MX2011003361A - Tratamientos para la piel que contienen derivados de idebenona sustituidos con acido carboxilico, y metodos de preparacion y uso de los mismos. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a los nuevos derivados de idebenonas sustituidos con ácido carboxílico, a las composiciones de tratamiento de la piel que contienen estos derivados de idebenona sustituidos con ácido carboxílico, los métodos de tratamiento de los cambios en la piel por aplicación tópica de estos derivados de idebenona sustituidos con ácido carboxílico, y sus métodos de síntesis. Los derivados de idebenona sustituidos con ácido carboxílico de la presente invención son inesperadamente efectivos en el tratamiento de la piel, particularmente con respecto a la tolerancia cutánea. Cuando son incluidos en una composición tópica, los derivados de idebenona sustituidos con ácido carboxílico de la presente invención tienen un efecto antioxidante que es útil en el tratamiento de un cambio en la piel.

Description

TRATAMIENTOS PARA LA PIEL QUE CONTIENEN DERIVADOS DE IDEBENONA SUSTITUIDOS CON ACIDO CARBOXILICO, Y METODOS DE PREPARACION Y USO DE LOS MISMOS Campo de la Invención La presente invención se refiere a las composiciones dermatológicas tópicas que contienen una cantidad efectiva de un derivado de idebenona sustituido con ácido carboxílico. En particular, la invención se refiere a las composiciones que proporcionan protección efectiva contra el daño de los procesos de oxidación en la piel que conducen a cambios de la piel, y también proporcionan protección para las composiciones mismas (incluyendo, por ejemplo, los constituyentes de las composiciones cosméticas que contienen estos derivados de idebenona sustituidos con ácido carboxílico) contra los procesos de oxidación dañinos. Además, los derivados de idebenona sustituidos con ácido carboxílico de la presente invención muestran tolerancia cutánea significativa (por ejemplo, no irritación) , apoyan la respiración vesicular y la respiración celular, contribuyen a la estabilización de las membranas mitocondriales , y promueven la regeneración y vitalidad de las células de la piel .

Antecedentes de la Invención La piel está expuesta al daño resultante de diversas fuentes incluyendo factores ambientales y procesos REF: 218821 bioquímicos. Los procesos oxidativos dañan las proteínas, los lípidos y otros componentes celulares para mantener la salud y la apariencia de la piel, dando como resultado cambios en la piel, tales como envejecimiento de la piel (por ejemplo, manchas por la edad) , hiperpigmentación, daños por UV, líneas, arrugas, textura no uniforme de la piel (por ejemplo, celulitis) , etc. El daño oxidativo a la piel y sus causas, más detalladas son listadas en Miyachi, Y: "Skin diseases associated ith oxidative injury, " Fuchs J, Packer L (eds.), OXIDATIVE STRESS IN DERMATOLOGY, Marcel Dekker, New York, pp. 323-331 (1993) .

Los efectos dañinos de la parte de UV de la radiación solar sobre la piel, son en general conocidos. Mientras que los rayos que tienen una longitud de onda que es menor de 290 nm (el intervalo de UVC) , son absorbidos por la capa de ozono en la atmósfera de la tierra, los rayos en el intervalo entre 290 nm y 320 nm (el intervalo de UVB) , provocan un eritema, . quemadura solar simple o incluso quemaduras más o menos severas. El intervalo más estrecho de alrededor de 308 nm está clasificado como un máximo para la actividad eritematosa de la luz solar. Para la protección contra la radiación UVB, son conocidos numerosos compuestos, en los cuales éstos son derivados de 3 -benciliden-canfor, ácido 4 -aminobenzoico, ácido cinámico, ácido salicílico, benzofenona y también 2 - fenilbencimidazol . También, para el intervalo entre aproximadamente 320 nm y aproximadamente 400 nm (el intervalo de UVA) es importante tener sustancias de filtro disponibles, ya que sus radiaciones pueden provocar reacciones en la piel sensible a la luz . Se ha probado que la radiación UVA conduce a daño a las fibras elásticas y colagénicas del tejido conectivo, lo cual permite que la piel envejezca prematuramente, y que es considerado comó una causa de numerosas reacciones fototóxicas y fotoalérgicas . La influencia de daño de la radiación de UVB puede ser amplificado por la radiación UVA. Se ha probado también que el consumo de antioxidantes lipofílicos, por ejemplo, alfa-tocoferol, es disparado a la piel por la radiación UVA y UVB (Thiele et al, J. Invest. Dermatol . 100, p. 756 ff. (1998)).

Además, la radiación UV es radiación ionizante. Por lo tanto, existe riesgo de que sean producidas especies iónicas después de la exposición a UV, las cuales luego a su vez son capaces de intervenir oxidativamente en los procesos bioquímicos .

Para la protección contra los rayos del intervalo de UVA, han sido utilizados por lo tanto ciertos derivados de dibenzoilmetano, la fotoestabilidad de los cuales (Int. J. Cosm. Science 10, 53 (1988)) no es proporcionada a un grado adecuado. La Radiación UV, no obstante, puede también conducir a reacciones fotoquímicas, en donde los productos de la reacción fotoquímica intervienen en el mecanismo de la piel .

Predominantemente, tales productos de reacción fotoquímica son compuestos radicales libres, por ejemplo radicales hidroxilo. También, los fotoproductos radicales libres, no definidos, que son producidos en la piel misma, pueden disparar las reacciones colaterales descontroladas debido a su alta reactividad. El oxígeno siguiente, un estado excitado no radical libre de la molécula de oxígeno, no obstante, puede aparecer en la irradiación UV, así como epóxidos de corta vida y muchos otros. El oxígeno siguiente, por ejemplo, está caracterizado con respecto al oxígeno triplete normalmente existente (estado base de radical libre) por reactividad incrementada. No obstante, también existen los estados tripletes reactivos (radicales libres) , excitados, de la molécula de oxígeno. Además, existe la aparición de productos de peroxidación de lípidos, tales como hidrop'eróxidos y aldehidos, en donde las primeras reacciones de cadena de radicales libres a su vez, pueden ser disparadas y a las cuales tiene que ser adscritas propiedades citotóxicas generales (Michiels y Ramacle, Toxicology, 66, 225 ff. (1990)). La peroxidación de los lípidos es un proceso oxidativo que degrada los lípidos, en donde los radicales libres roban los electrones de los lípidos en las membranas celulares, provocando estrés oxidativo y daño celular.

La piel sensible a la luz incluye los trastornos de fotodermatosis (erupciones fotosensibles) . Designaciones adicionales para las dermatosis por luz polimórficas son PLD, PLE, Acné Mallorca y una pluralidad de designaciones adicionales, las cuales son dadas en la literatura (por ejemplo, A. Voelckel et al., Zentralblatt Hautund Geschlechtskrankheiten (1989), 156, p. 2).

Los síntomas eritomatosos de la piel también ocurren como síntomas concomitantes en ciertos trastornos de la piel o irregularidades de la piel. Por ejemplo, el exantema típico en el cuadro clínico del acné es regularmente enrojecido a un grado mayor o menor.

Con el fin de prevenir estas reacciones, antioxidantes adicionales y/o absorbedores/depuradores de radicales libres pueden ser incorporados en las formulaciones cosméticas o dermatológicas. Los antioxidantes son sustancias que depuran los radicales libre y previenen los procesos de oxidación o previenen la auto-oxidación de las grasas que contienen compuestos insaturados . Los antioxidantes utilizados en el campo de la cosmética y la farmacia son, por ejemplo, alfa-tocoferol , en particular en la forma de acetato de alfa-tocoferol, sesamol, derivados de ácido cólico, butilhidroxianisol , butilhidroxitolueno , e idebenona. Los antioxidantes son principalmente utilizados como sustancias protectoras contra el decaimiento de las composiciones que los contienen. Sin embargo, se sabe que los procesos de oxidación indeseables pueden también ocurrir en la piel de humanos y animales. Tales procesos juegan una parte considerable en el envejecimiento de la piel. De este modo, los antioxidantes y/o los absorbedores de radicales libres pueden ser incorporados adicionalmente dentro de las formulaciones cosméticas para tratar o prevenir el daño provocado por los procesos bioquímicos oxidativos y degenerativos. Se ha propuesto utilizar la vitamina E (las Patentes de los Estados Unidos Nos. 4,144,325 y 4,248,861), una sustancia que tiene acción antioxidante conocida en las formulaciones de filtro solar, pero incluso aquí la acción lograda permanece muy por debajo de la esperada. El tocoferol (un antioxidante de vitamina E) , por ejemplo, se degrada para formar productos pro-oxidantes.

La idebenona ( 6 - ( 10 -hidroxidecil ) - 2 , 3 -dime toxi - 5 -met i 1 - 1 , - benzoquinona) ha sido utilizada previamente para tratar cambios en la. piel. Por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos No. 6,756,045, describe el uso de la idebenona como una composición tópica para tratar cambios de la piel.

Breve Descripción de la Invención La presente invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I : en donde R1 es un ácido de azúcar lineal o ramificado de 2 a 22 átomos de carbono, y en donde dos o más grupos hidroxilo sobre el ácido de azúcar están cada uno independientemente sustituidos con un ácido carboxílico de 1 a 22 átomos de carbono.

La presente invención también se refiere a un método para preparar un compuesto de la fórmula general I mediante acoplamiento de un ácido de azúcar funcionalizado con ácido di-, tri-, o poli-carboxílico correspondiente, a la idebenona . Por ejemplo, un método para preparar dipalmitoilglicerato de idebenona incluye los pasos de: someter a- acrilato de bencilo a una reacción de dihidroxilación para formar 2 , 3 -dihidroxipropanoato de bencilo; hacer reaccionar el 2 , 3 -dihidroxipropanoato de bencilo con cloruro de palmitoilo para formar el dipalmitato de 3- (benciloxi) -3-oxopropan-l, 2diilo,- hacer reaccionar el dipalmitato de 3 - (benciloxi } -3 -oxopropan- 1 , 2diilo con el acetato de etilo para formar el ácido 2,3-bis (palmitoiloxi) propanoico,- y hacer reaccionar el ácido 2,3-bis (palmitoiloxi) ropanoico con la idebenona para formar el dipalmitoilglicerato de idebenona.

La presente invención también se refiere a una composición que comprende un compuesto de la fórmula general I y al menos un aditivo.

Además, la presente invención se refiere a un método de tratar un cambio en la piel, que comprende administrar tópicamente una composición que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula general I a un sujeto en necesidad del mismo.

Descripción Detallada de la Invención Los derivados de idebenona sustituidos con ácido carboxilico de la presente invención son antioxidantes y proporcionan un beneficio significativo en el tratamiento y prevención del daño a la piel y cambios no deseados en la piel, provocados por los procesos oxidativos y degenerativos. Los inventores han descubierto sorprendentemente que las composiciones preparadas con los derivados de idebenona sustituidos con ácido carboxilico de la presente invención proporcionan un mejoramiento mayor sobre las composiciones comparables preparadas con idebenona no derivatizada y con idebenona no derivatizada sustituida con un ácido monocarboxílico . Principalmente, ni la idebenona no derivatizada ni la idebenona no derivatizada sustituida con un ácido monocarboxílico incluyen ácido de azúcar enlazado a la idebenona, como en los compuestos de la presente invención. Más bien, los derivados de idebenona sustituidos con ácido carboxílico de la presente invención son sorprendente y significativamente más efectivos en el tratamiento de cambios en la piel y muestran tolerancia de la piel significativamente incrementada. En consecuencia, estos compuestos proporcionan un mejor avance y mejoramiento en las composiciones del tratamiento de la piel.

Por ejemplo, la distribución del ingrediente activo (idebenona) es aumentada debido a los derivados de idebenona sustituidos con ácido carboxílico presentes que incrementen la permeabilidad de la piel en virtud de la presencia de ácidos carboxílicos (particularmente ácidos di-, tri-, o poli-grasos) que hacen al compuesto más soluble a través de las bicapas lipídicas del estrato córneo de la piel, que están compuestas de ceramidas, colesterol, y ácidos grasos esenciales. La distribución del ingrediente activo es también mejorada debido a que los derivados de idebenona sustituidos con ácido carboxílico presentes incrementan la permeabilidad celular, que ocurre debido a que las membranas celulares están compuestas de lípidos solubles en grasas. Además, las composiciones preparadas con los derivados de idebenona sustituidos con ácido carboxílico presentes son capaces de proporcionar una terapia de liberación lenta conforme el compuesto se hidroliza en la piel con el tiempo.

Todos los avances anteriores, asociados con los derivados de idebenona sustituidos con ácido carboxílico de la presente invención (por ejemplo, irritación cutánea reducida, inflamación reducida, permeabilidad incrementada de la piel, permeabilidad incrementada de las células y terapia de liberación retardada) conducen a conformidad mejorada de la piel, y permiten que las composiciones de tratamiento de la piel de la presente invención sean utilizadas sobre más tipos de piel, más condiciones de piel, y en más áreas del cuerpo que lo que ha sido efectivamente factible utilizando composiciones comparables preparadas con la idebenona no derivatizada o la idebenona no derivatizada sustituida con un ácido monocarboxílico . Además, los derivados de idebenona sustituidos con ácido carboxílico de la presente invención han sido encontrados como más hipo-alergénicos y lograron eficacia mejorada en el tratamiento del daño a la piel (por ejemplo, pigmentación café) cuando se compararon con la idebenona no derivatizada o la idebenona no derivatizada sustituida con un ácido monocarboxílico.

Los derivados de idebenona sustituidos con ácido carboxílico de la presente invención pueden ser preparados y utilizados en las composiciones tópicas para el tratamiento de cambios de la piel. Las composiciones de la invención pueden incluir otros componentes o aditivos, tales como glucosaminoglucanos y sus sales, en particular ácidos hialurónicos que tienen un peso molecular de 1 a 1,000,000 y sus sales, o inhibidores de hialuronidasa, tal como el inhibidor de inter-alfa-tripsina. Las composiciones de la invención pueden ser utilizadas para tratar o para prevenir una amplia variedad de cambios en la piel (por ejemplo, eritematosos) , síntomas inflamatorios, alérgicos, o reactivos autoinmunitarios (por ejemplo, dermatosis) , cambios de la piel en la piel sensible a la luz (por ejemplo, fotoderraatosis) , hiperpigmentación (por ejemplo, manchas de envejecimiento), y efectos dañinos de la parte de UV de la radiación solar sobre la piel.

La presente invención comprende compuestos de la Fórmula I : en donde R1 es un ácido de azúcar lineal o ramificado de 2 a 22 átomos de carbono, y en donde dos o más grupos hidroxilo sobre el ácido de azúcar están cada uno independientemente sustituidos con ácido carboxílico de 1 a 22 átomos de carbono. Preferentemente, 2, 3, 4, ó 5 grupos hidroxilo del ácido de azúcar están cada uno independientemente sustituidos con un ácido carboxílico de 1 a 22 átomos de carbono. Los compuestos preferidos de la presente invención pueden también incluir menos grupos hidroxilo sustituidos una ácidos carboxílicos de cadena larga o más grupos hidroxilo sustituidos con ácidos carboxílicos de cadena más corta.

Los ácidos carboxílicos adecuados para el uso en la presente invención incluyen ácidos monocarboxílicos o ácidos policarboxílicos . Los ácidos carboxílicos pueden ser de cadena lineal, ácidos carboxílicos saturados (por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido valórico, ácido caproicó, ácido enántico, ácido caprílico, ácido palargónico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido palmítico, y ácido esteárico) o ácidos monocarboxílicos insaturados de cadena corta (por ejemplo, ácido acrílico) .

Preferentemente, los ácidos carboxílicos de la presente invención son ácidos grasos (por ejemplo, ácidos grasos conjugados, ácidos monocarboxílicos saturados o insaturados de cadena media a cadena larga, tales como ácido docosahexaenoico, y ácido eicosapentaenoico) . Los ácidos carboxílicos para el uso en la presente invención también incluyen aminoácidos, cetoácidos (por ejemplo, ácido pirúvico, ácido acetoacético) , ácidos carboxílicos aromáticos (por ejemplo, ácido benzoico, ácido salicílico) , diácidos carboxílicos (por ejemplo, ácido aldárico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido málico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido adípico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido itálico, etc.), ácidos tricarboxílicos (por ejemplo, ácido cítrico, · ácido isocítrico, ácido aconítico, ácido propan- 1 , 2 , 3 -ácido tricarboxílico (por ejemplo, ácido tricarbalílico, ácido carbalílico) ) , ácidos alfa-hidroxicarboxílieos (por ejemplo, ácido glicólico, ácido láctico, ácido hidroxiacrílico, ácido oxibutírico, ácido glicérico, ácido málico, ácido tartárico, y ácido cítrico) , y ácido hialurónico.

El "ácido de azúcar" es definido como un ácido de 2 a 22 átomos de carbono, sustituido o no sustituido, insaturado o saturado, lineal o ramificado (preferentemente de 2 a 10 átomos de carbono, más preferentemente de 2 a 5 átomos de carbono) sustituido con grupo alquilo con dos o más grupos carboxilo, en donde los grupos funcionales carboxilo de dos o más grupos carboxilo están cada uno independientemente sustituidos con un ácido carboxílico de 1 a 22 átomos de carbono (preferentemente de 14 20 átomos de carbono, más preferentemente de 15 a 18 átomos de carbono) . "Ramificado" se refiere a uno o más grupos alquilo inferiores tales como metilo, etilo, o propilo, enlazados a una cadena de alquilo lineal. Preferentemente, 2, 3, 4, ó 5 grupos hidroxilo sobre el ácido de azúcar están cada uno independientemente sustituidos con ácido carboxílico de 1 a 22 átomos de carbono.

Los inventores han encontrado que los compuestos de la presente invención son sorprendentemente efectivos en el tratamiento de cambios en la piel debido a que éstos proporcionan los beneficios agregados de irritación reducida de la piel, inflamación reducida, impermeabilidad incrementada de la piel, permeabilidad incrementada de las células, y terapia de liberación retardada.

En una modalidad preferida, el compuesto de la Fórmula I es dipalmitato de 3-oxo-3- (9- (2, 4, 5-trimetil-3 , 6-dioxociclohexa-1 , 4 -dienil) moniloxi) propan- 1 , 2 -diilo (dipalmitoilglicerato de idebenona) , en donde R1 es ácido de azúcar de 2 átomos de carbono, en donde los dos grupos hidroxilo están cada uno independientemente sustituidos con un ácido carboxílico de 16 átomos de carbono. La estructura del dipalmitoilglicerato de idebenona se muestra en seguida: En otra modalidad más, la presente invención incluye las composiciones tópicas que comprenden los derivados de idebenona sustituidos con ácido carboxílico (por ejemplo, dipalmitoilglicerato de idebenona u otro compuesto de la Fórmula I) y al menos un aditivo. La composición puede ser proporcionada en una forma seleccionada de las cremas, lociones, soluciones, sueros, preparaciones anhidras, emulsiones, microemulsiones, emulsiones múltiples, geles, barras sólidas, ungüentos, y aerosoles. Al menos un aditivo puede ser seleccionado de los tensioactivos, auxiliares cosméticos, pigmentos, filtros UVA, filtros UVB, propelentes, agentes espesantes, emulsificantes , solventes, agua, antioxidantes, perfumes, colorantes, desodorantes, materiales antimicrobianos, agentes contra obesidad, agentes formadores de complejos y secuestradores, agentes aperlados, extractos de plantas, vitaminas, y combinaciones de los mismos.

En otra modalidad más, la presente invención se refiere a un método para elaborar los derivados de idebenona sustituidos con ácido carboxílico de la fórmula general I. En general, los compuestos de la presente invención son elaborados mediante síntesis que incluyen una reacción bien conocida en la técnica como una esterificación de Fischer, por la cual un ácido carboxílico reacciona con un alcohol para formar un éster, como se ilustra genéricamente en seguida: Por ejemplo, un compuesto de la fórmula general I (en donde R1 es un ácido de azúcar lineal o ramificado de 2 a 22 átomos de carbono, y en donde dos o más grupos hidroxilo sobre el ácido de azúcar están cada uno independientemente sustituidos con un ácido carboxílico de 1 a 22 átomos de carbono) pueden ser elaborados mediante acoplamiento de un ácido de azúcar funcionalizado con ácido di-, tri-, o poli- carboxílico a la idebenona.

En una modalidad, los compuestos de la presente invención pueden ser sintetizados por el siguiente Esquema de Reacción: en donde R y R¿ son como se definieron anteriormente .

Por ejemplo, el dipalmitoilglicerato de idebenona puede ser preparado mediante un método que comprende los pasos de (a) someter el acrilato de bencilo a una reacción de dihidroxilación para formar 2 , 3 -dihidroxipropanoato de bencilo; (b) hacer reaccionar el 2 , 3 -dihidroxipropanoato de bencilo con cloruro de palmitoilo para formar el dipalmitato de 3 - (benciloxi) -3 -oxopropan-1 , 2diilo ; (c) hacer reaccionar el dipalmitato de 3- (benciloxi) -3 -oxopropan-1, 2diilo con acetato de etilo para formar el ácido 2,3-bis (palmitoiloxi) ropanoico ; y (d) hacer reaccionar el ácido 2 , 3 -bis (palmitoiloxi) propanoico con idebenona para formar el dipalmitoilglicerato de idebenona.

En otra modalidad más, la presente invención se refiere a un método para tratar o prevenir el mejoramiento de un cambio en la piel, o (por ejemplo, el envejecimiento de la piel (por ejemplo, manchas de la edad, arrugas, líneas finas) , hiperpigmentación (por ejemplo, manchas de la edad) , daño por UV, eritemas, celulitis, síntomas inflamatorios, fotodaño, fotorreacciones , etc.) que comprenden administrar tópicamente una cantidad efectiva de un derivado de idebenona sustituido con ácido carboxílico de la presente invención (por ejemplo, dipalmitoilglicerato de idebenona) a un paciente en necesidad del mismo. Las composiciones de la presente invención pueden ser utilizadas para reducir, sino es que prevenir completamente el daño a la piel provocado por la influencia oxidativa, y provocar un efecto de regeneración y vitalización sobre la piel envejecida, sometida a estrés, o dañada mediante el soporte de la respiración vesicular, la estabilización de las membranas mitocondriales , y propiedades anti-apoptóticas . Estos métodos de tratamiento de un cambio de la piel comprenden administrar tópicamente una composición de la presente invención (que contiene un derivados de idebenona sustituidos con ácido carboxílico, particularmente de la Fórmula I, y preferentemente dipalmitoilglicerato de idebenona) a un sujeto en necesidad del mismo, en donde el derivado de idebenona sustituido con ácido carboxílico está presente en una cantidad terapéuticamente efectiva. Estas composiciones pueden contener un derivados de idebenona sustituido con ácido carboxílico en una cantidad terapéuticamente efectiva de 0.0001% en peso hasta 30% en peso, preferentemente 0.05% en peso hasta 5% en peso, más preferentemente 0.1% en peso hasta 2.0% en peso, con base en el peso total de la composición. El cambio en la piel puede ser seleccionado de envejecimiento de la piel, hiperpigmentación, cambios en la piel provocados por daño UV, y cambios en la piel que comprenden síntomas eritematosos .

Los compuestos de la Fórmula I pueden ser utilizados en composiciones cosméticas o dermatológicas tópicas y actúan como antioxidantes y absorbedeores/depuradores de radicales libres. Estos compuestos proporcionan mejor prevención del daño a los lípidos, al DNA, y a las proteínas, y también previenen mejor el envejecimiento de la piel y la formación de arrugas. Los ejemplos de los derivados de idebenona sustituidos con ácido carboxílico de la Fórmula I incluyen, pero no están limitados a: dipalmitoilglicerato de idebenona, dimiristoilglicerato de idebenona, dioleilglicerato de idebenona, dilinoleilglicerato de idebenona, dieicosapentaenilglicerato de idebenona, dierucilglicerato de idebenona, y otros derivados de ácido de azúcar de idebenona con dos sustituciones de ácido carboxílico, así como el trimiristoiltrihidroxipropanoato de idebenona, trioleiltrihidroxipropanoato de idebenona, trilinoleiltrihidroxipropanoato de idebenona, trieicosapentaeniltrihidroxipropanoato de idebenona, y trieruciltrihidroxipropanoato de idebenona, y otros derivados de ácido de azúcar de idebenona con tres sustituciones de ácido carboxílico, etc.

Las composiciones que comprenden los derivados de idebenona sustituidos con ácido carboxílico de la presente invención protegen a la piel contra las fotorreacciones y previenen o tratan las infecciones inflamatorias . No se podría haber previsto que la aplicación tópica de los derivados de idebenona sustituidos con ácido carboxílico, tales como aquellos que contienen ácido di-, tri-, o poli-grasos, pudieran dar como resultado irritación a la piel o inflamación significativamente menores que las composiciones similares que contienen la idebenona no derivatizada o la idebenona no derivatizada sustituida con un ácido monocarboxílico (ver Ejemplos) . Este fue un resultado sorprendente. Las composiciones de la presente invención también muestran mayor estabilidad que otros ingredientes activos para el cuidado de la piel, tales como vitamina C y vitamina E. Al mostrar tolerancia de la piel significativamente incrementada, los derivados de idebenona sustituidos con ácido carboxilico de la presente invención son sorprendente y significativamente más efectivos en el tratamiento de cambios en la piel que las composiciones similares que contienen la idebenona no derivatizada o la idebenona no derivatizada sustituida con un ácido monocarboxílico.

Las composiciones de la presente invención pueden contener al menos un aditivo. Los aditivos adecuados incluyen, pero no están limitados a, tensioactivos , auxiliares cosméticos, pigmentos, filtros de UVA, filtros de UVB, propelentes, agentes espesantes, emulsificantes , solventes (por ejemplo, solventes alcohólicos) , agua, antioxidantes, perfumes, colorantes, desodorantes, materiales antimicrobianos, agentes contra la obesidad, agentes formadores de complejos y secuestradores, agentes de aperlado, extractos de plantas, vitaminas, ingredientes activos y/o derivados y combinaciones de los mismos.

Los productos de degradación pro-oxidativos no aparecen cuando se utilizan los derivados de idebenona sustituidos con ácido carboxílico de la Fórmula I. El uso de los derivados de idebenona sustituidos con ácido carboxílico como antioxidantes y su uso para combatir y/o la profilaxis del envejecimiento de la piel provocado por el estrés oxidativo y las reacciones inflamatorias, están dentro del alcance de la presente invención. El uso de los derivados de idebenona sustituidos con ácido carboxílico como antioxidantes para la estabilización de las composiciones cosméticas o dermatológicas, que contienen como aditivo ya sea vitamina A y/o sus derivados (por ejemplo, el ácido todo-E-retinoico, ácido 9-Z-retinoicos , ácido 13-Z-retinoico, retinal, éster de retinilo) , vitamina B y/o sus derivados, vitamina C y/o sus derivados y vitamina E y/o sus derivados (por ejemplo, acetato de alfa-tocoferol) individualmente o en combinación, está de este modo igualmente dentro del alcance de la presente invención. El efecto de estabilización de la presente invención se refiere al olor y al color, y en particular al contenido del ingrediente activo de la composición.

Además , el uso de los derivados de idebenona sustituidos con ácido carboxílico como un agente para soportar la respiración vesicular y la estabilización de las membranas mitocondriales con efecto anti-apoptótico adicional en las células de la piel y su uso para la regeneración y revitalización de la piel envejecida, estresada y dañada, está dentro del alcance de la presente invención.

Las composiciones cosméticas o dermatológicas de la invención pueden ser convencionalmente preparadas y luego utilizadas para proporcionar tratamiento, cuidado y limpieza de la piel, y como un producto de maquillaje en cosméticos decorativos. Para la administración, los derivados de idebenona sustituidos con ácido carbox lico de la invención pueden ser aplicados tópicamente a la piel en composiciones cosméticas y dermatológicas de la invención de una manera convencional para cosméticos.

Las composiciones cosméticas y dermatológicas de la invención pueden existir en varias formas. Por lo tanto, éstas pueden ser por, por ejemplo, una solución, un suero, una preparación anhidra, una emulsión o microemulsión del tipo agua en aceite (W/0, por sus siglas en inglés) , o del tipo aceite en agua (0/W, por sus siglas en inglés) , una emulsión múltiple, por ejemplo del tipo agua en aceite en agua (W/O/W, por sus siglas en inglés), un gel, una barra sólida, un ungüento, o un aerosol. Es también ventajoso administrar los derivados de idebenona sustituidos con ácido carboxilico en forma encapsulada, por ejemplo, en matrices de colágeno y otras matrices de encapsulamiento convencionales, por ejemplo como encapsulamientos de celulosa, en gelatina, matrices de cera, o liposomalmente encapsuladas .

Es también posible y ventajoso dentro del alcance de la presente invención agregar los derivados de idebenona sustituidos con ácido carboxílico sistemas acuosos o composiciones tensioactivas para limpieza de la piel.

El uso de los derivados de idebenona sustituidos con ácido carboxílico para la protección de la piel contra el estrés oxidativo, es también considerada como una modalidad ventajosa de la presente invención, en particular el uso de los derivados de idebenona sustituidos con ácido carboxilico en formulaciones de lavado.

Las composiciones cosméticas y dermatológicas de la invención pueden contener auxiliares cosméticos, como son utilizados convencionalmente en tales composiciones, por ejemplo conservantes, bactericidas, perfumes, sustancias para prevenir la formación de espuma, sustancias colorantes, pigmentos que tienen un efecto colorante, agentes espesantes, sustancias tensioactivas, emulsificantes , suavizantes, sustancias humectantes, y/o de retención de humedad, grasas, aceites, ceras u otros constituyentes convencionales de una formulación cosmética o dermatológica, tales como alcoholes, polioles, polímeros, estabilizadores de espuma, electrolitos, solventes orgánicos o derivados de silicona.

En particular, los derivados de idebenona sustituidos con ácido carboxílico pueden también ser combinados de acuerdo a la invención con otros antioxidantes y/o absorbedores de radicales libres. Todos los antioxidantes que son adecuados o convencionales para aplicaciones cosméticas y/o dermatológicas pueden ser utilizados de acuerdo a la invención como antioxidantes favorables. Los antioxidantes son ventajosamente seleccionados del grupo que consiste de aminoácidos de resveratrol, (por ejemplo, glicina, histidina, tirosina, triptofano) y sus derivados, imidazoles (por ejemplo, ácido urocánico) y sus derivados, péptidos, tales como D,L-camosina, D-carnosina, L-carnosina y sus derivados (por ejemplo, anserina) , carotenoides , carotenos (por ejemplo, alfa-caroteno, beta-caroteno, licopeno) y sus derivados, ácido clorogénico y sus derivados, ácido lipóico y sus derivados (por ejemplo, ácido dihidrolipóico) , aurotioglucosa, propiltiouracilo y otros tioles (por ejemplo, tiorredoxina, glutation, cisteína, cistina, cistamina y sus ásteres de glucosilo, N-acetilo, metilo, etilo, propilo, amilo, butilo y laurilo, palmitoilo, oleilo, gamma-linoleilo, colesterilo y glicerilo) y sus sales, tiodipropionato de dilaurilo, tiodipropionato de diestearilo, ácido tiodipropiónico y sus derivados (ásteres, éteres, péptidos, lípidos, nucleótidos, nucleósidos y sales) y compuestos de sulfoxiimina (por ejemplo, sulfoxiiminas de butionina, sulfoximina de homocistexna, sulfonas de butionina, sulfoximina de pentationina, sulfoximina de hexationina, sulfoximina de heptationina) en dosis aceptables muy bajas (por ejemplo, de pmoles hasta ????1?3/)9) , también agentes quelantes (metales) (por ejemplo, ácidos grasos alfa-hidroxílieos , ácido palmítico, ácido fítico, lactoferrina) , ácidos alfa-hidroxílicos (por ejemplo, ácido cítrico, ácido láctico, ácido málico, ácido mandélico) , ácido húmico, ácido cólico, extractos cólicos, bilirrubina, biliverdina, EDTA, EGTA y sus derivados, ácidos grasos insaturados y sus derivados (por ejemplo, ácido gamma- linolénico, ácido linólico, ácido oleico) , ácido fólico y sus derivados, ubiquinona y ubiquinol y sus derivados, vitamina C y derivados! (por ejemplo, palmitato de ascorbilo, fosfato de Mg-ascorbilo, acetato de ascorbilo) , tocoferoles y derivados (por ejemplo, acetato de vitamina E) , vitamina A y derivados (por ejemplo, palmitato de vitamina A) y benzoato de coniferilo de resina de benzoina, ácido rutínico y sus derivados, butilhidroxitolueno, butilhidroxianisol , ácido nordihidroguaiácico, ácido nordihidroguaiarético, trihidroxibutirofenona, ácido úrico y sus derivados, mañosa y sus derivados, sesamol, sesamolina, zinc y sus derivados (por ejemplo, ZnO, ZnS04) , selenio y sus derivados (por ejemplo, selenio-metionina) , estilbenos y sus derivados (por ejemplo, óxido de estilbeno, óxido de trans-estilbeno, resveratrol) y los derivados de la invención (sales, ásteres, éteres, azúcares, nucleótidos, nucleósidos, péptidos y lípidos) de estos ingredientes activos .

La cantidad de los antioxidantes anteriormente mencionados (uno o más compuestos) en las composiciones puede ser de 0.0001% en peso hasta 30% en peso, preferentemente 0.05% en peso hasta 20 %en peso, más preferentemente 1-10% en peso, con base en el peso total de la composición.

La vitamina E, el resveratrol, y/o sus derivados proporcionados, representan el o los antioxidantes adicionales, por lo que es ventajoso seleccionar su concentración particular a partir del intervalo de 0.0001-20% en peso, con base en el peso total de la composición.

Con la condición de que la vitamina A y los derivados de la vitamina A o los carotenos o sus derivados representen el o los antioxidantes adicionales, es ventajoso seleccionar sus concentraciones particulares del intervalo de 0.0001-10% en peso, con base en el peso total de la composición .

Las emulsiones de acuerdo a la presente invención son ventajosas y contienen, por ejemplo las grasas, aceites, ceras y otros adipoides anteriormente mencionados, y agua y un emulsificante como se utiliza convencionalmente para tal tipo de formulación.

La fase lipídica puede ser seleccionada ventajosamente del siguiente grupo de sustancias: aceites minerales, ceras minerales; aceites tales como triglicéridos de ácido cáprico, caprílico y también aceites naturales, tales como por ejemplo aceite de ricino; grasas, ceras, y otros adipoides naturales y sintéticos, preferentemente ésteres de ácidos grasos con alcoholes de bajo número de carbonos, por ejemplo con isopropanol, propilenglicol o glicerina, o ésteres de ácidos grasos con ácidos de alcano de bajo número de carbono o con ácidos grasos; benzoatos de alquilo; aceites de silicona tales como dimetilpolisiloxanos , dietilpolisiloxanos , difenilpolisiloxanos y mezclas de los mismos.

La fase aceitosa de las emulsiones, los oleogeles o las hidrodispersiones o lipodispersiones dentro del alcance de la presente invención se seleccionan ventajosamente del grupo de ésteres de ácidos alcancarboxílieos saturados y/o insaturados, ramificados y/o no ramificados de longitud de cadena de 3 a 30 átomos de carbono, y los alcoholes saturados y/o insaturados, ramificados y/o no ramificados de longitud de cadena de 3 a 30 C átomos de carbono, del grupo de ésteres de los ácidos carboxílicos aromáticos y los alcoholes saturados y/o insaturados, ramificados y/o no ramificados de longitud de cadena de 3 a 30 átomos de carbono. Tales aceites de éster pueden ser ventajosamente seleccionados del grupo que consiste de miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, estearato de isopropilo, oleato de isopropilo, estearato de n-butilo, laurato de n-hexilo, oleato de n-decilo, estearato de isooctilo, estearato de isononilo, isononanoato de isononilo, palmitato de 2 -etilhexilo, laurato de' 2-etilhexilo, estearato de 2-hexildecilo, palmitato de 2-octildodecilo, oleato de oleilo, erucato de oleilo, oleato de erucilo, erucato de erucilo y mezclas sintéticas, semi-sintéticas y naturales de tales ésteres, por ejemplo aceite de jojoba.

Además, la fase aceitosa puede ser ventajosamente seleccionada del grupo de hidrocarburos ramificados y no ramificados, y ceras, aceite de silicona, éteres de dialquilo, el grupo de alcoholes saturados o insaturados, ramificados o no ramificados, triglicéridos de ácidos grasos, específicamente los éteres de triglicerina de ácidos alcancarboxílicos saturados y/o insaturados, ramificados y/o no ramificados de longitud de cadena de 8 a 24, en particular 12-18 átomos de carbono. Los triglicéridos de ácidos grasos pueden ser seleccionados ventajosamente, por ejemplo del grupo de aceites sintéticos, semi- sintéticos y naturales, por ejemplo aceite de oliva, aceite de girasol, aceite de soya, aceite de cacahuate, aceite de semilla de colza, aceite de almendras, aceite de palma, aceite de coco, aceite de semilla de palma y similares.

También, cualquiera de las mezclas de tales componentes de aceite y cera pueden ser utilizados ventajosamente dentro del alcance de la presente invención.

Puede ser opcionalmente ventajoso utilizar ceras, por ejemplo, palmitato de cetilo, como el componente lipídico simple de la fase aceitosa.

La fase aceitosa es ventajosamente seleccionada del grupo de isoestearato de 2 -etilhexilo, octildodecanol , isononanoato de isotridecilo, isoeicosano, cocoato de 2-etilhexilo, benzoato de alquilo de 12 a 15 átomos de carbono, triglicérido de ácido capril-cáprico, éter dicaprilíco.

Las mezclas de benzoato de alquilo de 12 a 15 átomos de carbono y de isononanoato de isotridecilo y mezclas de benzoato de alquilo de 12 a 15 átomos de carbono, isoestearato de 2 -etilhexilo e isononanoato de isotridecilo son particularmente ventajosas.

De los hidrocarburos, el aceite de parafina, el escualano y escualeno pueden ser utilizados ventajosamente dentro del alcance de la presente invención.

La fase aceitosa puede ventajosamente contener también aceite de silicona cíclicos o lineales, o puede consistir completamente de tales aceites, pero en donde es preferible, aparté del aceite de silicona o de los aceites de silicona, utilizar una cantidad adicional de otros componentes de fase aceitosa.

La ciclometicona (octametilciclotetrasiloxano) es ventajosamente empleada como aceite de silicona para ser utilizada de acuerdo a la invención. No obstante, otros aceites de silicona deben ser también ventajosamente utilizados dentro del alcance de la presente invención, por ejemplo hexametilciclotrisiloxano, polidimetilsiloxano, poli (metilfenilsiloxano) .

Son también particularmente ventajosas las mezclas de ciclometicona e isononanoato de isotridecilo, de ciclometicona y de isoestearato de 2-etilhexilo .

La fase acuosa de las composiciones de la invención puede contener opcionalmente y de manera venta osamente alcoholes, dioles o polioles de bajo número de átomos de carbono, y sus éteres, etanol, isopropanol, propilenglicol , glicerina, etilenglicol , éter monoetilico o monobutílico de etilenglicol , éter monometílico, monoetilico, o monobutílico de propilenglicol, éter monometílico o monoetilico de dietilenglicol, y productos análogos, también alcoholes de bajo número de átomos de carbono, por ejemplo etanol, isopropanol, 1, 2-propanodiol, glicerina y en particular uno o más agentes espesantes que pueden ser ventajosamente seleccionados del grupo de dióxido de silicio, silicatos de aluminio, polisacáridos o sus derivados, por ejemplo ácido hialurónico, goma de xantano, hidroxipropilmetilcelulosa, particularmente de manera ventajosa del grupo de poliacrilatos , en caso individual o en combinación.

Las mezclas de los solventes anteriormente mencionados son utilizadas en particular. Para solventes alcohólicos, el agua puede ser un constituyente adicional.

Los geles de acuerdo a la presente invención contienen convencionalmente alcoholes de bajo número de átomos de carbono, por ejemplo etanol, isopropanol, 1,2-propanodiol, glicerina y agua o un aceite anteriormente mencionado, en presencia de un agente espesante, los cuales para los geles aceitosos-alcohólicos es preferentemente dióxido de silicio, o un silicato de aluminio, para los geles acuosos-alcohólicos o alcohólicos es preferentemente un poliacrilato .

Los propelentes licuados, altamente volátiles, convencionalmente conocidos, por ejemplo, hidrocarburos (propano, butano, isobutano) , que pueden ser utilizados o mezclados uno con el otro, son adecuados como propelentes para composiciones que pueden ser rociadas desde recipientes de aerosol de acuerdo a lá presente invención: El aire comprimido puede también ser ventajosamente utilizado.

Las composiciones de acuerdo a la presente invención pueden contener también ventajosamente sustancias que absorben la radiación UV en el intervalo de UVB, en donde la cantidad total de las sustancias de filtro es, por ejemplo 0.1% en peso a 30% en peso, preferentemente 0.5 a 10% en peso, más preferentemente 1.0 a 6.0% en peso, con base en el peso total de las composiciones, con el fin de proporcionar composiciones cosméticas que protegen a la piel del intervalo completo de radiación ultravioleta. Éstos pueden también servir como agentes de filtro solar para la piel.

Si las composiciones de acuerdo a la presente invención contienen sustancias de filtro de UVB, éstas pueden ser solubles en aceite o solubles en agua. De acuerdo a la invención, los filtros de UVB solubles en aceite, ventajosos, son por ejemplo: aceites minerales, ceras minerales; aceites, tales como triglicéridbs de ácido cáprico o caprílico, también aceites naturales tales como por ejemplo, aceite de ricino, grasas, ceras y otros adipoides naturales y sintéticos, preferentemente ésteres de ácidos grasos con alcoholes de bajo número de átomos de carbono, por ejemplo con isopropanol, propilenglicol o glicerina, o ésteres de alcoholes grasos con ácidos de alcano de bajo número de átomos de carbono, o con ácidos grasos; benzoatos de alquilo, aceites de silicona, tales como dimetilpolisiloxanos , dietilpolisiloxanos , difenilpolisiloxanos y mezclas de los mismos. Los derivados de 3 -bencilidencanfor, preferentemente 3- (4-metilbenciliden) canfor, 3 -bencilidencanfor; derivados del ácido 4-aminobenzoico, preferentemente 4- (dimetilamino) benzoato de ( 2 -etilhexilo) , 4- (dimetilamino) enzoato de amilo; ésteres de ácido cinámico, preferentemente 4 -metoxicinamato de (2-etilhexilo) , 4-metoxicinamato de isopentilo; ésteres de ácido salicílico, preferentemente salicilato de (2-etilhexilo), salicilato de (4-isopropil-bencilo) , salicilato de homomentilo, derivados de benzofenona, preferentemente 2-hidroxi-4-metoxibenzofenona, 2-hidroxi-4-metoxi-41 -metilbenzofenona, 2 , 2 ' -dihidroxi-4 -metoxibenzofenona; ésteres del ácido bencilidenmalónico, preferentemente 4-metoxibencilidenmalonato de di (2-etilhexilo) , -2,4,6-trianilino (p-carbo-21 -etil-11 hexiloxi) -1,3, 5-triazina .

Los filtros de UVB solubles en agua ventajosos son, por ejemplo: sales del ácido 2-fenilbencimidazol-5-sulfónico, tales como sus sales de sodio, potasio, o sus sales de trietanolamonio, y el ácido sulfónico mismo; los derivados de ácido sulfónico de las benzofenonas , preferentemente el ácido 2-hidroxi-4-metoxibenzofenona-5-sulfónico y sus sales; derivados de ácido sulfónico de 3 -bencilidencanfo , tales como por ejemplo ácido 4- (2-oxo-3-borniliden-metil) bencensulfónico, ácido 2-metil-5- (2-oxo-3-borniliden-metil) sulfónico y sus sales, así como 1, 4-di (2-oxo-10-sulfo- 3 -borniliden-metil) benceno y sus sales (los compuestos de 10-sulfato correspondientes, por ejemplo la sal de sodio, de potasio o de trietanol-amonio) , también designado como ácido bencen-1 , 4-di (2-oxo-1-borniliden-metil) -10 sulfónico .

La lista de los filtros de UVB mencionados, que pueden ser utilizados en combinación con las combinaciones de ingredientes activos de la presente invención, no debe - ser limitante.

También, dentro del alcance de la presente invención está el uso de una combinación de derivados de idebenona sustituidos con ácido carboxílico con al menos un filtro de UVB como antioxidante o el uso de una combinación de derivados de idebenona sustituidos con ácido carboxílico, con al menos un filtro de UVB como antioxidante en una composición cosmética o dermatológica.

Puede ser también ventajoso combinar los derivados de idebenona sustituidos con ácido carboxílico con los filtros de UVA, que hasta la fecha están convencionalmente presentes en las composiciones cosméticas. Estas sustancias son preferentemente derivados de dibenzoilmetano, en particular 1- (4 ' - ter-butilfenil ) -3- (4 ' -metoxifenil) propan-1,3-diona y 1-fenil-3- (41 -isopropil-fenil) propan-1, 3-diona. Estas combinaciones o composiciones que contienen estas combinaciones son también un objetivo de la invención. Las cantidades utilizadas para la combinación de UVB pueden ser también utilizadas.

También dentro del alcance de la presente invención está el uso de una combinación de derivados de idebenona sustituidos con ácido carboxílico, con al menos un filtro de UVA como antioxidante o el uso de una combinación de las combinaciones de ingredientes activos de la invención, con al menos un filtro de UVA como antioxidante en una composición cosmética o dermatológica.

También dentro del alcance de la presente invención está el uso de una combinación de derivados de idebenona sustituidos con ácido carboxílico, con al menos un filtro de UVA y al menos un filtro de UVB como antioxidante o el uso de una combinación de derivados de idebenona sustituidos con ácido carboxílico, con al menos un filtro de UVA y al menos un filtro de UVB como antioxidante, en una composición cosmética o dermatológica.

Las composiciones cosméticas y dermatológicas que tienen una cantidad efectiva de derivados de idebenona sustituidos con ácido carboxílico, pueden también contener pigmentos inorgánicos, los cuales son utilizados convencionalmente en cosméticos para proteger a la piel de los rayos UV. Éstos son óxidos de titanio, de zinc, de zirconio, de silicio, de manganeso, de cerio y mezclas de los mismos, y modificaciones en las cuales los óxidos son los agentes activos. Éstos son particularmente y de manera preferida pigmentos basados en dióxido de titanio.

Estas combinaciones de filtros de UVA y el pigmento o las composiciones que contienen esta combinación, están también dentro del alcance de la presente invención. Las cantidades mencionadas para las combinaciones anteriores pueden ser utilizadas.

Las composiciones cosméticas que son un agente de limpieza de la piel o agente de champú, contienen preferentemente al menos una sustancia tensioactiva aniónica, no iónica o anfotérica, o también mezclas de tales sustancias, derivadas de idebenona sustituidas con ácido carboxílico, en medio acuoso y auxiliares, como son utilizados convencionalmente hasta ahora. Las sustancias tensioactivas o las mezclas de estas sustancias pueden estar presentes en el agente de champú en una concentración entre 1% en peso y 50% en peso.

Estas composiciones cosméticas o dermatológicas pueden también ser aerosoles que tienen los auxiliares convencionalmente utilizados hasta ahora.

Los agentes de limpieza cosméticos acuosos de la invención o los concentrados de agentes de limpieza anhidros o con bajo contenido de agua, destinados para la limpieza acuosa pueden contener tensioactivos aniónicos, no iónicos y/o anfotéricos, por ejemplo jabones tradicionales, por ejemplo sales de ácidos grasos de alquilsulfato de sodio, éter sulfates de alquilo, bencensulfonatos de alcano y alquilo, sulfoacetatos , sulfobetaínas , sarcosinatos , amidosulfobetaínas , sulfosuccinatos , carboxilatos de éter alquílico de semiésteres de ácido sulfosuccínico, condensados de proteína-ácido graso, alquilbetaínas y derivados de éter de poliglicol de amidas de alcanol de ácido graso y amidobetaínas .

Las composiciones cosméticas que son composiciones de limpieza cosmética para la piel, pueden estar presentes en forma líquida o sólida. Además de los derivados de idebenona sustituidos con ácido carboxílico, éstos contienen preferentemente al menos una sustancia tensioativa aniónica, no iónica o anfotérica, o mezcla de las mismas, si se requiere uno o más electrolitos y auxiliares, como son utilizados convencionalmente hasta la fecha. La sustancia tensioactiva puede estar presente en las composiciones de limpieza en una concentración entre 0.001 y 99.999% en peso, con base en el peso total de las composiciones.

Las composiciones cosméticas que son un agente de champú, además de una cantidad efectiva de los derivados de idebenona sustituidos con ácido carboxílico, contienen preferentemente una sustancia tensioactiva aniónica, no aniónica o anfotérica, o mezcla de las mismas, opcionalmente un electrolito de la invención y auxiliares, como son convencionalmente utilizados hasta ahora. La sustancia tensioactiva puede estar presente en el agente de champú en una concentración entre 0.001% en peso y 99.999% en peso.

Las composiciones de acuerdo a la presente invención contienen, aparte de los tensioactivos anteriormente mencionados, agua y opcionalmente los aditivos que son convencionales en cosméticos, por ejemplo, perfumes, espesantes, colorantes, desodorizantes , materiales antimicrobianos, agentes contra obesidad, agentes formadores de complejos y secuestradores, agentes de aperlado, extractos de plantas, vitaminas, y/o sus derivados, ingredientes activos y similares.

La presente invención también incluye un proceso cosmético para proteger la piel y al cabello de los procesos oxidativos o foto-oxidativos , que se caracterizada porque un agente cosmético, el cual contiene una concentración efectiva de derivados de idebenona sustituidos con ácido carboxílico, es aplicada a la piel o al cabello en cantidad adecuada.

De igual modo, la presente invención también incluye un proceso para proteger las composiciones cosméticas o dermatológicas de la oxidación o foto-oxidación, en donde éstas composiciones, por ejemplo las composiciones para tratar y cuidar el cabello son, en particular lacas para el cabello, agentes para el champú, también productos de maquillaje, tales como por ejemplo barnices de uñas, lápices labiales, fondos de maquillaje, composiciones de lavado y de ducha, cremas para el tratamiento o cuidado de la piel u otras composiciones cosméticas, los constituyentes de las cuales pueden traer con ellos problemas de estabilidad debido a la oxidación o a la foto-oxidación con el almacenamiento, caracterizado porque las composiciones cosméticas tienen una cantidad efectiva de derivados de idebenona sustituidos con ácido carboxílico.

La cantidad de derivados de idebenona sustituidos con ácido carboxílico en estas composiciones puede ser de 0.0001-30% en peso, preferentemente 0.05-5% en peso, más preferentemente 0.1-2.0% en peso, con base en el peso total de las composiciones.

También dentro del alcance de la presente invención están los procesos para producir los agentes cosméticos de la invención, que se caracterizan porque las combinaciones de ingredientes activos de la invención son incorporadas dentro de las formulaciones cosméticas y dermatológicas de una manera conocida por una persona experta en la materia.

EJEMPLOS El uso de estos y otros ejemplos en cualquier sitio en la especificación es únicamente ilustrativo y de ninguna manera limita el alcance y significado de la invención o de cualquier forma ejemplificada. De igual modo, la invención no está limitada a algunas modalidades particulares preferidas particulares descritas en la presente. Por supuesto, modificaciones y variaciones de la invención pueden ser aparentes para aquellos expertos en la técnica después de leer esta especificación, y pueden ser realizadas sin apartarse de su espíritu y alcance. La invención debe ser por lo tanto limitada únicamente por los términos de las reivindicaciones anexas, junto con el alcance completo de los equivalentes para los cuales están utilizadas las reivindicaciones.

Ejemplo 1 - Síntesis de Dipalmitoilglicerato de Idebenona Este ejemplo proporciona una síntesis del dipalmitato de 3-oxo-3- (9- (2,4, 5-trimetil-3 , 6 -dioxociclohexa- 1 , 4-dienil) moniloxi) ropan-1, 2-diilo (Compuesto 5; dipalmitoilglicerato de idebenona) , que es representante de los derivados _de idebenona sustituidos con ácido carboxílico de la presente invención.

Un material inicial de la síntesis de dipalmitoilglicerato de idebenona es el acrilato de bencilo (Compuesto 1) , el cual puede ser sometido a diversas reacciones químicas con el fin de formar un aceite de diol crudo (Compuesto 2) . Este diol es luego sometido a una reacción de acilación con cloruro de palmitoilo en presencia de diversos reactivos (TEA, 4-DMAP, y CH2C12) con el fin de formar un tri-éster, el Compuesto 3. Este producto se hace reaccionar luego con acetato de etilo (AcOEt) en presencia de diversos reactivos (H2 y Pd-C (10%) ) para formar un ácido, el Compuesto 4. Posteriormente, el Compuesto 4 se combina con un solvente (S0C12/CH2C12) y se hace reaccionar con idebenona en presencia de diversos reactivos (TEA, 4-DMAP, y CH2C12) para formar el producto final, el Compuesto 5 (dipalmitoilglicerato de idebenona) .

La dihidroxilación del acrilato de bencilo (Compuesto 1) para formar el Compuesto 2 puede ser realizada de diversas formas. Un método se hace reaccionar en acrilato de bencilo (1.0 mmol) con 0.4% mol de osmiato de potasio dihidratado, tres equivalentes de ferricianato de potasio (III), y tres equivalentes de carbonato de potasio en una mezcla 1:1 de t-butanol y agua. (Angew. Chem. Int. Ed. Engl . 1996, 35, 448-451). Se agita la reacción a temperatura ambiente por aproximadamente 21 horas. Puede ser necesario agregar más del catalizador de osmiato para impulsar la reacción hacia la terminación. Después de un tratamiento acuoso, el diol crudo (Compuesto 2) es obtenido con un rendimiento casi cuantitativo.

Otro método para -la dihidroxilación del acrilato de bencilo es utilizar el osmiato de potasio dihidratado no volátil. (J. Org. Chem. 1998, 6094). Se hizo reaccionar el acrilato de bencilo (1.0 mmol) con 0.5 mol% de osmiato de potasio dihidratado, 1.3 equivalentes de N-óxido de N-metilmorfolina (NMO) en una mezcla de solventes 1:1:1 de agu : acetona : acetonitrilo a temperatura ambiente. La reacción se completó en 12 horas. Después de un tratamiento acuoso, el diol crudo (Compuesto 2) fue obtenido como un aceite con un rendimiento casi cuantitativo. La resonancia magnética nuclear de protones (RMN) indicó que el diol crudo era ~ 95% puro. Este aceite crudo se volvió café oscuro después de reposar toda la noche a temperatura ambiente. Probablemente una pequeña cantidad de los osmiatos residuales estuvo presente en el diol crudo y fue responsable del cambio de color. Las condiciones de tratamiento pueden ser modificadas para incluir un lavado con bisulfito y/o una filtración en tapón para mover cualesquiera impurezas de línea base. Si el oscurecimiento no puede ser eliminado, el diol crudo (Compuesto 2) puede ser tomado directamente sobre el tri-éster (Compuesto 3) y purificado en la etapa de ácido del Compuesto 4.

El aceite crudo fue purificado mediante cromatografí en columna para identificar el diol (Compuesto 2). Este compuesto no se ionizó con LC/MS de electrorrocío . La MN de protones confirmó que el producto deseado, el Compuesto 2, había sido preparado.

Ejemplo 2 - Composiciones Que Contienen los Compuestos de la Presente Invención Las composiciones que contienen los derivados de idebenona sustituidos con ácido carboxílico de la presente invención, deben estar preferentemente libres de agentes de sensibilización (por ejemplo, parabeno) . Las composiciones adecuadas de acuerdo a la presente invención pueden ser preparadas con diversos ingredientes, como se describe más adelante. El "derivado de idebenona CA-Sub" referido en cada composición en este ejemplo se refiere a un derivado de idebenona sustituido con ácido carboxílico de la presente invención, tal como el dipalmitoilglicerato de idebenona.

Limpiador Facial de la presente invención que contiene : Aqua, aminoácido de avena de lauroil-sodio, sulfonato de olefina de sodio de 12 a 16 átomos de carbono, óxido de cocamidopropilamina, lactato de sodio, glicéridos caprílicos/cápricos PEG-6, polisoyato de sucrosa, lauramida PEG-6, ácido láctico, CI 77891, glicerina, palmitato de glicol, alcohol cetearílico, Ceteareth-33 , derivado de idebenon CA-Sub, ácido salicílico, triglicérido caprílico/cáprico, triglicérido, coco-glucósido, alcohol de coco, extracto de fruta Cucumis Sativus, diolato de metilglucosa "~ PEG-120, hidroxietilcelulosa, hidróxido de aluminio, ácido esteárico, goma de xantano, ácido cítrico, EDTA disódico, y fenoxietanol .

Suero ocular de la presente invención que contienen : aqua, lactato de sodio, lauroilsarcosinato de isopropilo, miristato de éter bencílico de PPG-3, extracto de algae, CI 77891, glicerina, tripéptido 3 de palmitoilo, glicerina, ácido láctico, copolímero de decen/buteno, cafeína, derivado de idebenona CA-Sub, retinol, Chondrus Crispus, feniltrimeticona, ciclopentasiloxano, fosfolípidos , dimeticonol, goma de xantano, glucosa, hidróxido de aluminio, sílice hidratada, ácido algínico, CI 77489, sílice, poliacrilato de sodio, copolímero PVM/MA, olivato de cetearilo, olivato de sorbitán, fosfato de alquilo de 20 a 22 átomos de carbono, alcoholes de 20 a 22 átomos de carbono, polisorbato 20, copolímero de acrilamida/acriloildimetiltaurato de sodio, isohexadecano , polisorbato 80, hidroxietilcelulosa, trietanolamina, EDTA disódico, y fenoxietanol .

Crema Facial Humectante de la Presente Invención que Contiene: aqua, lactato de sodio, triglicérido caprílico/cáprico, bis-hidroxietoxipropildimeticona, glicerina, lauroilsarcosinato de propilo, ácido láctico, glucósido de cetearilo, proteína de soya de glicina, óxido-reductasas, derivado de idebenona CA-Sub, retinol, hialuronato de sodio, PCA sódico, urea, trehalosa, Chondrus Crispus, glucosa, isohexadecano, Polyquaternium-51 , poliacrilato de sodio, copolímero de PVM/MA, goma de xantano, olivato de cetearilo, olivato de sorbitán, estearato de glicerilo, estearato de PEG-100, polisorbato 20, copolímero de acrilamida/acriloildimetiltaurato de sodio, polisorbato 80, hidroxietilcelulosa, silicato de magnesio y aluminio, Steareth-100 , CI 77891, aceite glicerílico hidrogenado, EDTA disódico, y fenoxietanol .

Tratamiento de Descamación de la Presente Invención que Contiene: ácido láctico, aqua, alcohol SD 40-B, lactato de amonio, ácido salicílico, derivado de idebenona CA-Sub, e -hidroxietilcelulosa .

Composición alternativa (por ejemplo, crema) de la presente invención que contiene: aqua, glicerina, ricinoleato de cetilo, isohexadecano, ceresina, estearato de glicerilo, lauroilsarcosinato de isopropilo, sericina, dimeticona, aceite de ricino hidrogenado con PEG-60, Steareth-2, PCA sódico, estearato de PEG-100, CI 77891, derivado de idebenona CA-Sub, colesterol, ceramida III, ácido linoleico, ácido linolénico, tocoferol, extracto de Panicum Miliaceum, glucosaminoglicanos , BHT, propilenglicol , copolímero de acrilatos de estireno, almidón de maíz hidrolizado, hidróxido de amonio, dipolihidroxiestearato de PEG-30, cetil- idroxietilcelulosa, goma de xantano, silicato de magnesio y aluminio, EDTA disódica, y fenoxietanol .

Composición alternativa (por ejemplo, crema) de la presente invención que contiene: aqua, lactato de sodio, glicerina, cocoato de sucrosa, ácido láctico, isohexadecano, lauroilsarcosinato de isopropilo, estearato de glicerilo, estearato de PEG-100, estearato de sorbitán, Steareth-2, CI 77891, silicato de magnesio y aluminio, aceite de ricino hidrogenado de PEG-60, butilenglicol, dihidroxibenzoato de metilo, derivado de idebenona CA-Sub, retinol, tocoferol, extracto de raíz de Glycyrrhiza Glabra, extracto de hoja de Morus Alba, extracto de hoja de Camelia Oleífera, extracto de Vitis Vinífera, ascorbil-fosfato de magnesio, BHT, bisabolol, ácido glicirretínico-alantoina, dimeticona, polisorbato 20, dipolihidroxiestearato de PEG-30, goma de xantano, cetil-hidroxietilcelulosa, EDTA disódico, propilenglicol, copolímeros de acrilatos de estireno, almidón de maíz hidrolizado, hidróxido de amonio, y fenoxietanol .

Protector Solar de la presente invención que contiene : óxido de zinc, octinoxato, oxibenzona, ' octisalato, aqua, carbonato de dicaprililo, estearato de PEG-20, derivado de idebenona CA-Sub, pentilenglicol , estearato de glicerilo, Laureth-23, sílice, bis-hidroxietoxipropildimeticona, alcohol cetearílico, coco-glucósido, extracto de Butirospermum Parkii, fosfolípidos, ciclopentasiloxano, ciclicohexasiloxano, butilenglicol , triglicérido caprílico/cáprico, tetraisopalmitato de ascorbilo, tocoferol, carbómero, ADN sódico, cetil-hidroxietilcelulosa, cetilfosfato de potasio, glicéridos de palma hidrogenados, polímero reticulado de dimetoxidifenilsilano/trietoxicaprililsilano, goma de xantano, EDTA disódico, diazolidinil-urea, y butilcarbamato de yodopropinilo ; Protector Ambiental de la presente invención que contiene : aqua, glicerina, dipropilenglicol , estearato de glicerilo, estearato de PEG-100, alcohol estearílico, Ceteareth-20 , derivado de idebenona CA-Sub, superóxido-dismutasa, cetil-didroxietilcelulosa, goma de xantano, EDTA disódico, y fenoxietanol .

Composición Profética (por ejemplo, crema corporal) de la presente invención que contiene al menos: derivado de idebenona CA-Sub, resveratrol, xantina (por ejemplo, cafeína) , AHA (ácido láctico) , y estimuladores de la síntesis de colágeno (como por ejemplo, vitamina C y derivados de los mismos) .

Ejemplo 3 - Prueba de Maximización del Dipalmitoilglicerato de idebenona Se realizó un estudio para evaluar el potencial de sensibilización al contacto de una crema facial tópica que contiene dipalmitoilglicerato de idebenona (Vehículo + 1% de dipalmitoilglicerato de idebenona) utilizando la Prueba de Maximización. La prueba fue una prueba de parche de daño repetido, en donde el material de prueba fue aplicado bajo un aposito oclusivo al brazo externo superior, el antebrazo palmar o la espalda repetidamente al mismo sitio por cinco periodos de inducción de 48 horas, seguido 10-14 días después por un reto simple a un sitio de la piel intacto. La muestra de prueba fue codificada Crema A y probada tal cual, es decir, pura. Todos los materiales de prueba fueron almacenados bajo condiciones ambientales en un sitio inaccesible bajo la supervisión del investigador.

Los sujetos de prueba fueron todos voluntarios adultos, saludables de edades mayores de 18 años. Ninguno de los sujetos tuvo un padecimiento médico o dermatológico y ninguno fue sensible a la luz solar o a las preparaciones tópicas y/o cosméticos. Los criterios para la exclusión fueron: historia de hipersensibilidad solar y dermatosis fotosensibles; historia de alergia o hipersensibilidad a cosméticos, productos de tocador u otros productos dermatológicos; historia de trastornos dermatológicos recurrentes, por ejemplo, psoriasis, eczema atópico; embarazo o madres quienes estuvieran amamantando; cicatrices, lunares u otras manchas sobre el o los brazos superiores, el o los antebrazos palmares, o la espalda que pudieran haber interferido con el estudio; historia de urticaria recurrente o ronchas; sujetos quienes estuvieron recibiendo fármacos o medicamentos sistémicos o tópicos que pudieran interferir con las respuestas inmunitarias retardadas, por ejemplo, corticoesteroids; historia de alergias al producto de prueba o componentes en el producto de prueba; otras condiciones consideradas por el investigador como razones sanas para la descalificación del enrolamiento en el estudio.

El parche fue aplicado al brazo externo superior, al antebrazo palmar y a la espalda de cada sujeto. La prueba completa estuvo compuesta de dos fases distintas: una fase de inducción y una fase de reto.

Fase de Inducción: Aproximadamente 0.05 mi de SLS acuoso (0.25%) se aplicaron a un sitio designado bajo un disco de 15 mm de tela de algodón Webril y el parche fue sujetado a la piel con cinta oclusiva por un periodo de 24 horas. Después de 24 horas, el parche de SLS fue retirado y se aplicaron 0.05 mi del material de prueba al mismo sitio, antes de que el sitio fuera nuevamente cubierto con la cinta oclusiva (parche de inducción) . El parche de inducción fue dejado en su sitio por 48 horas (o por 72 horas cuando se colocó todo el fin de semana) después de lo cual éste fue retirado y el sitio nuevamente examinado para la irritación. Si no estuvo presente irritación, se reaplicó nuevamente un parche de SLS acuoso al 0.25% al mismo sitio por 24 hors, seguido por la reaplicación de un parche de inducción fresco con el material de prueba al mismo sitio. Esta secuencia, es decir, 24 horas de pre-tratamiento con SLS, seguido por 48 horas de la aplicación del material de prueba, fue continuada por un total de 5 exposiciones de inducción. Si se desarrollaba irritación en cualquier punto de tiempo durante la fase de inducción, como se describió previamente, el parche de pre-tratamiento de SLS de 24 horas fue eliminado, y únicamente fue re-aplicado el material de prueba al mismo sitio después de un periodo de prueba de 24 horas durante el cual no se aplicó ningún parche. El objetivo durante esta fase del estudio fue mantener al menos un grado mínimo de irritación, con el fin de aumentar la penetración a través de la barrera córnea .

Fase de Reto: Después de un periodo de descanso de diez días, el cual sigue la aplicación del último parche de inducción, los sujetos fueron retados con una aplicación simple del material de prueba a un nuevo sitio de la piel sobre el brazo opuesto, el antebrazo o el lado de la espalda con el fin de determinar si se había desarrollado la sensibilización. El pre - tratamiento con SLS fue realizado antes del reto. Aproximadamente 0.05 mi de una solución acuosa al 5.0% fue aplicada a un sitio fresco de la piel bajo un disco de 15 mm de algodón Webril y cubierto con cinta oclusiva. El parche de SLS fue dejado en el sitio por una hora. Éste fue luego retirado y el material de prueba fue aplicado al mismo sitio. El parche de reto fue luego cubierto por una cinta oclusiva y dejado por el sitio por 48 horas. Después de este periodo, el parche fue retirado y el sitio calificado 15-30 minutos después y nuevamente 24 horas después de cualquier reacción.

Escala de Calificación: 0 = no sensibilizado 1 = sensibilización leve (es decir, eritema y un edema ligero) 2 = sensibilización moderada (eritema con infiltración, elevado, que se dispersa más allá de los-limites del parche, con o sin vesiculación) 3 = sensibilización fuerte (reacción vesículo-ampollosa grande) .

Con base en estos hallazgos, el número de sujetos con respuestas positivas fueron tabulados para el material de prueba. El sistema de prueba mostrado en la Tabla 1 fue utilizado para clasificar el potencial alergénico de la sustancia de prueba.

Tabla 1 Un total de 27 voluntarios adultos saludables, de ambos sexos quienes satisficieron los criterios de inclusión, fueron enrolados en este estudio. Existieron 21 mujeres y 6 hombres. Sus edades estuvieron en el intervalo de 21 a 65 años. Los 27 sujetos completaron el estudio. No se observaron reacciones adversas o inesperadas en ninguno de los panelistas durante la fase de inducción.

Resultados: No se registraron casos de alergia por contacto en ninguno de los 27 sujetos ya sea a las 48 ó las 72 horas después de la aplicación de los parches de reto. Un compuesto exitoso es considerado como un compuesto que no promueve ninguna reacción o respuesta de un sujeto.

Conclusión: La Crema A que contiene dipalmitoilglicerato de idebenona no posee un potencial detectable de sensibilización por contacto y por lo tanto no es probable que provoque reacciones de sensibilidad por contacto bajo condiciones normales de uso.

Además, el dipalmitoilglicerato de idebenona es representativo del género completo de derivados de idebenona sustituidos con ácido carboxílico abarcados por la fórmula general I, ninguno de los cuales (y particularmente aquellos que contienen cadenas de ácido di-, tri-, o poli-grasos) pudiera esperarse que mostrara eficacia análoga y tolerancia cutánea debido a, por ejemplo, su alto peso molecular. Por ejemplo, el dimiristoilglicerato de idebenona, dioleilglicerato de idebenona, dilinoleilglicerato de idebenona, dieicosapentaenilglicerato de idebenona, dierucilglicerato de idebenona, trimiriestoiltrihidroxipropanoato de idebenona, trioleiltrihidroxipropanoato de idebenona, trilinoleiltrihidroxipropanoato de idebenona, trieicosapentaeniltrihidroxipropanoato de idebenona, y el trieruciltrihidroxipropanoato de idebenona, pudiera esperarse que todos fueran altamente efectivos en el tratamiento de cambios de la piel y que proporcionen beneficios agregados de irritación cutánea reducida, inflamación reducida, permeabilidad cutánea incrementada, permeabilidad celular incrementada, y terapia de liberación lenta. Una característica estructural clave común a todos los derivados de idebenona sustituidos con ácido carboxílico de la Fórmula I es la presencia de dos o más ácidos carboxílicos (particularmente ácidos di-, tri-, o poli-grasos) que hacen al compuesto más estable a través de las bicapas lipídicas del estrato córneo de la piel, aumentan la distribución del ingrediente activo al aumentar la permeabilidad de las membranas celulares, y proporcionan una terapia de liberación lenta conforme el compuesto se hidroliza en la piel.

Ejemplo 4 - Evaluación Clínica del Dipalmitoilglicerato de idebenona Se realizó una evaluación clínica en doble ciego, en seis semanas que comparó un vehículo control al dipalmitoilglicerato de idebenona, para el tratamiento de la piel pigmentada roja y café. Aproximadamente 36 mujeres, de edades de 40-70 años con hiperpigmentación moderada y enrojecimiento de la piel, fueron seleccionadas para participar en el estudio. Los sujetos fueron aleatoriamente asignados a uno de estos tres grupos. El Grupo I recibió un producto sin el ingrediente activo de idebenona (vehículo) , el Grupo II recibió el mismo vehículo con 0.5% de idebenona (hidroxidecilubiquinona) agregado, y el Grupo III recibió el mismo vehículo con 0.5% de dipalmitoilglicerato de idebenona agregado. Los sujetos fueron instruidos a aplicar el producto dos veces al día (en la mañana y en la tarde) al área facial por 6 semanas. Las imágenes de RBX de Canfield VISIA-CR RBX fueron realizadas en la línea base y después de 6 semanas utilizadas y analizadas. Las fotografías digitales y de UV fueron también tomadas, estandarizando la distancia y la colocación de los sujetos, pre y post-aplicación del producto .

Con base en la calificación de expertos y la revisión de las imágenes RBX de Canfield VISIA-CR, 27%, 58%, y 58% de los sujetos respondieron con menos enrojecimiento en el Grupo I, Grupo II, y Grupo III, respectivamente. Similarmente , 18%, 67%, 75% de los sujetos respondieron con una disminución en la pigmentación café en el Grupo I, Grupo II, y Grupo III, respectivamente. De este modo, el dipalmitoilglicerato de idebenona logró un efecto mejorado general en comparación a la idebenona no derivatizada o a la idebenona no derivatizada sustituida con un ácido monocarboxí 1 ico . dipalmitoilglicerato de idebenona, probado Ejemplos 3 y 4, es representativo del alcance general de los derivados de idebenona sustituidos con ácido carboxílico, abarcados por la fórmula general I . Resultados análogos, particularmente con respecto a la eficacia y a la tolerancia cutánea (por ejemplo, sin provocar sensibilidad por contacto en la piel) , podrían ser esperados ciertos compuestos de la Fórmula I fueran probados utilizando la misma forma (por ejemplo, una crema) o una forma diferente (por ejemplo, una loción o ungüento) como aquella descrita en los Ejemplos 3 y 4.

Ej emplo 5 - Prueba de Sensibilización Clínica Comparativa La prueba de sensibilización clínica fue realizada en dos ásteres de idebenona que contenían pesos moleculares relativamente baj os (en comparación a los compuestos de la presente invención) - el éster de linoleato de idebenona y el éster de fosfato de idebenona , las estructuras de los cuales se muestran en seguida : (éster de linoleato de idebenona) (éster de fosfato de idebenona) El mismo protocolo de prueba descrito en el Ejemplo 3 fue utilizado en las pruebas de sensibilización clínica comparativas en este ejemplo, pero en diferentes paneles de suj etos .

En la prueba de éster de linoleato de idebenona (Vehículo + 1% de éster de linoleato de idebenona) , 25 voluntarios adultos saludables de ambos sexos quienes satisficieron los criterios de inclusión, fueron enrolados en el estudio. Todos los sujetos completaron este estudio. Resultados: Un sujeto mostró una reacción positiva - por ejemplo, un nivel regxstrable de sensibilización cutánea. La sensibilización incluso en un sujeto constituye una falla. Por lo tanto, las composiciones que contenían éster de linoleato de idebenona no poseyeron beneficios agregados de irritación cutánea reducida e inflamación reducida, como fue encontrado en los derivados de idebenona sustituidos con ácido carboxílico de la presente invención.

En la prueba de éster de fosfato de idebenona (Vehículo + 1% de éster de fosfato de idebenona) , 29 voluntarios adultos saludables, de ambos sexos, quienes satisficieron los criterios de inclusión, fueron enrolados en el estudio. Existieron 23 mujeres y 6 hombres, en los intervalos este estudio. Resultados : Cuatro sujetos mostraron reacciones positivas, por ejemplo, un nivel registrable de sensibilización cutánea. Ya que la sensibilización incluso en un sujeto constituye una falla, las composiciones que contenían el éster de fosfato de idebenona no poseen los beneficios agregados de irritación cutánea reducida e inflamación reducida, como se encuentran en los derivados de idebenona sustituidos con ácido carboxilico de la presente invención.

Conclusión: Los ejemplos anteriores muestran que los derivados de idebenona sustituidos con ácido carboxilico de la presente invención son compuestos sorprendentemente efectivos para tratar los cambios en la piel con tolerancia cutánea incrementada. En particular, estos ejemplos y los datos muestran que estos derivados de idebenona sustituidos con ácido carboxilico tienen propiedades antioxidantes benéficas y muestran la propiedad particularmente ventajosa de tolerancia cutánea incrementada.

Todas las publicaciones, patentes, artículos y otras referencias citadas y/o discutidas en esta especificación, ' son incorporadas en la presente por referencia en su totalidad, y al mismo grado como si cada referencia fuera individualmente incorporada por referencia.

Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (20)

Reivindicaciones Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Un compuesto de la fórmula general I: caracterizado porque R1 es un ácido de azúcar lineal o ramificado de 2 a 22 átomos de carbono, y en donde dos o más grupos hidroxilo sobre el ácido de azúcar están cada uno independientemente sustituidos con un ácido carboxílico de 1 a 22 átomos de carbono.

2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque uno o más ácidos carboxílieos es un ácido graso.

3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque uno o más ácidos grasos es un ácido graso conjugado.

4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de la fórmula general I es dipalmitoilglicerato de idebenona.

5. Un método para preparar un compuesto de la fórmula general I: caracterizado porque R1 es un ácido de azúcar lineal o ramificado de 2 a 22 átomos de carbono, y en donde dos o más grupos hidroxilo sobre el ácido de azúcar están cada uno independientemente sustituidos con un ácido carboxílico de 1 a 22 átomos de carbono; en donde el método comprende el paso de acoplar un ácido de azúcar funcionalizado con ácido di-, tri-, o poli- carboxílico, correspondiente, a la idebenona.

6. El método de conformidad con la reivindicación 5 , caracterizado porque uno o más ácidos carboxílieos son un ácido graso.

7. El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque uno o más ácidos grasos es un ácido graso conjugado.

8. Un método para preparar el dipalmitoilglicerato de idebenona, caracterizado porque comprende los pasos de: (a) someter el acrilato de bencilo a una reacción de dihidroxilación para formar el 2 , 3 -dihidroxipropanoato de bencilo; (b) hacer reaccionar el 2 , 3 -dihidroxipropanoato de bencilo con el cloruro de palmitoilo para formar el dipalmitato de 3- (benciloxi) -3-oxopropan-l, 2diilo; (c) hacer reaccionar el dipalmitato de 3-(benciloxi) -3-oxopropan-l, 2diilo con acetato de etilo para formar el ácido 2 , 3-bis (palmitoiloxi) ropanoico; y (d) hacer reaccionar el ácido 2,3-bis (palmitoiloxi) propanoico con idebenona para formar el dipalmitoilglicerato de idebenona.

9. Una composición, caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula general I: en donde R1 es un ácido de azúcar lineal o ramificado de 2 a 22 átomos de carbono, y en donde dos o más grupos hidroxilo sobre el ácido de azúcar están cada uno independientemente sustituidos con un ácido carboxílico de 1 a 22 átomos de carbono; y al menos un aditivo.

10. La composición de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque el compuesto de fórmula general I es:

11. La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque la composición es proporcionada en una forma seleccionada de cremas, lociones, soluciones, sueros, preparaciones anhidras, emulsiones, microemulsiones , emulsiones múltiples, geles, barras sólidas, ungüentos, y aerosoles.

12. La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque al menos un aditivo se selecciona de los tensioactivos , auxiliares cosméticos, pigmentos, filtros de UVA, filtros de UVB, propelentes, agentes espesantes, emulsificantes , solventes, agua, antioxidantes, perfumes, colorantes, desodorantes, materiales antimicrobianos, agentes de anti-obesidad, agentes formadores de complejos y secuestradores, y agentes de aperlado, extractos de plantas, vitaminas, y combinaciones de los mismos .

13. Un método para tratar un cambio en la piel, caracterizado porque comprende administrar tópicamente una composición que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula general I: en donde R1 es un ácido de azúcar lineal o ramificado de 2 a 22 átomos de carbono, y en donde dos o más grupos hidroxilo sobre el ácido de azúcar están cada uno independientemente sustituidos con un ácido carboxílico de 1 a 22 átomos de carbono, a un sujeto en necesidad del mismo.

1 . El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el compuesto de la Formula I es dipalmitoilglicerato de idebenona.

15. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la cantidad terapéuticamente efectiva es 0.0001% en peso hasta 30% en peso, con base en el peso total de la composición.

16. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el cambio en la piel es envejecimiento de la piel.

17. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el cambio en la piel es hiperpigmentación.

18. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el cambio en la piel es provocado por daño por rayos UV.

19. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el cambio en la piel comprende síntomas eritematosos .

20. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el cambio en la piel es celulitis.