 222 y 6, 627, 234, las cuales se incorporan a la presente por referencia.

La presente invención también puede incluir ingredientes adicionales para mejorar o modificar las propiedades organolépticas de la goma de mascar. Algunos ejemplos de los ingredientes adicionales incluyen, plastificantes, reguladores, edulcorantes, aromatizantes, aditivos de relleno, colorantes y mezclas de los anteriores. Estos aditivos adicionales deben estar libres de cualquier líquido que contenga pares de electrones no-enlazantes que promuevan la oxidación de la base libre de nicotina, preferentemente libre de cualquier residuo de hidroxilo, liquido hidrofílico, si es necesario, debe emplearse un liquido hidrofóbico. Si los aditivos adicionales contienen pares de electrones no-enlazantes, el aditivo debe ser hidrofóbico y/o emplear una estructura en donde los pares de electrones no-enlazantes estén obstaculizados estéricamente de tal forma que se impida que los pares de electrones no-enlazantes se acerquen al microambiente del átomo de nitrógeno del anillo pirrolidinico de las moléculas de nicotina.

Los plastificantes, que algunas veces se refieren como y pueden incluir emolientes y emulsificantes en el arte de gomas de mascar, pueden ser agregados a la presente invención para reducir la viscosidad de la base de la goma a una consistencia favorable o deseable. Los ejemplos incluyen lecitina, lanolina, glicéridos (mono- y di-), acido esteárico, estearato de sodio, estearato de potasio, triacetato de glicerol (aka triacetina), monoestearato de glicerol y mezclas de los anteriores. Las ceras tales como ceras de abeja, cera microcristalina, cera de salvado de arroz, cera de polietileno, cera de petróleo, parafina, cera de carnauba, cera de candilla, manteca de cacao y polvo de cocoa desengrasado también se puede utilizar como plastificantes en la presente invención. Plastificantes adicionales que pueden ser utilizados en la presente invención pueden incluir aceites tales como aceites vegetales hidrogenados parcial o completamente, aceite de semilla de algodón hidrogenado, aceite de coco hidrogenado, aceite mineral y aceite de oliva. También se pueden utilizar grasas animales como plastificantes en la presente invención. También se pueden utilizar combinaciones de cualquiera de los anteriores plastificantes en la presente invención. Los plastificantes deben comprender alrededor de 0.05% a alrededor de 30% por peso de la composición final de la goma de mascar, preferentemente alrededor de 0.1% a alrededor de 20% basado en el peso final de la composición.

Ejemplos de reguladores que se pueden utilizar en la presente invención incluyen reguladores convencionales como el hidróxido de calcio, hidróxido de magnesio, hidróxido de aluminio, sales de fosfato y carbonato tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de calcio, bicarbonato de sodio, fosfato trisodico bicarbonato de potasio e hidróxido de calcio. Mezclas de los anteriores también se pueden utilizar en la presente invención. Una representación de la presente invención incluirá una cantidad suficiente de regulador presente en la goma de mascar para incrementar el pH de la saliva a alrededor de 7.0 o mayor, preferentemente 7.5 o más alto, y más preferentemente alrededor de 8-10 por alrededor de 3-12 minutos, preferentemente 5-10 minutos del tiempo en el que la unidad de la goma de mascar es colocada en la boca y el proceso de masticación comienza. El aumento y mantenimiento del pH de la saliva es benéfico ya que reduce la sensación de irritación de la garganta por la liberación de la nicotina de la goma de mascar. El regulador debe estar presente en una cantidad de alrededor de 0.1 a alrededor de 10% de la composición final, preferentemente alrededor de 0.5% a alrededor de 7.5% base sobre el peso final de la composición de la goma de mascar y más preferentemente alrededor de 1% a alrededor de 5% basado en el peso final de la composición de la goma de mascar.

Algunos reguladores mencionados anteriormente pueden contener pares de electrones no-enlazantes que teóricamente podría promover la reacción de oxidación no esperada con las moléculas de nicotina. Se cree que el uso de materiales sólidos tales como los reguladores anteriormente mencionados con pares de electrones no-enlazantes no promoverán la oxidación no deseada de las moléculas de nicotina cuando se utilicen en la presente invención por que los compuestos sólidos no penetrarán adecuadamente el microambiente del átomo de nitrógeno del anillo pirrolidinico de las moléculas de nicotina.

Ejemplos de edulcorantes que pueden ser utilizados en la presente invención incluyen material sacárido tales como mono-, di-, tri- y polisacáridos así como también oligosacáridos. Se pueden utilizar azucares tales como, sacarosa, glucosa (jarabe de maíz), dextrosa, azúcar invertida, fructosa y lactosa. Las formulaciones libres de azúcares o sin sacarosa pueden incluir sacarina y sus diversas sales tales como sacarina de sodio y sacarina de calcio, y/o acido ciclamico y sus diversas sales. En la presente invención también se pueden utilizar edulcorantes de dipéptido, derivados de azúcar clorada, sucralosa, dihidrochalcona, glicirrina, Stevia rebaudiana (Esteviósido) y alcoholes de azúcar tales como sorbitol, manitol, xilitol, hexa-resorcinol. Edulcorantes adicionales que pueden ser utilizados en la presente invención incluyen aspartame, acesulfame potásico, taumatina, maltodextrina y polidextrosa.

Se puede encontrar una lista más completa de los edulcorantes en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 6, 344, 222 y 5, 487, 902, la cual se incorpora en la presente por referencia. Los edulcorantes deben comprender alrededor de 5 a alrededor de 75% de la composición final de la goma de mascar, preferentemente alrededor de 10 a alrededor de 60% y más preferentemente alrededor de 15% a alrededor de 45% de la composición final. Los edulcorantes deben estar libres de cualquier liquido que contenga pares de electrones no-enlazantes que promuevan la oxidación de la base libre de nicotina, preferentemente estar libre de cualquier residuo de hidroxilo, liquido hidrofílico y, si es necesario, deben emplear un liquido hidrofóbico. Si el edulcorante contiene pares, de electrones no-enlazantes, el edulcorante debe ser un sólido cuando se agrega a la composición de la goma de mascar, un material hidrofóbico y/o emplear una estructura en donde los pares de electrones no-enlazantes sean estéricamente obstaculizados de tal forma que se impide a los pares de electrón no-enlazante acercarse al microambiente del átomo de nitrógeno del anillo pirrolidinico de las moléculas de nicotina.

Los saborizantes que pueden ser utilizados en la presente invención incluyen hierbabuena, menta verde, gaulteria, canela, coco, café, chocolate vainilla, mentol, regaliz, anís, durazno, caramelo, pina, fresa, frambuesa, uva, cereza, baya mezclada, frutas tropicales, menta y mezclas de la misma. Los saborizantes deben comprender alrededor de 0.01 % a alrededor de 5% de la composición final de la goma de mascar, preferentemente alrededor de 0.1% a alrededor de 3% basado en la composición final de la goma de mascar. Muchos de los saborizantes convencionales y comercialmente disponibles emplean un portador líquido. Cuando se selecciona un saborizante apropiado, se debe tener cuidado de asegurarse de que el portador este libre de cualquier liquido que empleé pares de electrones no-enlazantes que promuevan la oxidación de la base libre de nicotina. En particular, el portador para el saborizante debe estar libre de residuos de hidroxilo y no debe ser un líquido hidrofilico. De preferencia el portador para el saborizante debe ser un líquido hidrofóbico.

La presente invención también puede comprende un aditivo de relleno. Ejemplos de los posibles aditivos de relleno incluyen carbonato de calcio, talco, sulfato de sodio, oxido de aluminio, carbonato de magnesio, caolín, dióxido de silicón, fosfato de calcio o mezclas de los anteriores. El aditivo de relleno debe ser un material sólido, preferentemente sin pares de electrones no-enlazantes que promuevan la oxidación de la base libre de nicotina, hidrofóbico y/o debe emplear una estructura en la que los pares de electrones no-enlazantes estén obstaculizados estéricamente de tal forma que se inhiban los pares de electrón no-enlazante de acercarse al microambiente del átomo de nitrógeno del anillo pirrolidinico de las moléculas de nicotina.

La presente invención también puede incluir un colorante para mejorar el color y apariencia de la composición final. Ejemplos de los colorantes incluyen tintes y colores de tipo FD&C, extractos de frutas y vegetales, dióxido de titanio y mezclas de los anteriores. De preferencia el colorante debe ser un material sólido, más preferentemente sin la presencia de pares de electrones no-enlazantes, hidrofóbico y/o debe emplear una estructura en la que los pares de electrones no-enlazantes estén obstaculizados estéricamente de forma que inhiban los pares de electrón no-enlazante de acercarse al microambiente del átomo de nitrógeno del anillo pirrolidinico de las moléculas de nicotina. Si el colorante emplea un portador líquido se debe tener cuidado en asegurarse de que el portador esta libre de cualquier líquido que emplee pares de electrones no-enlazantes que promuevan la oxidación de la base libre de nicotina. En particular, el portador para el colorante debe estar libre de residuos de hidroxilo y no debe ser un líquido hidrofílico. De preferencia el portador para el colorante es un líquido hidrofóbico. Si el portador para el colorante es un liquido hidrofílico o contiene un residuo de hidroxilo, la cantidad del portador de colorante debe mantenerse a un mínimo, preferentemente menos de 0.1% de la composición de la goma de mascar y mas preferentemente menos de 0.05% de la composición de la goma de mascar.

En general, la presente invención se prepara agregando los diversos ingredientes a un mezclador disponible comercialmente y se mezclan los ingredientes hasta que se obtenga una mezcla homogénea. La mezcla homogénea se descarga del mezclador y se forma en la formas deseadas como hojas laminadas y cortar en tiras, extrusión en trozos o fundir en pildoras, las cuales pueden ser opcionalmente cubiertas con una cubierta estética o sello de recubrimiento y empaquetadas en botellas de plástico o en blister selladas con una hoja metálica fina.

En una representación, los ingredientes se mezclan primero fundiendo la base de goma y agregándola a un mezclador en operación o fundiendo la base de goma en un mezclador y agregando los ingredientes restantes tales como la nicotina, edulcorante, saborizante y regulador a la base de goma fundida. El proceso de toda la mezcla puede oscilar en un rango de 10 a 180 minutos y puede depender de los ingredientes empleados, el tamaño del lote y la secuencia en la que se combinan. Las cantidades, duraciones y secuencia de la mezcla se encuentran a la capacidad de un individuo de habilidades ordinarias en el arte.

Después de formar la unidad final de la goma de mascar, esta se puede cubrir opcionalmente con una cubierta estética previo al empacamiento. Una cubierta estética posible se describe en la patente de los Estados Unidos No. 6, 627, 234, la cual se incorpora a la presente por referencia.

La presente invención es estable por más de dos años y es preferentemente estable en anaquel después de empacar durante al menos tres años. En una representación de la presente invención, la goma de mascar con nicotina debe contener no mas de 6% de trans nicotina-N-oxido, preferentemente no más de 5% de trans nicotina-N-oxido, y más preferentemente no más de 4% de trans nicotina-N-oxido cuando se coloca en una botella de HDPE sellada y almacenada durante cuatro (4) semanas a 50°C y 75% de humedad relativa. La presente invención también debe contener no más de 4% de la cis nicotina-N-oxido, preferentemente no más de 3% de cis nicotina-N-oxido, y más preferentemente no más de 2.5% de cis nicotina-N-oxido cuando se coloca en una botella de HDPE sellada y almacenada durante cuatro (4) semanas a 50°C y 75% de humedad relativa.

En otra representación de la presente invención, la goma de mascar con nicotina debe contener no más de 6% de trans nicotina-N-oxido, preferentemente no más de 5% de trans nicotina-N-oxido, y más preferentemente no más de 4% de trans nicotina-N-oxido cuando se coloca en un blister respaldado con una hoja metálica fina y almacenada durante seis (6) meses a 40°C y 75% de humedad relativa. La presente invención también debe contener no más de 3% de cis nicotina-N-oxido, preferentemente no más de 2.5% de cis nicotina-N-oxido, y más preferentemente no más de 2% de cis nicotina-N-oxido cuando se coloca en un blister respaldado con una hoja metálica fina y almacenada durante seis (6) meses a 50°C y 75% de humedad relativa. Esta representación también debe contener las siguientes cantidades de las formas trans y cis de la nicotina-N-oxido después de un mes, dos meses y tres meses de almacenamiento a 40° C y 75% de humedad relativa: Preferentemente Más Mucho más preferentemente preferentemente Un mes Trans Nicotina-N-Oxido NMD 2.0% NMD 1.5% NMD 1.0% Cis Nicotina-N-Oxido NMD 1.0% NMD 0.75% NMD 0.5% Dos meses Trans Nicotina-N-Oxido NMD 3.0% NMD 2.0% NMD 1.5% Cis Nicotina-N-Oxido NMD 1.5% NMD 1.0% NMD 0.75% Tres meses Trans Nicotina-N-Oxido NMD 4.0% NMD 2.5% NMD 2.0% Cis Nicotina-N-Oxido NMD 2.0% NMD 1.5% NMD 1.0% (NMD = no más de) Las cantidades anteriores de los isómeros trans y cis de nicotina-N-oxido son analizados mediante cromatografía líquida de alto rendimiento utilizando una columna de 5 µ??, 150 mm x 4.6 mm YMV PACK PRO C18 . La fase móvil consiste de 180 mi de metanol, 120 mi acetonitrilo, 3.63 g de decilsulfonato de sodio, 5.44 acetato de sodio trihidratado y 3 mi de acido acético en 700 mi de agua. Una razón de flujo de 1.0 ml/min, temperatura de la columna de 30° C, volumen de inyección de 10µ? y se utilizó un tiempo de corrida de 25 minutos.

Los productos de degradación se eluyeron en un tiempo de retención relativa para cis-nicotina-1 ' -N-oxido: 0.4 y trans-nicotina-1 '-N-oxido: 0.7. Los cromatogramas fueron registrados por un detector UV a 254 nm.

La muestra del ensayo se preparó pesando y transfiriendo una porción de la goma de mascar equivalente a una pieza de goma de mascar que contiene 4 mg de nicotina en un. matraz Erlenmeyer de 250 mi. Se agregan 100 mi de HCI 0.2 N al matraz seguido de 100 mi de la mezcla 90:10 de hexano: cloruro de metileno. Los contenidos del matraz se agitaron durante alrededor de 30 minutos o hasta que la muestra de la goma de mascar se disperso. Se permite separar las fases hasta que se obtenga una capa inferior transparente. La capa inferior transparente se filtra a través de un filtro de extracción sólida SUPELCO C18 Ambiental SPE ENVI lavado con 5 mi de metanol y 5 mi de HCI 0.2 N previo a la filtración. El filtrado se recolecta en un vial HPLC para analizar como se describió anteriormente.

DESCRIPCIÓN DE LAS REPRESENTACIONES PREFERENTES A continuación se proporciona un ejemplo y no pretende ser limitativo.

EJEMPLO 1 De acuerdo a la presente invención se preparó una unidad de goma de mascar de nicotina de 4mg con la siguiente composición: Ingrediente Porcentaje mg/unidad Nicotina Polacrilex 2.55 24.44 Base de Goma Dreyco 67.99 652.74 Sorbitol 22.1 212.16 Saborizante de Menta 3.8 36.50 Carbonato de Sodio 2.00 19.2 Bicarbonato de Sodio 1.00 9.6 Acesulfame Potásico 0.25 2.4 L-Metanol 0.25 2.4 Amarillo O&C 10 y color Café 0.05 0.4 La composición anterior se preparó agregando 1359.7 g de base de goma DREYCO a un mezclador de camiseta de alto corte. La base de goma se calentó a alrededor de 60° C y se agregó 50.9 g de nicotina polacrilex, 442 g de sorbitol, 76 g de saborizante de menta con triglicérido como un portador, 40 g de carbonato de sodio, 20 g de bicarbonato de sodio, 5.0 g de acesulfame potásico, 5.0 g de L-mentol y 0.8 g de colorante amarillo D&C #10.

Después de que los ingredientes se mezclaron, la mezcla se enfrió a aproximadamente 38° C y se removieron del mezclador y posteriormente se realizaron los procesos de laminado y corte para producir piezas individuales de goma. Las gomas posteriormente se empaquetaron en botellas de polietileno de alta densidad que se sellaron y se cubrieron. Las botellas se almacenaron a 50° C y 75% de humedad relativa durante 4 semanas.

La goma de mascar almacenada se puso a prueba periódicamente para la degradación mediante HPLC. Los resultados de estas pruebas se reportan en la Tabla ! EJEMPLO COMPARATIVO 1 No de acuerdo a la presente invención se preparó una unidad de goma de mascar de nicotina de 4 mg con la siguiente composición: Ingrediente Porcentaje mg/unidad Nicotina Polacrilex (18%) 255 24.44 Base de Goma Dreyco 67.99 652.74 Sorbitol 22.1 212.16 Saborizante de Menta 3.8 36.50 Carbonato de Sodio 2.00 19.2 Bicarbonato de Sodio 1.00 9.6 Acesulfame potásico 0.25 2.4 L-Metanol 0.25 2.4 Amarillo D&C 10 y color Café 0.05 0.4 La composición anterior se preparó agregando 1359.7 g de base de goma DREYCO a un mezclador de camiseta de alto corte. La base de goma se calentó a alrededor de 60° C y se agregó 50.9 g de nicotina polacrilex , 442 g de sorbitol, 76 g de saborizante de menta con Etanol como un portador, 40 g de carbonato de sodio, 20 g de bicarbonato de sodio, 5.0 g de acesulfame potásico, 5.0 g de L-mentol y 0.8 g de color amarillo D&C #10.

La goma de mascar almacenada se puso a prueba periódicamente para la degradación mediante HPLC. Los resultados de estas pruebas se reportan en la Tabla 1.

EJEMPLO COMPARATIVO 2 No de acuerdo a la presente invención se preparó una unidad de goma de mascar de nicotina de 4 mg con la siguiente composición: Ingrediente Porcentaje mg/unidad Nicotina Polacrilex ( 8%) 2~55 24.44 Base de Goma Dreyco 67.99 652.74 2.1 212.16 3.8 36.50 2.00 19.2 1.00 9.6 0,25 2.4 0.25 2.4 0.05 0.4 La composición anterior se preparó agregando 1359.7 g de base de goma DREYCO a un mezclador de camiseta de alto corte. La base de goma se calentó a alrededor de 60° C y se agregó 50.9 g de nicotina polacrilex , 442 g de sorbitot, 76 g de saborizante de menta con propilenglicol como un portador, 40 g de carbonato de sodio, 20 g de bicarbonato de sodio, 5.0 g de acesulfame potásico, 5.0 g de L-mentol y 0.8 g de color amarillo D&C #10.

TABLA 1 * = trans nicotina-N-oxido ** = cis nicotina-N-oxido Los datos reportados en la Tabla 1 muestra que la goma de mascar con nicotina preparada de acuerdo con la presente invención exhiben un perfil de estabilidad mejorada sobre el arte previo de las composiciones de gomas de mascar con nicotina que contienen líquidos hidrofílicos.

Los datos en la Tabla 1 se obtuvieron por medio de cromatografía liquida de alto rendimiento utilizando una columna YMC PACK PRO C18, 5µ, 150 mm x 4.6 mm. La fase móvil consiste de 180 mi de metanol, 120 mi de acetonitrilo, 3.63 de decilsulfonato de sodio, 5.44 de acetato de sodio trihidratado y 3 mi de acido acético en 700 mi de agua. Se utilizó una razón de flujo de 1.0 ml/min, temperatura de la columna de 30° C, volumen de inyección de 10µ? y tiempo de corrida de 25 minutos. Los productos de degradación se eluyeron en un tiempo de retención relativo para cis-nicotina-1 '-N-oxido: 0.4 y trans-nicotina-1 '-N-oxido: 0.7. Los cromatogramas fueron registrados por un detector de UV a 254 nm. , La muestra de ensayo se preparo pesando y transfiriendo una parte de la goma de mascar equivalente a una pieza de goma de mascar que contiene 4 mg de nicotina en un matraz Erlenmeyer de 250 mi. Se agregó 100 mi de HCI 0.2 N al matraz seguido de 100 mi de mezcla de 90:10 de hexano: cloruro de metileno. Los contenidos del matraz se agitaron durante alrededor de 30 minutos o hasta que la muestra de la goma de mascar se disperso. Se permitieron separar las fases hasta que se obtuvo una capa inferior transparente. La capa inferior transparente se filtro a través de un filtro de extracción sólida SUPELCO C 8 Environmental SPE ENVI, lavada con 5 mi de metanol y 5 mi de HCI 0.2 N previo al filtrado. El filtrado se recolecto en un vial HPLC para analizar como se describió anteriormente.

EJEMPLO 2 De acuerdo a la presente invención se preparó una unidad de goma de mascar de nicotina de 4mg con la siguiente composición: Ingrediente Porcentaje mg/unidad Nicotina Polacrilex 2.55 24.44 Base de Goma Dreyco 67.09 644.1 Sorbitol 23.2 222.72 Saborizante de Menta 3.6 34.56 Carbonato de Sodio Bicarbonato de Sodio Acesulfame potásico L-Metanol Amarillo y color Café La composición anterior se preparó agregando 610.6-kg de base de goma DREYCO a un mezclador de camiseta de alto corte. La base de goma se calentó a alrededor de 60° C y se agregó 23.5 kg de nicotina polacrilex , 210.7 kg de sorbitol, 32.8 kg de saborizante de menta con triglicérido como un portador, 18.2 kg de carbonato de sodio, 9.1 kg de bicarbonato de sodio, 2.3 kg de acesulfame potásico, 2.3 kg de L-mentol y 0.5 kg de pintura de color.

Después de que los ingredientes se mezclaron, la mezcla se enfrió aproximadamente a 38° C y se removieron del mezclador y posteriormente se realizaron los procesos de laminado y corte. Las piezas individuales de goma posteriormente se empaquetaron en empaques blister con hojas de aluminio. Los empaques blister se almacenaron a 40° C y 75% de humedad relativa durante 6 meses.

La goma de mascar almacenada se puso a prueba periódicamente para la degradación por cromatografía liquida de alto rendimiento. Los resultados de estas pruebas se reportan en la Tabla 2.

EJEMPLO COMPARATIVO 3 De acuerdo a la presente invención se preparó una unidad de goma de mascar de nicotina de 4 mg con la siguiente composición: Ingrediente Porcentaje mg/unidad Nicotina Polacrilex (18%) 2.55 24.44 Base de Goma Dreyco 67.09 644.1 Sorbitol 23.2 222.72 Saborizante de Menta 3.6 34.56 Carbonato de Sodio 2.00 19.2 Bicarbonato de Sodio 1.00 9.6 Acesulfame potásico 0.25 2.4 L-Metanol 0.25 2.4 Amarillo y color Café 0.05 0.4 La composición anterior se preparó agregando 610.6 kg de base de goma DREYCO a un mezclador de camiseta de alto corte. La base de goma se calentó a alrededor de 60° C y se agregó 23.5 kg de nicotina polacrilex, 210.7 kg de sorbitol, 32.8 kg de saborizante de menta con propilenglicol y etanol como un portador, 18.2 kg de carbonato de sodio, 9.1 kg de bicarbonato de sodio, 2.3 kg de acesulfame potásico, 2.3 kg de L-mentol y 0.5 kg de pintura de color.

Después de que los ingredientes se mezclaron, la mezcla se enfrió aproximadamente a 38° C y se removieron del mezclador y posteriormente se realizaron los procesos de laminado y corte. Las piezas individuales de goma posteriormente se empaquetaron en blíster convencionales. Los blister se almacenaron a 40° C y 75% de humedad relativa durante 6 meses. La goma de mascar almacenada se puso a prueba periódicamente para la degradación mediante cromatografía liquida de alto rendimiento. Los resultados de estas pruebas se reportan en la Tabla 2.

TABLA 2 Los datos reportados en la Tabla 2 muestran que la goma de mascar con nicotina preparada de acuerdo con la presente invención exhibe crecimiento mucho menor de los isómeros trans y cis de nicotina-N-oxido que la goma de mascar de nicotina que emplea líquidos hidrofílicos.

Los datos en la Tabla 2 se obtuvieron por medio de cromatografía liquida de alto rendimiento utilizando una columna YMC PAC K PRO C18, 5µ, 150 mm x 4:6 mm. La fase móvil consiste de 180 mi de metanol, 120 mi de acetonitrilo, 3.63 de decilsulfonato de sodio, 5.44 de acetato de sodio trihidratado y 3 mi de acido acético en 700 mi de agua. Se utilizó una razón de flujo de 1.0 ml/min, temperatura de la columna de 30° C, volumen de inyección de 10 pl y tiempo de corrida de 25 minutos. Los productos de degradación se eluyeron en un tiempo de retención relativo para cis-nicotina-1 '-N-oxido: 0.4 y trans-nicotina-1'-N-oxido: 0.7. Los cromatogramas fueron reproducidos por un detector de UV a 254 nm.

La muestra de ensayo se preparo pesando y transfiriendo una parte de la goma de mascar equivalente a una pieza de goma de mascar que contiene 4mg de nicotina en un matraz Erlenmeyer de 250 mi. Se agregó 100 mi de HCI 0.2 N al matraz seguido de 100 mi de una mezcla de 90:10 de hexano: cloruro de metileno. Los contenidos del matraz se agitaron durante alrededor de 30 minutos o hasta que la muestra de la goma de mascar se disperso. Se permitieron separar las fases hasta que se obtuvo una capa inferior transparente. La capa inferior transparente se filtro a través de un filtro de extracción sólida SUPELCO C18 Environmental SPE ENVI, lavada con 5 mi de metanol y 5 mi de HCI 0.2 N previo al filtrado. El filtrado se recolecto en un vial HPLC para analizar como se describió anteriormente.

Mientras que ciertas representaciones alternativas y preferentes de la invención han sido establecidas para propósitos de divulgar la invención, pueden ocurrir modificaciones a las representaciones divulgadas para los expertos en el arte. Por consiguiente, la presente especificación esta dirigida a cubrir todas las representaciones de la invención y las modificaciones de la misma las cuales no se apartan del espíritu y ámbito de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Lo que se reclama es: Una composición estable de una goma de mascar estable que comprende nicotina y una base de goma de mascar caracterizada porque la composición de la goma de mascar esta sustancialmente libre de cualquier liquido que contenga pares de electrones no-enlazantes que promuevan la oxidación de la base libre de la nicotina. La composición estable de la goma de mascar como se define en la reivindicación 1 caracterizada por que la composición de la goma de mascar esta libre de cualquier liquido que contenga pares de electrones no-enlazantes que promuevan la oxidación de la base libre de la nicotina. La composición estable de la goma de mascar como se define en la reivindicación 1 caracterizada por que la composición de la goma de mascar esta sustancialmente libre de un líquido que contenga residuos de hidroxilo. La composición estable de la goma de mascar como se define en la reivindicación 3 caracterizada por que la composición de la goma de mascar esta libre de cualquier liquido que contenga residuos de hidroxilo. La composición estable de la goma de mascar como se define en la reivindicación 1 caracterizada por que la composición de la goma de mascar esta sustancialmente libre de cualquier líquido hidrofílico. 6. La composición estable de la goma de mascar como se define en la reivindicación 5 caracterizada por que la composición de la goma de mascar esta libre de cualquier liquido hidrofílico. 7. La composición estable de la goma de mascar como se define en la reivindicación 1 además comprende un líquido hidrofóbico. 8. La composición estable de la goma de mascar como se define en la reivindicación 7 caracterizada por que el líquido hidrofóbico es seleccionado del grupo que consiste de triglicéridos, aceites vegetales, lecitina y mezclas de la misma. 9. La composición estable de la goma de mascar como se define en la reivindicación 1 además comprende un aditivo organoléptico seleccionado del grupo que consiste de un plastificante, un regulador, un edulcorante, un saborizante, un aditivo de relleno, un colorante y mezclas de los anteriores. 10. La composición estable de la goma de mascar como se define en la reivindicación 1 que contiene no más de 6% de trans nicotina-N-oxido y no más de 4% de la cis nicotina-N-oxido cuando se coloca en una botella de plástico sellada y almacenada durante cuatro (4) semanas a 50°C y 75% de humedad relativa. 11. La composición estable de la goma de mascar como se define en la reivindicación 10 que contiene no más de 5% de trans nicotina-N-oxido y no más de 3% de la cis nicotina-N-oxido. 12. La composición estable de goma de mascar como se define en la reivindicación 10 que contiene no más de 4% de trans nicotina-N-oxido y no más de 2.5% de cis nicotina-N-oxido. 13. La composición estable de goma de mascar como se define en la reivindicación 1 que contiene no mas de 6% de trans nicotina-N-oxido y no más de 3% de cis nicotina-N-oxido cuando se empaqueta en un blister respaldado por una hoja de metálica fina y almacenada durante seis meses a 40°C y 75% de humedad relativa. 14. La composición estable de goma de mascar como se define en la reivindicación 13 que contiene no más de 5% de trans nicotina-N-oxido y no más de 2.5% de cis nicotina-N-oxido. 5. La composición estable de goma de mascar como se define en la reivindicación 13 que contiene no más de 4% de trans nicotina-N-oxido y no más de 2.0% de cis nicotina-N-oxido. 16. Una composición estable de goma de mascar que comprende nicotina y una base de goma de mascar caracterizada por que la composición de la goma de mascar esta sustancialmente libre de cualquier líquido hidrofílico. 17. La composición estable de goma de mascar como se define en la reivindicación 16 caracterizada por que la composición de la goma de mascar esta libre de cualquier liquido hidrofílico. 18. La composición estable de la goma de mascar como se define en la reivindicación 16 caracterizada por que la composición de la goma de mascar esta sustancialmente libre de cualquier líquido que contenga residuos de hidroxilo. 19. La composición estable de la goma de mascar como se define en la reivindicación 18 caracterizada por que la goma de mascar esta libre de cualquier líquido que contenga residuos de hidroxilo. 20. La composición estable de la goma de mascar como se define en la reivindicación 16 además comprende un líquido hidrofóbico. 21. La composición estable de la goma de mascar como se define en la reivindicación 16 además comprende un aditivo organoléptico seleccionado del grupo que consiste de un plastificante, un regulador, un edulcorante, un saborizante, un aditivo relleno, un colorante y mezclas de los anteriores. 22. La composición estable de la goma de mascar como se define en la reivindicación 16 que contiene no más de 6 % de trans nicotina-N-oxido y no más de 4% de cis nicotina-N-oxido cuando se coloca en una botella de plástico sellada y almacenada durante cuatro (4) semanas a 50°C y 75% de humedad relativa. 23. La composición estable de la goma de mascar como se define en la reivindicación 22 que contiene no mas de 5% de trans nicotina-N-oxido y no más de 3% de cis nicotina-N-oxido 24. La composición estable de la goma de mascar como se define en la reivindicación 22 que contiene no mas de 4% de trans nicotina-N-oxido y no más de 2.5% de cis nicotina-N-oxido. 25. La composición estable de la goma de mascar como se define en la reivindicación 16 que contiene no mas de 6% de trans nicotina-N-oxido y no más de 3% de cis nicotina-N-oxido cuando se empaca en un blister respaldado por una hoja metálica fina y almacenada durante seis meses a 40°C y 75% de humedad relativa. 26. La composición estable de la goma de mascar como se define en la reivindicación 25 que contiene no mas de 5% de trans nicotina-N-oxido y no más de 2.5% de cis nicotina-N-oxido. 27. La composición estable de la goma de mascar como se define en la reivindicación 25 que contiene no mas de 4% de trans nicotina-N-oxido y no más de 2.0% de cis nicotina-N-oxido. 28. Una composición estable que comprende nicotina y una base de goma de mascar caracterizada porque la composición de la goma de mascar esta preparada sin líquidos hidrofílicos. 29. La composición estable de la goma de mascar como se define en la reivindicación 28 además comprende un líquido hidrofóbico. 30. La composición estable de la goma de mascar como se define en la reivindicación 29 caracterizada por que dicho líquido hidrofóbico es seleccionado del grupo que consiste de triglicéridos, aceites vegetales, lecitina y mezclas de las mismas. 31. La composición estable de la goma de mascar como se define en la reivindicación 28 además comprende un aditivo organoléptico seleccionado del grupo que consiste de un plastificante, un regulador, un edulcorante, un saborizante, un aditivo de relleno, un colorante y mezclas de los anteriores. 32. La composición estable de la goma de mascar como se define en la reivindicación 28 que contiene no más de 6 % de trans nicotina-N-oxido y no más de 4% de cis nicotina-N-oxido cuando se coloca en una botella de plástico sellada y almacenada durante cuatro (4) semanas a 50°C y 75% de humedad relativa. 33. La composición estable de la goma de mascar como se define en la reivindicación 32 que contiene no mas de 5% de trans nicotina-N-oxido y no más de 3% de cis nicotina-N-oxido 34. La composición estable de la goma de mascar como se define en la reivindicación 32 que contiene no mas de 4% de trans nicotina-N-oxido y no más de 2.5% de cis nicotina-N-oxido. . 35. La composición estable de la goma de mascar como se define en la reivindicación 28 que contiene no mas de 6% de trans nicotina-N-oxido y no más de 3% de cis nicotina-N-oxido cuando se empaca en un blister respaldado por una hoja metálica fina y almacenada durante seis, meses a 40°C y 75% de humedad relativa. 36. La composición estable de la goma de mascar como se define en la reivindicación 35 que contiene no mas de 5% de trans nicotina-N-oxido y no más de 2.5% de cis nicotina-N-oxido. 37. La composición estable de la goma de mascar como se define en la reivindicación 35 que contiene no mas de 4% de trans nicotina-N-oxido y no más de 2.0% de cis nicotina-N-oxido.