MX2011002410A - Compuestos para el tratamiento de la hepatitis c. - Google Patents

Compuestos para el tratamiento de la hepatitis c.

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John A Bender
Ying Han
Kap-Sun Yeung
Katharine A Grant-Young
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Brett R Beno
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Abstract

La descripción proporciona compuestos de la fórmula I, incluyendo sus sales, así como composiciones y procedimientos para usar los compuestos. Los compuestos presentan actividad contra el virus de la hepatitis C (VHC) y pueden ser útiles en el tratamiento de los infectados por VHC.

Description

COMPUESTOS PARA EL TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C Campo de la Invención La descripción se refiere de forma general a los compuestos novedosos de la fórmula I, incluyendo sus sales, que presentan actividad contra el virus de la hepatitis C (HCV) y son útiles en el tratamiento de los infectados por HCV. La descripción también se refiere a composiciones y procedimientos usar estos compuestos.
Antecedentes de la Invención El virus de la hepatitis C (VHC) es un importante patógeno humano, que se estima que ha infectado a 170 millones de personas en todo el mundo - aproximadamente cinco veces el numero de personas infectadas por el virus de la inmunodeficiencia humano de tipo 1. Una fracción sustancial de estos individuos infectados por el VHC desarrollan una enfermedad hepática progresiva grave, que incluye cirrosis y carcinoma hepatocelular (Lauer, G. M et al., N. Engl . J. Med. , 345 -.41-52 (2001) ) .
El VHC es un virus de ARN de polaridad positiva.
Basándose en una comparación de la secuencia de aminoácidos deducida y la gran similitud en la región 5' no traducida, el VHC ha sido clasificado como un género diferente de la familia Flaviviridae . Todos los miembros de la familia Flaviviridae presentan viriones encapsulados que contienen un REF . : 217938 genoma de ARN de polaridad positiva que codifica todas las proteínas específicas del virus conocidas mediante traducción de un marco de lectura abierto, ininterrumpido y único.
Se encuentra una heterogenicidad considerable en la secuencia de nucleótidos y de aminoácidos codificados por todo el genoma de VHC. Se han caracterizado al menos seis genotipos principales, y se han descrito más de 50 subtipos. Los genotipos principales de VHC difieren en su distribución por todo el mundo, y el significado clínico de la heterogeneidad genética de VHC sigue siendo esquivo a pesar de los numerosos estudios sobre el posible efecto de los genotipos sobre la patogénesis y el tratamiento.
El genoma de ARN monocatenario de VHC tiene una longitud de aproximadamente 9500 nucleótidos y tiene un único marco de lectura abierto (ORF) que codifica una única poliproteína grande de aproximadamente 3000 aminoácidos. En las células infectadas, esta poliproteína es escindida en múltiples sitios por proteasas celulares y víricas para producir las proteínas estructurales y no estructurales (NS) . En el caso de VHC, la generación de proteínas no estructurales maduras (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, y NS5B) es realizada por dos proteasas víricas. Se cree que la primera es una metaloproteasa y escinde la unión entre NS2 y NS3 ; la segunda es una serina proteasa contenida en la región del extremo N de NS3 (también denominada proteasa NS3) y actúa de mediadora de todas las escisiones posteriores cadena abajo de NS3, tanto en cis, en el sitio de escisión de NS3 y NS4A, como en trans, para el resto de los sitios NS4A-NS4B, NS4B-NS5A, NS5A-NS5B. La proteína NS4A parece realizar funciones múltiples, actuando como cofactor para la proteasa NS3 y posiblemente ayudando en la localización en la membrana de NS3 y de otros componentes de las replicasas víricas. La compleja formación de la proteína NS3 con NS4A parece necesaria para los eventos de procesamiento, potenciando la eficacia proteolítica en todos los sitios. La proteína NS3 ,también muestra actividades de nucleósido trifosfatasa y ARN helicasa. La NS5B (también denominada VHC polimerasa) es una ARN polimerasa dependiente de ARN que está implicada en la replicación de VHC . La proteína NS5B de VHC se describe en "Structural Analysis of the Hepatitis C Virus RNA Polymerase in Complex with Ribonucleotides (Bressanelli , S. et al., J. Virol., 3482-3492 (2002); y Defrancesco et al., Clinics in Liver Disease, 7:211-242 (2003)).
Actualmente, el tratamiento más eficaz contra VHC emplea una combinación de alfa- interferón y ribavirina, que consigue una eficacia mantenida en 40% de los pacientes (Poynard, T. et al., Lancet, 352:1426-1432 (1998)). Los resultados clínicos recientes demuestran que el alfa-interferón pegilado es mejor que el alfa- interferón en monoterapia (Zeuzem, S. et al., N. Erigí . J. Med. , 343:1666- 1672 (2000) ) . Sin embargo, incluso con pautas terapéuticas experimentales que emplean combinaciones de alfa- interferón pegilado y ribavirina, una fracción sustancial de los pacientes no consigue una reducción mantenida de la carga vírica. Así, existe una necesidad clara e importante de desarrollar terapias eficaces para el tratamiento de la infección por VHC.
El VHC-796, un inhibidor de NS5B de HCV, demostró capacidad de reducir los niveles de AR de VHC en los pacientes. Los niveles de ARN vírico descendieron de forma transitoria y después rebotaron durante la administración cuando el tratamiento se realizó con el compuesto como agente único pero los niveles cayeron de forma más contundente cuando se combinó con el tratamiento estándar que es una forma de interferón y ribavirina. El desarrollo de este compuesto se suspendió debido a la toxicidad hepática que se pbservó durante la administración prolongada de las politerapias . La patente de Estados Unidos No. 7,265,152 y la correspondiente solicitud de patente PCT WO 2004/041201 A2 describen compuestos de la clase VHC-796.
La invención proporciona ventajas técnicas, por ejemplo, los compuestos son novedosos y son eficaces contra la hepatitis C. Además, los compuestos proporcionan ventajas para usos farmacéuticos, por ejemplo, con respecto a uno o más de sus mecanismos de acción, unión, eficacia de inhibición, selectividad por la diana, solubilidad, perfiles de seguridad o biodisponibilidad .
Breve Descripción de la Invención Un aspecto de la invención es un compuesto de la fórmula I .
R1 es R5R6N; alcoxi; (alcoxicarbonilamino) alcoxi ; (alquilfenil) alcoxi ; (carboxi) alquenilo; (alcoxicarbonil) alquenilo; (benciloxicarbonil) alquenilo; ( (N-dimetilbencil) aminocarbonil) alquenilo; o fenilo, donde el fenilo está sustituido con 1-2 sustituyentes que se seleccionan a partir del grupo constituido por halo, ciano, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, (carboxi) alquilo, alcoxi, hidroxialquiloxi , alcoxialquiloxi , benciloxi, tetrahidropiraniloxi , carboxi, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, (carboxi) alquenilo, (alcoxicarbonil) alquenilo, alquilcarboxamido, alcoxicarboxamido, alquilsulfamido, (alquilsulfamido) alquilo, Ar5, S02NR15R16, y CONR7R8; y donde el fenilo también está sustituido con 0-2 sustituyentes que se seleccionan a partir del grupo constituido por halo; nitro; alquilo; cicloalquilo; haloalquilo; aminoalquilo ; hidroxialquilo; alcoxialquilo; hidroxi; alcoxi; OR17; cicloalcoxi; amino; alquilamino; dialquilamino; alquilcarboxamido; alcoxicarboxamido ; alcoxialquilcarboxamido; furanilo, tienilo, o pirazolilo sustituido con 0-2 sustituyentes alquilo; piridinilo sustituido con 0-2 sustituyentes halo, ciano, alquilo, hidroxi, alcoxi, amino, o alquilaminocarbonilo; pirimidinilo; pirimidindionilo; aminopirimidinilo; indolilo; isoquinolinilo; o fenilo sustituido con 0-2 sustituyentes que se seleccionan a partir de halo, alquilo, cianoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxi, alcoxi, amino, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilcarboxamido, carboxialquenilo, y fenilo; R2 es hidrógeno, halo, nitro, amino, fenilo, o R5R6N; R3 es ciano, alcoxicarbonilo, (cicloalquil) oxicarbonilo, (alquilsulfonil) aminocarbonilo, CONR1:LR12, (R11) (R12)NCONH, triazolilo, tiazolilo, o tetrazolilo ; R4 es fenilo sustituido con 0-2 sustituyentes halo; R5 es hidrógeno, alquilo, o alquilsulfonilo ; R6 es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, o alquilsulfonilo; R7 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cianoalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, dihidroxialquilo, alcoxialquilo, oxoalquilo, aminoalquilo, (alquilamino) alquilo, (dialquilamino) alquilo, (cicloalquil) alquilo, cicloalquilo, (alquil) cicloalquilo, (hidroxialquil) cicloalquilo, (tetrahidrofuranil) alquilo, (tetrahidropiranil) alquilo, (carboxi) alquilo, (alcoxicarbonil ) alquilo, (alqueniloxicarbonil) alquilo, (alcoxicarbonil) hidroxialquilo, (CONR13R14) alquilo, (CONR13R14) (hidroxialquil) alquilo, (CONR13R14) cicloalquilo, (alquilcarbonil ) aminoalquilo, ~ ( fenil ) alquilo, (piridinil) alquilo, alquilsulfonilo, fenilsulfonilo , Ar2, Ar3, R8 es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, o alcoxialquilo; o R7R8N tomado conjuntamente es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, dihidroindolilo, o isoindolinilo, y está sustituido con 0-2 sustituyentes que se seleccionan a partir de alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxi, alcoxi, carboxi, alcoxicarbonilo, dialquilcarboxamido, alquilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, piridinilo, y fenilo donde el fenilo está sustituido con 0-2 sustituyentes halo o alquilo; o cuando R7R8N tomado con untamente , (quinuclidinil) amino, (quinuclidinil ) (alquil) amino, (metilpirrolidinil) (alquil) amino, ( ( imidazolil ) alquil ) (hidroxialquil) amino, (alquiltiazolil) amino, ( (carboxamido) ciclopentanil ) amino, ( (halofenil) ciclopentanil) amino, 3H-espiro (isobenzofuranil)piperidinilo, (hidroxiindanil) amino, R9 es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, o alcoxialquilo,· R10 es hidrógeno, ' alquilo, hidroxialquilo, o alcoxialquilo ; o R9 y R10 tomados conjuntamente son etileno, propileno, butileno, pentileno, o hexileno; R11 es hidrógeno, alquilo, o cicloalquilo; R12 es hidrógeno, alquilo, o cicloalquilo; o R11 y R12 tomados conjuntamente con el nitrógeno al que están unidos son azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo; R13 es hidrógeno, alquilo, cianoalquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, o tiazolilo; R14 es hidrógeno o alquilo; R15 es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, o bencilo; R16 es hidrógeno o alquilo; o R15 y R16 tomados conjuntamente con el nitrógeno al que están unidos son azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo ; R17 es haloalquilo, cianoalquilo, (cicloalquil) alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, (R18) alquilo, (Ar4) alquilo, alquinilo, o aminocicloalquilo ; R18 es CONH2, H2NCONH, dibencilamino, ftalimido, amino, alquilamino, dialquilamino, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, donde azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo están sustituidos con 0-3 sustituyentes alquilo o alcoxicarbonilo; R19 es ciano, hidroxialquilo, morfolinilalquilo, carboxi , alcoxicarbonilo, cicloalquilsulfoxamido, ( (alquil) pirazolil) amino, ( (alquil) isoxazolil) amino, (tiadiazolil) amino, (triazinil) amino, o alquinilaminocarbonilo ; R20 es hidrógeno, halo, alquilo, o alcoxi; R21 es hidrógeno, halo, alquilo, o alcoxi; Ar1 es fenilo, naftalenilo, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, oxadiatiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, pirimidinilo , o benzotiazolilo, y está sustituido con 0-2 sustituyentes que se seleccionan a partir de halo, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, alcoxialquilo, hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, piridinilo, fenilo, halofenilo, alquil enilo, y alcoxifenilo; Ar2 es fenilo, bifenilo, o piridinilo y está sustituido con 0-2 sustituyentes que se seleccionan a partir de halo, alquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, y carboxi; Ar3 es pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, oxatiadiazolilo, pirimidinilo, o pirizinilo y está sustituido con 0-2 sustituyentes que se seleccionan a partir de hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, y CONR13R14 ; Ar4 es furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, piridinilo, indolilo, o fenilo y está sustituido con 0-2 sustituyentes que se seleccionan a partir de halo, alquilo, haloalquilo, hidroxilo, y alcoxi; y Ar5 es pirrozolilo, imidazolilo, u oxadiazolilo y está sustituido con 0-2 sustituyentes que se seleccionan a partir de alquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, bencilo, y fenilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otro aspecto de la invención es un compuesto de la fórmula I donde R20 y R21 son hidrógeno.
Otro aspecto de la invención es un compuesto de la fórmula I donde R1 es R5R6N; (carboxi) alquenilo; (alcoxicarbonil) alquenilo; (benciloxicarbonil) alquenilo; o fenilo donde el fenilo esta sustituido con 1-2 sustituyentes que se seleccionan a partir del grupo constituido por ciano, alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxialquiloxi , alcoxialquiloxi , haloalquilo, benciloxi, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, (carboxi) alquenilo, (alcoxicarbonil) alquenilo, alquilcarboxamido, alcoxicarboxamido, alquilsulfamido, (alquilsulfamido) alquilo, tetrahidropiraniloxi , Ar5, S02NR15R16, y CONR7R8; y donde el fenilo también está sustituido con 0-1 sustituyentes que se seleccionan a partir del grupo constituido por halo; alquilo; hidroxialquilo; alcoxialquilo; hidroxilo; alcoxi; OR17; cicloalcoxi ; amino; alquilamino; dialquilamino ; alquilcarboxamido; alcoxialquilcarboxamido ; furanilo; indolilo; isoquinolinilo; piridinilo sustituido con 0-2 sustituyentes halo, alquilo, hidroxi, o alcoxi; pirazolilo sustituido con 0-2 sustituyentes alquilo; y fenilo sustituido con 0-2 sustituyentes halo, alquilo, cianoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxi, alcoxi, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilcarboxamido, carboxialquenilo, o fenilo; R2 es hidrógeno, nitro, o R5R6N; R3 es ciano, alcoxicarbonilo, (cicloalquil) oxicarbonilo, (alquilsulfonil) aminocarbonilo, CONR^R12, (R11) (R12)NC0NH, triazolilo, tiazolilo, o tetrazolilo; R4 es fenilo sustituido con 0-2 sustituyentes halo; R5 es hidrógeno, alquilo, o alquilsulfonilo; R6 es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, o alquilsulfonilo; R7 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cianoalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, oxoalquilo, aminoalquilo, (alquilamino) alquilo, (dialquilamino) alquilo, (cicloalquil) alquilo, cicloalquilo, (alquil) cicloalquilo, (hidroxialquil) cicloalquilo, (tetrahidrofuranil) alquilo, (tetrahidropiranil ) alquilo, (carboxi) alquilo, (alcoxicarbonil) alquilo, (alcoxicarbonil) hidroxialquilo, (CONR13R1 ) alquilo, (alquilcarbonil) aminoalquilo, (fenil) alquilo, (piridinil) alquilo, alquilsulfonilo, fenilsulfonilo, Ar2, Ar3, R9 R10 R» R0 R? R10 ^ XR19< « *.,, « ^ 0*^Ari ; R8 es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, o alcoxialquilo; o R7R8N tomado conjuntamente es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, o dihidroindolilo, y está sustituido con 0-2 sustituyentes que se seleccionan a partir de alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxi , alcoxi, carboxi, alcoxicarbonilo, dimetilcarboxamido, alquilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, piridinilo, y fenilo donde fenilo está sustituido con 0-2 sustituyentes que se seleccionan a partir de halo y alquilo; o donde R7R8N tomado conjuntamente es ' (quinuclidinil ) (alquil ) amino, (metilpirrolidinil) (alquil) amino, (alquiltiazolil) amino, ( (carboxamido) ciclopentanil) amino, ( (halofenil ) ciclopentanil ) amino, o (hidroxiindanil) amino; R9 es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, o alcoxialquilo ; R10 es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, o alcoxialquilo ; o R9 y R10 tomados conjuntamente son etileno, propileno, butileno, o pentileno; R11 es hidrógeno, alquilo, o cicloalquilo; R12 es hidrógeno, alquilo, o cicloalquilo; o R11 y R12 tomados conjuntamente con el nitrógeno al que están unidos son azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo; R13 es hidrógeno, alquilo, cianoalquilo, alquenilo, o alquinilo; R14 es hidrógeno o alquilo; R15 es hidrógeno o alquilo; R16 es hidrógeno o alquilo; R17 es haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquinilo, (R18) alquilo o (Ar4) alquilo; R18 es CONH2, dibencilamino, amino, alquilamino, dialquilamino, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo donde azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo están sustituidos con 0-3 sustituyentes que se seleccionan a partir de alquilo y alcoxicarbonilo ; R19 es ciano, ( (alquil) pirazolil) amino, ( (alquil) isoxazolil) amino (tiadiazolil) amino, o (triazinil ) amino ; R20 y R21 son hidrógeno; Ar1 es fenilo, naftalenilo, piridinilo, tienilo, tiazolilo, o pirazinilo y está sustituido con 0-2 sustituyentes que se seleccionan a partir de alquilo, halo, hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, y dialquilamino; Ar2 es fenilo, bifenilo, o piridinilo y está sustituido con 0-2 sustituyentes que se seleccionan a partir de halo, alquilo, ciano, hidroxi, y alcoxi; Ar3 es pirazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, pirimidinilo, o pirizinilo y está sustituido con 0-2 sustituyentes que se seleccionan a partir de alquilo e hidroxialquilo; Ar4 es pirrolilo, imidazolilo, piridinilo, indolilo, o fenilo y está sustituido con 0-2 sustituyentes que se seleccionan a partir de halo, alquilo, hidroxilo, y alcoxi; y Ar5 es pirrozolilo, imidazolilo, u oxadiazolilo y está sustituido con 0-2 sustituyentes que se seleccionan a partir de alquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, bencilo, y fenilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otro aspecto de la invención es un compuesto de la fórmula I donde R1 es alcoxi; (alcoxicarbonilamino) alcoxi ; ( alqui 1 feni 1 ) alcoxi ; ( carboxi ) alqueni lo ; ( (N-dimetilbencil ) aminocarbonil ) alquenilo ; o fenilo donde el fenilo está sustituido con 1-2 sustituyentes que se seleccionan a partir del grupo constituido por halo, ciano, alquilo, haloalquilo, hidroxialqui lo , ( carboxi ) alqui lo , alcoxi, hidroxialquiloxi , tetrahidropiraniloxi , carboxi, alcoxicarbonilo, (carboxi) alquenilo, alqui lcarboxamido , alcoxicarboxamido , . (alquilsulfamido) alquilo, Ar5 , S02NR15R16, y CONR7R8; y donde el fenilo también está sustituido con 0-2 sustituyentes que se seleccionan a partir del grupo constituido por halo; nitro; alquilo; cicloalquilo ; haloalquilo; aminoalquilo ; hidroxi; alcoxi; OR17; cicloalcoxi ; amino; alcoxicarboxamido; furanilo, tienilo, o pirazolilo sustituido con 0-2 sustituyentes alquilo; piridinilo sustituido con 0-2 sustituyentes halo, ciano, alquilo, hidroxi, alcoxi, amino, o alquilaminocarbonilo; pirimidinilo ; pirimidindionilo ; aminopirimidinilo ; indolilo; isoquinolinilo; y fenilo sustituido con 0-2 sustituyentes que se seleccionan a partir de halo, cianoalquilo , hidroxialquilo , alcoxialquilo , alcoxi, amino, carboxi , aminocarbonilo , alquilaminocarbonilo, alquilcarboxamido , y carboxialquenilo ; R2 es hidrógeno, halo, nitro, amino, fenilo, o R5R6N; R3 es CONRi:LR12; R4 es fenilo sustituido con 0-2 sustituyentes halo; R5 es hidrógeno o alquilsulfonilo ; R6 es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, o alquilsulfonilo; R7 es hidrógeno, alquilo, alquinilo, cianoalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, dihidroxialquilo, alcoxialquilo, oxoalquilo, (dialquilamino) alquilo, (cicloalquil) alquilo, cicloalquilo, (alquil) cicloalquilo, (hidroxialquil ) cicloalquilo, (tetrahidrofuranil ) alquilo, (tetrahidropiranil) alquilo, (carboxi) alquilo, (alcoxicarbonil) alquilo, (alqueniloxicarbonil) alquilo, (alcoxicarbonil) hidroxialquilo, (CONR13R14) alquilo, (CONR13R14) (hidroxialquil) alquilo, (CONR13R14) cicloalquilo, (alquilcarbonil) aminoalquilo, (fenil) alquilo, alquilsulfonilo, fenilsulfonilo, Ar2, Ar3, R? R10 R° R10 R? R10 x*.. ·?- o*^ . f R8 es hidrógeno, alquilo, o alcoxialquilo; o R7R8N tomado conjuntamente es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, dihidroindolilo, o isoindolinilo, y está sustituido con 0-2 sustituyentes que se seleccionan a partir de alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxi, alcoxicarbonilo, dialquilcarboxamido, alquilcarbonilamino, piridinilo, y fenilo donde el fenilo está sustituido con 0-2 sustituyentes halo o alquilo; N o donde R R N tomado con untamente es , (quinuclidinil) amino, (quinuclidinil ) (alquil) amino, (metilpirrolidinil) (alquil) amino, ( (imidazolil) alquil) (hidroxialquil) amino, (alquiltiazolil) amino, ( (carboxamido) ciclopentanil ) amino, ( (halofenil) ciclopentanil) amino, 3H-espiro (isobenzofuranil)piperidinilo, (hidroxiindanil) amino, o R9 es hidrógeno, alquilo, o hidroxialquilo; R10 es hidrógeno o alquilo; o R9 y R10 tomados conjuntamente son etileno o propileno R es alquilo; R12 es hidrógeno; R13 es hidrógeno, alquilo, cianoalquilo , haloalquilo, alquenilo, o tiazolilo; R14 es hidrógeno o alquilo; R15 es alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, o bencilo ; R16 es hidrógeno; o R15 y R16 tomados conjuntamente con el nitrógeno al que están unidos son azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo; R17 es haloalquilo, cianoalquilo, (cicloalquil) alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo , aminoalquilo, (R18) alquilo, (Ar4) alquilo, alquinilo, o aminocicloalquilo ; R18 es CONH2, H2NCONH, dibencilamino, ftalimido, amino, dialquilamino, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo donde azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo están sustituidos con 0-3 sustituyentes alquilo o alcoxicarbonilo; R19 es ciano, hidroxialquilo, morfolinilalquilo, carboxi , alcoxicarbonilo, cicloalquilsulfoxamido, ( (alquil) pirazolil) amino, ( (alquil) isoxazolil) amino, (tiadiazolil) amino, (triazinil) amino, o alquinilaminocarbonilo ; R2o y R2i son hi¿;r geno; Ar1 es fenilo, naftalenilo, piridinilo, furanilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, o benzotiazolilo, y está sustituido con 0-2 sustituyentes que se seleccionan a partir de halo, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, alcoxialquilo, hidroxi, alcoxi, amino, aminocarbonilo, piridinilo, fenilo, halofenilo, alquilfenilo, y alcoxifenilo; Ar2 es fenilo, bifenilo, o piridinilo y está sustituido con 0-2 sustituyentes que se seleccionan a partir de halo, alquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, y carboxi ; Ar3 es pirazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo, pirimidinilo, o pirizinilo y está sustituido con 0-2 sustituyentes que se seleccionan a partir de hidroxi, alquilo, y C0NR13R14 ; Ar4 es furanilo, pirrolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, piridinilo, indolilo, o fenilo y está sustituido con 0-2 sustituyentes que se seleccionan a partir de halo, alquilo, haloalquilo, e hidroxi; y Ar5 es pirrozolilo, imidazolilo, u oxadiazolilo y está sustituido con 0-2 sustituyentes que se seleccionan a partir de alquilo, alcoxicarbonilo, bencilo, y fenilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otro aspecto de la invención es un compuesto de la fórmula I donde R1 es fenilo sustituido con 1 sustituyente C0NR7R8 y también sustituido con 0-2 sustituyentes halo, alquilo, o alcoxi ; R2 es hidrógeno, halo, o R5R6N; R3 CONR1:1R1 ; R4 es monofluorofenilo; R5 es alquilsulfonilo; R6 es r8 es hidrógeno; R9 es alquilo; R10 es alquilo o R9 y R10 tomados conjuntamente son etileno o propileno; R11 es alquilo; R12 es hidrógeno; R20 y R21 son hidrógeno; Ar1 es fenilo, piridinilo, pirimidinilo, isoxazolilo, oxazolilo, u oxadiazolilo, y está sustituido con ;0-l sustituyentes halo o alquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otro aspecto de la invención es un compuesto de la fórmula I donde R1 es fenilo sustituido con 1-2 sustituyentes ;que se seleccionan a partir del grupo constituido por halo, ciano, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, , (carboxi) alquilo, alcoxi, hidroxialquiloxi , tetrahidropiraniloxi, carboxi, alcoxicarbonilo, (carboxi) alquenilo, alquilcarboxamido, alcoxicarboxamido, (alquilsulfamido) alquilo, Ar5, S02NR15R16, y CONR7R8; y donde el fenilo también está sustituido con 0-2 sustituyentes que se seleccionan a partir del grupo constituido por halo; nitro; alquilo; cicloalquilo haloalquilo; aminoalquilo; hidroxi; alcoxi; OR17; cicloalcoxi ; amino; alcoxicarboxamido; furanilo, , tienilo, o pirazolilo sustituido con 0-2 sustituyentes alquilo; piridinilo sustituido con 0-2 sustituyentes halo, ciano, alquilo, hidroxi , alcoxi, amino, o alquilaminocarbonilo; pirimidinilo; pirimidindionilo ; aminopirimidinilo ; indolilo; isoquinolinilo ; y fenilo sustituido con 0-2 sustituyentes que se seleccionan a partir de halo, cianoalquilo , hidroxialquilo, alcoxialquilo , alcoxi, amino, carboxi , aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquilcarboxamido, y carboxialquenilo.
Otro aspecto de la invención es un compuesto de la fórmula I donde R1 es fenilo sustituido con 1 sustituyente CONR7R8 y también sustituido con 0-2 sustituyentes halo, alquilo, o alcoxi.
Otro aspecto de la invención es compuesto de la R9 R10 fórmula I donde R7 es * ^Ar1 Y a~L menos uno de R9 y R10 no es hidrógeno .
Otro aspecto de la invención es compuesto de la fórmula I donde R2 es R5R6N.
Otro aspecto de la invención es compuesto de la fórmula I donde R3 es CONR^R12.
Otro aspecto de la invención es compuesto de la fórmula I donde R4 es fenilo o monofluorofenilo .
A no ser que se especifique lo contrario, estos términos tienen los siguientes significados. "Alquilo" quiere decir un grupo alquilo lineal o ramificado compuesto por de 1 a 6 carbonos. "Alquenilo" quiere decir un grupo alquilo lineal o ramificado compuesto por de 2 a 6 carbonos con al menos un enlace doble. "Cicloalquilo" quiere decir un sistema de anillos monocíclico compuesto por de 3 a 7 carbonos. "Hidroxialquilo, " "alcoxi" y otros términos con un resto alquilo sustituido incluyen isómeros lineales y ramificados compuestos por de 1 a 6 átomos de carbono para el resto alquilo. "Haloalquilo" y "haloalcoxi" incluyen todos los isómeros halogenados desde alquilo monohalosustituido a alquilo perhalosustituido . "Arilo" incluye sustituyentes aromáticos carbocíclicos y heterocíclicos . Los términos entre paréntesis y entre paréntesis múltiples se pretende que aclaren las relaciones de los enlaces a los expertos en la técnica. Por ejemplo, un término tal como ((R)alquilo) quiere decir un sustituyente alquilo sustituido además con el sustituyente R.
Los sustituyentes que se ilustran mediante las figuras de compuestos químicos como que se unen a posiciones variables en un sistema de anillos múltiples (por ejemplo un sistema de anillos biciclico) se pretende que se unan al anillo donde se dibuja que están unidos. Por ejemplo, los sustituyentes R1 y R2 de la fórmula I se pretende que estén unidos al anillo benceno de la fórmula I y no al anillo furano .
Etileno quiere decir etandiílo o -CH2CH2~; propileno quiere decir propandiílo o -CH2CH2CH2- ; butileno quiere decir butandiílo o -CH2CH2CH2CH2- ; pentileno quiere decir pentandiílo o -CH2CH2CH2CH2CH2- .
Dioxotiazinilo quiere decir Cualquiera de los alcances de cualquier variable, que incluyen R1, R2 , R3, R4 , R5 , R6, R7, R8, R9 , R10 , R11, R12, R13, R14 , R15 , R16, R17, R18, R19 , R20, R21( Ar2 , Ar3, Ar4, o Ar5 puede usarse independientemente con el alcance de cualquier otro caso de una variable.
La invención incluye todas las formas salinas farmacéuticamente aceptables de los compuestos. Las sales farmacéuticamente aceptables son aquellas en las que los iones conjugados no contribuyen de forma significativa a la actividad fisiológica o a la toxicidad de los compuestos y como tal funcionan como equivalentes farmacológicos. Estas sales pueden prepararse de acuerdo con técnicas de química orgánica habituales que emplean reactivos disponibles comercialmente . Algunas formas Salinas aniónicas incluyen acetato, acistrato, besilato, bromuro, cloruro, citrato, fumarato, glucouronato , bromhidrato, clorhidrato, yodhidrato, yoduro, lactato, maleato, mesilato, nitrato, pamoato, fosfato, succinato, sulfato, tartrato, tosilato, y xinofoato. Algunas formas salinas catiónicas incluyen amonio, aluminio, benzatina, bismüto, calcio, colina, dietilamina, dietanolamina , litio, magnesio, meglumina, 4 - fenilciclohexilamina, piperazina, potasio, sodio, trometamina y cinc.
Algunos de los compuestos de la invención poseen átomos de carbono asimétricos. La invención incluye todas las formas estereoisoméricas , que incluyen enantiómeros y diastereómeros así como mezclas de estereoisómeros como por ejemplo racematos . Algunos estereoisómeros pueden prepararse usando procedimientos conocidos en la técnica. Las mezclas estereoisoméricas de los compuestos e intermedios relacionados pueden separarse en los isómeros individuales de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica .
Se pretende que la invención incluya todos los isótopos de los átomos que aparecen en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen los átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números másicos. Como ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen deuterio y tritio. Los isótopos de carbono incluyen 13C y 1 C. Los compuestos marcados isotópicamente de la invención generalmente pueden prepararse mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o mediante procesos análogos a los descritos en el presente documento, usando un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado que se emplea en otros casos. Los compuestos pueden tener una variedad de usos potenciales, por ejemplo como patrones y reactivos para determinar la actividad biológica. En el caso de los isótopos estables, los compuestos pueden tener el potencial de modificar favorablemente propiedades biológicas, farmacológicas o farmacocinéticas .
Procedimientos de síntesis Los compuestos pueden prepararse mediante procedimientos conocidos en la técnica que incluyen los que se describen más adelante e incluyen las variaciones que están dentro de la experiencia de la técnica. Algunos reactivos e intermedios son conocidos en la técnica. Otros reactivos e intermedios pueden prepararse mediante procedimientos conocidos en la técnica usando materiales fácilmente disponibles. Las variables (por ejemplo los sustituyentes "R" numerados) que se usan para describir la síntesis de los compuestos se pretende únicamente que ilustren cómo preparar los compuestos y no deben confundirse con las variables que se usan en las reivindicaciones ni en otras secciones de la memoria descriptiva. Los siguientes procedimientos tienen un fin ilustrativo y no se pretende que limiten el alcance de la invención .
Las abreviaturas usadas en los esquemas de reacción siguen convenciones utilizadas en la técnica. Las abreviaturas químicas usadas en la especificación y los ejemplos se definen como sigue: "NaHMDS" para sodio bis (trimetilsilil) amida; "DMF" para N , -dimeti lformamida , "MeOH" para metanol ; "NBS" para N-bromosuccinimida ; "Ar" para arilo; "TFA" para ácido trifluoroacético ; "LAH" para hidruro de aluminio litio; "BOC" , "DMSO" para dimetilsulfóxido; "h" para horas; "ta" para temperatura ambiente o tiempo de retención (el contexto lo dirá) ; "min" para minutos; "EtOAc" para acetato de etilo; "THF" para tetrahidrofurano ; "EDTA" para ácido etilendiamitetraacético ; "Et20" para dietileter, "DMAP" para 4 -dimetilaminopiridina ; "DCE" para 1 , 2 -dicloroetano ; "ACN" para acetonitri lo , "DME" para 1 , 2 -dimetoxietano ; "HOBt" para hidrato 1 -hidroxibenzotriazol ; "DIEA" para diisopropiletilamina, "Nf" para CF3 (CF2) 3S02- ; y "TMOF" para trimetilortoformato .
Como se muestra en el esquema de reacción 1, algunos compuestos de la invención se pueden preparar al acoplar un triflato o haluro de benzofurano con un ácido feni lborónico sustituido que en algunos ejemplos contiene un ácido carboxílico o un éster de ácido carboxílico. Otras técnicas y condiciones de acoplamiento son asimismo conocidas en la técnica así como otras reacciones de formación de enlace carbono- carbono . Los ácidos y los ésteres se pueden convertir en amidas mediante métodos descritos en la técnica.
Esquema de reacción 1 Y = H u otro sustituyente como el definido en la reivindicación 1 o N02 o NR'R2 de acoplamiento de amina / formación de Como se muestra en el Esquema de reacción 2 , un grupo nitro del anillo de benzofurano puede reducirse y el grupo amino resultante puede fune ional i zarse usando reacciones químicas conocidas.' Por ejemplo, la amina puede convertirse en una monosul fonamida mediante reacción con un cloruro de sulfonilo o mediante preparación de una bis sulfonamida seguida de hidrólisis selectiva. La monosulfonamida puede alquilarse de nuevo o bien con un alquilo simple o bien con uno fune ional i zado . En el Esquema de reacción 3 , el grupo hidroxilet ilo se desprotege mediante eliminación ácida del grupo protector de sililo.
Esquema de reacción 2 El esquema de reacción 3 ilustra la preparación de dos intermediarios marcados como intermediario 1 y 2 común, que se pueden usar para preparar algunos compuestos de la invención. El grupo isopropilo se usa para ocultar temporalmente el grupo hidroxi C5 para que la metil amida pueda construirse a partir del éster etílico. El intermedioario 2 común más avanzado sigue la funcionalización de la sulfonamida, desprotección de ácido y formación de algunos compuestos de amida después del acoplamiento de aminas al ácido como se describió anteriormente.
Esquema de reacción 3 El Esquema de reacción 4 representa algunas condiciones para preparara algunos de los compuestos descritos y para acceder al intermedio común alternativo 3 que permite la formación de la amida antes de la reducción del nitro y la funcionalización de amina.
Esquema de reacción 4 El Esquema de reacción 5 ilustra un procedimiento para preparar algunos compuestos preparando 2 - (4-fluorofenil) -N-metil-5- (4.4, 5.5 -tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) benzofuran-3- · carboxamida en la que el boro está unido al benzofurano y después acoplando a los restos arilo que contienen triflatos o halógeno.
Esquema de reacción 5 El Esquema de reacción 6 muestra una preparación del benzofurano funcionalizado y el Esquema de reacción 7 muestra un procedimiento para la instalación de una función de nitrógeno que después puede funcionalizarse como se describe en los anteriores Esquemas de reacción.
Esquema de reacción 6 El Esquema de reacción 8 ilustra que puede usarse un grupo OH fenólico para formar algunos compuestos de éter. El Esquema de reacción 9 proporciona una alquilación para formar éteres en condiciones suaves o más extremas dependiendo de la reactividad del reactivo de alquilación.
Esquema de reacción 8 Esquema de reacción 9 El Esquema de reacción 10 muestra cómo puede unirse un éter con una amina protegida, y después de la posterior desprotección de la ftalimida, se libera una amina libre que puede incorporarse a los compuestos de la invención o derivarse más mediante reacciones químicas estándar proporcionando aminas o amidas o sulfonamidas secundarias o terciarias .
Esquema de reacción 10 Procedimientos biológicos Los compuestos demostraron actividad contra NS5B de VHC según se determinó en los siguientes ensayos con RdRp de Clonación, expresión y purificación de RdRp de NS5B de VHC El ADNc que codifica la proteína NS5B de VHC, genotipo Ib, se clonó en el vector de expresión pET21a. La proteína se expresó con un truncado en el extremo C de 18 aminoácidos para mejorar la solubilidad. Se usó la línea celular competente BL21(DE3) de E. coli para la expresión de la proteína. Los cultivos se cultivaron a 37 °C durante ~ 4 horas hasta que los cultivos alcanzaron una densidad óptica de 2.0 a 600 nm. Los cultivos se enfriaron a 20 °C y se indujeron con IPTG 1 mM. Se añadió ampicilina fresca a una concentración final de 50 g/ml y las células se cultivaron toda la noche a 20 °C .
Se lisaron los sedimentos celulares (3 1) para purificar obteniendo 15-24 mg de NS5B purificada. El amortiguador de lisis estaba constituido por Tris-HCl 20 mM, a pH 7.4, NaCl 500 mM, 0.5% de tritón X-100, DTT 1 mM, EDTA 1 mM, 20% de glicerol, 0.5 mg/ml de lisozima, MgCl2 10 mM, 15 g/ml de desoxirribonucleasa I, y comprimidos inhibidores de proteasas Complete ™ (Roche) . Tras la adición del amortiguador de lisis, se resuspendieron sedimentos celulares congelados usando un homogenizador tisular. Para reducir la viscosidad de la muestra, se sometieron a ultrasonidos alícuotas del lisado sobre hielo usando una microboquilla unida a un aparato de ultrasonidos Branson. El lisado sometido a ultrasonidos se centrifugó a 100.000 x g durante 1 hora a 4 °C y se filtró a través de una unidad de filtración de 0.2 µ??? (CORNING®) .
La proteína se purificó usando tres etapas cromatográficas secuenciales : Heparina sefarosa CL-6B, poliU sefarosa 4B, y Hitrap* SP sefarosa (Pharmacia) . Los tampones de cromatografía eran idénticos al amortiguador de lisado pero no contenían lisozima, desoxirribonucleasa I, MgCl2 ni inhibidor de proteasas y la concentración de NaCl del amortiguador se ajustó de acuerdo con los requisitos para cargar la proteína en la columna. Cada columna se eluyó con un gradiente de NaCl que variaba en longitud de 5-50 volúmenes de columna dependiendo del tipo de columna. Después de la etapa cromatográfica final, la pureza resultante de la enzima es >90% basándose en el análisis por SDS-PAGE. La enzima se dividió en alícuotas y se almacenó a -80 °C.
Ensayo estándar de la enzima RdRp NS5B de VHC Se realizaron ensayos de RdRp de VHC genotipo Ib en un volumen final de 60 µ? en placas de 96 pocilios (Costar 3912) . El amortiguador de ensayo está compuesto por Hepes 20 mM, a pH 7.5, KC1 2.5 mM, MgCl2 2.5 mM, DTT 1 mM, 1.6 U de inhibidor de RNAsa (Promega N2515) , 0.1 mg/ml de BSA (Promega R3961) , y 2% de glicerol. Se realizaron diluciones seriadas de todos los compuestos (3 veces) en DMSO y se diluyeron además en agua de tal forma que la concentración final de DMSO en el ensayo era de 2%. Se usó la enzima RdRp de VHC genotipo Ib a una concentración final de 28 nM. Se usó una plantilla de poliA a 6 nM, y un cebador de oligo-dT12 biotinilado a una concentración final de 180 nM. La plantilla se obtuvo comercialmente (Amersham 27-4110) . El cebador biotinilado fue preparado por Sigma Genosys. Se usó 3H-UTP a 0.6 µ?? (UTP total 0.29 |iM) . Las reacciones se iniciaron mediante la adición de enzima, se incubaron a 30°C durante 60 minutos, y se terminaron mediante la adición de 25 µ? de EDTA 50 mM que contenía perla de SPA (4 µg/µl, Amersham RPNQ 0007) . Las placas se leyeron en un Packard Top Count NXT después de incubar >1 hora a temperatura ambiente.
Ensayo de la enzima RdRp NS5B de VHC modificado Se llevó a cabo un ensayo enzimático modificado esencialmente como se describe para el ensayo estándar de la enzima excepto por lo siguiente: El cebador de oligo dT12 biotilinado se capturó previamente sobre microesferas de SPA recubiertas con estreptavidina mezclando el cebador y las microesferas en amortiguador de ensayo e incubando a temperatura ambiente durante una hora. El cebador no unido se eliminó después de centrifugar. Las microesferas unidas al cebador se volvieron a suspender en amortiguador Hepes 20 mM, a pH 7.5 y se usaron en el ensayo a concentraciones finales de 20 nM para el cebador y 0.67 µg/µl de microesferas. El orden de adición en el ensayo: la enzima (14 nM) se añadió al compuesto diluido y después se añadió una mezcla de plantilla (0.2 nM) , 3H-UTP (0.6 µ<??, 0.29 µ?) , y las microesferas unidas al cebador, para iniciar la reacción; las concentraciones que se citan son las finales. Se dejó que las reacciones siguieren su curso durante 4 horas a 30°C.
Los valores de CI50 para los compuestos se determinaron usando siete [I] diferentes. Los valores de CI50 se calcularon a partir de la inhibición usando la fórmula y = A+( (B-A)/(l+( (C/x)AD) ) ) .
Preparación del ensayo con FRET Para realizar el ensayo de cribado con FRET de VHC, se usaron placas de cultivo celular de 96 pocilios. El péptido FRET (Anaspec, Inc.) (Taliani et al., Anal. Biochem. , 240: 60-67 (1996)) contiene un donante de fluorescencia, EDA S, cerca de un extremo del péptido y un receptor, DABCILO, cerca del otro extremo. La fluorescencia del péptido se inactiva mediante transferencia de energía por resonancia intermolecular (RET) entre el donante y el receptor, pero la proteasa NS3 al escindir el péptido, libera los productos de la inactivación de RET y la fluorescencia del donante se hace visible. El reactivo del ensayo se preparó de la forma siguiente: 5X reactivo de lisis de cultivo celular con luciferasa de Promega (#E153A) diluido a IX con dH20, se añade NaCl a una concentración final de 150 mM, el péptido FRET diluido a una concentración final de 20 µ? a* partir de una solución madre 2 mM.
Para preparar las placas, se tripsinizaron células con replicón de VHC, con o sin un gen testigo de luciferasa de Renilla, y se introdujeron en cada uno de los pocilios de una placa de 96 pocilios con compuestos de prueba titulados añadidos en las columnas 3 a 12; las columnas 1 y 2 contenían un compuesto de control (inhibidor de proteasa de VHC) , y la fila inferior contenía células sin compuesto. Después las placas se introdujeron en una incubadora con C02 a 37°C.
Ensayos .
Posteriormente a la adición de los compuestos de prueba que se describen anteriormente (Preparación de ensayo con FRET) , en tiempos diferentes se retiró la placa y se añadió solución azul de Alamar (Trek Diagnostics, n. ° 00-100) a cada pocilio para medir la toxicidad celular. Después de leer en un aparato CYTOFLUOR5' 4000 (PE Biosystems) , las placas se enjuagaron con PBS y después se usaron para en ensayo de FRET mediante la adición de 30 µ? del reactivo del ensayo del péptido FRET que se describe anteriormente (Preparación del ensayo con FRET) por pocilio. Después la ® placa se introdujo en el aparato CYTOFLUOR 4000 que se había ajustado a 340 para excitación/490 para emisión, modo automático durante 20 ciclos y la placa se leyó en modo cinético. Habitualmente , la proporción entre señal y ruido usando un análisis de criterio de valoración después de las lecturas era de al menos tres veces. De forma alternativa, después de la lectura con azul Alamar, las placas se enjuagaron con PBS, se añadieron 50 µ? de DMEM (alto en glucosa) sin rojo fenol y las placas se usaron después para el ensayo con luciferasa usando el Sistema de ensayo de luciferasa Promega DUAL-GL0S.
El análisis de los compuestos se determinó mediante cuantificación de los valores de la inhibición relativa del replicón de VHC y de citotoxicidad relativa. Para calcular los valores de la citotoxicidad, las señales de fluorescencia de azul Alamar medias de los pocilios de control se interpretaron como 100% no tóxicos. ' Las señales individuales de cada uno de los pocilios de prueba de los compuestos se dividieron después entre la señal de control media y se multiplicaron por 100% para determinar la citotoxicidad porcentual. Para calcular los valores de inhibición del replicón de VHC, se obtuvo un valor de ruido de fondo medio a partir de los dos pocilios que contenían la mayor cantidad de inhibidor de proteasa de VHC al final del periodo del ensayo. Estos números eran similares a los obtenidos con las células Huh-7 no expuestas.
Los números del ruido de fondo se restaron después de la señal media obtenida en los pocilios de control y este número se usó como 100% de actividad. Las señales individuales de cada uno de los pocilios de prueba de los compuestos se dividieron después entre el promedio de los valores de control después de restar el ruido de fondo y se multiplicaron por 100% para determinar la actividad. Los valores de CE50 para la valoración de un inhibidor de proteasas se calcularon en términos de la concentración que provocó una reducción del 50% de la actividad de FRET o de luciferasa. Los dos números generados para la placa de los compuestos, ¦citotoxicidad porcentual y actividad porcentual se usaron para determinar los compuestos de interés para análisis ulteriores .
Ensayo de replicón de HCV con testigo de luciferasa El ensayo de replicón de HCV con luciferasa se desarrolló para controlar los efectos inhibidores de los compuestos que se describen en la memoria sobre la replicación vírica de HCV. La utilización de un ensayo de replicón con testigo de luciferasa fue descrita por primera vez por Krieger et al (Krieger, N. et al., J". Virol., 75 (10) :4614-4624 (2001)) . Se cultivaron células HUH-7 que expresan el replicón de HCV de forma constitutiva, en medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) (Gibco-BRL) que contenía suero bovino fetal al 10% (FCS) (Sigma) y 1 mg/ml de G418 (Gibco-BRL) . Se hicieron diluciones seriadas de factor 3 de los compuestos en DMSO para una valoración de veinte puntos y posteriormente se transfirieron a placas tratadas de cultivo tisular de 384 pocilios estériles (CORNING® n.° de cat . 3571) . Las placas después se sembraron con 50 µ? de células a una densidad de 3.0 x 103 células/pocilio en DMEM que contenía 4% de FCS (concentración final de DMSO a 0.5%). Después de 3 días de incubación a 37 °C, las células se analizaron para determinar la actividad de la luciferasa de Renilla usando EnduRen como sustrato (Promega n.° de cat. E6485) . El sustrato EnduRen se diluyó en DMEM y después se añadió a las placas a una concentración final de 7.5 µ?. Las placas se incubaron durante 2 horas a 37 °C y después se leyeron inmediatamente durante 30 segundos con VIE LUX* Imager ( PerkinElmer) usando un programa de luminiscencia. Para evaluar la citotoxicidad de los compuestos, se generaron los valores de CC50 multiplexando las placas que contenían EnduRen con CELLTITER-BLUE® (Promega, n.° de cat. G8082) . Se añadieron 3 µ? de CellTiter Blue a cada pocilio y se incubó durante 8 horas a 37 °C. Se leyó la señal de fluorescencia de cada pocilio, con una longitud de onda de excitación a 525/10 nm y una longitud de onda de emisión de 598/10 nm, usando el VIE LUX ® Imager.
En las Tablas la, Ib y le se presentan datos representativos para compuestos.
Tabla la 25 ?? 25 ?? ?? 25 20 25 ?? 20 25 25 ?? ?? ?? 25 25 ?? 25 25 25 25 25 25 25 25 ?? 25 Estructura Cl50 CEso c C 5 E C E c 10 E c 15 E c o E c 20 25 25 ?? ?? 25 ?? 25 ?? 20 25 ?? 25 25 ?? 25 25 25 ?? ?? 25 25 25 25 25 25 25 25 ?? 25 25 25 ?? 25 25 25 25 25 25 ?? 25 25 25 ?? ?? 20 25 25 25 ?? 25 25 ?? ?? 25 ?? ?? Estructura Cl50 CE50 A A H A A 5 H A 10 A A H A A 15 A 20 25 25 ?? 25 ?? A 0.002 o menos hasta 0.25 µ?; B >0.25 µ? - <1.0 µ?; C 1.0 pM — 10.0 µ?; D >0.67 µ? pero no se determinó un valor exacto; E >10.0 µ?; F >0.4 µ?; pero no se determinó un valor exacto; G > 1.39 µ? pero no se determinó un valor exacto; H >0.62 µ? pero no se determinó un valor exacto; I >4 µ? pero no se determinó un valor exacto; J>3.7 pM pero no se determinó un valor exacto; K >1.23 µ? pero no se determinó un valor exacto; L < 0.02 µ? pero no se determinó un valor exacto; M >0.50 pero no se determinó un valor exacto. N <0.02 pero no se determinó un valor exacto.
Tabla le Estructura CC50 CEso (µ?) (µ?) 0,02 1 ,60E-03* 25 ?? ?? * Las CE50 se determinaron usando el procedimiento de placa de 384 pocilios Composiciones farmacéuticas y procedimientos de tratamiento Los compuestos demuestran actividad contra NS5B del VHC y pueden ser útiles para tratar VHC y la infección por VHC. Por tanto, otro aspecto de la invención es una composición que comprende un compuesto, o una de sus sales ¦ farmacéuticamente aceptables, y un vehículo farmacéuticamente aceptable .
Otro aspecto de la invención es una composición que además comprende un compuesto que presenta actividad contra VHC.
Otro aspecto de la invención es una composición en la que el compuesto que tiene actividad contra VHC es un interferón. Otro aspecto de la invención es aquel en el que el interferón se selecciona de interferón alfa 2B, interferón alfa pegilado, interferón de consenso, interferón alfa 2A, e interferón tau linfoblastoide .
Otro aspecto de la invención es una composición en la que el compuesto que tiene actividad contra VHC es una ciclosporina . Otro aspecto de la invención es aquel en el que la ciclosporina es ciclosporina A.
Otro aspecto de la invención es una composición en la que el compuesto que tiene actividad contra VHC se selecciona a partir del grupo constituido por interleucina 2, interleucina 6, interleucina 12, un compuesto que potencia el desarrollo de una respuesta de tipo 1 con linfocitos T cooperadores, AR de interferencia, ARN no codificante, Imiqimod, ribavirina, un inhibidor de inosin 51 -monofosfato deshidrogenasa, amantadina, y rimantadina.
Otro aspecto de la invención es una composición en la que el compuesto que tiene actividad contra VHC es eficaz para inhibir la función de una diana que se selecciona entre metaloproteasa de VHC, serina proteasa de VHC, polimerasa de VHC, helicasa de VHC, proteína NS4B de VHC, entrada de VHC, ensamblaje de VHC, salida de VHC, proteína NS5A de VHC, IMPDH, y un análogo nucleosídico para el tratamiento de una infección por VHC.
Otro aspecto de la invención es una composición que comprende un compuesto, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, un vehículo farmacéuticamente aceptable, un interferón y ribavirina.
Otro aspecto de la invención es un procedimiento para inhibir la función del replicón de VHC que comprende poner en contacto el replicón de VHC con un compuesto de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Otro aspecto de la invención es un procedimiento para inhibir la función de la proteína NS5B de VHC que comprende poner en contacto la proteína NS5B de VHC con un compuesto de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables .
Otro aspecto de la invención es un procedimiento de tratar una infección por VHC en un paciente que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Otro aspecto de la invención es un procedimiento para inhibir la función del replicón del VHC. Otro aspecto de la invención es un procedimiento para inhibir la función de la proteína NS5B de VHC.
Otro aspecto de la invención es un procedimiento de tratar una infección por VHC en un paciente que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, junto (antes, después, a la vez) con otro compuesto que tiene actividad contra VHC.
Otro aspecto de la invención es el procedimiento en el que el otro compuesto que tiene actividad contra VHC es un interferón.
Otro aspecto de la invención es el procedimiento en el que el interferón se selecciona entre interferón alfa 2B, interferón alfa pegilado, interferón de consenso, interferón alfa 2A, e interferón tau linfoblastoide .
Otro aspecto de la invención es el procedimiento en el que el otro compuesto que tiene actividad contra VHC es una ciclosporina .
Otro aspecto de la invención es el procedimiento en el que la ciclosporina es ciclosporina A.
Otro aspecto de la invención es el procedimiento en el que el otro compuesto que tiene actividad contra VHC se selecciona entre interleucina 2, interleucina 6, interleucina 12, un compuesto que potencia el desarrollo de una respuesta de tipo 1 con linfocitos T cooperadores, AR de interferencia, ARN no codificante, Imiqimod, ribavirina, un inhibidor de inosin 5 ' -monofosfato deshidrogenasa , amantadina y rimantadina.
Otro aspecto de la invención es el procedimiento en el que el otro compuesto que tiene actividad contra VHC es eficaz para inhibir la función de una diana que se selecciona del grupo constituido por metaloproteasa de VHC, serina proteasa de VHC, polimerasa de VHC, helicasa de VHC, proteína NS4B de VHC, entrada de VHC, ensamblaje de VHC, salida de VHC, proteína NS5A de VHC, IMPDH, y un análogo nucleosídico para el tratamiento de una infección por VHC.
Otro aspecto de la invención es el procedimiento en el que el otro compuesto que tiene actividad contra VHC es eficaz para inhibir la función de la diana en el ciclo vital de VHC que no sea la proteína NS5B de VHC.
"Terapéuticamente eficaz" quiere decir la cantidad de agente necesaria para proporcionar un beneficio significativo al paciente tal como lo entienden los expertos en el campo de la hepatitis y de la infección por VHC .
"Paciente" quiere decir una persona infectada por el virus VHC y adecuado para ser tratado tal como lo entienden los expertos en el campo de la hepatitis y de la infección por VHC.
"Tratamiento," "terapia," "pauta," "infección por VHC," y los términos relacionados se usan tal como los entienden los expertos en el campo de la hepatitis y de la infección por VHC.
Los compuestos de esta invención generalmente se administran en forma de composiciones farmacéuticas compuestas por una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable, y un vehículo farmacéuticamente aceptable y puede contener excipientes convencionales. Los vehículos farmacéuticamente aceptables son aquellos vehículos conocidos convenc i ona lmente que tienen perfiles de seguridad aceptables. Las composiciones engloban todas las formas sólidas y líquidas habituales que incluyen cápsulas, comprimidos, pastillas, y polvos así como suspensiones, jarabes, elixires y soluciones líquidos. Las composiciones se preparan usando técnicas de formulación habituales y generalmente se usan excipientes convencionales (tales como aglutinantes y humectantes) y vehículos (tales como agua y alcoholes) para las composiciones. Véase, por ejemplo, Remington ' s Pharmaceut i cal s Sciences , 17a edición, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985) .
Las composiciones sólidas habitualmente se formulan en monodosis y se prefieren las composiciones que proporcionan de aproximadamente 1 a aproximadamente 1000 mg del principio activo por dosis. Algunos ejemplos de dosis son 1 mg, 10 mg , 100 mg , 250 mg , 500 mg , y 1000 mg . Generalmente, habrá otros agentes presentes en un intervalo de unidades similar al de los agentes de esa clase que se usan en clínica. Habi tualmente , éste es de 0.25-1000 mg/unidad.
Las composiciones líquidas habitualment e están en intervalos de unidades de dosis. Generalmente, la composición líquida estará en un intervalo de monodosis de 1-100 mg/ml . Algunos ejemplos de dosis son 1 mg/ml, 10 mg/ml, 25 mg/ml, 50 mg/ml, y 100 mg/ml. Generalmente, habrá otros agentes presentes en un intervalo de unidades similar al de los agentes de esa clase que se usan en clínica. Habi tualmente , este es de 1-100 mg/ml.
La invención engloba todos los modos de administración convencionales; se prefieren los procedimientos orales y parenterales . Generalmente, la pauta será similar a otros agentes que se usan en clínica. Habi tualmente , la dosis diaria será 1-100 mg/kg peso corporal al día. Generalmente, es necesario más compuesto por vía oral y menos por vía parenteral . La posología específica, sin embargo, la determinará un médico usando el criterio médico fundado .
La invención también engloba procedimientos en los que el compuesto se administra en politerapia. Es decir, el compuesto puede usarse junto a otros agentes útiles en el tratamiento de la hepatitis y de la infección por VHC, pero de forma separada. En estos procedimientos de combinación, el compuesto generalmente se administrará en una dosis diaria de 1-100 mg/kg de peso corporal al día junto con otros agentes. Los otros agentes generalmente se administrarán en las cantidades que se usan terapéuticamente. La posología específica, sin embargo, la determinará un médico usando el criterio médico fundado.
En la Tabla 2 se enumeran algunos ejemplos de compuestos adecuados para las composiciones y procedimientos .
Tabla 2 Nombre comercial Tipo de inhibidor o diana Compañía suministradora Omega IFN IFN-? Intarcia Therapeutics Boehringer Ingelheim Inhibidor de serina BILN-2061 Pharma KG, Ingelheim, proteasas Alemania Nombre comercial Tipo de inhibidor o diana Compañía suministradora Endo Pharmaceuticals Summetrel Antiviral Holdings Inc., Chadds Ford, PA F. Hoffmann-La Roche oferon A IFN-a2a Ltd., Basilea, Suiza F. Hoffmann-La Roche Pegasys IFN-o2a PEGilado Ltd., Basilea, Suiza IFN-o2a/ F. Hoffmann-La Roche Pegasys y ribavirina PEGilado/ribavirina Ltd., Basilea, Suiza Inmunosupresor IgG de F. Hoffmann-La Roche CELLCEPT® VHC Ltd., Basilea, Suiza GlaxoSmithKIine pie, Wellferon IFN-an1 linfoblastoide Uxbridge, Reino Unido Human Genome Sciences Albuferon - a Albúmina IFN-a2b Inc., Rockville, MD ICN Pharmaceuticals, Levovirina Ribavirina Costa Mesa, CA Idun Pharmaceuticals Inc., IDN-6556 Inhibidor de caspasa San Diego, CA Indevus Pharmaceuticals IP-501 Antifibrótico Inc., Lexington, MA InterMune Inc., Brisbane, Actimmune INF-? CA Nombre comercial Tipo de inhibidor o diana Compañía suministradora Inter une Infergen A IFN alfacon-1 Pharmaceuticals Inc., Brisbane, CA ISIS Pharmaceuticals Inc, Carlsbad, CA/Elan ISIS 14803 Hebra complementaria Phamaceuticals Inc., Nueva York, NY Japan Tobacco Inc., Tokio, JTK-003 Inhibidor de RdRp Japón IFN-o2a/ PEGilado Maxim Pharmaceuticals Pegasys y Cepleno Inmunomodulador Inc., San Diego, CA Maxim Pharmaceuticals Ceplene Inmunomodulador Inc., San Diego, CA Inmunosupresor IgG de Nabi Biopharmaceuticals Civacir VHC Inc., Boca Ratón, FL RegeneRx Biopharmiceuticals Inc., Intrón A y Zadaxin IFN-a2b/a1 -timosina Bethesda, MD/ SciClone Pharmaceuticals Inc, San Mateo, CA Ribapharm Inc., Costa Levovirina Inhibidor de I PDH Mesa, CA Ribapharm Inc., Costa Viramidina Profármaco de rivavirina Mesa, CA Nombre comercial Tipo de inhibidor o diana Compañía suministradora Ribozyme Heptazyme Ribozima Pharmaceuticals Inc., Boulder, CO Schering-Plough Intrón A IFN-a2b Corporation, Kenilworth, NJ Schering-Plough PEG-Intrón IFN-a2b PEGilado Corporation, Kenilworth, NJ Schering-Plough Rebetrón IFN-a2b/ribavirina Corporation, Kenilworth, NJ Schering-Plough Ribavirina Ribavirina Corporation, Kenilworth, NJ Schering-Plough IFN-o2b/ PEG-Intrón / rivavirina Corporation, Kenilworth, PEGilado/ribavirina NJ SciClone Pharmaceuticals Zadazim Inmunomodulador Inc., San Mateo, CA Rebif IFN-pi a Serano, Ginebra, Suiza Transition Therapeutics IFN- y EMZ701 IFN-ß y EMZ701 Inc., Ontario, Canadá Tularik Inc., South San Batabulin (T67) Inhibidor de ß-tubulina Francisco, CA Nombre comercial Tipo de inhibidor o diana Compañía suministradora erimepodib Vértex Pharmaceuticals Inhibidor de I PDH (VX-497) Inc., Cambridge, A Vértex Pharmaceuticals Telaprevir Inhibidor de la se riña Inc., Cambridge, MA Eli (VX-950, LY-570310) protesasa NS3 Lilly y Co. Inc., Indianapolis, IN Viragen Inc., Plantation, Omniferon IFNa- natural FL XTL Biopharmaceuticals XTL-6865 (XTL-002) Anticuerpo monoclonal Ltd., Rehovot, Israel Inhibidor de la replicasa HCV-796 Wyeth / Viropharma NS5B Inhibidor de la replicasa N -283 Idenix / Novartis NS5B Inhibidor de la replicasa GL-59728 Gene Labs / Novartis NS5B Inhibidor de la replicasa GL-60667 Gene Labs / Novartis NS5B Inhibidor de la replicasa 2'C eA Gilead NS5B Inhibidor de la replicasa PSI 6130 Roche NS5B Inhibidor de la replicasa R1626 Roche NS5B Nombre comercial Tipo de inhibidor o diana Compañía suministradora Inhibidor de serina SCH 503034 Schering Plough proteasas NI 81 1 Inhibidor de ciclofilina Novartis Suvus Azul de metileno Bioenvision IFN de duración Multiferon Viragen Valentis prolongada Actilon (CPG10101 ) Agonista de TLR9 Coley lnterferón-ß lnterferón- -1 a Se roño Zadaxin Inmunomodulador Sciclone Compuestos y sales de pirazolopirimidina Inhibidores de VHC Arrow Therapeutics Ltd.
A partir del documento WO-2005/047288 Inhibidor de la replicasa 2'C Metil adenosina Merck NS5B GS-9132 (ACH-806) Inhibidor de VHC Achillion / Gilead Descripción detallada de la invención Las abreviaturas como se usan en la presente memoria descriptiva, se definen como sigue: "1 x" para una vez, "2 x" para dos veces, "3 x" para tres veces, "°C" para grados Celsius, "eq" para equivalente o equivalentes, "g" para gramo o gramos, "mg" para miligramo o miligramos, "1" para litro o litros, "mi" para mililitro o mililitros, "µ?" para microlitro o microlitros, "N" para normal, "M" para molar, "mmol" para milimol o milimoles, "min" para minuto o minutos, "h" para hora u horas, "ta" para temperatura ambiente, "TR" para tiempo de retención, "atm" para atmósfera, "psi" para libras por pulgada cuadrada, "conc." para concentrado, "sat" o "sat'd " para saturado, "PM" para peso molecular, "mp" para punto de fusión, "ee" para exceso enantiomérico, "EM" o "Esp Masas Spec" para espectrometría de masas, "ESI" para espectroscopia de masas de ionización por electropulverización, "HR" para alta resolución, "HREM" para espectrometría de masas de alta resolución, "LCEM" para espectrometría de masas con cromatografía líquida, "HPLC" para cromatografía líquida de alta presión, "HPLC FI" para HPLC de fase inversa, "TLC" o "tic" para cromatografía en capa fina, "RMN" para espectroscopia de resonancia magnética nuclear, wlH" para protón, "d" para delta, "s" para singlete, "d" para doblete, "t" para triplete, "c" para cuartete, "m" para multiplete, "a" para ancho, "Hz" para hertzio, y "a", "ß", "R" , "S" , "E" , y "Z" son designaciones estereoquímicas familiares para alguien experto en la técnica. Ácido 2- (4-fluorofenil) -5-isopropoxi-6- (metilsulfonamido) benzof ran-3-carboxílico Se añadió NaOH en exceso (10 mi, 1N ac) a una solución agitada de 2- (4-fluorofenil) -5-isopropoxi-6- (metilsulfonamido) benzofuran-3 -carboxilato de metilo (3.0 g, 6.89 mmol) en EtOH (34 ml ) y THF (34 mi). Se dejó agitando a 60°C durante la noche. La mezcla se calentó entonces hasta 67 °C y se dejó agitando durante 4 horas más. La mezcla se concentró y luego se diluyó con EtOAc y se lavó con HCl 1M y NaCl sat . La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró dando el compuesto del epígrafe (2.7 g, 96%). RMN de XH (300 MHz , DMSO-d6) d ppm 1.31 - 1.38 (m, 6 H) 2.99 (s, 3 H) 4.63 - 4.73 (m, 1 H) 7.32 - 7.41 (m,2 H) 8.00 - 8.08 (m, 2 H) 8.88 (s, 2 H) 13.05 (s, 1 H) . Tiempo de retención de LC-EM: 1.03 min; m/z (MH-) : 406. Los datos de LC se registraron en un cromatógrafo de líquidos Shimadzu LC-10AS equipado con una columna Waters XBridge 5u C18 de 4.6x50mm usando un detector UV-Vis SPD-10AV a una longitud de onda de detección de 220nM. Las condiciones de elución emplearon un caudal de 5 ml/min, un gradiente de disolvente A al 100% / disolvente B al 0% hasta disolvente A al 0% / disolvente B al 100%, un tiempo de gradiente de 2 min, un tiempo de mantenimiento de 1 min y un tiempo de análisis de 3 min donde el disolvente A era acetonitrilo al 5% / H20 al 95% / acetato amónico 10 mM y el disolvente B era H20 al 5% / acetonitrilo al 95% / acetato amónico 10 mM . Los datos de EM se determinaron usando una Plataforma MICROMASS51 para LC en modo electropulverización . 2- (4-Fluorofenil) -5-isopropoxi-6- (metilsulfonamido) benzofuran-3 -carboxamida Se añadió amoníaco (6.1 mi, 12.2 mmol , 2M en MeOH) a una solución agitada de HATU (1.1 g, 2.95 mmol) y ácido 2-(4-fluorofenil) -5-isopropoxi-6- (metilsulfonamido) benzofuran-3-carboxílico (1.0 g, 2.46 mmol) en DMF (20 mi) a 0°C. Se dejó agitando para calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHC03 sat y NaCl sat . La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró dando el compuesto del epígrafe (925 mg, 93%) . RMN de XH (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.30 - 1.37 (m, 6 H) 2.98 (s, 3 H) 4.64 - 4.77 (m, 1 H) 7.19 (s( 1 H)7.30 - 7.41 (m, 2 H) 7.54 (s, 1 H) 7.63 - 7.71 (m, 1 H) 7.89 (s, 1 H) 7.93 - 8.02 (m, 2 H) 8.85 (s, 1 H) . Tiempo de retención de LC-EM: 1.26 min; m/z (MH+) 407. Los datos de LC se registraron en un cromatógrafo de líquidos Shimadzu LC-10AS equipado con una columna Waters XBridge 5u C18 de 4.6x50mm usando un detector UV-Vis SPD-10AV a una longitud de onda de detección de 220nM. Las condiciones de elución emplearon un caudal de 5 ml/min, un gradiente de disolvente A al 100% / disolvente B al 0% hasta disolvente A al 0% / disolvente B al 100%, un tiempo de gradiente de 2 min, un tiempo de mantenimiento de 1 min y un tiempo de análisis de 3 min donde el disolvente A era acetonitrilo al 5% / H20 al 95% / acetato amónico 10 mM y el disolvente B era H20 al 5% / acetonitrilo al 95% / acetato amónico 10 mM. Los datos de EM se determinaron usando una Plataforma MICROMASS para LC en modo electropulverización .
N- (3-Ciano-2- (4-fluorofenil) -5-isopropoxibenzofuran-6- il ) metanosulfonamida Se añadió anhídrido trifluoracético (375 µ? , 2.66 mmol) a una solución agitada de DIEA (928 µ? , 5.31 mmol) , 2- (4-fluorofenil) -5-isopropoxi-6 (metilsulfonamido) benzofuran-3 -carboxamida (300 mg, 0.738 mmol) en CH2Cl2 (4 mi) y THF (4 mi) a 0 °C durante ? hora. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHC03 sat y NaCl sat . La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo bruto se purificó sobre gel de sílice (BIOTAGE , gradiente EtOAc/hexanos , recolección de la fracción a ? = 254 nm) dando el compuesto del epígrafe (143 mg, 50%) . RMN de ¾ (300 MHz , DMS0-d6) d ppm 1.28 - 1.41 (m, 6 H) 3.01 (s, 3 H) 4.77 - 4.95 (m, 1 H) 7.35 (s, 1 H)7.44 - 7.57 (m, 2 H) 7.68 (s, 1 H) 8.04 - 8.20 (m, 2 H) 9.01 (s, 1 H) . Tiempo de retención de LC-EM: 1.65 min; m/z ( H-) : 387. Los datos de LC se registraron en un cromatógrafo de líquidos Shimadzu LC-10AS equipado con una columna aters XBridge 5u C18 de 4.6x50mm usando un detector UV-Vis SPD-10AV a una longitud de onda de detección de 220nM. Las condiciones de elución emplearon un caudal de 5 ml/min, un gradiente de disolvente A al 100% / disolvente B al 0% hasta disolvente A al 0% / disolvente B al 100%, un tiempo de gradiente de 2 min, un tiempo de mantenimiento de 1 min y un tiempo de análisis de 3 min donde el disolvente A era acetonitrilo al 5% / H20 al 95% / acetato amónico 10 mM y el disolvente B era H20 al 5% / acetonitrilo al 95% / acetato amónico 10 mM. Los datos de EM se determinaron usando una Plataforma MICROMASS<B para LC en modo electropulverizacion. • Ácido 3- (2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) benzofuran-5- il)benzoico Se añadió carbonato de cesio (3.5 g, 10.7 mmol) a Pd(Ph3P)4 (108 mg, 0.093 mmol), trifluorometanosulfonato de 2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) benzofuran-5-ilo (3.0 g, 7.19 mmol), ácido 3 -boronobenzoico (1.97 g, 11.86 mmol). Se añadieron dioxano (60 mi) y agua (12 mi) a temperatura ambiente. La reacción se desgasificó 3x y luego se calentó hasta 95 °C y se dejó agitando durante la noche. Se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con HCl 1M y NaCl sat . El precipitado formado se filtró y se secó durante la noche a 55 °C al vacío. La fase orgánica restante se concentró y se trituró con DCM, seguido por DCE caliente y finalmente MeOH caliente proporcionando el compuesto del epígrafe que se combinó con el precipitado previamente recogido (2.4 g, 87%). Tiempo de retención de LC-EM: 1.19 min; m/z (MH+) : 390. Los datos de LC se registraron en un cromatógrafo de líquidos Shimadzu LC-10AS equipado con una columna PHENOMENEX® Luna lOu C18 de 3.0x50mm usando un detector UV-Vis SPD-10AV a una longitud de onda de detección de 220nM. Las condiciones de elución emplearon un caudal de 5 ml/min, un gradiente de disolvente A al 100% / disolvente B al 0% hasta disolvente A al 0% / disolvente B al 100%, un tiempo de gradiente de 2 min, un tiempo de mantenimiento de 1 min y un tiempo de análisis de 3 min donde el disolvente A era MeOH al 10% / H20 al 90% / ácido tri f luoracét ico al 0.1% y el disolvente B era H20 al 10% / MeOH al 90% / ácido trif luoracét ico al 0.1%. Los datos de EM se determinaron usando una Plataforma MICROMASS® para LC en modo electropulverización . 2- (4-Fluorofenil) -5-hidroxi-4-nitrobenzofuran-3-carboxilato de etilo y 2- (4-Fluorofenil) -5-hidroxi-6-nitrobenzofuran-3-carboxilato de etilo Se añadió ácido nítrico (21 µ? , 0.33 mmol) a una solución agitada de 2- (4-fluorofenil) -5-hidroxibenzofuran-3-carboxilato de etilo (100 mg, 0.33 mmol) en cloroformo (3.3 mi) a -20°C. Se dejó agitando durante 10 min. Se observó una relación 9:2 de 2- (4-fluorofenil) -5-hidroxi-4-nitrobenzofuran-3-carboxilato de etilo a 2- (4-fluorofenil) -5-hidroxi - 6 -nitrobenzofuran- 3 -carboxilato de etilo. La ® reacción bruta se purificó sobre gel de sílice (BIOTAGE , gradiente de EtOH/hexanos , recolección de la fracción a ? = 254 nm) dando el compuesto de los epígrafes: 2- (4-Fluorofenil) -5-hidroxi-6-nitrobenzofuran-3-carboxilato de etilo RMN de XH (500 MHz , DMSO-d6) 5 ppm 10.92 (1 H, s) , 8.33 (1 H, s) , 8.03 - 8.11 (2 H, m) , 7.69 (1 H, s) , 7.43 (2 H, t, J=8.85 Hz) , 4.34 (2 H, c, J=7.22 Hz) , 1.33 (3 H, t, J=7.17 Hz) . Tiempo de retención de LC-EM: 1.79 min; m/z (MH-) : 344. Los datos de LC se registraron en un cromatógrafo de líquidos Shimadzu LC-10AS equipado con una columna Waters XBridge 5u C18 de 4.6x50mm usando un detector UV-Vis SPD-IOAV a una longitud de onda de detección de 220nM. Las condiciones de elución emplearon un caudal de 5 ml/min, un gradiente de disolvente A al 100% / disolvente B al 0% hasta disolvente A al 0% / disolvente B al 100%, un tiempo de gradiente de 2 min, un tiempo de mantenimiento de 1 min y un tiempo de análisis de 3 min donde el disolvente A era acetonitrilo al 5% / H20 al 95% / acetato amónico 10 mM y el disolvente B era H20 al 5% / acetonitrilo al 95% / acetato amónico 10 mM. Los datos de EM se determinaron usando una Plataforma MICROMASS0 para LC en modo electropulverización . 2- (4-Fluorofenil) -5-hidroxi-4-nitrobenzofuran-3-carboxilato de etilo RMN de t? (500 MHz , DMSO-d6) d ppm 11.03 (1 H, s), 7.92 - 8.01 (2 H, m) , 7.86 (1 H, d, J=9.16 Hz) , 7.42 (2 H, t, J"=8.85 Hz) , 7.17 (1 H, d, J"=8.85 Hz) , 4.20 (2 H, c, J=7.12 Hz) , 1.21 (3 H, t, J=7.17 Hz) . Tiempo de retención de LC-EM: 1.56 min; m/z (MH-) : 344. Los datos de LC se registraron en un cromatógrafo de líquidos Shimadzu LC-10AS equipado con una columna Waters XBridge 5u C18 de 4.6x50mm usando un detector UV-Vis SPD-10AV a una longitud de onda de detección de 220nM. Las condiciones de elución emplearon un caudal de 5 ml/min, un gradiente de disolvente A al 100% / disolvente B al 0% hasta disolvente A al 0% / disolvente B al 100%, un tiempo de gradiente de 2 min, un tiempo de mantenimiento de 1 min y un tiempo de análisis de 3 min donde el disolvente A era acetonitrilo al 5% / H20 al 95% / acetato amónico 10 m y el disolvente B era H20 al 5% / acetonitrilo al 95% / acetato amónico 10 mM. Los datos de EM se determinaron usando una Plataforma MICROMASS'8 para LC en modo electropulverización . 2- (4-Fluorofenil) -4-nitro-5- (trifluorometilsulfoniloxi) benzofuran-3-carboxilato de etilo Se añadió trietilamina (91 µ?, 0.652 mmol) a una solución agitada de 1, 1, 1-trifluoro-N-fenil-N- (trifluorometilsulfonil) metanosulfonamida (116 mg, 0.326 mmol ) y 2- (4-fluorofenil) -5-hidroxi-4-nitrobenzofuran-3-carboxilato de etilo (75 mg, 0.217 mmol) en DCM (2.2 mi). La © reacción bruta se purifico sobre gel de sílice (BIOTAGE , gradiente de EtOH/hexanos , recolección de la fracción a ? = 254 nm) dando el compuesto del epígrafe (78 mg, 75%) . RMN de aH (500 MHz, DMSO-de) d ppm 11.03 (1 H, s) , 7.92 - 8.01 (2 H, m) , 7.86 (1 H, d, J=9.16 Hz) , 7.42 (2 H, t, J=8.85 Hz) , 7.17 (1 H, d, J=8.85 Hz) , 4.20 (2 H, c, .7=7.12 Hz) , 1.21 (3 H, t, J"=7.17 Hz) . Tiempo de retención de LC-EM: 1.91 min; m/z (MH+) : no se detectaron iones. Los datos de LC se registraron en un cromatógrafo de líquidos Shimadzu LC-10AS equipado con una columna Waters XBridge 5u C18 de 4.6x50mm usando un detector UV-Vis SPD-10AV a una longitud de onda de detección de 220nM. Las condiciones de elución emplearon un caudal de 5 ml/min, un gradiente de disolvente A al 100% / disolvente B al 0% hasta disolvente A al 0% / disolvente B al 100%, un tiempo de gradiente de 2 min, un tiempo de mantenimiento de 1 min y un tiempo de análisis de 3 min donde el disolvente A era acetonitrilo al 5% / H20 al 95% / acetato amónico 10 mM y el disolvente B era H20 al 5% / acetonitrilo al 95% / acetato amónico 10 mM. Los datos de EM se determinaron usando una Plataforma MICROMASS* para LC en modo electropulverizacion. 2- (4-Fluorofenil) -4-nitro-5- (3- (2-fenilpropan-2- ilcarbamoil) fenil) benzofuran-3 -carboxilato de etilo Etapa 1: Se añadió carbonato de cesio (333 mg, 1.021 mmol) a Pd(Ph3P)4 (39 mg, 0.034 mmol) , 2- (4-fluorofenil) -4-nitro-5- (trifluorometilsulfoniloxi) benzofuran-3 -carboxilato de etilo (325 mg, 0.681 mmol), ácido 3-boronobenzoico (169 mg, 1.021 mmol). Se añadieron dioxano (5.6 mi) y agua (1.1 mi) a temperatura ambiente. La reacción se desgasificó 3x y se calentó hasta 90 °C durante la noche.
Se dejó enfriar. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con HC1 1M y NaCl sat . La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró dando el m-ácido.
Etapa 2: El m-ácido bruto se diluyó con DMF (5 mi) y se trató con HATU (388 mg, 1.021 mmol) , 2-fenilpropan-2-amina (138 mg, 1.021 mmol) y DIEA (357 µ? , 2.043 mmol) y se dejó agitando a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHC03 sat y NaCl sat. La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró dando el compuesto del epígrafe que se purificó ® sobre gel de sílice (columna BIOTAGE 25+M, gradiente de EtOH/hexanos ; Rf -0.2 para EtOH al 20% /hexanos; recolección de la fracción a ? = 254 nm) dando un sólido amarillo claro (294 mg, 76%). Tiempo de retención de LC-EM: 1.97 min; m/z (MH+) : 567. Los datos de LC se registraron en un cromatógrafo de líquidos Shimadzu LC-10AS equipado con una columna Waters XBridge 5u C18 de 4.6x50mm usando un detector UV-Vis SPD-10AV a una longitud de onda de detección de 220nM. Las condiciones de elución emplearon un caudal de 5 ml/min, un gradiente de disolvente A al 100% / disolvente B al 0% hasta disolvente A al 0% / disolvente B al 100%, un. tiempo de gradiente de 2 min, un tiempo de mantenimiento de 1 min y un tiempo de análisis de 3 min donde el disolvente A era acetonitrilo al 5% / H20 al 95% / acetato amónico 10 mM y el disolvente B era H20 al 5% / acetonitrilo al 95% / acetato amónico 10 mM. Los datos de EM se determinaron usando una Plataforma MICROMASS para LC en modo electropulverización . 2- (4-Fluorofenil) -6-nitro-5- (trifluorometilsulfoniloxi) enzofuran-3-carboxilato de etilo Se añadió trietilamina (121 µ? , 0.869 mmol) a una solución agitada de 1 , 1 , 1-trifluoro-N-fenil-N-(trifluorometilsulfonil) metanosulfonamida (155 mg, 0.434 mmol) y 2- (4-fluorofenil) -5-hidroxi-6-nitrobenzofuran-3-carboxilato de etilo (100 mg, 0.290 mmol) en DCM (3 mi). Se dejó agitando durante la noche. La mezcla se concentró y se ® purificó sobre gel de sílice (BIOTAGE , gradiente de EtOH/hexanos , recolección de la fracción a ? = 254 nm) dando el compuesto del epígrafe (140 mg, 100%) . RMN de XH (300 MHz , DMSO-d6) d ppm 8.91 (1 H, s) , 8.10 - 8.19 (3 H, m) , 7.48 (2 H, t, J=8.97 Hz) , 4.37 (2 H, c, J=7.07 Hz) , 1.34 (3 H, t, J=6.95 Hz) . Tiempo de retención de LC-EM: 1.91 min; m/z (MH+) : no se detectaron iones. Los datos de LC se registraron en un cromatógrafo de líquidos Shimadzu LC-10AS equipado con una columna aters XBridge 5u C18 de 4.6x50mm usando un detector UV-Vis SPD-10AV a una longitud de onda de detección de 220nM. Las condiciones de elución emplearon un caudal de 5 ml/min, un gradiente de disolvente A al 100% / disolvente B al 0% hasta disolvente A al 0% / disolvente B al 100%, un tiempo de gradiente de 2 min, un tiempo de , mantenimiento de 1 min y un tiempo de análisis de 3 min donde el disolvente A era acetonitrilo al 5% / H20 al 95% / acetato amónico 10 mM y el disolvente B era H20 al 5% / acetonitrilo al 95% / acetato amónico 10 mM. Los datos de EM se determinaron usando una Plataforma MICROMASS* para LC en modo electropulverización. Ácido 2- (4 -fluorofenil ) -5-hidroxi-6-nitrobenzofuran-3- carboxílico Se añadió NaOH en exceso (11 mi, 11.00 mmol , 1M ac) a una solución agitada de 2- (4-fluorofenil) -5-hidroxi-6 - nitrobenzofuran-3 -carboxilato de etilo (1.9 g, 5.50 mmol) en EtOH (55 mi) y THF (55 mi) y se dejó agitando a 64 °C durante la noche. La mezcla se concentró y se diluyó con EtOAc y se lavó con HCl 1M y NaCl sat . La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró dando el compuesto del epígrafe (1.7 g, cuantitativo). RMN de 2H (300 MHz, DMS0-d6) d ppm 7.31 - 7.48 (m, 2 H) 7.71 (s, 1 H) 8.00 - 8.14 (m, 2 H) 8.29 (s, 1 H) 10.80 (s, 1 H) 13.35 (s, 1 H) . Tiempo de retención de LC-EM: 0.99 min; m/z (MH-): 416. Los datos de LC se registraron en un cromatografo de líquidos Shimadzu LC- 10AS equipado con una columna Waters XBridge 5u C18 de 4.6x50mm usando un detector UV-Vis SPD-10AV a una longitud de onda de detección de 220nM. Las condiciones de elución emplearon un caudal de 5 ml/min, un gradiente de disolvente A al 100% / disolvente B al 0% hasta disolvente A al 0% / disolvente B al 100%, un tiempo de gradiente de 2 min, un tiempo de mantenimiento de 1 min y un tiempo de análisis de 3 min donde el disolvente A era acetonitrilo al 5% / H20 al 95% / acetato amónico 10 mM y el disolvente B era H20 al 5% / acetonitrilo al 95% / acetato amónico 10 mM. Los datos de EM se determinaron usando una Plataforma MICROMASS* para LC en modo electropulverización .
Trifluorometanosulfonato de 2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) -6-nitrobenzofuran-5-ilo .
Etapa 1: Se añadió metanamina (4.4 mi, 8.83 mmol) a una solución agitada de DIEA (3 mi, 17.65 mmol), BOP (2.9 g, 6.62 mmol) y ácido 2- (4-fluorofenil) -5-hidroxi-6-nitrobenzofuran-3-carboxílico (1.4 g, 4.41 mmol) en DMF (44 mi) a 0°C. Se dejó agitando para calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla se concentró y se diluyó con EtOAc y se lavó con HC1 1M y NaCl sat . La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró dando un producto bruto que se trituró con MeOH dando la metilamida, aducto de nitro fenol-hmpa (1.7 g, 78%).
Etapa 2: El aducto de hmpa (100 mg, 0.203 mmol) se recogió en EtOH y se trató con NaOH 1M (609 µ?, 0.609 mmol) a 70 °C. Se dejó agitando durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con HCl 1M y NaCl sat . La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró dando el nitro fenol (50 mg, 75%) como un sólido marrón. Tiempo de retención de LC-EM: 1.34 min; m/z (MH+) : 331. Los datos de LC se registraron en un cromatógrafo de líquidos Shimadzu LC-10AS equipado con una columna Waters XBridge 5u C18 de 4.6x50mm usando un detector UV-Vis SPD-10AV a una longitud de onda de detección de 220n . Las condiciones de elución emplearon un caudal de 5 ml/min, un gradiente de disolvente A al 100% / disolvente B al 0% hasta disolvente A al 0% / disolvente B al 100%, un tiempo de gradiente de 2 min, un tiempo de mantenimiento de 1 min y un tiempo de análisis de 3 min donde el disolvente A era acetonitrilo al 5% / H20 al 95% / acetato amónico 10 mM y el disolvente B era H20 al 5% / acetonitrilo al 95% / acetato amónico 10 mM. Los datos de EM se determinaron usando una Plataforma MICRC-MASS® para LC en modo electropulverización.
Etapa 3: Se añadió trietilamina (422 µ? , 3.03 mmol) a una solución agitada de N-fenilbis (trifluorometano) sulfonimida (649 mg, 1.817 mmol) y 2- (4-fluorofenil) -5-hidroxi-N-metil-6-nitrobenzofuran-3-carboxaraida (400 mg, 1.211 mmol) en DCM (24 mi) a temperatura ambiente. La suspensión se dejó agitando durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHC03 sat y NaCl sat. La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró dando un residuo bruto que se purificó sobre gel de sílice (BIOTAGE*, gradiente de EtOH/hexanos, Rf -0.2 en EtOAc al 30%/hexanos, recolección de la fracción a ? = 254 nm) dando el compuesto del epígrafe (375 mg, 67%) . RMN de 1H (500 MHz , DMSO-de) d ppm 8.83 (1 H, s) , 8.55 - 8.65 (1 H, m) , 7.98 - 8.05 (2 H, m) , 7.95 (1 H, s) , 7.47 (2 H, t, J=8.85 Hz) , 2.84 (3 H, d, .7=4.58 Hz) . Tiempo de retención de LC-EM: 1.96 min; m/z (MH-) : 461. Los datos de LC se registraron en un cromatógrafo de líquidos Shimadzu LC-10AS equipado con una columna PHENOMENEX® Luna lOu C18 de 3.0x50mm usando un detector UV-Vis SPD-10AV a una longitud de onda de detección de 220nM. Las condiciones de elución emplearon un caudal de 5 ml/min, un gradiente de disolvente A al 100% / disolvente B al 0% hasta disolvente A al 0% / disolvente B al 100%, un tiempo de gradiente de 2 min, un tiempo de mantenimiento de 1 min y un tiempo de análisis de 3 min donde el disolvente A era acetonitrilo al 5% / H20 al 95% / acetato amónico 10 mM y el disolvente B era H20 al 5% / acetonitrilo al 95% / acetato amónico 10 mM. Los datos de EM se determinaron usando una Plataforma MICROMASS° para LC en modo electropulverizacion.
Trifluorometanosulfonato de 6-amino-2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil ) benzofuran- 5- ilo Se añadió hierro (211 mg, 3.79 mmol) a una solución agitada de trifluorometanosulfonato de 2- (4-fluorofenil) -3-(metilcarbamoil) -6-nitrobenzofuran-5-ilo (350 mg, 0.757 mmol) en EtOH (8.4 mi) y AcOH (8.4 mi) a temperatura ambiente y luego se calentó hasta 100 °C durante 10 min. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con HC1 1M y NaCl sat seguido por NaOH 1M y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró dando un sólido blanco que era material de partida :producto 1:1. Este se volvió a someter a las condiciones de reacción durante 15 minutos y se volvió a tratar dando el compuesto del epígrafe (275 mg, 84%) . Tiempo de retención de LC-EM: 1.47 min; m/z (MH+): 433. Los datos de LC se registraron en un cromatógrafo de líquidos Shimadzu LC-10AS equipado con una columna Waters XBridge 5u C18 de 4.6x50mm usando un detector UV-Vis SPD-10AV a una longitud de onda de detección de 220nM. Las condiciones de elución emplearon un caudal de 5 ml/min, un gradiente de disolvente A al 100% / disolvente B al 0% hasta disolvente A al 0% / disolvente B al 100%, un tiempo de gradiente de 2 min, un tiempo de mantenimiento de 1 min y un tiempo de análisis de 3 min donde el disolvente A era acetonitrilo al 5% / H20 al 95% / acetato amónico 10 mM y el disolvente B era H20 al 5% / acetonitrilo al 95% / acetato amónico 10 mM. Los datos de EM se determinaron usando una Plataforma MICROMASS para LC en modo electropulverización.
Trifluorometanosulfonato de 2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil ) -6- (N- (metilsulfonil ) metilsulfonamido) enzofuran-5- ilo Se añadió cloruro de metanosulfonilo (146 µ?, 1.873 mmol) a una solución agitada de trifluorometanosulfonato de 6-amino-2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) benzofuran-5 - ilo (270 mg, 0.624 mmol) y DIEA (500 µ? , 2.86 mmol) en DCM (6.3 mi) a 25 °C. Se dejó agitando durante 1 hora y luego se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHC03 sat y NaCl sat . La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. Se purificó sobre gel de sílice (BIOTAGE61, gradiente de EtOH/hexanos , recolección de la fracción a ? = 254 nm) dando el compuesto del epígrafe (300 mg, 82%) . Tiempo de retención de LC-EM: 1.49 min; m/z (MH+) : 589. Los datos de LC se registraron en un cromatógrafo de líquidos Shimadzu LC-10AS equipado con una columna Waters XBridge 5u C18 de 4.6x50mm usando un detector UV-Vis SPD-10AV a una longitud de onda de detección de 220nM. Las condiciones de elución emplearon un caudal de 5 ml/min, un gradiente de disolvente A al 100% / disolvente B al 0% hasta disolvente A al 0% / disolvente B al 100%, un tiempo de gradiente de 2 min, un tiempo de mantenimiento de 1 min y un tiempo de análisis de 3 min donde el disolvente A era acetonitrilo al 5% / H20 al 95% / acetato amónico 10 mM y el disolvente B era H20 al 5% / acetonitrilo al 95% / acetato amónico 10 mM. Los datos de EM se determinaron usando una Plataforma MICROMASS° para LC en modo electropul erización. 5- (3- (lH-Tetrazol-5-il) fenil) -2- (4-fluorofenil) -N- metilbenzofuran-3 -carboxamida Se añadió azidotrimetilsilano (161 µ?, 1.215 mmol) a una solución agitada de 5- (3-cianofenil) -2- (4-fluorofenil) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida (225 mg, 0.607 mmol) y dibutilestananona (30 mg, 0.121 mmol) en tolueno (6 mi) a temperatura ambiente. Se calentó hasta 105 °C y se dejó agitando durante la noche. La reacción, que quedó como una suspensión, dio lugar a una conversión de -70%. Se añadieron más equivalentes de reaccionantes y disolventes y se dejó agitando la mezcla durante la noche a 105 °C. La reacción se dejó enfriar y se filtró dando el compuesto del epígrafe (205 mg, 82%) . Tiempo de retención de LC-EM : 1.03 min; m/z (MH+) : 414. Los datos de LC se registraron en un cromatógrafo de líquidos Shimadzu LC-10AS equipado con una columna aters XBridge 5u C18 de 4.6x50mm usando un detector UV-Vis SPD-10AV a una longitud de onda de detección de 220nM. Las condiciones de elución emplearon un caudal de 5 ml/min, un gradiente de disolvente A al 100% / disolvente B al 0% hasta disolvente A al 0% / disolvente B al 100%, un tiempo de gradiente de 2 min, un tiempo de mantenimiento de 1 min y un tiempo de análisis de 3 min donde el disolvente A era acetonitrilo al 5% / H20 al 95% / acetato amónico 10 mM y el disolvente B era H20 al 5% / acetonitrilo al 95% / acetato amónico 10 mM. Los datos de EM se determinaron usando una Plataforma MICROMASS para LC en modo electropulverización . 3- (2- (4 -Fluorofenil ) -3- (metilcarbamoil) benzofuran-5- il) benzoato de metilo Se añadió trimetilsilildiazometano (500 µ? , 1.00 mmol, 2M en éter dietílico) a una solución agitada de ácido 3- (2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) benzofuran-5-il) benzoico (100 mg, 0.257 mmol) en éter dietílico (2.5 mi) a 25 °C. Se dejó agitando durante 2 horas. La mezcla se concentró proporcionando el compuesto del epígrafe (100 mg, 97%) . Tiempo de retención de LC-EM: 2.46 min; m/z (MH+) : 404. Los datos de LC se registraron en un cromatógrafo de líquidos Shimadzu LC-10AS equipado con una columna Waters SunFire 5u C18 de 4.6x50mm usando un detector UV-Vis SPD-10AV a una longitud de onda de detección de 220nM. Las condiciones de elución emplearon un caudal de 5 ml/min, un gradiente de disolvente A al 100% / disolvente B al 0% hasta disolvente A al 0% / disolvente B al 100%, un tiempo de gradiente de 3 min, un tiempo de mantenimiento de 1 min y un tiempo de análisis de 4 min donde el disolvente A era acetonitrilo al 10% / H20 al 90% / ácido trifluoracético al 0.1% y el disolvente B era H20 al 10% / acetonitrilo al 90% / ácido trifluoracético al 0.1%. Los datos ® de EM se determinaron usando una Plataforma MICROMASS para LC en modo electropulverización. 2- (4-Fluorofenil) -5- (3-formilfenil) -N-metilbenzofuran-3 - carboxamida añadió carbonato de cesio (176 mg, 0.539 mmol) Pd(Ph3P)4 (20 mg, 0.018 mraol), trif luorornetanosulfonato de 2- ( 4 - fluorofeni 1 ) -3- (meti lcarbamoi 1 ) benzofuran- 5 - ilo (150 mg, 0.359 mmol), ácido 3 - formi 1 feni lborónico (59 mg, 0.395 mmol) . Se añadió dioxano (3 mi) y agua (600 µ?) a temperatura ambiente. La reacción se calentó hasta 90°C durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaHC03 sat y NaCl sat . La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró y se trituró con DCM dando el compuesto del epígrafe (55 mg, 41%) . Tiempo de retención de LC-EM: 1.49 min; m/z (MH+) : 374. Los datos de LC se registraron en un cromatógrafo de líquidos Shimadzu LC-10AS equipado con una columna aters XBridge 5u C18 de 4.6x50mm usando un detector UV-Vis SPD-10AV a una longitud de onda de detección de 220nM. Las condiciones de elución emplearon un caudal de 5 ml/min, un gradiente de disolvente A al 100% / disolvente B al 0% hasta disolvente A al 0% / disolvente B al 100%, un tiempo de gradiente de 2 min, un tiempo de mantenimiento de 1 min y un tiempo de análisis de 3 min donde el disolvente A era acetonitrilo al 5% / H20 al 95% / acetato amónico 10 mM y el disolvente B era H20 al 5% / acetonitrilo al 95% / acetato amónico 10 mM . Los datos de EM se determinaron usando una Plataforma MICROMASS® para LC en modo electropulveri zación . 5- (3- (terc-Butoxicarbonil) fenil) -2- (4-fluorofenil) -6- nitrobenzofuran-3-carboxilato de etilo Se añadió carbonato de cesio (1.54 g, 4.71 mmol) a Pd(Ph3P)4 (182 mg, 0.157 mmol) , 2- (4-fluorofenil) -6-nitro-5-(trifluorometilsulfoniloxi)benzofuran-3-carboxilato de etilo (1500 mg, 3.14 mmol), ácido 3-(terc-butoxicarbonil) fenilborónico (768 mg, 3.46 mmol) . Se añadieron dioxano (26 mi) y agua (5 mi) a temperatura ambiente. La reacción se calentó hasta 90°C durante la noche. La reacción se dejó enfriar, se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHC03 sat y NaCl sat . La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró y se purificó sobre gel de sílice (BIOTAGE®, gradiente de EtOH/hexanos , recolección de la fracción a ? = 254 nm) dando el compuesto del epígrafe (1.10 g, 69%) . RMN de XH (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.60 (1 H, s) , 8.08 - 8.18 (2 H, m) , 8.02 (1 H, s) , 7.95 - 8.01 (1 H, m) , 7.88 (1 H, s) , 7.58 - 7.70 (2 H, m) , 7.46 (2 H, t, J=8.78 Hz) , 4.34 (2 H, c, J=7.20 Hz), 1.56 (9 H, s) , 1.27 (3 H, t, J=7.14 Hz) . Tiempo de retención de LC-EM: 2.13 min; m/z (MH+) : el principal no se ioniza. Los datos de LC se registraron en un cromatógrafo de líquidos Shimadzu LC-10AS equipado con una columna Waters XBridge 5u C18 de 4.6x50mm usando un detector UV-Vis SPD-10AV a una longitud de onda de detección de 220nM. Las condiciones de elución emplearon un caudal de 5 ml/min, un gradiente de disolvente A al 100% / disolvente B al 0% hasta disolvente A al 0% / disolvente B al 100%, un tiempo de gradiente de 2 min, un tiempo de mantenimiento de 1 min y un tiempo de análisis de 3 min donde el disolvente A era acetonitrilo al 5% / H20 al 95% / acetato amónico 10 mM y el disolvente B era H20 al 5% / acetonitrilo al 95% / acetato amónico 10 mM. Los datos de EM se determinaron usando una Plataforma MICROMASS ® para LC en modo electropulverización. 6-Amino-5- (3- (terc-butoxicarbonil) fenil) -2- (4- fluorofenil) benzofuran-3-carboxilato de etilo Se añadió hierro (28 mg, 0.495 mmol) a una solución agitada de 5- ( 3 -( terc-butoxicarbonil ) fenil) -2 - (4 -fluorofenil) -6-nitrobenzofuran-3-carboxilato de etilo (50 mg, 0.099 mmol) en EtOH (495 µ?) y AcOH (495 µ?) a 100 °C. Se dejó agitando durante 1 hora. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con HCl 1M y NaCl sat. La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró dando el compuesto del epígrafe (45 mg , 96%) . RMN de 1H (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 7.99 - 8.06 (2 H, m) , 7.89 - 7.96 (2 H, m ) , 7.65 - 7.72 (1 H, m ) , 7.61 (1 H, t, J= 7.65 Hz), 7.55 (1 H, s) , 7.31 - 7.40 (2 H, m) , 7.00 (1 H, s) , 5.10 (2 H, s ancho) , 4.29 (2 H, c, ,7=7.03 Hz) , 1.56 (9 H, s) , 1.26 (3 H, t, J=7.15 Hz) . Tiempo de retención de LC-EM: 2.03 min; m/z ( H+) : el principal no se ioniza. Se observó 420 (-tBu) . Los datos de LC se registraron en un cromatógrafo de líquidos Shimadzu LC-10AS equipado con una columna aters XBridge 5u C18 de 4.6x50mm usando un detector UV-Vis SPD-10AV a una longitud de onda de detección de 220nM. Las condiciones de elución emplearon un caudal de 5 ml/min, un gradiente de disolvente A al 100% / disolvente B al 0% hasta disolvente A al 0% / disolvente B al 100%, un tiempo de gradiente de 2 min, un tiempo de mantenimiento de 1 min y un tiempo de análisis de 3 min donde el disolvente A era acetonitrilo al 5% / H20 al 95% / acetato amónico 10 mM y el disolvente B era H20 al 5% / acetonitrilo al 95% / acetato amónico 10 mM . Los datos de EM se determinaron usando una Plataforma MICROMASS* para LC en modo electropulverización . 5- (3- (terc-Butoxicarbonil) fenil) -2- (4 -fluorofenil ) -6- (N- metilme ilsulfonamido) benzofuran-3 -carboxilato de etilo Etapa 1: Se añadió cloruro de metanosulfonilo (16 µ? , 0.208 mmol) a una solución agitada de 6 -amino- 5 - (3 - ( terc-butoxicarbonil) fenil) -2- (4-fluorofenil) benzofuran-3-carboxilato de etilo (90 mg, 0.189 mmol) en piridina (2 mi) a temperatura ambiente. Se dejó agitando durante 6 horas, luego se añadieron 8 µ? de MsCl y se dejó agitando la reacción durante la noche. La reacción se concentró y se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaHC03 sat y NaCl sat. La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró dando NH sulfonamida intermedia. Tiempo de retención de LC-EM : 1.93 min; m/z (MH-) : 552. Los datos de LC se registraron en un cromatógrafo de líquidos Shimadzu LC-10AS equipado con una columna aters XBridge 5u C18 de 4.6x50mm usando un detector UV-Vis SPD-10AV a una longitud de onda de detección de 220nM. Las condiciones de elución emplearon un caudal de 5 ml/min, un gradiente de disolvente A al 100% / disolvente B al 0% hasta disolvente A al 0% / disolvente B al 100%, un tiempo de gradiente de 2 min, un tiempo de mantenimiento de 1 min y un tiempo de análisis de 3 min donde el disolvente A era acetonitrilo al 5% / H20 al 95% / acetato amónico 10 mM y el disolvente B era H20 al 5% / acetonitrilo al 95% / acetato amónico 10 mM. Los datos de EM se determinaron usando una Plataforma MICROMASS® para LC en modo electropulverización.
Etapa 2: El residuo bruto se diluyó con DMF (2ml) y se trató con DIEA (99 µ?, 0.568 mmol) y Yodometano (18 µ? , 0.284 mmol) seguido por Na2C03 (20 mg) . La reacción se dejó agitando durante 3 días. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHC03 sat y NaCl sat . La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró dando el compuesto del epígrafe (100 mg, 93%). Tiempo de retención de LC-EM: 1.96 min; m/z (MH+) : el principal no se ioniza. Los datos de LC se registraron en un cromatógrafo de líquidos Shimadzu LC-10AS equipado con una columna aters XBridge 5u C18 de 4.6x50mm usando un detector UV-Vis SPD-10AV a una longitud de onda de detección de 220nM. Las condiciones de elución emplearon un caudal de 5 ml/min, un gradiente de disolvente A al 100% / disolvente B al 0% hasta disolvente A al 0% / disolvente B al 100%, un tiempo de gradiente de 2 min, un tiempo de mantenimiento de 1 min y un tiempo de análisis de 3 min donde el disolvente A era acetonitrilo al 5% / H20 al 95% / acetato amónico 10 mM y el disolvente B era H20 al 5% / acetonitrilo al 95% / acetato amónico 10 mM. Los datos de EM se determinaron usando una Plataforma MICROMASS para LC en modo electropulverización . Ácido 3- (3- (etoxicarbonil) -2- (4-fluorofenil) -6- (N- metilmetilsulfonamido) benzofuran-5 - il ) benzoico Se añadió TFA (2 mi, 26.0 mmol) a una solución agitada de 5- (3- ( erc-butoxicarbonil) fenil) -2- (4-fluorofenil) -6- (N-metilmetilsulfonamido) benzofuran-3 -carboxilato de etilo (100 mg, 0.176 mmol) en DCE (9 mi) a 25°C. Se dejó agitando durante varias horas y luego se concentró dando el compuesto del epígrafe (92 mg, cuant).. RMN de XH (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.05 - 8.12 (3 H, m) , 7.92 - 8.03 (3 H, m) , 7.65 - 7.75 (1 H, m) , 7.53 - 7.64 (1 H, m) , 7.44 (2 H, t, J=8.91 Hz) , 4.33 (2 H, c, J=7.03 Hz), 3.12 (3 H, s) , 2.93 (3 H,' s) , 1.26 (3 H, t, J=7.15 Hz) . Tiempo de retención de LC-EM: 1.17 min; m/z (MH- ) : 510. Los datos de LC se registraron en un cromatógrafo de líquidos Shimadzu LC-10AS equipado con una columna aters XBridge 5u C18 de 4.6x50mm usando un detector UV-Vis SPD-10AV a una longitud de onda de detección de 220nM. Las condiciones de elución emplearon un caudal de 5 ml/min, un gradiente de disolvente A al 100% / disolvente B al 0% hasta disolvente A al 0% / disolvente B al 100%, un tiempo de gradiente de 2 min, un tiempo de mantenimiento de 1 min y un tiempo de análisis de 3 min donde el disolvente A era acetonitrilo al 5% / H20 al 95% / acetato amónico 10 mM y el disolvente B era H20 al 5% / acetonitrilo al 95% / acetato amónico .10 mM. Los datos de EM se determinaron usando una Plataforma MICROMASS® para LC en modo electropulverización . 2- (4-Fluorofenil) -6- (N-metilmetilsulfonamido) -5- (3- (2- fenilpropan-2-ilcarbamoil) fenil ) benzofuran-3 -carboxilato de etilo Se añadió DIEA (51 µ?, 0.293 mmol) a una solución agitada de ácido 3- (3- (etoxicarbonil) -2- (4-fluorofenil) -6- (N- metilmetilsulfonamido) benzofuran-5-il) benzoico (50 mg, 0.098 mmol), 2-fenilpropan-2-amina (26 mg, 0.195 mmol), HATU (56 mg, 0.147 mmol) en DMF (1 mi) a 25 °C. Se dejó agitando durante 1 hora. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con HCl 1M y NaCl sat. La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró dando el compuesto del epígrafe (50 mg, 81%). Tiempo de retención de LC-EM: 1.82 min; m/z (MH+) : 629. Los datos de LC se registraron en un cromatógrafo de líquidos Shimadzu LC-10AS equipado con una columna Waters XBridge 5u C18 de 4.6x50mm usando un detector UV-Vis SPD-IOAV a una longitud de onda de detección de 220nM. Las condiciones de elución emplearon un caudal de 5 ml/min, un gradiente de disolvente A al 100% / disolvente B al 0% hasta disolvente A al 0% / disolvente B al 100%, un tiempo de gradiente de 2 min, un tiempo de mantenimiento de 1 min y un tiempo de análisis de 3 min donde el disolvente A era acetonitrilo al 5% / H20 al 95% / acetato amónico 10 mM y el disolvente B era H20 al 5% / acetonitrilo al 95% / acetato amónico 10 mM. Los datos de EM se determinaron usando una Plataforma MICROMASS para LC en modo electropulverización . Ácido 2- (4-fluorofenil) -6- (N-metilmetilsulfonamido) -5- (3- (2- fenilpropan-2 - ilcarbamoil) fenil) benzofuran-3 -carboxílico Se añadió NaOH (500 µ?, 0.500 mmol, 1M ac . ) a una solución agitada de 2- (4-fluorofenil) -6- (N-metilmetilsulfonamido) -5- (3- ( 2 -fenilpropan-2 -ilcarbamoil ) fenil ) benzofuran-3 -carboxilato de etilo (50 mg, 0.080 mmol) en etanol (795 µ?) a 60 °C. La suspensión se dejó agitando durante la noche. Se añadió DMF (2 mi) junto con una porción adicional de NaOH y la mezcla se calentó hasta 70°C y se dejó agitando durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con HC1 1M y NaCl sat . La fase orgánica se secó sobre Na2S0 , se filtró y se concentró dando el compuesto del epígrafe (49 mg, cuantitativo) . Tiempo de retención de LC-EM: 2.36 min; m/z (MH+) : 601. Los datos de LC se registraron en un cromatografo de líquidos Shimadzu LC-10AS equipado con una columna aters SunFire 5u C18 de 4.6x50mm usando un detector UV-Vis SPD-10AV a una longitud de onda de detección de 220nM. Las condiciones de elución emplearon un caudal de 5 ml/min, un gradiente de disolvente A al 100% / disolvente B al 0% hasta disolvente A al 0% / disolvente B al 100%, un tiempo de gradiente de 3 min, un tiempo de mantenimiento de 1 min y un tiempo de análisis de 4 min donde el disolvente A era acetonitrilo al 10% / H20 al 90% / ácido trifluoracético al 0.1% y el disolvente B era H20 al 10% / acetonitrilo al 90% / ácido trifluoracético al 0.1%. Los datos de EM se determinaron usando una Plataforma MICROMASS*8 para LC en modo electropulverización . 3- (2- (4 -Fluorofenil ) -3- (metilcarbamoil ) -6-nitrobenzofuran-5- il) enzoato de etilo Se añadió carbonato de cesio (1.69 g, 5.19 mmol) a Pd(Ph3P)4 (250 mg, 0.216 mmol), trifluorometanosulfonato de 2-(4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) -6-nitrobenzofuran-5-ilo (2.00 g, 4.33 mmol), ácido 3 - (etoxicarbonil ) fenilborónico (1.01 g, 5.19 mmol) . Se añadieron dioxano (36 mi) y agua (7 mi) a temperatura ambiente y la mezcla se desgasificó 3x. La reacción se calentó hasta 90 °C durante la noche. Se dejó enfriar. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con HC1 1M y NaCl sat . La fase orgánica se secó sobre Na2S04, filtro y se concentró. El sólido bruto se trituró con DCM dando el compuesto del epígrafe (1.70 g, 85%). RM de H (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 8.55 - 8.61 (1 H, m) , 8.54 (1 H, s) , 8.00 -8.09 (3 H, m) , 7.95 (1 H, s) , 7.73 (1 H, s) , 7.61 - 7.70 (2 H, m) , 7.45 (2 H, t, J=8.91 Hz), 4.35 (2 H, c, J=7.19 Hz) , 2.83 (3 H, d, J=4.52 Hz) , 1.34 (3 H, t, J=7.03 Hz) . Tiempo de retención de LC-EM: 1.62 min; m/z (MH+) : 463. Los datos de LC se registraron en un cromatografo de líquidos Shimadzu LC-10AS equipado con una columna Waters XBridge 5u C18 de 4.6x50mm usando un detector UV-Vis SPD-10AV a una longitud de onda de detección de 220nM. Las condiciones de elución emplearon un caudal de 5 ml/min, un gradiente de disolvente A al 100% / disolvente B al 0% hasta disolvente A al 0% / disolvente B al 100%, un tiempo de gradiente de 2 min, un tiempo de mantenimiento de 1 min y un tiempo de análisis de 3 min donde el disolvente A era acetonitrilo al 5% / H20 al 95% / acetato amónico 10 mM y el disolvente B era H20 al 5% / acetonitrilo al 95% / acetato amónico 10 mM. Los datos de EM se determinaron usando una Plataforma MICROMASS° para LC en modo electropulverización . 3- (6-Amino-2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) benzofuran-5- il) benzoato de etilo Se añadió hierro (1.03 g, 18.4 mmol) a una solución agitada de 3 -( 2 - (4 - fluorofenil )- 3 - (metilcarbamoil )- 6 - nitrobenzofuran-5-il) benzoato de etilo (1.70 g, 3.68 mmol) en EtOH (37 mi) y AcOH (37 mi) a 90 °C. La suspensión se dejó agitando durante 1 hora. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con HC1 1M y NaCl sat seguido por NaOH 1M y NaCl sat . La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró dando el compuesto del epígrafe (1.40 g 88%) . RMN de XH (400 MHz , DMS0-d6) d ppm 8.25 - 8.34 (1 H, m) , 8.00 - 8.03 (1 H, m) , 7.87 - 7.99 (3 H, m) , 7.69 - 7.75 (1 H, m) , 7.63 (1 H, t, J=7.65 Hz), 7.26 - 7.37 (2 H, m) , 7.20 (1 H, s) , 6.98 (1 H, s) , 5.07 (2 H, s) , 4.35 (2 H, c, J=7.03 Hz) , 2.78 (3 H , d, .7=4.52 Hz) , 1.34 (3 H, t, J=7.03 Hz) . Tiempo de retención de LC-EM: 1.46 min; m/z (MH+) : 433. Los datos de LC se registraron en un cromatógrafo de líquidos Shimadzu LC-10AS equipado con una columna Waters XBridge 5u C18 de 4.6x50mm usando un detector UV-Vis SPD-10AV a una longitud de onda de detección de 220nM. Las condiciones de elución emplearon un caudal de 5 ml/min, un gradiente de disolvente A al 100% / disolvente B al 0% hasta disolvente A al 0% / disolvente B al 100%, un tiempo de gradiente de 2 min, un tiempo de mantenimiento de 1 min y un tiempo de análisis de 3 min donde el disolvente A era acetonitrilo al 5% / ¾0 al 95% / acetato amónico 10 mM y el disolvente B era H20 al 5% / acetonitrilo al 95% / acetato amónico 10 mM. Los datos de EM se determinaron usando una Plataforma MICROMASS para LC en modo electropulverización. 3- (2- (4-Fluorofenil) -3- (metilcarbamoil ) -6- (metilsulfonamido) benzofuran-5-il) benzoato de etilo Se añadió cloruro de metanosulfonilo (303 µ? , 3.88 mmol) a una solución agitada de 3- (6-amino-2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) benzofuran-5-il) benzoato de etilo (1.40 g, 3.24 mmol) en piridina (32 mi) a 25 °C. Se dejó agitando durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se concentró y se purificó sobre gel de sílice (BIOTAGE , gradiente de EtOH/hexanos , recolección de la fracción a ? = 254 nm) dando el compuesto del epígrafe (1.01 g, 61%). Tiempo de retención de LC-EM: 1.53 min; m/z (MH+) : 511. Los datos de LC se registraron en un cromatógrafo de líquidos Shimadzu LC-10AS equipado con una columna Waters XBridge 5u C18 de 4.6x50mm usando un detector UV-Vis SPD-10AV a una longitud de onda de detección de 220nM. Las condiciones de elución emplearon un caudal de 5 ml/min, un gradiente de disolvente A al 100% / disolvente B al 0% hasta disolvente A al 0% / disolvente B al 100%, un tiempo de gradiente de 2 min, un tiempo de mantenimiento de 1 min y un tiempo de análisis de 3 min donde el disolvente A era acetonitrilo al 5% / H20 al 95% / acetato amónico 10 m y el disolvente B era H20 al 5% / acetonitrilo al 95% / acetato amónico 10 mM. Los datos de EM se determinaron usando una Plataforma MICROMASS® para LC en modo electropulverización . Ácido 3- (2- (4-fluorofenil) -6- (N- (2- hidroxietil) metilsulfonamido) -3- (metilcarbamoil) benzofuran-S- il) benzoico Etapa 1: Se añadió (2 -bromoetoxi) ( tere butil) dimetilsilano (189 µ?, 0.881 mmol) a una suspensión agitada de Na2C03 (311 mg, 2.94 mmol) y 3- (6- (N- (2- (terc-butildimetilsililoxi) etil) metilsulfonamido) -2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil ) benzofuran-5-il) benzoato de etilo en DMF (6 mi)" a 100 °C. Se dejó agitando durante 5 horas y luego se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHC03 sat y NaCl sat La fase orgánica se secó sobre Na2S0 / se filtró y se concentró. Tiempo de retención de LC-EM: 2.12 min; m/z (MH+) : 669. Los datos de LC se registraron en un cromatógrafo de líquidos Shimadzu LC-10AS equipado con una columna Waters XBridge 5u C18 de 4.6x50mm usando un detector UV-Vis SPD-10AV a una longitud de onda de detección de 220nM. Las condiciones de elución emplearon un caudal de 5 ml/min, un gradiente de disolvente A al 100% / disolvente B al 0% hasta disolvente A al 0% / disolvente B al 100%, un tiempo de gradiente de 2 min, un tiempo de mantenimiento de 1 min y un tiempo de análisis de 3 min donde el disolvente A era acetonitrilo al 5% / H20 al 95% / acetato amónico 10 mM y el disolvente B era H20 al 5% / acetonitrilo al 95% / acetato amónico 10 mM . Los datos de EM se determinaron usando una Plataforma MICROMASS para LC en modo electropulverización .
Etapa 2: El residuo se diluyó con EtOH (10 mi) y se trató con NaOH (2938 µ? , 2.94 mmol) y se dejó agitando a 60°C durante 4 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con HCl 1M y NaCl sat . La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró.
Etapa 3: El residuo bruto se recogió en THF y se trató con HCl 1M (haciendo el 30% en THF) . La reacción se dejó agitando durante 1 hora. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con HCl 1M y NaCl sat. La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró dando el compuesto del epígrafe (300 mg , 97%) . Tiempo de retención de LC-EM: 1.09 min; m/z (MH+) : 527. Los datos de LC se registraron en un cromatógrafo de líquidos Shimadzu LC-10AS equipado con una columna Waters XBridge 5u C18 de 4.6x50mm usando un detector UV-Vis SPD-10AV a una longitud de onda de detección de 220nM. Las condiciones de elución emplearon un caudal de 5 ml/min, un gradiente de disolvente A al 100% / disolvente B al 0% hasta disolvente A al 0% / disolvente B al 100%, un tiempo de gradiente de 2 min, un tiempo de mantenimiento de 1 min y un tiempo de análisis de 3 min donde el disolvente A era acetonitrilo al 5% / H20 al 95% / acetato amónico 10 raM y el disolvente B era H20 al 5% / acetonitrilo al 95% / acetato amónico 10 mM . Los datos de EM se determinaron usando una Plataforma MICROMASS* para LC en modo e 1 ect ropulver i zac i ón .
N- ( 2 - (4 -Fluorofenil ) - 5 -isopropoxi-3 - (lH-l,2,4-triazol-5- il) benzofuran-6-il) metanosulfonamida, y N- (2 - (4 - fluorofenil ) - 5 -isopropoxi-3 - (lH-l,2,4-triazol-5- il) benzofuran-6-il) -N-raetilmetanosulfonamida Se combinaron dimetil acetal de N,N-dimetilformamida (500 µ? , 3.76 mmol) y 2- (4-fluorofenil) -5-isopropoxi-6- (raetilsulfonamido) benzofuran-3-carboxamida (100 mg, 0.246 mmol) y se calentó hasta 85 °C. Se añadió DMF (1 mi) . Se dejó agitando durante 1 hr. La mezcla se concentró y se diluyó con dioxano (200 µ?) , ácido acético (1 mi) y se trató con hidrazina (154 µ? , 4.92 mmol) y se calentó a 85 °C durante varias horas. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHC03 sat y NaCl sat . La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo bruto se purificó por HPLC preparativa en fase inversa en una columna C18 usando un gradiente amortiguado adecuadamente y se concentró dando N- (2- (4-fluorofenil) -5- isopropoxi-3- (1H-1 , 2 , 4-triazol-5- il ) benzofuran-6 - il ) metanosulfonamida (25 mg, 0.058 mmol) y N- (2- (4-fluorofenil) -5 -isopropoxi-3- (1H-1 , 2 , 4-triazol-5-il) benzofuran- 6- il ) -N-metilmetanosulfonamida (11 mg, 0.025 mmol) .
N- (2- (4-Fluorofenil) -5-isopropoxi-3 - ( 1H-1 , 2 , 4-triazol-5- il) benzofuran-6 - il) metanosulfonamida R N de XH (300 MHz, DMS0-d6) d ppm 1.30 - 1.42 (m, 6 H) 2.99 (s, 3 H) 4.57 - 4.73 (m, 1 H) 7.24 - 7.40 (m, 2 H) 7.57 (s, 1 H) 7.67 (s, 1 H) 8.06 - 8.22 (ra, 2 H) 8.68 (s, 1 H) . Tiempo de retención de LC-EM: 1.30 min; m/z (MH+) : 431. Los datos de LC se registraron en un cromatógrafo de líquidos Shimadzu LC-10AS equipado con una columna Waters XBridge 5u C18 de 4.6x50mm usando un detector UV-Vis SPD-10AV a una longitud de onda de detección de 220nM. Las condiciones de elución emplearon un caudal de 5 ml/min, un gradiente de disolvente A al 100% / disolvente B al 0% hasta disolvente A al 0% / disolvente B al 100%, un tiempo de gradiente de 2 min, un tiempo de mantenimiento de 1 min y un tiempo de análisis de 3 min donde el disolvente A era acetonitrilo al 5% / H20 al 95% / acetato amónico 10 mM y el disolvente B era H20 al 5% / acetonitrilo al 95% / acetato amónico 10 mM. Los datos de EM se determinaron usando una Plataforma MICROMASS para LC en modo electropulverización . Las HPLC adicionales se realizaron usando un instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y 254 nm. Procedimiento HPLC adicional: Disolvente A = CH3CN al 5%/H20 al 95%/TFA al 0.1%, Disolvente B = CH3CN al 95%/H20 al 5%/TFA al 0.1%, %B inicial = 10, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de detección = 18 min, Caudal = 1 ml/min. Columna: Waters Sunfire C-18, 4.6 x 150 mm, 3.5 Tr = 10.71 min, pureza = 94%; Columna: columna Waters XBridge Phenyl 4.6 x 150 mm, 3.5 µ??, Tr = 9.74 min, pureza = 97%.
N- (2- (4 -Fluorofenil) -5-isopropoxi-3 - (1H-1 , 2 , 4 -triazol-5- il) benzofuran-6-il) -N-metilmetanosulfonamida RMN de XH (300 MHz, DMS0-d6) d ppm 1.29 - 1.41 (m, 6 H) 3.04 (s, 3 H) 3.19 - 3.24 (m, 3 H) 4.61 - 4.80 (m, 1 H) 7.28 - 7.39 |m( 2 H) 7.61 (s, 1 H) 7.76 (s, 1 H) 8.08 - 8.27 (m, 2 H) 8.78 (s, 1 H) 14.34 (s, 1 H) . Tiempo de retención de LC-EM: 1.36 min; m/z (MH+) 345. Los datos de LC se registraron en un cromatógrafo de líquidos Shimadzu LC-10AS equipado con una columna Waters XBridge 5u C18 de 4.6x50mm usando un detector UV-Vis SPD-10AV a una longitud de onda de detección de 220nM. Las condiciones de elución emplearon un caudal de 5 ml/min, un gradiente de disolvente A al 100% / disolvente B al 0% hasta disolvente A al 0% / disolvente B al 100%, un tiempo de gradiente de 2 min, un tiempo de mantenimiento de 1 min y un tiempo de análisis de 3 min donde el disolvente A era acetonitrilo al 5% / H20 al 95% / acetato amónico 10 mM y el disolvente B era H20 al 5% / acetonitrilo al 95% / acetato amónico 10 mM. Los datos de EM se determinaron usando una Plataforma MICROMASS para LC en modo electropulverización . Procedimiento HPLC adicional: Disolvente A = CH3CN al 5%/H20 al 95%/TFA al 0.1%, Disolvente B = CH3CN al 95%/H20 al 5%/TFA al 0.1%, %B inicial = 10, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de detección = 18 min, Caudal = 1 ml/min. Columna: aters Sunfire C-18, 4.6 x 150 mm, 3.5 Tr = 11.30 min, pureza = >95%; Columna: columna Waters XBridge Phenyl 4.6 x 150 mm, 3.5 µt?, Tr = 10.21 min, pureza = >95%.
N- (2- (4-Fluorofenil) -5-isopropoxi-3- (lH-tetrazol-5- il) benzofuran-6-il) metanosulfonamida Se añadió azidotrimetilsilano (34.2 µ?, 0.257 mmolj a una solución agitada de óxido de dibutil estaño (6.41 mg, 0.026 mmol) y N- (3-ciano-2- (4-fluorofenil) -5-isopropoxibenzofuran-6 -il) metanosulfonamida (50 mg, 0.129 mmol) en dioxano (1.3 mi) a temperatura ambiente. Se sometió a irradiación en microondas durante 15 min a 150°C. Se trató con más equivalentes de reaccionantes y se volvió a someter durante 30 minutos seguido por 60 min. La mezcla se concentró y se purificó por HPLC preparativa en fase inversa en una columna C18 usando un gradiente amortiguado adecuadamente y se concentró dando el compuesto del epígrafe (12 mg, 22%). RMN de XH (300 MHz , DMSO-d6) d ppm 1.29 - 1.39 (m, 6 H) 3.01 (s, 3 H) 4.62 - 4.81 (m, 1 H) 7.28 - 7.45 (m, 3 H) 7.65 (s, 1 H) 7.84 - 7.98 (m, 2 H) 8.92 (s, 1 H) . Tiempo de retención de LC-E : 1.04 min; m/z (MH+) : 432. Los datos de LC se registraron en un cromatógrafo de líquidos Shimadzu LC-10AS equipado con una columna Waters XBridge 5u C18 de 4.6x50mm usando un detector UV-Vis SPD-10AV a una longitud de onda de detección de 220nM. Las condiciones de elución emplearon un caudal de 5 ml/min, un gradiente de disolvente A al 100% / disolvente B al 0% hasta disolvente A al 0% / disolvente B al 100%, un tiempo de gradiente de 2 min, un tiempo de mantenimiento de 1 min y un tiempo de análisis de 3 min donde el disolvente A era acetonitrilo al 5% / H20 al 95% / acetato amónico 10 mM y el disolvente B era H20 al 5% / acetonitrilo al 95% / acetato amónico 10 mM. Los datos de EM se determinaron usando una Plataforma MICROMASS® para LC en modo electropulverización . Procedimiento HPLC adicional: Disolvente A = CH3CN al 5%/H20 al 95%/TFA al 0.1%, Disolvente B = CH3CN al 95%/H20 al 5%/TFA al 0.1%, %B inicial = 10, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de detección = 18 min, Caudal = 1 ml/min. Columna: Waters Sunfire C-18, 4.6 x 150 mm, 3.5 Tr = 11.56 min, pureza = 94%; Columna: columna Waters XBridge Phenyl 4.6 x 150 mm, 3.5 µt?, Tr = 10.55 min, pureza = 96%.
Procedimiento General: Acoplamiento de m-amida Se añadió DIEA (36 µ? , 0.205 mmol) a una solución agitada de HATU (59 mg, 0.154 mmol), la amina apropiada (0.164 mmol) y ácido 3- (2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) enzofuran-5- il)benzoico (40 mg, 0.103 mmol) en DMF (1 mi) a temperatura ambiente. Se dejó agitando durante la noche. La reacción se concentró y se purificó por HPLC preparativa en fase inversa en una columna C18 usando un gradiente de H20/CH3CN adecuadamente amortiguado y se concentró dando el producto esperado. Este procedimiento general se aplicó a los Ejemplos KP4 a KP14. 5- (3- ( terc-Butil (metil) carbamoil) fenil) -2- (4-fluorofenil) -N- metilbenzofuran-3-carboxamida R N de H (500 MHz , CD3OD) d ppm 1.54 - 1.57 (m, 9 H) 2.94 - 2.99 (m, 6 H) 7.25 (t, 2 H) 7.35 - 7.40 (m, 1 H) 7.53 (t, 1 H) 7.64 - 7.67 (m, 2 H) 7.67 - 7.68 (m, 1 H) 7.72 '- 7.77 (m, 1 H) 7.88 - 7.90 (m, 1 H) 7.92 - 7.97 (m,2 H) . Tiempo de retención de LC-EM: 1.71 min; m/z (MH+) : 459. Los datos de LC se registraron en un cromatógrafo de líquidos Shimadzu LC-10AS equipado con una columna aters XBridge 5u C18 de 4.6x50mm usando un detector UV-Vis SPD-10AV a una longitud de onda de detección de 220nM. Las condiciones de elución emplearon un caudal de 5 ml/min, un gradiente de disolvente A al 100% / disolvente B al 0% hasta disolvente A al 0% / disolvente B al 100%, un tiempo de gradiente de 2 min, un tiempo de mantenimiento de 1 min y un tiempo de análisis de 3 min donde el disolvente A era acetonitrilo al 5% / H20 al 95% / acetato amónico 10 mM y el disolvente B era H20 al 5% / acetonitrilo al 95% / acetato amónico 10 mM. Los datos de EM se determinaron usando una Plataforma MICROMASS® para LC en modo electropulverización . 2- (4-Fluorofenil) -5- (3- (1- (4- fluorofenil) etilcarbamoil ) fenil) -N-metilbenzofuran-3 - carboxamida RMN de XH (500 MHz , CD3OD) d ppm 8.10 - 8.15 (1 H, m) , 7.90 - 7.99 (3 H, m) , 7.84 (2 H, t, J=9.61 Hz), 7.63 -7.72 (2 H, m) , 7.56 (1 H, t, J"=7.78 Hz) , 7.40 - 7.47 (2 H, m) , 7.22 - 7.29 (2 H, m) , 7.03 - 7.10 (2 H, m) , 5.24 - 5.30 (1 H, m) , 2.97 (3 H, s) , 1.59 (3 H, d, J"=7.02 Hz). Tiempo de retención de LC-EM: 1.67 min; m/z (MH-): 509. Los datos de LC se registraron en un cromatógrafo de líquidos Shimadzu LC-10AS equipado con una columna aters XBridge 5u C18 de 4.6x50mm usando un detector UV-Vis SPD-10AV a una longitud de onda de detección de 220nM. Las condiciones de elución emplearon un caudal de 5 ml/min, un gradiente de disolvente A al 100% / disolvente B al 0% hasta disolvente A al 0% / disolvente B al 100%, un tiempo de gradiente de 2 min, un tiempo de mantenimiento de 1 min y un tiempo de análisis de 3 min donde el disolvente A era acetonitrilo al 5% / H20 al 95% / acetato amónico 10 mM y el disolvente B era H20 al 5% / acetonitrilo al 95% / acetato amónico 10 mM. Los datos de EM se determinaron usando una Plataforma MICROMASSs para LC en modo electropulverización . Procedimiento HPLC adicional: Disolvente A = MeOH al 5%/H20 al 95%/bicarbonato amónico 10 mM, Disolvente B = MeOH al 95%/H20 al 5%/bicarbonato amónico 10 mM, %B inicial = 10, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de detección = 18 min, Caudal = 1 ml/min. Columna: PHENOMENEX® Gemini Cl C-18, 4.6 x 150 mm, 3 µp?, Tr = 15.64 min, pureza = 97%; Columna: columna aters XBridge Phenyl 4.6 x 150 mm, 3.5 µp?, Tr = 15.63 min, pureza = 98%.
(S) -2- (4-Fluorofenil) -5- (3- (1- (4- fluorofenil) etilcarbamoil) fenil) -N-metilbenzofuran-3- carboxamida RMN de H (500 MHz, CD3OD) d ppm 8.13 (1 H, s) , 7.91 - 7.99 (3 H, m) , 7.84 (2 H, t, J=9.31 Hz) , 7.64 - 7.72 (2 H, m) , 7.56 (1 H, t, J=7.78 Hz) , 7.41 - 7.48 (2 H, m) , 7.26 (2 H, t, J=8.85 Hz) , 7.02 - 7.10 (2 H, m) , 5.28 (1 H, c, J=7.22 Hz) , 2.97 (3 H, s) , 1.59 (3 H , d, J=7.02 Hz). Tiempo de retención de LC-EM: 1.67 min; m/z (MH-) : 509. Los datos, de LC se registraron en un cromatógrafo de líquidos Shimadzu LC-10AS equipado con una columna Waters XBridge 5u C18 de 4.6x50mm usando un detector UV-Vis SPD-10AV a una longitud de onda de detección de 220nM. Las condiciones de elución emplearon un caudal de 5 ml/min, un gradiente de disolvente A al 100% / disolvente B al 0% hasta disolvente A al 0% / disolvente B al 100%, un tiempo de gradiente de 2 min, un tiempo de mantenimiento de 1 min y un tiempo de análisis de 3 min donde el disolvente A era acetonitrilo al 5% / H20 al 95% / acetato amónico 10 mM y el disolvente B era H20 al 5% / acetonitrilo al 95% / acetato amónico 10 mM . Los datos de EM se determinaron usando una Plataforma MICROMASS® para LC en modo electropulveri zación . Procedimiento HPLC adicional: Disolvente A = MeOH al 5%/H20 al 95%/bicarbonato amónico 10 mM, Disolvente B = MeOH al 95%/H20 al 5%/bicarbonato amónico 10 mM, %B inicial = 10, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de detección = 18 min, Caudal = 1 ml/min. Columna: PHENOMENEX® Gemini Cl C-18, 4.6 x 150 mm, 3 µp?, Tr = 15.55 min, pureza = 99%; Columna: columna Waters XBridge Phenyl 4.6 x 150 mm, 3.5 µp?, Tr = 15.34 min, pureza = 98%.
(R) -2- (4-Fluorofenil) -5- (3- (1- (4- fluorofenil) etilcarbamoil) fenil) -N-metilbenzofuran-3 - carboxamida RMN de XH (500 MHz , CD30D) d ppm 8.14 (1 H, s) , 7.92 - 7.99 (3 H, m) , 7.81 - 7.87 (2 H, m) , 7.65 - 7.72 (2 H, m) , 7.57 (1 H, t, J=7.63 Hz) , 7.42 - 7.47 (2 H, m) , 7.23 - 7.29 (2 H, m) , 7.04 - 7.10 (2 H, m) , 5.28 (1 H, c, J=7.02 Hz) , 2.97 (3 H, s) , 1.59 (3 H, d, J=l .02 Hz) . Tiempo de retención de LC-EM: 1.66 min; m/z (MH-): 509. Los datos de LC se registraron en un cromatógrafo de líquidos Shimadzu LC-10AS equipado con una columna Waters XBridge 5u C18 de 4.6x50mm usando un detector UV-Vis SPD-10AV a una longitud de onda de detección de 220nM. Las condiciones de elución emplearon un caudal de 5 ml/min, un gradiente de disolvente A al 100% / disolvente B al 0% hasta disolvente A al 0% / disolvente B al 100%, un tiempo de gradiente de 2 min, un tiempo de mantenimiento de 1 min y un tiempo de análisis de 3 min donde el disolvente A era acetonitrilo al 5% / H20 al 95% / acetato amónico 10 mM y el disolvente B era H20 al 5% / acetonitrilo al 95% / acetato amónico 10 mM. Los datos de EM se determinaron usando una Plataforma MICROMASS® para LC en modo electropulverización . Procedimiento HPLC adicional: Disolvente A = MeOH al 5%/H20 al 95%/bicarbonato amónico 10 mM, Disolvente B = MeOH al 95%/H20 al 5%/bicarbonato amónico 10 mM, %B inicial = 10, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de detección = 18 min, Caudal = 1 ml/min. Columna: PHENOMENEX® Gemini Cl C-18, 4.6 x 150 mm, 3 µ?t?, Tr = 15.56 min, pureza = 99%; Columna: columna aters XBridge Phenyl 4.6 x 150 mm, 3.5 µ??, Tr = 15.33 min, pureza = 97%. 2- (4-Fluorofenil) -5- (3- (2- (4-fluorofenil) propan-2 - ilcarbamoil) fenil) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida RMN de XH (500 MHz, CD30D) d ppm 8.04 - 8.10 (1 H, m) ,' 7.89 - 7.99 (3 H, m) , 7.76 - 7.86 (2 H, m) , 7.63 - 7.73 (2 H, m) , 7.56 (1 H, t, J=7.78 Hz) , 7.42 - 7.51 (2 H, m) , 7.26 (2 H, t, J=8.70 Hz), 6.98 - 7.06 (2 H, m) , 2.98 (3 H, s) , 1.78 (6 H, s) . Tiempo de retención de LC-EM: 1.72 min; m/z (MH-) : 523. Los datos de LC se registraron en un cromatógrafo de líquidos Shimadzu LC-10AS equipado con una columna Waters XBridge 5u C18 de 4.6x50mm usando un detector UV-Vis SPD-10AV a una longitud de onda de detección de 220nM. Las condiciones de elución emplearon un caudal de 5 ml/min, un gradiente de disolvente A al 100% / disolvente B al 0% hasta disolvente A al 0% / disolvente B al 100%, un tiempo de gradiente de 2 min, un tiempo de mantenimiento de 1 min y un tiempo de análisis de 3 min donde el disolvente A era acetonitrilo al 5% / H20 al 95% / acetato amónico 10 mM y el disolvente B era H20 al 5% / acetonitrilo al 95% / acetato amónico 10 mM. Los datos de EM se determinaron usando una Plataforma MICROMASS para LC en modo electropulverizacion . Procedimiento HPLC adicional: Disolvente A = MeOH al 5%/H20 al 95%/bicarbonato amónico 10 mM, Disolvente B = MeOH al 95%/H20 al 5%/bicarbonato amónico 10 mM, %B inicial = 10, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de detección = 18 min, Caudal = 1 mi/min. Columna: PHENOMENEX® Gemini Cl C-18, 4.6 x 150 mm, 3 µ??, Tr = 15.73 min, pureza = 99%; Columna: columna Waters XBridge Phenyl 4.6 x 150 mm, 3.5 µ??, Tr = 15.53 min, pureza = 99%. 2- (4-Fluorofenil) -N-metil-5- (3- (2-fenilpropan-2 - ilcarbamoil ) fenil ) benzofuran-3 -carboxamida RM de ? (500 MHz, CD30D) d ppm 8.09 (1 H, s) , 7.90 - 7.99 (3 H, m) , 7.74 - 7.89 (1 H, m) , 7.63 - 7.72 (2 H, m) , 7.55 (1 H, t, J=7.63. Hz), 7.47 (2 H, d, J=7.32 Hz), 7.31 (2 H, t, J=7.78 Hz) , 7.22 - 7.28 (2 H, m) , 7.19 (1 H, t, J=7.32 Hz), 2.97 (3 H , s), 1.79 (6 H, s) . Tiempo de retención de LC-EM: 1.71 min; m/z (MH-) : 505. Los datos de LC se registraron en un cromatógrafo de líquidos Shimadzu LC-10AS equipado con una columna aters XBridge 5u C18 de 4.6x50mm usando un detector UV-Vis SPD-10AV a una longitud de onda de detección de 220nM. Las condiciones de elución emplearon un caudal de 5 ml/min, un gradiente de disolvente A al 100% / disolvente B al 0% hasta disolvente A al 0% / disolvente B al 100%, un tiempo de gradiente de 2 min, un tiempo de mantenimiento de 1 min y un tiempo de análisis de 3 min donde el disolvente A era acetonitrilo al 5% / H20 al 95% / acetato amónico 10 raM y el disolvente B era H20 al 5% / acetonitrilo al 95% / acetato amónico 10 mM . Los datos de EM se determinaron usando una Plataforma MI CROMAS para LC en modo electropulverización . Procedimiento HPLC adicional : Disolvente A = MeOH al 5%/H20 al 95%/bicarbonato amónico 10 mM , Disolvente B = MeOH al 95%/H20 al 5 %/bi carbonato amónico 10 mM , %B inicial = 10, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de detección = 18 min, Caudal = 1 ml/min. Columna: PHENOMENEX® Gemini Cl C-18, 4.6 x 150 mm , 3 µt?, Tr = 15.79 min, pureza = 99%; Columna: columna Waters XBridge Phenyl 4.6 x 150 mm, 3.5 µt?, Tr = 15.53 min, pureza = 98%. 2- (4-Fluorofenil) -N-metil-5- (3- (1- fenilciclopropilcarbamoil) fenil ) benzofuran-3 -carboxamida RM de XH (500 MHz , DMSO-d6) d ppm 9.35 (1 H, s) , 8.48 - 8.56 (1 H, m) , 8.24 (1 H, s) , 7.96 - 8.04 (2 H , m) , 7.87 - 7.96 (3 H, m) , 7.75 - 7.82 (2 H , m) , 7.59 (1 H , t, J=7.63 Hz) , 7.40 (2 H, t, J=8.70 Hz), 7.21 - 7.29 (4 H, m) , 7.16 (1 H, t, J=l.n Hz), 2.86 (3 H, d, J=4.58 Hz) , 1.25 -1.35 (4 H, m) . Tiempo de retención de LC-EM: 1.63 min; m/z (MH-): 503. Los datos de LC se registraron en un cromatógrafo de líquidos Shimadzu LC-10AS equipado con una columna Waters XBridge 5u C18 de 4.6x50mm usando un detector UV-Vis SPD-10AV a una longitud de onda de detección de 220n . Las condiciones de elución emplearon un caudal de 5 ml/min, un gradiente de disolvente A al 100% / disolvente B al 0% hasta disolvente A al 0% / disolvente B al 100%, un tiempo de gradiente de 2 min, un tiempo de mantenimiento de 1 min y un tiempo de análisis de 3 min donde el disolvente A era acetonitrilo al 5% / H20 al 95% / acetato amónico 10 mM y el disolvente B era H20 al 5% / acetonitrilo al 95% / acetato amónico 10 mM. Los datos de EM se determinaron usando una Plataforma MICROMASS<B para LC en modo electropulverización.
Procedimiento HPLC adicional: Disolvente A = MeOH al 5%/H20 al 95%/bicarbonato amónico 10 mM, Disolvente B = MeOH al 95%/H20 al 5%/bicarbonato amónico 10 mM, %B inicial = 10, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de detección = 18 min, Caudal = 1 mi/min. Columna: PHENOMENEX® Gemini Cl C-18, 4.6 x 150 mm, 3 µt?, Tr = 15.91 min, pureza = 96%; Columna: columna Waters XBridge Phenyl 4.6 x 150 mm, 3.5 µp?, Tr = 15.79 min, pureza = 95%. 2- (4-Fluorofenil) -N-metil-5- (3- (1- fenilciclobutilcarbamoil ) fenil ) benzofuran-3 -carboxamida RM de 1H (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.18 (1 H, s) , '8.53 (1 H, c, J=4.48 Hz) , 8.20 (1 H, s) , 8.01 (2 H, dd, J=8.85, 5.49 Hz) , 7.92 (1 H, d, J=1.22 Hz), 7.87 (2 H, dd, J=7.63, 1.53 Hz) , 7.73 - 7.83 (2 H, m) , 7.57 (1 H, t, J=7.78 Hz) , 7.52 (2 H, d, J=7.32 Hz) , 7.40 (2 H, t, J=9.00 Hz), 7.33 (2 H, t, J=7.78 Hz) , 7.20 (1 H, t, J=7.32 Hz) , 2.87 (3 H, d) , 2.61 - 2.71 (2 H, m) , 2.54 - 2.58 (2 H, m) , 2.01 - 2.11 (1 H, m) , 1.82 - 1.92 (1 H, m) . Tiempo de retención LC-EM 2.42 min; m/z (MH+) : 519. Los datos de LC se registraron en un cromatógrafo de líquidos Shimadzu LC-10AS equipado con una columna PHENOMENEX® Luna lOu C18 de 3.0x50mm usando un detector UV-Vis SPD-10AV a una longitud de onda de detección de 220nM. Las condiciones de elución emplearon un caudal de 5 ml/min, un gradiente de disolvente A al 100% / disolvente B al 0% hasta disolvente A al 0% / disolvente B al 100%, un tiempo de gradiente de 3 min, un tiempo de mantenimiento de 1 min y un tiempo de análisis de 4 min donde el disolvente A era MeOH al 10% / H20 al 90% / ácido trifluoracético al 0.1% y el disolvente B era H20 al 10% / MeOH al 90% / ácido trifluoracético al 0.1%.
® Los datos de EM se determinaron usando una Plataforma MICROMASS para LC en modo electropulverización . Procedimiento HPLC adicional: Disolvente A = CH3CN al 5%/H20 al 95%/TFA al 0.1%, Disolvente B = CH3CN al 95%/H20 al 5%/TFA al 0.1%, %B inicial = 10, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de detección = 18 min, Caudal = 1 ml/min. Columna: Waters Sunfire C-18, 4.6 x 150 mm, 3.5 µ?t?, Tr = 14.66 min, pureza = 97%; Columna: columna Waters XBridge Phenyl 4.6 x 150 mm, 3.5 \lm, Tr = 13.13 min, pureza = 97%. 2 - (4 -Fluorofenil ) -5isopropoxi -3 - (lH-l,2,4-triazol-5- il ) benzofuran- 6-il ) metanosulfonamida RMN de XH (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 11.03 (1 H, s) , 7.92 - 8.01 (2 H, m) , 7.86 (1 H, d, .7=9.16 Hz), 7.42 (2 H, t, J=8.85 Hz) , 7.17 (1 H , d, J=8.85 Hz) , 4.20 (2 H, c, J=7.12 Hz) , 1.21 (3 H, t, J=7.17 Hz) . ) . Tiempo de retención de LC-EM: 1.70 min; m/z (MH+) : 547. Los datos de LC se registraron en un cromatógrafo de líquidos Shimadzu LC-10AS equipado con una columna Waters XBridge 5u C18 de 4.6x50mm usando un detector UV-Vis SPD-10AV a una longitud de onda de detección de 220n . Las condiciones de elución emplearon un caudal de 5 ml/min, un gradiente de disolvente A al 100% / disolvente B al 0% hasta disolvente A al 0% / disolvente B al 100%, un tiempo de gradiente de 2 min, un tiempo de mantenimiento de 1 min y un tiempo de análisis de 3 min donde el disolvente A era acetonitrilo al 5% / H20 al 95% / acetato amónico 10 mM y el disolvente B era H20 al 5% / acetonitrilo al 95% / acetato amónico 10 mM. Los datos de EM se ® determinaron usando una Plataforma MICROMASS para LC en modo electropulverización. Procedimiento HPLC adicional: Disolvente A = CH3CN al 5%/H20 al 95%/TFA al 0.1%, Disolvente B = CH3CN al 95%/H20 al 5%/TFA al 0.1%, %B inicial = 10, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de detección = 18 min, Caudal = 1 ml/min. Columna: Waters Sunfire C-18, 4.6 x 150 mm, 3.5 µp?, Tr = 14.86 min, pureza = 99%; Procedimiento HPLC adicional 2: Disolvente A = MeOH al 5%/H20 al 95%/bicarbonato amónico 10 mM, Disolvente B = MeOH al 95%/H20 al 5%/bicarbonato amónico 10 mM, %B inicial = 10, %B final = 100, Tiempo de gradiente 15 min, Tiempo de detección = 18 min, Caudal = 1 ml/min Columna : PHENOMENEX® Gemini C-18, 4.6 x 150 mm, 3 µ?t?, Tr 17.53 min, pureza = 99% . 2- (4-Fluorofenil) -N-metil-5- (3- (piridin-4- ilcarbamoil) fenil) benzofuran-3-carboxamida RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 11.15 (1 H, s) , 8.64 (2 H, d, J=6.41 Hz) , 8.48 - 8.55 (1 H, m) , 8.30 (1 H, s) , 8.05 - 8.08 (2 H, m) , 7.97 - 8.03 (6 H, m) , 7.76 - 7.85 (2 H, m) , 7.71 (1 H, t, J=7.78 Hz) , 7.41 (2 H, t, J=8.70 Hz) , 2.83 - 2.92 (3 H, m) . Tiempo de retención de LC-EM: 1.45 min; m/z (MH+) : 466. Los datos de LC se registraron en un cromatógrafo de líquidos Shimadzu LC-10AS equipado con una columna Waters XBridge 5u C18 de 4.6x50mm usando un detector UV-Vis SPD-10AV a una longitud de onda de detección de 220nM. Las condiciones de elución emplearon un caudal de 5 ml/min, un gradiente de disolvente A al 100% / disolvente B al 0% hasta disolvente A al 0% / disolvente B al 100%, un tiempo de gradiente de 2 min, un tiempo de mantenimiento de 1 min y un tiempo de análisis de 3 min donde el disolvente A era acetonitrilo al 5% / H20 al 95% / acetato amónico 10 mM y el disolvente B era H20 al 5% / acetonitrilo al 95% / acetato amónico 10 mM. Los datos de EM se determinaron usando una Plataforma MICRC-MASS® para LC en modo electropulverización . Procedimiento HPLC adicional: Disolvente A = MeOH al 5%/H20 al 95%/bicarbonato amónico 10 mM, Disolvente B = MeOH al 95%/H20 al 5%/bicarbonato amónico 10 mM, %B inicial = 10, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de detección = 18 min, Caudal = 1 mi/min. Columna: PHENOMENEX® Gemini C-18, 4.6 x 150 mm, 3 µt?, Tr = 15.11 min, pureza = 97%; Columna: columna Waters XBridge Phenyl 4.6 x 150 mm, 3.5 µp?, Tr = 14.81 min, pureza = 96%. 2- (4 -Fluorofenil) -5- (3- (isobutil (metil) carbamoil) fenil) -N- metilbenzofuran-3-carboxamida RMN de XH (500 MHz , CD30D) d ppm 7.93 - 7.98 (2 H, m) , 7.88 - 7.91 (1 H, m) , 7.74 - 7.81 (1 H, m) , 7.63 - 7.70 (3 H, m) , 7.51 - 7.60 (1 H, m) , 7.32 - 7.41 (1 H, m) , 7.25 (2 H, t), 3.43 (1 H, d) , 3.21 (1 H, d) , 3.10 (2 H, s) , 3.03 (2 H, s) , 2.96 (3 H, s) , 2.10 - 2.21 (1 H, m) , 1.92 - 2.07 (1 H, m) , 1.01 (3 H, d) , 0.78 (3 H, d) . Tiempo de retención de LC-EM: 1.65 min; m/z (MH+) : 459. Los datos de LC se registraron en un cromatógrafo de líquidos Shimadzu LC-10AS equipado con una columna Waters XBridge 5u C18 de 4.6x50mm usando un detector UV-Vis SPD-10AV a una longitud de onda de detección de 220nM. Las condiciones de elución emplearon un caudal de 5 ml/min, un gradiente de disolvente A al 100% / disolvente B al 0% hasta disolvente A al 0% / disolvente B al 100%, un tiempo de gradiente de 2 min, un tiempo de mantenimiento de 1 min y un tiempo de análisis de 3 min donde el disolvente A era acetonitrilo al 5% / H20 al 95% / acetato amónico 10 mM y el disolvente B era H20 al 5% / acetonitrilo al 95% / acetato amónico 10 mM. Los datos de EM se determinaron usando una Plataforma MICRON-ASS* para LC en modo electropulverización . 2- (4-Fluorofenil) -N-metil-4-nitro-5- (3- (2 -fenilpropan-2 - ilcarbamoil) fenil) benzofuran- 3 -carboxamida Etapa 1: Se diluyó 2- (4-fluorofenil) -4-nitro-5- (3- (2-fenilpropan-2-ilcarbamoil) fenil) benzofuran-3 -carboxilato de etilo (300 mg, 0.529 mmol) con EtOH (10 mi) y se trató con NaOH (2.1 mi, 2.12 mmol, 1N ac . ) y la mezcla, que se convirtió en una suspensión, se dejó agitando durante la noche a 60°C. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con HC1 1M y NaCl sat . La fase orgánica se secó sobre Na2S0 , se filtró y se concentró.
Etapa 2: Se añadió EDC (128 mg, 0.668 mmol) a una solución agitada del ácido 2- (4-fluorofenil) -4-nitro-5- (3- (2-fenilpropan-2- ilcarbamoil ) fenil ) benzofuran-3 -carboxí1ico bruto (300 mg, 0.557 mmol) , metanamina (306 µ? , 0.613 mmol) , l-hidroxi-7-azabenzotriazol (83 mg, 0.613 mmol), DIEA (204 µ? , 1.170 mmol) en DCM (5.5 mi) a temperatura ambiente. Se dejó agitando durante 3 días. La suspensión se convirtió en una solución durante el período de tiempo. La mezcla se concentró y se purificó sobre gel de sílice (BIOTAGE , gradiente de EtOH/hexanos , recolección de la fracción a ? = 254 nm) dando el compuesto del epígrafe (220 mg, 95%) . RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) d ppm 7.90 - 7.99 (3 H, m) , 7.85 - 7.90 (1 H, m) , 7.82 - 7.84 (1 H, m) , 7.49 - 7.56 (3 H, m) , 7.45 (2 H, d, J=7.32 Hz) , 7.27 - 7.34 (4 H, m) , 7.19 (1 H, t, J=7.32 Hz) , 2.87 (3 H, s) , 1.76 (6 H, s) . Tiempo de retención de LC-EM: 1.62 min; m/z (MH+) : 552. Los datos de LC se registraron en un cromatógrafo de líquidos Shimadzu LC-10AS equipado con una columna aters XBridge 5u C18 de 4.6x50mm usando un detector UV-Vis SPD-10AV a una longitud de onda de detección de 220nM. Las condiciones de elución emplearon un caudal de 5 ml/min, un gradiente de disolvente A al 100% / disolvente B al 0% hasta disolvente A al 0% / disolvente B al 100%, un tiempo de gradiente de 2 min, un tiempo de mantenimiento de 1 min y un tiempo de análisis de 3 min donde el disolvente A era acetonitrilo al 5% / H20 al 95% / acetato amónico 10 mM y el disolvente B era H20 al 5% / acetonitrilo al 95% / acetato amónico 10 mM. Los datos de EM se determinaron usando una Plataforma MICROMASS® para LC en modo electropulverización . Procedimiento HPLC adicional: Disolvente A = CH3CN al 5%/H20 al 95%/TFA al 0.1%, Disolvente B = CH3CN al 95%/H20 al 5%/TFA al 0.1%, %B inicial = 10, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de detección = 18 min, Caudal = 1 ml/min. Columna: Waters Sunfire C-18, 4.6 x 150 mm, 3.5 µp?, Tr = 13.60 min, pureza = 94%; Columna: columna Waters XBridge Phenyl 4.6 x 150 mm, 3.5 µp?, Tr = 12.66 min, pureza = 96%. 4-Amino-2- (4-fluorofenil) -N-metil-5- (3- (2-fenilpropan-2- ilcarbamoil ) fenil) benzofuran-3-carboxamida Se añadió hierro (25 mg, 0.453 mmol) a una solución agitada de 2- (4-fluorofenil) -N-metil-4-nitro-5- (3- (2-fenilpropan-2-ilcarbamoil) fenil ) benzofuran-3 -carboxamida (50 mg, 0.091 mmol) en etanol (1 mi) y AcOH (1 mi) a temperatura am iente. Se colocó en un bloque de reacción ajustado a 100 °C. Se dejó agitando durante 1 hora. La mezcla se dejó enfriar y se diluyó con EtOAc y se lavó con HC1 1M, seguido por NaOH 1N y NaCl sat . La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró y se trituró con Et20 dando el compuesto del epígrafe (28 mg, 56%) . RMN de 1H (300 MHz, CD30D) d ppm 7.83 - 7.89 (1 H, m) , 7.73 - 7.81 (3 H, m) , 7.52 - 7.64 (2 H, m) , 7.42 - 7.49 (2 H, m) , 7.10 - 7.35 (6 H, m) , 6.98 (1 H, d, J=8.42 Hz) , 2.87 (3 H, s) , 1.76 (6 H, s) . Tiempo de retención de LC-E : 2.33 min; m/z (MH+) : 522. Los datos de LC se registraron en un cromatógrafo de líquidos Shimadzu LC-10AS equipado con una columna PHENOMENEX® Luna lOu C18 de 3.0x50mm usando un detector UV-Vis SPD-10AV a una longitud de onda de detección de 220nM. Las condiciones de elución emplearon un caudal de 5 ml/min, un gradiente de disolvente A al 100% / disolvente B al 0% hasta disolvente A al 0% / disolvente B al 100%, un tiempo de gradiente de 2 min, un tiempo de mantenimiento de 1 min y un tiempo de análisis de 3 min donde el disolvente A era MeOH al 10% / H20 al 90% / ácido trifluoracético al 0.1% y el disolvente B era H20 al 10% / MeOH al 90% / ácido trifluoracético al 0.1%. Los datos de EM se determinaron usando una Plataforma MICROMASS® para LC en modo electropulverizacion. Procedimiento HPLC adicional: Disolvente A = CH3CN al 5%/H20 al 95%/TFA al 0.1%, Disolvente B = CH3CN al 95%/H20 al 5%/TFA , al 0.1%, %B inicial = 10, %B final - 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de detección = 18 min, Caudal = 1 ml/min. Columna: Waters Sunfire C-18, 4.6 x 150 mm, 3.5 µp?, Tr = 14.17 min, pureza = 97%; Columna: columna Waters XBridge Phenyl 4.6 x 150 mm, 3.5 µp?, Tr = 12.84 min, pureza = 98%. 4 -Acetamido-2 - (4 -f luorofenil ) -N-metil-5- (3- (2-fenilpropan-2- ilcarbamoil ) fenil) benzofuran-3 -carboxamida Se diluyó 4-amino-2- (4-fluorofenil) -N-metil-5- (3- ( 2 - fenilpropan- 2 - ilcarbamoil) fenil ) benzofuran-3 -carboxamida (20 mg, 0.038 mmol) en piridina (1 mi) y se trató con cloruro de acetilo en exceso (10 µ?) . La reacción se dejó agitando durante 2 horas. La mezcla se concentró y se diluyó con MeOH (lml) . El producto comenzó a fragmentarse, se sometió a ultrasonidos, se filtró y se lavó con MeOH proporcionando el compuesto del epígrafe (8 mg, 34%) . RMN de 1H (500 MHz, DMSO-ds) d ppm 9.41 (1 H, s) , 8.43 (1 H, s) , 8.31 - 8.38 (1 H, m) , 7.88 - 7.92 (1 H, m) , 7.82 - 7.87 (2 H, m) , 7.80 (1 H, d, J=7.63 Hz) , 7.71 (1 H, d, J=8.55 Hz) , 7.54 - 7.60 (1 H, m) , 7.43 - 7.49 (2 H, m) , 7.36 - 7.43 (5 H, m) , 7.28 (2 H, t, \J=7.78 Hz) , 7.17 (1 H, t, J=7.32 Hz) , 2.76 (3 H, d) , 1.79 (3 H, s) , 1.69 (6 H, s) . Tiempo de retención LC-EM 1.42 min; m/z 564 (MH+) . Los datos de LC se registraron en un cromatógrafo de líquidos Shimadzu LC-10AS equipado con una columna aters XBridge 5u C18 de 4.6x50mm usando un detector UV-Vis SPD-10AV a una longitud de onda de detección de 220nM.
Las condiciones de elución emplearon un caudal de 5 ml/min, un gradiente de disolvente A al 100% / disolvente B al 0% hasta disolvente A al 0% / disolvente B al 100%, un tiempo de gradiente de 2 min, un tiempo de mantenimiento de 1 min y un tiempo de análisis de 3 min donde el disolvente A era acetonitrilo al 5% / H20 al 95% / acetato amónico 10 mM y el disolvente B era H20 al 5% / acetonitrilo al 95% / acetato amónico 10 mM. Los datos de EM se determinaron usando una Plataforma MICROMASS* para LC en modo electropulverización . Procedimiento HPLC adicional: Disolvente A = CH3CN al 5%/H20 al 95%/TFA al 0.1%, Disolvente B = CH3CN al 95%/H20 al 5%/TFA al 0.1%, %B inicial = 10, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de detección = 18 min, Caudal = 1 ml/min. Columna: Waters Sunfire C-18, 4.6 x 150 mm, 3.5 µt?, Tr = 12.00 min, pureza = 96%; Columna: columna Waters XBridge Phenyl 4.6 x 150 mm, 3.5 µp?, Tr = 11.26 min, pureza = 95%. 2- (4-Fluorofenil) -N-metil-6-nitro-5- (3- (2-fenilpropan-2- ilcarbamoil) fenil ) benzofuran-3 -carboxamida Etapa 1: Se añadió carbonato de cesio (143 mg, 0.440 mmol) a Pd(Ph3P)4 (17 mg, 0.015 mmol) , 2- (4- fluorofenil) -6-nitro-5- (trifluorometilsulfoniloxi) benzofuran-3-carboxilato de etilo (140 mg, 0.293 mmol) , ácido 3-boronobenzoico (73 mg, 0.440 mmol) . Se añadieron dioxano (2.5 mi) y agua (500 µ?) a temperatura ambiente. La reacción se desgasificó 3x y se calentó hasta 90 °C durante la noche. Se dejó enfriar. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con HCl 1M y NaCl sat . La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró.
Etapa 2 : El residuo se diluyó con DMF y se trató con HATU (167 mg, 0.440 mmol), 2-fenilpropan-2-amina (60 mg, 0.440 mmol) y DIEA (154 µ? , 0.880 mmol) y se dejó agitando a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHC03 sat y NaCl sat . La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, se concentró y se purificó sobre gel de sílice (BIOTAGE®, gradiente de EtOH/hexanos , recolección de la fracción a ? = 254 nm) dando 2- (4-fluorofenil) -6-nitro-5- (3- (2- fenilpropan-2 -ilcarbamoil) fenil)benzofuran-3-carboxilato de etilo. (Tiempo de retención de LC-EM: 1.97 min; m/z (MH+) : 567. Los datos de LC se registraron en un cromatógrafo de líquidos Shimadzu LC-10AS equipado con una columna Waters XBridge 5u C18 de 4.6x50mm usando un detector UV-Vis SPD-10AV a una longitud de onda de detección de 220nM. Las condiciones de elución emplearon un caudal de 5 ml/min, un gradiente de disolvente A al 100% / disolvente B al 0% hasta disolvente A al 0% / disolvente B al 100%, un tiempo de gradiente de 2 min, un tiempo de mantenimiento de 1 min y un tiempo de análisis de 3 min donde el disolvente A era acetonitrilo al 5% / H20 al 95% / acetato amónico 10 mM y el disolvente B era H20 al 5% / acetonitrilo al 95% / acetato amónico 10 mM. Los datos de EM ® se determinaron usando una Plataforma MICROMASS para LC en modo electropulverización) .
Etapa 3: Este material se trató con NaOH (1 mi, 1.000 mmol) en etanol (2.93 mi) a 60 °C durante 2 horas y luego se dejó agitando durante la noche mientras se enfriaba hasta temperatura ambiente. La reacción se calentó hasta 60°C durante 3 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con HCl 1M y NaCl sat . La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró.
Etapa 4: Se añadieron EDC (58 mg, 0.301 mmol), metanamina (1 mi, 2.000 mmol), l-hidroxi-7-azabenzotriazol (38 mg, 0.276 mmol), DIEA (92 µ? , 0.526 mmol) al residuo en DCE (2.5 mi) a temperatura ambiente. Se dejó agitando durante 3 días. La suspensión se convirtió en una solución durante el período de tiempo. La reacción bruta se purificó sobre gel de sílice (BIOTAGE18, gradiente de EtOH/hexanos , recolección de la fracción a ? = 254 nm) dando el compuesto del epígrafe (112 mg, 81%) . RMN de XH (500 Hz, CD30D) 5 ppm 8.32 (1 H, s) , 7.97 - 8.06 (2 H, m) , 7.82 - 7.90 (2 H, m) , 7.75 (1 H, s) , 7.47 - 7.56 (2 H, m) , 7.45 (2 H, d, J=7.32 Hz) , 7.31 (4 H , t, J=8.09 Hz), 7.18 (1 H , t, J=7.32 Hz), 2.94 (3 H, s) , 1.77 (6 H, s). Tiempo de retención de LC-EM: 3.10 min; m/z (MH+) : 552. Los datos de LC se registraron en un cromatógrafo de líquidos Shimadzu LC-10AS equipado con una columna PHENOMENEX® Luna lOu C18 de 3.0x50mm usando un detector UV-Vis SPD-10AV a una longitud de onda de detección de 220n . Las condiciones de elución emplearon un caudal de 5 ml/min, un gradiente de disolvente A al 100% / disolvente B al 0% hasta disolvente A al 0% / disolvente B al 100%, un tiempo de gradiente de 3 min, un tiempo de mantenimiento de 1 min y un tiempo de análisis de 4 min donde el disolvente A era MeOH al 10% / H20 al 90% / ácido tri f luoracét ico al 0.1% y el disolvente B era H20 al 10% / MeOH al 90% / ácido trif luoracético al 0.1%. Los datos de EM se determinaron usando una Plataforma MICROMASS18 para LC en modo electropulveri zac ión . Procedimiento HPLC adicional: Disolvente A = CH3CN al 5%/H20 al 95%/TFA al 0.1%, Disolvente B = CH3CN al 95%/H20 al 5%/TFA al 0.1%, %B inicial = 10, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de detección = 18 min, Caudal = 1 ml/min. Columna: Waters Sunfire C-18, 4.6 x 150 mm, 3.5 Tr = 14.12 min, pureza = 96%; Columna: columna Waters XBridge Phenyl 4.6 x 150 mm, 3.5 µt?, Tr = 12.98 min, pureza = 97%. 6-Amino-2- (4-fluorofenil) -N-metil-5- (3- (2-fenilpropan-2- ilcarbamoil ) fenil ) benzofuran- 3 -carboxamida Se añadió hierro (68 mg, 1.22 mmol) a una solución agitada de 2- (4 -fluorofenil) -N-metil -6 -nitro-5- ( 3 - (2 -fenilpropan-2-ilcarbamoil) fenil) benzofuran-3 -carboxamida (112 mg, 0.203 mmol) en etanol (2.3 mi) y AcOH (2.3 mi) a temperatura ambiente. Se colocó en un bloque de reacción ajustado a 100 °C y se dejó agitando durante 1 hora. La mezcla se dejó enfriar y se diluyó con EtOAc y se lavó con HCl 1M, seguido por NaOH 1N y NaCl sat . La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró y se trituró con Et20 dando el compuesto del epígrafe (52 mg, 47%) . RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) d ppm 6.58 - 6.65 (3 H, m) , 6.52 (1 H, d, J=7.63 Hz) , 6.37 (1 H, d, J=7.93 Hz) , 6.30 (1 H, t, J=7.63 Hz) , 6.18 (2 H, d, J=7.32 Hz) , 6.08 (1 H, s) , 6.03 (2 H, t, J=7.78 Hz) , 5.88 - 5.97 (3 H, m) , 5.73 (1 H, s) , 1.65 (3 H, s) , 0.50 (6 H, s) . Tiempo de retención LC-EM 1.54 min; m/z (MH-) : 520. Los datos de LC se registraron en un cromatógrafo de líquidos Shimadzu LC-10AS equipado con una columna Waters XBridge 5u C18 de 4.6x50mm usando un detector UV-Vis SPD-10AV a una longitud de onda de detección de 220nM. Las condiciones de elución emplearon un caudal de 5 ml/min, un gradiente de disolvente A al 100% / disolvente B al 0% hasta disolvente A al 0% / disolvente B al 100%, un tiempo de gradiente de 2 min, un tiempo de mantenimiento de 1 min y un tiempo de análisis de 3 min donde el disolvente A era acetonitrilo al 5% / H20 al 95% / acetato amónico 10 mM y el disolvente B era H20 al 5% / acetonitrilo al 95% / acetato amónico 10 mM. Los datos de EM se determinaron usando una Plataforma MICROMASS para LC en modo electropulverización. Procedimiento HPLC adicional: Disolvente A = CH3CN al 5%/H20 al 95%/TFA al 0.1%, Disolvente B = CH3CN al 95%/H20 al 5%/TFA al 0.1%, %B inicial = 10, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de detección = 18 min, Caudal = 1 ml/min. Columna: Waters Sunfire C-18, 4.6 x 150 mm, 3.5 Um, Tr = 15.11 min, pureza = 95%; Columna: columna Waters XBridge Phenyl 4.6 x 150 mm, 3.5 |im, Tr = 11.11 min, pureza = 94%. 2- (4-Flu.orofenil) -N-metil-6- (metilsulfonamido) -5- (3- (2- fenilpropan-2-ilcarbamoil ) fenil ) benzofuran-3 -carboxamida Etapa 1: Se añadió DIEA (134 µ? , 0.765 mmol) a Pd(Ph3P)4 (30 mg, 0.025 mmol) , trifluorometanosulfonato de 2-(4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) -6- (N- (metilsulfonil) metilsulfonamido) benzofuran-5 - ilo (150 mg, 0.255 mmol) , ácido 3 - (etoxicarbonil) fenilborónico (74 mg, 0.382 mmol) . Se añadieron dioxano (5 mi) y agua (1 mi) a temperatura ambiente. La reacción se desgasificó 3x y se calentó hasta 90°C durante la noche. Se dejó enfriar y se dejó agitando durante 3 días a temperatura ambiente.
Etapa 2 : La mezcla se concentró y se diluyó con EtOH (5 mi) y se trató con NaOH 1N en exceso (~1 mi) y se dejó agitando a temperatura ambiente durante la noche dando el meta-ácido. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con HCl 1M y HCl 1M. La fase orgánica se secó sobre Na2S0 , se filtró y se concentró.
Etapa 3: El residuo bruto se diluyó con DMF (5 mi) y se trató con HATU (145 mg, 0.382 mmol), 2-fenilpropan-2-amina (52 mg, 0.382 mmol) y DIEA (134 µ? , 0.765 mmol) y se dejó agitando a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró y se purificó por HPLC preparativa en fase inversa en una columna C18 usando un gradiente amortiguado adecuadamente y se concentró. El compuesto del epígrafe aislado se volvió a purificar sobre gel de sílice (BIOTAGE®, gradiente de EtOH/hexanos , Rf -0.2 50% EtOAc/hexanos , recolección de la fracción a ? = 254 nm) dando el compuesto del epígrafe (7 mg, 4%) . RMN de XH (500 MHz, CD3OD) d ppm 7.94 - 8.01 ( 2 H, m) , 7.92 (1 H, s) , 7.83 (1 H, d, J=7.63 Hz) , 7.77 (1 H, s) , 7.63 - 7.68 (2 H, m) , 7.59 (1 H, t, .7=7.63 Hz) , 7.46 (2 H, d, J=7.32 Hz) , 7.24 - 7.32 (4 H, m) , 7.18 (1 H, t, J=7.32 Hz) , 2.94 (3 H, s) , 2.88 (3 H, s) , 1.77 (6 H, s) . Tiempo de retención de LC-EM: 2.25 min; m/z (MH+) : 600. Los datos de LC se registraron en un cromatógrafo de líquidos Shimadzu LC-10AS equipado con una columna Waters SunFire 5u C18 de 4.6x50mm usando un detector UV-Vis SPD-10AV a una longitud de onda de detección de 220nM. Las condiciones de elución emplearon un caudal de 5 ml/min, un gradiente de disolvente A al 100% / disolvente B al 0% hasta disolvente A al 0% / disolvente B al 100%, un tiempo de gradiente de 3 min, un tiempo de mantenimiento de 1 min y un tiempo de análisis de 4 min donde el disolvente A era acetonitrilo al 5% / H20 al 95% / 0.1% TFA y el disolvente B era H20 al 5% / acetonitrilo al 95% / 0.1% TFA. Los datos de ® EM se determinaron usando una Plataforma MICROMASS para LC en modo electropulverización . Procedimiento HPLC adicional: Disolvente A = CH3CN al 5%/H20 al 95%/TFA al 0.1%, Disolvente B = CH3CN al 95%/H20 al 5%/TFA al 0.1%, %B inicial = 10, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de detección = 18 min, Caudal = 1 ml/min. Columna: Waters Sunfire C-18, 4.6 x 150 mm, 3.5 µ??, Tr = 12.87 min, pureza = 96%; Columna: columna Waters XBridge Phenyl 4.6 x 150 mm, 3.5 µp?, Tr = 11.97 min, pureza = 98%.. 2- (4-Fluorofenil) -6- (N- (2 -hidroxietil ) raetilsulfonamido) -N- metil-5- (3- (2-fenilpropan-2-ilcarbamoil) fenil ) benzofuran-3 - carboxaraida Etapa 1: Se añadió cloruro de metanosulfonilo (10 µ? , 0.128 mmol) a una solución agitada de 6-amino-2- (4-fluorofenil) -N-metil-5- (3- ( 2 - fenilpropan-2 -ilcarbamoil) fenil) benzofuran-3 -carboxamida (50 mg, 0.096 mmol) en piridina (1 mi) a temperatura ambiente. Se dejó agitando durante 2 horas y luego se concentró y diluyó con EtOAc y se lavó con NaHC03 sat y NaCl sat . La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró.
Etapa 2: El residuo bruto se disolvió en DMF (1 mi) y se trató con (2 -bromoetoxi ) ( erc-butil ) dimetilsilano (102 µ?, 0.479 mmol) y Na2C03 (31 mg, 0.288 mmol) a temperatura ambiente. Se calentó hasta 100°C durante 4 horas y luego se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHC03 sat y NaCl sat. La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró.
Etapa 3: El residuo bruto se recogió en THF (2 mi) y se trató con 2 mi de HC1 1N y se dejó agitando a temperatura ambiente durante 1 hr. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHC03 sat y NaCl sat . La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró y se trituró con Et20 dando el compuesto del epígrafe (25 mg, 39%) . RM de XH (500 MHz , CD3OD) d ppm 8.14 - 8.21 (1 H, m) , 7.95 - 8.04 (2 H, m)-, 7.83 - 7.87 (1 H, m) , 7.76 - 7.81 (1 H, m) , 7.66 -7.74 (2 H, m) , 7.56 (1 H, t, J=7.63 Hz), 7.41 - 7.49 (2 H, m) , 7.24 - 7.33 (4 H, m) , 7.17 (1 H, t, J=7.32 Hz) , 2.94 (3 H, s) , 1.76 (6 H, s) . Tiempo de retención LC-EM 1.42 min; m/z (MH+) : 644. Los datos de LC se registraron en un cromatógrafo de líquidos Shimadzu LC-10AS equipado con una columna Waters XBridge 5u C18 de 4.6x50mm usando un detector UV-Vis SPD-10AV a una longitud de onda de detección de 220nM. Las condiciones de elución emplearon un caudal de 5 ml/min( un gradiente de disolvente A al 100% / disolvente B al 0% hasta disolvente A al 0% / disolvente B al 100%, un tiempo de gradiente de 2 min, un tiempo de mantenimiento de 1 min y un tiempo de análisis de 3 min donde el disolvente A era acetonitrilo al 5% / H20 al 95% / acetato amónico 10 mM y el disolvente B era H20 al 5% / acetonitrilo al 95% / acetato amónico 10 mM. Los datos de EM se determinaron usando una Plataforma MICROMASS para LC en modo electropulverizacion . Procedimiento HPLC adicional: Disolvente A = CH3CN al 5%/H20 al 95%/TFA al 0.1%, Disolvente B = CH3CN al 95%/H20 al 5%/TFA al 0.1%, %B inicial = 10, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de detección = 18 min, Caudal = 1 ml/min. Columna: Waters Sunfire C-18, 4.6 x 150 mm, 3.5 µp?, Tr = 12.26 min, pureza = 96%; Procedimiento HPLC adicional: Disolvente A = MeOH al 5%/H20 al 95%/bicarbonato amónico 10 mM, Disolvente B = MeOH al 95%/H20 al 5%/bicarbonato amónico 10 mM, %B inicial = 10, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de detección = 18 min, Caudal = 1 ml/min. Columna: PHENOMENEX® Gemini C-18, 4.6 x 150 mm, 3 µ,t?, Tr = 13.61 min, pureza = 94%. 5- (3-Cianofenil) -2- (4 -fluorofenil ) -N-metilbenzofuran-3- carboxamida Se añadió carbonato de cesio (187 mg, 0.575 mmol) a Pd(Ph3P)4 (22 mg, 0.019 mmol) , trifluorometanosulfonato de 2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) benzofuran-5-ilo (160 mg, 0.383 mmol) , ácido 3 -cianofenilborónico (85 mg, 0.575 mmol) . Se añadieron dioxano (3 mi) y agua. (600 µ?) a temperatura ambiente. La reacción se desgasificó 3x y se calentó hasta 90 °C durante la noche. Se dejó enfriar. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con HC1 1M y NaCl sat . La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo bruto se recogió en DCM. Se formó un precipitado blanco que se filtró dando el compuesto del epígrafe. El ® filtrado se purificó sobre gel de sílice (BIOTAGE , gradiente de EtOH/hexanos, Rf -0.4: 50% EtOAc/Hex, recolección de la fracción a ? = 254 nm) dando el compuesto del epígrafe que se combinó con el precipitado previamente recogido (85 mg, 60%) . RMN de XH (500 MHz , DMSO-d6) d ppm 8.46 - 8.53 (1 H, m) , 8.24 (1 H, s) , 8.09 (1 H, d, J=7.93 Hz) , 7.99 - 8.05 (2 H, m) , 7.96 (1 H, d, J=1.53 Hz), 7.85 (1 H, d, J=7.63 Hz) , 7.74 -7.82 (2 H, m) , 7.70 (1 H, t, J"=7.78 Hz) , 7.40 (2 H, t, J=8.85 Hz) , 2.87 (3 H, d, J=4.58 Hz) . Tiempo de retención de LC-EM: 2.17 min; m/z (MH+) : 371. Los datos de LC se registraron en un cromatografo de líquidos Shimadzu LC-10AS equipado con una columna PHENOMENEX® Luna lOu C18 de 3.0x50mm usando un detector UV-Vis SPD-10AV a una longitud de onda de detección de 220nM. Las condiciones de elución emplearon un caudal de 5 ml/min, un gradiente de disolvente A al 100% / disolvente B al 0% hasta disolvente A al 0% / disolvente B al 100%, un tiempo de gradiente de 2 min, un tiempo de mantenimiento de 1 min y un tiempo de análisis de 3 min donde el disolvente A era MeOH al 10% / H20 al 90% / ácido trifluoracético al 0.1% y el disolvente B era H20 al 10% / MeOH al 90% / ácido trifluoracético al 0.1%. Los datos de EM se determinaron usando una Plataforma MICROMASS® para LC en modo electropulverización. Procedimiento HPLC adicional: Disolvente A = CH3CN al 5%/H20 al 95%/TFA al 0.1%, Disolvente B = CH3CN al 95%/H20 al 5%/TFA al 0.1%, %B inicial = 10, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de detección = 18 min, Caudal = 1 ml/min. Columna: Waters Sunfire C-18, 4.6 x 150 mm, 3.5 µp?, Tr = 13.59 min, pureza = 99%; Columna: columna Waters XBridge Phenyl 4.6 x 150 mm, 3.5 µp?, Tr = 12.29 min, pureza = 99%. 2- (4 -Fluorofenil ) -5- (3- (5-isopropil-l, 3 , 4-oxadiazol-2- il) fenil) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida Se añadió cloruro de isobutirilo (90 mg, 0.847 mmol) a una solución agitada de 5- (3- ( 1H-tetrazol- 5 -il) fenil) -2- (4 - fluorofenil ) -N-metilbenzofuran-3-carboxamida (50 mg, 0.085 mmol) en piridina (1 mi) a 100°C. Se dejó agitando durante la noche. La reacción se concentró y se diluyó con EtOH (3 mi) y se trató con NaOH 1N en exceso (500 µ?) y se agitó a 60°C durante 2 horas para hidrolizar la amida acilada. La mezcla se filtró y el filtrado se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHC03 sat y NaCl sat . La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró y se purificó sobre gel de sílice (BIOTAGE , gradiente de EtOH/hexanos , recolección de la fracción a ? = 254 nm) dando el compuesto del' epígrafe (8 mg, 20%) . RMN de 1H (500 MHz , CD3OD) d ppm 8.31 - 8.35 (1 H, m) , 8.03 (1 H, d, J=7.94 Hz) , 7.95 - 8.00 (3 H, m) , 7.93 (1 H, d, J=7.93 Hz) , 7.67 - 7.74 (3 H, m) , 7.25 - 7.30 (2 H, m) , 3.37 - 3.40 (1 H, m) , 2.99 (3 H, s) , 1.49 (6 H, d, ,7=7.02 Hz) . Tiempo de retención de LC-EM: 2.28 min; m/z (MH+) : 456. Los datos de LC se registraron en un cromatógrafo de líquidos Shimadzu LC-10AS equipado con una columna PHENOMENEX® Luna lOu C18 de 3.0x50mm usando un detector UV-Vis SPD-10AV a una longitud de onda de detección de 220nM. Las condiciones de elución emplearon un caudal de 5 ml/min, un gradiente de disolvente A al 100% / disolvente B al 0% hasta disolvente A al 0% / disolvente B al 100%, un tiempo de gradiente de 2 min, un tiempo de mantenimiento de 1 min y un tiempo de análisis de 3 min donde el disolvente A era MeOH al 10% / H20 al 90% / ácido trifluoracético al 0.1% y el disolvente B era H20 al 10% / MeOH al 90% / ácido trifluoracético al 0.1%. Los datos de EM se determinaron usando una Plataforma MICROMASS® para LC en modo electropulverización. Procedimiento HPLC adicional: Disolvente A = CH3CN al 5%/H20 al 95%/TFA al 0.1%, Disolvente B = CH3CN al 95%/H20 al 5%/TFA al 0.1%, %B inicial = 10, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de detección = 18 min, Caudal = 1 ml/min. Columna: aters Sunfire C-18, 4.6 x 150 mm, 3.5 µp?, Tr = 14.30 min, pureza = 94%; Columna: columna Waters XBridge Phenyl 4.6 x 150 mm, 3.5 µp?, Tr = 12.50 min, pureza = 93%. 2- ( 4 - Fluorof eni 1 ) -5- ( 1H - indol - 4 - i 1 ) -N-met ilbenzofuran- 3 -carboxamida Se añadió carbonato de cesio (176 mg, 0.539 mmol) a Pd(Ph3P)4 (20.77 mg , 0.018 mmol) , tr i f luoromet anosul fonat o de 2 - ( 4 - f luorof eni 1 ) - 3 - (me t i lcarbamoi 1 ) benzofuran- 5 - i lo (150 mg , 0.359 mmol) , ácido 1H- indol -4 - ilborónico (87 mg , 0.539 mmol) . Se añadieron dioxano (3 mi) y agua (600 µ? ) a temperatura ambiente. La reacción se desgasificó 3x y luego se calentó hasta 90°C durante la noche. Se dejó enfriar. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaHCC>3 sat y NaCl sat . La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró y se purificó sobre gel de sílice (BIOTAGE®, gradiente de EtOH/hexanos , recolección de la fracción a ? 254 nm) dando el compuesto del epígrafe (66 mg , 46%) . RMN de 1H (500 MHz , DMSO-ds) d ppm 11.28 (1 H, s ancho) , 8.48 - 8.57 (1 H, m) , 7.98 - 8.07 (2 H, m) , 7.86 (1 H, s ancho) , 7.79 (1 H, d, J=8.24 Hz) , 7.69 (1 H, d, J"=7.93 Hz) , 7.37 - 7.47 (4 H, m) , 7.21 (1 H, t, J= 7.63 Hz) , 7.14 (1 H, d, J=7.02 Hz) , 6.60 (1 H , s ancho), 2.84 (3 H, d, J=4.27 Hz) . Tiempo de retención de LC-EM: 1.53 min; m/z (MH+) : 385. Los datos de LC se registraron en un cromatógrafo de líquidos Shimadzu LC-10AS equipado con una columna Waters XBridge 5u C18 de 4.6x50mm usando un detector UV-Vis SPD-10AV a una longitud de onda de detección de 220nM. Las condiciones de elución emplearon un caudal de 5 ml/min, un gradiente de disolvente A al 100% / disolvente B al 0% hasta disolvente A al 0% / disolvente B al 100%, un tiempo de gradiente de 2 min, un tiempo de mantenimiento de 1 min y un tiempo de análisis de 3 min donde el disolvente A era acetonitrilo al 5% / H20 al 95% / acetato amónico 10 mM y el disolvente B era H20 al 5% / acetonitrilo al 95% / acetato amónico 10 mM . Los datos de EM se determinaron usando una Plataforma MICROMASS para LC en modo electropulverización . Procedimiento HPLC adicional: Disolvente A = CH3CN al 5%/H20 al 95%/TFA al 0.1%, Disolvente B = CH3CN al 95%/H20 al 5%/TFA al 0.1%, %B inicial = 10, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de detección = 18 min, Caudal = 1 ml/min. Columna: Waters Sunfire C-18, 4.6 x 150 mm, 3.5 µp?, Tr = 13.46 min, pureza = 99%; Columna: columna Waters XBridge Phenyl 4.6 x 150 mm, µp?, Tr = 12.27 min, pureza = 97% 5- (3- (2-Bencil-2H-tetrazol-5-il) fenil) -2- (4 - fluorofenil ) -N- metilbenzofuran-3 -carboxamida Se añadió bromuro de bencilo (29 µ? , 0.242 mmol) a una solución agitada de 5- (3- (lH-tetrazol-5-il) fenil) -2- (4-fluorofenil) -N-metilbenzofuran-3-carboxamida (50 mg, 0.121 mmol) y Na2C03 (26 mg, 0.242 mmol) en DMF (1.2 mi) a 100 °C. Se dejó agitando durante la noche. La mezcla se concentró y se purificó por HPLC preparativa en fase inversa en una columna C18 usando un gradiente de H20/CH3CN adecuadamente amortiguado y se concentró dando el compuesto del epígrafe (12 mg, 19%). RMN de H (500 MHz , DMSO-d6) d ppm 8.48 - 8.56 (1 H, m) , 8.30 - 8.35 (1 H, m) , 8.06 (1 H, d, J=7.63 Hz) , 7.98 - 8.03 (2 H, m) , 7.90 - 7.93 (2 H, m) , 7.78 - 7.83 (1 H, m) , 7.72 - 7.77 (1 H, m) , 7.69 (1 H, t, J=7.78 Hz), 7.36 -7.46 (7 H, m) , 6.04 (2 H, s) , 2.86 (3 H, d, J"=4.58 Hz) . Tiempo de retención de LC-EM: 1.78 min; m/z (MH+) : 504. Los datos de LC se registraron en un cromatógrafo de líquidos Shimadzu LC-10AS equipado con una columna Waters XBridge 5u C18 de 4.6x50mm usando un detector UV-Vis SPD-10AV a una longitud de onda de detección de 220nM. Las condiciones de elución emplearon un caudal de 5 ml/min, un gradiente de disolvente A al 100% / disolvente B al 0% hasta disolvente A al 0% / disolvente B al 100%, un tiempo de gradiente de 2 min, un tiempo de mantenimiento de 1 min y un tiempo de análisis de 3 min donde el disolvente A era acetonitrilo al 5% / H20 al 95% / acetato amónico 10 mM y el disolvente B era H20 al 5% / acetonitrilo al 95% / acetato amónico 10 mM. Los datos de EM se determinaron usando una Plataforma MICROMASS para LC en modo electropulverización . Procedimiento HPLC adicional: Disolvente A = CH3CN al 5%/H20 al 95%/TFA al 0.1%, Disolvente B = CH3CN al 95%/H20 al 5%/TFA al 0.1%, %B inicial = 10, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de detección = 18 min, Caudal = 1 ml/min. Columna: Waters Sunfire C-18, 4.6 x 150 mm, 3.5 µta, Tr = 15.69 min, pureza = 97%; Columna: columna Waters XBridge Phenyl 4.6 x 150 mm, 3.5 µp?, Tr = 13.95 min, pureza = 98%.
(R) -2- (4-fluorofenil) -5- (3- (4-isopropil-4.5-dihidrooxazol-2- il) fenil) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida anadió cloruro de cinc (8 mg, 0.054 mmol) a una solución agitada de 5- (3-cianofenil) -2- (4-fluorofenil) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida (40 mg, 0.108 mmol) y (R)-2-amino-3-metilbutan-l-ol (111 mg, 1.08 mmol) en PhCl (3 mi) a temperatura ambiente. Se sometió durante dos iteraciones a irradiación en microondas durante 1 hora a 200°C. La mezcla se concentró y se purificó por HPLC preparativa en fase inversa en una columna C18 usando un gradiente de H20/CH3CN adecuadamente amortiguado y se concentró dando el compuesto del epígrafe (13 mg, 25%) . RMN de XH (500 MHz, CD3OD) d ppm 8.24 (1 H, s) , 7.93 - 7.99 (2 H, m) , 7.89 - 7.93 (2 H, m) , 7.86 (1 H, d, J=7.63 Hz) , 7.63 - 7.69 (2 H, m) , 7.56 (1 H, t, J=7.78 Hz) , 7.26 (2 H, t, J=8.55 Hz) , 4.52 (1 H, t, J=9.31 Hz), 4.30 (1 H, t, J=8.09 Hz) , 4.14 - 4.22 (1 H, m) , 2.98 (3 H, s) , 1.87 - 1.97 (1 H, m) , 1.04 (3 H, d, J=7.02 Hz) , 0.97 (3 H, d, J=6.71 Hz) . Tiempo de retención LC-EM 1.64 min; m/z (MH+) : 457. Los datos de LC se registraron en un cromatógrafo de líquidos Shimadzu LC-10AS equipado con una columna PHENOMENEX® Luna lOu C18 de 3.0x50mm usando un detector UV-Vis SPD-10AV a una longitud de onda de detección de 220nM. Las condiciones de elución emplearon un caudal de 5 ml/min, un gradiente de disolvente A al 100% / disolvente B al 0% hasta disolvente A al 0% / disolvente B al 100%, un tiempo de gradiente de 2 min, un tiempo de mantenimiento de 1 min y un tiempo de análisis de 3 min donde el disolvente A era MeOH al 10% / H20 al 90% / ácido trifluoracético al 0.1% y el disolvente B era H20 al 10% / MeOH al 90% / ácido trifluoracético al 0.1%. Los datos de EM se determinaron usando una Plataforma MICROMASS* para LC en modo electropulverización . Procedimiento HPLC adicional: Disolvente A = CH3CN al 5%/H20 al 95%/TFA al 0.1%, Disolvente B = CH3CN al 95%/H20 al 5%/TFA al 0.1%, %B inicial = 10, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de detección = 18 min, Caudal = 1 ml/min. Columna: Waters Sunfire C-18, 4.6 x 150 mm, 3.5 µ??, Tr = 10.13 min, pureza = 95%; Columna: columna Waters XBridge Phenyl 4.6 x 150 mm, 3.5 µ??, Tr = 10.58 min, pureza = 94%.
(S) -2- (4 -Fluorofenil ) -5- (3- (4 - isopropil-4 , 5 -dihidrooxazol -2 - il) fenil) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida Se añadió cloruro de cinc (8 mg, 0.054 mmol) a una solución agitada de 5- (3-cianofenil) -2- (4-fluorofenil) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida (40 mg, 0.108 mmol) y (S)-2-amino-3-metilbutan-l-ol (111 mg, 1.080 mmol) en PhCl (3 mi) a temperatura ambiente. Se sometió durante dos iteraciones de 1 hora a irradiación en microondas a 200°C. La reacción se concentró y se purificó por HPLC preparativa en fase inversa en una columna C18 usando un gradiente de H20/CH3CN adecuadamente amortiguado y se concentró dando el compuesto del epígrafe (9 mg, 17%) . RM de H (500 Hz , CD30D) d ppm 8.24 (1 H, s) , 7.93 - 7.99 (2 H, m) , 7.89 - 7.93 (2 H, m) , 7.86 (1 H, d, J=7.63 Hz) , 7.63 - 7.69 (2 H, m) , 7.56 (1 H, t, J=7.78 Hz) , 7.26 (2 H, t, J=8.70 Hz) , 4.52 (1 H, t, J=9.31 Hz) , 4.30 (1 H, t, ,7=8.09 Hz) , 4.15 - 4.22 (1 H, m) , 2.98 (3 H, s) , 1.86 - 1.96 (1 H, m) , 1.04 (3 H, d, J=6.71 Hz) , 0.97 (3 H, d, J=6.71 Hz) . Tiempo de retención de LC-EM: 1.63 min; m/z (MH+) : 457. Los datos de LC se registraron en un cromatógrafo de líquidos Shimadzu LC-10AS equipado con una columna PHENOMENEX® Luna lOu C18 de 3.0x50mm usando un detector UV-Vis SPD-10AV a una longitud de onda de detección de 220nM. Las condiciones de elución emplearon un caudal de 5 ml/min, un gradiente de disolvente A al 100% / disolvente B al 0% hasta disolvente A al 0% / disolvente B al 100%, un tiempo de gradiente de 2 min, un tiempo de mantenimiento de 1 min y un tiempo de análisis de 3 min donde el disolvente A era MeOH al 10% / H20 al 90% / ácido trifluoracético al 0.1% y el disolvente B era H20 al 10% / MeOH al 90% / ácido trifluoracético al 0.1%. Los datos de EM se determinaron ® usando una Plataforma MICROMASS para LC en modo electropulverización. Procedimiento HPLC adicional: Disolvente A = CH3CN al 5%/H20 al 95%/TFA al 0.1%, Disolvente B = CH3CN al 95%/H20 al 5%/TFA al 0.1%, %B inicial = 10, %B final = 100, Tiempo de gradiente =. 15 min, Tiempo de detección = 18 min, Caudal = 1 ml/min. Columna: Waters Sunfire C-18, 4.6 x 150 mm, 3.5 µp?, Tr = 10.06 min, pureza = 95%; Columna: columna Waters XBridge Phenyl 4.6 x 150 mm, 3.5 µ??, Tr = 10.53 min, pureza = 95%. 2- (4-Fluorofenil) -5- (3- (2-isobutil-2H-tetrazol-5-il) fenil) -N- metilbenzofuran- 3 -carboxamida Se añadió l-bromo-2 -metilpropano (23 mg, 0.169 mmol) a una solución agitada de 5- (3- (lH-tetrazol-5-il) fenil) -2- (4-fluorofenil) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida (35 mg, 0.085 mmol) y Na2C03 (18 mg, 0.169 mmol) en DMF (1 mi) a 100 °C. Se dejó agitando durante la noche. La mezcla se concentró y se purificó por HPLC preparativa en fase inversa en una columna C18 usando un gradiente de H20/CH3CN adecuadamente amortiguado y se concentró dando el compuesto del epígrafe (15 mg, 38%) . R de XH (500 MHz , DMSO-d6) d ppm 8.49 - 8.56 (1 H, m) , 8.34 (1 H, s) , 8.08 (1 H, d, J=7.63 Hz) , 7.99 - 8.04 (2 H, m) , 7.87 - 7.94 (2 H, m) , 7.79 - 7.84 (1 H, m) , 7.73 - 7.78 (1 H, m) , 7.70 (1 H, t, J=7.63 Hz) , 7.41 (2 H, t, J=8.70 Hz) , 4.62 (2 H, d, J=7.32 Hz), 2.87 (3 H , d, J=4.27 Hz) , 2.31 - 2.39 (1 H , m) , 0.95 (6 H, d, J"=6.71 Hz) . Tiempo de retención de LC-EM: 2.09 min; m/z (MH+) : 470. Los datos de LC se registraron en un cromatógrafo de líquidos Shimadzu LC-10AS equipado con una columna PHENOMENEX® Luna lOu C18 de 3.0x50mm usando un detector UV-Vis SPD-10AV a una longitud de onda de detección de 220nM. Las condiciones de elución emplearon un caudal de 5 ml/min, un gradiente de disolvente A al 100% / disolvente B al 0% hasta disolvente A al 0% / disolvente B al 100%, un tiempo de gradiente de 2 min, un tiempo de mantenimiento de 1 min y un tiempo de análisis dé 3 min donde el disolvente A era MeOH al 10% / H20 al 90% / ácido trifluoracét ico al 0.1% y el disolvente B era H20 al 10% / MeOH al 90% / ácido trif luoracético al 0.1%. Los datos de EM se determinaron usando una Plataforma MICROMASS® para LC en modo electropulverización . Procedimiento HPLC adicional: Disolvente A = CH3CN al 5%/H20 al 95%/TFA al 0.1%, Disolvente B = CH3CN al 95%/H20 al 5%/TFA al 0.1%, %B inicial = 10, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de detección = 18 min, Caudal = 1 ml/min. Columna: Waters Sunfire C-18, 4.6 x 150 mm, 3.5 µ??, Tr = 16.08 min, pureza = 99%; Columna: columna Waters XBridge Phenyl 4.6 x 150 mm, 3.5 µ??, Tr = 13.89 min, pureza = 99%. 5- (3- (4.4-Dimetil-4.5 -dihidrooxazol -2 - il ) fenil) -2- (4- fluorofenil ) -N-metilbenzofuran-3-carboxamida Se añadió cloruro de cinc (1 mg) a una solución agitada de 5- (3-cianofenil) -2- (4-fluorofenil) -N-metilbenzofuran-3-carboxamida (40 mg, 0.108 mmol) y 2-amino-2-metilpropan-l-ol (10 mg, 0.108 mmol) en PhCl (3 mi) a 130 °C. Se dejó agitando durante 7 días. Se observó una conversión -20%. Se añadieron cantidades adicionales de ZnCl (8 mg) y 2-amino-2-metilpropan-l-ol (50 mg) y la reacción se calentó en microondas durante 1 hora a 200 °C. La reacción había progresado hasta ~ 50%. La mezcla se concentró y se purificó sobre gel de sílice (BIOTAGE°, gradiente de EtOH/hexanos, Rf ~,2 en 50% EtOAc/hexanos ; recolección de la fracción a ? = 254 nm) seguido por HPLC preparativa en fase inversa en una columna C18 usando un gradiente de H20/CH3CN adecuadamente amortiguado y se concentró dando el compuesto del epígrafe (7 mg, 14%) . RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) d ppm 8.24 (1 H, s) , 7.97 (2 H, dd, J=8.09, 5.65 Hz) , 7.93 (1 H, s) , 7.88 (2 H, dd, J=11.44, 8.39 Hz), 7.68 (2 H, s) , 7.57 (1 H, t, J=7.78 Hz), 7.27 (2 H, t, J=8.55 Hz) , 4.25 (2 H, s), 2.99 (3 H, s) , 1.42 (6 H , s) . Tiempo de retención LC-EM 1.60 min; m/z ( MH+ ) : 443. Los datos de LC se registraron en un cromatógrafo de líquidos Shimadzu LC-10AS equipado con una columna aters XBridge 5u C18 de 4.6x50mm usando un detector UV-Vis SPD-10AV a una longitud de onda de detección de 220nM. Las condiciones de elución emplearon un caudal de 5 ml/min, un gradiente de disolvente A al 100% / disolvente B al 0% hasta disolvente A al 0 % / disolvente B al 100%, un tiempo de gradiente de 2 min, un tiempo de mantenimiento de 1 min y un tiempo de análisis de 3 min donde el disolvente A era acetonitrilo al 5% / H20 al 95% / acetato amónico 10 mM y el disolvente B era H20 al 5% / acetonitrilo al 95% / acetato amónico 10 mM . Los datos de EM se determinaron usando una Plataforma MI CROMAS para LC en modo e 1 ec t ropulve i zac i ón . Procedimiento HPLC adicional: Disolvente A = CH3CN al 5%/H20 al 95%/TFA al 0.1%, Disolvente B = CH3CN al 95%/H20 al 5%/TFA al 0.1%, %B inicial = 10, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de detección = 18 min, Caudal = 1 ml/min. Columna: Waters Sunfire C-18, 4.6 x 150 mm, 3.5 µp? , Tr = 12.24 min, pureza = 95%; Columna : columna Waters XBridge Phenyl 4.6 x 150 mm , 3.5 µp? , Tr = 10.02 min, pureza = 95%. 2- (4-Fluorofenil) -5- (3- (2-isopropil-2H-tetrazol-5-il) fenil) - N-metilbenzofuran-3 -carboxamida Se añadió 2 -yodopropano (29 mg, 0.169 mmol) a una solución agitada de 5- (3- (lH-tetrazol-5-il) fenil) -2- (4-fluorofenil) -N-metilbenzofuran- 3 -carboxamida (35 mg, 0.085 mmol) y Na2C03 (18 mg, 0.169 mmol) en DMF (1 mi) a 100 °C. Se dejó agitando durante la noche. La mezcla se concentró y se purificó por HPLC preparativa en fase inversa en una columna C18 usando un gradiente de H20/CH3CN adecuadamente amortiguado y se concentró dando el compuesto del epígrafe (12 mg, 30%) . RMN de 2? (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.49 - 8.57 (1 H, m) , 8.34 (1 H, s) , 8.08 (1 H, d, J=7.32 Hz) , 7.99 - 8.05 (2 H, m) , 7.87 - 7.94 (2 H, m) , 7.79 - 7.83 (1 H, m) , 7.72 - 7.78 (1 H, m) , 7.70 (1 H, t, J=7.78 Hz) , 7.41 (2 H, t, J=8.70 Hz), 5.17 - 5.27 (1 H, m) , 2.87 (3 H, d, J=4.58 Hz) , 1.66 (6 H, d, <J=6.71 Hz) . Tiempo de retención de LC-EM: 2.02 min; m/z (MH+) : 456. Los datos de LC se registraron en un cromatógrafo de líquidos Shimadzu LC-10AS equipado con una columna PHENOMENEX® Luna lOu C18 de 3.0x50mm usando un detector UV-Vis SPD-10AV a una longitud de onda de detección de 220nM. Las condiciones de elución emplearon un caudal de 5 ml/min, un gradiente de disolvente A al 100% / disolvente B al 0% hasta disolvente A al 0% / disolvente B al 100%, un tiempo de gradiente de 2 min, un tiempo de mantenimiento de 1 min y un tiempo de análisis de 3 min donde el disolvente A era MeOH al 10% / H20 al 90% / ácido trifluoracético al 0.1% y el disolvente B era H20 al 10% / MeOH al 90% / ácido trifluoracético al 0.1%.
© Los datos de EM se determinaron usando una Plataforma MICROMASS para LC en modo electropulverización. Procedimiento HPLC adicional: Disolvente A = CH3CN al 5%/H20 al 95%/TFA al 0.1%, Disolvente B = CH3CN al 95%/H20 al 5%/TFA al 0.1%, %B inicial = 10, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de detección = 18 min, Caudal = 1 ml/min. Columna: Waters Sunfire C-18, 4.6 x 150 mm, 3.5 Jim, Tr = 15.35 min, pureza = 96%; Columna: columna Waters XBridge Phenyl 4.6 x 150 mm, 3.5 |im, Tr = 13.39 min, pureza = 97%.
(R) -2- (4-Fluorofenil) -N-metil-5- (3- (4-fenil-4.5- dihidrooxazol-2 - il ) fenil) benzofuran-3 -carboxamida Se añadió cloruro de cinc (8 mg, 0.054 mmol) solución agitada de 5- (3-cianofenil) -2- (4-fluorofenil) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida (40 mg, 0.108 mmol) y (R)-2-amino-2-feniletanol (148 mg, 1.080 mmol) en PhCl (3 mi) a temperatura ambiente. Se sometió a dos iteraciones de irradiación en microondas a 200 °C durante 1 hora. El material se concentró y se purificó por HPLC preparativa en fase inversa en una columna C18 usando un gradiente de H20/CH3CN adecuadamente amortiguado y se concentró dando el compuesto del epígrafe (7 mg, 13%) . RMN de 1H (500 MHz , CD3OD) d ppm 8.33 (1 H, s) , 7.94 - 8.00 (4 H, m) , 7.91 (1 H, d, J=7.94 Hz) , 7.64 - 7.73 (2 H, m) , 7.61 (1 H, t, J=7.78 Hz), 7.32 - 7.42 (6 H, m) , 7.26 (2 H, t, J=8.55 Hz) , 5.45 (1 H, t, J=9.16 Hz) , 4.94 (1 H, t, J=9.31 Hz) , 4.36 (1 H, t, J=8.24 Hz) , 2.97 (3 H, s). Tiempo de retención LC-EM 1.75 min; m/z (MH+) : 491. Los datos de LC se registraron en un cromatógrafo de líquidos Shimadzu LC-10AS equipado con una columna Waters XBridge 5u C18 de 4.6x50mm usando un detector UV-Vis SPD-10AV a una longitud de onda de detección de 220nM. Las condiciones de elución emplearon un caudal de 5 ml/min, un gradiente de disolvente A al 100% / disolvente B al 0% hasta disolvente A al 0% / disolvente B al 100%, un tiempo de gradiente de 2 min, un tiempo de mantenimiento de 1 min y un tiempo de análisis de 3 min donde el disolvente A era acetonitrilo al 5% / H20 al 95% / acetato amónico 10 mM y el disolvente B era H20 al 5% / acetonitrilo al 95% / acetato amónico 10 mM. Los datos de EM se determinaron usando una Plataforma MICROMASS® para LC en modo electropulverización . Procedimiento HPLC adicional: Disolvente A = MeOH al 5%/H20 al 95%/bicarbonato amónico 10 mM, Disolvente B = MeOH al 95%/H20 al 5%/bicarbonato amónico 10 mM, %B inicial = 10, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de detección = 18 min, Caudal = 1 mi/min. Columna: PHENOMENEX® Gemini C-18, 4.6 x 150 mm, 3 µp?, Tr = 18.32 min, pureza = 97%; Columna: columna Waters XBridge Phenyl 4.6 x 150 mm, 3.5 µp?, Tr = 18.11 min, pureza = 97%.
(S) -2- (4-Fluorofenil) -N-metil-5- (3- (4 -fenil -4.5- dihidrooxazol-2 - il ) fenil) benzofuran-3 -carboxamida Se añadió cloruro de cinc (9 mg, 0.067 mmol) a una solución agitada de 5- (3-cianofenil) -2- (4-fluorofenil) -N-metilbenzofuran- 3 -carboxamida (50 mg, 0.135 mmol) y (S)-2-amino-2-feniletanol (93 mg, 0.675 mmol) en PhCl (3 mi) a temperatura ambiente. Se sometió a dos iteraciones de irradiación en microondas a 200 °C durante 1 hora. El material se concentró y se purificó por HPLC preparativa en fase inversa en una columna C18 usando un gradiente de H20/CH3CN adecuadamente amortiguado y se concentró dando el compuesto del epígrafe (16 mg, 23%) . RMN de 1H (500 MHz , CD3OD) d ppm 8.33 (1 H, s) , 7.94 - 8.00 (4 H, m) , 7.91 (1 H, d, J=7.94 Hz) , 7.64 - 7.73 (2 H, m) , 7.61 (1 H, t, J=7.78 Hz) , 7.32 - 7.42 (6 H, m) , 7.26 (2 H, t, J=8.55 Hz), 5.45 (1 H, t, J=9.16 Hz) , 4.94 (1 H, t, .7=9.31 Hz ) , 4.36 (1 H, t, J=8.24 Hz) , 2.97 (3 H, s) . Tiempo de retención LC-EM 1.76 min; m/z (MH+) : 491. Los datos de LC se registraron en un cromatógrafo de líquidos Shimadzu LC-10AS equipado con una columna Waters XBridge 5u C18 de 4.6x50mm usando un detector UV-Vis SPD-10AV a una longitud de onda de detección de 220nM. Las condiciones de elución emplearon un caudal de 5 ml/min, un gradiente de disolvente A al 100% / disolvente B al 0% hasta disolvente A al 0% / disolvente B al 100%, un tiempo de , gradiente de 2 min, un tiempo de mantenimiento de 1 min y un tiempo de análisis de 3 min donde el disolvente A era acetonitrilo al 5% / H20 al 95% / acetato amónico 10 mM y el disolvente B era H20 al 5% / acetonitrilo al 95% / acetato amónico 10 mM. Los datos de EM se determinaron usando una Plataforma MICROMASS18 para LC en modo electropulverización. Procedimiento HPLC adicional: Disolvente A = MeOH al 5%/H20 al 95%/bicarbonato amónico 10 mM, Disolvente B = MeOH al 95%/H20 al 5%/bicarbonato amónico 10 mM, %B inicial = 10, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de detección = 18 min, Caudal = 1 ml/min. Columna: PHENOMENEX® Gemini C-18, 4.6 x 150 mm, 3 µt?, Tr = 18.32 min, pureza = 99%; Columna: columna Waters XBridge Phenyl 4.6 x 150 mm, 3.5 µp?, Tr = 18.10 min, pureza = 99% . 2 - (4 -Fluorofenil) -N-metil-5- (3- (5-metil-l,3, -oxadiazol - 2-il) fenil) benzofuran- 3 - carboxamida Se añadió DIEA (50 µ? , 0.288 mmol) a Pd(Ph3P)4 (6 mg, 4.79 pmol), trif luorometanosul fonato de -(4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) benzofuran- 5 - i lo (40 mg( 0.096 mmol), ácido 3 - ( 5 -met i 1 - 1 , 3 , 4 -oxadiazol - 2 -il ) fenilborónico (29 mg , 0.144 mmol) . Se añadieron dioxano (1 mi) y agua (200 µ?) a temperatura ambiente. La reacción se calentó hasta 90 °C durante la noche. La mezcla se enfrió y se purificó por HPLC preparativa en fase inversa en una columna C18 usando un gradiente de H20/CH3CN adecuadamente amortiguado y se concentró dando el compuesto del epígrafe (16 mg, 37%) . RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.49 - 8.56 (1 H, m) , 8.24 (1 H, s), 7.98 - 8.05 (4 H, m) , 7.93 (1 H, s), 7.79 - 7.83 (1 H, m) , 7.68 - 7.76 (2 H , m) , 7.41 (2 H, t, J=8.70 Hz), 2.87 (3 H , d, J=4.58 Hz) , 2.62 (3 H, s) . Tiempo de retención de LC-EM: 1.41 min; m/z (MH-) : 426. Los datos de LC se registraron en un cromatógrafo de líquidos Shimadzu LC-10AS equipado con una columna Waters XBridge 5u C18 de 4.6x50mm usando un detector UV-Vis SPD-10AV a una longitud de onda de detección de 220nM. Las condiciones de elución emplearon un caudal de 5 ml/min, un gradiente de disolvente A al 100% / disolvente B al 0% hasta disolvente A al 0% / disolvente B al 100%, un tiempo de gradiente de 2 min, un tiempo de mantenimiento de 1 min y un tiempo de análisis de 3 min donde el disolvente A era acetonitrilo al 5% / H20 al 95% / acetato amónico 10 mM y el disolvente B era H20 al 5% / acetonitrilo al 95% / acetato amónico 10 mM . Los datos de EM se determinaron usando una Plataforma MICROMASS® para LC en modo electropulveri zac ión . Procedimiento HPLC adicional: Disolvente A = CH3CN al 5%/H20 al 95%/TFA al 0.1%, Disolvente B = CH3CN al 95%/H20 al 5%/TFA al 0.1%, %B inicial = 10, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de detección = 18 min, Caudal = 1 ml/min. Columna: Waters Sunfire C-18, 4.6 x 150 mm, 3.5 mm, Tr = 12.96 min, pureza = 95% ; Columna: columna Waters XBridge Phenyl 4.6 x 150 mm, 3.5 mm, Tr = 11.53 min, pureza = 94% . 6- (Ciclopropanosulfonamido) -2- (4-fluorofenil) -N-metil-5- (3- (2 -fenilpropan-2 - ilcarbamoi1 ) feni1 ) benzofuran-3 -carboxamida añadió cloruro de ciclopropanosulfonilo (8 µ? 0.058 mmol) a una solución agitada de 6-amino-2- (4- fluorofenil) -N-metil-5- (3- (2-fenilpropan-2-, ilcarbamoil) fenil) benzofuran-3 -carboxamida (20 mg, 0.038 mmol) en piridina (,5 mi) a temperatura ambiente. Se dejó agitando durante 2 horas . La mezcla se concentró, se purificó por HPLC preparativa en fase inversa en una columna C18 usando un gradiente de H20/CH3CN adecuadamente amortiguado ' y se concentró dando el compuesto del epígrafe (17 mg, 70%) . RMN de XH (500 MHz, CD30D) d ppm 8.41 (1 H, s ancho), 7.91 - 8.01 (3 H, m) , 7.78 - 7.86 (2 H, m) , 7.61 - 7.71 (2 H, m) , 7.58 (1 H, t, J=7.63 Hz), 7.41 - 7.49 (2 H, m) , 7.24 - 7.33 (4 H, m) , 7.18 (1 H, t, J=6.87 Hz) , 2.94 (3 H, s) , 2.34 - 2.43 (1 H, m) , 1.77 (6 H, s) , 0.80 - 1.03 (4 H, m) . Tiempo de retención de LC-EM: 1.53 min; m/z (MH+) : 626. Los datos de LC se registraron en un cromatógrafo de líquidos Shimadzu LC-10AS equipado con una columna aters XBridge 5u C18 de 4.6x50mm usando un detector UV-Vis SPD-10AV a una longitud de onda de detección de 220nM. Las condiciones de elución emplearon un caudal de 5 ml/min, un gradiente de disolvente A al 100% / disolvente B al 0% hasta disolvente A al 0% / disolvente B al 100%, un tiempo de gradiente de 2 min, un tiempo de mantenimiento de 1 min y un tiempo de análisis de 3 min donde el disolvente A era acetonitrilo al 5% / H20 al 95% / acetato amónico 10 mM y el disolvente B era H20 al 5% / acetonitrilo al 95% / acetato amónico 10 mM. Los datos de EM se determinaron usando una Plataforma MICROMASSs para LC en modo electropulverización. Procedimiento HPLC adicional: Disolvente A = CH3C al 5%/H20 al 95%/TFA al 0.1%, Disolvente B = CH3C al 95%/H20 al 5%/TFA al 0.1%, %B inicial = 10, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de detección = 18 min, Caudal = 1 ml/min. Columna: Waters Sunfire C-18, 4.6 x 150 mm, 3.5 mm, Tr = 15.40 min, pureza = 99% ; Columna: columna Waters XBridge Phenyl 4.6 x 150 mm, 3.5 mm, Tr = 12.65 min, pureza = 99%. 2- (4-Fluorofenil) -N-metil-5- (3- (5-metil-l, 3 , 4-oxadiazol-2- il) fenil) benzofuran-3-carboxamida Se añadió DIEA (50 µ? , 0.288 mmol) a Pd(Ph3P)4 (6 mg, 4.79 µp???) , trifluorometanosulfonato de 2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil)benzofuran-5-ilo (40 mg, 0.096 mmol) , ácido 3 - ( 5-metil -1 , 3 , 4 -oxadiazol-2 - il ) fenilborónico (29 mg, 0.144 mmol). Se añadieron dioxano (799 µ?) y agua (160 µ?) a temperatura ambiente. La reacción se calentó hasta 90 °C durante la noche. La mezcla se enfrió y se purificó por HPLC prep dando el compuesto del epígrafe (16 mg, 37%). RM de ? (500 MHz , DMSO-d6) d ppm 8.49 - 8.56 (1 H, m) , 8.24 (1 H, s) , 7.98 - 8.05 (4 H, m) , 7.93 (1 H, s) , 7.79 - 7.83 (1 H, m) , 7.68 - 7.76 (2 H, m) , 7.41 (2 H, t, J=8.70 Hz) , 2.87 (3 H, d, J"=4.58 Hz), 2.62 (3 H, s) . Tiempo de retención de LC-EM:1.41 min; m/z (MH-) : 426. Los datos de LC se registraron en un cromatógrafo de líquidos Shimadzu LC-10AS equipado con una columna Waters XBridge 5u C18 de 4.6x50mm usando un detector UV-Vis SPD-10AV a una longitud de onda de detección de 220nM. Las condiciones de elución emplearon un caudal de 5 ml/min, un gradiente de disolvente A al 100% / disolvente B al 0% hasta disolvente A al 0% / disolvente B al 100%, un tiempo de gradiente de 2 min, un tiempo de mantenimiento de 1 min y un tiempo de análisis de 3 min donde el disolvente A era acetonitrilo al 5% / H20 al 95% / acetato amónico 10 mM y el disolvente B era ¾0 al 5% / acetonitrilo al 95% / acetato amónico 10 mM. Los datos de EM se determinaron usando una Plataforma MICROMASS para LC en modo electropulverización . Procedimiento HPLC analítico: Disolvente A = CH3CN al 5%/H20 al 95%/TFA al 0.1%, Disolvente B = CH3CN al 95%/H20 al 5%/TFA al 0.1%, %B inicial = 10, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de detección = 18 min, Caudal = 1 ml/min. Columna: Waters Sunfire C-18, 4.6 x 150 mm, 3.5 µp?, Tr = 12.96 min, pureza = 95%; Columna: columna Waters XBridge Phenyl 4.6 x 150 mm, 3.5 µt?, Tr = 11.53 min, pureza = 94%. 2- (4-Fluorofenil) -5- (3- ( 3 - isopropil - 1 , 2, 4 -oxadiazol -5 - il) fenil) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida Se añadió metóxido sódico (33 mg, 0.620 mmol) a una suspensión agitada de 3- (2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) benzofuran-5-il) benzoato de metilo (50 mg, 0.124 mmol) y (Z) -N ' -hidroxiisobutirimidamida (38 mg, 0.372 mmol) en EtOH (2.5 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se sometió a irradiación en microondas durante 5 min a 160 °C. La mezcla se concentró y se purificó por HPLC preparativa en fase inversa en una columna C18 usando un gradiente de <' H20/CH3CN adecuadamente amortiguado y se concentró dando el , compuesto del epígrafe (11 mg, 20%) . RMN de ¾ (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.46 - 8.54 (1 H, m) , 8.35 (1 H, s), 8.11 (1 H, d, J=7.78 Hz) , 7.97 - 8.08 (3 H, m) , 7.92 - 7.97 (1 H, m) , 7.73 - 7.84 (3 H , m) , 7.40 (2 H, t, J=8.91 Hz), 3.12 -3.23 (1 H, m) , 2.87 (3 H , d, J"=4.52 Hz), 1.36 (6 H , d, J=7.03 Hz) . Tiempo de retención de LC-EM: 1.80 min; m/z (MH+) : 456. Los datos de LC se registraron en un cromatógrafo de líquidos Shimadzu LC-10AS equipado con una columna Waters XBridge 5u C18 de 4.6x50mm usando un detector UV-Vis SPD-10AV a una longitud de onda de detección de 220nM. Las condiciones de elución emplearon un caudal de 5 ml/min, un gradiente de disolvente A al 100% / disolvente B al 0% hasta disolvente A al 0% / disolvente B al 100%, un tiempo de gradiente de 2 min, un tiempo de mantenimiento de 1 min y un tiempo de análisis de 3 min donde el disolvente A era acetonitrilo al 5% / H20 al 95% / acetato amónico 10 mM y el disolvente B era H20 al 5% / acetonitrilo al 95% / acetato amónico 10 mM . Los datos de EM se determinaron usando una Plataforma MICROMASS para LC en modo electropulverizacion . Procedimiento HPLC adicional: Disolvente A = CH3CN al 5%/H20 al 95%/TFA al 0.1%, Disolvente B = CH3CN al 95%/H20 al 5%/TFA al 0.1%, %B inicial = 10, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de detección = 18 min, Caudal = 1 ml/min. Columna: Waters Sunfire C-18, 4.6 x 150 mm, 3.5 mm, Tr = 16.33 min, pureza = 99%; Columna: columna Waters XBridge Phenyl 4.6 x 150 mm, 3.5 mm, Tr = 13.72 min, pureza = 99%. 2- (4-Fluorofenil) -N-metil-5- (3- ( 3 -fenil - 1 , 2 , 4 -oxadiazol - 5 - i1 ) feni1 ) benzofuran- 3 -carboxamida Se añadió metóxido sódico (33 mg, 0.620 mmol) a una suspensión agitada de 3- (2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil ) benzofuran-5-il) benzoato de metilo (50 mg, 0.124 mmol) y (Z) - ' -hidroxibenzimidamida (51 mg, 0.372 mmol) en EtOH (2.5 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se sometió a irradiación en microondas durante 5 min a 160 °C. La mezcla se concentró y se purificó por HPLC preparativa en fase inversa en una columna C18 usando un gradiente de H20/CH3CN adecuadamente amortiguado y se concentró dando el compuesto del epígrafe (8.7 mg, 14%). RMN de XH (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 8.49 - 8.56 (1 H, m) , 8.44 - 8.49 (1 H, m) , 8.19 - 8.25 (1 H, m) , 8.13 - 8.18 (2 H, m) , 8.07 - 8.12 (1 H, m) , 8.00 - 8.07 (2 H, m) , 7.98 (1 H, s) , 7.76 - 7.86 (3 H, m) , 7.59 - 7.68 (3 H, m) , 7.41 (2 H, t, J=8.91 Hz) , 2.88 (3 H, d, J=4.77 Hz) . Tiempo de retención de LC-EM: 1.94 min; m/z (MH+) : 490. Los datos de LC se registraron en un cromatógrafo de líquidos Shimadzu LC-10AS equipado con una columna aters XBridge 5u C18 de 4.6x50mm usando un detector UV-Vis SPD-10AV a una longitud de onda de detección de 220nM.
Las condiciones de elución emplearon un caudal de 5 ml/min, un gradiente de disolvente A al 100% / disolvente B al 0% hasta disolvente A al 0% / disolvente B al 100%, un tiempo de gradiente de 2 min, un tiempo de mantenimiento de 1 min y 'un tiempo de análisis de 3 min donde el disolvente A era acetonitrilo al 5% / H20 al 95% / acetato amónico 10 mM y el disolvente B era H20 al 5% / acetonitrilo al 95% / acetato amónico 10 mM. Los datos de EM se determinaron usando una Plataforma MICROMASSs para LC en modo electropulverización . Procedimiento HPLC adicional: Disolvente A = CH3CN al 5%/H20 al 95%/TFA al 0.1%, Disolvente B = CH3CN al 95%/H20 al 5%/TFA al 0.1%, %B inicial = 10, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de detección = 18 min, Caudal = 1 ml/min. Columna: Waters Sunfire C-18, 4.6 x 150 mm, 3.5 mm, Tr = 17.39 min, pureza = 99%; Columna: columna Waters XBridge Phenyl 4.6 x 150 mm, 3.5 mm, Tr = 14.58 min, pureza = 98%. 2- (4-Fluorofenil) -N-metil-5- (3- (4-fenil-lH-imidazol-2- il) fenil) benzofuran-3-carboxamida Se añadió 2-oxo-2-fenilacetaldehído hidrato (10 mg, 0.066 mmol) en MeOH (1 mi) a una solución agitada de 2- (4-fluorofenil) -5- (3 -formilfenil) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida (20 mg, 0.054 mmol) y acetato amónico (25 mg, 0.324 mmol) en MeOH (1 mi) a temperatura ambiente. Se dejó agitando durante la noche. La reacción se purificó por HPLC preparativa en fase inversa en una columna C18 usando un gradiente de H20/CH3CN adecuadamente amortiguado y se concentró dando el compuesto del epígrafe (6.5 mg, 24%) . RMN de XH (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.82 (1 H, s ancho), 8.51 -8.58 (1 H, m) , 8.35 (1 H, s ancho), 7.98 - 8.07 (3 H, m) , 7.93 - 7.97 (1 H, m) , 7.76 - 7.90 (4 H, m) , 7.72 (1 H, d, J=7.63 Hz) , 7.60 (1 H, t, J"=7.78 Hz) , 7.36 - 7.45 (4 H, m) , 7.19 - 7.29 (1 H, m) , 2.88 (3 H, d, J=4.58 Hz) . Tiempo de retención de LC-EM: 1.57 min; m/z (MH+) : 488. Los datos de LC se registraron en un cromatografo de líquidos Shimadzu LC-10AS equipado con una columna PHENOMENEX® Luna lOu C18 de .0x50mm usando un detector UV-Vis SPD-10AV a una longitud de onda de detección de 220nM. Las condiciones de elución emplearon un caudal de 5 ml/min, un gradiente de disolvente A al 100% / disolvente B al 0% hasta disolvente A al 0% / disolvente B al 100%, un tiempo de gradiente de 2 min, un tiempo de mantenimiento de 1 min y un tiempo de análisis de 3 min donde el disolvente A era MeOH al 10% / H20 al 90% / ácido trifluoracético al 0.1% y el disolvente B era H20 al 10% / MeOH al 90% / ácido trifluoracético al 0.1%. Los datos de EM se determinaron usando una Plataforma MICROMASS para LC en modo electropulverización. Procedimiento HPLC adicional: Disolvente A = CH3CN al 5%/H20 al 95%/TFA al 0.1%, Disolvente B = CH3CN al 95%/H20 al 5%/TFA al 0.1%, %B inicial = 10, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de detección = 18 min, Caudal = 1 ml/min. Columna: Waters Sunfire C-18, 4.6 x 150 mm, 3.5 rara, Tr = 9.54 min, pureza = 96%; Columna: columna Waters XBridge Phenyl 4.6 x 150 mm, 3.5 mm, Tr = 10.41 min, pureza = 97%. 5- (3- (1- (1,3, 4 -Tiadiazol-2-ilamino) -2 -metil-1-oxopropan-2 - ilcarbamoil) fenil) -2- (4-fluorofenil) -N-metilbenzofuran-3- carboxamida Se añadió DIEA (44 µ? , 0.253 mmol) a una solución agitada de ácido 2- (3- (2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) benzofuran-5-il) benzamido) -2 -metilpropanoico (40 mg, 0.084 mmol), 1, 3 , 4-tiadiazol-2-amina (17.05 mg, 0.169 mmol) en DMF (843 µ?) a temperatura ambiente. Se añadió NaH (17 mg, 0.422 mmol) y la suspensión se convirtió en una solución transparente después de 10 min. Se dejó agitando durante la noche. La reacción se purificó por HPLC preparativa en fase inversa en una columna C18 usando un gradiente de H20/CH3CN adecuadamente amortiguado y se concentró dando el compuesto del epígrafe (22 mg, 45%) . RMN de ?? (500 MHz, DMSO-de) d ppm 12.44 (1 H, s ancho), 9.14 (1 H, s ancho), 8.78 (1 H, s ancho), 8.47 - 8.57 (1 H, m) , 8.30 (1 H, s) , 7.97 - 8.04 (2 H, m) , 7.88 - 7.95 (3 H, m) , 7.75 -7.84 (2 H, m) , 7.61 (1 H, t, J=7.78 Hz) , 7.41 (2 H , t), 2.86 (3 H, d, J=4.88 Hz) , 1.57 (6 H, s) . Tiempo de retención de LC-EM: 1.57 min; m/z (MH+) : 488. Los datos de LC se registraron en un cromatógrafo de líquidos Shimadzu LC-10AS equipado con una columna PHENOMENEX Luna lOu C18 de 3.0x50mm usando un detector UV-Vis SPD-10AV a una longitud de onda de detección de 220nM. Las condiciones de elución emplearon un caudal de 5 ml/min, un gradiente de disolvente A al 100% / disolvente B al 0% hasta disolvente A al 0% / disolvente B al 100%, un tiempo de gradiente de 2 min, un tiempo de mantenimiento de 1 min y un tiempo de análisis de 3 min donde el disolvente A era MeOH al 10% / H20 al 90% / ácido trifluoracético al 0.1% y el disolvente B era H20 al 10% / MeOH al 90% / ácido trifluoracético al 0.1%. Los datos de EM se determinaron usando una Plataforma MICROMASS para LC en modo electropulverizacion. Procedimiento HPLC adicional: Disolvente A = CH3CN al 5%/H20 al 95%/TFA al 0.1%, Disolvente B = CH3CN al 95%/H20 al 5%/TFA al 0.1%, %B inicial = 10, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de detección = 18 min, Caudal = 1 ml/min. Columna: Waters Sunfire C-18, 4.6 x 150 mm, 3.5 mm, Tr = 11.23 min, pureza = 97%; Columna: columna Waters XBridge Phenyl 4.6 x 150 mm, 3.5 mm, Tr = 10.56 min, pureza = 96%. 5- (3- (lH-Pirazol-5-il) fenil) -2- (4-fluorofenil) -N- metilbenzofuran-3-carboxamida Se añadió carbonato de cesio (234 mg, 0.719 mmol) a Pd(Ph3P)4 (20.77 mg, 0.018 mmol) , trifluorometanosulfonato de 2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) benzofuran-5-ilo (150 mg, 0.359 mmol) , 5- (3- (4.4 , 5.5-tetrametil-l , 3 , 2 -dioxaborolan- 2 -il) fenil) -lH-pirazol (146 mg, 0.539 mmol) . Se añadieron dioxano (3 mi) y agua (599 µ?) a temperatura ambiente. La reacción se calentó hasta 90 °C durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHC03 sat y NaCl sat . La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró y se purificó triturando con Et20 dando el compuesto del epígrafe (140 mg, 92%) . RMN de XH (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 13.40 (1 H, s ancho), 12.91 (1 H, s ancho) , 8.45 - 8.55 (1 H, m) , 8.13 (1 H, s) , 7.97 - 8.08 (2 H, m) , 7.85 - 7.95 (1 H, m) , 7.73 - 7.85 (4 H, m) , 7.59 - 7.67 (1 H, m) , 7.49 - 7.58 (1 H, m) , 7.35 - 7.45 (2 H, m) , 6.84 (1 H, s ancho), 2.87 (3 H, d, ,7=4.52 Hz) . Tiempo de retención de LC-EM: 1.41 min; m/z (MH+) : 412. Los datos de LC se registraron en un cromatógrafo de líquidos Shimadzu LC-10AS equipado con una columna Waters XBridge 5u C18 de 4.6x50mm usando un detector UV-Vis SPD-10AV a una longitud de onda de detección de 220nM. Las condiciones de elución emplearon un caudal de 5 ml/min, un gradiente de disolvente A al 100% / disolvente B al 0% hasta disolvente A al 0% / disolvente B al 100%, un tiempo de gradiente de 2 min, un tiempo de mantenimiento de 1 min y un tiempo de análisis de 3 min donde el disolvente A era acetonitrilo al 5% / H20 al 95% / acetato amónico 10 mM y el disolvente B era H20 al 5% / acetonitrilo al 95% / acetato amónico 10 mM. Los datos de EM se determinaron usando una Plataforma MICROMASS® para LC en modo electropulverización . Procedimiento HPLC adicional: Disolvente A = CH3CN al 5%/H20 al 95%/TFA al 0.1%, Disolvente B = CH3CN al 95%/H20 al 5%/TFA al 0.1%, %B inicial = 10, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de detección = 18 min, Caudal = 1 ml/min. Columna: Waters Sunfire C-18, 4.6 x 150 mm, 3.5 mm, Tr = 11.86 min, pureza = 97%; Columna: columna Waters XBridge Phenyl 4.6 x 150 mm, 3.5 mm, Tr = 10.97 min, pureza = 99%. 5- (3- (l-bencil-lH-pirazol-5-il) fenil) -2- (4-fluorofenil) -N- metilbenzof ran-3-carboxamida Se añadió (bromometil) benceno (17 mg, 0.097 mmol) a una solución agitada de Na2C03 (11 mg, 0.097 mmol) y 5- (3- (lH-pirazol-5-il) fenil) -2- (4-fluorofenil) -N-metilbenzofuran-3-carboxamida (20 mg, 0.049 mmol) en DMF (486 µ?) a 100 °C. Se dejó agitando durante la noche, se filtró y se purificó por HPLC preparativa en fase inversa en una columna C18 usando un gradiente de H2O/CH3C adecuadamente amortiguado y se concentró dando el compuesto del epígrafe (8.6 mg, 35%). RMN de ¾ (500 MHz, DMSO-dz) d ppm 8.49 - 8.57 (1 H, m) , 8.06 - 8.11 (1 H, m) , 7.98 - 8.04 (2 H, m) , 7.92 (1 H, d, J=2.44 Hz) , 7.86 - 7.89 (1 H, m) , 7.75 - 7.83 (2 H, m) , 7.69 - 7.75 (1 H, m) , 7.63 (1 H, d, J=8.24 Hz) , 7.51 (1 H, t, J=7.63 Hz) , 7.34 - 7.43 (4 H, m) , 7.27 - 7.32 (3 H, m) , 6.89 (1 H, d, J"=2.44 Hz) , 5.41 (2 H, s) , 2.86 (3 H, d, J"=4.58 Hz) . Tiempo de retención de LC-EM: 2.00 min; m/z ( H+) : 502. Los datos de LC se registraron en un cromatógrafo de líquidos Shimadzu LC-10AS equipado con una columna PHE OMENEX Luna lOu C18 de 3.0x50mm usando un detector UV-Vis SPD-10AV a una longitud de onda de detección de 220nM. Las condiciones de elución emplearon un caudal de 5 ml/min, un gradiente de disolvente A al 100% / disolvente B al 0% hasta disolvente A al 0% / disolvente B al 100%, un tiempo de gradiente de 2 min, un tiempo de mantenimiento de 1 min y un tiempo de análisis de 3 min donde el disolvente A era MeOH al 10% / H20 al 90% / ácido trifluoracético al 0.1% y el disolvente B era H20 al 10% / MeOH al 90% / ácido trifluoracético al 0.1%. Los datos de EM se determinaron usando una Plataforma MICROMASS0 para LC en modo electropulverización. Procedimiento HPLC adicional: Disolvente A = CH3CN al 5%/H20 al 95%/TFA al 0.1%, Disolvente B = CH3CN al 95%/H20 al 5%/TFA al 0.1%, %B inicial = 10, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de detección = 18 min, Caudal = 1 ml/min. Columna: aters Sunfire C-18, 4.6 x 150 mm, 3.5 mm, Tr = 15.47 min, pureza = 99%; Columna: columna Waters XBridge Phenyl 4.6 x 150 mm, 3.5 mm, Tr = 13.77 min, pureza = 100%. 2- (4-Fluorofenil) -N-metil-5 - (3- (2-metil-l- (5-metil-lH- pirazol - 3 - ilamino) -1-oxopropan-2 - rbamoil ) fenil) benzofuran-3 -carboxamida añadió DIEA (28 µ? , 0.158 mmol) a una solución agitada de ácido 2- (3- (2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) benzofuran-5-il) benzamido) -2-metilpropanoico (25 mg, 0.053 mmol), 5-metil-lH-pirazol-3-amina (11 mg, 0.105 mmol) en DMF (527 µ?) a temperatura ambiente. Se dejó agitando durante 30 min. Se añadió NaH (11 mg, 0.263 mmol) y la reacción se dejó agitando durante la noche. La mezcla se trató con una gota de MeOH y se purificó por HPLC preparativa en fase inversa en una columna C18 usando un gradiente de H20/CH3CN adecuadamente amortiguado y se concentró dando el compuesto del epígrafe (6.4 mg, 21%). RMN de XH (500 Hz, DMSO-d6) d ppm 11.90 (1 H, s ancho), 9.84 (1 H, s ancho), 8.51 - 8.56 (1 H, m) , 8.41 (1 H, s ancho), 8.23 - 8.28 (1 H, m) , 7.98 - 8.03 (2 H, m) , 7.86 - 7.93 (3 H, m) , 7.76 - 7.83 (2 H, m) , 7.59 (1 H, t, J=7.63 Hz) , 7.37 - 7.43 (2 H, m) , 6.28 (1 H, s ancho), 2.87 (3 H, d, J=4.88 Hz) , 2.17 (3 H, s) , 1.54 (6 H, s) . Tiempo de retención de LC-EM: 1.56 min; m/z (MH+) : 554. Los datos de LC se registraron en un cromatógrafo de líquidos Shimadzu LC-10AS equipado con una columna PHENOMENEX Luna lOu C18 de 3.0x50mm usando un detector UV-Vis SPD-10AV a una longitud de onda de detección de 220nM. Las condiciones de elución emplearon un caudal de 5 ml/min, un gradiente de disolvente A al 100% / disolvente B al 0% hasta disolvente A al 0% / disolvente B al 100%, un tiempo de gradiente de 2 min, un tiempo de mantenimiento de 1 min y un tiempo de análisis de 3 min donde el disolvente A era MeOH al 10% / H20 al 90% / ácido trifluoracético al 0.1% y el disolvente B era H20 al 10% / MeOH al 90% / ácido trifluoracético al 0.1%. Los datos de EM se determinaron usando una Plataforma MICROMASS® para LC en modo electropulverización . Procedimiento HPLC adicional: Disolvente A = CH3CN al 5%/H20 al 95%/TFA al 0.1%, Disolvente B = CH3CN al 95%/H20 al 5%/TFA al 0.1%, %B inicial = 10, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de detección = 18 min, Caudal = 1 ml/min. Columna: Waters Sunfire C-18, 4.6 x 150 mm, 3.5 mm, Tr = 10.47 min, pureza = 97% ; Columna: columna Waters XBridge Phenyl 4.6 x 150 mm, 3.5 mm, Tr = 9.58 min, pureza = 96%. 2- (4-Fluorofenil) -N-metil-5- (3- (2-metil-l- (3-metilisoxazol-5- ilamino) -1-oxopropan-2 - ilcarbamoil ) fenil ) benzofuran-3 - carboxamida Se añadió DIEA (28 µ? , 0.158 mmol) a una solución agitada de ácido 2- (3- (2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) benzofuran- 5- il) benzamido) -2 -metilpropanoico (25 mg, 0.053 mmol), 3-metilisoxazol-5-amina (11 mg, 0.105 mmol) en DMF (527 µ?) a temperatura ambiente. Se dejó agitando durante 30 min. Se añadió NaH (11 mg, 0.263 mmol) y la reacción se dejó agitando durante la noche. La mezcla se , trató con una gota de MeOH y se purificó por HPLC preparativa en fase inversa en una columna C18 usando un gradiente de H20/CH3CN adecuadamente amortiguado y se concentró dando el compuesto del epígrafe (3.3 mg, 11%). RM de XH (500 MHz , CD3OD) d ppm 8.18 - 8.24 (1 H, m) , 7.93 - 8.00 (3 H, m) , 7.84 - 7.91 (2 H, m) , 7.65 - 7.74 (2 H, m) , 7.58 (1 H, t, J=7.78 Hz) , 7.23 - 7.31 (2 H, m) , 2.98 (3 H, s) , 2.24 (3 H, s) , 1.65 (6 H, s) . Tiempo de retención de LC-EM: 1.69 min; m/z (MH+) : 555. Los datos de LC se registraron en un cromatógrafo de líquidos Shimadzu LC-10AS equipado con una columna PHENOMENEX® Luna lOu C18 de 3.0x50mm usando un detector UV- Vis SPD-10AV a una longitud de onda de detección de 220nM. Las condiciones de elución emplearon un caudal de 5 ml/min, un gradiente de disolvente A al 100% / disolvente B al 0% hasta disolvente A al 0% / disolvente B al 100%, un tiempo de gradiente de 2 min, un tiempo de mantenimiento de 1 min y un tiempo de análisis de 3 min donde el disolvente A era MeOH al 10% / H20 al 90% / ácido trifluoracético al 0.1% y el disolvente B era H20 al 10% / MeOH al 90% / ácido trifluoracético al 0.1%. Los datos de EM se determinaron usando una Plataforma MICROMASS para LC en modo electropulverización. Procedimiento HPLC adicional: Disolvente A = CH3CN al 5%/H20 al 95%/TFA al 0.1%, Disolvente B = CH3CN al 95%/H20 al 5%/TFA al 0.1%, %B inicial = 10, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de detección = 18 min, Caudal = 1 ml/min. Columna: Waters Sunfire C-18, 4.6 x 150 mm, 3.5 mm, Tr = 12.09 min, pureza = 100%; Columna: columna Waters XBridge Phenyl 4.6 x 150 mm, 3.5 mm, Tr = 11.18 min, pureza = 99%. 2- (4-Fluorofenil) -N-metil-5- (3- (2-metil-l- (5-metilisoxazol-3- ilamino) -l-oxopropan-2-ilcarbamoil) fenil ) benzofuran-3 - carboxamida Se añadió DIEA (28 µ?, 0.158 mmol) a una solución agitada de ácido 2- (3- (2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) benzofuran-5-il) benzamido) -2 -metilpropanoico (25 mg, 0.053 mmol), 5-metilisoxazol-3-amina (11 mg, 0.105 mmol) en DMF (527 µ?) a temperatura ambiente. Se dejó agitando durante 30 min. Se añadió NaH (11 mg, 0.263 mmol) y la reacción se dejó agitando durante la noche. La mezcla se trató con una gota de eOH y se purificó por HPLC preparativa en fase inversa en una columna C18 usando un gradiente de H20/CH3CN adecuadamente amortiguado y se concentró dando el compuesto del epígrafe (2.8 mg, 9%). RMN de (500 MHz , CD30D) d ppm 8.17 - 8.25 (1 H, m) , 7.92 - 8.00 (3 H, m) , 7.83 - 7.91 (2 H, m) , 7.66 - 7.76 (2 H, m) , 7.58 (1 H, t, J=7.78 Hz), 7.27 (2 H, t( J=8.85 Hz) , 6.63 (1 H, s) , 2.98 (3 H, s) , 2.39 (3 H, s) , 1.65 (6 H, s) . Tiempo de retención de LC-EM: 1.69 min; m/z (MH+) : 555. Los datos de LC se registraron en un cromatógrafo de líquidos Shimadzu LC-10AS equipado con una columna PHENOMENEX® Luna lOu C18 de 3.0x50mm usando un detector UV-Vis SPD-10AV a una longitud de onda de detección de 220nM. Las condiciones de elución emplearon un caudal de 5 ml/min, un gradiente de disolvente A al 100% / disolvente B al 0% hasta disolvente A al 0% / disolvente B al 100%, un tiempo de gradiente de 2 min, un tiempo de mantenimiento de 1 min y un tiempo de análisis de 3 min donde el disolvente A era MeOH al 10% / H20 al 90% / ácido trifluoracético al 0.1% y el disolvente B era H20 al 10% / MeOH al 90% / ácido trifluoracético al 0.1%. Los datos de EM se determinaron usando una Plataforma MICROMASS ® para LC en modo electropulverización. Procedimiento HPLC adicional: Disolvente A = CH3CN al 5%/H20 al 95%/TFA al 0.1%, Disolvente B = CH3CN al 95%/H20 al 5%/TFA al 0.1%, %B inicial = 10, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de detección = 18 min, Caudal = 1 ml/min. Columna: aters Sunfire C-18, 4.6 x 150 mm, 3.5 mm, Tr = 12.20 min, pureza = 95%; Columna: columna Waters XBridge Phenyl 4.6 x 150 mm, 3.5 mm, Tr = 11.30 min, pureza = 90%. 5- (3- (1- (1,2, 4 -Triazin-3 - ilamino) -2 -metil-l-oxopropan-2 - ilcarbamoil) fenil) -2- (4-fluorofenil) -N-metilbenzofuran-3- carboxamida Se añadió DIEA (28 µ?, 0.158 mmol) a una solución agitada de ácido 2- (3- (2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) benzofuran-5-il) benzamido) -2-metilpropanoico (25 mg, 0.053 mmol), 1 , 2 , 4 -triazin-3 -amina (11 mg, 0.105 mmol) en DMF (527 µ?) a temperatura ambiente. Se dejó agitando durante 30 min. Se añadió NaH (11 mg, 0.263 mmol) y la reacción se dejó agitando durante la noche. La mezcla se : trató con una gota de MeOH y se purificó por HPLC preparativa en fase inversa en una columna C18 usando un gradiente de H2O/CH3CN adecuadamente amortiguado y se concentró dando el compuesto del epígrafe (7.4 mg, 25%). RMN de XH (500 MHz, CD3OD) d ppm 8.58 - 8.63 (1 H, m) , 8.22 - 8.26 (1 H, m) , 7.93 , - 8.00 (3 H, m) , 7.85 - 7.93 (2 H, m) , 7.66 - 7.75 (2 H, m) , 7.59 (1 H , t, J=7.63 Hz), 7.27 (2 H , t, J=8.85 Hz), 2.98 (3 H, s) , 1.72 (6 H, s). Tiempo de retención de LC- EM : 1.56 min; m/z (MH+) : 553. Los datos de LC se registraron en un cromatógrafo de líquidos Shimadzu LC-10AS equipado con una columna PHENOMENEX® Luna lOu C18 de 3.0x50mm usando un detector UV-Vis SPD-10AV a una longitud de onda de detección de 220nM. Las condiciones de elución emplearon un caudal de 5 ml/min, un gradiente de disolvente A al 100% / disolvente B al 0% hasta disolvente A al 0% / disolvente B al 100%, un tiempo de gradiente de 2 min, un tiempo de mantenimiento de 1 min y un tiempo de análisis de 3 min donde el disolvente A era MeOH al 10% / H20 al 90% / ácido trifluoracético al 0.1% y el disolvente B era H20 al 10% / MeOH al 90% / ácido trifluoracético al 0.1%. Los datos de EM se determinaron usando una Plataforma MICROMASS para LC en modo electropulveri zac ión . Procedimiento HPLC adicional: Disolvente A = CH3CN al 5%/H20 al 95%/TFA al 0.1%, Disolvente B = CH3CN al 95%/H20 al 5%/TFA al 0.1%, %B inicial = 10, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de detección = 18 min, Caudal = 1 ml/min. Columna: Waters Sunfire C-18, 4.6 x 150 mm, 3.5 mm, Tr = 9.65 min, pureza = 97% ; Columna: columna Waters XBridge Phenyl 4.6 x 150 mm, ' 3.5 mm, Tr = 9.58 min, pureza = 97%. 2- (4-Fluorofenil) -N-metil-6- (N-metilmetilsulfonamido) -5- (3- ( 2 - fenilpropan- 2 - ilcarbamoil ) fenil ) benzofuran- 3 -carboxamida Se añadió cloruro de oxalilo (22 µ? , 0.250 mmol) a una solución agitada de ácido 2- (4-fluorofenil) -6- (N-metilmetilsulfonamido) -5- (3- (2 - fenilpropan-2 -ilcarbamoil ) fenil ) benzofuran-3 -carboxílico (50 mg, 0.083 mmol) en DCE (832 µ?) a temperatura ambiente. Se añadió DMF (3 µ?, 0.042 mmol) . La mezcla se dejó agitando durante 30 minutos, se concentró y se diluyó con THF. Se añadieron DIEA (59 µ?, 0.333 mmol) y metanamina (208 µ? , 0.416 mmol, 2M en THF) . Se dejó agitando durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHC03 sat y NaCl sat. La fase orgánica se secó sobre Na2S0 , se filtró y se concentró y se purificó por HPLC preparativa en fase inversa en una columna C18 usando un gradiente de H20/CH3CN adecuadamente amortiguado y se concentró dando el compuesto del epígrafe (11 mg, 20%). RMN de XH (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 8.46 - 8.56 (1 H, m) , 8.36 (1 H, s) , 7.97 - 8.05 (3 H, m) , 7.94 (1 H, s) , 7.86 (1 H, d, J=7.78 Hz) , 7.59 - 7.67 (2 H, m) , 7.53 (1 H, t, J=7.65 Hz) , 7.35 - 7.42 (4 H, m) , 7.29 (2 H, t, J=7.78 Hz) , 7.17 (1 H, t, J=7.28 Hz) , 3.06 (3 H, s) , 3.01 (3 H, s) , 2.82 (3 H, d, J=4.52 Hz) , 1.69 (6 H, s) . Tiempo de retención de LC-EM: 1.51 min; tn/z (MH+) : 614. Los datos de LC se registraron en un cromatógrafo de líquidos Shimadzu LC-10AS equipado con una columna Waters XBridge 5u C18 de 4.6x50mm usando un detector UV-Vis SPD-10AV a una longitud de onda de detección de 220nM. Las condiciones de elución emplearon un caudal de 5 ml/min, un gradiente de disolvente A al 100% / disolvente B al 0% hasta disolvente A al 0% / disolvente B al 100%, un tiempo de gradiente de 2 min, un tiempo de mantenimiento de 1 min y un tiempo de análisis de 3 min donde el disolvente A era acetonitrilo al 5% / H20 al 95% / acetato amónico 10 mM y el disolvente B era H20 al 5% / acetonitrilo al 95% / acetato amónico 10 mM . Los datos de EM se determinaron usando una Plataforma MICROMASS* para LC en modo electropulverización . Procedimiento HPLC adicional: Disolvente A = CH3CN al 5%/H20 al 95%/TFA al 0.1%, Disolvente B = CH3CN al 95%/H20 al 5%/TFA al 0.1%, %B inicial = 10, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de detección = 18 min, Caudal = 1 ml/min. Columna: Waters Sunfire C-18, 4.6 x 150 mm, 3.5 mm, Tr = 12.89 min, pureza = 92% ; Columna: columna Waters XBridge Phenyl 4.6 x 150 mm, 3.5 mm, Tr = 12.11 min, pureza = 91%. 5- (3- ( terc-Butilcarbamoil) fenil) -2- ( 4 - fluorofeni 1 ) -6- (N- ( 2 -hidroxieti 1 ) met ilsul fonamido) -N-metilbenzofuran- 3 - carboxamida Se añadió terc-butilamina (21 µ? , 0.195 mmol) a una solución agitada de HATU (45 mg, 0.117 mmol), DIEA (41 µ?, 0.234 mmol) y ácido 3 - ( 6 - (N- ( 2 - ( erc-buti ldimetils i 1 iloxi ) etil) metilsulfonamido) -2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil ) benzofuran- 5 - il ) benzoico (50 mg, 0.078 mmol) en DMF (780 µ?) a temperatura ambiente. Se dejó agitando durante 1 hora. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHC03 sat y NaCl sat . La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró y se purificó por HPLC preparativa en fase inversa en una columna C18 usando un gradiente de H20/CH3CN adecuadamente amortiguado y se concentró dando el compuesto del epígrafe (11 mg, 23%) . MN de 1H (500 MHz, CD3OD) d ppm 8.04 (1 H, s ancho), 7.94 - 8.02 (2 H, m) , 7.77 - 7.86 (2 H, m) , 7.66 - 7.73 (2 H, m) , 7.49 -7.59 (2 H, m) , 7.24 - 7.34 (2 H, m) , 3.56 - 3.66 (1 H, m) , 3.35 - 3.43 (2 H , m) , 3.27 (3 H, s), 2.94 (3 H, s) , 2.78 - 2.87 (1 H, ra), 1.47 (9 H, s) . Tiempo de retención de LC-EM: 1.57 min; m/z (MH+) : 582. Los datos de LC se registraron en un cromatógrafo de líquidos Shimadzu LC-10AS equipado con una columna aters XBridge 5u C18 de 4.6x50mm usando un detector UV-Vis SPD-10AV a una longitud de onda de detección de 220nM. Las condiciones de elución emplearon un caudal de 5 ml/min, un gradiente de disolvente A al 100% / disolvente B al 0% hasta disolvente A al 0% / disolvente B al 100%, un tiempo de gradiente de 2 min, un tiempo de mantenimiento de 1 min y un tiempo de análisis de 3 min donde el disolvente A era acetonitrilo al 5% / H20 al 95% / acetato amónico 10 mM y el disolvente B era H20 al 5% / acetonitrilo al 95% / acetato amónico 10 mM . Los datos de EM se ® determinaron usando una Plataforma MICROMASS para LC en modo elect ropulverización . Procedimiento HPLC adicional: Disolvente A = CH3CN al 5%/H20 al 95%/TFA al 0.1%, Disolvente B = CH3CN al 95%/H20 al 5%/TFA al 0.1%, %B inicial = 10, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de detección = 18 min, Caudal = 1 ml/min. Columna: Waters Sunfire C-18, 4.6 x 150 mm, 3.5 mm , Tr = 10.88 min, pureza = 97%; Columna: columna Waters XBridge Phenyl 4.6 x 150 mm , 3.5 ram, Tr = 10.27 min, pureza = 96%. 2- (3- (2- (4 -Fluorofenil ) -3- (metilcarbamoil ) benzofuran-5- il) fenil) -4-metil-lH-imidazol-5-carboxilato de etilo Se añadió carbonato de cesio (234 mg, 0.719 mmol) a Pd(Ph3P)4 (27.7 mg, 0.024 mmol) , trifluorometanosulfonato de 2 - (4 -fluorofenil) -3 - (metilcarbamoil) benzofuran-5 - ilo (200 mg, 0.479 mmol), 4 -met il -2 - ( 3 - (4 , 4 , 5 , 5 - tetrametil - 1 , 3 , 2 -dioxaborolan-2-il) fenil) -lH-imidazol-5-carboxilato de etilo (171 mg, 0.479 mmol) . Se añadieron dioxano (4 mi) y agua (800 µ?) a temperatura ambiente. La reacción se calentó hasta 90 °C durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaHC03 sat y NaCl sat . La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró y se purificó sobre gel de sílice gel (BIOTAGE , gradiente de EtOAc/hexanos , recolección de la fracción a ? = 254 nm) dando el compuesto del epígrafe (6.8 mg, 3%) . RMN de ^ (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 13.16 (0.34 H, s) , 12.96 (0.66 H, s) , 8.54 (1 H, c, J=4.48 Hz) , 8.50 (0.32 H, s) , 8.24 (0.68 H, s) , 8.10 (0.31 H, d, J=7.93 Hz) , 7.97 - 8.04 (2 H, m) , 7.89 - 7.97 (2 H, m) , 7.79 - 7.84 (1.35 H, m) , 7.70 - 7.79 (2 H, m) , 7.54 - 7.63 (1 H , m) , 7.37 - 7.44 (2 H , m) , 4.33 (0.65 H , c, J=l.22 Hz) , 4.25 (1.42 H, c, J=l .22 Hz) , 2.87 (3 H , d, J=4.88 Hz), 2.55 (2 H , s), 2.45 (1 H , s), 1.34 (1 H , t, J=7.02 Hz) , 1.31 (2 H, t, J=l .17 Hz) . Tiempo de retención de LC-EM: 1.46 min; m/z (MH+) : 498. Los datos de LC se registraron en un cromatógrafo de líquidos Shimadzu LC-10AS equipado con una columna Waters XBridge 5u C18 de 4.6x50mm usando un detector UV-Vis SPD-10AV a una longitud de onda de detección de 220nM. Las condiciones de elución emplearon un caudal de 5 ml/min, un gradiente de disolvente A al 100% / disolvente B al 0% hasta disolvente A al 0 % / disolvente B al 100%, un tiempo de gradiente de 2 min, un tiempo de mantenimiento de 1 min y un tiempo de análisis de 3 min donde el disolvente A era acetonitrilo al 5% / H20 al 95% / acetato amónico 10 mM y el disolvente B era H20 al 5% / acetonitrilo al 95% / acetato amónico 10 mM . Los datos de EM se determinaron usando una Plataforma MICROMASS0 para LC en modo electropulverización . Procedimiento HPLC adicional: Disolvente A = CH3CN al 5%/H20 al 95%/TFA al 0.1%, Disolvente B = CH3CN al 95%/H20 al 5%/TFA al 0.1%, %B inicial = 10, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de detección = 18 min, Caudal = 1 ml/min. Columna: columna Waters XBridge Phenyl 4.6 x 150 mm, 3.5 mm, Tr = 9.90 min, pureza = 99%. 2- (4 -Fluorofenil) -6- (N- (2 -hidroxiet il ) metilsulfonamido) -N- metil-5- (3- (1- (piridin-2- il) ciclopropilcarbamoil) fenil) benzofuran- 3- carboxamida Se añadió diclorhidrato del- (piridin-2 -il) ciclopropanamina (24 mg, 0.114 mmol) a una solución agitada de HATU (54 mg, 0.142 mmol) , DIEA (50 µ?, 0.285 mmol) y ácido 3- (2- (4-fluorofenil) -6- (N- (2-hidroxietil ) metilsulfonamido) -3 - (metilcarbamoil ) benzo uran- 5-il) benzoico (50 mg, 0.095 mmol) en DMF (950 µ?) a temperatura ambiente. Se dejó agitando durante 1 hora. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHC03 sat y NaCl sat . La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró y se purificó por HPLC preparativa en fase inversa en una columna C18 usando un gradiente de H20/CH3CN adecuadamente amortiguado y se concentró dando el compuesto del epígrafe (20 mg, 32%) . RM de XH (500 MHz , DMSO-d6) d ppm 9.20 (1 H, s) , 8.49 - 8.57 (1 H„ m) , 8.45 (1 H, d, J=3.97 Hz) , 7.97 -8.05 (3 H, m) , 7.96 (1 H, s) , 7.94 (1 H, d, J=7.93 Hz) , 7.80 (1 H, d, J=7.93 Hz) , 7.64 - 7.69 (1 H, m) , 7.63 (1 H, s), 7.56 (1 H, t, J=7.63 Hz) , 7.37 - 7.47 (3 H, m) , 7.15 (1 H, dd, J=6.41, 4.88 Hz) , 4.91 (1 H, s ancho), 3.51 - 3.60 (1 H, m) , 3.22 (3 H, s) , 2.89 - 2.98 (3 H, m) , 2.81 (3 H, d) , 1.50 - 1.60 (2 H, m) , 1.23 - 1.33 (2 H, m) . Tiempo de retención de LC-EM: 1.37 min m/z (MH+) : 643. Los datos de LC se registraron en un cromatógrafo de líquidos Shimadzu LC-10AS equipado con una columna Waters XBridge 5u C18 de 4.6x50mm usando un detector UV-Vis SPD-10AV a una longitud de onda de detección de 220nM. Las condiciones de elución emplearon un caudal de 5 ml/min, un gradiente de disolvente A al 100% / disolvente B al 0% hasta disolvente A al 0% / disolvente B al 100%, un tiempo de gradiente de 2 min, un tiempo de mantenimiento de 1 min y un tiempo de análisis de 3 min donde el disolvente A era acetonitrilo al 5% / H20 al 95% / acetato amónico 10 mM y el disolvente B era H20 al 5% / acetonitrilo al 95% / acetato amónico 10 mM. Los datos de EM se determinaron usando una Plataforma MICROMASS para LC en modo electropulverización. Procedimiento HPLC adicional: Disolvente A = CH3CN al 5%/H20 al 95%/TFA al 0.1%, Disolvente B = CH3CN al 95%/H20 al 5%/TFA al 0.1%, %B inicial = 10, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de detección = 18 min, Caudal = 1 ml/min. Columna: Waters Sunfire C-18, 4.6 x 150 mm, 3.5 mm, Tr = 7.17 min, pureza = 98% ; Columna: columna Waters XBridge Phenyl 4.6 x 150 mm, 3.5 mm, Tr = 7.89 min, pureza = 99%. 2- (4 -Fluorofenil) -6- (N- (2-hidroxietil) metilsulfonamido) -N- metil-5- (3- (1-fenilciclopropilcarbamoil) fenil) benzofuran-3 - carboxamida Se añadió clorhidrato de 1-fenilciclopropanamina (16 mg, 0.091 mmol) a una solución agitada de HATU (43 mg, 0.114 mmol) , DIEA (40 µ? , 0.228 mmol) y ácido 3- (2- (4-fluorofenil) -6- (N- (2-hidroxietil)metilsulfonamido) -3-(metilcarbamoil) benzofuran-5-il) benzoico (40 mg, 0.076 mmol) en DMF (760 µ?) a temperatura ambiente. Se dejó agitando durante 1 hora. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCC>3 sat y NaCl sat . La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró y se purificó por HPLC preparativa en fase inversa en una columna C18 usando un gradiente de H20/CH3CN adecuadamente amortiguado y se concentró dando el compuesto del epígrafe (22 mg, 44%) . RMN de XH (500 MHz, DMSO-de) d ppm 9.12 (1 H, s) , 8.49 - 8.56 (1 H, m) , 7.97 -8.05 (3 H, m) , 7.95 (1 H, s) , 7.90 (1 H, d, J=7.93 Hz) , 7.78 (1 H, d, J=7.93 Hz) , 7.62 (1 H, s) , 7.54 (1 H, t, J=7.78 Hz) , 7.37 - 7.46 (2 H, m) , 7.28 (2 H, t, J=7.63 Hz) , 7.19 - 7.24 (2 H, m) , 7.15 (1 H, t, J=7.32 Hz) , 4.90 (1 H, t, J=5.19 Hz) , 3.50 - 3.58 (1 H, m) , 3.25 - 3.28 (1 H, m) , 3.21 (3 H, s) , 2.88 - 2.96 (2 H, m) , 2.82 (3 H, d, J=4.58 Hz), 1.22 - 1.32 (4 H, m) . Tiempo de retención de LC-EM: 1.57 min; m/z (MH+) : 642. Los datos de LC se registraron en un cromatógrafo de líquidos Shimadzu LC-10AS equipado con una columna aters XBridge 5u C18 de 4.6x50mm usando un detector UV-Vis SPD-10AV a una longitud de onda de detección de 220nM. Las condiciones de elución emplearon un caudal de 5 ml/min, un gradiente de disolvente A al 100% / disolvente B al 0% hasta disolvente A al 0% / disolvente B al 100%, un tiempo de gradiente de 2 min, un tiempo de mantenimiento de 1 min y un tiempo de análisis de 3 min donde el disolvente A era acetonitrilo al 5% / H20 al 95% / acetato amónico 10 mM y el disolvente B era H20 al 5% / acetonitrilo al 95% / acetato amónico 10 mM . Los datos de EM se determinaron usando una Plataforma MICROMASS* para LC en modo electropulverización . Procedimiento HPLC adicional: Disolvente A = CH3CN al 5%/H20 al 95%/TFA al 0.1%, Disolvente B = CH3CN al 95%/H20 al 5%/TFA al 0.1%, %B inicial = 10, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de detección = 18 min, Caudal = 1 ml/min. Columna: Waters Sunfire C-18, 4.6 x 150 mm, 3.5 mm, Tr = 11.28 min, pureza = 99%; Columna: columna Waters XBridge Phenyl 4.6 x 150 mm, 3.5 mm, Tr. = 10.86 min, pureza = 98%. 2- (4-Fluorofenil) -5- (3- (1- (4- fluorofenil) ciclopropilcarbamoil) fenil) -6- (N- (2-hidroxietil) metilsulfonamido) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida Se añadió clorhidrato de l-(4-fluorofenil) ciclopropanamina (22 mg, 0.114 mmol) a una solución agitada de HATU (54 mg, 0.142 mmol), DIEA (50 µ? , 0.285 mmol) y ácido 3- (2- (4-fluorofenil) -6- (N- (2-hidroxietil) metilsulfonamido) -3- (metilcarbamoil) benzofuran-5-il)benzoico (50 mg, 0.095 mmol) en DMF (950 µ?) a temperatura ambiente. Se dejó agitando durante 1 hora. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHC03 sat y NaCl sat. La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró y se purificó por HPLC preparativa en fase inversa en una columna C18 usando un gradiente de H20/CH3CN adecuadamente amortiguado y se concentró dando el compuesto del epígrafe (30 mg, 47%). RMN de XH (500 MHz , DMSO-d6) d ppm 9.14 (1 H, s) , 8.49 - 8.55 (1 H, m) , 7.99 - 8.04 (2 H, m) , 7.97 - 7.98 (1 H, m) , 7.95 (1 H, s) , 7.88 (1 H, d, J=8.24 Hz) , 7.78 (1 H, d, J=7.93 Hz) , 7.61 (1 H, s) , 7.53 (1 H, t, J=7.78 Hz) , 7.39 - 7.45 (2 H, m) , 7.22 - 7.32 (2 H, m) , 7.05 - 7.13 (2 H, m) , 4.90 (1 H, t, J=5.04 Hz) , 3.50 - 3.58 (1 H, m) , 3.24 - 3.28 (1 H, ra), 3.20 (3 H, s) , 2.93 (2 H, s ancho), 2.81 (3 H, d, J=4.58 Hz) , 1.25 (4 H, d, ,7=9.77 Hz) . Tiempo de retención de LC-EM: 1.60 min; m/z (MH+) : 660. Los datos de LC se registraron en un cromatógrafo de líquidos Shimadzu LC-10AS : equipado con una columna Waters XBridge 5u C18 de 4.6x50mm usando un detector UV-Vis SPD-10AV a una longitud de onda de detección de 220n . Las condiciones de elución emplearon un caudal de 5 ml/min, un gradiente de disolvente A al 100% / disolvente B al 0% hasta disolvente A al 0% / disolvente B al 100%, un tiempo de gradiente de 2 min, un tiempo de mantenimiento de 1 min y un tiempo de análisis de 3 min donde el disolvente A era acetonitrilo al 5% / H20 al 95% / acetato amónico 10 mM y el disolvente B era H20 al 5% / acetonitrilo 1 al 95% / acetato amónico 10 mM. Los datos de EM se determinaron usando una Plataforma MICRO ASS° para LC en modo electropulverización. Procedimiento HPLC adicional: ! Disolvente A = CH3CN al 5%/H20 al 95%/TFA al 0.1%, Disolvente B = CH3CN al 95%/H20 al 5%/TFA al 0.1%, %B inicial = 10, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de detección = 18 min, Caudal = 1 ml/min. Columna: Waters Sunfire C-18, 4.6 x 150 mm, 3.5 mm, Tr = 11.49 min, pureza = 99% ; Columna: columna Waters XBridge Phenyl 4.6 x 150 mm, 3.5 mm, Tr = 11.04 min, pureza = 99%. 2- (4-Fluorofenil) -5- (3- (2- (4 - fluorofenil) propan-2 - ilcarbamoil) fenil) -6- (N- (2 -hidroxietil ) metilsulfonamido) -N- metilbenzofuran-3 -carboxamida añadió 2- (4-fluorofenil)propan-2-amina (18 mg 0.114 mmol) a una solución agitada de HATU (54 mg, 0.142 mmol) , DIEA (50 µ? , 0.285 mmol) y 2- (4-fluorofenil) propan-2-amina (18 mg, 0.114 mmol) en DMF (950 µ?) a temperatura ambiente. Se dejó agitando durante 1 hora. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHC03 sat y NaCl sat . La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró y se purificó por HPLC preparativa en fase inversa en una columna C18 usando un gradiente de H20/CH3CN adecuadamente amortiguado y se concentró dando el compuesto del epígrafe (18 mg, 28%). RMN de H (500 MHz , DMSO-d6) d ppm 8.50 - 8.56 (1 H, m) , 8.31 (1 H, s) , 7.98 - 8.05 (3 H, m) , 7.96 (1 H, s) , 7.83 (1 H, d, J=7.63 Hz) , 7.73 (1 H, d, J=7.63 Hz) , 7.62 (1 H, s) , 7.53 (1 H, t, J=7.78 Hz) , 7.38 - 7.47 (4 H, m) , 7.09 (2 H, t, J=8.85 Hz) , 4.90 (1 H, t, J=5.19 Hz) , 3.50 - 3.58 (1 H, m) , 3.26 - 3.29 (1 H, m) , 3.23 (3 H, s) , 2.87 - 2.93 (2 H, m) , 2.82 (3 H , d, J=4.58 Hz), 1.67 (6 H , s) . Tiempo de retención de LC-EM: 1.66 rain; m/z (MH+) : 662. Los datos de LC se registraron en un cromatógrafo de líquidos Shimadzu LC-10AS equipado con una columna Waters XBridge 5u C18 de 4.6x50mm usando un detector UV-Vis SPD-10AV a una longitud de onda de detección de 220nM. Las condiciones de elución emplearon un caudal de 5 ml/min, un gradiente de disolvente A al 100% / disolvente B al 0% hasta disolvente A al 0% / disolvente B al 100%, un tiempo de gradiente de 2 min, un tiempo de mantenimiento de 1 min y un tiempo de análisis de 3 min donde el disolvente A era acetonitrilo al 5% / H20 al 95% / acetato amónico 10 mM y el disolvente B era H20 al 5% / acetonitrilo al 95% / acetato amónico 10 mM . Los datos de EM se determinaron usando una Plataforma MICROMASS® para LC en modo electropulverización . Procedimiento HPLC adicional: Disolvente A = CH3CN al 5%/H20 al 95%/TFA al 0.1%, Disolvente B = CH3CN al 95%/H20 al 5%/TFA al 0.1%, %B inicial = 10, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de detección = 18 min, Caudal = 1 ml/min. Columna: Waters Sunfire C-18, 4.6 x 150 mm, 3.5 mm, Tr 12.11 min, pureza = 99%; Columna: columna Waters XBridge Phenyl 4.6 x 150 mm, 3.5 mm, Tr = 11.48 min, pureza = 100% . 5 - (3 - (1- (4-Clorofenil)ciclopropi 1 c arbamo i 1) fenil) -2- (4-fluorofenil) -N-metilbenzofuran-3- carboxamida Se añadió clorhidrato de l- (4-c 1 orof en i 1 ) c i c 1 opropanamina (25 mg, 0.123 mmol) a una solución agitada de HATU (59 mg, 0.154 mmol) , DIEA (54 µ?, 0.308 mmol) y ácido 3 - ( 2 - ( 4 - f luorof eni 1 ) - 3 -( me i 1 c arbamo i 1 ) benzof uran - 5 - i 1 ) benz oi co (40 mg , 0.103 mmol) en DMF (1 mi) a temperatura ambiente. Se dejó agitando durante 1 hora. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHC03 sat y NaCl sat . La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró y se purificó por HPLC preparativa en fase inversa en una columna C18 usando un gradiente de H20/CH3CN adecuadamente amortiguado y se concentró dando el compuesto del epígrafe (8 mg , 14%) . RMN de JH (500 MHz, DMSO-ds) d ppm 9.37 (1 H, s) , 8.46 -8.55 (1 H, m) , 8.22 (1 H, s) , 7.95 - 8.05 (2 H, m) , 7.86 - 7.95 (3 H, m) , 7.74 - 7.83 (2 H, m) , 7.59 (1 H, t, J= 7.63 Hz) , 7.38 - 7.44 (2 H, m) , 7.30 - 7.36 (2 H, m) , 7.20 - 7.28 (2 H, m) , 2.86 (3 H, d, J= 4.58 Hz) , 1.26 - 1.36 (4 H, m) . Tiempo de retención de LC-EM: 1.92 min; m/z (MH+) : 539. Los datos de LC se registraron en un cromatógrafo de líquidos Shimadzu LC-10AS equipado con una columna PHENOMENEX® Luna lOu C18 de 3.0x50mm usando un detector UV-Vis SPD-10AV a una longitud de onda de detección de 220nM. Las con'di Clone s de elución emplearon un caudal de 5 ral/rain, un gradiente de disolvente A al 100% / disolvente B al 0% hasta disolvente A al 0% / disolvente B al 100%, un tiempo de gradiente de 2 min, un tiempo de mantenimiento de 1 min y un tiempo de análisis de 3 min donde el disolvente A era MeOH al 10% / H20 al 90% / ácido t r i f luoracét i co al 0.1% y el disolvente B era H20 al 10% / MeOH al 90% / ácido t ri f luoracét ico al 0.1%. Los datos de EM se ® determinaron usando una Plataforma MICROMASS para LC en modo e 1 ec t ropulve ri zac i ón . Procedimiento HPLC adicional: Disolvente A = CH3CN al 5%/H20 al 95%/TFA al 0.1%, Disolvente B = CH3CN al 95%/H20 al 5%/TFA al 0.1%, %B inicial = 10, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de detección = 18 min, Caudal = 1 ml/min. Columna: Waters Sunfire C-18, 4.6 x 150 mm , 3.5 mm , Tr = 14.56 min, pureza = 99%; Columna: columna Waters XBridge Phenyl 4.6 x 150 mm , 3.5 mm, Tr = 13.20 min, pureza = 97%. 5- (3- (2- (4 -Clorofenil) ropan-2- ilcarbamoil ) fenil) -2- (4- fluorofenil ) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida Se añadió 2- (4-clorofenil) ropan-2 -amina (21 mg, 0.123 mmol) a una solución agitada de HATU (59 mg, 0.154 mmol), DIEA (54 µ? , 0.308 mmol) y ácido 3 - (2- (4 -fluorofenil) -3- (metilcarbamoil)benzofuran-5-il) benzoico (40 mg, 0.103 mmol) en DMF (1 mi) a temperatura ambiente. Se dejó agitando durante 1 hora. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHC03 sat y NaCl sat . La fase orgánica se secó sobre Na2S04/ se filtró y se concentró y se purificó por HPLC preparativa en fase inversa en una columna C18 usando un gradiente de H20/CH3CN adecuadamente amortiguado y se concentró dando el compuesto del epígrafe (32 mg, 57%) . RMN de 1H (500 MHz, DMSO-de) d ppm 8.64 (1 H, s) , 8.47 - 8.55 (1 H, m) , 8.14 (1 H, s) , 7.99 - 8.04 (2 H, m) , 7.92 (1 H, s) , 7.74 - 7.89 (4 H, m) , 7.57 (1 H, t, J"=7.78 Hz), 7.37 - 7.45 (4 H, m) , 7.34 (2 H, d, J"=8.85 Hz) , 2.87 (3 H, d, J=4.58 Hz), 1.69 (6 H, s). Tiempo de retención de LC-EM: 1.95 min; m/z (MH+) : 541. Los datos de LC se registraron en un cromatógrafo de líquidos Shimadzu LC-10AS equipado con una columna PHENOMENEX® Luna lOu C18 de 3.0x50mm usando un detector UV-Vis SPD-10AV a una longitud de onda de detección de 220nM. Las condiciones de elución emplearon un caudal de 5 ml/min, un gradiente de disolvente A al 100% / disolvente B al 0% hasta disolvente A al 0% / disolvente B al 100%, un tiempo de gradiente de 2 min, un tiempo de mantenimiento de 1 min y un tiempo de análisis de 3 min donde el disolvente A era eOH al 10% / H20 al 90% / ácido trifluoracético al 0.1% y el disolvente B era H20 al 10% / MeOH al 90% / ácido trifluoracético al 0.1%. Los datos de EM se determinaron usando una Plataforma MICROMASSs para LC en modo electropulverización. Procedimiento HPLC adicional: Disolvente A = CH3C al 5%/H20 al 95%/TFA al 0.1%, Disolvente B = CH3CN al 95%/H20 al 5%/TFA al 0.1%, %B inicial = 10, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de detección = 18 min, Caudal = 1 ml/min. Columna: Waters Sunfire C-18, 4.6 x 150 mm, 3.5 mm, Tr = 15.18 min, pureza = 99%; Columna: columna Waters XBridge Phenyl 4.6 x 150 mm, 3.5 mm, Tr = 13.66 min, pureza = 99%. 2- (4-Fluorofenil) -N-metil - 5 - (3- (2- (piridin-4-il)propan-2- rbamoil) fenil) benzofuran-3 -carboxamida añadió diclorhidrato de 2 - (piridin-4 - il ) propan 2-amina (26 mg, 0.123 mmol) a una solución agitada de HATU (59 mg, 0.154 mmol), DIEA (54 µ? , 0.308 mmol) y ácido 3- (2-(4 - fluorofeni1 ) - 3 - (metilcarbamoi1 ) benzofuran- 5 - i1 ) benzoico (40 mg, 0.103 mmol) en DMF (1 mi) a temperatura ambiente. Se dejó agitando durante 1 hora. La reacción se purificó por HPLC preparativa en fase inversa en una columna C18 usando un gradiente de H20/CH3CN adecuadamente amortiguado y se concentró dando el compuesto del epígrafe (15 mg, 27%) . RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.73 (1 H, s) , 8.50 - 8.55 (1 H, m) , 8.48 (2 H, dd, ^=4.58, 1.53 Hz) , 8.16 (1 H, s) , 7.97 -8.04 (2 H, m) , 7.91 - 7.94 (1 H, m) , 7.88 (1 H, d, J=7.63 Hz) , 7.85 (1 H, d, J=7.93 Hz) , 7.75 - 7.82 (2 H, m) , 7.58 (1 H, t, J=7.63 Hz) , 7.36 - 7.43 (4 H, m) , 2.86 (3 H, d, J=4.58 Hz) , 1.68 (6 H, s) . Tiempo de retención de LC-EM: 1.59 min; m/z (MH+) : 508. Los datos de LC se registraron en un cromatógrafo de líquidos Shimadzu LC-10AS equipado con una columna aters XBridge 5u C18 de 4.6x50mm usando un detector UV-Vis SPD-10AV a una longitud de onda de detección de 220nM. Las condiciones de elución emplearon un caudal de 5 ml/min, un gradiente de disolvente A al 100% / disolvente B al 0% hasta disolvente A al 0% / disolvente B al 100%, un tiempo de gradiente de 2 min, un tiempo de mantenimiento de 1 min y un tiempo de análisis de 3 min donde el disolvente A era acetonitrilo al 5% / H20 al 95% / acetato amónico 10 mM y el disolvente B era H20 al 5% / acetonitrilo al 95% / acetato amónico 10 mM. Los datos de EM se determinaron usando una Plataforma MICROMASS*8 para LC en modo electropulverización . Procedimiento HPLC adicional: Disolvente A = CH3CN al 5%/H20 al 95%/TFA al 0.1%, Disolvente B = CH3CN al 95%/H20 al 5%/TFA al 0.1%, %B inicial = 10, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de detección = 18 min, Caudal = 1 ml/min. Columna: Waters Sunfire C-18, 4.6 x 150 mm, 3.5 mm, Tr = 8.60 min, pureza = 95%; Columna: columna Waters XBridge Phenyl 4.6 x 150 mm, 3.5 mm, Tr = 9.26 min, pureza = 96%. 2- (4 -Fluorofenil ) - 5 - i sopropoxi - 6 - ( met i 1 sul fonamido )benzofuran-3-carbotioamida.
La reacción se desarrolló en dos lotes y se combinaron para el tratamiento. En el primer lote, se añadió reactivo de Lawesson (27 mg, 0.067 mmol) a una solución de 2 - ( 4 - f luorofeni 1 ) - 5 - isopropoxi - 6 - (met i 1 sul fonamido ) benzofuran- 3 - carboxami da (35 mg , 0.086 mmol) en THF (1.2 mi) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, punto en el que se añadió más reactivo de Lawesson (8 mg , 0.020 mmol) . En el segundo lote, se añadió reactivo de Lawesson (129 mg , 0.32 mmol) a una solución de 2-(4-f luorofeni 1 )- 5 - i sopropoxi - 6 - (met i 1 sulf onamido ) benzofuran- 3 - carboxamida (125 mg, 0.31 mmol) en THF (3 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 h. Se reunieron entonces los dos lotes y se repartió entre EtOAc (50 mi) y agua (10 mi) . La fase orgánica se lavó con NaHC03 saturado y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró dando un aceite amarillo. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Cartucho de gel de sílice BIOTAGE® 25+S, gradiente de elución: 20% hasta 80% de EtOAc/hexanos sobre 20 volúmenes de columna, recolección de la fracción a ? = 320 nm) dando 48 mg (29% de rendimiento) del compuesto del epígrafe. RMN de XH (300 MHz, CDC13) d ppm 7.76 -7.87 (m, 2 H) 7.71 (d, J = 5.86 Hz , 2 H) 7.53 (s ancho, 1 H) 7.13 - 7.23 (m, 2 H) 6.97 (s, 1 H) 6.90 (s ancho, 1 H) 4.74 ( dt , J = 12.08, 6.04 Hz, 1 H) 2.93 (s, 3 H) 1.40 (d, J = 6.22 Hz, 6 H) . La LC/EM se realizó usando un instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y Waters MI CROMASS® . Procedimiento LC/EM: Disolvente A = CH3CN al 5%/H20 al 95%/NH4OAc al 0.1%, Disolvente B = CH3CN al 95%/H20 al 5%/NH4OAc al 0.1%, %B inicial = 0, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de detección = 3 min, Caudal = 5 ml/min, Columna: XBridge C18 5 µ? 4.6 x 50 mm; HPLC Tr = 1.39 min, (ES+) m/z (MH+) = 423.
N- (2- (4-Fluorofenil) -5-isopropoxi-3- (tiazol-2-il) benzofuran- 6 - il ) metanosulfonamida Se añadió cloroacetaldehído (solución al 50% en agua, 100 µ? , 0.79 mmol) a una suspensión agitada del intermedio 2- (4-fluorofenil) -5-isopropoxi-6-(metilsulfonamido)benzofuran-3-carbotioamida (48 mg, 0.11 mmol) en etanol (1.5 mi) y la reacción se llevó a reflujo (temperatura de baño de aceite 100 °C) . Después de 4 h, se añadió más solución de cloroacetaldehído (200 µ?, 1.6 mmol) y se continuó calentando durante la noche. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (75 mi) , se lavó con agua (10 mi) , NaHC03 saturado (2 x 5 mi) y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró dando un aceite marrón. El residuo se purificó sobre gel de sílice (columna BIOTAGE* 12+M, gradiente de elución 10% hasta 40% de EtOAc/hexanos sobre 20 volúmenes de columna, recolección de la fracción a ? = 320 nm) dando un aceite incoloro, 38 mg (75% de rendimiento). RMN de XH (300 MHz, CDC13) 5 ppm 7.96 (d, J = 3.29 Hz, 1 H) 7.73 - 7.86 (m, 3 H) 7.56 (s, 1 H) 7.37 (d, J = 3.29 Hz, 1 H) 7.07 - 7.19 (m, 2 H) 6.98 (s, 1 H) 4.73 (spt, J = 6.04 Hz, 1 H) 2.96 (s, 3 H) 1.40 (d, J = 5.86 Hz , 7 H) . Se obtuvo una muestra analíticamente pura por precipitación en Et20/hexanos dando un precipitado amarillo, que se trituró con Et20 y se secó al aire. La LC/EM se realizó usando un instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y Waters MICROMASS* . Procedimiento LC/EM: Disolvente A = CH3CN al 5%/H20 al 95%/NH4OAc al 0.1%, Disolvente B = CH3CN al 95%/H20 al 5%/NH4OAc al 0.1%, %B inicial = 0, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de detección = 3 min, Caudal = 5 ml/min, Columna: XBridge C18 5 µp? 4.6 x 50 mm; HPLC Tr = 1.69 min, (ES+) m/z (MH+) = 447. Se realizó una HPLC analítica usando un instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y 254 nm. · Procedimiento HPLC analítico: Disolvente A = CH3CN al 5%/H20 al 95%/TFA al 0.1%, Disolvente B = CH3CN al 95%/H20 al 5%/TFA al 0.1%, %B inicial = 10, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de detección = 18 min, Caudal = 1 ml/min. Columna: Waters Sunfire C-18, 4.6 x 150 mm, 3.5 µ?t?, Tr = 14.74 min, pureza = 97%; Columna: columna Waters XBridge Phenyl 4.6 x 150 mm, 3.5 µp?, Tr = 12.86 min, pureza = 98%. 2- (4-Fluorofenil) -N-metil-5- (3- (metilsulfonilcarbamoil ) fenil) benzofuran-3 -carboxamida En un vial de 1.77 cm 3 (1 dracma) con barra de agitación se combinaron ácido 3- (2- (4-fluorofenil) -3-(metilcarbamoil) benzofuran-5-il) benzoico (35 mg, 0.090 mmol) , DMAP (33 mg, 0.27 mmol), clorhidrato de EDC (26 mg, 0.14 mmol) y metanosulfonamida (25 mg, 0.26 mmol) . Se añadió DMF (0.5 mi) , se tapó el vial y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se filtró, se purificó por HPLC prep y se concentró dando 30 mg (72% de rendimiento) del compuesto del epígrafe como un polvo blanco. RMN de H (500 MHz, DMS0-d6) d ppm 12.36 (s ancho, 1 H) 8.53 (d, J = 4.58 Hz , 1 H) 8.27 (s, 1 H) 7.97 - 8.05 (m, 2 H) 7.84 - 7.96 (m, 3 H) 7.77 - 7.82 (m, 1 H) 7.71 - 7.76 (m, 1 H) 7.56 (t, J" = 7.78 Hz, 1 H) 7.40 (t, J=8.85 Hz , 2 H) 3.17 (s, 3 H) 2.86 (d, J = 4.58 Hz , 3 H) . La LC/EM se realizó usando un instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y ® Waters MICROMASS . Procedimiento LC/EM: Disolvente A = CH3CN al 10%/H2O al 90%/TFA al 0.1%, Disolvente B = CH3CN al 90%/H2O al 10%/TFA al 0.1%, %B inicial = 0, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de detección = 3 min, Caudal = 4 ml/min, Columna: Sunfire C18 5 4.6 x 50 mm; HPLC Tr = 1.56 min, (ES+) m/z (MH+) = 467. Se realizó una HPLC analítica usando un instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y 254 nm. Procedimiento HPLC analítico: Disolvente A = CH3OH al 5%/H20 al 95%/NH4C03 10 mM, Disolvente B = CH3OH al 95%/H20 al 5%/NH4C03 10 mM, %B inicial = 10, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de detección = 18 min, Caudal = 1 ml/min. Columna: PHENOMENEX Gemini C18, 4.6 mm, 3 µ??, Tr = 11.93 min, pureza = 100%; Columna: columna Waters XBridge Phenyl 4.6 x 150 mm, 3.5 µp?, Tr = 13.97 min, pureza = 99%. 5- (3- ( terc-Butilsulfonilcarbamoil) fenil) -2- (4 - fluorofenil ) -N- metilbenzofuran- 3 -carboxamida En un vial de 1.77 cm3 (1 dracma) con barra de agitación se combinaron ácido 3- (2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) benzofuran-5-il) benzoico (35 mg, 0.090 mmol) , DMAP (33 mg, 0.27 mmol), clorhidrato de EDC (26 mg, 0.14 mmol) y terc-butilsulfonamida (37 mg, 0.27 mmol). Se añadieron 1 , 2 -dicloroetano (1 mi) y DMF (0.3 mi), se tapó el vial y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentró, se filtró, se purificó por HPLC prep y se concentró en un SPEEDVAC® dando 14 mg (31% de rendimiento) del compuesto del epígrafe como un polvo blanco. RM de ? (500 MHz , CDCl3) d ppm 8.12 (s, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 7.91 (dd, J = 8.55, 5.19 Hz, 2 H) 7.84 (d, J = 7.63 Hz, 1 H) 7.79 (d, J = 7.32 Hz, 1 H) 7.46 - 7.59 (m, 3 H) 7.19 (t, J = 8.55 Hz, 2 H) 6.04 (s ancho, 1 H) 2.99 (d, J = 4.58 Hz, 3 H) 1.54 (s, 9 H) . La LC/EM se realizó usando un instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y Waters MICROMASS®. Procedimiento LC/EM: Disolvente A = CH3CN al 10%/H20 al 90%/TFA al 0.1%, Disolvente B = CH3CN al 90%/H2O al 10%/TFA al 0.1%, %B inicial = 0, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de detección = 3 min, Caudal = 4 ml/min, Columna: Sunfire C18 5 µp? 4.6 x 50 mm; HPLC Tr = 1.71 min, (ES+) m/z (MH+) = 509. Se realizó una HPLC analítica usando un instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y 254 nm. Procedimiento HPLC analítico: Disolvente A = CH3OH al 5%/H20 al 95%/NH4C03 10 mM, Disolvente B = CH30H al 95%/H20 al 5%/NH4C03 10 mM, %B inicial = 10, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de detección = 18 min, Caudal = 1 ml/min. Columna: PHENOMENEX® Gemini C18, 4.6 mm, 3 µp?, Tr = 16.49 min, pureza = 100%; Columna: columna aters XBridge Phenyl 4.6 x 150 mm, 3.5 µp?, Tr = 15.35 min, pureza = 100%. 2- (4-fluorofenil) -N-metil-5- (3- ( fenilsulfonilcarbamoil ) fenil) benzofuran-3 -carboxamida En un vial de 1.77 cm3 (1 dracma) con barra de agitación se combinaron ácido 3- (2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) benzofuran-5-il) benzoico (35 mg, 0.090 mmol) , DMAP (33 mg, 0.27 mmol), Clorhidrato de EDC (26 mg, 0.14 mmol) y bencenosulfonamida (43 mg, 0.27 mmol). Se añadieron 1 , 2 -dicloroetano (1 mi) y DMF (0.3 mi), el vial se tapó y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante la noche, tiempo durante el cual se disolvieron los sólidos. La reacción se concentró, se filtró, se purificó por HPLC prep y se concentró dando 32 mg (67% de rendimiento) del compuesto del epígrafe como un polvo blanco. RMN de 1H (500 MHz, D SO-d6) d ppm 12.78 (s ancho, 1 H) 8.52 (c, J = 4.48 Hz , 1 H) 8.24 (s, 1 H) 7.97 - 8.06 (m, 4 H) 7.90 - 7.97 (m, 2 H) 7.85 (d, J" = 7.94 Hz , 1 H) 7.74 - 7.81 (m, 2 H) 7.66 -7.73 (m, 1 H) 7.63 (t, J = 7.63 Hz, 2 H) 7.58 (t, J = 7.63 Hz, 1 H) 7.40 (t, J = 8.85 Hz , 2 H) 2.87 (d, J = 4.58 Hz , 3 H) . La LC/EM se realizó usando un instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y Waters MICROMASS®. Procedimiento LC/EM: Disolvente A = CH3CN al 10%/H2O al 90%/TFA al 0.1%, Disolvente B = CH3CN al 90%/H2O al 10%/TFA al 0.1%, %B inicial = 0, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de detección = 3 min, Caudal = 4 ml/min, Columna: Sunfire C18 5 µp? 4.6 x 50 mm; HPLC Tr = 1.77 min, (ES+) m/z (MH+) = 529. Se realizó una HPLC analítica usando un instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y 254 nm. Procedimiento HPLC analítico: Disolvente A = CH3OH al 5%/H20 al 95%/NH4C03 10 mM, Disolvente B = CH3OH al 95%/H20 al 5%/NH4C03 10 mM, %B inicial = 10, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de detección = 18 min, Caudal = 1 ml/min. Columna: PHENOMENEX® Gemini C18, 4.6 mm, 3 µp?, Tr = 15.70 min, pureza = 100%; Columna: columna Waters XBridge Phenyl 4.6 x 150 mm, 3.5 µp?, Tr = 14.90 min, pureza = 99%. 2- (4-Fluorofenil) -N-metil-5- (3- (metil (fenilsulfonil) carbamoil) fenil) benzofuran-3-carboxamida En un vial de 1.77 cm3 (1 dracma) con barra de agitación se combinaron ácido 3- (2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) benzofuran-5-il) benzoico (35 mg, 0.090 mmol) , DMAP (33 mg, 0.27 mmol), clorhidrato de EDC (26 mg, 0.14 mmol) y iV-metilbencenosulfonamida (50 µ? , 0.26 mmol). Se añadieron 1 , 2 -dicloroetano (0.5 mi) y DMF (0.5 mi), el vial se tapó y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se filtró, se purificó por HPLC prep y se concentró en un SPEEDVACe dando 27 mg (55% de rendimiento) del compuesto del epígrafe como un polvo blanco. RM de 1H (500 MHz, CDC13) d ppm 7.91 - 8.02 (m, 5 H) 7.75 - 7.82 (m, 2 H) 7.65 (t, J = 7.48 Hz, 1 H) 7.47 - 7.60 (m, 6 H) 7.15 -7.24 (m, 2 H) 5.91 (d, J = 4.27 Hz, 1 H) 3.36 (s, 3 H) 3.04 (d, J = 4.88 Hz, 3 H) . La LC/EM se realizó usando un instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y Waters MICROMASS®. Procedimiento LC/EM: Disolvente A = CH3CN al 10%/H2O al 90%/TFA al 0.1%, Disolvente B = CH3CN al 90%/H2O al 10%/TFA al 0.1%, %B inicial = 0, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de detección = 3 min, Caudal = 4 ml/min, Columna: Sunfire C18 5 µp? 4.6 x 50 mm; HPLC Tr = 1.89 min, (ES+ ) m/z (MH+) = 543. Se realizó una HPLC analítica usando un instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y 254 nm. Procedimiento HPLC analítico: Disolvente A = CH3OH al 5%/H20 al 95%/NH4C03 10 mM, Disolvente B = CH30H al 95%/H20 al 5%/NH4C03 10 mM, %B inicial = 10, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de detección = 18 min, Caudal = 1 ml/min. Columna: PHENOMENEX8 Gemini C18, 4.6 mm, 3 µp?, Tr = 17.42 min, pureza = 92%; Columna: columna aters XBridge Phenyl 4.6 x 150 mm, 3.5 µp?, Tr = 17.86 min, pureza >90%. 5- (3- (1- (Ciclopropilsulfonilcarbamoil ) ciclopropilcarbamoil) fenil) -2- (4-fluorofenil) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida En un vial de centelleo de 7 mi se combinaron ácido 3- (2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) benzofuran-5-il)benzoico (30 mg, 0.077 mmol) , clorhidrato de l-amino-N- (ciclopropilsulfonil) ciclopropanocarboxamida (20 mg, 0.083 mmol) y HATU (40 mg, 0.10 mmol). Se añadieron DMF (0.4 mi) y DIPEA (0.1 mi, 0.57 mmol), el vial se tapó y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 45 min. La reacción se diluyó con MeOH, se filtró, se purificó por HPLC prep y las ® fracciones recolecciones se concentraron en un SPEEDVAC proporcionando el compuesto del epígrafe (23 mg, 52% de rendimiento) como un polvo blanco. RMN de 1H (500 MHz , DMS0-d6) d ppm 8.99 (s ancho, 1 H) 8.53 (c, J = 4.78 Hz, 1 H) 8.25 (s ancho, 1 H) 8.00 (dd, J" = 8.85, 5.49 Hz, 2 H) 7.93 (s, 1 H) 7.89 (t, J = 7.78 Hz, 2 H) 7.72 - 7.83 (m, 2 H) 7.58 (t, J = 7.48 Hz , 1 H) 7.40 (t, J = 8.85 Hz, 2 H) 7.07 (s ancho, 1 H) 2.89 - 2.98 (m, 1 H) 2.87 (d, J = 4.58 Hz, 3 H) 1.35 - 1.56 (m, 2 H) 0.77 - 1.28 (m, 6 H) . La LC/EM se realizó usando un instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y aters MICROMASS® . Procedimiento LC/EM: Disolvente A = CH3CN al 10%/H2O al 90%/TFA al 0.1%, Disolvente B = CH3CN al 90%/H2O al 10%/TFA al 0.1%, %B inicial = 0, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de detección = 3 min, Caudal = 4 ml/min, Columna: Sunfire C18 5 µt? 4.6 x 50 mm; HPLC Tr = 1.59 min, (ES+) m/z (MH+) = 576. Se realizó una HPLC analítica usando un instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y 254 nm . Procedimiento HPLC analítico: Disolvente A = CH30H al 5%/H20 al 95%/NH4C03 10 mM, Disolvente B = CH30H al 95%/H20 al 5%/NH4C03 10 mM, %B inicial = 10, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de detección = 18 min, Caudal = 1 ml/min. Columna: PHENOMENEX® Gemini C18, 4.6 mm , 3 µ??, Tr = 15.39 min, pureza = 100%; Columna: columna Waters XBridge Phenyl 4.6 x 150 mm, 3.5 µp?, Tr = 14.50 min, pureza = 100%. 5- (3- ( (IR, 2S) -1- (Ciclopropilsulfonilcarbamoil) -2- vinilciclopropilcarbamoil ) fenil) -2- (4-fluorofenil) -N- metilbenzofuran-3-carboxamida En un vial de centelleo de 7 mi se combinaron ácido 3- (2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) benzofuran-5-il)benzoico (30 mg, 0.077 mmol) , 4 -metilbencenosulfonato de (IR, 2S) -l-amino-N- (ciclopropilsulfonil) -2-vinilciclopropanocarboxamida (30 mg, 0.075 mmol) y HATU (40 mg, 0.10 mmol). Se añadieron DMF (0.4 mi) y DIPEA (0.1 mi, 0.57 mmol) , el vial se tapó y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 45 min. La reacción se diluyó con MeOH, se filtró, se purificó por HPLC prep y las ® fracciones recolecciones se concentraron en un SPEEDVAC proporcionando el compuesto del epígrafe (25 mg, 54% de rendimiento) como un polvo blanco. RMN de 1H (500 MHz , CDC13) d ppm 8.01 (s, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 7.88' (dd, J = 8.85, 5.19 Hz, 2 H) 7.80 (d, J" = 7.63 Hz, 1 H) 7.74 (d, J" = 7.63 Hz, 1 H) 7.59 (s ancho, 1 H) 7.52 (s, 2 H) 7.48 (t, J = 7.63 Hz , 1 H) 7.18 (t, J = 8.55 Hz, 2 H) 6.00 (d, J" = 3.97 Hz, 1 H) 5.61 - 5.73 (m, 1 H) 5.39 (d, J = 17.09 Hz, 1 H) 5.20 (d, J" = 10.99 Hz, 1 H) 3.02 (d, J = 4.88 Hz, 3 H) 2.91 - 2.99 (m, 1 H) 2.34 (c, J = 8.44 Hz , 1 H) 2.05 - 2.09 (m, 1 H) 1.49 (dd, J = 9.31, 5.95 Hz, 1 H) 1.41 (dd, J" = 5.80, 4.58 Hz, 1 H) 1.30 - 1.35 (m, 1 H) 1.22 - 1.30 (m, 1 H) 1.04 - 1.12 (m, 1 H) 0.96 - 1.04 (m, 1 H) . La LC/EM se realizó usando un instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y Waters MICROMASS®. Procedimiento LC/EM: Disolvente A = CH3CN al 10%/H2O al 90%/TFA al 0.1%, Disolvente B = CH3CN al 90%/H2O al 10%/TFA al 0.1%, %B inicial = 0, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de detección = 3 min, Caudal = 4 mi/min, Columna: Sunfire C18 5 µ?? 4.6 x 50 mm; HPLC Tr = 1.73 min, (ES+ ) m/z (MH+) = 602. Se realizó una HPLC analítica usando un instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y 254 nm. Procedimiento HPLC analítico: Disolvente A = CH30H al 5%/H20 al 95%/NH4C03 10 mM, Disolvente B = CH3OH al 95%/H20 al 5%/NH4C03 10 mM, %B inicial = 10, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de detección = 18 min, Caudal = 1 ml/min. Columna: PHENOMENEX® Gemini C18, 4.6 mm, 3 µt?, Tr = 16.26 min, pureza = 100%; Columna: columna Waters XBridge Phenyl 4.6 x 150 mm, 3.5 µ??, Tr = 15.28 min, pureza = 100%. Ácido 2- (3- (2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil ) benzofuran- 5 - il ) benzamido) -2-metilpropanoico añadió HATU (450 mg, 1.18 mmol) a una suspensión de ácido 3- (2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) benzofuran-5 -il)benzoico (400 mg, 1.03 mmol) , clorhidrato de 2-amino-2-metilpropanoato de metilo (180 mg, 1.17 mmol) y DIPEA (0.6 mi, 3.4 mmol) en DCE (10 mi) . Después de 5 min, los sólidos no se habían disuelto. Se añadió DMF (0.5 mi) y se continuó agitando la suspensión a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentró a continuación dando una suspensión densa (quedaba DMF después de concentrar) . Se añadieron agua y Et20 y el matraz se removió hasta que se formó una suspensión fina color gris. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con HC1 1N, agua y éter y se secó al aire proporcionando 550 mg (110% de rendimiento) del compuesto del epígrafe como un sólido gris. La LC/EM se llevó a cabo en un instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y aters MICROMASS®. Procedimiento LC/EM: Disolvente A = CH3CN al 5%/H20 al 95%/NH4OAc 10 mM, Disolvente B = CH3CN al 95%/H20 al 5%/NH40Ac 10 mM, %B inicial = 0, final %B = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de detección = 3 min, Caudal = 5 ml/min, Columna: XBridge C18 5 µp? 4.6 x 50 rara; HPLC Tr = 1.49 min, (ES+) m/z (MH+) = 489. A una suspensión del éster bruto anterior (-0.1 mmol) en MeOH (7 ml)/H20 (2.1 mi) en un vial de centelleo de 20 mi con una barra de agitación se añadió solución 10 N de NaOH (0.4 mi, 4.00 mmol) . El vial se tapó, se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se inactivo vertiendo en 8 mi de HCl 1 N. Se formó un precipitado blanco. La suspensión se extrajo con EtOAc y el sólido gris insoluble se recogió por filtración y se secó al aire (61 mg) . La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró dando un polvo blanco. Este se trituró con Et20 y se recogió por filtración dando 360 mg del polvo blanco. Ambas tandas de precipitado eran idénticas por LC/EM y se reunieron dando 421 mg (86% para las dos etapas) del compuesto del epígrafe como un polvo blanquecino. MN de ""? (300 MHz, CD30D) d ppm 8.59 (s, 1 H) 8.50 (d, J = 3.29 Hz, 1 H) 8.10 - 8.16 (m, 1 H) 7.91 - 8.01 (m, 3 H) 7.83 (dd, J = 12.99, 7.87 Hz, 2 H) 7.64 - 7.74 (m, 2 H) 7.56 (t, J" = 7.68 Hz, 1 H) 7.27 (t, J" = 8.78 Hz, 2 H) 2.95 - 3.02 (m, 3 H) 1.62 (s, 6 H) . La LC/EM se llevó a cabo en un instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y Waters MICROMASS®. Procedimiento LC/EM: Disolvente A = CH3CN al 5%/H20 al 95%/NH4OAc 10 mM, Disolvente B = CH3CN al 95%/H20 al 5%/NH4OAc 10 mM, %B inicial = 0, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de detección = 3 min, Caudal = 5 ml/min, Columna: XBridge C18 5 µp? 4.6 x 50 mm; HPLC Tr = 1.06 min, (ES+) m/z (MH+) = 475. Se realizó una HPLC analítica usando un instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y 254 nm. Procedimiento HPLC analítico: Disolvente A = CH3CN al 5%/H20 al 95%/TFA al 0.1%, Disolvente B = CH3CN al 95%/H20 al 5%/TFA al 0.1%, %B inicial = 10, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de detección = 18 min, Caudal = 1 ml/min. Columna: Waters Sunfire C-18, 3.5 µp? 4.6 x 150 mm, Tr = 10.91 min, pureza = 98%; Columna: columna Waters XBridge Phenyl 3.5 µp? 4.6 x 150 mm, Tr = 10.21 min, pureza = 98%. 5- (3- (1- (Dimetilamino) -2-metil-l-oxopropan-2- ilcarbamoil) fenil) -2- (4 - fluorofenil ) -N-metilbenzofuran-3 - carboxamida Se añadió una solución de dimetilamina en THF (2 molar, 0.10 mi, 0.20 mmol) a ácido 2- (3- (2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil ) benz'ofuran-5-il) benzamido) -2 -metilpropanoico (17 mg, 0.036 mmol) y HATU (15 mg, 0.039 mmol) en un vial de 1.77 cm3 (1 dracma) . Se añadió DMF (0.3 mi) , el vial se tapó y la solución homogénea se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, punto en el que se añadió DIPEA (50 µ? , 0.29 mmol) . Se continuó agitando durante 3 h, punto en el que la reacción se filtró y se purificó directamente por HPLC prep. La concentración de las fracciones recolecciones proporcionó el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (13 mg, 71% de rendimiento) . RMN de l (500 MHz, CD30D) d ppm 8.09 - 8.17 (m, 1 H) 7.90 - 7.98 (m, 3 H) 7.86 (d, J" = 7.94 Hz, 1 H) 7.79 - 7.84 (m, 1 H) 7.63 - 7.72 (m, 2 H) 7.57 (t, J = 7.63 Hz, 1 H) 7.20 - 7.32 (m, 2 H) 3.14 (s ancho, 3 H) 2.98 (s, 6 H) 1.61 (s, 6 H) . La LC/EM se llevó a cabo en un instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y Waters MICROMASS®. Procedimiento LC/EM: Disolvente A = CH3CN al 5%/H20 al 95%/NH4OAc 10 mM, Disolvente B = CH3CN al 95%/H20 al 5%/NH4OAc 10 mM, %B inicial = 0, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de detección = 3 min, Caudal = 5 ml/min, Columna: XBridge C18 5 µt? 4.6 x 50 mm; HPLC Tr = 1.29 min, (ES+) m/z (MH+) = 502. Procedimiento HPLC analítico: Disolvente A = CH3CN al 5%/H20 al 95%/TFA al 0.1%, Disolvente B = CH3CN al 95%/H20 al 5%/TFA al 0.1%, %B inicial = 10, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de detección = 18 min, Caudal = 1 ml/min. Columna: Waters Sunfire C-18, 3.5 µp? 4.6 x 150 mm, Tr = 14.80 min, pureza = 100%; Columna: columna Waters XBridge Phenyl 3.5 µt? 4.6 x 150 mm, Tr = 10.37 min, pureza = 100%. 5-(3-((Cis)-2- (4-clorofenil) ciclopentilcarbamoil) fenil) -2- (4- f luorofenil ) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida En un vial de 1.77 cm3 (1 dracma) se combinaron ácido 3- (2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil)benzofuran-5-il)benzoico (20 mg, 0.051 mmol) , cis-2- (4- clorofenil) ciclopentanamina (14 mg, 0.072 mmol) y HATU (31 mg, 0.082 mmol). Se añadieron DMF (0.4 mi) y DIPEA (50 µ? , 0.29 mmol) y el vial se tapó y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se diluyó con MeOH, se filtró y se purificó directamente por HPLC prep. La concentración proporcionó el compuesto del epígrafe (15 mg, 52% de rendimiento) como un sólido blanco apelusado. RMN de XH (500 MHz , DMSO-dg) d ppm 8.47 - 8.59 (m, 1 H) 8.06 (d, J = 8.85 Hz, 1 H) 7.97 - 8.03 (m, 2 H) 7.86 (d, J = 1.83 Hz, 1 H) 7.75 - 7.82 (m, 2 H) 7.68 (s, 1 H) 7.65 (dd, J = 8.55, 1.83 Hz, 1 H) 7.45 - 7.53 (m, 2 H) 7.40 (t, J = 8.85 Hz, 2 H) 7.27 (s, 4 H) 4.60 - 4.71 (m, J = 7.67, 7.67, 7.55, 7.32 Hz, 1 H) 3.33 -3.41 (m, 1 H) 2.87 (d, J = 4.58 Hz , 3 H) 1.99 - 2.15 (m, 3 H) 1.89 - 1.98 (m, 1 H) 1.72 - 1.82 (m, 1 H) 1.57 - 1.71 (m, 1 H) . La LC/EM se llevó a cabo en un instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y Waters MICROMASS . Procedimiento LC/EM: Disolvente A = CH3CN al 10%/H2O al 90%/TFA al 0.1%, Disolvente B = CH3CN al 90%/H2O al 10%/TFA al 0.1%, %B inicial = 0, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de detección = 3 min, Caudal = 4 ml/min, Columna: Sunfire C18 5 µ?t? 4.6 x 50 mm; HPLC Tr = 2.02 min, (ES+) m/z (MH+) = 567. Procedimiento HPLC analítico: Disolvente A = CH3CN al 5%/H20 al 95%/TFA al 0.1%, Disolvente B = CH3CN al 95%/H20 al 5%/TFA al 0.1%, %B inicial = 10, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 15' min, Tiempo de detección = 18 min, Caudal = 1 ml/min.
Columna: aters Sunfire C-18, 3.5 µt? 4.6 x 150 mm, Tr = 15.42 min, pureza = 98%; Columna: columna Waters XBridge Phenyl 3.5 µp? 4.6 x 150 mm, Tr = 13.74 min, pureza = 97%. 5- (3- (Bifenil-2-ilcarbamoil) fenil) -2- (4 -fluorofenil) -limetilbenzofuran-3-carboxamida En un vial de 1.77 cm3 (1 dracma) se combinaron ácido 3- (2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil ) benzofuran-5-il)benzoico (30 mg, 0.077 mmol), bifenil -2 -amina (17 mg, 0.10 mmol) y HATU (40 mg, 0.105 mmol). Se añadieron DMF (0.4 mi) y DIPEA (50 µ?, 0.29 mmol) y el vial se tapó y se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se diluyó con MeOH, se filtró y se purificó directamente por HPLC prep. La concentración proporcionó el compuesto del epígrafe (17 mg, 41% de rendimiento) como un sólido blanco apelusado. RM de 1H (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.96 (s, 1 H) 8.53 (c, J = 4.58 Hz, 1 H) 7.96 - 8.06 (m, 3 H) 7.85 - 7.91 (m, 2 H) 7.80 (d, J = 8.55 Hz, 1 H) 7.77 (d, J = 7.32 Hz , 1 H) 7.70 (dd, J = 8.55, 1.83 Hz, 1 H) 7.57 - 7.61 (m, 1 H) 7.56 (d, J = 6.10 Hz, 1 H) 7.48 (d, J = 7.32 Hz , 2 H) 7.36 - 7.46 (m, 7 H) 7.31 (t, J = 7.48 Hz, 1 H) 2.87 (d, J = 4.88 Hz , 3 H) . La LC/EM se realizó usando un instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y Waters MICROMASS . Procedimiento LC/EM: Disolvente A = CH3CN al 10%/H2O al 90%/TFA al 0.1%, Disolvente B = CH3CN al 90%/H2O al 10%/TFA al 0.1%, %B inicial = 0, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de detección = 3 min, Caudal = 4 ml/min, Columna: Sunfire C18 5 µ?? 4.6 x 50 mm; HPLC Tr = 2.02 min, (ES+) m/z (MH+) = 541. Procedimiento HPLC analítico: Disolvente A = CH3CN al 5%/H20 al 95%/TFA al 0.1%, Disolvente B = CH3CN al 95%/H20 al 5%/TFA al 0.1%, %B inicial = 10, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de detección = 18 min, Caudal = 1 ml/min. Columna: Waters Sunfire C-18, 3.5 µ?? 4.6 x 150 mm, Tr = 15.37 min, pureza = 100%; Columna: columna Waters XBridge Phenyl 3.5 µ?? 4.6 x 150 mm, Tr = 13.75 min, pureza = 100%. 5- (3- (Bencil (metil) carbamoil ) feni 1 ) -2- (4-fluorofenil) - N-met ilbenzofuran- 3 -carboxamida Se añadieron DIPEA (50 µ? , 0.29 mmol) y N-metilbencilamina (20 µ? , 0.16 mmol) a una suspensión agitada de ácido 3 - ( 2 - ( 4 - f luorofeni 1 ) - 3 - (met i Icarbamoi 1 ) benzofuran- 5 - il ) benzoico (20 mg, 0.051 mmol) y HATU (25 mg, 0.066 mmol) en DMF (0.5 mi) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluyó entonces con MeOH, se filtró, se purificó por HPLC prep y se concentró dando el compuesto del epígrafe como un polvo color castaño (12 mg, 47% de rendimiento). RMN de XH (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.50 (s ancho, 1 H) 8.01 (dd, J = 8.39, 5.65 Hz, 2 H) 7.66 - 7.93 (m, 5 H) 7.58 (s ancho, 1 H) 7.42 - 7.50 (m, 1 H) 7.35 - 7.42 (m, 4 H) 7.31 (d, J = 5.80 Hz, 1 H) 7.23 (d, J" = 4.58 Hz , 1 H) 4.72 (s ancho, 1 H) 4.54 (s ancho, 1 H) 2.83 - 3.00 (m, 6 H) . La LC/EM se realizó usando un instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y Waters MICROMASS®. Procedimiento LC/EM: Disolvente A = CH3CN al 10%/H2O al 90%/TFA al 0.1%, Disolvente B = CH3CN al 90%/H2O al 10%/TFA al 0.1%, %B inicial = 0, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de detección = 3 min, Caudal = 4 ml/min, Columna: Sunfire C18 5 4.6 x 50 mm; HPLC Tr = 1.85 min, (ES+ ) m/z (MH+) = 493. Procedimiento HPLC analítico: Disolvente A = CH3CN al 5%/H20 al 95%/TFA al 0.1%, Disolvente B = CH3CN al 95%/H20 al 5%/TFA al 0.1%, %B inicial = 10, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de detección = 18 min, Caudal = 1 ml/min. Columna: Waters Sunfire C-18, 3.5 µp? 4.6 x 150 mm, Tr = 16.26 min, pureza = 99%; Columna: columna Waters XBridge Phenyl 3.5 µp? 4.6 x 150 mm, Tr = 12.81 min, pureza 2- (4-Fluorofenil) -5- (3- ( isoindolin-2 -carbonil) fenil) -timetilbenzofuran-3-carboxamida Se añadió isoindolina (20 µ?, 0.18 mmol) a una suspensión agitada de ácido 3- (2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil ) benzofuran-5-il) benzoico (20 mg, 0.051 mmol), HATU (25 mg, 0.066 mmol) y DIPEA (50 µ? , 0.29 mmol) en DMF (0.5 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluyó entonces con MeOH y se formó un precipitado blanquecino. El precipitado se recogió por filtración, se trituró con MeOH y se secó al aire proporcionando el compuesto del epígrafe (17 mg, 68% de rendimiento). RMN de *H (500 MHz, DMS0-d6) d ppm 8.50 (c, J" = 4.58 Hz, 1 H) 7.99 - 8.05 (m, 2 H) 7.90 - 7.95 (m, 2 H) 7.85 (dt, J = 6.10, 2.44 Hz, 1 H) 7.77 - 7.81 (m, 1 H) 7.73 - 7.77 (m, 1 H) 7.58 - 7.64 (m, 2 H) 7.36 - 7.45 (m, 3 H) 7.30 -7.34 (m, 1 H) 7.29 (s, 2 H) 4.91 (s, 2 H) 4.84 (s, 2 H) 2.86 (d, J = 4.88 Hz, 3 H) . La LC/EM se llevó a cabo en un instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y Waters MICROMASS®. Procedimiento LC/EM: Disolvente A = CH3CN al 10%/H2O al 90%/TFA al 0.1%, Disolvente B = CH3CN al 90%/H2O al 10%/TFA al 0.1%, %B inicial = 0, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 3 min, Tiempo de detección = 4 min, Caudal = 4 ml/min, Columna: Sunfire C18 5 µ?? 4.6 x 50 mm; HPLC Tr = 2.48 min, (ES+) m/z (MH+) = 491. Procedimiento HPLC analítico: Disolvente A = CH3CN al 5%/H20 al 95%/TFA al 0.1%, Disolvente B = CH3CN al 95%/H20 al 5%/TFA al 0.1%, %B inicial = 10, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de detección = 18 min, Caudal = 1 ml/min. Columna: Waters Sunfire C-18, 3.5 µp? 4.6 x 150 mm, Tr = 13.81 min, pureza = 100%; Columna: columna Waters XBridge Phenyl 3.5 µp? 4.6 x 150 mm, Tr = 13.81 min, pureza = 100%. 2- (4-Fluorofenil) -N-metil-5- (3- (2-fenilpirrolidin-1- carbonil) fenil) benzofuran-3-carboxamida Se añadió 2 -fenilpirrolidina (20 mg, 0.14 mmol) a una suspensión agitada de ácido 3- (2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) benzofuran-5-il) benzoico (20 mg, 0.051 mmol), HATU (25 mg, 0.066 mmol) y DIPEA (50 µ? , 0.29 mmol) en DMF (0.5 mi) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluyó entonces con MeOH, se filtró y se purificó por HPLC prep. La concentración proporcionó el compuesto del epígrafe (21 mg, 78% de rendimiento) como un sólido rosa claro. R N de 1H (-3:2 relación de rotámeros amida, 500 MHz, DMS0-d6) d ppm 8.44 -8.56 (m, 1 H) 7.96 - 8.07 (m, 2 H) 7.74 - 7.89 (ra, 3 H) 7.56 - 7.67 (m, 2 H) 7.30 - 7.45 (m, 5.4 H) 7.16 - 7.29 (m, 2.6 H) 7.09 (d, J = 7.02 Hz, 1 H) 5.19 (t, J = 6.71 Hz, 0.6 H) 4.98 (d, J = 6.41 Hz, 0.4 H) 3.75 - 3.92 (m, 1.4 H) 3.53 -3.64 (m, 0.6 H) 2.87 (m, 3 H) 2.40 (dd, J = 12.36, 6.56 Hz, 0.6 H) 2.30 - 2.38 (m, 0.4 H) 1.73 - 1.92 (m, 3 H) . La LC/EM se realizó usando un instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y Waters MICROMASS® . Procedimiento LC/EM: Disolvente A = CH3CN al 10%/H2O al 90%/TFA al 0.1%, Disolvente B = CH3CN al 90%/H2O al 10%/TFA al 0.1%, %B inicial = 0, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 3 min, Tiempo de detección = 4 min, Caudal = 4 ml/min, Columna: Sunfire C18 5 4.6 x 50 rara; HPLC Tr = 1.86 min, (ES+) m/z (MH+) = 519. Procedimiento HPLC analítico: Disolvente A = CH3CN al 5%/H20 al 95%/TFA al 0.1%, Disolvente B = CH3CN al 95%/H20 al 5%/TFA al 0.1%, %B inicial = 10, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de detección = 18 min, Caudal = 1 ml/min. Columna: Waters Sunfire C-18, 3.5 µ?? 4.6 x 150 mm, Tr = 14.38 min, pureza = 99%; Columna: columna Waters XBridge Phenyl 3.5 µ?? 4.6 x 150 mm, Tr = 13.01 min, pureza = 99%. 2- (4-Fluorofenil ) -5- (3- (3- (4-fluorofenil) pirrolidin-1 - carbonil) fenil) -N-metilbenzofuran-3-carboxamida Se añadió clorhidrato de 3- (4-fluorofenil) pirrolidina (25 mg, 0.12 mmol) a una suspensión agitada de ácido 3- (2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) benzofuran-5-il) benzoico (20 mg, 0.051 mmol), HATU (25 mg, 0.066 mmol) y DIPEA (50 µ? , 0.29 mmol) en DMF (0.5 mi) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se diluyó con MeOH, se filtró y se purificó por HPLC prep . La concentración proporcionó el compuesto del epígrafe (22 mg, 79% de rendimiento) como un sólido rosa. RMN de 1H (-1:1 relación de rotámeros amida, 500 MHz , DMSO-d6) d ppm 8.44 - 8.54 (m, 1 H) 7.98 - 8.06 (m, 2 H) 7.66 - 7.91 (m, 5 H) 7.52 - 7.61 (m, 2 H) 7.36 - 7.44 (m, 3 H) 7.33 (dd, J = 8.55, 5.49 Hz , 1 H) 7.18 (t, J = 8.85 Hz, 1 H) 7.12 (t, J = 8.85 Hz , 1 H) 4.01 (dd, J = 11.14, 7.17 Hz, 0.5 H) 3.72 - 3.82 (m, 1.5 H) 3.56 - 3.69 (m, 1.5 H) 3.36 - 3.55 (m, 1.5 H) 2.87 (d, J = 4.58 Hz , 1.5 H) 2.84 (d, J = 4.58 Hz, 1.5 H) 2.27 - 2.34 (m, 0.5 H) 2.24 (dd, J = 6.56, 3.51 Hz, 0.5 H) 2.04 - 2.12 (m, 0.5 H) 2.00 (dd, J = 19.84, 10.38 Hz, 0.5 H) . La LC/EM se llevó a cabo en un instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y Waters MICROMASS® . Procedimiento LC/EM: Disolvente A = CH3CN al 10%/H2O al 90%/TFA al 0.1%, Disolvente B = CH3CN al 90%/H2O al 10%/TFA al 0.1%, %B inicial = 0, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 3 min, Tiempo de detección = 4 min, Caudal = 4 ml/min, Columna: Sunfire C18 5 µp? 4.6 x 50 mm; HPLC Tr = 1.89 min, (ES+) m/z (MH+) = 537. Procedimiento HPLC analítico: Disolvente A = CH3CN al 5%/H20 al 95%/TFA al 0.1%, Disolvente B = CH3CN al 95%/H20 al 5%/TFA al 0.1%, %B inicial = 10, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de detección = 18 min, Caudal = 1 ml/min. Columna: Waters Sunfire C-18, 3.5 µp? 4.6 x 150 mm, Tr = 14.43 min, pureza = 99%; Columna: columna Waters XBridge Phenyl 3.5 µp? 4.6 x 150 mm, Tr = 13.18 min, pureza = 99%. 5- (3- (terc-butilcarbamoil) fenil) -2- (4-fluorofenil) -N- metilbenzofuran-3 -carboxamida Se añadió DIEA (50 µ? , 0.29 mmol) a una suspensión de ácido 3- (2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil)benzofuran-5-il) benzoico (50 mg, 0.13 mmol) y HATU (60 mg, 0.16 mmol) en DMF (0.5 mi) . Los sólidos se disolvieron durante 5 minutos, punto en el que se añadió tere-butilamina (20 µ?, 0.19 mmol) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se diluyó con CH3CN (1 mi) , se filtró, se purificó por HPLC prep, se concentró y se secó en un horno de vacío durante el fin de semana a 40 °C dando el compuesto del epígrafe (39 mg, 69% de rendimiento) como un polvo blanco. RMN de ? (500 MHz , DMSO-d6) 6 ppm 8.53 (c, J" = 4.37 Hz , 1 H) 8.08 (s, 1 H) 8.01 (dd, J = 8.24, 5.80 Hz, 2 H) 7.92 (d, J = 7.93 Hz, 2 H) 7.84 (d, J" = 7.63 Hz , 1 H) 7.77 - 7.82 (m, 2 H) 7.73 - 7.77 (m, 1 H) 7.55 (t, J = 7.63 Hz, 1 H) 7.40 (t, J" = 8.85 Hz, 2 H) 2.87 (d, J" = 4.58 Hz, 3 H) 1.42 (s, 9 H) . RMN de 13C (125 MHz, DMSO-d6) d ppm 166.20 (s) 163.22 (s) 162.66 (d, J = 246 Hz) 152.56 (s) 152.52 (s) 140.06 (s) 136.53 (s) 135.76 (s) 129.38 (d, J = 12 Hz) 129.36 (s) 128.70 (s) 127.86 (s) 126.27 (s) 125.86 (s) 125.70 (d, J = 2.5 Hz) 124.83 (s) 118.90 (s) 115.93 (d, J = 20 Hz) 113.88 (s) 111.60 (s) 50.85 (s) 28.60 (s) 26.19 (s). Procedimiento LC/EM: Disolvente A = CH3CN al 5%/H20 al 95%/NH4OAc 10 mM, Disolvente B = CH3CN al 95%/H20 al 5%/NH40Ac 10 mM, %B inicial = 0, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de detección = 3 min, Caudal = 5 ml/min, Columna: XBridge C18 5 µt? 4.6 x 50 mm; HPLC Tr = 1.57, (ES-) m/z (M") = 443. Procedimiento HPLC analítico: Disolvente A = CH3CN al 5%/H20 al 95%/TFA al 0.1%, Disolvente B = CH3CN al 95%/H20 al 5%/TFA al 0.1%, %B inicial = 10, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de detección = 18 min, Caudal = 1 ml/min. Columna: Waters Sunfire C-18, 3.5 µp? 4.6 x 150 mm, Tr = 11.71 min, pureza = 100%; Columna: columna Waters XBridge Phenyl 3.5 µ?? 4.6 x 150 mm, Tr = 9.53 min, pureza = 100%. 2- (4-Fluorofenil) -5-hidroxi-N-metil-6-nitrobenzofuran-3- carboxamida A una mezcla de 2- (4-fluorofenil) -5-isopropoxi-N-metil-6-nitrobenzofuran-3-carboxamida (210.5 mg, 0.565 mmol) en CH2C12 (14 mi) a 0 °C en N2 se añadió tricloroborano (1.70 mi, 1.7 mmol) (solución 1M en CH2C12) . La mezcla se agitó a continuación a temperatura ambiente durante 17 hr . La mezcla se evaporó. Al residuo naranja rojizo se añadieron 7 mi de H20 y luego 3.5 mi de HCl 1N y se dejó reposar hasta que el sólido viró a amarillo. El producto sólido se filtró entonces y se lavó con 3 x 3 mi H20 y se secó (182 mg, 93%) . RMN de LH (500 MHz, DMSO-d6) d 10.18 (s ancho, 1H) , 8.53 (m, 1H) , 8.31 (s, 1H) , 7.98 (dd aparente, J = 8.85, 5.49, 2H) , 7.43 (t aparente, J = 8.85, 2H) , 7.28 (s, 1H, ) , 2.84 (aparece como d, J = 4.58, 3H) . Las LC/EM se realizaron usando un instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y Waters MICROMASS®. Procedimiento HPLC : Disolvente A = MeOH al 10% -H20 al 90% - TFA al 0.1%, Disolvente B = MeOH al 90% - H20 al 10% - TFA al 0.1%, %B inicial = 0 , %B final = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de detección = 3 min, Caudal = 4 ml/min, Columna: XTERRA* MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H)+ = 331.21, HPLC Tr = 1.442 min.
Trifluorometanosulfonato de 2- (4-fluorofenil) -3- (met ilcarbamoil ) -6 -nitrobenzofuran- 5 - i lo A una mezcla de 2- (4-fluorofenil) -5-hidroxi-N- metil-6-nitrobenzofuran-3-carboxamida (100 mg, 0.303 mmol) en CH2C12 (4 mi) a temperatura ambiente en N2 se añadió trietilamina (0.084 mi, 0.606 mmol) . La mezcla se enfrió entonces hasta 0 °C y luego se añadió 1 , 1 , 1- trifluoro-N- fenil-N- (trifluorometilsulfonil ) metanosulfonamida (162 mg, 0.454 mmol) . La suspensión naranja se agitó entonces a temperatura ambiente durante 23 hr. La mezcla se evaporó. Al residuo verde grisáceo se añadieron 3 mi de H20, el producto sólido se filtró y se lavó con 3 x 3 mi H20 y se secó (130.8 mg, 89%) . RMN de ?? (500 MHz, DMS0-d6) d 8.84 (s, 1H) , 8.62 (s ancho, 1H), 8.02 (td, J = 5.65, 2.44, 2H) , 7.96 (s, 1H, ) , 7.48 (td, J" = 8.77, 2.59, 2H) , 2.85 (aparece como d, J = 3.97, 3H) . Las LC/EM se realizaron usando un instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y aters MICROMASS*. Procedimiento HPLC: Disolvente A = MeOH al 10% - H20 al 90% - TFA al 0.1%, Disolvente B = MeOH al 90% - H20 al 10% - TFA al 0.1%, %B inicial = 0 , %B final = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de detección = 3 min, Caudal = 4 ml/min, Columna: XTERRA® MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H)+ = 463.25, HPLC Tr = 1.700 min.
Procedimiento General: Se agitó a 90 °C durante aproximadamente 1.5 a 5 horas una mezcla de trifluorometanosulfonato de 2- (4-fluorofenil) -3- (met ilcarbamoil ) benzofuran- 5 - ilo (o el análogo 6-nitro) (0.3 mmol, 1 equiv.), ácido 3 -boronobenzoico (1.5 equiv. ) , carbonato de cesio (1.7 equiv.) y Pd(PPh3)4 (0.1 equiv.) en una mezcla de H20 (0.6 ml ) /l , 4-dioxano (3.00 ml) en N2. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con 3 ml de 1, 4-dioxano. La mezcla se filtró a través de un disco Whatman PTFE 4.5 uM y se concentró. A la mezcla se añadieron 4 ml de HC1 1N, se diluyó con 5 ml de H20. Los precipitados se filtraron y se lavaron con 3 x 4 ml de H20 y se secó. El material bruto se purificó como se ha indicado o se usó para la etapa de acoplamiento de amida sin purificación posterior. A una mezcla del derivado ácido 3 - (benzofuran- 5 - il ) benzoico obtenido antes (0.074 mmol, 1 equiv.), amina (1.5 equiv.) y tetrafluorborato de 2- (??-benzo [d] [1,2,3] triazol - 1 - il ) -1,1,3,3-tetrametilisouronio (2 equiv.) en DMF (1 mi) a temperatura ambiente en N2 se añadió N, N-diisopropiletilamina (3 equiv. ) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 23 hr . La mezcla se diluyó con MeOH y se purificó como se ha indicado, por ejemplo, por HPLC de fase inversa preparativa Shimadzu-VP. Ácido 4-fluoro-3- (2- (4 - f luorofenil ) -3- (met ilcarbamoil ) benzofuran- 5 - il ) benzoico .
RMN de XH (500 MHz, DMS0-d6) d 13.17 (s, 1H) , 8.51 (c, J = 4.27, 1H) , 8.13 (dd, J = 7.78, 1.98, 1H) , 8.01 (dd aparente, J = 8.70, 5.34, 3H) , 7.81 (d, J = 8.54, 1H) , 7.80 (s, 1H) , 7.61 (d, J = 8.54, 1H) , 7.49 (dd, J = 10.07, 8.85, 1H) , 7.41 (t aparente, J = 8.85, 2H) , 2.85 (aparece como d, J" = 4.58, 3H) . Las LC/EM se realizaron usando un instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 ® nm y aters MICROMASS . Procedimiento HPLC: Disolvente A = MeOH al 10% - H20 al 90% - TFA al 0.1%, Disolvente B = MeOH al 90% - H20 al 10% - TFA al 0.1%, %B inicial = 0, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de detección = 3 min, Caudal = 4 ml/min, Columna: XTERRA® MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H)+ = 408.29, HPLC Tr = 1.693 rain. 5- (2-Fluoro-5- (1-fenilciclopropilcarbamoil) fenil) -2- (4- fluorofenil) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida Purificación por HPLC de fase inversa preparativa Shimadzu-VP usando el procedimiento de separación: Disolvente A = MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B = MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, %B inicial = 50, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 10 min, Tiempo de detección = 12 min, Caudal = 25 ml/min, Columna: Waters-Sunfiré 19 x 100 mm S5, Recolección de la fracción: 8.79 - 9.35 min. (Detección UV a 220 nm) . RMN de XH (500 MHz, DMSO-d6) d 9.33 (s, 1H) , 8.51 (c, J = 4.58, 1H) , 8.15 (dd, J = 7.48, 2.29, 1H) , 8.00 (dd, J = 9.00, 5.34, 2H) , 7.97 (m, 1H) , 7.83 (s, 1H) , 7.82 (d, J" = 8.60, 1H) , 7.64 (d, J = 8.55, 1H) , 7.46 (dd, J = 10.22, 8.70, 1H) , 7.41 (t, J = 9.00, 2H) , 7.29 (t, J = 7.63, 1H) , 7.28 (d, J = 7.32, 1H, ) , 7.23 (dd aparente, J" = 7.10, 2H) , 7.17 (t, J = 7.17, 1H) , 2.85 (aparece como d, J = 4.58, 3H) , 1.30 (aparece como d, 4H) . Las LC/EM se realizaron usando un instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y aters MICROMASS®. Procedimiento HPLC: Disolvente A = MeOH al 10% - H20 al 90% - TFA al 0.1%, Disolvente B = MeOH al 90% - H20 al 10% - TFA al 0.1%, %B inicial = 0, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de detección = 3 min, Caudal = 4 ml/min, Columna: XTERRA® MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H)+ = 523.44, HPLC Tr = 1.803 min. 5- (2-Fluoro-5- ( isobu ilcarbamoil) fenil) -2- (4-fluorofenil) -N- metilbenzofuran-3-carboxamida Purificación por HPLC de fase inversa preparativa Shimadzu-VP usando el procedimiento de separación: Disolvente A = MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B = MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, %B inicial = 50, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 10 min, Tiempo de detección = 12 min, Caudal = 25 ml/min. Columna: Waters-Sunfiré 19 x 100 mm S5, Recolección de la fracción: 8.47 - 9.09 min. (Detección UV a 220 nm) . RMN de 1H (500 MHz, CD30D, aparece como una mezcla de dos isómeros) d 8.06-8,04 (m, 1H) , 8.00-7,97 (m, 2H) , 7.90-7,87 (m, 2H) , 7.70 (d, J = 8.50, mayoritario) y 7.69 (d, J = 8.50, minoritario) (1H) , 7.63-7,62 (m, 1H) , 7.36-7,27 (m solapando, 3H) , 3.23 (d, J = 7.02, mayoritario) y 3.23-3,22 (d, minoritario) (2H) , 2.98 (s, mayoritario) y 2.97 (s, minoritario) (3H) , 1.97 (m, 1H) , 1.00 (d, J = 6.71, mayoritario) y 0.99 (d, J" = 6.71, minoritario) (6H) . Las LC/EM se realizaron usando un instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y aters MICRON-ASS®. Procedimiento HPLC: Disolvente A = MeOH al 10% - H20 al 90% - TFA al 0.1%, Disolvente B = MeOH al 90% - H20 al 10% - TFA al 0.1%, %B inicial = 0, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de detección = 3 min, Caudal = 4 ml/min, Columna: XTERRA® MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H)+ = 463.38, HPLC Tr = 1.772 min. Las HPLC analíticas se realizaron usando un instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y 254 nm. Procedimiento HPLC analítico: Disolvente A = MeCN al 5% - H20 al 95% - TFA al 0.1%, Disolvente B = MeCN al 95% -H20 al 5% - TFA al 0.1%, %B inicial = 50, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de detección = 18 min, Caudal = 1 ml/min, Columna: Sunfire C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 8.85 min; Columna: XBridge Phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 6.44 min. 5- (2-Cloro-5- (l-fenilciclopropilcarbamoil) fenil) -2- (4- fluorofenil ) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida Purificación por HPLC de fase inversa preparativa Shimadzu-VP usando el procedimiento de separación: Disolvente A = MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B = MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, %B inicial = 50, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 10 min, Tiempo de detección = 12 min, Caudal = 25 ml/min, Columna: aters-Sunfiré 19 x 100 mm S5, Recolección de la fracción: 9.28 - 9.85 min. (Detección UV a 220 nm) . RMN de 1H (500 MHz, CD30D, aparece como una mezcla de dos isómeros) d 9.36 (s ancho, 1H) , 7.98-7,94 (m solapando, 3H) , 7.85 (dd, J = 8.39, 2.29, mayoritario) y 7.86.-7,83 (dd, minoritario) (1H) , 7.75 (d, J = 1.83, mayoritario) y 7.75-7,74 (d, minoritario) (1H) , 7.66 (d, J = 8.55, mayoritario) y 7.66-7,64 (d, minoritario) (1H) , 7.633 (d, J = 8.00, mayoritario) y 7.626 (d, J = 8.50, minoritario) (1H) , 7.48 (dd, J = 8.55, 1.83, mayoritario) y 7.49-7,47 (dd, minoritario) (1H) , 7.29-7,25 (m solapando, 6H) , 7.17 (m, 1H) , 2.95 (s, mayoritario) y 2.94 (s, minoritario) (3H) , 1.36-1,34 (aparece como d, 4H) . Las LC/EM se realizaron usando un instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y Waters MICROMASS®. Procedimiento HPLC : Disolvente A = MeOH al 10% -H20 al 90% - TFA al 0.1%, Disolvente B = MeOH al 90% - H20 al 10% - TFA al 0.1%, %B inicial = 0, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de detección = 3 min, Caudal = 4 mi/min, Columna: XTERRA® MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H)+ = 539.37, 541.38, HPLC Tr = 1.868 min. Las HPLC analíticas se realizaron usando un instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y 254 nm. Procedimiento HPLC analítico: Disolvente A = MeCN al 5% - H20 al 95% - TFA al 0.1%, Disolvente B = MeCN al 95% - H20 al 5% - TFA al 0.1%, %B inicial = 50, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de detección = 18 min, Caudal = 1 ml/min, Columna: Sunfire C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 10.84 min; Columna: XBridge Phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 8.3.7 min. 5- (2 -Cloro-5- ( isobutilcarbamoil ) fenil) -2- (4 - fluorofenil ) -N- metilbenzofuran-3 -carboxamida Purificación por HPLC de fase inversa preparativa Shimadzu-VP usando el procedimiento de separación: Disolvente A = MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B = MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, %B inicial = 50, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 10 min, Tiempo de detección = 12 min, Caudal = 25 ml/min, Columna: Waters-Sunfiré 19 x 100 mm S5, Recolección de la fracción: 9.01 - 9.47 min. (Detección UV a 220 nm) . RMN de 1H (500 MHz, CD30D, aparece como una mezcla de dos isómeros) d 7.98 (mayoritario) y 7.97 (minoritario) (dd, 2H) , 7.91 (d, J = 2.14, mayoritario) y 7.91-7,90 (d, minoritario) (1H) , 7.82 (dd, J = 8.24, 2.14, mayoritario) y 7.82.-7,80 (dd, minoritario) (1H) , 7.75 (m, 1H) , 7.65 (dd, J = 16, 8.39, mayoritario) y 7.64 (dd, J = 16.5, 8.55, minoritario) (2H) , 7.49 (dd, J = 8.24, 1.83, mayoritario) y 7.49-7,47 (dd, minoritario) (1H) , 7.27 (t, J = 8.85, mayoritario) y 7.29-7,25 (m aparente, minoritario) (2H) , 3.22 (d, J = 7.02, mayoritario) y 3.21 (d, J = 7.02, mayoritario) (2H) , 2.96 (s, mayoritario) y 2.95 (s, minoritario) (3H) , 1.95 (m, 1H) , 0.98 (d, J = 6.71, mayoritario) y 0.97 (d, J = 6.71, minoritario) (6H) . Las LC/EM se realizaron usando un instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y Waters MICROMASS@ . Procedimiento HPLC: Disolvente A = MeOH al 10% - H20 al 90% - TFA al 0.1%, Disolvente B = MeOH al 90% - H20 al 10% - TFA al 0.1%, %B inicial = 0, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de detección = 3 min, Caudal = 4 ml/min, Columna: XTERRA® MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H)+ = 479.33, 481.36, HPLC Tr = 1.830 min. Las HPLC analíticas se realizaron usando un instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y 254 nm. Procedimiento HPLC analítico: Disolvente A = MeCN al 5% - H20 al 95% - TFA al 0.1%, Disolvente B = MeCN al 95% - H20 al 5% - TFA al 0.1%, %B inicial = 50, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de detección = 18 min, Caudal = 1 ml/min, Columna: Sunfire C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 9.66 min; Columna: XBridge Phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 7.19 min. Ácido 3- (2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) -6- nitrobenzofuran-5- il) -4 -metoxibenzoico Las LC/EM se realizaron usando un instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y Waters MICROMASS . Procedimiento HPLC: Disolvente A = MeOH al 10% - H20 al 90% -TFA al 0.1%, Disolvente B = MeOH al 90% - H20 al 10% - TFA al 0.1%, %B inicial = 0, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de detección = 3 min, Caudal = 4 ml/min, Columna: XTERRA® MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H) + = 465.31, HPLC Tr = 1.568 min. 2- (4-Fluorofenil) -5- (5- ( isobutilcarbamoil ) -2 -metoxifenil ) -N- raetil-6-nitrobenzofuran-3 -carboxamida Purificación por HPLC de fase inversa preparativa Shimadzu-VP usando el procedimiento de separación: Disolvente A = MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B = MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, %B inicial = 50, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 10 min, Tiempo de detección = 12 min, Caudal = 25 ml/min, Columna: aters-Sunfiré 19 x 100 mm S5, Recolección de la fracción: 7.79 - 8.36 min. (Detección UV a 220 nm) . RMN de H (500 MHz, DMSO-d6) 6 8.62 (c, J = 4.48, 1H) , 8.48 (s, 1H) , 8.46 (t, J = 5.80, 1H) , 8.05 (dd, J = 9.00, 5.34, 2H) , 7.96 (dd, 1H) , 7.95 (s aparente, 1H) , 7.68 (s, 1H) , 7.46 (t, J = 8.85, 2H) , 7.14 (d, J = 8.55, 1H) , 3.69 (s, 3H) , 3.11 (d ancho, 2H) , 2.83 (aparece como d, J = 4.58, 3H) , 1.87 (m, 1H) , 0.91 (d, J = 6.71, 6H) . Las LC/EM se realizaron usando un instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y Waters MICROMASS®. Procedimiento HPLC : Disolvente A = MeOH al 10% - H20 al 90% - TFA al 0.1%, Disolvente B = MeOH al 90% - H20 al 10% - TFA al 0.1%, %B inicial = 0, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de detección = 3 min, Caudal = 4 ml/min, Columna: XTERRA* MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) ra/z (M+H) + = 520.40, HPLC Tr = 1.688 min. Las HPLC analíticas se realizaron usando un instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y 254 nm. Procedimiento HPLC analítico: Disolvente A = MeCN al 5% - H20 al 95% - TFA al 0.1%, Disolvente B = MeCN al 95% - H20 al 5% - TFA al 0.1%, %B inicial = 50, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de detección = 18 min, Caudal = 1 ml/min, Columna: Sunfire C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 7.93 min; Columna: XBridge Phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 6.30 min. Ácido 3- (2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) -6- nitrobenzofuran-5-il) benzoico Purificación por HPLC de fase inversa preparativa Shimadzu-VP usando el procedimiento de separación: Disolvente A = MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B = MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, %B inicial = 50, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 10 min, Tiempo de detección = 12 min, Caudal = 25 ml/min, Columna: Waters-Sunfiré 19 x 100 mm S5, Recolección de la fracción: 6.98 - 7.51 min. (Detección UV a 220 nm) . RMN de 1H (500 MHz , DMSO-d6) d 13.17 (s, 1H) , 8.60 (m, 1H) , 8.54 (s, 1H) , 8.08-8,05 (m solapando, 2H) , 8.02 (d, J = 7.63, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.74 (s, 1H) , 7.67-7,61 (m solapando, 2H) , 7.46 (t aparente, J = 8.85, 2H) , 2.84 (aparece como d, J = 4.58, 3H) . Las LC/EM se realizaron usando un instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y Waters MICROMASS®. Procedimiento HPLC : Disolvente A = MeOH al 10% - H20 al 90% - TFA al 0.1%, Disolvente B = MeOH al 90% - H20 al 10% - TFA al 0.1%, %B inicial = 0, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de detección = 3 min, Caudal = 4 ml/min, Columna: XTERRA® MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H) + = 435.27, HPLC Tr = 1.588 min. 2- (4-Fluorofenil) -N-metil-6-nitro-5- (3- (1- fenilciclopropilcarbamoil) fenil ) benzofuran-3 -carboxamida Se preparó 2- (4 -Fluorofenil ) -N-metil-6-nitro-5- (3- ( 1-fenilciclopropilcarbamoil) fenil ) benzofuran- 3 -carboxamida como se describe en el procedimiento general. La mezcla de reacción se concentró y luego se añadió agua en exceso. Los precipitados blanquecinos del producto se filtraron, se lavaron tres veces con agua y se secaron. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) d 9.31 (s, 1H) , 8.60 (ra, 1H) , 8.55 (s, 1H) , 8.05 (m, 2H) , 7.99-7,97 (m solapando, 2H) , 7.75 (s, 1H) , 7.59-7,53 (m solapando, 2H) , 7.46 (t, J = 8.70, 2H) , 7.29 (t, J = 7.02, 2H) , 7.24 (s, 1H) , 7.23 (d, J = 7.02, 1H) , 7.17 (t, J = 6.71, 1H,), 2.83 (s, 3H) , 1.29 (aparece como d, 4H) . Las LC/EM se realizaron usando un instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y Waters MICROMASS . Procedimiento HPLC: Disolvente A = MeOH al 10% - H20 al 90% - TFA al 0.1%, Disolvente B = MeOH al 90% - H20 al 10% - TFA al 0.1%, %B inicial = 0, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de detección = 3 min, Caudal = 4 ml/min, Columna: XTERRA® MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H)+ = 550.45, HPLC Tr = 1.738 min. 6-Amino-2- (4 -fluorofenil ) -N-metil-5- (3- (1- fenilciclopropilcarbamoil) fenil ) benzofuran-3 -carboxamida Se disolvió 2- (4-fluorofenil) -N-metil-6-nitro-5- (3- ( 1-fenilciclopropilcarbamoil) fenil) benzofuran-3 -carboxamida (83.3 mg, 0.152 mmol) en N2 a temperatura ambiente en DMF (2 mi) y luego se añadió acetato de etilo (10 mi) . La mezcla quedó como una solución marrón clara transparente. A la mezcla se añadió paladio (97 mg, 0.045 mmol, 5%/C), se purgó con H2 usando un balón y se agitó la mezcla en H2 durante aproximadamente 8 hr. La mezcla se diluyó con EtOAc y se filtró a través de un disco Whatman PTFE 45 uM. El filtrado se evaporó. El residuo se trituró con 3 x 1 mi de Et20 (la solución de Et20 se separó usando una pipeta) y se secó el producto sólido naranja claro (64.4 mg, 82%) . RM de ¾ (500 MHz, DMSO-dg) d 9.26 (s, 1H) , 8.32 (c, J = 4.17, 1H) , 7.94-7,89 (m solapando, 3H) , 7.97 (s, 1H) , 7.62 (d, J" = 6.8, 1H) , 7.58 (c, 1H) , 7.34 (t, J = 8.70, 2H) , 7.29 (t, 1H) , 7.28 (d, J = 7.50, 1H) , 7.23 (s, 2H) , 7.227 (d, J = 8.00, 1H) , 7.17 (t, J = 7.17, 1H, ) , 6.99 (s, 1H) , 5.09 (s, 2H) , 2.79 (aparece como d, J = 3.97, 3H) , 1.29 (aparece como d, 4H) . Las LC/EM se realizaron usando un instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y aters MICROMASS®. Procedimiento HPLC: Disolvente A = MeOH al 10% - H20 al 90% - TFA al 0.1%, Disolvente B = MeOH al 90% - H20 al 10% - TFA al 0.1%, %B inicial = 0, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de detección = 3 min, Caudal = 4 ml/min, Columna: XTERRA® MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm,- (ES+) m/z (M+H)+ = 520.39, HPLC Tr = 1.497 min. 2- (4-Fluorofenil) -6- (2 -metoxiacetamido) -N-metil-5- (3- (1- fenilciclopropilcarbamoil) fenil ) benzofuran-3 -carboxamida A una mezcla de ácido 2 -metoxiacético (10.40 mg, 0.115 mmol) en THF (3 mi) a temperatura ambiente en N2 se añadió 1.1 ' -carbonildiimidazol (CDI) (28.1 mg, 0.173 mmol). La mezcla se agitó a 55 °C durante 1 hr. La mezcla se transfirió luego a un matraz que contenía 6-amino-2- (4-fluorofenil) -N-metil-5- (3- (1-fenilciclopropilcarbamoil) fenil ) benzofuran-3 -carboxamida (30 mg, 0.058 mmol) a temperatura ambiente en N2. Se añadió entonces 1 , 8 -diazabiciclo [5.4.0] ndec-7-eno (DBU) (0.035 mi, 0.231 mmol) y la mezcla se agitó a 55 °C durante 2 horas 35 min. Se dejó seguidamente la mezcla reposar a temperatura ambiente durante la noche. Se volvió a agitar la mezcla a 55 °C durante 3 hr. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con MeOH y se purificó por HPLC de fase inversa preparativa Shimadzu-VP usando el procedimiento de separación: Disolvente A = MeOH al 10%-H20 al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B = MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, %B inicial = 50, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 10 min, Tiempo de detección = 12 min, Caudal = 25 ml/min, Columna: Waters-Sunfiré 19 x 100 mm S5, Recolección de la fracción: 7.28 - 7.84 min. (Detección UV a 220 nm) . RMN de E (500 MHz, DMSO-d6) d 9.29 (s, 1H) , 9.04 (s, 1H) , 8.49 (c, J = 4.58, 1H) , 8.31 (s, 1H) , 8.03-8,00 (m solapando, 3H) , 7.98 (m, 1H) , 7.59 (s, 1H) , 7.63 (s, 1H) , 7.625 (d, J = 2.44, 1H) , 7.40 (t, J = 9.00, 2H) , 7.28 (t aparente, J = 7.63, 2H, ) , 7.23 (dd aparente, 2H, ) , 7.17 (t, J = 7.17, 1H, ) , 3.90 (s, 2H) , 3.18 (s, 3?) , 2.83 (aparece como d, J = 4.58, 3H) , 1.28 (s, 4H) . Las LC/EM se realizaron usando un instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y Waters MICROMASS®. Procedimiento HPLC : Disolvente A = MeOH al 10% - H20 al 90% - TFA al 0.1%, Disolvente B = MeOH al 90% - H20 al 10% - TFA al 0.1%, %B inicial = 0, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de detección = 3 min, Caudal = 4 ml/min, Columna: XTERRA® MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H) + = 592.49, HPLC Tr = 1.652 min. Ácido 3- (terc-butoxicarbonilamino) -5- (2- ( 4 - fluorofeni 1 ) - 3 - (met ilcarbamoil ) benzofuran- 5 -il) benzoico Las LC/EM se realizaron usando un instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y Waters MICROMASSE . Procedimiento HPLC: Disolvente A = MeOH al 10% - H20 al 90% - TFA al 0.1%, Disolvente B = MeOH al 90% - H20 al 10% - TFA al 0.1%, %B inicial = 0, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de detección = 3 min, Caudal = 4 ml/min, Columna: XTERRA® MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M - Me2CCH2 + H) + = 449.35, HPLC Tr = 1.808 min. 3- (2- (4 -Fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) benzofuran- 5-il) -5- (isobutilcarbamoil) fenilcarbamato de terc-butilo Purificación por HPLC de fase inversa preparativa Shimadzu-VP usando el procedimiento de separación: Disolvente A = MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B = eOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, %B inicial = 70, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 10 min, Tiempo de detección = 12 min, Caudal = 25 ml/min, Columna: Waters-Sunfiré 19 x 100 mm S5, Recolección de la fracción: 7.13 - 7.93 min. (Detección UV a 220 nm) . RMN de H (500 MHz, DMSO-d6) ) d 9.57 (s, 1H) , 8.55 (dt, J = 10.38, 5.19, 1H) , 8.50 (s ancho, 1H) , 8.01-7,98 (m, 3H) , 7.89 (s, 1H) , 7.86-7,85 (m, 1H) , 7.81 (dd aparente, 1H) , 7.75 (s, 1H) , 7.70 (dd, J = 8.55, 1.83, 1H) , 7.41 (t aparente, J = 8.85, 2H) , 3.11 (t, J = 6.41, 2H) , 2.87 (aparece como d, J" = 4.58, 3H) , 1.88 (ddd, J = 13.50, 6.64, 6.41, 1H) , 1.55 (s) y 1.51 (s) (9H) , 0.92 (d, J" = 6.50, mayoritario) y 0.91 (d, J = 6.50, minoritario) (6H) . Las LC/EM se realizaron usando un instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y Waters MICROMASS®. Procedimiento HPLC: Disolvente A = MeOH al 10% - H20 al 90% - TFA al 0.1%, Disolvente B = MeOH al 90% - H20 al 10% - TFA al 0.1%, %B inicial = 0, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de detección = 3 min, Caudal = 4 ml/min, Columna: XTERRA® MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H) + = 560.40, HPLC Tr = 1.898 min. Las HPLC analíticas se realizaron usando un instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y 254 nm. Procedimiento HPLC analítico: Disolvente A = MeCN al 5% - H20 al 95% - TFA al 0.1%, Disolvente B = MeCN al 95% -H20 al 5% - TFA al 0.1%, %B inicial = 70, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de detección = 18 min, Caudal = 1 ml/min, Columna: Sunfire C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 5.77 min; Columna: XBridge Phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 3.70 min. 2- (4-Fluorofenil) -5- (3- (isobutilcarbamoil) fenil) -N-metil-6- nitrobenzofuran-3 -carboxamida Purificación por HPLC de fase inversa preparativa Shimadzu-VP usando el procedimiento de separación: Disolvente A = MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B = MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, %B inicial = 50, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 10 min, Tiempo de detección = 12 min, Caudal = 25 ml/min, Columna: aters-Sunfiré 19 x 100 mm S5, Recolección de la fracción: 7.89 - 8.57 min. (Detección UV a 220 nm) . RMN de H (500 MHz, DMSO-c¾) d 8.59 (m, 2H) , 8.54 (s, 1H) , 8.05 (m, 2H) , 7.93 (d, J = 7.63, 1H) , 7.90 (s, 1H) , 7.75 (s, 1H) , 7.57 (t aparente, J = 7.63, 1H) , 7.54 (t aparente, 1H) , 7.46 (t aparente, J = 8.85, 2H) , 3.11 (t, J = 6.41, 2H) , 2.84 (aparece como d, J = 4.58, 3H) , 1.87 (m, 1H) , 0.91 (d, J= 6.71, 6H) . Las LC/EM se realizaron usando un instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y Waters MICROMASS0. Procedimiento HPLC: Disolvente A = MeOH al 10% - H20 al 90% - TFA al 0.1%, Disolvente B = MeOH al 90% - H20 al 10% - TFA al 0.1%, %B inicial = 0, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de detección = 3 min, Caudal = 4 ml/min, Columna: XTERRA* MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H)+ = 490.41, HPLC Tr = 1.693 min. Las HPLC analíticas se realizaron usando un instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y 254 nm. Procedimiento HPLC analítico: Disolvente A = MeCN al 5% - H20 al 95% - TFA al 0.1%, Disolvente B = MeCN al 95% - ¾0 al 5% - TFA al 0.1%, %B inicial = 70, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de detección = 18 min, Caudal = 1 ml/min, Columna: Sunfire C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 8.09 min; Columna: XBridge Phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 6.38 min. (4-Fluorofenil) -N-metil-5- (2-metil-5- fenilciclopropilcarbamoil) fenil ) benzofuran-3 -carboxamida Purificación por HPLC de fase inversa preparativa Shimadzu-VP usando el procedimiento de separación: Disolvente A = MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B = MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, %B inicial = 50, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 10 min, Tiempo de detección = 12 min, Caudal = 25 ml/min, Columna: aters-Sunfiré 19 x 100 mm S5, Recolección de la fracción: 8.92 - 9.62 min. (Detección UV a 220 nm) . R N de H (500 MHz , CD3OD) d 7.97 (dd, J = 8.85, 5.49, 2H) , 7.79 (m, 2H) , 7.65-7,64 (d solapando s, 1H) , 7.64 (s, 1H) , 7.42 (m, 1H) , 7.37 (dd, J = 8.24, 1.83, 1H) , 7.29-7,26 (m solapando, 6H) , 7.16 (m, 1H) , 2.95 (s, 3H) , 2.34 (s, 3H) , 1.36-1,33 (aparece como d, 4H) . Las LC/EM se realizaron usando un instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y Waters MICROMASS®. Procedimiento HPLC : Disolvente A = MeOH al 10% - H20 al 90% - TFA al 0.1%, Disolvente B = MeOH al 90% - H20 al 10% - TFA al 0.1%, %B inicial = 0, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de detección = 3 min, Caudal = 4 ml/min, Columna: XTERRA® MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) ra/z (M+H) + = 519.40, HPLC Tr = 1.832 min. Las HPLC analíticas se realizaron usando un instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y 254 nm. Procedimiento HPLC analítico: Disolvente A = MeCN al 5% - H20 al 95% - TFA al 0.1%, Disolvente B = MeCN al 95% - H20 al 5% - TFA al 0.1%, %B inicial = 50, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de detección = 18 min, Caudal = 1 ml/min, Columna: Sunfire C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 9.93 Columna: XBridge Phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 5- (3-Fluoro-5- (propilcarbamoil) fenil) -2- (4-fluorofenil) -timetilbenzofuran-3 -carboxamida Purificación por HPLC de fase inversa preparativa Shimadzu-VP usando el procedimiento de separación: Disolvente A = MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B = MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, %B inicial = 50, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 10 min, Tiempo de detección = 12 min, Caudal = 25 mi/min, Columna: Waters-Sunfiré 19 x 100 mm S5, Recolección de la fracción: 8.32 - 8.96 min. (Detección UV a 220 nm) . RM de *H (500 MHz, CD30D) d 8.00-7,97 (m solapando, 4H) , 7.74-7,69 (m solapando, 2H) , 7.65-7,62 (m, 1H) , 7.58-7,55 (m, 1H) , 7.29 (t, J = 8.70, 2H) , 3.39 (t, J = 7.00, 2H) , 3.00 (s, 3H) , 1.69 (m, 2H) , 1.02 (t, J = 7.48, 3H) . Las LC/EM se realizaron usando un instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y aters MICROMASS®. Procedimiento HPLC: Disolvente A = MeOH al 10% - H20 al 90% -TFA al 0.1%, Disolvente B = MeOH al 90% - H20 al 10% - TFA al 0.1%, %B inicial = 0, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de detección = 3 min, Caudal = 4 ml/min, Columna: XTERRA MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H)+ = 449.40, HPLC Tr = 1.752 min . Las HPLC analíticas se realizaron usando un instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y 254 nm. Procedimiento HPLC analítico: Disolvente A = MeCN al 5% - H20 al 95% - TFA al 0.1%, Disolvente B = MeCN al 95% -H20 al 5% - TFA al 0.1%, %B inicial = 50, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de detección = 18 min, Caudal = 1 ml/min, Columna: Sunfire C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 8.08 min; Columna: XBridge Phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 5.87 min. 5 - ( 3 - ( erc-Butilcarbamoil ) -4 -fluorofenil) -2 - (4 - fluorofenil ) - N-metilbenzofuran-3 -carboxamida Purificación por HPLC de fase inversa preparativa Shimadzu-VP usando el procedimiento de separación: Disolvente A = MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B = eOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, %B inicial = 50, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 10 min, Tiempo de detección = 12 min, Caudal = 25 ml/min, Columna: Waters-Sunfiré 19 x 100 mm S5, Recolección de la fracción: 8.48 - 9.02 min. (Detección UV a 220 nm) . RMN de XH (500 MHz, CD30D) d 7.97-7,94 (m solapando, 2H) , 7.90 (dd, J = 6.87, 2.59, 1H) , 7.88 (s, 1H) , 7.78 (ddd, J" = 8.47, 4.65, 2.44, 1H) , 7.64 (m, 2H) , 7.30-7,25 (m solapando, 3H) , 2.99 (s, 3?) , 1.50 (2, 9?) . Las LC/EM se realizaron usando un instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y Waters MICROMASSE . Procedimiento HPLC : Disolvente A = MeOH al 10% - H20 al 90% - TFA al 0.1%, Disolvente B = MeOH al 90% - H20 al 10% - TFA al 0.1%, %B inicial = 0, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de detección = 3 min, Caudal = 4 ml/min, Columna: XTERRA® MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H) + = 463.36, HPLC Tr = 1.788 min. Las HPLC analíticas se realizaron usando un instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y 254 nm. Procedimiento HPLC analítico: Disolvente A = MeCN al 5% - H20 al 95% - TFA al 0.1%, Disolvente B = MeCN al 95% - H20 al 5% - TFA al 0.1%, %B inicial = 50, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de detección = 18 min, Caudal = 1 ml/min, Columna: Sunfire C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 9.97 min; Columna: XBridge Phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 6.81 min. (3-Amino-5- (isobutilcarbamoil) fenil) -2- (4-fluorofenil) - metilbenzof ran-3 -carboxamida Obtenida como la sal clorhidrato a partir de desprotección de 3- (2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) benzofuran-5-il ) -5- ( isobutilcarbamoil) fenilcarbamato de tere-butilo usando HCl 4 M en 1,4-dioxano (t.a.). RMN de ¾ (500 MHz, CD3OD) d 8.26 (s, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 7.97 (dd, J = 7.63, 5.49, 2H) , 7.87 (s, 2H) , 7.75 (s, 2H) , 7.30 (t, J = 8.39, 2H) , 3.28 (d, J = 7.02, 2H) , 2.99 (s, 3H) , 2.00 (ra, 1H) , 1.02 (d, J = 6.71, 6H) . Las LC/EM se realizaron usando un instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y Wat rs MICROMASS®. Procedimiento HPLC: Disolvente A = MeOH al 10% - H20 al 90% - TFA al 0.1%, Disolvente B = MeOH al 90% - H20 al 10% - TFA al 0.1%, %B inicial = 0 , %B final = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de detección = 3 min, Caudal = 4 ml/min, Columna: XTERRA® MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z ( +H)+ = 460.42, HPLC Tr = 1.510 min. Las HPLC analíticas se realizaron usando un instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y 254 nm. Procedimiento HPLC analítico: Disolvente A = MeCN al 5% - H20 al 95% - TFA al 0.1%, Disolvente B = MeCN al 95% -H20 al 5% - TFA al 0.1%, %B inicial = 10, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de detección = 18 min, Caudal = 1 ml/min, Columna: Sunfire C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 8.96 min; Columna: XBridge Phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 9.23 min. Ácido 3- (2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) benzofuran-5- il) -2 -metoxibenzoico Purificación por HPLC de fase inversa preparativa Shimadzu-VP usando el procedimiento de separación: Disolvente A = MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B = MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, %B inicial = 50, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 10 min, Tiempo de detección = 12 min, Caudal = 25 ml/min, Columna: Waters-Sunfiré 19 x 100 mm S5, Recolección de la fracción: 7.02 - 7.76 min. (Detección UV a 220 nm) . RMN de XH (500 MHz , CD3OD) d 8.00-7,97 (m solapando, 2H) , 7.84 (d, J = 1.53, 1H) , 7.81 (dd, J = 7.63, 1.83, 1H) , 7.67 (d, J = 8.50, 1H) , 7.63-7,60 (m solapando, 2H) , 7.32-7,26 (m solapando, 3H) , 3.50 (s, 3H) , 2.97 (s, 3H) . Las LC/EM se realizaron usando un instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y Waters MICROMASS®. Procedimiento HPLC: Disolvente A = MeOH al 10% - H20 al 90% - TFA al 0.1%, Disolvente B = MeOH al 90% - H20 al 10% - TFA al 0.1%, %B inicial = 0, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de detección = 3 min, Caudal = 4 ml/min, Columna: XTERRA® MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H) + = 420.27, HPLC Tr = 1.623 min. Las HPLC analíticas se realizaron usando un instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y 254 nm. Procedimiento HPLC analítico: Disolvente A = MeCN al 5% - H20 al 95% - TFA al 0.1%, Disolvente B = MeCN al 95% -H20 al 5% - TFA al 0.1%, %B inicial = 50, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de detección = 18 min, Caudal = 1 ml/min, Columna: Sunfire C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 6.08 min; Columna: XBridge Phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 4.83 min. 2- (4-Fluorofenil) -5- (2-metoxi-3- (1- fenilciclopropilcarbamoil) fenil) -N-metilbenzofuran-3 - carboxamida Purificación por HPLC de fase inversa preparativa Shimadzu-VP usando el procedimiento de separación: Disolvente A = MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B = MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, %B inicial = 50, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 10 min, Tiempo de detección = 12 min, Caudal = 25 ml/min, Columna: Waters-Sunfiré 19 x 100 mm S5, Recolección de la fracción: 8.65 - 9.45 min. (Detección UV a 220 nm) . R N de XH (500 MHz, CD30D) d 7.99-7,96 (m solapando, 2H) , 7.87 (d, J = 1.83, 1H) , 7.69-7,63 (m solapando, 3H) , 7.57 (dd, J =7.48, 1.68, 1H) , 7.40 (d, J = 7.63, 1H) , 7.39 (s, 1H) , 7.34-7,27 (m solapando, 5H) , 7.20 (t, J = 7.17, 1H) , 3.41 (s, 3H) , 2.97 (s, 3H) , 1.40-1,37 (aparece como d, 4H) . Las LC/EM se realizaron usando un instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y Waters MICROMASS®. Procedimiento HPLC: Disolvente A = MeOH al 10% -H20 al 90% - TFA al 0.1%, Disolvente B = MeOH al 90% - H20 al 10% - TFA al 0.1%, %B inicial = 0, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de detección = 3 min, Caudal = 4 ml/min, Columna: XTERRA MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H)+ = 535.45, HPLC Tr = 1.833 min. Las HPLC analíticas se realizaron usando un instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y 254 nm. Procedimiento HPLC analítico: Disolvente A = MeCN al 5% - H20 al 95% - TFA al 0.1%, Disolvente B = MeCN al 95% - H20 al 5% - TFA al 0.1%, %B inicial = 50, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de detección = 18 min, Caudal = 1 ml/min, Columna: Sunfire C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 9.93 min; Columna: XBridge Phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 7.75 min. 5- (2-Cloro-5- (1- (2 -clorofenil ) ciclopropilcarbamoil) fenil) -2- (4 -fluorofenil ) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida Purificación por HPLC de fase inversa preparativa Shimadzu-VP usando el procedimiento de separación: Disolvente A = MeOH al 10%-H20 al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B = MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, %B inicial = 80, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 10 min, Tiempo de detección = 12 min, Caudal = 25 ml/min, Columna: aters-Sunfiré 19 x 100 mm S5, Recolección de la fracción: 5.53 - 6.33 min. (Detección UV a 220 nm) . RMN de H (500 MHz, CD30D) d 7.99-7,96 (m solapando, 2H) , 7.84 (d, J" = 2.14, 1H) , 7.79 (dd, J = 7.17, 1.98, 1H) , 7.74 (dd, J = 8.39, 2.29, 1H) , 7.72 (d, J = 1.53, 1H) , 7.65 (d, J" = 8.55, 1H) , 7.58 (d, J = 8.54, 1H) , 7.45 (dd, J- = 8.55, 1.83, 1H) , 7.37 (dd, J = 7.25, 1.75, 1H) , 7.30-7,23 (m solapando, 4H) , 2.95 (s, 3H) , 1.34-1,24 (aparece como d, 4H) . Las LC/EM se realizaron usando un instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y aters MICROMASS* . Procedimiento HPLC: Disolvente A = MeOH al 10% - H20 al 90% -TFA al 0.1%, Disolvente B = MeOH al 90% - H20 al 10% - TFA al 0.1%, %B inicial = 0, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de detección = 3 min, Caudal = 4 ml/min. Columna: XTERRA* MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H) + = 573.38, HPLC Tr = 1.945 min. Las HPLC analíticas se realizaron usando un instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y 254 nm. Procedimiento HPLC analítico: Disolvente A = MeCN al 5% - H20 al 95% - TFA al 0.1%, Disolvente B = MeCN al 95% -H20 al 5% - TFA al 0.1%, %B inicial = 50, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de detección = 18 min, Caudal = 1 ml/min, Columna: Sunfire C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 12.00 min; Columna: XBridge Phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 8.98 min. (2-Cloro-5- (3-fenilpentan-3-ilcarbamoil) fenil) uorofenil ) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida Purificación por HPLC de fase inversa preparativa Shimadzu-VP usando el procedimiento de separación: Disolvente A = MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B = MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, %B inicial = 80, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 10 min, Tiempo de detección = 12 min, Caudal = 25 ml/min, Columna: Waters-Sunfiré 19 x 100 mm S5, Recolección de la fracción: 6.08 - 6.89 min. (Detección UV a 220 nm) . RMN de XH (500 MHz , CD3OD) d 8.00-7,97 (m solapando, 2H) , 7.87 (d, . J = 2.14, 1H) , 7.80 (dd, J = 8.24, 2.14, 1H) , 7.76 (d, J = 1.53, 1H) , 7.68 (d, J = 8.54, 1H) , 7.64 (d, J = 8.00, 1H) , 7.50 (dd, J = 8.55, 1.53, 1H) , 7.42 (d, J = 7;32, 2H) , 7.34-7,27 (m solapando, 4H) , 7.20 (d, J = 7.32, 1H) , 2.96 (s, 3H) , 2.35 (m, 2H) , 2.08 (m, 2H) , 0.80 (t, J = 7.32, 6H) . Las LC/EM se realizaron usando un instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y Waters MICROMASS*. Procedimiento HPLC : Disolvente A = MeOH al 10% - H20 al 90% -TFA al 0.1%, Disolvente B = MeOH al 90% - H20 al 10% - TFA al 0.1%, %B inicial = 0, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de detección = 3 min, Caudal = 4 ml/min, Columna: XTERRA® MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H) + = 569.47, HPLC Tr = 1.972 min. Las HPLC analíticas se realizaron usando un instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y 254 nm. Procedimiento HPLC analítico: Disolvente A = MeCN al 5% - H20 al 95% - TFA al 0.1%, Disolvente B = MeCN al 95% -H20 al 5% - TFA al 0.1%, %B inicial = 50, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de detección = 18 min, Caudal = 1 ml/min, Columna: Sunfire C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 13.37 min; Columna: XBridge Phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 10.24 min. 6-Acetamido-2- (4-fluorofenil) -N-metil-5- (3- (1- fenilciclopropilcarbamoil ) fenil ) benzofuran-3 -carboxamida Preparada a partir de 6-amino-2- (4-fluorofenil) -N-metil-5- (3- (1-fenilciclopropilcarbamoil) fenil)benzofuran-3-carboxamida de una forma similar a la descrita. RMN de ""? (500 MHz , DMSO-d6) d 9.34 (s, 1H) , 9.28 (s, 1H) , 8.48 (m, 1H) , 8.03-8,00 (m solapando, 3H) , 7.93 (m, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 7.58-7,56 (m solapando, 3H) , 7.40 (t, J = 8.85, 2H) , 7.30-7,27 (m solapando, 2H) , 7.23-7,21 (m solapando, 2H) , 7.17 (t, J = 7.32, 1H) , 2.83 (aparece como d, J = 4.58, 3H) , 1.92 (s; 3H) , 1.29 (aparece como s, 4H) . Las LC/EM se realizaron usando un instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y Waters MICRC-MASS*. Procedimiento HPLC : Disolvente A = MeOH al 10% - H20 al 90% - TFA al 0.1%, Disolvente B = MeOH al 90% - H20 al 10% - TFA al 0.1%, %B inicial = 0, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de detección = 3 min, Caudal = 4 ml/min, Columna: XTERRA® MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H) + = 562.42, HPLC Tr = 1.547 min. 6-Amino-2- (4-fluorofenil) -5- (3- (isobu ilcarbamoil) fenil) -N- metilbenzofuran-3-carboxamida Obtenida a partir de la reducción de 2- (4-f luorofenil) -5- (3- (isobutilcarbamoil) fenil) -N-metil-6 -ni t robenzofuran- 3 - carboxamida usando H2 con Pd al 5%/C como catalizador (1:6 DMF/EtOAc, t.a.) de una forma similar a la descrita. RMN de 1H (500 MHz , DMS0-d6) d 8.54 (t, J = 5.95, 1H) , 8.33 (c, J = 4.58, 1H) , 7.94-7,91 (m solapando, 3H), 7.85 (d, J" = 7.32, 1H) , 7.61-7,55 (m solapando, 2H) , 7.34 (t, J = 8.70, 2H) , 7.23 (s, 1H) , 6.99 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.11 (d, J" = 7.02, 2H) , 2.80-2,79 (aparece como d, 3H) , 1.87 (m, 1H) , 0.91 (d, J = 6.71, 6H) . Las LC/EM se realizaron usando un instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y Waters MI CROMASS® . Procedimiento HPLC : Disolvente A = MeOH al 10% - H20 al 90% - TFA al 0.1%, Disolvente B = MeOH al 90% - H20 al 10% - TFA al 0.1%, %B inicial = 0, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de detección = 3 min, Caudal = 4 ml/min, Columna: XTERRA® MS 7 um , C18, 3.0 x 50 mm; ( ES+ ) m/z (M+H)+ = 460.38, HPLC Tr = 1.407 min. 5- (2-Fluoro-5- (1-fenilciclopropilcarbamoil) fenil) -2- (4- fluorofenil) -N-metil-6-nitrobenzofuran-3-carboxamida R N de LH (500 MHz , DMSO-d6) d 9.33 (s, 1H) , 8.64 (s, 2H) , 8.12 (dd, J" = 7.32, 2.14, 1H) , 8.08-8,05 (m solapando, 3H) , 7.83 (s, 1H) , 7.47 (t, J = 8.85, 2H) , 7.42 (t, J = 9.30, 1H) , 7.31-7,28 (m solapando, 2H) , 7.25-7,23 (m solapando, 2H) , 7.17 (t, J = 7.17, 1H) , 2.84 (aparece como d, J = 4.58, 3H) , 1.31-1,28 (aparece como d, 4H) . Las LC/EM se realizaron usando un instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y Waters MICROMASS®. Procedimiento HPLC : Disolvente A = MeOH al 10% - H20 al 90% - TFA al 0.1%, Disolvente B = MeOH al 90% - H20 al 10% - TFA al 0.1%, %B inicial = 0, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de detección = 3 min, Caudal = 4 mi/min, Columna: XTERRA* MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H) + = 568.39, HPLC Tr = 1.768 min. Las HPLC analíticas se realizaron usando un instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y 254 nm. Procedimiento HPLC analítico: Disolvente A = MeCN al 5% - H20 al 95% - TFA al 0.1%, Disolvente B = MeCN al 95% - H20 al 5% - TFA al 0.1%, %B inicial = 50, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de detección = 18 min, Caudal = 1 ml/min, Columna: Sunfire C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 9.28 min; Columna: XBridge Phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 7.82 min . 6-Amino-5- (2-fluoro-5- (1-fenilciclopropilcarbamoil) fenil) -2- (4 -fluorofenil ) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida Obtenida a partir de la reducción de 5- (2-fluoro-5- ( 1-fenilciclopropilcarbamoil) fenil) -2- (4 - fluorofenil ) -N-metil-6-nitrobenzofuran-3-carboxamida usando H2 con Pd al 5%/C como catalizador (1:5 DMF/EtOAc , t.a.) de una forma similar a la descrita. Las LC/EM se realizaron usando un instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y aters MICROMASS0. Procedimiento HPLC : Disolvente A = MeOH al 10% -H20 al 90% - TFA al 0.1%, Disolvente B = MeOH al 90% - H20 al 10% - TFA al 0.1%, %B inicial = 0 , %B final = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de detección = 3 min, Caudal = 4 ml/min, Columna: XTERRA® MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H)+ = 538.41, HPLC Tr = 1.510 min. 6-Amino-5- (2-fluoro-5- (1-fenilpropilcarbamoil) fenil) -2- (4- fluorofenil) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida Obtenida como producto secundario a partir de la sobrerreducción de 5- (2-fluoro-5- (1-fenilciclopropilcarbamoil ) fenil) -2- (4-fluorofenil) -N-metil - 6 -nitrobenzofuran-3 -carboxamida en las condiciones usando H2 con Pd al 5%/C como catalizador (1:5 DMF/EtOAc, t.a.). El producto se obtuvo como una sal TFA después de purificación por HPLC de fase inversa preparativa Shimadzu-VP usando el procedimiento de separación: Disolvente A = MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B = MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, %B inicial = 50, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 10 min, Tiempo de detección = 12 min, Caudal = 25 ml/min, Columna: Waters-Sunfiré 19 x 100 mm S5, Recolección de la fracción: 6.52 - 7.08 min. (Detección UV a 220 nm) . RMN de XH (500 MHz , CD30D) d 7.98 (m, 1H) , 7.93-7,91 (m solapando, 3H) , 7.51 (s, 1H) , 7.40-7,38 (m solapando, 2H) , 7.34 (d, J = 7.60, 1H) , 7.33 (t, J = 7.78, 2H) , 7.27-7,23 (m solapando, 4H) , 4.99 (t, J = 7.48, 1H) , 2.92 (s, 3H) , 1.94 (m, 2H) , 0.99 (t, J = 7.32, 3H) . Las LC/EM se realizaron usando un instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y aters MICRC-MASS® . Procedimiento HPLC: Disolvente A = MeOH al 10% -H20 al 90% - TFA al 0.1%, Disolvente B = MeOH al 90% - H20 al 10% - TFA al 0.1%, %B inicial = 0 , %B final = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de detección = 3 min, Caudal = 4 ml/min, Columna: XTERRA® MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm,- (ES+) m/z (M+H)+ = 540.45, HPLC Tr = 1.587 min. Las HPLC analíticas se realizaron usando un instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y 254 nm. Procedimiento HPLC analítico: Disolvente A = MeCN al 5% - H20 al 95% - TFA al 0.1%, Disolvente B = MeCN al 95% - H20 al 5% - TFA al 0.1%, %B inicial = 50, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de detección = 18 min, Caudal = 1 ml/min, Columna: Sunfire C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 6.56 min; Columna: XBridge Phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 5.42 min. 5- (2-Fluoro-5- ( 1 -fenilciclopropilcarbamoil ) fenil) -2- (4- fluorofenil) -N-metil-6- (metilsulfonamido) benzofuran-3 - carboxamida Preparada a partir del acoplamiento entre 6-amino- 5- (2-fluoro-5- (1-fenilciclopropilcarbamoil) fenil) -2- (4- fluorofenil ) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida y cloruro de metanosulfonilo (N, N-diisopropiletilamina, ClCH2CH2Cl, t.a.) , seguido por la hidrólisis del intermedio N- (metilsulfonil) metanosulfonamida (Cs2C03, H20/1 , 4 -dioxano 1:5, 90 °C) . Purificación por HPLC de fase inversa preparativa Shimadzu-VP usando el procedimiento de separación: Disolvente A = MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B = MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, %B inicial = 50, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 10 min, Tiempo de detección = 12 min, Caudal = 25 ml/min, Columna: Waters - Sunf i re 19 x 100 mm S5, Recolección de la fracción: 6.70 - 7.25 min. (Detección UV a 220 nm) . RMN de 1R (500 MHz , CD3OD) d 8.00-7,95 (m solapando, 4H) , 7.83 (s, 1H) , 7.66 (s, 1H) , 7.35 (t, J = 9.00, 1H) , 7.30-7,27 (m solapando, 6H) , 7.18 (m, 1H) , 2.94 (s, 3H) , 2.88 (s, 3H) , 1.37-1,35 (aparece como d, 4H) . Las LC/EM se realizaron usando un instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y Waters MI CROMASS* . Procedimiento HPLC : Disolvente A = MeOH al 10%. - H20 al 90% - TFA al 0.1%, Disolvente B = MeOH al 90% - H20 al 10% - TFA al 0.1%, %B inicial = 0, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de detección = 3 min, Caudal = 4 ml/min, Columna: XTERRA® MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H)+ = 616.48, HPLC Tr = 1.563 min. Las HPLC analíticas se realizaron usando un instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y 254 nm . Procedimiento HPLC analítico: Disolvente A = MeCN al 5% - H20 al 95% - TFA al 0.1%, Disolvente B = MeCN al 95% - H20 al 5% - TFA al 0.1%, %B inicial = 50, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de detección = 18 min, Caudal = 1 ml/min, Columna: Sunfire C18, 3.5 um , 4.6 x 150 mm , Tr = 6.57 min; Columna: XBridge Phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm , Tr = 5.80 min . 5- (2-Fluoro-5- (1-fenilpropilcarbamoil) fenil) -2- (4- fluorofenil) -N-metil-6- (metilsulfonamido) benzofuran-3 - carboxamida Preparada de una forma similar a 5- (2-fluoro-5- (1-fenilciclopropilcarbamoil) fenil) -2- (4 -fluorofenil ) -N-metil-6-(metilsulfonamido)benzofuran-3-carboxamida. Purificación por HPLC de fase inversa preparativa Shimadzu-VP usando el procedimiento de separación: Disolvente A = MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B = MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, %B inicial = 50, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 10 min, Tiempo de detección = 12 min, Caudal = 25 ml/min, Columna: aters-Sunfiré 19 x 100 mm S5, Recolección de la fracción: 7.35 - 7.81 min. (Detección UV a 220 nm) . RMN de XH (500 MHz, CD30D) d 8.00-7,93 (m solapando, 4H) , 7.83 (s, 1H) , 7.66 (s, 1H) , 7.41 (d solapando con s , J = 8.00, 1H) , 7.40 (s, 1H) , 7.35-7,32 (m solapando, 3H) , 7.29 (t, J = 8.10, 2H) , 7.25 (t, J = 7.93, 1H) , 4.99 (t, J = 7.48, 1H) , 2.94 (s, 3H) , 2.89 (s, 3H) , 1.94 (m, 2H) , 1.00 (t, J = 7.17, 3H) . Las LC/EM se realizaron usando un instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y Waters MICROMASS®. Procedimiento HPLC: Disolvente A = MeOH al 10% - H20 al 90% - TFA al 0.1%, Disolvente B = MeOH al 90% - H20 al 10% - TFA al 0.1%, %B inicial = 0, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de detección = 3 min, Caudal = 4 ml/min, Columna: XTERRA* MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H)+ = 618.48, HPLC Tr = 1.637 min. Las HPLC analíticas se realizaron usando un instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y 254 nm. Procedimiento HPLC analítico: Disolvente A = MeCN al 5% - H20 al 95% - TFA al 0.1%, Disolvente B = MeCN al 95% -H20 al 5% - TFA al 0.1%, %B inicial = 50, %B final = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de detección = 18 min, Caudal = 1 ml/min, Columna: Sunfire C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 7.76 min; Columna: XBridge Phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 6.37 min. 2- (2- (4 -Fluorofenil ) -3- (metilcarbamoil) benzofuran-5- iloxi ) acetato de metilo A un matraz de fondo redondo de 50 mi se añadió 2- (4-fluorofenil) -5-hidroxi-N-metilbenzofuran-3-carboxamida (285 mg, 1 mmol) , carbonato potásico (207 mg, 1.500 mmol) y bromoacetato de metilo (0.101 mi, 1.1 mmol) en D F (3 mi) dando una suspensión amarilla. La mezcla se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno durante la noche. El producto bruto se diluyo con 100 mi de diclorometano, se lavó con agua, luego salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El residuo se purificó usando BIOTAGE® Horizon empleando un gradiente de 0 a 30% de metanol en dielorómetaño y una columna de gel de sílice 40+M. El producto se trituró entonces con acetato de etilo frío dando un 73% de rendimiento (259 mg) de producto, un sólido amorfo blanco después de secar al vacío.
Los datos LC/EM se obtuvieron en una LC analítica Shimadzu /LC MICROMASS® Platform (ESI+) a 220nm usando el siguiente conjunto de condiciones: Columna PHENOMENEX8 ??µ?? C18, 4.6 x 30mm, con un gradiente de 0-100% de B (B = metanol al 90% calidad HPLC/ ácido trifluoracético al 0.1%/ agua calidad HPLC al 10%) , (A = agua calidad HPLC al 90%/ ácido trifluoracético al 0.1%/ metanol al 10% calidad HPLC), en 2 minutos con un mantenimiento de 1 minuto a una velocidad de 5 ml/minuto. Los espectros de RM se registraron a temperatura ambiente usando un espectrómetro Bruker DRX300. Los desplazamientos químicos se expresan en ppm con respecto al disolvente deuterado usado. Las constantes de acoplamiento se expresan en hertz . La multiplicidad del pico se expresa usando las siguientes abreviaturas: s (singlete) , d (doblete) , dd (doblete de dobletes) , t (triplete) , m (multiplete) , a (ancho). RMN de XH (300 MHz , CD3OD) d ppm 2.93 (s, 3 H) , 3.79 (s, 3 H) , 4.75 (s, 2 H) , 7.01 (dd, J = 8.97, 2.38 Hz, 1 H) , 7.15 (d, J = 2.38 Hz, 1 H) , 7.22 (t, J = 8.78 Hz, 2 H) , 7.46 (d, J = 8.97 Hz , 1 H) , 7.88 (m, 2 H) . LCMS m/z 358.27 (M+H) , Rt 1.553 min., 97.4% de pureza. Ácido 2- (2- (4 -fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) benzofuran-5- iloxi ) acético A un matraz de fondo redondo de 50 mi se añadió 2-(2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) benzofuran-5-iloxi) acetato de metilo (132.3 mg, 0.370 mmol) y 2 equivalentes de trimetilsilanolato potásico (95 mg, 0.740 mmol) junto con una solución 1:1 de tetrahidrofurano/diclorometano (10 mi) dando una mezcla heterogénea amarilla. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El producto bruto se enfrió entonces hasta 0°C, se diluyo de nuevo con diclorometano y se acidificó con HCl 1 N. El producto se extrajo, se lavó con agua y luego salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de evaporar el disolvente, el producto se trituró con hexano dando un 91% de rendimiento (115 mg) , un sólido blanco amorfo después de secar al vacío. Los datos LC/EM se obtuvieron en una LC analítica Shimadzu /LC MICROMASS® Platform (ESI+) a 220nm usando el siguiente conjunto de condiciones: Columna PHENOMENEX® 10µp\ C18, 4.6 x 30mm, con un gradiente de 0-100% de B (B = metanol al 90% calidad HPLC/ ácido trifluoracético al 0.1%/ agua calidad HPLC al 10%), (A = agua calidad HPLC al 90%/ ácido trifluoracético al 0.1%/ metanol al 10% calidad HPLC) , en 2 minutos con un mantenimiento de 1 minuto a una velocidad de 5 ml/minuto. Los espectros de RMN se registraron a temperatura ambiente usando un espectrómetro Bruker DRX300. RMN de H (300 MHz , DMSO-d6) d ppm 2.82 (d, J = 4.39 Hz, 3 H) , 4.72 (s, 2 H) , 7.00 (dd, J = 8.78, 2.56 Hz, 1 H) , 7.0.8 (d, J = 2.56 Hz, 1 H) , 7.35 (t, J" = 8.97 Hz , 2 H) , 7.57 (d, J = 8.78 Hz, 1 H) , 7.92 (dd, J = 8.78, 5.49 Hz, 2 H) , 8.34 (m, 1 H) . LCMS m/z 344.27 (M+H) , J?t 1.450 min., 96.0% de pureza. (metilcarbamoil) benzofuran-5-il) benzoico A un tubo herméticamente cerrado de 250 mi se añadió trifluorometanosulfonato de 2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) benzofuran-5-ilo (3.55 g, 8.5 mmol) , dioxano (50 mi), agua (10 mi), tetraquis (trifenilfosfina) paladio ( 0 ) (0.196 g, 0.170 mmol), ácido 5-borono-2 -clorobenzoico (2.55 g, 12.75 mmol) y carbonato de cesio (4.15 g, 12.75 mmol). El tubo se selló y se calentó en un baño de aceite durante la noche a 85 °C. La mezcla de reacción se enfrió entonces, se diluyó con 300 mi de HC1 0.5M frío y se agitó durante 30 minutos. El sólido resultante se lavó con HCl 0.5 N y luego con agua y se dejó secar al vacío dando un rendimiento cuantitativo de ácido 2-cloro-5- (2- (4-fluorofenil) -3-(metilcarbamoil ) benzofuran-5-il) benzoico que se usó sin purificación posterior. Los datos LC/EM se obtuvieron en una LC analítica Shimadzu /LC MICROMASS® Platform (ESI+) a 220nm usando el siguiente conjunto de condiciones: Columna Waters Sunfire 5 µp? C18, 4.6 x 50mm, con un gradiente de 0-100% de B (B = acetonitrilo calidad HPLC al 90%/ ácido trifluoracético al 0.1%/ agua calidad HPLC al 10%) , (A = agua calidad HPLC al 90%/ ácido trifluoracético al 0.1%/ acetonitrilo calidad HPLC al 10%) , en 3 minutos con un mantenimiento de 1 minuto a una velocidad de 4 ml/minuto.
LCMS m/z 424.77 (M+H) , Rt 2.150 min. , 90% de pureza. Ácido 3-cloro-5- (2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) benzofuran- 5 - il ) benzoico A un tubo herméticamente cerrado de 250 mi se añadió trifluorometanosulfonato de 2- (4-f luorofenil) -3- (metilcarbamoil) benzofuran- 5 - ilo (3.55 g, 8.5 mmol) , dioxano (50 mi), agua (10 mi) , tetraquis (trifenilfosf ina) paladio ( 0) (0.196 g, 0.170 mmol) , ácido 5-borono-3-clorobenzoico (2.55 g, 12.75 mmol) y carbonato de cesio (4.15 g, 12.75 mmol). El tubo se cerró herméticamente y se calentó en un baño de aceite durante la noche a 85 °C. La mezcla de reacción se enfrió seguidamente, se diluyó con 300 mi de HC1 0.5M frío y se agitó durante 30 minutos. El sólido resultante se lavó con HCl 0.5 N luego con agua y se dejó secar al vacío dando un rendimiento cuantitativo de ácido 3-cloro-5- (2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) benzofuran-5-il) benzoico que se usó sin purificación posterior. Los datos LC/EM se obtuvieron en una LC analítica Shimadzu /LC MICRON-ASS® Platform (ESI+) a 220nm usando el siguiente conjunto de condiciones: Columna Waters Sunfire 5 µp? C18, 4.6 x 50mm, con un gradiente de 0-100% de B (B = acetonitrilo calidad HPLC al 90%/ ácido trifluoracético al 0.1%/ agua calidad HPLC al 10%) , (A = agua calidad HPLC al 90%/ ácido trifluoracético al 0.1%/ acetonitrilo calidad HPLC al 10%), en 3 minutos con un mantenimiento de 1 minuto a una velocidad de 4 ml/minuto. LCMS m/z 424.09 (M+H) , Rt 2.658 min., 88% de pureza. Ácido 4-cloro-3- (2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) benzofuran-5-il) benzoico A un tubo herméticamente cerrado de 250 mi se añadió trifluorometanosulfonato de 2- (4-fluorofenil) -3-(metilcarbamoil)benzofuran-5-ilo (3.55 g, 8.5 mmol) , dioxano (50 mi), agua (10 mi), tetraquis (trifenilfosfina) paladio ( 0 ) (0.196 g, 0.170 mmol), ácido 3-borono-4-clorobenzoico (2.55 g, 12.75 mmol) y carbonato de cesio (4.15 g, 12.75 mmol). El tubo se cerró herméticamente y se calentó en un baño de aceite durante la noche a 85°C. La mezcla de reacción se enfrió seguidamente, se diluyó con 300 mi de HCl 0.5M frío y se agitó durante 30 minutos. El sólido resultante se lavó con HCl 0.5 N luego con agua y se dejó secar al vacío dando un rendimiento cuantitativo de ácido 4-cloro-5- (2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil ) benzofuran-5- il) benzoico que se usó sin purificación posterior. Los datos LC/EM se obtuvieron en una LC analítica Shimadzu /LC MICROMASS ® Platform (ESI+) a 220nm usando el siguiente conjunto de condiciones: Columna Waters Sunfire 5µt? C18, 4.6 x 50mm, con un gradiente de 0-100% de B (B = acetonitrilo calidad HPLC al 90%/ ácido trifluoracético al 0.1%/ agua calidad HPLC al 10%) , (A = agua calidad HPLC al 90%/ ácido trifluoracético al 0.1%/ acetonitrilo calidad HPLC al 10%), en 3 minutos con un mantenimiento de 1 minuto a una velocidad de 4 ml/minuto. La pureza HPLC se determinó usando una LC analítica Shimadzu a 220nm y 256nm con una columna Waters Sunfire C18 3.5µp? de 4.6 x 150mm empleando agua/acetonitrilo/TFA al 0.1% con un gradiente de B del 10-100% (B = acetonitrilo calidad HPLC al 95%/ ácido trifluoracético al 0.1%/ agua calidad HPLC al 5%), (A = agua calidad HPLC al 95% / ácido trifluoracético al 0.1%/acetonitrilo calidad HPLC al 5%), en 10 minutos con un mantenimiento de 10 minutos a una velocidad de 1 ml/minuto. La pureza HPLC se confirmó entonces con un sistema de disolvente ortogonal y columna usando una LC analítica Shimadzu con una columna Waters XBridge Phenyl C18 3.5µp? 4.6 x 150mm empleando agua/metanol/ bicarbonato amónico 10 mM con un gradiente de B del 10-100% (B = metanol calidad HPLC al 95%/ bicarbonato amónico 10 mM / agua calidad HPLC al 5%) , (A agua calidad HPLC al 95% / bicarbonato amónico 10 mM / metanol calidad HPLC al 5%) , en 10 minutos con un mantenimiento de 10 minutos a una velocidad de 1 ml/minuto. RMN de K (500 MHz, DMF-d7) d ppm 2.95 (d, J = 4.58 Hz, 3 H) , 7.39 - 7.47 (m, 2 H) , 7.57 (dd, J = 8.55, 1.83 Hz, 1 H) , 7.81 (dd, J = 15.72, 8.39 Hz, 2 H) , 7.87 (d, J = 1.83 Hz, 1 H) , 8.04 - 8.14 (m, 4 H) , 8.40 (d, J = 4.58 Hz, 1 H) . LCMS m/z 424.90 (M+H) , Rt 2.287 min. HPLC Rt 9.749min. (Sunfire C18) y 10.518min. (XBridge Phenyl C18), 94% de pureza. 5- (4-Cloro-3- ( isobutilcarbamoil ) fenil) -2- (4 - fluorofenil ) -N- metilbenzofuran-3 -carboxamida A un matraz de fondo redondo de 250 mi se añadió ácido 2-cloro-5- (2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil ) benzofuran-5-il) benzoico (3.62 g, 8.55 mmol) , 2-metilpropan-1-amina (1.274 mi, 12.83 mmol), N-etil-N,N-diisopropilamina (2.98 mi, 17.10 mmol) y 3 eq. de HATU, hexafluorofosfato (V) de (2- (3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-b] piridin-3-il) -1,1,3,3-tetrametilisouronio (9.75 g, 25.7 mmol)) junto con 114 mi de DMF. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción bruta se transfirió a un embudo de separación, se diluyó con 300 mi de diclorometano y se lavó con 100 mi de HCl 1 N, agua y salmuera. Después de secar sobre sulfato de magnesio el residuo bruto se hizo pasar a través de un tapón de gel de sílice y se evaporó hasta un sólido color castaño. El sólido se trituró con éter dietílico y luego acetonitrilo frío dando un 48% de rendimiento de 5- (4-cloro-3- (isobutilcarbamoil) fenil)-2-(4-fluorofenil) -N-metilbenzofuran- 3 -carboxamida, como un polvo amarillo claro. El espectro de R N se registró a temperatura ambiente usando un espectrómetro Bruker DRX500. Los datos LC/EM se obtuvieron en una LC analítica Shimadzu /LC MICROMASS® Platform (ESI+) a 220nm usando el siguiente conjunto de condiciones: Columna aters Sunfire 5µp? C18, 4.6 x 50mm, con un gradiente de 0-100% de B (B = acetonitrilo calidad HPLC al 90%/ ácido trifluoracético al 0.1%/ agua calidad HPLC al 10%) , (A = agua calidad HPLC al 90%/ ácido trifluoracético al 0.1%/ acetonitrilo calidad HPLC al 10%), en 3 minutos con un mantenimiento de 1 minuto a una velocidad de 4 ml/minuto. La pureza HPLC se determinó usando una LC analítica Shimadzu a 220nm y 256nm con una columna Waters Sunfire C18 3.5 µt? de 4.6 x 150mm empleando agua/acetonitrilo/TFA al 0.1% con un gradiente de B del 10-100% (B = acetonitrilo calidad HPLC al 95%/ ácido trifluoracético al 0.1%/ agua calidad HPLC al 5%), (A = agua calidad HPLC al 95% / ácido trifluoracético al 0.1%/acetonitrilo calidad HPLC al 5%), en 10 minutos con un mantenimiento de 10 minutos a una velocidad de 1 ml/minuto. La pureza HPLC se confirmó entonces con un sistema de disolvente ortogonal y columna usando una LC analítica Shimadzu con una columna Waters XBridge Phenyl C18 3.5µp? 4.6 x 150mm empleando agua/metanol/ bicarbonato amónico 10 mM con un gradiente de B del 10-100% (B = metanol calidad HPLC al 95%/ bicarbonato amónico 10 mM / agua calidad HPLC al 5%) , (A agua calidad HPLC al 95% / bicarbonato amónico 10 mM / metanol calidad HPLC al 5%) , en 10 minutos con un mantenimiento de 10 minutos a una velocidad de 1 ml/minuto. RMN de XH (500 MHz , acetona-d6) d ppm 1.02 (d, J=6.71 Hz, 6 H) , 1.92 - 2.01 (m, 1 H) , 2.99 (d, J = 4.88 Hz, 3 H) , 3.28 (t, J = 6.41 Hz, 2 H) , 7.33 (t, J" = 8.70 Hz, 2 H) , 7.56 (d, J = 8.24 Hz, 1 H) , 7.61 (s ancho, 1 H) , 7.66 (s ancho, 1 H) , 7.68 - 7.74 (m, 2 H) , 7.74 - 7.82 (m, 2 H) , 8.01 - 8.06 (m, 1 H) , 8.13 (dd, J=8.70, 5.34 Hz, 2 H) . LCMS m/z 479.06 (M+H) , Rt 2.367 min. HPLC J?t 10.263min. (Sunfire C18) y 11.753min. (XBridge Phenyl C18) , 93% de pureza. 5- (4-Cloro-3- (2-fenilpropan-2-ilcarbamoil) fenil) -2- (4- fluorofenil) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida A un vial de 3.54 cm3 (2 dracmas) se añadió ácido 2-cloro-5- (2- (4 - fluorofenil ) -3- (metilcarbamoil) benzofuran- 5 -il) benzoico (42.4 mg, 0.1 mmol) en DMF (2 mi) junto con cumilamina (0.029 mi, 0.200 mmol), N, N-diisopropiletilamina (0.035 mi, 0.200 mmol) y HATU (114 mg, 0.300 mmol) dando una solución amarilla. El vial se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción bruta se evacuó casi hasta sequedad, se recogió en 2 mi de metanol y se purificó usando una HPLC preparativa Shimadzu empleando metanol/agua/TFA al 0.1% donde el disolvente A era MeOH al 10% / H20 al 90% / ácido trifluoracético al 0.1% y el disolvente B era H20 al 10% / MeOH al 90% / ácido trifluoracético al 0.1% con una columna PHENOMENEX* Luna ??µt? C18 30xl00mm a un gradiente de B del 30-100% y un caudal de 40 ml/minuto durante 10 minutos con 10 minutos de mantenimiento. Los tubos que contiene producto purificado se ® evaporaron durante la noche en un Savant/Thermo SPEEDVAC dando un 45% de rendimiento de 5- (4-cloro-3- (2-fenilpropan-2- ilcarbamoil) fenil) -2- (4-fluorofenil) -N-metilbenzofuran-3-carboxamida como un polvo blanco. El espectro de RMN se registró a temperatura ambiente usando un espectrómetro Bruker DRX300. Los datos LC/EM se obtuvieron en una LC analítica Shimadzu /LC MICROMASS® Platform (ESI+) a 220nm usando el siguiente conjunto de condiciones: Columna aters Sunfire 5µt? C18, 4.6 x 50mm, con un gradiente de 0-100% de B (B = acetonitrilo calidad HPLC al 90%/ ácido trifluoracético al 0.1%/ agua calidad HPLC al 10%), (A = agua calidad HPLC al 90%/ ácido trifluoracético al 0.1%/ acetonitrilo calidad HPLC al 10%) , en 3 minutos con un mantenimiento de 1 minuto a una velocidad de 4 ml/minuto. La pureza HPLC se determinó usando una LC analítica Shimadzu a 220nm y 256nm con una columna Waters Sunfire C18 3.5µp? de 4.6 x 150mm empleando agua/acetonitrilo/TFA al 0.1% con un gradiente de B del 10-100% (B = acetonitrilo calidad HPLC al 95%/ ácido trifluoracético al 0.1%/ agua calidad HPLC al 5%), (A = agua calidad HPLC al 95% / ácido trifluoracético al 0.1%/acetonitrilo calidad HPLC al 5%), en 10 minutos con un mantenimiento de 10 minutos a una velocidad de 1 ml/minuto. La pureza HPLC se confirmó entonces con un sistema de disolvente ortogonal y columna usando una LC analítica Shimadzu con una columna Waters XBridge Phenyl C18 3.5µt? 4.6 x 150mm empleando agua/metanol/ bicarbonato amónico 10 mM con un gradiente de B del 10-100% (B = metanol calidad HPLC al 95%/ bicarbonato amónico 10 mM / agua calidad HPLC al 5%) , (A agua calidad HPLC al 95% / bicarbonato amónico 10 mM / metanol calidad HPLC al 5%) , en 10 minutos con un mantenimiento de 10 minutos a una velocidad de 1 ml/minuto. RMN de XH (300 MHz, cloroformo-d) d ppm 1.87 (s, 6 H) , 3.02 (d, J = 4.76 Hz, 3 H) , 6.03 (d, J = 4.76 Hz, 1 H) , 6.62 (s, 1 H) , 7.13 - 7.23 (m, 2 H) , 7.24 - 7.31 (m, 1 H) , 7.33 - 7.42 (m, 2 H) , 7.45 (d, J = 8.42 Hz, 1 H) , 7.48 - 7.63 (m, 5 H) , 7.83 - 8.00 (m, 4 H) . LCMS m/z 542.90 (M+H) , Rt 2.608 min. HPLC Rt 11.069min. (Sunfire C18) y 12.111min. (XBridge Phenyl C18) , 97.8% de pureza. 2- (4-Fluorofenil) -N-metil-5- (2- (2-fenilpropan-2- ilcarbamoil ) bifenil-4 - il) benzofuran- 3-carboxamida A un vial de microondas de 2 mi se añadió dioxano (2 mi), agua (0.200 mi), (S-Phos) diciclohexil (2',6'-dimetoxibifenil-2-il) fosfina, (1.912 mg, 4.66 µ????) , 5- (4-cloro-3- (2-fenilpropan-2-ilcarbamoil) fenil) -2- (4-fluorofenil) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida (0.0126 g, 0.023 mmol) , fosfato potásico tribásico (0.020 g, 0.093 mmol), acetato de paladio(II) (1.046 mg, 4.66 µt???) y ácido fenilborónico (8.52 mg, 0.070 mmol). El vial se tapó, se desgasificó, se purgó con N2 y se calentó en el microondas durante 10 minutos a 150°C. El producto bruto se recogió en una solución 1:1 de DMF/acetonitrilo y se purificó por una HPLC preparativa Shimadzu empleando acetonitrilo/TFA al 0.1% /agua donde el disolvente A era acetonitrilo al 10% / H20 al 90%/ ácido trifluoracético al 0.1% y el disolvente B era H20 al 10% / acetonitrilo al 90%/ ácido trifluoracético al 0.1% con una columna Waters-Atlantis OBD 19 x 100mm 5µt? a un gradiente de B de 50-100% y un caudal de 25 ml/minuto durante 10 minutos con un mantenimiento de 10 minutos. El producto purificado se evaporó hasta sequedad durante la noche en un Savant Thermo SPEEDVAc'8 dando un rendimiento de 73% de 2- (4-fluorofenil) -N-metil-5- (2- (2-fenilpropan-2-ilcarbamoil) bifenil-4-il) benzofuran-3 -carboxamida . El espectro de RMN se registró a temperatura ambiente usando un espectrómetro Bruker DRX500. Los datos LC/EM se obtuvieron en una LC analítica Shimadzu /LC MICROMASS® Platform (ESI+) a 220nm usando el siguiente conjunto de condiciones: Columna aters Sunfire 5µ?? C18, 4.6 x 50mm, con un gradiente de 0-100% de B (B = acetonitrilo calidad HPLC al 90%/ ácido trifluoracético al 0.1%/ agua calidad HPLC al 10%), (A = agua calidad HPLC al 90%/ ácido trifluoracético al 0.1%/ acetonitrilo calidad HPLC al 10%) , en 3 minutos con un mantenimiento de 1 minuto a una velocidad de 4 ml/minuto. La pureza HPLC se determinó usando una LC analítica Shimadzu a 220nm y 256nm con una columna aters Sunfire C18 de 4.6 x 150mm empleando agua/acetonitri lo/TFA al 0.1% con un gradiente de B del 10-100% (B = acetonitrilo calidad HPLC al 95%/ ácido trif luoracético al 0.1%/ agua calidad HPLC al 5%), (A = agua calidad HPLC al 95% / ácido trif luoracético al 0.1%/acetonitrilo calidad HPLC al 5%), en 10 minutos con un mantenimiento de 10 minutos a una velocidad de 1 ml/minuto. La pureza HPLC se confirmó entonces con un sistema de disolvente ortogonal y columna usando una LC analítica Shimadzu con una columna Waters XBridge Phenyl C18 3.5µp? 4.6 x 150mm empleando agua/metanol/ bicarbonato amónico 10 mM con un gradiente de B del 10-100% (B metanol calidad HPLC al 95%/ bicarbonato amónico 10 mM / agua calidad HPLC al 5%) , (A = agua calidad HPLC al 95% / bicarbonato amónico 10 mM / metanol calidad HPLC al 5%) , en 10 minutos con un mantenimiento de 10 minutos a una velocidad de 1 ml/minuto. RMN de H (500 MHz, CD30D) d ppm 1.54 (s, 6 H) , 3.01 (s, 3 H) , 7.15 - 7.20 (m, 1 H) , 7.21 - 7.33 (m, 6 H) , 7.43 - 7.50 (m, 3 H) , 7.51 - 7.55 (m, 3 H) , 7.69 - 7.72 (m, 1 H) , 7.72 - 7.76 (m, 1 H) , 7.80 (d, J = 1.53 Hz, 1 H) , 7.84 (dd, J = 7.93, 1.83 Hz, 1 H) , 7.96 - 8.02 (m, 3 H) , 8.10 (s ancho, 1 H) . LCMS m/z 583.03 (M+H) , Rt 2.811 min. HPLC Rt 11.683min. (Sunfire C18) y 12.609min. (XBridge Phenyl C18), 99% de pureza. 5- (3 -Cloro- 5- (isobutilcarbamoil) fenil) -2- (4 - fluorofenil ) -N- metilbenzofuran-3 -carboxamida A un matraz de fondo redondo de 250 mi se añadió ácido 3-cloro-5- (2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil ) benzofuran-5-il) benzoico (3.62 g, 8.55 mmol) , 2-metilpropan-1-amina (1.274 mi, 12.83 mmol), iV-etil -N, N-diisopropilamina (2.98 mi, 17.10 mmol) y 3 eq. de HATU (hexafluorofosfato (V) de (2- (3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-b] piridin-3-il) -1,1,3,3-tetrametilisouronio (9.75 g, 25.7 mmol)) junto con 114 mi de DMF . La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción bruta se transfirió a un embudo de separación, se diluyó con 300 mi de diclorometano y se lavó con 100 mi de HCl 1 N, agua y salmuera. Después de secar sobre sulfato de magnesio el residuo bruto se hizo pasar a través de un tapón de gel de sílice y se evaporó hasta un sólido color castaño. El sólido se trituró con éter dietílico y luego acetonitrilo frío dando a 52% de rendimiento de 5- (4-cloro-3- (isobutilcarbamoil) fenil) -2- (4-fluorofenil) -N-metilbenzofuran-3-carboxamida, como un polvo amarillo claro. El espectro de RMN se registró a temperatura ambiente usando un espectrómetro Bruker DRX500. Los datos LC/EM se obtuvieron en una LC analítica Shimadzu /LC MICROMASS'" Platform (ESI+) a 220nm usando el siguiente conjunto de condiciones: Columna Waters Sunfire 5pm C18, 4.6 x 50mm, con un gradiente de 0-100% de B (B = acetonitrilo calidad HPLC al 90%/ ácido trifluoracético al 0.1%/ agua calidad HPLC al 10%) , (A = agua calidad HPLC al 90%/ ácido trifluoracético al 0.1%/ acetonitrilo calidad HPLC al 10%), en 3 minutos con un mantenimiento de 1 minuto a una velocidad de 4 ml/minuto. La pureza HPLC se determinó usando una LC analítica Shimadzu a 220nm y 256nm con una columna Waters Sunfire C18 3.5µt? de 4.6 x 150mm empleando agua/acetonitrilo/TFA al 0.1% con un gradiente de B del 10-100% (B = acetonitrilo calidad HPLC al 95%/ ácido trifluoracético al 0.1%/ agua calidad HPLC al 5%), (A = agua calidad HPLC al 95% / ácido trifluoracético al 0.1%/acetonitrilo calidad HPLC al 5%), en 10 minutos con un mantenimiento de 10 minutos a una velocidad de 1 ml/minuto. La pureza HPLC se confirmó entonces con un sistema de disolvente ortogonal y columna usando una LC analítica Shimadzu con una columna Waters XBridge Phenyl C18 3.5µp? 4.6 x 150mm empleando agua/metanol/ bicarbonato amónico 10 mM con un gradiente de B del 10-100% (B = metanol calidad HPLC al 95%/ bicarbonato amónico 10 mM / agua calidad HPLC al 5%) , (A = agua calidad HPLC al 95% / bicarbonato amónico 10 mM / metanol calidad HPLC al 5%) , en 10 minutos con un mantenimiento de 10 minutos a una velocidad de 1 ml/minuto. RMN de 1H (500 MHz, D SO-d6) d ppm 0.94 (d, J = 6.41 Hz , 6 H) , 1.72 - 1.97 (m, 1 H) , 2.87 (d, J = 4.58 Hz, 3 H) , 3.10 (t, J = 6.26 Hz, 2 H) , 7.40 (t, J = 8.85 Hz , 2 H) , 7.59 (d, J = 8.55 Hz, 1 H) , 7.69 - 7.75 (m, 2 H) , 7.76 - 7.82 (m, 2 H) , 7.90 (s ancho, 1 H) , 7.97 - 8.07 (m, 2 H) , 8.55 (s ancho, 2 H) . LCMS m/z 479.04 ( +H) , Rt 2.658 min . HPLC Rt 10.810min. (Sunfire C18) y 12.154min. (XBridge Phenyl C18) , 92% de pureza . Ácido 3 - (2 - (4 -fluorofenil ) -3 - (metilcarbamoil) benzofuran-5 - il) -4 -metoxibenzoico A un tubo herméticamente cerrado de 150 mi se añadió trifluorometanosulfonato de 2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) benzofuran-5-ilo (1.252 g, 3 mmol) , ácido 3-borono-4 -metoxibenzoico (0.882 g, 4.50 mmol), carbonato de cesio (1.466 g, 4.50 mmol), tetraquis (trifenilfosfina) paladio ( 0 ) (0.069 g, 0.060 mmol), dioxano (18 mi) y agua (3.60 mi). El vial se cerró herméticamente y se calentó en un baño de aceite durante la noche a 85°C. La mezcla de reacción se filtró entonces a través de CELITE® y se concentró al vacío. Se añadió entonces HC1 0.5N frío y la mezcla heterogénea se agitó durante 30 minutos. El producto resultante, un sólido blanco se filtró, se lavó con agua y se secó durante la noche dando un rendimiento cuantitativo de 2, ácido 3 - (2 - (4 -fluorofenil ) -3 - (metilcarbamoil ) benzofuran-5-il) -4-metoxi benzoico que se usó sin purificación posterior. LCMS m/z 420.88 (M+H) , Rt 2.002 min. , 88% de pureza. Ácido 5- (2- (4 - fluorofenil ) -3- (metilcarbamoil) benzofuran-5- il) -2-metoxibenzoico A un tubo he méticamente cerrado de 150 mi se añadió trifluorometanosulfonato de 2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) benzofuran-5-ilo (1.252 g, 3 mmol) , ácido 5-borono-2 -metoxibenzoico (0.882 g, 4.50 mmol) , carbonato de cesio (1.466 g, 4.50 mmol) , tetraquís (trifenilfosfina) paladio (0) (0.069 g, 0.060 mmol) , dioxano (18 mi) y agua (3.60 mi) . El vial se cerró herméticamente y se calentó en un baño de aceite durante la noche a 85°C. La mezcla de reacción se filtró entonces a ® través de CELITE y se concentró al vacio. Se añadió HC1 0.5N frío y la mezcla heterogénea se agitó durante 30 minutos. El producto resultante, un sólido blanco se filtró, se lavó con agua y se secó durante la noche dando un rendimiento cuantitativo de ácido 5- (2- (4-fluorofenil) -3-(metilcarbamoil) benzofuran-5-il) -2-metoxi benzoico que se usó sin purificación posterior. LCMS m/z 420.92 (M+H) , Rt 2.003 min. , 87% de pureza. 2- (4-Fluorofenil) -5- (3- ( isobutilcarbamoil ) -4 -metoxifenil ) -N- metilbenzofuran-3 -carboxamida A un vial que contenía ácido (5- (2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) benzofuran-5-il) -2 -metoxibenzoico (378.5 mg, 0.902 mmol) ) se añadió DMF (5 mi) , N, -etil-N, N-diisopropilamina (0.786 mi, 4.51 mmol), 2-metilpropan-l-amina (0.448 mi, 4.51 mmol) y HATU, (hexafluorofosfato (V) de (2- (3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-b] piridin-3-il) -1,1,3,3-tetrametilisouronio (1029 mg, 2.71 mmol)) . El vial se tapó y la solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El producto bruto se diluyó con acetato de etilo, se lavó con HCl 0.5M y se extrajo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La mezcla de reacción bruta se recogió en acetonitrilo, se filtró y se purificó usando una HPLC preparativa Shimadzu empleando acetonitrilo/agua/TFA donde el disolvente A era acetonitrilo al 10% / H20 al 90%/ ácido trifluoracético al 0.1% y el disolvente B era H20 al 10% / acetonitrilo al 90%/ ácido trifluoracético al 0.1% con una columna PHENOMENEX® Luna ??µp? C18 30xl00mm a un gradiente de 40-100% B y un caudal de 25 ml/minuto durante 10 minutos con un mantenimiento de 10 minutos. El producto purificado se concentró al vacío dando un 38% de rendimiento de 2- (4-fluorofenil) -5- (3- ( isobutilcarbamoil ) -4 -metoxifenil ) -N-metilbenzofuran-3-carboxamida como un sólido blanco. El espectro de RMN se registró a temperatura ambiente usando un espectrómetro Bruker DRX500. Los datos LC/EM se obtuvieron en una LC analítica Shimadzu /LC MICROMASS® Platform (ESI+) a 220nm usando el siguiente conjunto de condiciones: Columna Waters Sunfire 5 m C18, 4.6 x 50mm, con un gradiente de 0-100% de B (B = acetonitrilo calidad HPLC al 90%/ ácido trifluoracético al 0.1%/ agua calidad HPLC al 10%), (A = agua calidad HPLC al 90%/ ácido trifluoracético al 0.1%/ acetonitrilo calidad HPLC al 10%) , en 3 minutos con un mantenimiento de 1 minuto a una velocidad de 4 ml/minuto. La pureza HPLC se determinó usando una LC analítica Shimadzu a 220nm y 256nm con una columna Waters Sunfire C18 3.5µt? de 4.6 x 150mm empleando agua/acetonitrilo/TFA al 0.1% con un gradiente de B del 10-100% (B = acetonitrilo calidad HPLC al 95%/ ácido trifluoracético al 0.1%/ agua calidad HPLC al.5%), (A = agua calidad HPLC al 95% / ácido trifluoracético al 0.1%/acetonitrilo calidad HPLC al 5%), en 10 minutos con un mantenimiento de 10 minutos a una velocidad de 1 ml/minuto. La pureza HPLC se confirmó entonces con un sistema de disolvente ortogonal y columna usando una LC analítica Shimadzu con una columna aters XBridge Phenyl C18 4.6 x 150mm empleando agua/metanol/ bicarbonato amónico 10 mM con un gradiente de B del 10-100% (B = metanol calidad HPLC al 95%/ bicarbonato amónico 10 mM / agua calidad HPLC al 5%) , (A = agua calidad HPLC al 95% / bicarbonato amónico 10 mM / metanol calidad HPLC al 5%) , en 10 minutos con un mantenimiento de 10 minutos a una velocidad de 1 ml/minuto. RMN de 1H (500 MHz, acetona-d6) d ppm 1.00 (d, J = 6.41 Hz, 6 H) , 1.92 - 1.96 (m, 1 H) , 3.01 (d, J" = 4.27 Hz, 3 H) , 3.30 (t, J" = 6.26 Hz, 2 H) , 4.09 (s, 3 H) , 7.23 -7.39 (m, 3 H) , 7.61 (s ancho, 1 H) , 7.69 (s, 2 H) , 7.84 (dd, J = 8.39, 1.98 Hz, 1 H) , 7.99 (s, 1 H) , 8.13 (dd, J = 7.93, 5.49 Hz, 3 H) , 8.39 (d, J = 2.14 Hz, 1 H) . LCMS m/z 475.15 (M+H) , Rt 2.452 min. HPLC Rt 10.648min. (Sunfire C18) y 12.301min. (XBridge Phenyl C18) , 100% de pureza. 2- (4-Fluorofenil) -5- (4-metoxi-3- (2-fenilpropan-2 - ilcarbamoil) fenil) -N-metilbenzofuran-3-carboxamida A un vial que contenía ácido (5- (2- (4-fluorofenil) - 3- (metilcarbamoil) benzofuran-5-il) -2 -metoxibenzoico (61 mg, 0.145 mmol)) se añadió DMF (2 mi), N, -etil-N, N-diisopropilamina (0.050 mi, 0.29 mmol), cumilamina (39.3mg, 0.291 mmol) y finalmente TBTU, tetrafluoroborato de o-benzotriazol-l-il-N/iV/iV' , iV ' -tetrametiluronio (140 mg, 0.436 mmol) ) . El vial se tapó y la solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El producto bruto se diluyó con acetato de etilo, se lavó con HC1 1M y se extrajo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La mezcla de reacción bruta se recogió en acetonitrilo , se filtró y se purificó usando una HPLC preparativa Shimadzu empleando acetonitrilo/agua/TFA donde el disolvente A era acetonitrilo al 10% / H20 al 90%/ ácido trifluoracético al 0.1% y el disolvente B era H20 al 10% / acetonitrilo al 90%/ ácido trifluoracético al 0.1% con una columna PHENOMENEX* Luna ??µ?? C18 30xl00mm a un gradiente de 40-100% B y un caudal de 25 ml/minuto durante 10 minutos con un mantenimiento de 10 minutos. El producto purificado se concentró al vacío dando un 42% de rendimiento de 2- (4-fluorofenil) -5- (4-metoxi-3- (2-fenilpropan-2-ilcarbamoil) fenil) -N-metilbenzofuran-3-carboxamida como un sólido blanco. El espectro de R N se registró a temperatura ambiente usando un espectrómetro Bruker DRX500. Los datos LC/EM se obtuvieron en una LC analítica Shimadzu /LC MICROMASS® Platform (ESI+) a 220nm usando el siguiente conjunto de condiciones: Columna Waters Sunfire 5 µp? C18, 4.6 x 50mm, con un gradiente de 0-100% de B (B = acetonitrilo calidad HPLC al 90%/ ácido trifluoracético al 0.1%/ agua calidad HPLC al 10%), (A = agua calidad HPLC al 90%/ ácido trifluoracético al 0.1%/ acetonitrilo calidad HPLC al 10%) , en 3 minutos con un mantenimiento de 1 minuto a una velocidad de 4 ml/minuto. La pureza HPLC se determinó usando una LC analítica Shimadzu a 220nm y 256nm con una columna Waters Sunfire C18 de 4.6 x 150mm empleando agua/acetonitrilo/TFA al 0.1% con un gradiente de B del 10-100% (B = acetonitrilo calidad HPLC al 95%/ ácido trifluoracético al 0.1%/ agua calidad HPLC al 5%), (A = agua calidad HPLC al 95% / ácido trifluoracético al 0.1%/acetonitrilo calidad HPLC al 5%), en 10 minutos con un mantenimiento de 10 minutos a una velocidad de 1 ml/minuto. La pureza HPLC se confirmó entonces con un sistema de disolvente ortogonal y columna usando una LC analítica Shimadzu con una columna Waters XBridge Phenyl C18 3.5µp? 4.6 x 150mm empleando agua/metanol/ bicarbonato amónico 10 mM con un gradiente de B del 10-100% (B = metanol calidad HPLC al 95%/ bicarbonato amónico 10 mM / agua calidad HPLC al 5%) , (A = agua calidad HPLC al 95% / bicarbonato amónico 10 mM / metanol calidad HPLC al 5%) , en 10 minutos con un mantenimiento de 10 minutos a una velocidad de 1 ml/minuto. RMN de H (500 MHz , CD3OD) d ppm 1.69 - 1.88 (m, 6 H) , 2.99 (s, 3 H) , 4.09 (s, 3 H) , 7.20 - 7.32 (m, 4 H) , 7.36 (t, J = 7.63 Hz, 2 H) , 7.52 (d, J = 8.24 Hz, 2 H) , 7.57 - 7.64 (m, 2 H) , 7.79 - 7.89 (m, 2 H) , 7.96 (t, J = 6.10 Hz, 2 H) , 8.12 (s ancho, 1 H) . LCMS m/z 537.13 (M+H) , Rt 2.705 min. HPLC Rt 11.563min. (Sunfire C18) y 12.876min. (XBridge Phenyl C18) , 93% de pureza. 2- (4-Fluorofenil) -5- (5- ( isobutilcarbamoil ) -2-metoxifenil) -N- metil benzofuran-3 -carboxamida A un matraz de fondo redondo de 100 mi se añadió ácido 3- (2- (4 - fluorofenil ) -3- (metilcarbamoil) benzofuran-5-il) -4-metoxibenzoico (1258 mg, 3 mmol) , DMF (40 mi), 2-metilpropan-l-amina (447 µ? , 4.50 mmol), iV-etil-N, iV-diisopropilamina (1.1 mi, 6.00 mmol) y finalmente HATU hexafluorofosfato (V) de (2 - ( 3H- [1 , 2 , 3 ] triazolo [4 , 5 -b] piridin-3-il) -1 , 1 , 3 , 3-tetrametilisouronio (3422 mg, 9.00 mmol)). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El producto bruto se diluyó con acetato de etilo, se lavó con HCl 1M y se extrajo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo bruto se cargo en una columna 40M BIOTAGE y se purificó usando una BIOTAGE® Horizon con 2200 mi de metanol al 0-6% en DCM) . El producto se concentró al vacío y luego se trituró con acetonitrilo frío dando un 60% de rendimiento de 3^ 2- (4-fluorofenil) -5- (5- (isobutilcarbamoil) -2-metoxifenil) -N-metilbenzofuran-3-carboxamida como un sólido amarillo claro. El espectro de RMN se registró a temperatura ambiente usando un espectrómetro Bruker DRX500. Los datos LC/EM se obtuvieron en una LC analítica Shimadzu /LC MICROMASS® Platform (ESI+) a 220nm usando el siguiente conjunto de condiciones: Columna Waters Sunfire 5µp? C18, 4.6 x 50mm, con un gradiente de 0-100% de B (B = acetonitrilo calidad HPLC al 90%/ ácido trifluoracético al 0.1%/ agua calidad HPLC al 10%), (A = agua calidad HPLC al 90%/ ácido trifluoracético al 0.1%/ acetonitrilo calidad HPLC al 10%) , en 3 minutos con un mantenimiento de 1 minuto a una velocidad de 4 ml/minuto. La pureza HPLC se determinó usando una LC analítica Shimadzu a 220nm y 256nm con una columna Waters Sunfire C18 3.5|Jm de 4.6 x 150mm empleando agua/acetonitrilo/TFA al 0.1% con un gradiente de B del 10-100% (B = acetonitrilo calidad HPLC al 95%/ ácido trifluoracético al 0.1%/ agua calidad HPLC al 5%) , (A = agua calidad HPLC al 95% / ácido trifluoracético al 0.1%/acetonitrilo calidad HPLC al 5%), en 10 minutos con un mantenimiento de 10 minutos a una velocidad de 1 ml/minuto. La pureza HPLC se confirmó entonces con un sistema de disolvente ortogonal y columna usando una LC analítica Shimadzu con una columna Waters XBridge Phenyl C18 3.5|im 4.6 x 150mm empleando agua/metanol/ bicarbonato amónico 10 mM con un gradiente de B del 10-100% (B = metanol calidad HPLC al 95%/ bicarbonato amónico 10 mM / agua calidad HPLC al 5%) , (A = agua calidad HPLC al 95% / bicarbonato amónico 10 mM / metanol calidad HPLC al 5%) , en 10 minutos con un mantenimiento de 10 minutos a una velocidad de 1 ml/minuto. RM de ¾ (500 MHz, CD30D) d ppm 0.89 - 1.07 (m, 6 H) , 1.96 (dt, J =13.43, 6.71 Hz, 1 H) , 2.97 (s, 3 H) , 3.22 (d, J = 6.10 Hz, 2 H) , 3.80 - 3.98 (m, 3 H) , 7.19 (d, J = 9.46 Hz, 1 H) , 7.24 - 7.33 (m, 2 H) , 7.52 -7.57 (m, 1 H) , 7.57 - 7.65 (m, 1 H) , 7.80 (s, 1 H) , 7.84 - 7.92 (m, 2 H) , 7.96 - 8.02 (m, 2 H) , 8.46 (s ancho, 1 H) . LCMS m/z 475.02 (M+H) , Rt 2.290 min. HPLC Rt 14.374min. (Sunfire C18) ? 15.689min. (XBridge Phenyl C18) , 95% de pureza. RMN de ¾ (500 MHz, CD3OD) d ppm 0.89 - 1.07 (m, 6 H) , 1.96 (dt, J =13.43, 6.71 Hz, 1 H) , 2.97 (s, 3 H) , 3.22 (d, J = 6.10 Hz, 2 H) , 3.80 - 3.98 (m, 3 H) , 7.19 (d, J = 9.46 Hz, 1 H) , 7.24 - 7.33 (m, 2 H) , 7.52 - 7.57 (m, 1 H) , 7.57 - 7.65 (m, 1 H) , 7.80 (s, 1 H) , 7.84 -7.92 (m, 2 H) , 7.96 - 8.02 (m, 2 H) , 8.46 (s ancho, 1 H) . LCMS m/z 475.02 (M+H), Rt 2.290 min. HPLC Rt 14.374min. (Sunfire C18) y 15.689min. (XBridge Phenyl C18) , 95% de pureza. - (4 -Fluorofenil ) -5- (2-hidroxi-5- ( isobutilcarbamoil ) fenil) metilbenzofuran- 3 -carboxamida A un tubo herméticamente cerrado de 250 mi se añadió tolueno (150 mi), 2 - (4 -fluorofenil ) - 5 - ( 5 - (isobutilcarbamoil) -2-metoxifenil) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida (1.187 g, 2.50 mmol) y finalmente, en una corriente estacionaria de N2 se añadió rápidamente complejo de tribromuro de boro-sulfuro de metilo (8.76 g, 28.0 mmol). El tubo se cerró herméticamente y se calentó hasta 100°C en un baño de aceite durante 30 horas. La mezcla de reacción bruta se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró, se lavó con hexano húmedo, luego éter dietílico y se secó durante la noche al vacío dando a 96% de rendimiento de un sólido color castaño. El espectro de RMN se registró a temperatura ambiente usando un espectrómetro Bruker DRX500. Los datos LC/EM se obtuvieron en una LC analítica Shimadzu /LC MICROMASS® Platform (ESI+) a 220nm usando el siguiente conjunto de condiciones: Columna aters Sunfire 5µ?? C18, 4.6 x 50mm, con un gradiente de 0-100% de B (B = acetonitrilo calidad HPLC al 90%/ ácido trifluoracético al 0.1%/ agua calidad HPLC al 10%) , (A = agua calidad HPLC al 90%/ ácido trifluoracético al 0.1%/ acetonitrilo calidad HPLC al 10%), en 3 minutos con un mantenimiento de 1 minuto a una velocidad de 4 ml/minuto. La pureza HPLC se determinó usando una LC analítica Shimadzu a 220nm y 256nm con una columna Waters Sunfire C18 3.5µ?? de 4.6 x 150mm empleando agua/acetonitrilo/TFA al 0.1% con un gradiente de B del 10-100% (B = acetonitrilo calidad HPLC al 95%/ ácido trifluoracético al 0.1%/ agua calidad HPLC al 5%), (A = agua calidad HPLC al 95% / ácido trifluoracético al 0.1%/acetonitrilo calidad HPLC al 5%), en 10 minutos con un mantenimiento de 10 minutos a una velocidad de 1 ml/minuto. La pureza HPLC se confirmó entonces con un sistema de disolvente ortogonal y columna' usando una LC analítica Shimadzu con una columna aters XBridge Phenyl C18 3.5µt? 4.6 x 150mm empleando agua/metanol/ bicarbonato amónico 10 mM con un gradiente de B del 10-100% (B = metanol calidad HPLC al 95%/ bicarbonato amónico 10 mM / agua calidad HPLC al 5%) , (A agua calidad HPLC al 95% / bicarbonato amónico 10 mM / metanol calidad HPLC al 5%) , en 10 minutos con un mantenimiento de 10 minutos a una velocidad de 1 ml/minuto. RMN de XH (500 Hz , DMF) d ppm 0.92 (d, J = 6.71 Hz, 6 H) , 1.86 - 1.97 (m, 1 H) , 2.94 - 2.98 (m, 3 H) , 3.17 - 3.23 (m, 2 H) , 7.19 (d, J = 8.55 Hz, 1 H) , 7.42 (t, J = 9.00 Hz, 2 H) , 7.66 - 7.75 (m, 2 H) , 7.88 (dd, J = 8.39, 2.29 Hz , 1 H) , 8.06 - 8.14 (m, 3 . H) , 8.37 - 8.46 (m, 2 H) . LCMS m/z 461.95 (M+H) , Rt 2.033 min. HPLC Rt 8.929min. (Sunfire C18) y 11.454min. (XBridge Phenyl C18) , 96% de pureza.
Procedimiento General : A un vial de 3.54 cm3 dracmas) se añadió 2- (4-fluorofenil) -5- (2-hidroxi-5- (isobutilcarbamoil) fenil) -N-metilbenzofuran-3-carboxamida (46.0 mg, 0.1 mmol) , DMF (2 mi) y 1.5 equivalentes (0.15mmol) de trietilamina o carbonato potásico y 1.5 equivalentes (0.15mmol) de bromuro de alquilo. Los viales se cerraron herméticamente y se agitaron a 22-70°C en un baño seco. Tras completarse la reacción, se concentraron los productos brutos, se diluyó cón 2 mi de acetonitrilo y se purificó usando una HPLC preparativa Shimadzu empleando acetonitrilo/agua/TFA al 0.1% donde el disolvente A era acetonitrilo al 10% / H20 al 90%/ ácido trifluoracético al 0.1% y el disolvente B era H20 al 10% / acetonitrilo al 90%/ ácido trifluoracético al 0.1% con una columna Waters Sunfire 5|jm C18 4.6 x 100mm a un gradiente de B al 30-100% y un caudal de 40 ml/minuto durante 8 minutos con un mantenimiento de 10 minutos. Los productos deseados se evaporaron hasta sequedad en un Savant ® SPEEDVAC durante la noche obteniendo 25-60% de rendimiento de los éteres deseados como polvos blancos. 2- (4-Fluorofenil) -5- (5- (isobutilcarbamoil) -2- sopropoxifenil ) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida RMN de ?? (500 MHz , CD3OD) d ppm 1.00 (d, J Hz, 6 H) , 1.32 (d, J = 6.10 Hz , 6 H) , 1.87 - 2.05 (m, 1 H) , 2.98 (s, 3 H) , 3.22 (d, J = 7.02 Hz , 2 H) , 4.64 -4.79 (m, 1 H) , 7.18 (d, J = 8.55 Hz , 1 H) , 7.24 - 7.36 (m, 2 H) , 7.57 - 7.67 (m, 2 H) , 7.85 (dd, J = 8.55, 2.44 Hz, 1 H) , 7.87 (s, 1 H) , 7.90 (d, J = 2.44 Hz, 1 H) , 7.95 - 8.01 (m, 2 H) . LCMS m/z 503.12 (M+H) , Rt 2.368 min. HPLC i?t 10.789min. (Sunfire C18) y 12.428 min.
(XBridge Phenyl C18) , 98.7% de pureza. 5- (2- (Ciclobut iloxi ) -5- ( isobut ilcarbamoil ) fenil) -2- (4- fluorofenil) -N-met ilbenzof ran-3 - carboxamida MN de 1H (500 MHz , CD3OD) d ppm 0.99 (d, J = 6.41 Hz, 6 H) , 1.71 - 1.81 (m, 1 H) , 1.83 - 1.91 (m, 1 H) , 1.92 - 2.00 (m, 1 H) , 2.08 - 2.20 (m, 2 H) , 2.45 -2.56 (m, 2 H) , 2.99 (s, 3 H) , 3.22 (d, J = 6.71 Hz , 2 H) , 4.80 - 4.84 (m, 1 H) , 7.01 (d, J = 8.55 Hz, 1 H) , 7.28 (t, J" = 8.55 Hz, 2 H) , 7.58 - 7.66 (m, 2 H) , 7.83 (d, J = 8.24 Hz, 1 H) , 7.86 - 7.92 (m, 2 H) , 7.96 - 8.03 (m, 2 H) . LCMS m/z 515.21 (M+H), Rt 2.613 min. HPLC Rt 11.161min. (Sunfire C18) y 12.693 min. (XBridge Phenyl C18) , 97% de pureza. 5- (2- (Ciclopentiloxi ) -5- (isobutilcarbamoil) fenil) -2- (4- fluorofenil) -N-metilbenzofuran- 3-carboxamida RMN de H (400 MHz , CD3OD) d ppm 1.04 (d, J" = 6.78 Hz, 6 H) , 1.63 - 1.82 (m, 4 H) , 1.83 - 2.08 (m, 5 H) , 3.02 (s, 3 H) , 3.27 (d, J = 7.03 Hz, 2 H) , 5.02 (ddd, J = 5.21, 2.89, 2.70 Hz, 1 H) , 7.21 (d, J = 8.78 Hz, 1 H) , 7.28 - 7.36 (m, 2 H) , 7.58 - 7.69 (m, 2 H) , 7.88 (dd, J = 8.53, 2.51 Hz , 1 H) , 7.91 (d, J = 1.25 Hz, 1 H) , 7.95 (d, J = 2.26 Hz, 1 H) , 7.99 - 8.06 (m, 2 H) . LCMS m/z 529.16 (M+H) , Rt 2.685 min. HPLC Rt 12.879 min. (XBridge Phenyl C18) , 100% de pureza. 2- (4 -Fluorofenil ) -5- (5- (isobutilcarbamoil) -2 -propoxifenil ) -N- metilbenzofuran- 3 -carboxamida RMN de XH (400 MHz, CD30D) d ppm 1.04 (m, 9 H) , 1.75 - 1.90 (m, 2 H) , 1.93 - 2.10 (m, 1 H) , 3.02 (s, 3 H) , 3.27 (d, J = 7.03 Hz, 2 H) , 4.11 (t, J = 6.15 Hz, 2 H) , 7.21 (d, J = 8.53 Hz, 1 H) , 7.32 (t, J" = 8.78 Hz, 2 H) , 7.59 - 7.72 (m, 2 H) , 7.88 - 7.98 (m, 3 H) , 7.98 - 8.08 (m, 2 H) . LCMS m/z 503.14 (M+H) , Rt 2.548 min. HPLC Rt 12.554 min. (XBridge Phenyl C18) , 100% de pureza. 2- (4-Fluorofenil) -5- (5- (isobutilcarbamoil) -2- (isopentiloxi) fenil) - N-metilbenzofuran-3 -carboxamida RMN de ¾ (400 MHz, CD3OD) d ppm 0.93 - 1.01 (m, 6 H) , 1.04 (d, J= 6.78 Hz, 6 H) , 1.69 (c, J = 6.53 Hz, 2 H) , 1.83 (ddd, J = 13.61, 6.71, 6.53 Hz, 1 H) , 2.01 (dt, J = 13.74, 6.81 Hz, 1 H) , 3.03 (s, 3 H) , 3.27 (d, J = 7.03 Hz, 2 H) , 4.18 (t, J" = 6.27 Hz, 2 H) , 7.22 (d, J= 8.78 Hz, 1 H) , 7.28 - 7.39 (m, 2 H) , 7.56 -7.72 (m, 2 H) , 7.86 - 7.98 (m, 3 H) , 7.99 - 8.09 (m, 2 H) . LCMS m/z 531.16 (M+H) , Rt 2.791 min. HPLC Rt 13.122 min. (XBridge Phenyl C18) , 100% de pureza. 2- 4-Fluorofenil) -5- (5- (isobutilcarbamoil) -2-etoxifenil) -N- metilbenzofuran-3-carboxamida RMN de ?? (400 MHz , CD3OD) d ppm 1.04 (d, J = 6.53 Hz, 6 H) , 1.42 (t, J = 6.78 Hz, 3 H) , 1.90 - 2.11 (m, 1 H) , 3.02 (s, 3 H) , 3.27 (d, J = 7.03 Hz, 2 H) , 4.22 (c, J = 6.78 Hz, 2 H) , 7.18 - 7.24 (m, 1 H) , 7.29 - 7.38 (m, 2 H) , 7.64 - 7.67 (m, 2 H) , 7.87 - 7.93 (m, 2 H) , 7.93 - 7.96 (m, 1 H) , 8.00 - 8.08 (m, 2 H) . LCMS m/z 489.15 (M+H) , Rt 2.432 min. HPLC Rt 10.571 min. (Sunfire C18) y 12.193min. (XBridge Phenyl C18) , 93% de pureza. 2- (4-Fluorofenil) -5- (2-metoxi-5- (2-fenilpropan-2- ilcarbamoil) fenil) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida A un matraz de fondo redondo de 50 mi se añadió ácido 3- (2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) benzofuran-5- il) -4-metoxibenzoico (433.9 mg, 1.035 mmol) , DMF (15 mi), 2- fenilpropan-2 -amina (210 mg, 1.552 mmol), N-etil-N- isopropilpropan-2 -amina (0.360 mi, 2.069 mmol) y finalmente HATU, hexafluorofosfato (V) de 2 - ( 3H- [1 , 2 , 3 ] triazolo [4 , 5 - b] piridin-3-il) -1, 1, 3 , 3 -tetrametilisouronio (1180 mg, 3.10 mmol) ) . La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se diluyó con diclorometano, se lavó con HCl 0.5 M, luego salmuera y se secó sobre MgS04. La solución se concentró dando un aceite color castaño. El producto bruto se recogió en 10 mi de acetonitrilo y se purificó usando una HPLC preparativa Shimadzu empleando acetonitrilo/agua/TFA al 0.1% donde el disolvente A era acetonitrilo al 10% / H20 al 90%/ ácido trifluoracético al 0.1% y el disolvente B era H20 al 10% / acetonitrilo al 90%/ ácido trifluoracético al 0.1% con una columna PHENOMENEX® Luna ??µp? C18 30 x lOOmm a un gradiente de B al 40-100% y un caudal de 40 ml/minuto durante 8 minutos con un mantenimiento de 12 minutos dando a 80% de rendimiento de producto como un polvo blanco. Los datos LC/EM se obtuvieron en una LC analítica Shimadzu /LC MICROMASS® Platform (ESI+) a 220nm usando el siguiente conjunto de condiciones: Columna Waters Sunfire 5µp? C18, 4.6 x 50mm, con un gradiente de B al 0-100% (B = acetonitrilo calidad HPLC al 90%/ ácido trifluoracético al 0.1%/ agua calidad HPLC al 10%), (A = agua calidad HPLC al 90%/ ácido trifluoracético al 0.1%/ acetonitrilo calidad HPLC al 10%) , en 3 minutos con un mantenimiento de 1 minuto a una velocidad de 4 ml/minuto. La pureza HPLC se determinó usando una LC analítica Shimadzu a 220nm y 256nm con una columna Waters Sunfire C18 3.5µp? de 4.6 x 150mm empleando agua/acetonitrilo/TFA al 0.1% con un gradiente de B del 10-100% (B = acetonitrilo calidad HPLC al 95%/ ácido trifluoracético al 0.1%/ agua calidad HPLC al 5%), (A = agua calidad HPLC al 95% / ácido trifluoracético al 0.1%/acetonitrilo calidad HPLC al 5%), en 10 minutos con un mantenimiento de 10 minutos a una velocidad de 1 ml/minuto.
La pureza HPLC se confirmó entonces con un sistema de disolvente ortogonal y columna usando una LC analítica Shimadzu con una columna Waters XBridge Phenyl C18 3.5|lm 4.6 x 150mm empleando agua/metanol/ bicarbonato amónico 10 mM con un gradiente de B del 10-100% (B = metanol calidad HPLC al 95%/ bicarbonato amónico 10 mM / agua calidad HPLC al 5%) , (A = agua calidad HPLC al 95% / bicarbonato amónico 10 mM / metanol calidad HPLC al 5%) , en 10 minutos con un mantenimiento de 10 minutos a una velocidad de 1 mi/minuto. Todos los espectros de RM se registraron a temperatura ambiente usando un espectrómetro Bruker DRX400. LCMS m/z 537.18 (M+H) , Rt 2.492 min. HPLC Rt 10.694 min. (Sunfire C18) , 99.6% de pureza y 12.230 min. (XBridge Phenyl C18) , 99.6% de pureza. RMN de ¾ (400 MHz, CD30D) d ppm 1.82 (s, 6 H) , 3.01 (s, 3 H) , 3.94 (s, 3 H) , 7.18 -7.27 (m, 2 H) , 7.28 - 7.40 (m, 4 H) , 7.50 (d, J = 7.53 Hz, 2 H) , 7.57 - 7.67 (m, 2 H) , 7.85 (d, J = 1.00 Hz, 1 H) , 7.89 - 7.95 (m, 2 H) , 7.98 - 8.09 (m, 2 H) . 2- (4-Fluorofenil) -5- (2-metoxi-5- (1- fenilciclopropilcarbamoil) fenil) -N-metilbenzofuran-3-carboxamida A un matraz de fondo redondo de 50 mi se añadió ácido 3- (2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) benzofuran- 5 -il) -4 -metoxibenzoico (433.9 mg, 1.035 mmol), DMF (15 mi), 1-fenilciclopropanamina, HCl (214 mg, 1.259 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2 -amina (0.438 mi, 2.52 mmol) y finalmente HATU, hexafluorofosfato (V) de 2 - (3H- [1 , 2 , 3 ] triazolo [4 , 5 -b] piridin-3-il) -1, 1, 3 , 3 -tetrametilisouronio (1180 mg, 3.10 mmol) ) . La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con HCl 0.5M, luego salmuera y se secó sobre MgS04. La solución se concentró dando un aceite color castaño. El producto bruto se recogió en 10 mi de acetonitrilo y se purificó usando una HPLC preparativa Shimadzu empleando acetonitrilo/agua/TFA al 0.1% donde el disolvente A era acetonitrilo al 10% / H20 al 90%/ ácido trifluoracético al 0.1% y el disolvente B era H20 al 10% / acetonitrilo al 90%/ ácido trifluoracético al 0.1% con una columna PHENOMENEX® Luna ??µp? C18 30 x lOOmm a un gradiente de 40-100% B y un caudal de 40 ml/minuto durante 8 minutos con un mantenimiento de 12 minutos dando a 77% de rendimiento de producto como un polvo blanco. Los datos LC/EM se obtuvieron en una LC analítica Shimadzu /LC MICROMASS® Platform (ESI+) a 220nm usando el siguiente conjunto de condiciones: Columna Waters Sunfire 5µp? C18, 4.6 x 50mm, con un gradiente de 0-100% de B (B = acetonitrilo calidad HPLC al 90%/ ácido trifluoracético al 0.1%/ agua calidad HPLC al 10%), (A = agua calidad HPLC al 90%/ ácido trifluoracético al 0.1%/ acetonitrilo calidad HPLC al 10%) , en 3 minutos con un mantenimiento de 1 minuto a una velocidad de 4 ml/minuto. La pureza HPLC se determinó usando una LC analítica Shimadzu a 220nm y 256nm con una columna Waters Sunfire C18 3.5µp? de 4.6 x 150mm empleando agua/acetonitrilo/TFA al 0.1% con un gradiente de B del 10-100% (B = acetonitrilo calidad HPLC al 95%/ ácido trifluoracético al 0.1%/ agua calidad HPLC al 5%), (A = agua calidad HPLC al 95% / ácido trifluoracético al 0.1%/acetonitrilo calidad HPLC al 5%), en 10 minutos con un mantenimiento de 10 minutos a una velocidad de 1 ml/minuto. La pureza HPLC se confirmó entonces con un sistema de disolvente ortogonal y columna usando una LC analítica Shimadzu con una columna Waters XBridge Phenyl C18 3.5µp? 4.6 x 150mm empleando agua/metanol/ bicarbonato amónico 10 mM con un gradiente de B del 10-100% (B = metanol calidad HPLC al 95%/ bicarbonato amónico 10 mM / agua calidad HPLC al 5%) , (A = agua calidad HPLC al 95% / bicarbonato amónico 10 mM / metanol calidad HPLC al 5%) , en 10 minutos con un mantenimiento de 10 minutos a una velocidad de 1 ml/minuto. Todos los espectros de RMN se registraron a temperatura ambiente usando un espectrómetro Bruker DRX400. LCMS m/z 535.16 (M+H) , Rt 2.373 min. HPLC Rt 10.314 min. (Sunfire C18) , 95.78% de pureza y 12.230 min. (XBridge Phenyl C18) , 99.6% de pureza. RMN de ?? (400 MHz, CD30D) d ppm 1.40 (dd, J" = 7.03, 2.01 Hz, 4 H) , 3.01 (s, 3 H) , 3.94 (s, 3 H) , 7.18 -7.26 (m, 2 H) , 7.28 - 7.38 (m, 6 H) , 7.56 - 7.62 (m, 1 H) , 7.62 - 7.67 (m, 1 H) , 7.85 (d, J = 1.51 Hz, 1 H) , 7.94 - 8.05 (m, 4 H) .
Procedimiento general : A un vial de microondas BIOTAGE® (2-5 mi) se añadió 5- (4 -cloro-3 -(isobutilcarbamoil) fenil) -2- (4-fluorofenil) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida (0.075 mmol , 1 eq.) en 1,4-dioxano seco (1 mi) junto con el ácido borónico deseado (0.150 mmol, 2 eq.), fosfato potásico, tribásico (0.300 mmol, 52.3 mg) en agua (0.2 mi), diciclohexil ( 21 , 61 -dimetoxibifenil-3-il) fosfina (S-Phos) (6.16 mg, 0.015 mmol) y finalmente acetato de paladio (II) (3.37 mg, 0.015 mmol) en 1,4-dioxano (0.5 mi). El vial se purgó con nitrógeno y luego se tapo y se coloco en un microondas BIOTAGE durante 10 minutos a 150°C. El disolvente se eliminó en un Thermo/Savant SPEEDVAC<B y los productos brutos se disolvieron en DMF (1.8 mi) y se purificó por HPLC preparativa empleando un sistema Dionex PrepHPLC equipado con un detector ELS (Dispersión de Luz Evaporativa) . Se usó una columna PHENOMENEX® Gemini 5µ??? C18 21.2 x 250mm con acetonitrilo/agua calidad HPLC/acetato amónico 20 mM donde el disolvente A era agua calidad HPLC al 99.9% con acetato amónico 20 raM y el disolvente B era acetonitrilo al 100% a un gradiente de B al 30-95% en 23.5 minutos con un mantenimiento de 2.5 minutos a 20 ml/minuto. La pureza HPLC se determinó usando un espect ómetro de masas Waters ZQ con ESCi con una columna Supelco Ascentis 2.7 µp? C18 4.6 x 50mm empleando acetonitrilo/agua calidad HPLC/acetato amónico al 0.1% donde el disolvente A era acetonitrilo al 5%, agua calidad HPLC al 95% con ácido t ri f luoroacét ico al 0.1% y el disolvente B era acetonitrilo al 95%, agua calidad HPLC al 5% con ácido trif luoroacét ico al 0.1% a un gradiente de B al 10-95% en 8 minutos con un mantenimiento de 1 minuto a 2 ml/minuto. Los espectros de RMN se registraron a temperatura ambiente usando un espectrómetro de flujo Varían 400MHz. Los desplazamientos químicos se expresaron en ppm respecto al disolvente DMSO-d6/CDCl3 usado. 2- (4 -Fluorofenil ) -5- (3- ( isobutilcarbamoil ) -4- (piridin-3- il) fenil) -N-metilbenzofuran-3-carboxamida LCMS m/z 522.19 (M+H) , Rt 3.21 min., 100% de pureza. 2- (4-Fluorofenil) -5- (31 - (hidroximetil ) -2- ( isobutilcarbamoil) bifenil -4- il) -N-metilbenzofuran-3 - carboxamida RMN de ?? d ppm 0.76 (d, J = 6.74 Hz , 6 H) , 1.68 (m, 1 H) , 2.29 (s, 3 H) , 2.81 - 3.00 (m, 4 H) , 7.07 -7.18 (m, 1 H) , 7.22 (t, J = 7.47 Hz, 1 H) , 7.26 - 7.37 (m, 2 H) , 7.39 (s, 1 H) , 7.48 (d, J = 7.91 Hz, 1 H) , 7.72 (s ancho, 2 H) , 7.80 (d, J" = 8.20 Hz, 1 H) , 7.92 (s, 1 H) , 8.01 (dd, J" = 7.47, 5.42 Hz, 2 H) , 8.22 (s, 2 H) , 8.46 (s ancho, 1 H) . LCMS m/z 551.23 (M+H) , Rt 4.23 min. , 100% de pureza. 5- (3 ' -Etoxi-2- (isobutilcarbamoil)bifenil-4-il) -2- (4- fluorofenil ) -iV-metilbenzofuran- 3 -carboxamida LCMS m/z 565.24 (M+H) , Rt 5.28 min., 93.4% de pureza. 2- (4-Fluorofenil) -5- (3- (isobutilcarbamoil) -4- (1-metil-lH- pirazol-4-il) fenil) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida RM de 2H d ppm 0.93 (d, J = 6.74 Hz, 6 H) , 1.82 -1.99 (m, 1 H) , 2.37 (s, 3 H) , 2.89 - 3.00 (m, 2 H) , 3.94 (s, 3 H) , 7.15 - 7.25 (m, 1 H) , 7.25 - 7.33 (m, 1 H) , 7.39 (t, J = 8.20 Hz, 1 H) , 7.62 - 7.82 (m, 5 H) , 7.93 (d, J" = 12.89 Hz , 1 H) , 8.02 - 8.12 (m, 1 H) , 8.36 - 8.45 (m, 1 H) , 8.53 (d, 1 H) . LCMS m/z 525.21 ( +H) , Rt 4.00 min., 100% de pureza. 2- (4-fluorofenil) -5- (3- (isobutilcarbamoil) -4- ( isoquinolin-4 - il) fenil) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida RMN de ?? d ppm 0.64 (d, J = 6.44 Hz, 6 H) , 1.38 - 1.48 (m, 1 H) , 2.37 (s, 3 H) , 2.93 - 3.02 (m, 2 H) , 7.14 -7.24 (m, 2 H) , 7.25 - 7.33 (m, 2 H) , 7.40 (t, J" = 8.79 Hz, 1 H) , 7.57 (d, J = 7.32 Hz, 1 H) , 7.75 (s ancho, 2 H) , 7.81 -7.90 (m, 1 H) , 7.95 - 8.03 (m, 2 H) , 8.08 (s ancho, 2 H) , 8.18 - 8.25 (m, 1 H) , 8.31 - 8.37 (m, 1 H) , 8.48 (s, 1 H) , 8.55 (s ancho, 1 H) . LCMS m/z 572.22 (M+H) , Rt 3.49 min., 100% de pureza. 2- (4-Fluorofenil) -5- (3- (isobutilcarbamoil) -4- (2- metoxipiridin-3-il) fenil) -iV-metilbenzofuran-3-carboxamida RMN de 1H d ppm 0.88 (d, J = 6.74 Hz, 6 H) , 1.68 -1.83 (m, 1 H) , 2.37 (s, 3 H) , 2.96 (d, J = 4.69 Hz, 2 H) , 3.86 (s, 3 H) , 7.04 - 7.13 (m, 1 H) , 7.21 (d, J = 7.32 Hz, 1 H) , 7.28 (d, J" = 7.03 Hz , 1 H) , 7.39 (t, J" = 8.05 Hz, 1 H) , 7.48 (d, J = 8.49 Hz, 1 H) , 7.67 (d, J = 7.03 Hz , 1 H) , 7.82 (s, 2 H) , 7.88 (s ancho, 2 H) , 8.04 (s, 1 H) , 8.06 - 8.12 (m, 1 H) ," 8.18 (d, J = 4.98 Hz, 1 H) , 8.54 (s ancho, 1 H) . LCMS m/z 552.21 ( +H) , Rt 4.56 min., 90.5% de pureza. 2- (4-Fluorofenil) -5- (2- (isobutilcarbamoil) -41 - isopentilbifenil -4 -il ) -W-metilbenzofuran-3-carboxamida RMN de K d ppm 0.99 (dd, J = 12.74, 6.59 Hz, 9 H) , 1.23 - 1.37 (m, 3 H) , 1.59 - 1.70 (m, 1 H) , 1.88 - 2.00 (m, 1 H) , 2.37 (s, 3 H) , 2.76 - 2.87 (m, 2 H) , 2.91 - 2.99 (m, 2 H) , 3.10 - 3.20 (m, 2 H) , 7.14 - 7.25 (m, 1 H) , 7.29 (t, J" = 7.32 Hz, 1 H) , 7.38 (t, J = 8.05 Hz, 2 H) , 7.64 (s, 1 H) , 7.72 (dd, J = 16.26, 8.05 Hz , 2 H) , 7.93 (s, 1 H) , 8.01 -8.11 (m, 2 H) , 8.44 (s ancho, 1 H) , 8.52 (s ancho, 1 H) .
LCMS m/z 515.26 (M+H), Rt 5.63 min., 100% de pureza. 2- (4-Fluorofenil) -5- (2- (isobutilcarbamoil) -21 -metoxibifenil - 4 - il ) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida RM de ? d ppm 0.85 (d, J = 6.74 Hz, 6 H) , 1.63 -1.77 (m, 1 H) , 2.37 (s, 3 H) , 2.96 (d, J = 4.39 Hz, 2 H) , 3.77 (s, 3 H) , 6.99 - 7.09 (m, 1 H) , 7.21 (d, J = 7.62 Hz, 1 H) , 7.29 (t, J = 7.62 Hz , 2 H) , 7.34 - 7.46 (m, 3 H) , 7.76 -7.88 (m, 3 H) , 7.92 - 7.98 (m, 1 H) , 8.02 (s, 1 H) , 8.09 (dd, J = 7.76, 6.00 Hz, 2 H) , 8.54 (s ancho, 1 H) . LC S m/z 551.22 (M+H) , Rt 5.07 min. , 93.7% de pureza. Ácido (E) -3- (4 ' - (2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil ) benzofuran-5 - il ) -2 ' - ( isobutilcarbamoil) bifenil-3-il)acrílico RM de *H d ppm 0.81 (d, J = 6.44 Hz, 6 H) , 1.65 -1.77 (m, 1 H) , 2.37 (s, 3 H) , 2.96 (d, J = 4.39 Hz, 2 H) , 6.55 (d, J = 15.82 Hz, 1 H) , 7.14 - 7.25 (m, 2 H) , 7.25 -7.33 (m, 1 H) , 7.40 (t, J = 8.49 Hz , 2 H) , 7.47 - 7.56 (m, 1 H) , 7.61 (d, J = 8.20 Hz, 1 H) , 7.67 (s ancho, 1 H) , 7.73 (s ancho, 1 H) , 7.80 (s ancho, 2 H) , 7.90 (d, J = 7.91 Hz, 1 H) , 8.01 (s, 1 H) , 8.04 - 8.13 (m, 1 H) , 8.36 (s ancho, 1 H) , 8.53 (s ancho, 1 H) . LCMS m/z 591.23 (M+H) , Rt 4.37 min. , 100% de pureza. Ácido 41 - (2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) benzofuran- 5 - il) -2 ' - ( isobutilcarbamoil )bifenil- 3 -carboxílico RMN de 2H d ppm 0.80 (d, J" = 6.74 Hz, 6 H) , 1.67 -1.79 (m, 1 H) , 2.37 (s, 3 H) , 2.96 (d, J = 4.69 Hz, 2 H) , 7.16 - 7.25 (m, 2 H) , 7.26 - 7.32 (m, 1 H) , 7.33 - 7.44 (m, 2 H) , 7.50 - 7.62 (m, 2 H) , 7.66 - 7.73 (m, 1 H) , 7.76 - 7.84 (m, 2 H) , 7.90 (d, J = 7.91 Hz , 1 H) , 7.95 - 8.02 (m, 1 H) , 8.04 - 8.14 (m, 2 H) , 8.32 - 8.37 (m, 1 H) , 8.55 (s ancho, 1 H) . LCMS m/z 565.22 (M+H), Rt 4.22 min., 100% de pureza. 5- (4- (lH-Indol-6-il) -3- (isobutilcarbamoil) fenil) -2- (4- fluorofenil ) -iV-met ilbenzofuran-3 -carboxamida LCMS m/z 560.23 (M+H) , Rt 4.90 min., 97.2% de pureza . 2- (4 -Fluorofenil) -5- (3- (isobutilcarbamoil) -4- (1-propil-lH- pirazol-4-il) fenil) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida LCMS m/z 553.25 (M+H) , Rt 4.49 min., 96% de pureza 5- (21 -Cloro- 2- ( isobutilcarbamoil ) bifenil-4 - il ) -2- (4- fluorofenil ) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida RMN de XH d ppm 0.85 (d, J = .6.44 Hz, 6 H) , 1.65 1.80 (m, 1 H) , 2.37 (s, 3 H) , 2.93 - 2.97 (m, 2 H) , 7.06 (s ancho, 1 H) , 7.15 - 7.24 (m, 2 H) , 7.25 - 7.35 (m, 2 H) , 7.35 - 7.47 (m, 4 H) , 7.49 - 7.55 (m, 1 H) , 7.79 - 7.86 (m, 1 H) , 7.87 - 7.93 (m, 1 H) , 7.98 - 8.13 (m, 2 H) , 8.21 - 8.27 (m, 1 H) , 8.53 (s ancho, 1 H) . LCMS m/z 556.19 (M+H) , Rt 5.28 min. , 100% de pureza. 4- (2- (4-Fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) benzofuran-5-il) -N2- isobutilbifenil-2 , 21 -dicarboxamida RMN de 2? d ppm 0.69 (d, J" = 6.44 Hz, 6 H) , 1.42 -1.54 (m, 1 H) , 2.37 (s, 3 H) , 2.92 - 2.97 (m, 2 H) , 7.13 -7.23 (m, 2 H) , 7.23 - 7.33 (m, 2 H) , 7.39 (t, J = 8.64 Hz, 1 H) , 7.43 - 7.51 (m, 2 H) , 7.61 (d, J = 4.69 Hz , 1 H) , 7.75 -7.82 (m, 2 H) , 7.86 (s, 1 H) , 7.96 - 8.03 (m, 1 H) , 8.08 (d, J = 5.27 Hz, 1 H) , 8.13 - 8.18 (m, ' 1 H) , 8.51 (s ancho, 1 H) , 8.65 (s ancho, 1 H) . LCMS m/z 564.24 (M+H) , Rt 4.07 min . , 98.9% de pureza. 5- (2 ' -Acetamido-2 - (isobutilcarbamoil) bifenil -4- il) -2- (4- fluorofenil ) -Itf-metilbenzofuran-3 -carboxamida RMN de XK d ppm 0.50 - 0.73 (m, 6 H) , 1.33 - 1.50 (m, 1 H) , 1.90 (s, 3 H) , 2.37 (s, 3 H) , 2.92 - 2.97 (m, 2 H) , 7.20 (t, J = 7.91 Hz, 3 H) , 7.25 - 7.44 (m, 6 H) , 7.75 - 7.82 (m, 2 H) , 7.91 (s, 1 H) , 7.96 - 8.03 (m, 1 H) , 8.04 - 8.11 (m, 1 H) , 8.24 (s ancho, 1 H) , 8.52 (s ancho, 1 H( 9.89 -9.96 (m, 1 H) .
LCMS m/z 578.24 (M+H) , Rt 4.26 min . , 93.5% de pureza. 2- (4-Fluorofenil) -5- (21 - (hidroxiraetil ) -2- (isobutilcarbamoil)bifenil-4-il) -iV-metilbenzofuran-3 - carboxamida RMN de XH d ppm 0.71 (d, J = 5.27 Hz, 6 H) , 1.45 -1.57 (m, 1 H) , 2.37 (s, 3 H) , 2.90 (s ancho, 2 H) , 2.96 (d, J = 4.69 Hz, 2 H) , 7.13 - 7.25 (m, 2 H) , 7.25 - 7.35 (m, 1 H) , 7.35 - 7.44 (m, 3 H) , 7.56 (d, J = 7.32 Hz, 1 H) , 7.81 (s, 2 H) , 7.83 - 7.89 (m, 2 H) , 8.01 (s, 1 H) , 8.09 (dd, J = 8.64, 5.42 Hz, 2 H) , 8.52 (s ancho, 1 H) . LCMS m/z 551.22 (M+H) , Rt 4.58 min., 96% de pureza. 2- (4-Fluorofenil) -5- (2- (isobutilcarbamoil) -21 - (metoximetil ) bifenil-4 - il) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida M de H d ppm 0.64 - 0.79 (m, 6 H) , 1.47 - 1.59 (m, 1 H) , 2.37 (s, 3 H) , 2.86 - 2.93 (m, 2 H) , 2.93 - 2.99 (m, 2 H) , 3.25 (s, 3 H) , 7.15 - 7.25 (m, 2 H) , 7.26 - 7.32 (m, 1 H) , 7.33 - 7.44 (m, 4 H) , 7.49 - 7.55 (m, 1 H) , 7.81 (s, 2 H) , 7.87 (s ancho, 2 H) , 8.02 (s ancho, 1 H) , 8.05 -8.12 (m, 1 H) , 8.53 (s ancho, 1 H) . LCMS m/z 565.22 (M+H) , Rt 5.30 min. , 100% de pureza. 5- (3 ' - (Cianometil) -2- ( isobutilcarbamoil ) bifenil-4 - il) -2- (4- fluorofenil) -N-metilbenzofuran-3-carboxamida RMN de 2H d ppm 0.83 (d, J = 6.44 Hz , 6 H) , 1.67 -1.81 (m, 1 H) , 2.37 (s, 3 H) , 2.96 (d, J = 4.39 Hz, 2 H) , 4.08 (s, 2 H) , 7.14 - 7.25 (m, 2 H) , 7.26 - 7.32 (m, 1 H) , 7.35 - 7.44 (m, 2 H) , 7.48 (d, J = 5.27 Hz, 2 H) , 7.56 (d, J = 7.91 Hz, 1 H) , 7.80 (s ancho, 2 H) , 7.90 (d, J = 7.62 Hz, 1 H) , 8.00 (s, 1 H) , 8.04 - 8.13 (m, 2 H) , 8.35 (s ancho, 1 H) , 8.54 (d, J = 3.81 Hz, 1 H) . LCMS m/z 560.23 (M+H) , Rt 4.67 min., 91.5% de pureza.
JV31 -Etil-4 - (2 - (4 - fluorofenil) - 3 - (metilcarbamoil) benzofuran-5 - il) -iV2-isobutilbifenil-2 , 31 -dicarboxamida LCMS m/z 592.26 (M+H) , Rt 4.28 min., 94.1% de pureza . 2- (4-Fluorofenil) -5- (4- (furan-3-il) -3- ( isobut ilcarbamoil) fenil) -.W-metilbenzofuran-3 -carboxamida RMN de XH d ppm 0.86 - 1.03 (m, 6 H) , 1.80 - 1.94 (m, 1 H) , 2.37 (s, 3 H) , 2.92 - 3.00 (m, 2 H) , 6.79 (s, 1 H) , 7.15 - 7.24 (m, 2 H) , 7.28 (d, J = 7.03 Hz, 2 H) , 7.35 - 7.42 (m, 1 H) , 7.69 (t, J = 7.91 Hz , 2 H) , 7.73 - 7.85 (m, 3 H) , 7.94 (d, J = 19.33 Hz, 1 H) , 8.04· - 8.12 (m, 1 H) , 8.41 -8.48 (m, 1 H) , 8.53 (d, 1 H) . LCMS m/z 511.17 (M+H) , Rt 4.69 min. , 86.5% de pureza. 3 ' -Fenil-4- (2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) benzofuran- 5 - il ) -N2 - isobutilbifenil -2 , 3 ' -dicarboxamida RMN de ?? d ppm 0.75 (d, J = 6.74 Hz, 6 H) , 1.59 - 1.72 (m, 1 H), 2.37 (s, 3 H) , 2.94 - 2.98 (m, 2 H) , 7.15 - 7.24 (m, 3 H) , 7.25 - 7.33 (m, 2 H) , 7.34 - 7.47 (m, 4 H) , 7.49 - 7.58 (m, 2 H) , 7.63 - 7.74 (m, 2 H) , 7.75 - 7.83 (m, 3 H) , 7.89 (s ancho, 1 H) , 8.00 (s, 1 H) , 8.07 (s ancho, 1 H) , 8.54 (s ancho, 1 H) . LCMS m/z 597.27 (M+H) , Rt 5.74 min., 80% de pureza.
Los procedimientos generales (para formaciones de amida) siguientes pertenecen a los procedimientos experimentales . Algunos de los compuestos se prepararon con diferentes escalas de los ácidos. El ácido (0.075 mmol, 1 eq.) se disolvió en DMF secado y seguidamente se añadió HATU (0.090 mmol, 1.2 eq.) y DIPEA (0.225 mmol, 3.0 eq.) . La solución se agitó durante 2 minutos y se añadió en amina (0.090 mmol , 1.2 eq.) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó 14 h y se purificó por HPLC prep. 2- (4-Fluorofenil) -N-metil-5- (3- (3- metilbencilcarbamoil) fenil) benzofuran-3 -carboxamida RM de ¾ (600 MHz , DMSO-d6-CDCl3) d ppm 9.15 (1 H, t, J=5.86 Hz) , 8.48 (1 H, d, J=4.69 Hz) , 8.27 (2 H, d, J=4.69 Hz) , 8.00 - 8.08 (1 H, m) , 7.92 - 7.97 (2 H, m) , 7.89 (1 H, d, J=7.62 Hz), 7.77 (2 H, s) , 7.61 (1 H, t, J=7.62 Hz) , 7.37 (2 H, t, J=8.50 Hz) , 7.24 (1 H, t, J=7.32 Hz) , 7.14 - 7.22 (2 H, m) , 7.08 (1 H, d, J=7.03 Hz), 4.54 (2 H, d, J=5.86 Hz) , 2.92 (3 H, d, J=4.10 Hz) , 2.34 (3 H, s) . 2- (4-Fluorofenil) -N-metil-5- (3- (neopentilcarbamoil) fenil) benzofuran-3 -carboxamida RMN de XH (600 MHz, DMSO-d6-CDCl3) d ppm 8.44 - H) , 8.27 (s, 1 H) , 8.20 (s, 1 H) , 8.02 - 8.07 (m, 1 7.96 (s, 1 H) , 7.88 (t, J=7.32 Hz, 2 H) , 7.77 (s, 2 H) , 7 (t, J=7.62 Hz, 1 H) , 7.37 (t, J=8.50 Hz, 2 H) , 3.20 J=6.44 Hz, 2 H) , 2.92 (d, J=4.69 Hz, 3 H) , 0.98 (s, 9 H) . 2- (4-Fluorofenil) -N-metil-5- (3- (4- metilbencilcarbamoil) fenil) benzofuran-3 -carboxamida RMN de XH (600 Hz, DMSO-d6-CDCl3 ) d ppm 9.14 (t, J=5.86 Hz, 1 H) , 8.48 (d, J=4.69 Hz, 1 H) , 8.27 (s, 1 H) , 8.25 (s, 1 H) , 8.01 - 8.06 (m, 1 H) , 7.95 (s, 1 H) , 7.93 (d, J=7.62 Hz , 1 H) , 7.89 (d, J=7.62 Hz, 1 H ) , 7.77 (s, 2 H) , 7.61 (t, J=7.62 Hz, 1 H) , 7.37 (t, J=8.50 Hz, 2 H) , 7.27 (d, J=7.62 Hz, 2 H) , 7.16 (d, J=7.62 Hz , 2 H) , 4.52 (d, J=5.86 Hz, 2 H) , 2.92 (d, J=4.10 Hz, 3 H) , 2.30 - 2.35 (m, 3 H) .
La pureza HPLC se determinó usando un espectrómetro de masas Waters LCT con LC analítica con una fuente MUX de cuatro vías a 220nm empleando acetonitrilo y agua o espectrómetro de masas Waters ZQ con ESCi. A = ACN : Agua 5:95; B = AC : Agua 95:5; Modificador = NHOAc 10 nM . El tiempo de retención se registró en minutos.
Procedimiento analítico A: Columna: Waters XTERRA® 2.1x50mm 5 um C18 Procedimiento analítico B: Columna: Waters XBridge 2.1x50mm 5 um C18 Procedimiento analítico C: Columna: Waters XBridge 4.6x50mm 5 um C18 Procedimiento analítico D: Columna.- Waters XBridge 4.6x50mm 5 um C18 Tiempo %B Caudal 0,00 10 3,00 5,30 95 3,00 6,00 95 3,00 6,20 10 3,00 7,00 10 3,00 Procedimiento analítico E: Waters ZQ con espectrómetro de masas ESCi Columna: Supelcu Ascentis 4.6x50mm 2.7 um C18 Procedimiento analítico F: Waters ZQ con espectrómetro de masas ESCi Columna: PHENOMENEX* Gemini 4.6xl50mm 3 um C18 Tiempo %B Caudal 0,00 10 1 ,0 10,00 95 1 ,0 13,00 95 1 ,0 13,50 10 1 ,0 15,00 10 1 ,0 Estructura Tr % de Ion EM Procedi- HPLC pureza Obs. miento HPLC Procedimiento 2,81 100 458,93 A Procedimiento 2,75 100 494,89 A Procedimiento 2,38 100 468,9 A 2,22 100 472,91 Procedimiento A 2,46 100 482,9 Procedimiento A Estructura Tr % de Ion EM Procedi- HPLC pureza Obs. miento HPLC Procedimiento 2,86 100 513,92 A Procedimiento 2,89 100 513,91 A Procedimiento 2,69 100 456,95 A 2,8 100 Procedimiento 495,94 A 2,84 100 513,93 Procedimiento A 2,85 100 Procedimiento 498,9 A Procedimiento 2,56 100 486,94 A Estructura Tr % de Ion EM Procedi- HPLC pureza Obs. miento HPLC Quiral Procedimiento 2,1 100 458,91 A Procedimiento 2,93 100 509,94 A Procedimiento 2,53 100 504,9 A Procedimiento 2,23 100 485,92 A Procedimiento 2,1 1 100 473,91 A Procedimiento 2,51 100 460,92 A Estructura Tr % de Ion EM Procedi- HPLC pureza Obs. miento HPLC Procedimiento 2,89 100 458,94 A Procedimiento 2,62 100 459,94 A / Procedimiento 2,85 100 475,95 A Procedimiento 2,72 100 444,94 A Procedimiento 2,91 100 475,95 A Procedimiento 2,97 100 509,93 A Estructura Tr % de Ion EM Procedí HPLC pureza Obs. miento HPLC Procedimiento 2 100 473,92 A Procedimiento 2,89 100 475,95 A Procedimiento 2,43 100 486,93 A / 2,44 Procedimiento 100 485,85 A Procedimiento 2,39 100 856,65 B Procedimiento 2,81 96,6226 494,8 B Estructura Tr % de Ion EM Procedí HPLC pureza Obs. miento HPLC Estructura Tr % de Ion EM Procedi- HPLC pureza Obs. miento HPLC Procedimiento 2,85 97,8741 958,25 B Procedimiento 2,64 100 930,26 B Procedimiento 2,24 100 972,33 B Procedimiento 5,21 100 444,95 C Procedimiento 4,95 100 444,96 C Procedimiento 3,74 100 499,93 C 438 Estructura Tr % de Ion EM Procedi- HPLC pureza Obs. miento HPLC Quiral Procedimiento 5,97 100 487 D Procedimiento 6,1 100 520,96 D Procedimiento 3,168 100 455,14 E Procedimiento 2,754 100 461,15 E Estructura Tr % de Ion EM Procedi- HPLC pureza Obs. miento HPLC Procedimiento 3,53 95,5615 499,12 E Procedimiento 4,061 100 501 ,23 E Procedimiento 3,539 98,8021 459,19 E Procedimiento 3,496 100 523,18 E Procedimiento 3,008 100 506,17 E Procedimiento 3,896 98,8111 539,22 E F Estructura Tr % de Ion EM Procedi- HPLC pureza Obs. miento HPLC Los siguientes procedimientos generales pertenecen a los procedimientos experimentales. Algunos de los compuestos se prepararon con diferentes escalas. Se disolvió trifluorometanosulfonato de 2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) benzofuran-5-ilo (0.100 mmol, 1 eq.) 1,4-dioxano seco (1 mi) y se añadió a un vial de microondas BIOTAGE® (0,5-2 mi) que contenía ácido borónico (0.340 mmol, 3.4 eq.). A continuación se añadió Cs2C03 (0.300 mmol, 3 eq.) en forma de sólido y después añadiendo agua (0.25 mi) . El vial se purgó con nitrógeno y se añadió Pd(PPh3)4. Después se volvió a purgar el vial con nitrógeno y se tapó, se calentó en un reactor de microondas BIOTAGE® a 150 °C durante 15 minutos. La mezcla se filtró con un filtro de 0.45 um y se secó con un SppedVac. La muestra se disolvió en DMF (1.6 mi) y se purificó por HPLC prep. 5- (3-Acetamidofenil) -2- (4-fluorofenil) -N-metilbenzofuran-3 - carboxamida RMN de XH (600 Hz , DMSO -d6 - CDC13 ) d ppm 10.03 (s ancho, 1 H) , 8.49 (d, J=4.69 Hz, 1 H) , 8.28 (s, 1 H) , 8.03 (dd, J=8.79, 5.27 Hz , 2 H), 7.93 (s ancho, 1 H) , 7.84 (s, 1 H) , 7.75 (d, J=8.20 Hz, 1 H) , 7.64 (d, J=6.44 Hz, 2 H) , 7.29 - 7.45 (m, 3 H) , 2.92 (s, 3 H) , 2.12 ( s , 3 H) . 5- (2- (Benciloxi) - 4 - f luorof eni 1 ) -2- ( 4 - f luorofeni 1 ) - N - metilbenzofuran- 3 -carboxamida RMN de K (600 MHz, DMSO - d6 - CDC13 ) d ppm 8.41 (d, J=4.69 Hz, 1 H) , 8.28 (s, 1 H) , 8.03 (dd, J=8.79, 5.27 Hz, 2 H) , 7.82 (s, 1 H ) , 7.67 (d, J=8.20 Hz, 1 H) , 7.55 (d, J=7.03 Hz, 1 H) , 7.34 - 7.47 (m, 7 H) , 7.13 (d, J=9.37 Hz, 1 H ) , 6.83 - 6.94 (m, 1 H) , 5.19 (s, 2 H) , 2.88 (d, J=4.10 Hz , 3 H) . 2- (4-Fluorof enil) -5- (4- i sobutoxi f en i 1 ) - - me t i lbenzofuran-3- carboxamida RMN de 1K (600 MHz, DMSO - d6 - CDCl 3 ) d ppm 8.46 (d, J"=4.69 Hz, 1 H ) , 8.28 (s, 1 H ) , 8.04 (dd, J"=8.50, 5.57 Hz, 1 H) , 7.81 (s, 1 H ) , 7.67 - 7.73 (m, 1 H) ( 7.60 - 7.67 (m, 2 H) , 7.36 (t, J= 8.79 Hz , 1 H ) , 7.05 (d, J=8.79 Hz, 2 H) , 3.83 (d, J"=6.44 Hz, 2 H ) , 2.91 (d, J"=4.69 Hz, 3 H) , 2.09 (ddd, ,7=13.33, 6.59, 6.44 Hz, 1 H ) , 1.05 (d, J=7.03 Hz , 6 H) .
La pureza HPLC se determinó usando un espectrómetro de masas Waters LCT con LC analítica con fuente MUX de cuatro vías a 220nm empleando acetonitrilo y agua o Waters ZQ con espectrómetro de masas ESCi . A CH3CN:Agua 5:95; B = CH3CN:Agua 95:5; Modificador = NH4OAc 10 mM . El tiempo de retención se registró en minutos.
Procedimiento analítico A: Columna: Waters XTERRA® 2.1x50mm 5 um Cl-8 Procedimiento analítico B : Columna: Waters XBridge 2.1x50mm 5 um C18 Procedimiento analítico F: Waters ZQ con espectrómetro de masas ESCi Columna: PHENOMENEX® Gemini 4.6xl50mm 3 um C18 Tiempo %B Caudal 0,00 10 1 ,0 10,00 95 1 ,0 13,00 95 1 ,0 13,50 10 1 ,0 15,00 10 1 ,0 12,982 100 470,3 Procedimiento F 13,755 100 418,33 Procedimiento F 12,669 100 446,26 Procedimiento F 10,775 100 395,28 Procedimiento F 8,933 100 439,24 Procedimiento F 2,36 100 376,05 Procedimiento B 2,75 90,0925 457,45 Procedimiento B 10 2,36 95,5596 447,39 Procedimiento B 15 3,34 100 446,41 Procedimiento B 2,43 100 417,4 Procedimiento B 20 25 2,38 95,3608 442,32 Procedimiento B 2,56 100 431 ,34 Procedimiento B 2,76 97,5284 445,38 Procedimiento B Los procedimientos generales siguientes pertenecen a los procedimientos experimentales . Se añadió 2 - ( 4 - fluorofeni 1 ) - 5 -hidroxi -N-met ilbenzofuran- 3 -carboxamida (0.120 mmol , 1 eq.) en THF (2.3 mi) a viales de microondas BIOTAGE® (5 mi) que contenían ROH (2.28 eq.) y PPh3 (1.4 eq.) . A continuación se añadió DEAD (1.4 eq . ) puro. El vial se purgó con nitrógeno, se tapó y se calentó a 140°C durante 20 minutos en un reactor de microondas BIOTAGE . La mezcla se secó con SPEEDVAC®, se disolvió en DMF (1.6 mi) y se purificó por HPLC prep . 5 - ( 2 - ( - t ere -But il fenoxi ) etoxi) - 2 - (4-fluorofenil) - - metilbenzofuran-3-carboxamida MN de 1H ( 600 Hz, DMSO - d6 - CDC13 ) d ppm 8.36 (d, J=4.69 Hz, 1 H) , 8.27 (s, 1 H) , 7.99 (dd, J=8.50, 5.57 Hz, 1 H) , 7.56 (d, J= 8.79 Hz, 1 H), 7.28 - 7.39 (m, 3 H) , 7.21 (d, J=2.34 Hz, 1 H) , 7.05 (dd, J= 9.37, 2.34 Hz, 1 H) , 6.94 (d, J=8.79 Hz, 3 H) , 4.28 - 4.45 (m, 4 H) , 2.89 (d, J=4.69 Hz , 3 H), 1.30 (s, 9 H) .
La pureza HPLC se determinó usando un Espectrómetro de Masas Waters LCT con LC analítica con fuente MUX de cuatro vías a 220nm empleando acetonitrilo y agua. A = CH3CN:Agua 5:95; B CH3CN:Agua 95:5; Modificador = NH4OAc 10 mM. El Tiempo de Retención se registró en minutos.
Procedimiento analítico B: Columna: Waters XBridge 2.1x50mm 5 um C18 Los procedimientos generales siguientes pertenecen a los procedimientos experimentales. Se añadieron 4- [2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil ) benzofuran-5 - il] - 2 - ( isobutilcarbamoil ) fenil -trifluorornetañesulfonato (0.076 mmol, 45 mg) , diciclohexil ( 2 ' , 6 ' -dimetoxibifenil - 2 -il)fosfina (S-Phos) (6.24 mg, 0.02 mmol), ácido bórico (0.175 mmol) y fosfato de potasio (0.190 mmol, 40.2 mg) en vial de microondas BIOTAGE® (5 mi), seguido por añadir dioxano (3 mi) y agua (0.3 mi ) . El vial se purgó con nitrógeno y se añadió Pd(0Ac) 2 (0.076 mmol, 1.7 mg) . El ® vial se calentó en un Iniciador de BIOTAGE a 110°C durante 10 minutos y se secó con un SPEEDVAC'B-250 a 40°C durante toda una noche. Se disolvieron las muestras en DMF-MeOH, se filtraron por medio de una placa con filtros, y se purificaron por HPLC prep. HPLC prep.: DIONEX® APS-30000, UV 220nm, Columna: Waters XBridge 19 x 200 mm, 5 um, C18. Disolventes: A = Agua, NH4OH 20 mM, B = Acetonitrilo) .
Procedimiento analítico A: Espectrómetro de masas Waters LCT con fuente MUX de 4 vías. Condiciones de LC : Columna: Ascentis 4.6x50mm 5 um C18 Fase Móvil: A = MeCN:Agua 5:95; B = MeCN:Agua 95:5; Modificador = NH4OAc 10 mM.
El Tiempo de Retención Tr se registró en minutos.
Estructura Proce¬ % de Tr HPLC Ion EM Obs. dimiento pureza HPLC 5,77 96 569,286 Procedimiento A 4,86 95 536,2426 Procedimiento A Estructura Proce- I % de Tr HPLC Ion EM Obs. dimiento pureza HPLC 5,20 97 536,26428 Procedimiento A 5,93 100 557,2553 Procedimiento A Los siguientes ejemplos/intermedios se prepararon por el acoplamiento de Suzuki del trifluorometanosulfonato de benzofuran-5-ilo correspondiente con ácido 3-borónico (o éster) del ácido benzoico correspondiente, y se acopló el intermedio ácido obtenido con ciclopropilamina como se ha descrito antes . Ácido 3- (2- (4 - fluorofenil ) -3- (metilcarbamoil)benzofuran-5- il) -4 -metilbenzoico Las LC/EM se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y aters MICROMASS* .
Procedimiento HPLC: Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 0 , % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de parada = 3 min, Caudal = 4 ml/min, Columna: XTERRA* MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H)+ = 404.04, Tr de HPLC = 1.728 min. 2- (4-Fluorofenil) -N-metil-5- (2-metil-5- (1- (piridln-2- il) ciclopropilcarbamoil) fenil) benzofuran-3-carboxamida El producto se obtuvo como una sal TFA después de purificación por HPLC preparativa de fase inversa Shimadzu-VP usando primero el procedimiento de separación: Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 0 , % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 10 min, Tiempo de parada = 12 min, Caudal = 25 ml/min, Columna: Waters-Sunfiré 19 x 100 mm S5, Recolección de la fracción: 8.80 - 9.26 min. (detección UV a 220 nm) . Las fracciones deseadas recolecciones se evaporaron y el sólido blanco obtenido se purificó de nuevo por el mismo procedimiento salvo con % Inicial de B = 50, % Final de B = 100, Recolección de la fracción: 5.34 - 6.15 min. RMN de XH (500 MHz, CD3OD) d 8.61 (d, J = 5.80, 1H) , 8.44 (t, J = 7.32, 1H) , 7.97 (dd, J = 8.85, 5.19, 2H) , 7.87 (s, 1H) , 7.85 (d, J = 6.71, 1H) , 7.83-7,81 (m, 2H) , 7.67 (d, J = 8.24, 1H) , 7.64 (d, J" = 0.92, 1H) , 7.47 (d, J = 8.55, 1H) , 7.38 (dd, J" = 8.39, 1.68, 1H) , 7.29 (t, J = 8.85, 2H) , 2.95 (s, 3H) , 2.36 (s, 3H) , 1.82 (m, 2H) , 1.75 (m, 2H) . Las LC/EM se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y aters MICROMASS®. Procedimiento HPLC: Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 0, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, © Tiempo de parada = 3 min, Caudal = 4 ml/min, Columna: XTERRA MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H) + = 520.41, Tr de HPLC = 1.513 min. Las HPLC analíticas se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y 254 nm. Procedimiento de HPLC analítica: Disolvente A= MeCN al 5%-H20 al 95%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeCN al 95%-H20 al 5%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 10, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de parada = 18 min, Caudal = 1 ml/min, Columna: Sunfire C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 8.90 min; Columna: XBridge Phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 9.43 min. Procedimiento de HPLC analítica: Disolvente A= MeOH al 5%-H20 al 95%-NH4HC03 10 mM, Disolvente B= MeOH al 95%-H20 al 5%-NH4HC03 10 mM, % Inicial de B = 50, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de parada = 18 min, Caudal = 1 ml/min,. Columna: XBridge Phenyl, Tr = 13.20 min. 2- (4-Fluorofenil) -N-raetil-5- (2-metil-5- (1- (piridin-4- il) ciclopropilcarbamoil) fenil) benzofuran-3-carboxamida El producto se obtuvo como una sal TFA después de purificación por HPLC preparativa de fase inversa Shimadzu-VP usando el procedimiento de separación: Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B = MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 50, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 10 min, Tiempo de parada = 12 min, Caudal = 25 ml/min, Columna: Waters-Sunfiré 19 x 100 mm S5, Recolección de la fracción: 5.07 - 5.88 min. (detección UV a 220 nm) . RMN de *H (500 MHz, CD30D) d 8.68 (d, J = 7.32, 1H) , 7.97 (dd, J" = 8.85, 5.19, 2H) , 7.87 (d, J = 2.14, 1H) , 7.86 (m solapado con d, 1H) , 7.81 (d, J = 7.02, 1H) , 7.67 (d, J = 8.55, 1H) , 7.65 (d, J = 1.22, 1H) , 7.48 (d, J = 8.55, 1H) , 7.39 (dd, J = 8.39, 1.68, 1H) , 7.28 (t, J = 8.85, 2H) , 2.95 (s, 3H) , 2.37 (s, 3H) , 1.83 (aparece como d, 4H) . Las LC/EM se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y Waters MICROMASSF . Procedimiento HPLC: Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 0 , % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de parada = 3 min, Caudal = 5 ml/min, Columna: PHENOMENEX Luna, 3.0 x 50 mm, S10; (ES+) m/z (M+H) + = 520.15, Tr de HPLC = 1.435 min. Las HPLC analíticas se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nra y 254 nm. Procedimiento de HPLC analítica: Disolvente A= MeCN al 5%-H20 al 95%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeCN al 95%-H20 al 5%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 50, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de parada = 18 min, Caudal = 1 ml/min, Columna: Sunfire C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 8.03 min; Columna: XBridge Phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm (% Inicial de B = 10, % Final de B = 100) , Tr = 14.09 min. 2- (4-Fluorofenil) -N-metil-5- (2-metil-5- (1- (piridin-3- il) ciclopropilcarbamoil) fenil)benzofuran-3-carboxamida El producto se obtuvo como una sal TEA después de purificación por HPLC preparativa de fase inversa Shimadzu-VP usando primero el procedimiento de separación: Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 50, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 10 min, Tiempo de parada = 12 min, Caudal = 25 ml/min, Columna: Waters-Sunf iré 19 x 100 mm S5, Recolección de la fracción: 5.05 - 5.76 min. (detección UV a 220 nm) . Las fracciones deseadas recolecciones se evaporaron y el residuo obtenido se purificó de nuevo por el mismo procedimiento salvo con % Inicial de B = 10, % Final de B = 100, Recolección de la fracción: 8.74 - 9.27 min. RM de ¾ (500 MHz, CI¾OD) d 8.76 (d, J= 2.44, 1H) , 8.71 (dd, J = 5.80, 0.92, 1H) , 8.50 (ddd, J = 8.32, 2.21, 1.37, 1H) , 8.04 (dd, J = 8.39, 5.65, 1H) , 7.96 (dd, J = 9.00, 5.34, 2H) , 7.83 (d, J = 1.53, 1H) , 7.82 (m solapado con d, 1H) , 7.66 (d, J = 8.24, 1H) , 7.64 (d, J= 1.83, 1H) , 7.45 (d, J= 8.55, 1H) , 7.28 (t, J= 8.70, 2H) , 2.95 (s, 3H) , 2.35 (s, 3H) , 1.60 (aparece como td, J" = 4.20, 2.59, 4H) . Las LC/EM se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y aters MICROMASS*. Procedimiento HPLC: Disolvente A= MeOH al 10%-H20 al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 0, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de parada = 3 min, Caudal = 5 ml/min, Columna: PHENOMENEX® Luna, 3.0 x 50 mm, S10; (ES+) m/z (M+H)+ = 520.08, Tr de HPLC = 1.482 min. 2- (4-Fluorofenil) -5- (5- (1- (4- fluorofenil) ciclopropilcarbamoil) -2-metilfenil) -N- metilbenzofuran-3 -carboxamida Purificación por HPLC preparativa de fase inversa Shimadzu-VP usando el procedimiento de separación: Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 50, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 10 min, Tiempo de parada = 12 min, Caudal = 25 ml/min, Columna: Waters - Sunf iré 19 x 100 rara S5, Recolección de la fracción: 9.08 - 9.63 min. (detección UV a 220 nm) . RMN de 1B. (500 MHz , CD30D) d 7.97 (dd, J = 8.85, 5.19, 2H) , 7.78 - 7.77 (m solapado, 2H) , 7.65 (d, J = 8.55, 1H) , 7.63 (d, J = 1.22, 1H), 7.41 (d, J = 8.55, 1H) , 7.37 - 7.33 (m solapado, 3H) , 7.28 (t, J = 8.85, 2H) , 7.01 (t, J = 8.85, 2H) , 2.95 (s, 3H) , 2.33 (s, 3H) , 1.32 (m, 4H) . Las LC/EM se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y Waters MICROMASS®. Procedimiento HPLC : Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 0 , % Final de B 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de parada = 3 min, Caudal = 4 ml/min, Columna: XTERRA® MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; ( ES+ ) m/z (M+H)+ = 537.08, Tr de HPLC = 1.840 min. Las HPLC analíticas se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y 254 nm . Procedimiento de HPLC analítica: Disolvente A= MeCN al 5%-H20 al 95%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeCN al 95%-H20 al 5%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 50, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de parada = 18 min, Caudal = 1 ml/min, Columna: Sunf iré C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 10.20 min; Columna: XBridge Phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm (% Inicial de B = 10, % Final de B = 100) , Tr = 8.16 min. Procedimiento de HPLC analítica: Disolvente A= MeOH al 5%-H20 al 95%-NH4 HCO 3 10 raM, Disolvente B= MeOH al 95%-H20 al 5%-NH4 HCO 3 10 mM, % Inicial de B = 50, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de parada = 18 min, Caudal = 1 ml/min, Columna: XBridge Phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 14.20 min. Ácido 4-cloro-3- (2- (4-fluorofenil) -3- (met i.lcarbamoi 1 ) benzofuran- 5-il)benzoico Las LC/EM se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y Waters MICROMASS®. Procedimiento HPLC: Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H20 al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 0 , % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de parada = 3 min, Caudal = 4 ml/min, Columna: XTERRA® MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H)+ = 424.26, 426.25, Tr de HPLC = 1.763 min. 5- (2-Cloro-5- (1- (piridin-2 - il ) ciclopropilcarbamoil ) fenil) -2- (4 -fluorofenil ) -N-metilbenzofuran-3 -carboxaraida El producto se obtuvo como una sal TFA después de purificación por HPLC preparativa de fase inversa Shimadzu-VP usando primero el procedimiento de separación: Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= eOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 50, % Final de B = ,100, Tiempo de gradiente = 10 min, Tiempo de parada = 12 min, Caudal = 25 ml/min, Columna: Waters-Sunfiré 19 x 100 mm S5, Recolección de la fracción: 6.02 - 6.54 min. (detección UV a 220 nm) . RMN de ? (500 MHz, CD3OD) d 8.62 (dd, J" = 5.80, 0.61, 1H) , 8.44 (td, J" = 7.93, 1.53 1H) , 8.04 (d, J = 2.44, 1H) , 7.96 (dd, J = 8.85, 5.19, 2H) , 7.93 (dd, J = 8.39, 2.29 1H) , 7.84 - 7.81 (m solapado, 2H) , 7.76 (d, J = 1.83, 1H) , 7.69 (d, J = 2.44, 1H) , 7.67 (d, J = 2.75, 1H) , 7.50 (dd, J = 8.55, 1.53, 1H) , 7.28 (t, J = 8.70, 2H) , 2.95 (s, 3H) , 1.83 (m, 2H) , 1.76 (m, 2H) . Las LC/EM se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y aters MICROMASSs . Procedimiento HPLC: Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 0, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de parada = 3 min, Caudal = 4 ml/min, Columna: XTERRA® MS 7 um, C18, 3.0 x 50 rara; (ES+) ra/z (M+H)+ = 540.33, 542.33, Tr de HPLC = 1.568 min. Las HPLC analíticas se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y 254 nm. Procedimiento de HPLC analítica: Disolvente A= MeCN al 5%-H20 al 95%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeCN al 95%-H20 al 5%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 10, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de parada = 18 min, Caudal = 1 ml/min, Columna: Sunfire C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 9.19 min; Columna: XBridge Phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 9.89 min. Procedimiento de HPLC analítica: Disolvente A= MeOH al 5%-H20 al 95%-NH4HC03 10 mM, Disolvente B= MeOH al 95%-H20 al 5%-NH4HCO3 10 mM, % Inicial de B = 10, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de parada = 18 min, Caudal = 1 ml/min. Columna: XBridge Phenyl, Tr = 16.19 min. 5- (2 -Cloro-5- (1- (3-metoxifenil) ciclopropilcarbamoil) fenil) -2- (4 -fluorofenil ) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida Purificación por HPLC preparativa de fase inversa Shimadzu-VP usando primero el procedimiento de separación: Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 70, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 10 min, Tiempo de parada = 12 min, Caudal = 25 ml/min, Columna: Waters-Sunfiré 19 x 100 mm S5, Recolección de la fracción: 6.61 - 7.41 min. (detección UV a 220 nm) . RMN de XH (500 MHz, CD3OD) d 7.97 (dd, J = 8.70, 5.34, 2H) , 7.94 (d, J = 2.14, 1H) , 7.85 (dd, J = 8.39, 1.98, 1H) , 7.76 (s, 1H) , 7.65 (dd, J = 12.51, 8.55, 2H) , 7.49 (dd, J = 8.55, 1.53, 1H) , 7.28 (t, J = 8.70, 2H) , 7.20 (t, J = 7.93, 1H) , 6.87 (s, 1H) , 6.85 (m solapado con s, 1H) , 6.75 (dd, J = 8.70, 1.68, 1H) , 3.77 (s, 3H) , 2.95 (s, 3H) , 1.34 (aparece como d, 4H) . Las LC/EM se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y Waters MICROMASSß . Procedimiento HPLC: Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 0, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de parada = 3 min, Caudal = 4 ml/min, Columna: XTERRA* MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H)+ = 569.39, Tr de HPLC = 1.858 min. Las HPLC analíticas se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y 254 nm. Procedimiento de HPLC analítica: Disolvente A= MeCN al 5%-H20 al 95%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeCN al 95%-H20 al 5%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 50, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de parada = 18 min, Caudal = 1 ml/rain, Columna: Sunfire C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 10.33 min; Columna: XBridge Phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 7.96 min. Procedimiento de HPLC analítica: Disolvente A= MeOH al 5%-H20 al 95%-NH4HC03 10 m , Disolvente B= MeOH al 95%-H20 al 5%-NH4HCO3 10 mM, % Inicial de B = 50, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de parada = 18 min, Caudal = 1 ml/min, Columna: XBridge Phenyl 3, Tr = 14.80 min. 5- (2-Cloro-5- (3H-spiro [isobenzofuran-1, 4 ' -piperidin] -1 ' - ilcarbonil) fenil) -2- (4-fluorofenil) -N-metilbenzofuran-3- carboxamida Purificación por HPLC preparativa de fase inversa Shimadzu-VP usando primero el procedimiento de separación: Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 70, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 10 min, Tiempo de parada = 12 min, Caudal = 25 ml/min, Columna: aters-Sunfiré 19 x 100 mm S5, Recolección de la fracción: 7.88 - 8.49 min. (detección UV a 220 nm) . Las LC/EM se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y Waters MICROMASS®. Procedimiento HPLC: Disolvente A= MeOH al 10%-H20 al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 0, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de parada = 3 min, Caudal = 4 ml/min, Columna: XTERRA® MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H)+ = 595.39, Tr de HPLC = 1.952 min. Las HPLC analíticas se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y 254 nm. Procedimiento de HPLC analítica: Disolvente A= MeCN al 5%-H20 al 95%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeCN al 95%-H20 X al 5%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 50, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de parada = 18 min, Caudal = 1 ml/min, Columna: Sunfire C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 11.75 min; Columna: XBridge Phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 8.68 min. Procedimiento de HPLC analítica: Disolvente A= MeOH al 5%-H20 al 95%- H4HC03 10 mM, Disolvente B= MeOH al 95%-H20 al 5%- H4HC03 10 mM, % Inicial de B = 50, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de parada = 18 min, Caudal = 1 ml/min. Columna: XBridge Phenyl 3, Tr = 15.85 min. 5- (5-Amino-2-metilfenil) -2- (4-fluorofenil) -N-metilbenzofuran 3 -carboxamida El acoplamiento de Suzuki con 4 -metil -3 - (4 , 4 , 5 , 5 tetrametil-1, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) anilina se realizó usando diciclohexil (2 ' , 6 ' -dimetoxibifenil-2-il) fosfina (S-Phos) Pd(OAc)2, 2C03, (1:2 de H20/1 , -dioxano, 90 °C) . Las LC/EM se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y aters MICROMASSß . Procedimiento HPLC : Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al .90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 0 , % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de parada = 3 min, Caudal = 4 mi /min, Columna: XTERRA* MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H) + = 375.22, Tr de HPLC = 1.362 min. 2- (4-Fluorofenil) -N-metil-5- (2-metil-5- fifienilciclopropanocarboxamido) fenil) benzofuran-3 -carboxamida Purificación por HPLC preparativa de fase inversa Shimadzu-VP usando primero el procedimiento de separación: Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 50, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 10 min, Tiempo de parada = 12 min, Caudal = 25 ml/min, Columna: Waters-Sunfiré 19 x 100 mm S5, Recolección de la fracción: 10.05 - 10.51 min. (detección UV a 220 nm) . RMN de ? (500 MHz, CD3OD) d 7.97 (dd, J = 8.85, 5.49, 2H) , 7.60 (d, J = 8.55, 1H) , 7.55 (d, J = 1.53, 1H) , 7.52 (dd solapado con s, 1H) , 7.51 (s, 1H) , 7.44 (t, J = 7.48, 2H) , 7.36 (m, 1H) , 7.30 (dd solapado con m, J = 1.53, 1H) , 7.29 - 7.27 (ra solapado, 3H) , 7.25 (d, J = 2.14, 1H) , 7.21 (aparece como d, 1H) , 2.95 (s, 3H) , 2.21 (s, 3H) , 1.60 (m, 2H) , 1.19 (m, 2H) . Las LC/EM se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y Waters MICROMASS®. Procedimiento HPLC : Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 0 , % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de parada = 3 min, Caudal = 4 ml/min, Columna: XTERRA® MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+Na)+ = 541.36, Tr de HPLC = 1.952 min. Las HPLC analíticas se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y 254 nm . Procedimiento de HPLC analítica: Disolvente A= MeCN al 5%-H20 al 95%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeCN al 95%-H20 al 5%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 50, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de parada = 18 min, Caudal = 1 ml/min, Columna: Sunfire C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 12.49 min; Columna: XBridge Phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 9.11 min. Procedimiento de HPLC analítica: Disolvente A= MeOH al 5%-H20 al 95%-NH4HC03 10 mM, Disolvente B= MeOH al 95%-H20 al 5%-NH4HC03 10 mM, % Inicial de B = 50, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de parada = 18 min, Caudal = 1 ml/min, Columna: XBridge Phenyl 3, Tr = 15.98 min. Ácido 4-cloro-5- (2- (4 - fluorofenil ) -3- (metilcarbamoil) benzofuran-5-il) -2 -metoxibenzoico Las LC/EM se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y Waters MICROMASS®. Procedimiento HPLC: Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 0, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de parada = 3 min, Caudal = 4 ml/min, Columna: XTERRA® MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H)+ = 453.93, Tr de HPLC = 1.757 min. 5- (2-Cloro-4-metoxi-5- (1- (piridin-2- il ) ciclopropilcarbamoil) fenil ) -2 - (4 - fluorofenil ) -N- metilbenzofuran-3-carboxamida El producto se obtuvo como una sal TFA después de purificación por HPLC preparativa de fase inversa Shimadzu-VP usando el procedimiento de separación: Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 50, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 10 min, Tiempo de parada = 12 min, Caudal = 25 ml/min, Columna: aters-Sunfiré 19 x 100 mm S5, Recolección de la fracción: 6.00 - 6.58 min. (detección UV a 220 nm) . RM de ¾ (500 MHz, CD30D) d 8.61 (d, J = 5.80, 1H) , 8.42 (td, J = 8.01, 1.68, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 7.96 (m, J= 8.85, 5.19, 2H) , 7.87 (d, J = 8.24, 1H) , 7.79 (ddd, J = 7.40, 6.03, 0.92, 1H) , 7.69 (d, J = 1.83, 1H) , 7.64 (d, J = 8.55, 1H) , 7.44 (dd, J" = 8.55, 1.83, 1H) , 7.40 (s, 1H) , 7.27 (t, J" = 8.85, 2H) , 4.10 (s, 3H) , 2.95 (s, 3H) , 1.84 (m, 2H) , 1.75 (m, 2H) . Las LC/EM se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y Waters MICROMASS®. Procedimiento HPLC: Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 0, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de parada = 3 min, Caudal = 4 ml/min, Columna: XTERRA® MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm,- (ES+) m/z (M+H) + = 569.90, 570.79, 571.82, Tr de HPLC = 1.592 min. Las HPLC analíticas se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y 254 nm. Procedimiento de HPLC analítica: Disolvente A= MeCN al 5%-H20 al 95%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeCN al 95%-H20 al 5%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 10, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de parada = 18 min, Caudal = 1 ml/min, Columna: Sunfire C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 9.56 min; Columna: XBridge Phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 9.97 min. Procedimiento de HPLC analítica: Disolvente A= MeOH al 5%-H20 al 95%-NH4HC03 10 mM, Disolvente B= MeOH al 95%-H20 al 5%-NH4HC03 10 mM, % Inicial de B = 10, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de parada = 18 min, Caudal = 1 ml/min, Columna: XBridge Phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 16.35 min. 1- (4-Cloro-5- (2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil ) benzofuran- 5- il) -2 -metoxibenzamido) ciclopropanocarboxilato de metilo Las LC/E se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y Waters MICROMASS* .
Procedimiento HPLC: Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 0, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de parada = 3 min, Caudal = 5 ml/min, Columna: PHENOMENEX® Luna, 3.0 x 50 mm, S10; (ES+) m/z (M+H) + = 551.02, Tr de HPLC = 1.753 min. Ácido 4-cloro-2-fluoro-5- (2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) benzofuran-5-il) benzoico Las LC/EM se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y Waters MICROMASS*. Procedimiento HPLC: Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 0, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de parada = 3 min, Caudal = 4 ml/min, Columna: XTERRA® S 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H) + = 441.91, Tr de HPLC = 1.803 min. 5- (2-Cloro-4-fluoro-5- (1- (piridin-2- il) ciclopropilcarbamoil) fenil) -2- (4-fluorofenil) -N- metilbenzofuran-3-carboxamida El producto se obtuvo como una sal TFA después de purificación por HPLC preparativa de fase inversa Shimadzu-VP usando el procedimiento de separación: Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 50, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 10 min, Tiempo de parada = 12 min, Caudal = 25 ml/min, Columna: Waters-Sunfiré 19 x 100 mm S5, Recolección de la fracción: 5.63 - 6.40 min. (detección UV a 220 nm) . RMN de XH (500 MHz, CD30D) d 8.60 (d, J = 5.49, 1H) , 8.34 (td, J = 7.93, 1.83, 1H) , 7.97 (m, J" = 8.85, 5.19, 2H) , 7.90 (d, J = 7.63, 1H) , 7.83 (d, J = 8.24, 1H) , 7.73 (solapando, 2H) , 7.68 (d, J" = 8.54, 1H) , 7.56 (d, J = 10.38, 1H) , 7.47 (dd, J = 8.55, 1.83, 1H) , 7.29 (t, J" = 8.70, 2H) , 2.95 (s, 3H) , 1.82 (m, 2H), 1.70 (m, 2H) . Las LC/EM se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y aters MICROMASS®. Procedimiento HPLC : Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 0 , % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de parada = 3 min, Caudal = 5 ml/min, Columna: PHENOMENEX® Luna, 3.0 x 50 rara, S10; (ES+) m/z (M+H)+ = 558.04, Tr de HPLC = 1.558 min. Las HPLC analíticas se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y 254 nm . Procedimiento de HPLC analítica: Disolvente A= MeCN al 5%-H20 al 95%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeCN al 95%-H20 al 5%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 50, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de parada = 18 min, Caudal = 1 ml/min, Columna: Sunfire C18, 3.5 um , 4.6 x 150 mm , Tr = 3.10 min; Columna: XBridge Phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr 3.60 min. Procedimiento de HPLC analítica: Disolvente A= MeOH al 5%-H20 al 95%-NH4HC03 10 mM , Disolvente B= MeOH al 95%-H20 al 5%-NH4HC03 10 mM , % Inicial de B = 50, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de parada = 18 min, Caudal = 1 ml/min, Columna: XBridge Phenyl 3.5 um , 4.6 x 150 mm, Tr = 13.24 min. 5- (5- ( tere-Buti1carbamoi1) -2-metilfenil) -2- (4-fluorofenil) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida . Purificación por HPLC preparativa de fase inversa Shimadzu-VP usando el procedimiento de separación: Disolvente A= MeOH al 10%-H20 al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 50, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 10 min, Tiempo de parada = 12 min, Caudal = 25 ml/min, Columna: Waters-Sunfiré 19 x 100 mm S5, Recolección de la fracción: 8.62 - 9.21 min. (detección UV a 220 nm) . RMN de XH (500 MHz , CD3OD) d.7.98 (m, J = 8.85, 5.49, 2H) , 7.67 (d solapado con s, 1H) , 7.67 (s, 1H) , 7.65 (d, J = 8.55, 1H) , 7.63 (d, J = 1.22, 1H) , 7.38 (d solapado con dd, 1H) , 7.37 (dd, J = 1.53, 1H) , 7.28 (t, J = 8.70, 2H) , 2.96 (s, 3H) , 2.32 (s, 3H) , 1.47 (s, 9H) . Las LC/EM se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y Waters MICROMASS®. Procedimiento HPLC: Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 0, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de parada = 3 min, Caudal = 4 ml/min, Columna: XTERRA® MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H)+ = 459.31, Tr de HPLC = 1.763 min. Las HPLC analíticas se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y 254 nm. Procedimiento de HPLC analítica: Disolvente A= MeCN al 5%-H20 al 95%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeCN al 95%-H20 al 5%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 50, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de parada = 18 min, Caudal = 1 ml/min, Columna: Sunfire C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 17.08 min; XBridge Phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 14.81 min. 5- (5- (1-Cianociclopropilcarbamoil) -2 -metilfenil) -2- (4- fluorofenil) -N-metilbenzofuran-3-carboxamida Purificación por HPLC preparativa de fase inversa Shimadzu-VP usando el procedimiento de separación: Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 50, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 10 min, Tiempo de parada = 12 min, Caudal = 25 ml/min, Columna: Waters-Sunfiré 19 x 100 mm S5, Recolección de la fracción: 7.13 - 7.85 min. (detección UV a 220 nm) . RMN de ?? (500 MHz, CD30D) d 7.98 (m, J = 8.70, 5.34, 2H) , 7.77 (d solapado con s, 1H) , 7.76 (s, 1H) , 7.66 (d, J = 8.24, 1H) , 7.63 (d, J = 1.53, 1H) , 7.44 (d, J = 8.24, 1H) , 7.37 (dd, J" = 8.39, 1.68, 1H) , 7.28 (t, J = 8.85, 2H) , 2.95 (s, 3H) , 2.34 (s, 3H) , 1.59 (m, 2H) , 1.36 (m, 2H) . Las LC/EM se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 n y Waters MICROMASS8. Procedimiento HPLC: Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 0, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de parada = 3 min, Caudal = 4 ml/min, Columna: XTERRA® MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H)+ = 468.28, Tr de HPLC = 1.633 min. Las HPLC analíticas se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y 254 nm. Procedimiento de HPLC analítica: Disolvente A= MeCN al 5%-H20 al 95%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeCN al 95%-H20 al 5%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 50, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de parada = 18 min, Caudal = 1 ml/min, Columna: Sunfire C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 14.21 min; XBridge Phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 12.79 min. 1- (3- (2- (4-Fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) benzofuran-5-il) -4- metilbenzamido) ciclopropanocarboxilato de metilo Purificación por HPLC preparativa de fase inversa Shimadzu-VP usando el procedimiento de separación: Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 50, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 10 min, Tiempo de parada = 12 min, Caudal = 25 ml/min, Columna: Waters-Sunfiré 19 x 100 mm S5, Recolección de la fracción: 7.26 - 7.97 min. (detección UV a 220 nm) . RMN de XH (500 Hz , CD30D) d 7.98 (m, J = 8.85, 5.19, 2H) , 7.77 (dd, J = 4.27, 2.14, 2H) , 7.66 (d, J = 8.55, 1H) , 7.63 (d, J = 1.22, 1H) , 7.42 (d, J = 8.55, 1H) , 7.37 (dd, J = 8.39, 1.68, 1H) , 7.28 (t, J = 8.85, 2H) , 3.71 (s, 3H) , 2.96 (s, 3H) , 2.34 (s, 3H) , 1.59 (m, 2H) , 1.26 (m, 2H) . Las LC/EM se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y Waters MICROMASS@ . Procedimiento HPLC: Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 0 , % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de parada = 3 min, Caudal = 4 ml/min, Columna: XTERRA* MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H) + = 501.23, Tr de HPLC = 1.657 min. Las HPLC analíticas se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y 254 nm. Procedimiento de HPLC analítica: Disolvente A= MeCN al 5%-H20 al 95%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeCN al 95%-H20 al 5%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 50, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de parada = 18 min, Caudal = 1 ml/min, Columna: Sunfire C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 6.81 min; XBridge Phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 5.58 min. Procedimiento de HPLC analítica: Disolvente A= MeOH al 5%-H20 al 95%-NH4HC03 10 mM, Disolvente B= MeOH al 95%-H20 al 5%- NH4HCO3 10 mM, % Inicial de B = 50, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de parada = 18 min, Caudal = 1 ml/min, Columna: XBridge Phenyl 3, Tr = 12.48 min. 2- (4-Fluorofenil) -5- (5- (1- (hidroximetil) ciclopropilcarbamoil ) -2 -metilfenil ) -N- metilbenzofuran-3-carboxamida Purificación por HPLC preparativa de fase inversa Shimadzu-VP usando el procedimiento de separación: Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 50, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 10 min, Tiempo de parada = 12 min, Caudal = 25 ml/min, Columna: Waters-Sunfiré 19 x 100 mm S5, Recolección de la fracción: 8.78 - 9.06 min. (detección UV a 220 nm) . Las LC/EM se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y Waters MICROMASS®. Procedimiento HPLC: Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 0, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de parada = 3 min, Caudal = 4 ml/min, Columna: XTERRA® MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H)+ = 473.33, Tr de HPLC = 1.827 min. 2 - (4-Fluorofenil) -N-metil-5 - (2-metil-5- (1- (prop- 2 - ini lcarbamoi 1 ) ciclopropi lcarbamoi 1 ) f enil) benzofuran- 3 - carboxamida Purificación por HPLC preparativa de fase inversa Shimadzu-VP usando el procedimiento de separación: Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 50, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 10 min, Tiempo de parada = 12 min, Caudal = 25 ml/min, Columna: Waters - Sunf iré 19 x 100 mm S5, Recolección de la fracción: 7.43 - 7.91 min. (detección UV a 220 nm) . Las LC/EM se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y Waters MICROMASS®. Procedimiento HPLC: Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 0 , % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de parada = 3 min, Caudal = 5 ml/min, Columna: PHENOMENEX Luna, 3.0 x 50 mm , S10; (ES+) m/z (M+H)+ = 524.21, Tr de HPLC = 1.642 min. 2- (4 -Fluorofenil ) -N-metil-5- (2-metil-5- (2-metil-l- morfol inopropan- 2 - i lcarbamoi 1 ) feni 1 ) benzofuran- 3 - carboxamida El producto se obtuvo como una sal TFA después de purificación por HPLC preparativa de fase inversa Shimadzu-VP usando el procedimiento de separación: Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 20, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 10 min, Tiempo de parada = 12 min, Caudal = 25 ml/min, Columna: Waters - Sunf i re 19 x 100 mm S5, Recolección de la fracción: 7.64 - 8.27 min. (detección UV a 220 nm) . Las LC/EM se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y Waters MICROMASS®. Procedimiento HPLC: Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 0 , % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo © de parada = 3 min, Caudal = 4 ml/min, Columna: XTERRA MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm ; (ES+) m/z (M+H) + = 544.38, Tr de HPLC = 1.503 min. 5- (5- ( 2 - Ci c 1 opropi lpropan- 2 - i 1 carbamoi 1 ) -2- metilfenil) -2- ( 4 - f luorofeni 1 ) -N-metilbenzofuran-3- carboxamida El producto se obtuvo como una sal TFA después de purificación por HPLC preparativa de fase inversa Shimadzu-VP usando el procedimiento de separación: Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 50, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 10 min, Tiempo de parada = 12 min, Caudal = 25 ml/min, Columna: aters - Sunf iré 19 x 100 ram S5, Recolección de la fracción: 9.21 - 9.86 min. (detección UV a 220 nm) . Las LC/EM se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y Waters MI CROMAS S* . Procedimiento HPLC: Disolvente A= MeOH al 10%-H20 al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 0 , % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de parada = 3 min, Caudal = 4 ml/min, Columna: XTERRA* MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; ( ES + ) m/z (M+H)+ = 485.34, Tr de HPLC = 1.842 min. 5- (2-Ciclopropil-5- (1- (piridin-2- il) ciclopropilcarbamoil) fenil) -2- (4-fluorofenil) -N- metilbenzofuran-3 -carboxamida El producto se obtuvo como una sal TFA después de purificación por HPLC preparativa de fase inversa Shimadzu-VP usando el procedimiento de separación: Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 50, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 10 min, Tiempo de parada = 12 min, Caudal = 25 ml/min, Columna: Waters-Sunfiré 19 x 100 mm S5, Recolección de la fracción: 6.26 - 6.59 min. (detección UV a 220 nm) . RMN de XH (500 MHz , CD30D) d 8.54 (d, J = 5.19, 1H) , 8.17 (m, 1H) , 7.98 (m, J = 8.85, 5.19, 2H) , 7.87 - 7.86 (m solpado, 2H) , 7.77 (d, J = 1.53, 1H) , 7.69 (d solapado con d, 1H) , 7.68 (d, J = 8.24, 1H) , 7.58 (m, 1H) , 7.50 (dd, J = 8.55, 1.83, 1H) , 7.29 (t, J = 8.85, 2H) , 7.11 (d, J = 8.55, 1H) , 2.96 (s, 3H) , 1.98 (m, 1H) , 1.77 (m, 2H) , 1.61 (m, 2H) , 0.96 (m, 2H) , 0.82 (m, 2H) . Las LC/EM se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y Waters MICROMASS®. Procedimiento HPLC: Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 0 , % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de parada = 3 min, Caudal = 4 ml/min, Columna: XTERRA® MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H)+ = 546.04, Tr de HPLC = 1.603 min. Las HPLC analíticas se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y 254 nm. Procedimiento de HPLC analítica: Disolvente A= MeCN al 5%-H20 al 95%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeCN al 95%-H20 al 5%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 10, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de parada = 18 min, Caudal = 1 ml/min, Columna: Sunfire C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 9.71 min; Columna: XBridge Phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 10.26 min. Procedimiento de HPLC analítica: Disolvente A= MeOH al 5%-H20 al 95%-NH4HC03 10 mM, Disolvente B= MeOH al 95%-H20 al 5%-NH4HC03 10 mM, % Inicial de B = 50, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de parada = 18 min, Caudal = 1 ml/min, Columna: XBridge Phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 13.95 min. 2- (4-Fluorofenil) -5- (2-metil-5- (1- fenilciclopropilcarbamoil) fenil) -6-nitrobenzofuran-3 - carboxilato de etilo Las LC/EM se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y Waters MICROMASS . Procedimiento HPLC: Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 0, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de parada = 3 min, Caudal = 4 ml/min, Columna: XTERRA® MS 7 um, C18, 3.0 x 50 muí; (ES+) m/z (M+H)+ = 579.41, Tr de HPLC = 2.032 min. 2- (4-Fluorofenil) -5- (4-metoxi-2-metil-5- (1- (piridin-2- il) ciclopropilcarbamoil) fenil) -N-metilbenzofuran-3- carboxamida Una mezcla de 5- (2-cloro-4-metoxi-5- (1- (piridin-2-il) ciclopropilcarbamoil) fenil) -2- (4 -fluorofenil) -N-metilbenzofuran-3-carboxamida (62.7 mg, 0.11 mmol, bruto), diciclohexil (2 ' , 4 ' , 6 ' -triisopropilbifenil-2-il) fosfina (52.4 mg, 0.11 mmol), MeBF3K (20.12 mg, 0.165 mmol), diacetoxipaladio (12.35 mg, 0.055 mmol) y carbonato potásico (76 mg, 0.550 mmol) en una mezcla de H20 (0.2 ml)/THF (2 mi) se agitó a 90 °C en N2 durante 6 horas 30 min. La mezcla se dejó en reposo a ta durante la noche, y luego se diluyó con MeOH y se filtró a través de un hatman 0.45 um PVDF con disco GMF. El filtrado se purificó por HPLC preparativa de fase inversa Shimadzu-VP usando el procedimiento de separación: Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 70, % Final de B = 90, Tiempo de gradiente = 10 min, Tiempo de parada = 12 min, Caudal = 25 ml/min, Columna: Waters-Sunfiré 19 x 100 mm S5, Recolección de la fracción: 2.26 - 2.77 min. (detección UV a 220 nm) obteniendo el producto como una sal TFA. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) d 8.60 (d, J = 5.80, 1H) , 8.41 (m, 1H) , 7.96 (m, J = 9.00, 5.34, 2H) , 7.87 (s, 1H) , 7.85 (d, J = 9.00, 1H) , 7.79 (t, J = 6.56, 1H) , 7.64 (d, J = 8.24, 1H) , 7.58 (d, J = 1.53, 1H) , 7.33 (dd, J = 8.55, 1.83, 1H) , 7.17 (s, 1H) , 7.28 (t, J" = 8.85, 2H) , 4.09 (s, 3H) , 2.95 (s, 3H) , 2.38 (s, 3H) , 1.84 (m, 2H) , 1.75 (m, 2H) . Las LC/EM se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección .UV a 220 nm y Waters MICROMASS . Procedimiento HPLC: Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 0, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de parada = 3 min, Caudal = 4 ml/min, Columna: XTERRA® MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H) + = 550.00, Tr de HPLC = 1.588 min. Las HPLC analíticas se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y 254 nm. Procedimiento de HPLC analítica: Disolvente A= MeCN al 5%-H20 al 95%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeCN al 95%-H20 al 5%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 10, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de parada = 18 min, Caudal = 1 ml/min, Columna: Sunfire C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 9.12 min; Columna: XBridge Phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mtn, Tr = 9.82 min. Procedimiento de HPLC analítica: Disolvente A= MeOH al 5%-H20 al 95%-NH4HC03 10 mM, Disolvente B= MeOH al 95%-H20 al 5%-NH4HC03 10 mM, % Inicial de B = 50, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de parada = 18 min, Caudal = 1 ml/min, Columna: XBridge Phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 13.46 min. 5- (4-Fluoro-2-metil-5- (1- (piridin-2- il) ciclopropilcarbamoil) fenil) -2- (4 -fluorofenil ) -N- metilbenzofuran-3-carboxamida El producto se obtuvo como una sal TFA después de purificación por HPLC preparativa de fase inversa Shimadzu-VP dos veces usando el procedimiento de separación: Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 50, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 10 min, Tiempo de parada = 12 min, Caudal = 25 ml/min, Columna: Waters-Sunfiré 19 x 100 mm S5, Recolección de la fracción: 5.58 - 5.94 min. (detección UV a 220 nm) . RMN de ¾ (500 MHz, CD30D) d 8.57 (d, J = 5.49, 1H) , 8.26 (td, J = 7.93, 1.53, 1H) , 7.97 (m, J = 9.16, 5.19, 2H) , 7.79 (d, J = 8.24, 1H) , 7.73 (d, J = 7.63, 1H) , 7.67 (d, J = 8.55, 1H) , 7.65 (m solapando con d, 1H) , 7.62 (d, J = 1.83, 1H) , 7.35 (dd, J = 8.39, 1.68, 1H) , 7.29 (t, J = 8.85, 2H) , 7.25 (d, J = 11.90, 1H) , 2.95 (s, 3H) , 2.35 (s, 3H) , 1.80 (m, 2H) , 1.66 (m, 2H) . Las LC/EM se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y Waters MICROMASS®. Procedimiento HPLC: Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 0 , % Final de . B = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de parada = 3 min, Caudal = 5 ml/min, Columna: PHENOMENEX® Luna, 3.0 x 50 mm, S10; (ES+) m/z (M+H)+ = 538.04, Tr de HPLC = 1.497 min. Las HPLC analíticas se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y 254 nm. Procedimiento de HPLC analítica: Disolvente A= MeCN al 5%-H20 al 95%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeCN al 95%-H20 al 5%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 10, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de parada = 18 min, Caudal = 1 ml/min, Columna: Sunfire C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 9.46 min; Columna: XBridge Phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 9.66 min. Procedimiento de HPLC analítica: Disolvente A= MeOH al 5%-H20 al 95%-NH4HC03 10 mM, Disolvente B= MeOH al 95%-H20 al 5%-NH4HCO3 10 mM, % Inicial de B = 50, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de parada = 18 min, Caudal = 1 ml/min, Columna: XBridge Phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 12.95 min. 5- (4-Fluoro-2-hidroxi-5- (1- (piridin-2- il) ciclopropilcarbamoil) fenil) -2- (4 - fluorofenil ) -N- metilbenzofuran-3 -carboxamida Se obtuvo 5- (4-fluoro-2-hidroxi-5- (1- (piridin-2-il) ciclopropilcarbamoil) fenil) -2- (4 -fluorofenil) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida como un subproducto durante la síntesis de 5- (4-fluoro-2-metil-5- (1- (piridin-2-il) ciclopropilcarbamoil) fenil) -2- (4-fluorofenil) -N-metilbenzofuran-3-carboxamida . El producto se obtuvo como una sal TFA después de purificación por HPLC preparativa de fase inversa Shimadzu-VP dos veces usando el procedimiento de separación: Disolvente A= eOH al 10%-H20 al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 50, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 10 min, Tiempo de parada. = 12 min, Caudal = 25 ml/min, Columna: aters-Sunfiré 19 x 100 mm S5, Recolección de la fracción: 4.16 - 4.55 min. (detección UV a 220 nm) . RM de XH (500 MHz, CD30D) 5 8.55 (d ancho, J" = 3.66, 1H) , 8.19 (t, J = 7.78, 1H) , 7.97 (m, J" = 8.85, 5.19, 2H) , 7.86 (d, J = 8.54, 1H) , 7.82 (s, 1H) , 7.74 (d, J = 8.24, 1H) , 7.61 (t solapando con dd, 1H) , 7.58 (dd, 2H) , 7.28 (t, J = 8.70, 2H) , 6.79 (d, J = 12.51, 1H) , 2.97 (s, 3H) , 1.78 (aparece como s, 2H) , 1.63 (aparece como s, 2H) . Las LC/EM se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y aters MICROMASS®. Procedimiento HPLC: Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 0, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de parada = 3 min, Caudal = 5 ml/min, Columna: PHENOMENEX® Luna, 3.0 x 50 mm, S10; (ES+) m/z (M+H)+ = 540.07, Tr de HPLC = 1.342 min. Las HPLC analíticas se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y 254 nm. Procedimiento de HPLC analítica: Disolvente A= MeCN al 5%-H20 al 95%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeCN al 95%-H20 al 5%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 10, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de parada = 18 min, Caudal = 1 ml/min, Columna: Sunfire C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 8.06 min; Columna: XBridge Phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 8.56 min. Procedimiento de HPLC analítica: Disolvente A= MeOH al 5%-H20 al 95%-NH4HC03 10 mM, Disolvente B= MeOH al 95%-H20 al 5%-NH4HCO3 10 mM, % Inicial de B = 10, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de parada = 18 min, Caudal = 1 ml/min, Columna: XBridge Phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 13.91 min. 2- (4-Fluorofenil) -5- (2-hidroxi-5- (1- fenilciclopropilcarbamoil) fenil) -N-metilbenzofuran-3- carboxamida 2- (4-Fluorofenil) -5- (2-hidroxi-5- (1-fenilciclopropilcarbamoil ) fenil) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida se obtuvo como un subproducto a partir de una reacción similar. Purificación por HPLC preparativa de fase inversa Shimadzu-VP dos veces usando el procedimiento de separación: Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 50, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 10 min, Tiempo de parada = 12 min, Caudal = 25 ml/min, Columna: Waters-Sunfiré 19 x 100 mm S5, Recolección de la fracción: 7.79 - 8.24 min. (detección UV a 220 nm) . RMN de *H (500 MHz, CD3OD) d 7.98 (m, J = 9.00, 5.34, 2H) , 7.91 (d, J = 2.14, 1H) , 7.88 (d, J = 1.53, 1H) , 7.76 (dd, J = 8.55, 2.14, 1H) , 7.65 - 7.61 (m solapado, 2H) , 7.29 - 7.27 (m solapado, 6H) , 7.16 (m, 1H) , 7.00 (d, ,7 = 8.55, 1H) , 2.97 (s, 3H) , 1.35 (m, 4H) . Las LC/EM se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y aters MICROMASS®. Procedimiento HPLC: Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 0 , % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de parada = 3 min, Caudal = 4 ml/min, Columna: XTERRA® MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H) + = 521.28, Tr de HPLC = 1.695 min. Las HPLC analíticas se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y 254 nm. Procedimiento de HPLC analítica: Disolvente A= eCN al 5%-H20 al 95%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeCN al 95%-H20 al 5%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 50, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de parada = 18 min, Caudal = 1 ml/min, Columna: Sunfire C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 6.84 min; Columna: XBridge Phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 5.71 min. Procedimiento de HPLC analítica: Disolvente A= MeOH al 5%-H20 al 95%-NH4HC03 10 mM, Disolvente B= MeOH al 95%-H20 al 5%-NH4HC03 10 mM, % Inicial de B = 50, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de parada = 18 min, Caudal = 1 ml/min, Columna: XBridge Phenyl, Tr = 12.68 min. 1- (5- (2- (4-Fluorofenil) -3- (metilcarbamoil ) benzofuran-5 - il ) -2- metoxi-4-metilbenzamido) ciclopropanocarboxilato de metilo Purificación por HPLC preparativa de fase inversa Shimadzu-VP usando el procedimiento de separación: Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 50, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 10 min, Tiempo de parada = 12 min, Caudal = 25 ml/min, Columna: Waters-Sunfiré 19 x 100 mm S5, Recolección de la fracción: 8.07 - 8.45 min. (detección UV a 220 nm) . RMN de XH (500 MHz, CD3OD) d 7.98 (m, 2H) , 7.85 (s, 1H) , 7.63 (d, J = 8.55, 1H) , 7.58 (d, J = 1.22, 1H) , 7.33 (dd, J = 8.55, 1.83, 1H) , 7.27 (t, J = 8.85, 2H) , 7.11 (s, 1H) , 4.03 (s, 3H) , 3.71 (s, 3H) , 2.96 (s, 3H) , 2.35 (s, 3H) , 1.61 (m, 2H) , 1.28 (m, 2H) . Las LC/EM se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y Waters MICROMASS*. Procedimiento HPLC : Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 0, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de parada = 3 min, Caudal = 5 ml/min, Columna: PHENOMENEX® Luna, 3.0 x 50 mm, S10; (ES+) m/z (M+H)+ = 531.23, Tr de HPLC = 1.715 min. Ácido 4-ciclopropil-3- (2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) benzofuran-5-il) benzoico Se preparó ácido 4-ciclopropil-3- (2- (4- fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) benzofuran- 5- il) benzoico se preparó de una forma similar a como se ha descrito usando ciclopropiltrifluoroborato potásico. Las LC/E se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y Waters MICROMASS®. Procedimiento HPLC: Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 0 , % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de parada = 3 min, Caudal ® = 4 ml/min, Columna: XTERRA MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H)+ = 430.07, Tr de HPLC = 1.802 min. 2- (4-Fluorofenil) -N-metil-5- (2-metil-5- (1- (3 -metil-1 , 2 , 4- oxadiazol-5-il) ciclopropilcarbamoil) fenil) benzofuran-3- carboxamida Se agitó a 150°C durante dos horas una mezcla de 1- (3- (2- (4 - fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) benzofuran-5-il) -4-metilbenzamido) ciclopropanocarboxilato de metilo (25.3 mg, 0.051 mmol) , ' -hidroxiacetimidamida (11.23 mg, 0.152 mmol) y K2CO3 (41.9 mg, 0.303 mmol) en tolueno (1 mi) en N2 en un tubo sellado reutilizable . La mezcla se evaporó, se diluyó con MeOH y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa Shimadzu-VP usando el procedimiento de separación: Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 50, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 10 min, Tiempo de parada = 12 min, Caudal = 25 ml/min, Columna: Waters-Sunfiré 19 x 100 mm S5, Recolección de la fracción: 7.54 - 8.08 min. (detección UV a 220 nm) , dando el producto como un sólido blanco (19.9 mg, 75%). RMN de ¾ (500 MHz, CD3OD) d 7.98 (m, J" = 9.00, 5.34, 2H) , 7.82 (d, J" = 2.14, 1H) , 7.81 (m solapado, 1H) , 7.66 (d, J = 8.55, 1H) , 7.65 (d, J = 1.50, 1H) , 7.44 (d, J = 8.55, 1H) , 7.38 (dd, J = 8.24, 1.83, 1H) , 7.28 (m, J = 8.85, 2H) , 2.95 (s, 3H) , 2.36 (s, 3H) , 2.31 (s, 3H) , 1.75 (m, 2H) , 1.58 (m, 2H) . Las LC/EM se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y aters MICROMASS®. Procedimiento HPLC: Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 0, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de parada = 3 min, Caudal = 5 ml/min, Columna: PHEOMEEX® Luna, 3.0 x 50 mm, S10; (ES+) m/z (M+H)+ = 525.12, Tr de HPLC = 1.700 min. 5- (5- (1- (3-Ciclopropil-l, 2, 4-oxadiazol-5- il) ciclopropilcarbamoil) -2 -metilfenil) -2- (4 - fluorofenil ) -N- metilbenzofuran-3 -carboxamida Purificación por HPLC preparativa de fase inversa Shimadzu-VP usando el procedimiento de separación: Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 50, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 10 min, Tiempo de parada = 12 min, Caudal = 25 ml/min, Columna: aters-Sunfiré 19 x 100 mm S5, Recolección de la fracción: 8.32 - 8.92 min. (detección UV a 220 nm) . RMN de XH (500 MHz , CD3OD) d 7.98 (m, J = 8.85, 5.49, 2H) , 7.81 (d, J = 1.83, 1H) , 7.80 (s ancho solapando con d, 1H) , 7.66 (d solapado con d, 1H) , 7.64 (d, J = 1.53, 1H) , 7.44 (d, J = 8.55, 1H) , 7.38 (dd, J = 8.39, 1.68, 1H) , 7.28 (m, J = 8.85, 2H) , 2.95 (s, 3H) , 2.35 (s, 3H) , 2.02 (m, 1H) , 1.72 (m, 2H) , 1.54 (m, 2H) , 1.04 (m, 2H) , 0.95 (m, 2H) . Las LC/EM se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y Waters MICROMASS . Procedimiento HPLC: Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 0, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de parada = 3 min, Caudal = 5 ml/min, Columna: PHENOMENEX8 Luna, 3.0 x 50 mm, S10; (ES+) m/z (M+H) + = 551.09, Tr de HPLC = 1.763 min. Las HPLC analíticas se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y 254 nm. Procedimiento de HPLC analítica: Disolvente A= MeCN al 5%-H20 al 95%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeCN al 95%-H20 al 5%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 50, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de parada = 18 min, Caudal = 1 ml/min, Columna: Sunfire C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 8.73 min; Columna: XBridge Phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 6.96 min. Procedimiento de HPLC analítica: Disolvente A= MeOH al 5%-H20 al 95%-NH4HC03 10 mM, Disolvente B= MeOH al 95%-H20 al 5%-NH4HC03 10 mM, % Inicial de B = 50, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de parada = 18 min, Caudal = 1 ml/min, Columna: XBridge Phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 13.22 min. 2- (4-Fluorofenil) -5- (5- (1- (3- (metoximetil ) -1, 2 , 4-oxadiazol-5- il) ciclopropilcarbamoil ) -2-metilfenil) -N-metilbenzofuran-3 - carboxamida Purificación por HPLC preparativa de fase inversa Shimadzu-VP usando el procedimiento de separación: Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 50, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 10 min, Tiempo de parada = 12 min, Caudal = 25 ml/min, Columna: Waters-Sunfiré 19 x 100 mm S5, Recolección de la fracción: 7.92 - 8.52 min. (detección UV a 220 nm) . RMN de ¾ (500 MHz, CD30D) d 7.98 (m, J = 9.00, 5.34, 2H) , 7.82 (d, J = 2.14, 1H) , 7.81 (t solapado con d, 1H) , 7.66 (d solapado con d, 1H) , 7.65 (d, J = 1.83, 1H) , 7.45 (d, J = 8.55, 1H) , 7.38 (dd, J = 8.55, 1.83, 1H) , 7.28 (t, J = 8.70, 2H) , 4.51 (s, 2H) , 3.42 (s, 3H) , 2.95 (s, 3H) , 2.36 (s, 3H) , 1.79 (ra, 2H) , 1.60 (m, 2H) . Las LC/EM se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y Waters MICROMASS® . Procedimiento HPLC : Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 0, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de parada = 3 min, Caudal = 5 ml/min, Columna: PHENOMENEX® Luna, 3.0 x 50 mm, S10; (ES+) m/z ( +H)+ = 555.23, Tr de HPLC = 1.700 min. Las HPLC analíticas se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y 254 nm. Procedimiento de HPLC analítica: Disolvente A= MeCN al 5%-H20 al 95%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeCN al 95%-H20 al 5%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 50, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de parada = 18 min, Caudal = 1 ml/min, Columna: Sunfire C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 7.11 min; Columna: XBridge Phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 5.57 min. Procedimiento de HPLC analítica: Disolvente A= MeOH al 5%-H20 al 95%-NH4HC03 10 mM, Disolvente B= MeOH al 95%-H20 al 5%-NH4HC03 10 mM, % Inicial de B 50, % Final de B 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de parada = 18 min, Caudal = 1 ml/min, Columna: XBridge Phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 12.51 min. 2- (4-Fluorofenil) -N-metil-5- (2-metil-5- (1- (3- (piridin-2-il) -1,2, 4-oxadiazol-5-il) ciclopropilcarbamoil) fenil ) benzofuran-3 - carboxaraida El producto se obtuvo como una sal TFA después de purificación por HPLC preparativa de fase inversa Shimadzu-VP usando el procedimiento de separación: Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 50, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 10 min, . Tiempo de parada = 12 min, Caudal = 25 ml/min. Columna: Waters-Sunfiré 19 x 100 mm S5, Recolección de la fracción: 7.83 - 8.56 min. (detección UV a 220 nra) . RMN de XH (500 MHz, CD30D) d 8.71 (d, J = 4.88, 1H) , 8.19 (d, J = 7.93, 1H) , 8.08 (td, J" = 7.78, 1.53, 1H) , 7.97(m, J = 9.00, 5.34, 2H) , 7.85 (s, 1H) , 7.84 (m solapando con s, 1H) , 7.66 -7,63 (m solapado, 3H) , 7.45 (d, J = 8.55, 1H) , 7.38 (dd, J" = 8.55, 1.83, 1H) , 7.28 (m, J = 8.85, 2H) , 2.95 (s, 3H) , 2.36 (s, 3H) , 1.91 (m, 2H) , 1.67 (m, 2H) . Las LC/EM se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y Waters MICROMASS8. Procedimiento HPLC: Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = O, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de parada = 3 min, Caudal = 5 ml/min, Columna: PHENOMENEX® Luna, 3.0 x 50 mm, S10; (ES+) m/z (M+H)+ = 588.07, Tr de HPLC = 1.728 min. Las HPLC analíticas se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y 254 nm. Procedimiento de HPLC analítica: Disolvente A= MeCN al 5%-H20 al 95%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeCN al 95%-H20 al 5%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 50, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de parada = 18 min, Caudal = 1 ml/min, Columna: Sunfire C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 6.96 min; Columna: XBridge Phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 5.83 min. Procedimiento de HPLC analítica: Disolvente A= MeOH al 5%-H20 al 95%-NH4HC03 10 mM, Disolvente B= MeOH al 95%-H20 al 5%-NH4HC03 10 mM, % Inicial de B = 50, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de parada = 18 min, Caudal = 1 ml/min, Columna: XBridge Phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 13.15 min. 2- (4-Fluorofenil) -5- (4 -metoxi -2-metil - 5- (1- ( 3 -metil-1 , 2 , 4 - oxadiazol-5-il) ciclopropilcarbamoil) fenil) -N-metilbenzofuran- 3-carboxamida Purificación por HPLC preparativa de fase inversa Shimadzu-VP usando el procedimiento de separación: Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 50, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 10 min, Tiempo de parada = 12 min, Caudal = 25 ml/min, Columna: aters-Sunfiré 19 x 100 mm S5, Recolección de la fracción: 7.80 - 8.36 min. (detección UV a 220 nm) . RMN de XH (500 MHz , CD30D) d 7.98 (m, J = 9.00, 5.34, 2H) , 7.86 (s, 1H) , 7.63 (d, J = 8.55, 1H) , 7.59 (d, J = 1.83, 1H) , 7.33 (dd, J = 8.24, 1.83, 1H) , 7.27 (t, J = 8.85, 2H) , 7.13 (s, 1H) , 4.06 (s, 3H) , 2.96 (s, 3H) , 2.36 (s, 3H) , 2.31 (s, 3H) , 1.77 (m, 2H) , 1.60 (m, 2H) . Las LC/EM se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y Waters MICROMASS* . Procedimiento HPLC : Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 0 , % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de parada = 3 min, Caudal = 5 ml/min, Columna: PHENOMENEX® Luna, 3.0 x 50 mm, S10; (ES+) m/z (M+H)+ = 555.10, Tr de HPLC = 1.723 min. Las HPLC analíticas se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y 254 nm. Procedimiento de HPLC analítica: Disolvente A= MeCN al 5%-H20 al 95%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeCN al 95%-H20 al 5%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 50, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de parada = 18 min, Caudal = 1 ml/min, Columna: XBridge Phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 5.98 min.
Procedimiento de HPLC analítica: Disolvente A= MeOH al 5%-H20 al 95%-NH4HC03 10 mM, Disolvente B= MeOH al 95%-H20 al 5%-NH4HCO3 10 mM, % Inicial de B = 50, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de parada = 18 min, Caudal = 1 ml/min, Columna: XBridge Phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 12.98 min. 5- (2-Cloro-4-metoxi-5- (1- (3-metil-l,2, -oxadiazol - 5 - il) ciclopropilcarbamoil) fenil) -2- ( 4 - fluorofenil ) -limetilbenzofuran- 3 - carboxamida Purificación por HPLC preparativa de fase inversa Shimadzu-VP usando el procedimiento de separación: Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 50, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 10 min, Tiempo de parada = 12 min, Caudal = 25 ml/min, Columna: Waters-Sunfiré 19 x 100 mm S5, Recolección de la fracción: 8.06 - 8.56 min. (detección UV a 220 nm) . RMN de 1H (500 MHz , CD3OD) d 7.99-7,96 (m solapando con s, 2H) , 7.97 (s, 1H) , 7.71 (d, J = 1.53, 1H) , 7.64 (d, J = 8.55, 1H) , 7.45 (dd, J = 8.55, 1.83, 1H) , 7.37 (s, 1H) , 7.27 (t, J = 8.85, 2H) , 4.06 (s, 3H) , 2.96 (s, 3H) , 2.32 (s, 3H) , 1.78 (m, 2H) , 1.61 (m, 2H) . Las LC/EM se realizaron usando instrumento . Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y Waters MICROMASS®. Procedimiento HPLC : Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 0 , % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de parada = 3 min, Caudal = 5 ml/min, Columna: PHENOMENEX® Luna, 3.0 x 50 mm, S10; (ES+) m/z (M+H)+ = 575.08, Tr de HPLC = 1.752 min. Las HPLC analíticas se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y 254 nm . Procedimiento de HPLC analítica: Disolvente A= MeCN al 5%-H20 al 95%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeCN al 95%-H20 al 5%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 50, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de parada = 18 min, Caudal = 1 ml/min, Columna: Sunfire C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 8.23 min; Columna: XBridge Phenyl 3.5 um , 4.6 x 150 mm , Tr = 6.39 min. Procedimiento de HPLC analítica: Disolvente A= MeOH al 5%-H20 al 95%-NH4HC03 10 mM, Disolvente B= MeOH al 95%-H20 al 5%-NH4HC03 10 mM, % Inicial de B = 50, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de parada = 18 min, Caudal = 1 ml/min, Columna: XBridge Phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 13.49 min. 2- (4-Fluorofenil) -N-metil-5- (2-metil-5- (1- (5-metil-4H- 1,2, 4-triazol-3- i 1 ) c iclopropilcarbamoi 1 ) feni 1 ) benzofuran- 3 - carboxamida Se agitó a 150°C durante cuatro horas una mezcla de 5 - ( 5 - ( 1 - cianociclopropi lcarbamoil ) - 2 -metilfenil) -2- ( 4 - f luorofeni 1 ) -N-met i lbenzofuran- 3 -carboxamida (33.8 mg, 0.072 mmol), acetohidraz ida (16.07 mg, 0.217 mmol) y K2C03 (9.99 mg, 0.072 mmol) en n-BuOH (1 mi) en N2 en un tubo sellado reut ilizable . La mezcla se diluyó con MeOH y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa Shimadzu-VP usando el procedimiento de separación: Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 50, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 10 min, Tiempo de parada = 12 min, Caudal = 25 ml/min, Columna: Waters - Sunfiré 19 x 100 mm S5, Recolección de la fracción: 5.93 - 6.53 min. (detección UV a 220 nm) obteniendo el producto como un solvato en TFA. RMN de H (500 MHz, CD30D) d 7.97 (m, J" = 8.85, 5.49, 2H) , 7.85 (s, 1H) , 7.85 (m solapado con s, J = 1.83, 1H) , 7.66 (d, J" = 8.55, 1H) , 7.64 (d, J = 1.22, 1H) , 7.45 (d, J = 7.63, 1H) , 7.38 (dd, J = 8.39, 1.68, 1H) , 7.29 (t, J = 8.70, 2H) , 2.95 (s, 3H) , 2.56 (s, 3H) , 2.36 (s, 3H) , 1.68 (m, 2H) , 1.57 (m, 2H) . Las LC/EM se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y Waters MICROMASS? . Procedimiento HPLC : Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 0 , % Final de B 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de parada = 3 min, Caudal = 4 mi /min, Columna: XTERRA® MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H)+ = 524.23, Tr de HPLC = 1.545 min. Las HPLC analíticas se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y 254 nm . Procedimiento dé HPLC analítica: Disolvente A= MeCN al 5%-H20 al 95%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeCN al 95%-H20 al 5%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 10, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 15 min. Tiempo de parada = 18 min, Caudal = 1 ml/min, Columna: Sunfire C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 11.80 min; Columna: XBridge Phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 12.13 min. Procedimiento de HPLC analítica: Disolvente A= MeOH al 5%-H20 al 95%-NH4HCO3 10 mM, Disolvente B= MeOH al 95%-H20 al 5%-NH4HC03 10 mM, % Inicial de B = 50, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de parada = 18 min, Caudal = 1 ml/min, Columna: XBridge Phenyl 3, Tr = 11.87 min. 5- (5- (1- (5-Ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3- il) ciclopropilcarbamoil) -2-metilfenil) -2- (4-fluorofenil) -N- metilbenzofuran-3 -carboxamida Purificación por HPLC preparativa de fase inversa Shimadzu-VP usando el procedimiento de separación: Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 50, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 10 min, Tiempo de parada = 12 min, Caudal = 25 ml/min, Columna: Waters-Sunfiré 19 x 100 mm S5, Recolección de la fracción: 8.05 - 8.58 min. (detección UV a 220 nm) obteniendo el producto como un solvato en TFA. RMN de XH (500 MHz , CD30D) d 7.97 (m, J = 8.85, 5.19, 2H) , 7.85 (s, 1H) , 7.84 (dd solapado con s, J" = 1.83, 1H) , 7.67 (d, J = 8.24, 1H) , 7.64 (d, J = 1.53, 1H) , 7.45 (d, J = 7.63, 1H) , 7.38 (dd, J = 8.39, 1.68, 1H) , 7.29 (t, J" = 8.85, 2H) , 2.95 (s, 3H) , 2.36 (s, 3H) , 2.15 (m, 1H) , 1.66 (m, 2H) , 1.55 (m, 2H) , 1.23 (m, 2H) , 1.11 (m, 2H) . Las LC/EM se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y aters MICROMASS®. Procedimiento HPLC: Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 0 , % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de parada = 3 min, Caudal = 4 ml/min, Columna: XTERRA® MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H)+ = 500.00, Tr de HPLC = 1.598 min. Las HPLC analíticas se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y 254 nm. Procedimiento de HPLC analítica: Disolvente A= MeCN al 5%-H20 al 95%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeCN al 95%-H20 al 5%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 10, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de parada = 18 min, Caudal = 1 ml/min, Columna: Sunfire C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 9.45 min; Columna: XBridge Phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 9.81 min. Procedimiento de HPLC analítica: Disolvente A= MeOH al 5%-H20 al 95%-NH4HC03 10 mM, Disolvente B= MeOH al 95%-H20 al 5%-NH4HCO3 10 mM, % Inicial de B = 10, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de parada = 18 min, Caudal = 1 ml/min, Columna: XBridge Phenyl, Tr = 15.29 min. 2- (4-Fluorofenil) -N-metil-5- (2-metil-5- (1- (5-fenil-4H-l, 2 , 4- triazol -3 - il ) ciclopropilcarbamoil ) fenil) benzofuran-3 - carboxamida Purificación por HPLC preparativa de fase inversa Shimadzu-VP usando el procedimiento de separación: Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 50, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 10 min, Tiempo de parada = 12 min, Caudal = 25 ml/min, Columna: aters-Sunfiré 19 x 100 mm S5, Recolección de la fracción: 6.48 - 7.03 min. (detección UV a 220 nm) obteniendo el producto como un solvato en TFA. RMN de XH (500 MHz, CD3OD) d 7.99 - 7.95 (m solapado, 4H) , 7.88 - 7.85 (m solapado, 2H) , 7.67 - 7.65 (m solapado, 2H) , 7.49 - 7.45 (m solapado, 3H) , 7.44 (d, J = 7.93, 1H) , 7.39 (dd, J = 8.55, 1.53, 1H) , 7.28 (t, J = 8.70, 2H) , 2.95 (s, 3H) , 2.35 (s, 3H) , 1.72 (m, 2H) , 1.48 (m, 2H) . Las LC/EM se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm"y Waters MICRO ASS®. Procedimiento HPLC : Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 0 , % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de parada = 3 min, Caudal = 4 ml/min, Columna: XTERRA® MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H)+ = 585.89, Tr de HPLC = 1.765 min. Las HPLC analíticas se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y 254 nm. Procedimiento de HPLC analítica: Disolvente A= MeCN al 5%-H20 al 95%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeCN al 95%-H20 al 5%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 50, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de parada = 18 min, Caudal = 1 ml/min, Columna: Sunfire C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 6.85 min; Columna: XBridge Phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 5.81 min. Procedimiento de HPLC analítica: Disolvente A= MeOH al 5%-H20 al 95%-NH4HC03 10 mM, Disolvente B= MeOH al 95%-H20 al 5%-NH4HCO3 10 mM, % Inicial de B = 50, % Final.de B = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de parada = 18 min, Caudal = 1 ml/min, Columna: XBridge Phenyl, Tr = 13.04 min. 2- (4-Fluorofenil) -5- (5- (1- (N- hidroxicarbamimidoil ) ciclopropilcarbamoil) -2 -metilfenil ) -N- metilbenzofuran-3 -carboxamida A una mezcla de 5- (5- (1-cianociclopropilcarbamoil) -2 -metilfenil ) -2- (4-fluorofenil) -N-metilbenzofuran-3-carboxamida (43.5 mg, 0.093 mmol) en etanol (1.5 mi) a t.a. en N2 se añadió clorhidrato de hidroxilamina (12.93 mg, 0.186 mmol), seguido por Et3N (0.039 mi, 0.279 mmol). La mezcla se agitó a reflujo (115 °C) durante aproximadamente 4 horas. La mezcla se enfrió hasta t.a. y se evaporó. El residuo se usó para la etapa siguiente sin purificación posterior. Las LC/EM se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y Waters MICROMASS* . Procedimiento HPLC: Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = O, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 2 min Tiempo de parada = 3 min, Caudal = 5 ml/min, Columna PHENOMENEX® Luna, 3.0 x 50 mm, S10; (ES+) m/z (M+H) + = 501.13 Tr de HPLC = 1.385 min. 2- (4-Fluorofenil) -N-metil-5- (2-metil-5-. (1- (5-metil-l, 2 , 4- oxadiazol-3-il) ciclopropilcarbamoil) fenil) benzofuran-3- carboxamida A una mezcla de 2 - (4 -fluorofenil) -5- (5- ( 1- (N-hidroxicarbamimidoil) ciclopropilcarbamoil) -2 -metilfenil ) -N-metilbenzofuran-3-carboxamida (46.5 mg, 0.093 mmol , bruto) en piridina (0.5 mi, 6.18 mmol) a t.a. en N2 se añadió cloruro de acetilo (0.020 mi, 0.279 mmol). La mezcla se agitó a 115 °C durante 2 horas. La mezcla se enfrió hasta t.a., se diluyó con MeOH y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa Shimadzu-VP usando el procedimiento de separación: Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 50, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 10 min, Tiempo de parada = 12 min, Caudal = 25 ml/min, Columna: Waters-Sunfiré 19 x 100 mm S5, Recolección de la fracción: 7.64 - 7.95 min. (detección UV a 220 nm) . El residuo obtenido después de la evaporación de las fracciones combinadas se purificó posteriormente por TLC preparativa, MeOH al 10%/CH2Cl2, dos placas de 20 cm x 20 cm x 0.5 mm. Rf aproximadamente 0.67 (10% MeOH/CH2Cl2) · RM de 1H (500 MHz , CD30D) d 7.98 (m, J = 9.00, 5.34, 2H) , 7.81 (s, 1H) , 7.80 ( (m solapado con s, J = 2.14, 1H) , 7.66 (d, J = 8.55, 1H) , 7.65 (d, J = 1.22, 1H) , 7.43 (d, J = 8.55, 1H) , 7.36 (dd, J = 8.55, 1.83, 1H) , 7.28 (m, J = 8.70, 2H) , 2.96 (s, 3H) , 2.54 (s, 3H) , 2.35 (s, 3H) , 1.59 (m, 2H) , 1.43 (m, 2H) . Las LC/EM se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y Waters MICROMASS®. Procedimiento HPLC: Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 0, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de parada = 3 min, Caudal = 5 mi/min, Columna: PHENOMENEX® Luna, 3.0 x 50 mm, S10; (ES+) m/z (M+H)+ = 525.07, Tr de HPLC = 1.682 min. Las HPLC analíticas se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y 254 nm. Procedimiento de HPLC analítica: Disolvente A= MeCN al 5%-H20 al 95%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeCN al 95%-H20 al 5%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 50, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de parada = 18 min, Caudal = 1 ml/min, Columna: Sunfire C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 6.67 min; Columna: XBridge Phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 5.22 min. Procedimiento de HPLC analítica: Disolvente A= MeOH al 5%-H20 al 95%-NH4HC03 10 mM, Disolvente B= MeOH al 95%-H20 al 5%-NH4HC03 10 mM, % Inicial de B = 50, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de parada = 18 min, Caudal = 1 ml/min, Columna: XBridge Phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 12.36 min. Ácido 1- (3- (2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) benzofuran-5- il) -4 -metilbenzamido) ciclopropanocarboxílico RM de H (500 MHz , CD30D) d 7.98 (m, J = 9.00, 5.34, 2H) , 7.78 (s, 1H) , 7.77 (m solapando con s, 1H) , 7.66 (d, J = 8.55, 1H) , 7.64 (d, J = 1.22, 1H) , 7.42 (d, J = 8.55, 1H) , 7.38 (dd, J = 8.55, 1.83, 1H) , 7.28 (t, J = 8.70, 2H) , 2.96 (s, 3H) , 2.34 (s, 3H) , 1.60 (m, 2H) , 1.25 (m, 2H) . Las LC/EM se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y aters MICROMASS® . Procedimiento HPLC: Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 0 , % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de parada = 3 min, Caudal = 4 ml/min, Columna: XTERRA ® MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H) + = 487.27, Tr de HPLC = 1.625 min. Las HPLC analíticas se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y 254 nm.
Procedimiento de HPLC analítica: Disolvente A= MeCN al 5%-H20 al 95%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeCN al 95%-H20 al 5%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 50, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de parada = 18 min, Caudal = 1 mi/min, Columna: Sunfire C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 5.38 min; XBridge Phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 4.43 min. Procedimiento de HPLC analítica: Disolvente A= MeOH al 5%-H20 al 95%-NH4HC03 10 mM, Disolvente B= MeOH al 95%-H20 al 5%-NH4HCO3 10 mM, % Inicial de B = 50, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de parada = 18 min, Caudal = 1 mi/min, Columna: XBridge Phenyl 3, Tr = 10.67 min. 2- (1- (3- (2- (4-Fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) benzofuran-5- il) -4 -metilbenzamido) ciclopropanocarbonil) hidrazinacarboxilato de tere-butilo A una mezcla de ácido 1- (3- (2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) benzofuran-5-il) -4-metilbenzamido) ciclopropanocarboxílico (41.6 mg, 0.086 mmol) , hidrazinacarboxilato de tere-butilo (16.95 mg, 0.128 mmol) y tetrafluoroborato de 2 - ( ??-benzo [d] [1 , 2 , 3] triazol -1- il ) -1 , 1 , 3 , 3 -tetrametilisouronio (54.9 mg, 0.171 mmol) en DMF (1 mi) a t.a. en N2 se añadió N, N-diisopropiletilamina (0.060 mi, 0.342 mmol) . La mezcla se agitó a t.a. durante 19 horas. La mezcla se añadió 5 mi H20. Los precipitados blancos se filtraron, se lavaron con 3 x 2 mi H20 y se secaron (33.1 mg) y se usó sin purificación posterior. Procedimiento HPLC : Disolvente A= MeOH al 10%-H20 al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 0, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de © parada = 3 min, Caudal = 5 ml/min, Columna: PHENOMENEX Luna, 3.0 x 50 mm, S10; Tr de HPLC = 1.750 min. 2- (4-Fluorofenil) -5- (5- (1- (hidrazinacarbonil) ciclopropilcarbamoil) -2 -metilfenil ) -N- metilbenzofuran-3 -carboxamida A 2- (1- (3- (2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) benzofuran-5-il) -4-metilbenzamido) ciclopropanocarbonil ) hidrazinacarboxilato de tere-butilo (33.1 mg, 0.055 mmol) en un matraz de fondo redondo a t.a. en N2 se añadió HCl (1 mi, 4.00 mmol, 4 M en 1,4-dioxano) . La mezcla se agitó a t.a. durante cuatro horas. La mezcla se evaporó, y la sal clorhidrato bruta se usó sin purificación posterior. Las LC/EM se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y Waters MICROMASS®.
Procedimiento HPLC: Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 0 , % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de parada = 3 min, Caudal = 5 ml/min, Columna: PHENOMENEX® Luna, 3.0 x 50 mm, S10; (ES+) m/z (M+H)+ = 501.06, Tr de HPLC = 1.483 min. 5- (5- (1- (5-Amino-l , 3 , 4-oxadiazol-2 -il) ciclopropilcarbamoil) - 2 -metilfenil ) -2- (4-fluorofenil) -N-metilbenzofuran-3- carboxamida A una mezcla de clorhidrato de 2- (4-fluorofenil) -5- (5- (1- (hidrazinacarbonil) ciclopropilcarbamoil) -2-metilfenil) -N-metilbenzofuran-3-carboxamida (29.5 mg, 0.055 mmol, bruto) en 1,4-dioxano (1 mi) a t.a. se añadió una solución de bromuro de cianógeno (58.3 mg, 0.550 mmol) en acetonitrilo (0.5 mi) , y luego NaHC03 acuoso saturado (0.1 mi) . La mezcla se agitó a t.a. durante aproximadamente 5 horas. La mezcla se añadió 0.3 mi de HCl 1N, se diluyó con MeOH y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa Shimadzu-VP usando el procedimiento de separación: Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 50, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 10 min, Tiempo de parada = 12 min, Caudal = 25 ml/min, Columna: Waters-Sunfiré 19 x 100 mm S5, Recolección de la fracción: 6.53 - 7.18 min. (detección UV a 220 nm) obteniendo el producto como una sal TFA. RMN de 1H (500 MHz, CD30D) d 7.97 (dd, J = 8.55, 5.19, 2H) , 7.80 (s, 1H) , 7.80 ( (m solapado con s, 1H) / 7.66 (d, J = 8.55, 1H) , 7.63 (s, 1H) , 7.44 (d, J = 8.55, 1H) , 7.37 (dd, J = 8.24, 1.22, 1H) , 7.29 (t, J = 8.70, 2H) , 2.95 (s, 3H) , 2.35 (s, 3H) , 1.64 (m, 2H) , 1.49 (m, 2H) . Las LC/EM se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y Waters MICROMASS®. Procedimiento HPLC : Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 0 , % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de parada = 3 min, Caudal = 5 ml/min, Columna: PHENOMENEX® Luna, 3.0 x 50 mm, S10; (ES+) m/z (M+H)+ = 526.05, Tr de HPLC = 1.577 min. Las HPLC analíticas se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y 254 nm. Procedimiento de HPLC analítica: Disolvente A= MeCN al 5%-H20 al 95%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeCN al 95%-H20 al 5%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 50, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de parada = 18 min, Caudal = 1 ml/min, Columna: Sunfire C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 3.23 min; Columna: XBridge Phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 3.39 min. Procedimiento de HPLC analítica: Disolvente A= MeOH al 5%-H20 al 95%-NH4HC03 10 mM, Disolvente B= MeOH al 95%-H20 al 5%-NH4HCO3 10 mM, % Inicial de B = 50, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de parada = 18 min, Caudal = 1 ml/min, Columna: XBridge Phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 11.04 min. 5- (5- (1- (lH-Tetrazol-5-il) ciclopropilcarbamoil ) -2-metilfenil) -2- (4-fluorofenil) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida A una mezcla de 5- (5- (1-cianociclopropilcarbamoil) -2-metilfenil) -2- (4-fluorofenil) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida (25.1 mg, 0.054 mmol) en DMF (1 mi) a t.a. en N2 se añadió cloruro de amonio (8.62 mg, 0.161 mmol), y luego azida de sodio (6.98 mg, 0.107 mmol) . La mezcla se agitó a 120 °C durante aproximadamente 4 horas. La mezcla se enfrió hasta t.a., y se añadió con otros 18 mg de NHC1 y luego 14 mg de NaN3. La mezcla se agitó a 120 °C durante 14.5 horas. La mezcla se enfrió hasta t.a., y se añadió con otros 26 mg de NH4CI , seguido por 21 mg de NaN3. La mezcla se volvió a agitar a 120 °C durante 24 horas. La mezcla se enfrió hasta t.a., y se diluyó con MeOH y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa Shimadzu-VP usando el procedimiento de separación: Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 50, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 10 min, Tiempo de parada = 12 min, Caudal = 25 ml/min, Columna: Waters - Sunf iré 19 x 100 mm S5, Recolección de la fracción: 6.82 - 7.27 min. (detección UV a 220 nm) . RMN de XH (500 MHz, CD30D) d 7.97 (m, J = 9.00, 5.34, 2H) , 7.85 (d, J = 1.22, 1H) , 7.84 (dd solapado con d, J = 1.83, 1H) , 7.67 (d, J = 8.24, 1H) , 7.65 (d, J = 1.22, 1H) , 7.45 (d, J = 7.63, 1H) , 7.39 (dd, J = 8.55, 1.83, 1H) , 7.29 (t, J = 8.85, 2H) , 2.95 (s, 3H) , 2.36 (s, 3H) , 1.70 (m, 2H) , 1.58 (m, 2H) . Las LC/EM se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y Waters MICROMASS®. Procedimiento HPLC : Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 0 , % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de parada = 3 min, Caudal = 4 ml/min, Columna: XTERRA® MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H)+ = 511.28, Tr de HPLC = 1.595 min. Las HPLC analíticas se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y 254 nm. Procedimiento de HPLC analítica: Disolvente A= MeCN al 5%-H20 al 95%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeCN al 95%-H20 al 5%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 50, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de parada = 18 min, Caudal = 1 ml/min, Columna: Sunf iré C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 5.10 min; XBridge Phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 4.23 rain.
Procedimiento de HPLC analítica: Disolvente A= MeOH al 5%-H20 al 95%-NH4HC03 10 mM, Disolvente B= MeOH al 95%-H20 al 5%-NH4HC03 10 mM, % Inicial de B = 50, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de parada = 18 min, Caudal = 1 ml/min, Columna: XBridge Phenyl 3, Tr = 10.58 min . Ácido 2- (4-fluorofenil) -5- (2-metil-5- (1- fenilciclopropilcarbamoil) fenil) - 6 -nitrobenzofuran- 3 - carboxílico Se preparó por la hidrólisis de 2- (4-fluorofenil) -5- (2-metil-5- (1-fenilciclopropilcarbamoil ) fenil) - 6 -nitrobenzofuran- 3 -carboxilato de etilo. Las LC/EM se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y Waters MICROMASS®. Procedimiento HPLC: Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 0 , % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de parada = 3 min, Caudal = 4 ml/min, Columna: XTERRA® MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H)+ = 551.34, Tr de HPLC = 1.895 2- (4-Fluorofenil) -N-metil-5- (2-metil-5- (1- fenilciclopropilcarbamoil) fenil) -6-nitrobenzofuran-3 - carboxamida Se preparó por el acoplamiento de ácido 2- (4-fluorofenil) -5- (2-metil-5- (1-fenilciclopropilcarbamoil) fenil) -6-nitrobenzofuran-3 -carboxílico con clorhidrato de metilamina en las condiciones descritas. Las LC/EM se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y Waters MICROMASS®. Procedimiento HPLC : Disolvente A= MeOH al 10¾-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 0, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de parada = 3 min, Caudal = 4 ml/min, Columna: XTERRA* MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H)+ = 564.36, Tr de HPLC = 1.768 min. 6-Amino-2- (4-fluorofenil ) -N-metil-5- (2-metil-5- (1- fenilciclopropilcarbamoil) fenil ) benzofuran-3 -carboxamida obtuvo como una sal TFA a partir de la reducción de 2- (4-fluorofenil) -N-metil-5- (2-metil-5- (1-fenilciclopropilcarbamoil) fenil) -6-nitrobenzofuran-3-carboxamida usando H2 con Pd al 5%/C como catalizador (DMF/EtOAc 2:5, t.a.) después de purificación por HPLC preparativa de fase inversa Shimadzu-VP usando el procedimiento de separación: Disolvente A= MeOH al 10%-H20 al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 50, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 10 min, Tiempo de parada = 12 min, Caudal = 25 ml/min, Columna: Waters-Sunfiré 19 x 100 mm S5, Recolección de la fracción: 6.17 - 6.79 min. (detección UV a 220 nra) . RMN de H (500 MHz , CD3OD) d 7.94 (m, J = 8.85, 5.19, 2H) , 7.87 (dd, J = 8.09, 1.98, 1H) , 7.74 (d, J" = 1.83, 1H) , 7.50 (d, J = 7.93, 1H) , 7.44 (s, 1H) , 7.38 (s, 1H) , 7.17 (m, 1H) , 7.29 (s, 1H) , 7.29 - 7.25 (m solapado, 5H) , 2.92 (s, 3H) , 2.24 (s, 3H) , 1.35 (m, 4H) . Las LC/EM se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y aters MICROMASS®. Procedimiento HPLC: Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 0 , % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de parada = 3 min, Caudal = 4 ml/min, Columna: XTERRA® MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H)+ = 534.26, Tr de HPLC = 1.563 min. Las HPLC analíticas se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y 254 nm. Procedimiento de HPLC analítica: Disolvente A= MeCN al 5%-H20 al 95%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeCN al 95%-H20 al 5%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 10, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de parada = 18 min, Caudal = 1 ml/min, Columna: Sunfire C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 11.58 min; XBridge Phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 4.96 min (% Inicial de B = 50) . Procedimiento de HPLC analítica: Disolvente A= MeOH al 5%-H20 al 95%-NH4HC03 10 mM, Disolvente B= MeOH al 95%-H20 al 5%-NH4HC03 10 mM, % Inicial de B = 10, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de parada = 18 min, Caudal = 1 ml/min, Columna: XBridge Phenyl, Tr = 15.09 min. 2- (4-Fluorofenil) -N-metil-5- (2-metil-5- (1- fenilciclopropilcarbamoil) fenil) -6- (metilsulfonamido) benzofuran-3 -carboxamida A una mezcla de 6-amino-2- (4-fluorofenil) -N-metil- 5- (2-metil-5- (1-fenilciclopropilcarbamoil) fenil ) benzofuran-3 -carboxamida (53.3 mg, 0.100 mmol) (bruto) en C1CH2CH2C1 (1 mi) a t.a. en N2 se añadió piridina (0.024 mi, 0.300 mmol) . A la mezcla se añadió entonces una solución de cloruro de metanosulfonilo (22.88 mg, 0.200 mmol) en C1CH2CH2C1 (0.3 mi), y se agitó durante aproximadamente 22 horas. La mezcla se diluyó con MeOH y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa Shimadzu-VP usando el procedimiento de separación: Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 50, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 10 min, Tiempo de parada = 12 min, Caudal = 25 ml/min, Columna: Waters-Sunfiré 19 x 100 mm S5, Recolección de la fracción: 6.75 - 7.37 min. (detección UV a 220 nm) . RMN de H (500 MHz , CD3OD) d 7.98 (m, J = 8.85, 5.19, 2H) , 7.85 (dd, J" = 8.09, 1.98, 1H) , 7.79 (s, 1H) , 7.75 (d, J = 1.53, 1H) , 7.51 (s, 1H) , 7.47 (d, J = 7.93, 1H) , 7.17 (m, 1H) , 7.30 - 7.26 (m solapado, 5H) , 7.29 (S, 1H) , 2.93 (s, 3H) , 2.88 (s, 3H) , 2.23 (s, 3H) , 1.35 (aparece como d, 4H) . Las LC/EM se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y Waters MICROMASS®. Procedimiento HPLC: Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 0 , % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de parada = 3 min, Caudal = 4 ml/min, Columna: XTERRA® MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H)+ = 612.34, Tr de HPLC = 1.583 min. Las HPLC analíticas se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y 254 nm. Procedimiento de HPLC analítica: Disolvente A= MeCN al 5%-H20 al 95%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeCN al 95%-H20 al 5%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 50, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de parada = 18 min, Caudal = 1 ml/min, Columna: Sunfire C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 7.48 min; XBridge Phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 6.24 min. Procedimiento de HPLC analítica: Disolvente A= MeOH al 5%-H20 al 95%-NH4HC03 10 mM, Disolvente B= MeOH al 95%-H20 al 5%-NH4HC03 10 mM, % Inicial de B = 50, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de parada = 18 min, Caudal = 1 ml/min, Columna: XBridge Phenyl, Tr = 11.46 min. 2- (4-Fluorofenil) -6- (N- (2-hidroxietil) metilsulfonamido) -N- metil-5- (2-metil-5- (1- fenilciclopropilcarbamoil) fenil ) benzofuran-3 -carboxamida Se preparó 2- (4-fluorofenil) -6- (N- (2-hidroxietil) metilsulfonamido) -N-metil-5- (2-metil-5- (1-fenilciclopropilcarbamoil) fenil ) benzofuran-3 -carboxamida a partir de la alquilación de 2- (4-Fluorofenil) -N-metil-5- (2-metil-5- ( 1- fenilciclopropilcarbamoil ) fenil) -6- (metilsulfonamido)benzofuran-3-carboxamida usando (2-bromoetoxi) ( terc-butil) dimetilsilano (K2C03, DMF 55 °C) seguido por desprotección usando HC1 en 1,4-dioxano a t.a. La purificación se realizó por HPLC preparativa de fase inversa Shimadzu-VP usando el procedimiento de separación: Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 50, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 10 min, Tiempo de parada = 12 min, Caudal = 25 ml/min, Columna: Waters-Sunfiré 19 x 100 mm S5, Recolección de la fracción: 6.32 - 6.81 min. (detección UV a 220 nm) . Las LC/EM se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y aters MICROMASS* . Procedimiento HPLC: Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 0, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de parada = 3 min, Caudal = 4 ml/min, Columna: XTERRA"' MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H)+ = 656.06, Tr de HPLC = 1.563 min. Las HPLC analíticas se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y 254 nm. Procedimiento de HPLC analítica: Disolvente A= MeCN al 5%-H20 al 95%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeCN al 95%-H20 al 5%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 50, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de parada = 18 min, Caudal = 1 ml/min, Columna: Sunfire C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 6.05 min; XBridge Phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 5.38 min. Procedimiento de HPLC analítica: Disolvente A= MeOH al 5%-H20 al 95%-NH4HC03 10 mM, Disolvente B= MeOH al 95%-H20 al 5%-NH4HC03 10 mM, % Inicial de B = 50, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de parada = 18 min, Caudal = 1 ml/min, Columna: XBridge Phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 11.42 min. 5- (2-Fluoro-5- (1-fenilciclopropilcarbamoil) fenil) -2- (4- fluorofenil) -6- (N- (2-hidroxietil) metilsulfonamido) -N- metilbenzofuran-3 -carboxamida La purificación se realizó por HPLC preparativa de fase inversa Shimadzu-VP usando el procedimiento de separación: Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 30, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 10 min, Tiempo de parada = 12 min, Caudal = 25 ml/min, Columna: Waters-Sunfiré 19 x 100 mm S5, Recolección de la fracción: 8.06 - 8.30 min. (detección UV a 220 nm) . Las LC/EM se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y Waters MICROMASS®. Procedimiento HPLC: Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 0, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de parada = 3 min, Caudal = 4 ml/min, Columna: XTERRA® MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm,- (ES+) m/z (M+H)+ = 660.50, Tr de HPLC = 1.530 min. Las HPLC analíticas se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y 254 nm. Procedimiento de HPLC analítica: Disolvente A= MeCN al 5%-H20 al 95%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeCN al 95%-H20 al 5%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 50, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de parada = 18 min, Caudal = 1 ml/min, Columna: Sunfire C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 5.68 min; XBridge Phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 5.18 min.
Procedimiento general: A un vial de microondas BIOTAGE® (2-5 mi) se añadió bien 5- (4-cloro-3- ( isobutilcarbamoil) fenil) -2- (4-fluorofenil) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida (0.075 mmol, 1 eq.) o trifluorometanosulfonato de 4- (2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) benzofuran-5-il) -2- (isobutilcarbamoil) fenilo (0.075 mmol, 1 eq. ) en 1,4-dioxano seco (1 mi) junto con el ácido borónico deseado (0.150 mmol, 2 eq.), fosfato potásico, tribásico (0.300 mmol, 52.3 mg) en agua (0.2 mi), diciclohexil (2 ' , 6 ' -dimetoxibifenil -3 - il ) fosfina (S-Phos) (6.16 mg, 0.015 mmol), y finalmente acetato de paladio (II) (3.37 mg, 0.015 ramol) en 1,4-dioxano (0.5 ml) . El vial se purgó con nitrógeno, luego se tapó y se colocó en el microondas BIOTAGE® durante 10 minutos a 150 °C. El disolvente se elimino en un Thermo/Savant SPEEDVAC y los productos brutos se disolvieron en DMF (1.8 ml) y se purificó por HPLC preparativa usando una HPLC Prep Shimadzu que emplea acetonitrilo/agua/TFA al 0.1% donde el disolvente A era acetonitrilo al 10% / H20 al 90%/ ácido trifluoroacético al 0.1% y el disolvente B era H20 al 10% / acetonitrilo al 90%/ ácido trifluoroacético al 0.1% con una columna Waters Sunfire 5µp? C18 30xl00mm a un gradiente de 30-100% de B y un caudal de 40 ml/minutos durante 8 minutos con un mantenimiento de 10 minutos. Los tubos con el producto deseado se evaporaron durante la noche en un Thermo/Savant SPEEDVAC18. Los datos de LC/EM se obtuvieron en una LC analítica Shimadzu / Plataforma LC MICRC-MASS® (ESI+) a 220nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna Waters Sunfire 5µ?? C18, 4.6 x 50mm con un gradiente de 0-100% de B (B = acetonitrilo calidad HPLC al 90%/ TFA al 0.1%/ agua calidad HPLC al 10%), (A = agua calidad HPLC al 90% / TFA al 0.1%/ acetonitrilo calidad HPLC al 10%) , en 3 minutos con 1 minuto de mantenimiento a un caudal de 4 ml/minuto. La pureza HPLC se determinó us.ando una LC analítica Shimadzu a 254nm y 256nm con una columna Waters Sunfire C18 3.5µp? 4.6 x 150mm que emplea agua/acetonitrilo/ TFA al 0.1% con un gradiente de 20-100% de B (B = acetonitrilo calidad HPLC al 95%/ ácido trifluoroacético al 0.1%/ agua calidad HPLC al 5%), (A = agua calidad HPLC al 95% / ácido trifluoroacético al 0.1%/ acetonitrilo calidad HPLC al 5%) , en 10 minutos con un mantenimiento de 10 minutos a un caudal de 1 ml/minuto. La pureza HPLC se confirmó entonces con un sistema y columna de disolvente ortogonal usando una LC analítica Shimadzu con una columna PHENOMENEX® Gemini C18 3µp\ 4.6 x 150mm que emplea agua/metanol/ bicarbonato amónico 10 mM con un gradiente de 20-100% de B (B = metanol calidad HPLC al 95%/ bicarbonato amónico 10 mM / agua calidad HPLC al 5%) , (A = agua calidad HPLC al 95% / bicarbonato amónico 10 mM / metanol calidad HPLC al 5%) , en 10 minutos con un mantenimiento de 10 minutos a un caudal de 1 ml/minuto. Tr representa el tiempo de retención de la LC en minutos. Todos los espectros de RMN se registraron a temperatura ambiente usando disolventes de RMN deuterados . 5- (4- (2- (4-Fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) benzofuran-5-il) -2- ( isobutilcarbamoil ) fenil) -N-metilpicolinamida RMN de aH (400 MHz, THF-d8) d ppm 0.75 (d, J=7 Hz, 6 H) , 1.63 - 1.71 (m, 1 H) , 2.93 (d, J=5 Hz, 6 H) , 3.00 (t, J=6 Hz, 2 H) , 7.23 (t, J=9 Hz, 2 H) , 7.37 (t, J=6 Hz, 1 H) , 7.44 - 7.51 (m, 1 H) , 7.53 (d, J=8 Hz, 1 H) , 7.60 - 7.66 (m, 1 H) , 7.67 - 7.73 (m, 1 H) , 7.80 - 7.88 (m, 2 H) , 7.98 (dd, J=8 , 2 Hz, 1 H) , 8.05 (s, 1 H) , 8.08 - 8.18 (m, 3 H) , 8.30 (d, J=5 Hz, 1 H) , 8.66 (d, J=2 Hz, 1 H) . Tr de LCEM 2.125 min., m/z 579.32 (M+H) , Tr de HPLC 8.594 min. (Sunfire C18), 98.7 % de pureza y 11.276 min. (Gemini C18) , 100 % de pureza. 4- (2- (4 -Fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) benzofuran- 5 - il ) -N2- isobutilbifenil-2 , 4 ' -dicarboxamida RM de H (400 MHz, DMF-d7) d ppm 0.81 (d, J=6.78 Hz, 6 H) , 1.71 - 1.82 (m, 1 H) , 3.00 (d, J=4.77 Hz , 3 H) , 3.06 (t, J=6.40 Hz, 2 H) , 7.42 - 7.48 (m, 2 H) , 7.57 (d, J=8.28 Hz, 1 H) , 7.62 (m, 2 H) , 7.78 (d, J=8.28 Hz, 1 H) , 7.84 (m, 2 H) , 7.94 (d, J=8.03 Hz, 1 H) , 8.00 (d, J=8.28 Hz , 2 H) , 8.06 - 8.08 (m, 1 H) , 8.10 - 8.14 (m, 2 H) , 8.20 (t, J=5.77 Hz, 1 H) , 8.40 (d, ^=4.52 Hz, 1 H). Tr de LCEM 2.020 min, m/z 564.25 (M+H). Tr de HPLC 8.224 min. (Sunfire C18) , 98.2 % de pureza y 11.098 min. (Gemini C18) , 98.3 % de pureza. 5- (4- (5-Ciano iridin-3-il) -3 - ( i sobut i 1 carbamoi 1 )fenil) - 2 - (4-fluorofenil) -N- met ilbenzofuran- 3- carboxamida RMN de 1H (400 MHz, THF-d8) d ppm 0.82 (d, J"=6.78 Hz, 6 H) , 1.74 - 1.80 (m, 1 H) , 2.93 (d, J"=4.52 Hz, 3 H) , 3.01 - 3.11 (m, 2 H) , 7.18 - 7.30 (m, 2 H) , 7.42 - 7.51 (m, 1 H) , 7.55 (d, J"=7.78 Hz , 1 H) , 7.56 - 7.61 (m, 1 H) , 7.62 - 7.67 (m, 1 H) , 7.68 - 7.75 (m, 1 H) , 7.83 - 7.92 (m, 2 H) , 8.04 - 8.15 (m, 3 H) , 8.20 (t, J=2.13 Hz, 1 H) , 8.85 (dd, J=13.93, 2.13 Hz, 2 H) . Tr de LCEM 2.278 min, m/z 547.23 (M+ H) . Tr de HPLC 9.246 min. (Sunfire C18) , 96.0 % de pureza y 11.343 min. (Gemini C18) , 98.6 % de pureza .
Una técnica alternativa al acoplamiento. A un vial de microondas de pequeño tamaño se añadió 5- (4-cloro-3- ( i sobut i 1 carbamoi 1 ) fenil) -2- ( 4 -f luorof enil) -N- metilbenzofuran -3 -carboxamida (47.9 mg, 0.1 mmol) , BuOH (2 mi) , ácido/éster borónico (0.150 mmol) , dic i c lohexi 1 ( 2 ' , 4 ' , 6 ' - t r i isopropilbi f eni 1 - 2 - i 1 ) f osf ina (19.07 mg , 0.040 mmol) , fosfato potásico, tribásico (85 mg , 0.400 mmol) y finalmente Tr i s ( dibenc i 1 idenacet ona ) dipaladio(O) (18.31 mg , 0.020 mmol) . El vial se tapó y se sometió a calentamiento en microondas (130 °C) durante 12 minutos. Se eliminó el butanol en una corriente de nitrógeno y los productos brutos se disolvieron en DMF (1.8 mi) y se purificaron por HPLC ® preparativa que emplea un sistema de HPLC Prep DIONEX equipado con un ELS detector (Dispersión de Luz Evaporativa) . Se usó una columna Waters XBridge 19x200mm 5 ura C18 con acetonitrilo/agua calidad HPLC/acetato amónico lOmM donde el disolvente A era agua calidad HPLC con acetato amónico lOmM y el disolvente B era acetonitrilo al 100% a un gradiente de 30 -95% de B en 30 minutos con un caudal de 25 ml/minuto. La LCEM se realizó usando un espectrómetro de masas Waters ZQ con ESCi con una columna SUPELC0S Ascentis Express 3 µ? C18 4.5 x 50mm que emplea acetonitrilo/agua calidad HPLC/acetato amónico lOmM donde el disolvente A era acetonitrilo al 5%, agua calidad HPLC al 95% con acetato amónico lOmM y el disolvente B era acetonitrilo al 95%, agua calidad HPLC al 5% con acetato amónico lOmM a un gradiente de 0-100% de B en 8 minutos con un mantenimiento de 1 minuto a 2 ml/minuto.
-Fluorofenil) -5- (3- (isobutilcarbamoil) -4- (2-metilpiridi 3-il) fenil) -IV-metilbenzofuran-3 -carboxamida LCEM m/z 535.90 (M+H) , Tr 4.89 rain., 100 % de pureza. - (4- (5-Aminopiridin-3-il) -3- (isobutilcarbamoil) fenil) -2- (4· fluorofenil) -i\7-metilbenzofuran-3 -carboxamida LCEM m/z 536.96 (M+H), Tr 4.37 rain., 100 % de pureza. 5- (4 - (2 , 4 -Dioxo- 1 ,2,3, 4-tetrahidropirimidin-5 - il) -3 - (isobutilcarbamoil) fenil) -2- (4-fluorofenil) -N- metilbenzofuran- -carboxamida LCEM m/z 554.94 (M+H), Tr 3.88 min. , 100 % de pureza. - (4- (2-Aminopiridin-4-il) -3- (isobutilcarbamoil) fenil) -2- (4- fluorofenil ) -N-metilbenzofuran- 3 -carboxamida LCEM m/z 536.97 (M+H) , Tr 4.55 min. , 100 % de pureza. 2- (4-Fluorofenil) -5- (3- (isobutilcarbamoil) -4- (5-metoxipiridin-3 - il) fenil) -iV-metilbenzofuran- 3 -carboxamida LCEM m/z 551.96 (M+H), Tr 4.97 min., 89 % de pureza. - (4- (2-Aminopirimidin-5-il) -3- (isobutilcarbamoil) fenil) -2- (4 - fluorofenil ) -N-metilbenzofuran- 3 -carboxamida LCEM m/z 537.97 (M+H), Tr 4.23 min., 96 % de pureza. - (4-Fluorofenil) -5- (3- (isobutilcarbamoil) -4- (5-metilpiridin- 3-il) fenil) -N-metilbenzofuran-3-carboxamida LCEM m/z 535.95 (M+H) , Tr 4.99 min. , 100 % de pureza. 2- (4-Fluorofenil) -5- (3- (isobutilcarbamoil) -4- (tiofen-3- il) fenil) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida LCEM m/z 526.96 (M+H) , Tr 5.83 min., 74 % de pureza. 2- (4 -Fluorofenil) -5- (3- (isobutilcarbamoil) -4- (pirimidin-5- il) fenil) -N-metilbenzofuran- 3 -carboxamida Purificación usando una HPLC preparativa Shimadzu que emplea CH3CN/agua/TFA donde el disolvente A era acetonitrilo al 10% / H20 al 90%/ ácido trifluoroacético al 0.1% y el disolvente B era H20 al 10% / acetonitrilo al 90%/ ácido trifluoroacético al 0.1% con una columna Waters Sunfire 5u C18 30xl00mm a un gradiente de 30-100% de B y un caudal de 40 ml/minutos durante 10 minutos con un mantenimiento de 10 minutos. Los datos de LC/EM de la purificación posterior se obtuvieron en una LC analítica Shimadzu / Plataforma LC MICROMASS® (ESI+) a 220nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna Waters Sunfire 5ym C18, 4.6 x 50mm con un gradiente de 0-100% de B (B = acetonitrilo calidad HPLC al 90%/ TFA al 0.1%/ agua calidad HPLC al 10%), (A = agua calidad HPLC al 90% / TFA al 0.1%/ acetonitrilo calidad HPLC al 10%) , en 3 minutos con 1 minuto de mantenimiento a un caudal de 4 ml/minuto. La pureza HPLC se determinó usando una LC analítica Shimadzu a 254nm y 256nm con una columna Waters Sunfire C18 3.5ym 4.6 x 150mm que emplea agua/acetonitrilo/ TFA al 0.1% con un gradiente de 10-100% de B (B acetonitrilo calidad HPLC al 95%/ ácido trifluoroacético al 0.1%/ agua calidad HPLC al 5%), (A = agua calidad HPLC al 95% / ácido trifluoroacético al 0.1%/ acetonitrilo calidad HPLC al 5%) , en 10 minutos con un mantenimiento de 10 minutos a un caudal de 1 ml/minuto. La pureza HPLC se confirmó entonces con un sistema y columna de disolvente ortogonal usando una LC analítica Shimadzu con una columna PHENOMENEX Gemini C18 3µt? 4.6 x 150mm que emplea agua/metanol/ bicarbonato amónico 10 mM con un gradiente de 10-100% de B (B = metanol calidad HPLC al 95%/ bicarbonato amónico 10 mM / agua calidad HPLC al 5%) , (A = agua calidad HPLC al 95% / bicarbonato amónico 10 mM / metanol calidad HPLC al 5%) , en 10 minutos con un mantenimiento de 10 minutos a un caudal de 1 ml/minuto. RM de XH (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 0.76 (d, .7=6.78 Hz , 6 H) , 1.61 - 1.74 (m, 1 H) , 2.87 (d, ,7=4.52 Hz, 3 H) , 2.96 (t, J=6.27 Hz , 2 H) , 7.39 (t, J=8.91 Hz, 2 H) , 7.64 (d, .7=8.03 Hz, 1 H) , 7.77 - 7.87 (m, 3 H) , 7.91 - 8.07 (m, 4 H) , 8.47 - 8.60 (m, 2 H) , 8.81 (s, 2 H) , 9.16 (s, 1 H) . LCEM ra/z 523.22 (M+H) , Tr 2.052 min. Tr de HPLC 8.908 min. (Sunfire C18) , 96.0 % de pureza y 11.353 min. (Gemini C18), 98.6 % de pureza. 2- (4-Fluorofenil) -5- (5- (isobutilcarbamoil) -2- (2- metoxietoxi) fenil) -N-metilbenzofuran-3-carboxamida A un vial de microondas pequeño se añadió 2- (4-fluorofenil) -5- (2-hidroxi-5- (isobutilcarbamoil) fenil) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida (33 mg, 0.072 mmol) , tetrahidrofurano (2 mi), trifenilfosfina (37.6 mg, 0.143 mmol) , 2-metoxietanol (0.011 mi, 0.139 mmol) , y azodicarboxilato de di- tere-butilo (33.0 mg, 0.143 mmol). El vial se cerró y se calentó hasta 100 °C durante 10 minutos. Después de volver a la temperatura ambiente, se eliminó el tetrahidrofurano en una corriente de nitrógeno. El producto bruto se recogió en 2 mi de acetonitrilo y se purificó usando una HPLC preparativa Shimadzu que empleaba acetonitrilo/agua/TFA al 0.1% donde el disolvente A era acetonitrilo al 10% / 90% de agua/ ácido trifluoroacético al 0.1% y el disolvente B era agua al 10% / acetonitrilo al 90%/ ácido trifluoroacético al 0.1% con una columna aters Sunfire 5µp C18 30 x lOOmm a un gradiente de 40-100% de B y un caudal de 40 ml/minutos durante 8 minutos con un mantenimiento de 10 minutos. El material deseado se concentró hasta sequedad. El sólido blanco resultante (41% de rendimiento) se colocó en alto vacío antes del análisis final. Los datos de LC/EM se obtuvieron en una LC analítica Shimadzu / Plataforma LC MICROMASS^ (ESI+) a 220nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna Waters Sunfire 5µp? C18, 4.6 x 50mm con un gradiente de 0-100% de B (B = acetonitrilo calidad HPLC al 90%/ ácido trifluoroacético al 0.1%/ agua calidad HPLC al 10%), (A = agua calidad HPLC al 90% / ácido trifluoroacético al 0.1%/ acetonitrilo calidad HPLC al 10%) , en 3 minutos con 1 minuto de mantenimiento a un caudal de 4 ml/minuto. La pureza HPLC se determinó usando una LC analítica Shimadzu a 254nm y 256nm con una columna Waters Sunfire C18 3.5µp? 4.6 x 150mm que emplea agua/acetonitrilo/TFA al 0.1% con un gradiente de 10-100% de B (B acetonitrilo calidad HPLC al 95%/ ácido trifluoroacético al 0.1%/ agua calidad HPLC al 5%), (A = agua calidad HPLC al 95% / ácido trifluoroacético al 0.1%/ acetonitrilo calidad HPLC al 5%) , en 10 minutos con un mantenimiento de 10 minutos a un caudal de 1 ml/minuto. La pureza HPLC se confirmó entonces con un sistema y columna de disolvente ortogonal usando una LC analítica Shimadzu con una columna Waters XBridge Phenyl C18 3.5µ?? 4.6 x 150mm que emplea agua/metanol/ bicarbonato amónico 10 mM con un gradiente de 10-100% de B (B = metanol calidad HPLC al 95%/ bicarbonato amónico 10 mM / agua calidad HPLC al 5%) , (A = agua calidad HPLC al 95% / bicarbonato amónico 10 mM / metanol calidad HPLC al 5%) , en 10 minutos con un mantenimiento de 10 minutos a un caudal de 1 ml/minuto. El espectro de MN se registró a temperatura ambiente usando un espectrómetro Bruker DRX400. Los desplazamientos químicos se expresaron en ppm relativas al disolvente deuterado usado. Las constantes de acoplamiento se expresaron en hertz. La multiplicidad de los picos se expresó usando las siguientes abreviaturas: s (singlete) , d (doblete), dd (doblete de dobletes) , t (triplete) , m (multiplete) , a (ancho) . RMN de H (400 MHz , CD30D) d ppm 1.04 (d, J = 6.53 Hz, 6 H) , 1.35 - 1.40 (m, 3 H) , 1.96 - 2.08 (m, 1 H) , 2.97 - 3.10 (m, 3 H) , 3.24 - 3.32 (m, 2 H) , 3.73 - 3.82 (m, 2 H) , 4.25 - 4.34 (m, 2 H) , 7.24 (d, J = 8.53 Hz, 1 H) , 7.29 - 7.38 (m, 2 H) , 7.63 -7.72 (m, 2 H) , 7.91 (dd, J = 8.53, 2.26 Hz , 1 H) , 7.94 - 7.99 (m, 2 H) , 8.00 - 8.09 (m, 2 H) , 8.48 (s ancho, 1 H) . LCEM m/z 519.25 (M+H) , Tr 2.292 min. HPLC (Sunfire C18) Tr 10.054 min, 96% de pureza y (XBridge phenyl C18) Tr 11.846 min. , 97 % de pureza.
A continuación se presentan otros ejemplos de compuestos unidos por éter. Los compuestos se sintetizaron del mismo modo que antes. El disolvente ( tetrahidrofurano) se eliminó en una corriente de nitrógeno y los productos brutos se disolvieron en DMF (1.8 mi) y se purificó por HPLC preparativa que emplea un sistema de HPLC Prep DIONEX equipado con un detector ELS (Dispersión de Luz Evaporativa) . Se usó una columna SUPELC0S Ascentis 5\im C18 21.2 x 250mm con acetonitrilo/agua calidad HPLC/acetato amónico lOmM donde el disolvente A era 99.9% de agua calidad HPLC con acetato amónico lOmM y el disolvente B era 100% de acetonitrilo a un gradiente de 30-95% de B en 20 minutos con un mantenimiento de 2.5 minutos a 20ml/minuto. La LCEM se realizó usando un espectrómetro de masas Waters ZQ con ESCi con-- una columna SUPELCO81 Ascentis Express 3 pm C18 4.5 x 50mm que emplea acetonitrilo/agua calidad HPLC/acetato amónico lOmM donde el disolvente A era acetonitrilo al 5%, agua calidad HPLC al 95% con acetato amónico lOmM y el disolvente B era acetonitrilo al 95%, agua calidad HPLC al 5% con acetato amónico lOmM a un gradiente de 0-100% de B en 8 minutos con un mantenimiento de 1 minuto a 2ml/minuto. Los espectros de RMN se registraron a temperatura ambiente usando un espectrómetro de flujo Varian 600MHz. Los desplazamientos químicos se expresaron en ppm relativas al disolvente usado DMS0-d5 al 75%/ CDC13 al 25% (v/v) . 2- (4-Fluorofenil) -5- (2- (4 -hidroxifenetoxi ) -5- (isobutilcarbamoil) fenil) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida RMN de XH (600 MHz , DMSO-d6/CDCl3) d ppm 0.88 (d, J=7.03 Hz, 6 H) , 1.85 (ddd, J=13.33, 6.59, 6.44 Hz , 1 H) , 2.77 - 2.94 (m, 5 H) , 3.08 (t, J=6.15 Hz , 2 H) , 4.20 (t, J=6.44 Hz, 2 H) , 6.59 - 6.68 (m, 2 H) , 6.98 (d, J=8.20 Hz, 2 H) , 7.13 (d, J=8.79 Hz, 1 H) , 7.32 (t, J=8.79 Hz, 1 H) , 7.41 (d, J=8.79 Hz, 1 H) , 7.59 (d, J"=8.20 Hz, 1 H) , 7.75 (s, 1 H) , 7.81 - 7.91 (m, 2 H) , 8.00 (dd, J=8.20, 5.27 Hz , 1 H) , 8.33 (t, J=5.57 Hz, 1 H) , 8.39 (d, J=4.10 Hz, 1 H) . LCEM m/z 581.48 (M+H) , Tr 5.30 min., 90 % de pureza. 5- (2- (3- (lH-Pirrol-l-il) ropoxi) -5- (isobutilcarbamoil) fenil) - 2- (4-fluorofenil) -iV-metilbenzofuran-3-carboxamida RMN de XH (600 MHz , DMSO-d6/CDCl3 ) d ppm 0.89 (d, J=6.44 Hz, 6 H) , 1.80 - 1.91 (m, 1 H) , 2.07 (m, 2 H) , 2.79 (d, J=4.10 Hz, 3 H) , 3.09 (t, J=6.44 Hz, 2 H).( 3.90 - 4.01 (m, 4 H) , 5.94 (s, 2 H) , 6.61 (s, 2 H) , 7.08 (d, J=8.79 Hz, 1 H) , 7.32 (t, J=8.50 Hz, 2 H) , 7.58 (d, J=8.20 Hz , 1 H) , 7.70 (d, J=8.79 Hz, 1 H) , 7.79 - 7.87 (m, 2 H) , 7.92 (s, 1 H) , 7.97 (dd, J=8.50, 5.57 Hz, 2 H) , 8.32 - 8.42 (m, 2 H) . LCEM m/z 568.47 (M+H) , Tr 5.98 min., 100 % de pureza. 2- (4-Fluorofenil) -5- (2- (4 -clorofenetoxi ) -5- ( isobutilcarbamoil) fenil) -iV-metilbenzofuran-3 -carboxamida RMN de ?? (600 MHz, DMSO-d6/CDCl3) d ppm 0.88 (d, J=7.03 Hz, 6 H) , 1.80 - 1.90 (m, 1 H) , 2.84 (d, J=4.69 Hz, 3 H) , 2.96 (t, J=6.15 Hz, 2 H) , 3.08 (t, J=6.15 Hz , 2 H) , 4.26 (t, J=6.44 Hz, 2 H) , 7.14 (d, J=8.79 Hz, 1 H) , 7.19 (d, J=8.20 Hz, 2 H) , 7.23 - 7.27 (m, 2 H) , 7.29 - 7.39 (m, 3 H) , 7.58 (d, J=8.79 Hz , 1 H) , 7.73 (s, 1 H) , 7.83 - 7.89 (m, 2 H) , 8.00 (dd, J=8.50, 5.57 Hz, 2 H) , 8.33 (t, J=5.27 Hz , 1 H) , 8.38 (d, J=4.10 Hz, 1 H) . LCEM m/z 599.47 (M+H) , Tr 6.52 min. , 92 % de pureza. 2- (4-Fluorofenil) -5- (2- ( (6- (hidroximetil ) piridin-2 - il)metoxi) -5- (isobutilcarbamoil) fenil) -N-metilbenzofuran-3 - carboxamida RMN de XH (600 MHz , DMSO-d6/CDCl3 ) d ppm 0.89 (d, J=6.44 Hz, 6 H) , 1.79 - 1.91 (m, 1 H) , 2.82 (d, J=4.10 Hz, 3 H) , 3.09 (t, J=6.44 Hz, 2 H) , 4.56 (s, 2 H) , 5.23 (s, 2 H) , 7.24 (t, J=9.37 Hz, 2 H) , 7.32 (t, J=8.79 Hz, 2 H) , 7.37 (d, J=8.20 Hz, 1 H) , 7.60 - 7.65 (m, 1 H) , 7.66 - 7.70 (m, 1 H) , 7.75 (t, ,7=7.62 Hz, 1 H) , 7.84 - 7.90 (m( 2 H) , 7.93 (s, 1 H) , 7.96 - 8.03 (m, 2 H) , 8.36 (t, J=5.57 Hz , 1 H) , 8.40 (d, 1 H) . LCEM m/z 582.48 (M+H) , Tr 4.57 min., 93 % de pureza. 2- (4-Fluorofenil) -5- (5- (isobutilcarbamoil) -2- (3- morfolinopropoxi ) fenil) -W-metilbenzofuran-3 -carboxamida RM de XH (600 MHz , DMSO-d6/CDCl3) d ppm 0.89 (d, J=7.03 Hz, 6 H) , 1.77 - 1.91 (m, 3 H) , 2.23 - 2.43 (m, 6 H) , 2.84 (d, J=4.10 Hz, 3 H) , 3.08 (t, J=6.44 Hz, 2 H) , 3.53 (br. S., 4 H) , 4.09 (t, J=5.86 Hz, 2 H) , 7.14 (t, J=8.20 Hz , 1 H) , 7.32 (t, J=8.79 Hz, 2 H) , 7.53 (d, J=9.37 Hz, 1 H) , 7.65 (d, J=8.79 Hz, 2 H) , 7.78 (s, 1 H) , 7.84 - 7.92 (m, 2 H) , 7.98 (dd, J=7.91, 5.57 Hz, 2 H) , 9.31 - 8.43 (m, 2 H) . LCEM m/z 588.40 (M+H) , Tr 4.05 rain., 98.7 % de pureza. 2- (4-Fluorofenil) -5- (5- (isobutilcarbamoil) -2- (2- morfolinoetoxi ) fenil) -N-metilbenzofuran-3-carboxamida RMN de XH (600 MHz , DMSO-d6/CDCl3) d ppm 0.89 (d, J=6.44 Hz, 6 H, 1.79 - 1.91 (m, 1 H) , 2.38 (s ancho, 4 H) , 2.64 (t, J=5.57 Hz, 2 H) , 2.84 (d, J=4.10 Hz , 3 H) , 3.08 (t, J=6.15 Hz, 2 H) , 3.52 (t, J=4.39 Hz, 4 H) , 4.17 (t, J=5.57 Hz, 2 H) , 7.16 (d, J=8.79 Hz, 1 H) , 7.32 (t, J=8.79 Hz, 2 H) , 7.56 - 7.61 (m, 1 H) , 7.61 - 7.66 (m, 1 H) , 7.75 (s, 1 H) , 7.83 - 7.91 (m, 2 H) , 7.98 (dd, J=8.20, 5.86 Hz , 2 H) , 8.35 (t, J=5.27 Hz, 1 H) , 8.38 (d, 1 H) . LCEM m/z 574.35 (M+H) , Tr 3.95 min., 100 % de pureza. 2- (4 -Fluorof enil ) -5- (5- ( isobut ilcarbamoil ) -2- (pi idin- 2 - i lmet oxi ) fenil) -N-met i lbenzofuran- 3 - carboxamida RM de XH (600 MHz , DMSO-d6/CDCl3 ) d ppm 0.89 (d, J=7.03 Hz, 6 H) , 1.82 - 1.91 (m, 1 H) , 2.79 - 2.86 (m, 3 H) , 3.09 (t, J=6.44 Hz, 2 H) , 5.27 (s, 2 H) , 7.22 - 7.30 (m, 2 H) , 7.33 (t, J=8.50 Hz, 2 H) , 7.40 (d, J=7.62 Hz , 1 H) , 7.62 (d, J=8.79 Hz, 1 H) , 7.66 - 7.71 (m, 1 H) , 7.76 (t, J=7.62 Hz, 1 H) , 7.84 - 7.91 (m, 2 H) , 7.94 (s, 1 H) , 7.99 (dd, J=8.50, 5.57 Hz, 2 H) , 8.35 - 8.44 (m, 2 H) , 8.53 (d, J=4.69 Hz, 1 H) . LCEM m/z 552.29 (M+H) , Tr 4.29 min., 100 % de pureza. 2- (4-Fluorofenil) -5- (5- (isobutilcarbamoil) -2- (2- (pirrolidin- 1-il) etoxi) fenil) -.W-metilbenzofuran-3-carboxamida RMN de H (600 MHz, DMSO-d6/CDCl3) d ppm 0.89 (d, J=6.44 Hz, 6 H) , 1.64 (s ancho, 4 H) , 1.80 - 1.91 (m, 1 H) , 2.47 (s ancho, 4 H) , 2.75 - 2.82 (m, 2 H) , 2.84 (d, J=4.10 Hz, 3 H) , 3.08 (t, J=6.44 Hz , 2 H) , 4.16 (t, J=5.27 Hz, 2 H) , 7.16 (d, 1 H) , 7.32 (t, J"=8.79 Hz, 2 H) , 7.56 - 7.61 (m, 1 H) , 7.61 - 7.66 (m, 1 H) , 7.78 (s, 1 H) , 7.86 (d, J=8.20 Hz , 1 H) , 7.89 (s, 1 H) , 7.98 (dd, J=8.20, 5.27 Hz, 2 H) , 8.31 -8.43 (m, 2 H) . LCEM m/z 558.37 (M+H) , Tr 3.52 min. , 100 % de pureza . 2- (4-Fluorofenil) -5- (5- (isobutilcarbamoil) -2- (2- (piperidin-1- il) etoxi) fenil) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida RMN de XH (600 MHz , DMSO-d6/CDCl3) d ppm 0.89 (d, J=6.44 Hz, 6 H) , 1.32 - 1.38 (m, 2 H) , 1.38 - 1.43 (m, 2 H) , 1.44 - 1.52 (m, 2 H) , 1.79 - 1.93 (m, 1 H) , 2.32 - 2.45 (m, 4 H) , 2.57 - 2.68 (m, 2 H) , 2.84 (d, J=4.10 Hz, 3 H) , 3.08 (t, J=6.15 Hz, 2 H) , 4.10 - 4.20 (m, 2 H) , 7.16 (d, ,7=8.79 Hz, 1 H) , 7.32 (t, J=8.79 Hz, 2 H) , 7.61 (c, J=8.79 Hz , 2 H) , 7.76 (s, 1 H) , 7.86 (d, J=8.20 Hz, 1 H) , 7.89 (s, 1 H) , 7.98 (dd, 7=8.20, 5.86 Hz, 2 H) , 8.31 - 8.44 (m, 2 H) . LCEM m/z 572.37 (M+H) , Tr 3.89 min. , 95.4 % de pureza. 2- (4-Fluorofenil) -5- (5- (isobutilcarbamoil) -2- (2- (piridin-2- il) etoxi) fenil) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida RMN de ?. (600 MHz , DMSO-d6/CDCl3 ) d ppm 0.88 (d, J=6.44 Hz, 6 H) , 1.79 - 1.91 (m, 1 H) , 2.84 (d, J=4.69 Hz, 3 H) , 3.08 (t, J=6.15 Hz, 2 H) , 3.21 (t, J=6.15 Hz , 2 H) , 4.47 (t( J=6.15 Hz, 2 H) , 7.20 (dd, J=19.92, 8.20 Hz, 2 H) , 7.29 -7.41 (m, 4 H) , 7.50 (d, J=8.79 Hz, 1 H) , 7.67 (s, 1 H) , 7.79 - 7.91 (m, 3 H) , 8.00 (dd, J=8.50, 5.57 Hz, 2 H) , 8.34 (t, J=5.57 Hz, 1 H) , 8.45 (d, J=4.10 Hz, 1 H) , 8.51 (d, J=4.69 Hz, 1 H) . LCEM m/z 566.34 (M+H) , Tr 4.32 min., 100 % de pureza. 2- (4-Fluorofenil) -5- (5- (isobutilcarbamoil) -2- ( (2-metil-lH- imidazol-4 - il ) metoxi ) fenil) -iV-metilbenzofuran-3-carboxamida RMN de XH (600 MHz , DMSO-d6/CDCl3) d ppm 0.89 (d, J=6.44 Hz, 6 H) , 1.85 (dd, .7=12.01, 6.74 Hz, 1 H) , 2.14 - 2.38 (m, 3 H) , 2.81 - 2.88 (m, 3 H) , 3.04 - 3.12 (m, 2 H) , 5.00 (s, 1 H) , 6.91 - 7.03 (m, 1 H) , 7.32 (t, J=9.08 Hz, 2 H) , 7.50 - 7.68 (m, 2 H) , 7.70 (d, J=6.44 Hz, 1 H) , 7.79 (d, J=4.10 Hz, 2 H) , 7.86 (d, J=11.72 Hz, 1 H) , 7.94 (s, 1 H) , 7.96 - 8.04 (m, 1 H) , 8.34 (t, J=5.57 Hz , 1 H) , 8.40 (d, J=4.69 Hz, 1 H) . LCEM m/z 555.34 (M+H) , Tr 3.57 min. , 93.3 % de pureza. 2- (4-Fluorofenil) -5- (5- (isobutilcarbamoil) -2- ( (5- (trifluorometil) piridin-2-il) metoxi) fenil) -N- metilbenzofuran- 3 -carboxamida RM de XH (600 MHz , DMSO-d6/CDCl3 ) d ppm 0.90 (d, J=7.03 Hz, 6 H) , 1.82 - 1.92 (m, 1 H) , 2.79 (d, J=4.69 Hz, 3 H) , 3.09 (t, J=6.15 Hz, 2 H) , 5.39 (s, 2 H) , 7.27 (d, J=8.79 Hz, 1 H) , 7.34 (t, J-=8.50 Hz, 2 H) , 7.62 (t, J=8.50 Hz , 2 H) , 7.71 (d, J=8.20 Hz, 1 H) , 7.89 (d, J=8.20 Hz, 1 H) , 7.92 (s, 1 H) , 7.95 - 8.02 (m, 3 H) , 8.16 (d, J=8.20 Hz, 1 H) , 8.39 (t, J=5.57 Hz, 1 H) , 8.44 (d, J=4.69 Hz, 1 H) , 8.90 (s, 1 H) . LCEM m/z 620.32 (M+H) , Tr 5.09 rain., 97.9 % de pureza. 5- (2- ( (lfí-Imidazol-4-il) metoxi) -5- (isobutilcarbamoil) fen 2- (4-fluorofenil) -N-metilbenzofuran-3-carboxamida LCEM m/z 541.29 (M+H), Tr 3.51 min . , 100 % de pureza. 2- (4-Fluorofenil) -5- (5- (isobutilcarbamoil) -2- ( (1-metil-lH- imidazol-4-il)metoxi) fenil) -N-metilbenzofuran-3-carboxamida RM de XH (600 MHz , DMSO-d6/CDCl3) d ppm 0.88 (d, J=6.44 Hz, 6 H) , 1.83 (dt, J=13.48, 6.74 Hz, 1 H) , 2.84 (d, J=4.69 Hz, 3 H) , 3.06 (t, J=6.44 Hz, 2 H) , 3.63 (s, 3 H) , 3.88 (s, 2 H) , 7.00 (s, 1 H) , 7.32 (t, J=8.79 Hz, 2 H) , 7.55 (d, J=8.20 Hz, 1 H) , 7.63 - 7.70 (ra, 3 H) , 7.74 (d, J=14.65 Hz, 2 H) , 7.94 (s, 1 H), 7.99 (dd, J=8.20, 5.27 Hz, 2 H) , 8.23 (s, 1 H) , 8.39 (d, J=4.10 Hz, 1 H) . LCEM m/z 555.35 (M+H) , Tr 4.11 min. , 100 % de pureza. 2- (4-Fluorofenil) -5- (2- (hex-2-iniloxi) -5- (isobutilcarbamoil) fenil) -N- met i lbenzof uran- 3 - carbaxamida RMN de ¾ (600 MHz, DMSO-c CDCls) d ppm 0.83 - 0.97 (m, 9 H) , 1.36 - 1.48 (m, 2 H) , 1.82 - 1.90 (m, 1 H) , 2.16 (t, J=6.74 Hz, 2 H) , 2.84 (d, J=4.69 Hz, 3 H) , 3.09 (t, J=6.44 Hz, 2 H) , 4.82 (s ancho, 2 H) , 7.23 (d, J=8.20 Hz, 1 H) , 7.29 - 7.33 (m, 2 H) , 7.51 (d, J"=8.79 Hz, 1 H) , 7.65 (d, J"=8.20 Hz, 1 H) , 7.72 (s, 1 H) , 7.84 - 7.91 (m, 2 H) , 7.99 (dd, J"=8.20, 5.27 Hz, 2 H) , 8.36 (t, J"=5.57 Hz, 1 H) , 8.40 (d, J"=4.10 Hz, 1 H) . LCEM m/z 541.35 (M+H) , Tr 5.20 min. , 95.3 % de pureza. 5- (2- (2.2-Dif luoroetoxi) -5- (isobutilcarbamoil) fenil) -2- (4- f luorof enil) -N-metilbenzofuran-3 -carboxaraida RMN de ?. (600 MHz, DMSO-d6/CDCl3) d ppm 0.89 (d, J=6.44 Hz, 6 H) , 1.86 (dt, .7=13.48, 6.74 Hz, 1 H) , 2.84 (d, J=4.10 Hz, 3 H) , 3.09 (t, J=6.44 Hz, 2 H) , 4.39 (td, J=14.35, 2.93 Hz, 2 H) , 6.15 - 6.40 (m, 1 H) , 7.23 (d, ,7=8.79 Hz, 1 H) , 7.32 (t, J=8.79 Hz , 2 H) , 7.56 (d, J=8.79 Hz, 1 H) , 7.66 (d, J=8.20 Hz, 1 H) , 7.79 (s, 1 H) , 7.89 (d, J=8.79 Hz, 1 H) , 7.93 (s, 1 H) , 7.99 (dd, J=8.20, 5.27 Hz , 2 H) , 8.35 - 8.44 (m, 2 H) . LCEM m/z 525.27 (M+H) , Tr 4.44 min., 97.4 % de pureza . 5- (2- ( (2-Bromopiridin-4-il) metoxi) -5- (isobutilcarbamoil) fenil) -2- (4-fluorofenil) -N- metilbenzof ran- 3 -carboxamida RM de ¾ (600 MHz, DMSO-d6/CDCl3 ) d ppm 0.89 (d, J=6.44 Hz, 6 H) , 1.81 - 1.91 (m, 1 H) , 2.82 (d, J=4.69 Hz, 3 H) , 3.09 (t, J=6.15 Hz, 2 H) , 5.27 (s, 2 H) , 7.21 (d, J=8.79 Hz, 1 H) , 7.33 (t, J=8.50 Hz , 2 H) , 7.37 (d, J=4.69 Hz, 1 H) , 7.54 (s, 1 H) , 7.61 (d, J=8.79 Hz, 1 H) , 7.70 (d, J=8.79 Hz, 1 H) , 7.83 (s, 1 H) , 7.89 (d, J=8.79 Hz, 1 H) , 7.94 (s, 1 H) , 7.99 (dd, J=8.20, 5.27 Hz , 2 H) , 8.32 (d, J=5.27 Hz, 1 H) , 8.38 (d, J=4.69 Hz , 2 H) . LCEM m/z 630.26 (M+H) , Tr 4.71 min., 98.4 % de pureza. 5- (2- (2- (Dibencilamino) etoxi) -5- (isobutilcarbamoil) fenil) -2- (4 -fluorofenil ) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida Los datos de LC/EM de la purificación posterior se obtuvieron en una LC analítica Shimadzu / Plataforma LC MICROMASS® (ESI+) a 220nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna Waters Sunfire 5µp? C18, 4.6 x 50mm con un gradiente de 0-100% de B (B = acetonitrilo calidad HPLC al 90%/ ácido trifluoroacético al 0.1%/ agua calidad HPLC al 10%) , (A = agua calidad HPLC al 90% / ácido trifluoroacético al 0.1%/ acetonitrilo calidad HPLC al 10%), en 3 minutos con 1 minuto de mantenimiento a un caudal de 4 mi/minuto. La pureza HPLC se determinó usando una LC analítica Shimadzu a 254nm y 256nm con una columna Waters XBridge Phenyl C18 3.5pm 4.6 x 150mm que emplea agua/metanol/ bicarbonato amónico 10 mM con un gradiente de 10-100% de B (B = metanol calidad HPLC al 95% / bicarbonato amónico 10 mM / agua calidad HPLC al 5%) , (A = agua calidad HPLC al 95% / bicarbonato amónico 10 mM / metanol calidad HPLC al 5%) , en 10 minutos con un mantenimiento de 10 minutos a un caudal de 1 ml/minuto. El espectro de R N se registró a temperatura ambiente usando un espectrómetro Bruker DRX400. RMN de 1H (400 MHz , CD3OD) d ppm 0.96 (d, J = 6.53 Hz, 6 H) , 1.83 - 2.07 (m, 1 H) , 2.81 (t, J = 5.40 Hz, 2 H) , 2.90 (s, 3 H) , 3.19 (d, J = 7.03 Hz, 2 H) , 3.53 (s, 4 H) , 4.10 (t, J = 5.40 Hz, 2 H) , 6.99 (d, J = 8.53 Hz, 1 H) , 7.14 (dd, J = 5.52, 3.01 Hz, 2 H) , 7.17 - 7.23 (m, 8 H) , 7.23 - 7.29 (m, 2 H) , 7.41 - 7.47 (m, 1 H) , 7.48 - 7.55 (m, 1 H) , 7.75 - 7.82 (m, 2 H) , 7.84 (d, J = 2.26 Hz, 1 H) , 7.92 (dd, J = 8.66, 5.40 Hz , 2 H) . LCEM m/z 684.40 (M+H) , Tr = 1.897min. Tr de HPLC 14.159 min. (XBridge phenyl C18) , 100 % de pureza. 5- (2- (3-Aminociclopentiloxi) -5- ( isobutilcarbamoil ) fenil) -2- (4 -fluorofenil) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida Los datos de LC/EM de la purificación posterior se obtuvieron en una LC analítica Shimadzu / Plataforma de LC MICROMASS*1 (ESI+/-) a 220nm usando el siguiente conjunto de condiciones: Columna Luna ??µ?t? C18, 3.0 x 50mm, con un gradiente de 0-100% de B (B = acetonitrilo calidad HPLC al 95%/ acetato amónico lOmM/ agua calidad HPLC al 5%) , (A = agua calidad HPLC al 95% / acetato amónico lOmM/ acetonitrilo calidad HPLC al 5%) , en 4 minutos con un mantenimiento de 1 minuto a un caudal de 5 ml/minuto. La pureza HPLC se determinó usando una LC analítica Shimadzu a 254nm y 256nm con una columna a Gemini C18 3. O m 4.6 x 150mm que emplea agua/metanol / bicarbonato amónico 10 mM con un gradiente de 10-100% de B (B = metanol calidad HPLC al 95%/ bicarbonato amónico 10 mM / agua calidad HPLC al 5%) , (A = agua calidad HPLC al 95% / bicarbonato amónico 10 mM / metanol calidad HPLC al 5%) , en 10 minutos con un mantenimiento de 10 minutos a un caudal de 1 ml/minuto. El espectro de RMN se registró a temperatura ambiente usando un espectrómetro Bruker DRX400. RMN de lH (400 MHz , THF-d8) d ppm 0.93 (d, J = 6.78 Hz, 6 H)„ ' 1.77 - 1.97 (m, 3 H) , 2.04 - 2.19 (m, 2 H) , 2.19 - 2.32 (m, 2 H) , 2.90 (d, J = 4.52 Hz , 3 H) , 3.17 (t, J = 6.40 Hz, 2 H) , 3.69 - 3.82 (m, 2 H) , 7.04 (d, J = 8.53 Hz , 1 H) , 7.21 (t, J = 8.78 Hz, 2 H) , 7.41 - 7.50 (ra, 1 H) , 7.50 - 7.56 (m, 1 H) , 7.60 - 7.72 (m, 2 H) , 7.81 (dd, J = 8.66, 2.13 Hz, 1 H) , 7.85 (d, J = 1.25 Hz, 1 H) , 7.90 (d, J = 2.01 Hz, 1 H) , 7.99 - 8.10 (m, 2 H) , 8.42 (s ancho, 2 H) . Tr de LCEM 1.937min., m/z 542.34 (M-H) y m/z 544.29 (M+H) . Tr de HPLC 6.870 min. (Sunfire C18), 99.1 % de pureza y 11.133 min. (Gemini C18), 98.9 % de pureza .
Se llevó a cabo una síntesis alternativa de estos análogos unidos por éter usando estructuras plantilla de fenol en DMF con bromuros de alquilo y DBU . A un vial de 3.54 mi se añadió 2 - ( 4 - f luorofenil ) - 5 - ( 2 -hidroxi-5- ( isobut i lcarbamoi 1 ) fenil) -N-met ilbenzofuran-3 -carboxamida (46.0 mg, 0.1 mmol), DMF (2 mi), 4.0 equivalentes de DBU, 1 , 8 -diazabic icio [ 5 , 4 , 0 ] undec - 7 - eno (0.4mmol) y 3.0 equivalentes (0.3 mmol) de bromuro de alquilo. Los viales se cerraron y agitaron a 75 °C en un baño seco. Tras completarse la reacción, los productos brutos se concentraron, se diluyeron con 2ml de acetonitrilo y se purificaron usando una HPLC preparativa Shimadzu que emplea acetoni trilo/agua/TFA al 0.1% donde el disolvente A era acetonitrilo al 10% / 90% de agua/ ácido trif luoroacético al 0.1% y el disolvente B era agua al 10% / acetonitrilo al 90%/ ácido trif luoroacético al 0.1% con una columna Waters Sunfire 5µp? C18 4.6 x lOOmm a un gradiente de 30-100% de B y un caudal de 40 ml/minutos durante 8 minutos con un mantenimiento de 10 minutos. Los productos deseados se evaporaron hasta sequedad en un Savant SPEEDVAC® durante la noche obteniendo 25-60% de rendimiento de los éteres deseados como polvos . El espectro de RMN se registró a temperatura ambiente usando un espectrómetro Bruker DRX400. Los datos de LC/EM se obtuvieron en una LC analítica Shimadzu / Plataforma LC MICROMASS® (ESI + ) a 220nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna Waters Sunfire 5µp? C18, 4.6 x 50mm con un gradiente de 0-100% de B (B = acetonitrilo calidad HPLC al 90%/ ácido trifluoroacético al 0.1%/ agua calidad HPLC al 10%) , (A = agua calidad HPLC al 90% / ácido trifluoroacético al 0.1%/ acetonitrilo calidad HPLC al 10%) , en 3 minutos con 1 minuto de mantenimiento a un caudal de 4 ml/minuto. La pureza HPLC se determinó usando una LC analítica Shimadzu a 254nm y 256nm con una columna Waters Sunfire C18 3.5µp? 4.6 x 150mm que emplea agua/acetonitrilo/TFA al 0.1% con un gradiente de 10-100% de B (B acetonitrilo calidad HPLC al 95%/ ácido trifluoroacético al 0.1%/ agua calidad HPLC al 5%), (A = agua calidad HPLC al 95% / ácido trifluoroacético al 0.1%/ acetonitrilo calidad HPLC al 5%), en 10 minutos con un mantenimiento de 10 minutos a un caudal de 1 ml/minuto. La pureza HPLC se confirmó entonces con un sistema y columna de disolvente ortogonal usando una LC analítica Shimadzu con una columna Waters XBridge Phenyl C18 3.5ym 4.6 x 150mm que emplea agua/metanol/ bicarbonato amónico 10 mM con un gradiente de 10-100% de B (B = metanol calidad HPLC al 95%/ bicarbonato amónico 10 mM / agua calidad HPLC al 5%) , (A = agua calidad HPLC al 95% / bicarbonato amónico 10. mM / metanol calidad HPLC al 5%) , en 10 minutos con un mantenimiento de 10 minutos a un caudal de 1 ml/minuto. 5- (2- (2-Amino-2-oxoetoxi) -5- (isobutilcarbamoil) fenil) -2- (4- fluorofenil) -N-metilbenzofuran-3-carboxamida RMN de XH (400 MHz , THF-d8) d ppm 0.86 - 1.02 (m, 6 H) , 1,81 - 1.99 (m, 1 H) , 2.91 (d, J" = 4.77 Hz, 3 H) , 3.06 - 3.29 (m, 2 H), 4.46 (s, 2 H) , 6.43 (s ancho, 1 H) , 6.69 (s ancho, 1 H) , 7.08 (d, J" = 8.78 Hz, 1 H) , 7.16 - 7.27 (m, 2 H) , 7.53 (s ancho, 1 H) , 7.56 - 7.62 (m, 2 H) , 7.86 (dd, J = 8.53, 2.26 Hz, 1 H) , 7.93 (d, J = 2.26 Hz, 1 H) , 7.97 (s, 1 H) , 8.09 - 8.19 (m, 2 H) . LCEM m/z 518.36 (M+H) , Tr 1.880 min. HPLC (Sunfire C18) Tr 8.209min, 100% de pureza y (XBridge phenyl C18) Tr 11.254 min., 99.8 % de pureza. 5- (2- (2- (lH-Indol-3-il) etoxi) -5- (isobutilcarbamoil) fenil) -2- (4 -fluorofenil ) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida RMN de XH (500 MHz, CD3OD) d ppm 0.92 - 1.04 (m, 6 H) , 1.87 - 2.03 (m, 1 H) , 2.95 (s, 3 H) , 3.15 - 3.24 (m, 4 H) , 4.37 (t, J = 6.71 Hz, 2 H) , 6.94 (t, J = 7.48 Hz, 1 H) , 6.98 (s, 1 H) , 7.07 (t, J = 7.63 Hz, 1 H) , 7.18 (d, J" = 8.55 Hz, 1 H) , 7.24 - 7.36 (m, 3 H) , 7.44 - 7.50 (m, 2 H) , 7.51 -7.56 (m, 1 H) , 7.84 (td, J = 4.27, 2.44 Hz, 2 H) , 7.88 (d, J = 2.14 Hz, 1 H) , 7.94 - 8.03 (m, 2 H) . LCEM m/z 604.31 (M+H) , Tr 2.621 min. Tr de HPLC 11.054 min. (Sunfire C18) , 98.1 % de pureza y 12.561 min. (XBridge phenyl C18) , 97.8 % de pureza. 5- (2- (2- (lH-Indol-3-il) etaxi) -5- (isobutilcarbamoil) fenil) -2- (4- f luorof enil ) -N-xnet ilbenzof uran- 3 -carboxamida RMN de ¾ (500 MHz, CD30D) d ppm 0.87 - 1.03 (m, 6 H) , 1.83 - 2.00 (m, 1 H) , 2.17 (dd, J = 9.77, 5.49 Hz, 2 H) , 2.81 - 2.90 (s, 3 H) , 2.90 - 3.00 (s, 3 H) , 3.12 - 3.25 (m, 4 H) , 3.42 (s ancho, 8 H) , 4.21 (t, J = 5.65 Hz, 2 H) , 7.17 (d, J = 8.85 Hz, 1 H) , 7.22 - 7.33 (m, 2 H) , 7.53 (dd, J =8.55, 1.83 Hz, 1 H) , 7.65 (d, J = 8.24 Hz, 1 H) , 7.86 (td, J" = 8.47, 2.29 Hz, 3 H) , 7.89 - 7.96 (m, 2 H) . LCEM m/z 601.36 (M+H), Tr 1.375 min. Tr de HPLC 6.010 min. (Sunfire C18) , 99.3% de pureza y 11.793 min. (XBridge phenyl C18) , 98.4% de pureza. 5- (2- (2- (3,5-Dimetil-lH-pirazol-4-il)etoxi) -5- (isobutilcarbamoil) fenil) -2- (4 -f luorofenil) -N-metilbenzofuran-3- carboxamida RM de ¾ (500 Hz, CD30D) d ppm 0.89 - 1.01 (m, 6 H) , 1.86 - 1.98 (m, 1 H) , 2.02 (s, 6 H) , 2.90 (t, J=5.95 Hz, 2 H) , 2.95 (s, 3 H) , 3.14 - 3.22 (m, 2 H) , 4.24 (t, J"=5.95 Hz, 2 H) , 7.18 (d, J"=8.55 Hz, 1 H) , 7.24 - 7.33 (m, 2 H) , 7.37 (dd, J=8.39, 1.68 Hz, 1 H) , 7.59 (d, J=8.55 Hz, 1 H) , 7.68 (d, J=1.83 Hz, 1 H) , 7.80 (d, J=2.44 Hz, 1 H) , 7.85 (dd, J"=8.70, 2.29 Hz, 1 H) , 7.93 - 8.02 (m, 2 H) . LCEM m/z 583.32 (M+H) , Tr 1.698 min. Tr de HPLC 7.270 min. (Sunfire C18) , 92.6 % de pureza y 11.994 min. (XBridge phenyl C18) , 92.0 % de pureza. 2- (4-Fluorofenil) -5- (2- (2-hidroxibutoxi) -5- sobutilcarbamoil) fenil) -N-metilbenzof uran-3 -carboxamida RMN de ?? (400 MHz , CD3OD) d ppm 0.93 - 1.15 (m, H) , 1.45 - 1.61 (m, 1 H) , 1.61 - 1.77 (m, 1 H) , 2.01 (dt, .7=13.55, 6.78 Hz, 1 H) , 3.03 (s, 3 H) , 3.27 (d, J=7.03 Hz, 2 H) , 3.81 - 3.90 (m, 1 H) , 4.10 (d, J=5.02 Hz, 2 H ) , 7.24 (d, J=8.78 Hz, 1 H) , 7.28 - 7.38 (m, 2 H ) , 7.62 - 7.72 (m, 2 H) , 7.91 (dd, J"=8.53, 2.26 Hz, 1 H) , 7.96 (d, J-=2.01 Hz, 2 H) , 8.00 - 8.08 (m, 2 H) . LCEM m/z 533.30 (M+H) , Tr 2.238 min. Tr de HPLC 11.383 min. (Sunfire C18) , 95.4 % de pureza y 11.896 min. (XBridge phenyl C18) , 98.5% de pureza. 2- ( 4 - Fluorofenil ) -5- (2- ( 2 - hidroxipropoxi ) -5- ( isobutilcarbamoil ) fenil) -Jí-met ilbenzofuran-3 - carboxamida RMN de 1 (400 MHz, CD3OD) d ppm 1.04 (d, J"=6.53 Hz, 6 H) , 1.27 (d, J=6.27 Hz , 3 H) , 1.93 - 2.08 (m, 1 H) , 3.03 (s, 3 H), 3.27 (d, J=7.03 Hz, 2 H) , 3.97 - 4.15 (m, 3 H), 7.23 (d, J=8.53 Hz, 1 H) , 7.32 (t, J"=8.91 Hz, 2 H) , 7.67 (d, J= 1.00 Hz, 2 H) , 7.86 - 7.93 (m, 1 H) , 7.96 (d, J"=2.26 Hz, 2 H) , 8.03 (dd, J"=9.04, 5.27 Hz, 2 H) . LCEM m/z 519.28 (M+H) , Tr 2.100 min. Tr de HPLC 9.279 min. (Sunfire C18), 98.4 % de pureza y 11.674 min. (XBridge phenyl C18) , 98.8% de pureza. 2- (4-Fluorofenil) -5- (5- (isobutilcarbamoil) -2- (2- (piperidin-2 - il) etoxi) fenil) -N-metilbenzofuran-3-carboxamida RMN de 2? (500 MHz , CD3OD) d ppm 0.92 - 1.04 (m, 6 H) , 1.32 - 1.48 (m, 2 H) , 1.59 (d, J=14.34 Hz, 1 H) , 1.78 (s ancho, 2 H) , 1.88 - 2.06 (m, 3 H) , 2.11 - 2.25 (m, 1 H) , 2.85 (m, 1 H) , 2.96 (s, 3 H) , 3.11 - 3.27 (m, 4 H) , 4.17 - 4.37 (m, 2 H) , 7.23 (d, J=8.85 Hz, 1 H) , 7.26 - 7.36 (m, 2 H) , 7.55 (dd, J=8.55, 1.83 Hz, 1 H) , 7.70 (d, J=8.55 Hz, 1 H) , 7.83 - 8.01 (m, 5 H) . LCEM m/z 572.33 (M+H) , Tr 1.663 min. Tr de HPLC 7.638 min. (Sunfire C18) , 98.8 % de pureza y 12.003 min. (XBridge phenyl C18) , 97.3 % de pureza. 2- (4-Fluorofenil) -5- (5- (isobutilcarbamoil) -2- (piridin-4- ilmetoxi) fenil) -N-metilbenzofuran-3-carboxamida RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) d ppm 0.98 (d, J=6.71 Hz , 6 H) , 1.83 - 2.07 (m, 1 H) , 2.92 (s, 3 H) , 3.22 (d, J=7.02 Hz, 2 H) , 5.54 (s, 2 H) , 7.19 - 7.39 (m, 3 H) , 7.62 (dd, J=8.55, 1.53 Hz, 1 H) , 7.65 - 7.72 (m, 1 H) , 7.88 - 7.99 (m, 5 H) , 8.01 (d, J=6.41 Hz , 2 H) , 8.79 (d, J=6.71 Hz, 2 H) . LCEM m/z 552.28 (M+H) , Tr 1.600 min. Tr de HPLC 6.831 min. (Sunfire C18) , 99.5 % de pureza y 11.871 min. (XBridge phenyl C18) , 99.3% de pureza. 2- ( (2- (2- (4 -Fluorofenil ) -3- (metilcarbamoil ) benzofuran-5-il) -4- (isobutilcarbamoil) fenoxi ) metil ) irrolidin-l-carboxilato de tere-butilo R de H (400 MHz , CD3OD) d ppm 1.04 (d, J=6.53 Hz , 6 H) , 1.48 (s, 9 H) , 1.65 - 1.84 (m, 2 H) , 1.91 - 2.12 (m, 3 H) , 3.02 (s, 3 H) , 3.06 - 3.21 (m, 1 H) , 3.27 (d, J=7.28 Hz , 2 H) , 3.29 - 3.34 (m, 1 H) , 4.09 (s ancho, 1 H) , 4.18 - 4.30 (m, 2 H) , 7.26 (d, J=7.53 Hz, 1 H) , 7.29 - 7.37 (m, 2 H) , 7.58 (s ancho, 1 H) , 7.68 (d, J=8.53 Hz , 1 H) , 7.82 - 7.96 (m, 3 H) , 7.99 - 8.08 (m, 2 H) . LCEM m/z 666.32 (M+Na) , Tr 2.716 min. Tr de HPLC 11.711 min. (Sunfire C18) , 98.4 % de pureza y 12.663 min. (XBridge phenyl C18) , 98.8 % de pureza. sal TFA 2- (4 -Fluorofenil ) -5- (5- (isobutilcarbamoil) -2- (pirrolidin-2 - ilmetoxi) fenil) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida , TFA.
A un matraz de fondo redondo de 10 mi se añadió dicloroetano (1 mi), 2- ( (2- (2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) benzofuran-5-il) -4- (isobutilcarbamoil) fenoxi) metil) pirrolidin-l-carboxilato de tere-butilo (10.2 mg, 15.8 umol) y TFA, ácido trifluoroacético, (800 µ?) . La solución se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente, luego se evaporo en el evaporador rotatorio. El producto se diluyó con dicloroetano y evaporó una vez más dando un sólido blanco (99% de rendimiento) . RMN de ¾ (400 Hz, CD30D) d ppm 1.04 (d, J"=6.53 Hz, 6 H) , 1.93 - 2.12 (m, 4 H) , 2.24 - 2.37 (m, 1 H) , 3.00 (s, 3 H) , 3.13 - 3.22 (m, 1 H) , 3.25 -3.30 (m, 2 H) , 3.30 - 3.36 (m, 1 H) , 4.10 (dd, J=7.15, 2.89 Hz, 1 H) , 4.29 (dd, J=10.67, 7.15 Hz, 1 H) , 4.51 (dd, J=10.54, 3.26 Hz, 1 H) , 7.28 (d, J=8.53 Hz, 1 H) , 7.35 (t, J=8.78 Hz, 2 H) , 7.60 (dd, J=8.53, 1.51 Hz, 1 H) , 7.73 (d, J=8.53 Hz, 1 H) , 7.92 - 8.08 (m, 5 H) . LCEM m/z 544.22 (M+H) , Tr 1.577 min. Tr de HPLC 6.775 min. (Sunfire C18) , 99.7 % de pureza y 11.724 min.
(XBridge phenyl C18) , 100 % de pureza. sal TFA 2- (4-Fluorofenil) -5- (5- (isobutilcarbamoil) -2- (pirrolidin-3- ilmetoxi) fenil) -N-metilbenzofuran-3-carboxamida, TFA RMN de ¾ (400 MHz, THF-ds) d ppm 0.93 (d, J=6.78 Hz, 6 H) , 1.77 - 1.98 (ra, 2 H) , 2.10 (dd, J=13.05, 6.78 Hz, 1 H) , 2.76 -2.86 (m, 1 H) , 2.88 - 2.98 (m, 3 H) , 3.18 (t, J=6.40 Hz, 5 H) , 3.55 (s ancho, 1 H) , 4.02 - 4.26 (m, 2 H) , 7.08 (d, J=8.53 Hz, 1 H) , 7.23 (t, ,7=8.78 Hz, 2 H) , 7.48 (dd, J=8.53, 1.76 Hz, 1 H) , 7.59 (d, J=8.53 Hz, 1 H) , 7.70 (t, J=5.77 Hz, 1 H) , 7.80 - 7.89 (m, 2 H) , 7.94 (dd, J=9.79, 1.76 Hz, 2 H) , 7.99 (dd, J=8.91, 5.40 Hz, 2 H) . Tr de HPLC 6.130 min. (Sunfire C18) , 98.9 % de pureza y 10.184 min. (XBridge phenyl C18) , 98.6 % de pureza. LCEM m/z 544.18 (M+H), Tr 1.557 min. 2- (4 -Fluorofenil) -5- (5- (isobutilcarbamoil) -2- (piperidin-3 - ilmetoxi) fenil) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida, TFA RMN de XH (400 MHz, THF-d8) d ppm 0.93 (d, J=6.78 Hz, 6 H) , 1.40 - 1.57 (m, 1 H) , 1.75 - 2.00 (m, 4 H) , 2.33 (s ancho, 1 H) , 2.80 - 3.00 (m, 5 H) , 3.18 (t, J=6.40 Hz, 2 H) , 3.32 (d, J=12.05 Hz , 1 H) , 3.45 (d, J=10.79 Hz , 1 H) , 3.90 -4.12 (m, 2 H) , 7.03 (d, J=8.53 Hz, 1 H) , 7.22 (t, J=8.78 Hz , 2 H) , 7.47 (dd, Hz, 1 H) , 7.71 (t, J=5.65 Hz, 1 H) , 7.75 - 7.86 (m, 2 H) , 7.92 (s, 2 H) , 8.01 (dd, 5.52 Hz , 2 H) . LCEM m/z 558.20 (M+H) , Tr 1.595 min. Tr de HPLC 6.443 min. (Sunfire C18) , 99.2 % de pureza y 10.418 min. (XBridge phenyl C18) , 99.2 % de pureza. 5- (2- (3 -Amino- 3 -oxopropoxi) -5- (isobutilcarbamoil) fenil) -2- (4- fluorofenil ) -N-metilbenzof ran-3 -carboxamida RMN de H (400 MHz, THF-d8) d ppm 0.88 - 0.97 (m, 6 H) , 1.77 (dt, J=6.71, 3.29 Hz, 1 H) , 1.89 (dt, J=13.36, 6.74 Hz, 1 H) , 2.65 (s ancho, 1 H) , 2.96 (s, 3 H) , 3.10 - 3.21 (m, 3 H) , 3.60 - 3.65 (m, 1 H) , 6.90 (d, J=8.28 Hz, 1 H) , 7.16 -7.25 (m, 2 H) , 7.48 - 7.56 (m, 1 H) , 7.66 - 7.73 (m, 2 H) , 7.73 - 7.80 (m, 2 H) , 7.84 (t, J=5.40 Hz, 1 H) , 7.89 (s ancho, 1 H) , 7.92 - 8.03 (m, 3 H) . Tr de LCEM 1.835min., m/z 532.26 (M+H) . Tr de HPLC 7.465 min. (Sunfire C18) , 100 % de pureza y 10.929 min. (XBridge phenyl C18) , 92.9 % de pureza. 2- (4-Fluorofenil) -5- (2- ( 2 -hidroxietoxi ) -5- (isobutilcarbamoil) fenil) -iV-metilbenzofuran-3 -carboxamida A un vial pequeño de tapa a rosca se añadió 2- (4-fluorofenil) -5- (2-hidroxi-5- ( isobutilcarbamoil ) fenil) -N-meti lbenzofuran- 3 -carboxamida (92 mg, 0.2 mmol) en DMF (4 mi), (2-Bromoetoxi) - terc-butildimetilsilano (0.129 mi, 0.600 mmol), y DBU (0.121 mi, 0.800 mmol) . El vial se tapó y se agitó a 80 °C durante la noche. El DMF se eliminó en una corriente de nitrógeno dando un aceite color castaño que se recogió en 6 ral de acetonitrilo y se purificó usando una HPLC preparativa Shimadzu que emplea acetonitrilo/agua/acetato amónico lOmM donde el disolvente A era acetonitrilo al 5% / H20 al 95% / acetato amónico lOmM y el disolvente B era H20 al 5% / acetonitrilo al 95% / acetato amónico lOmM con una columna PHENOMENEX® Luna ??µ?? C18 30xl00mm a un gradiente de 40-100% de B y un caudal de 30 ml/minutos durante 8 minutos con un mantenimiento de 10 minutos. El disolvente se eliminó en el rotovap dando 44 mg del alcohol protegido con TBS como un aceite incoloro transparente. LCEM m/z 619.47 (M+H) , Tr 3.123 min., 96% de pureza. Al alcohol protegido con TBS se añadieron entonces 2.5 mi de tetrahidrofurano junto con 2 eq. de solución 1 M de HCl (0.14 mmol, 140 µ?) . La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se transfirió a un embudo de separación, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con bicarbonato sódico, salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente orgánico se evaporó y el producto se colocó al vacío. El producto bruto se diluyó con 2ml de acetonitrilo y se purificó usando una HPLC preparativa Shimadzu que emplea acetonitrilo/agua/acetato amónico donde el disolvente A era acetonitrilo al 5% / H20 al 95% / acetato amónico lOmM y el disolvente B era H20 al 5% / acetonitrilo al 95% / acetato amónico lOmM con una columna XBridge C18 5µp? OBD 19 x lOOmm a un gradiente de 30-100% de B y un caudal de 20 ml/minutos durante 7 minutos con un mantenimiento de 13 minutos. Se obtuvieron, después de evaporar el disolvente 18.3 mg de un sólido blanco (17% de rendimiento, 2 etapas) . RMN de (400 MHz, THF-d8) d ppm 0.93 (d, J = 6.78 Hz , 6 H) , 1.80 - 1.98 (m, 1 H) , 2.91 (d, J = 4.77 Hz, 3 H) , 3.13 - 3.23 (m, 2 H) , 3.79 (t, J = 4.89 Hz, 2 H) , 4.10 (t, J = 4.89 Hz , 2 H) , 7.08 (d, J = 8.53 Hz, 1 H) , 7.21 (t, J = 8.78 Hz, 2 H) , 7.52 (s ancho, 1 H) , 7.52 - 7.54 (m, 2 H) , 7.59 (s ancho, 1 H) , 7.84 (dd, J = 8.53, 2.26 Hz, 1 H) , 7.92 (d, J = 2.26 Hz , 1 H) , 8.02 (s, 1 H) , 8.09 - 8.20 (m, 2 H) . LCEM m/z 505.36 (M+H) , Tr 2.013min. Tr de HPLC 8.901 min. (Sunfire C18) , 92.5 % de pureza y 11.479 min. (XBridge phenyl C18) , 92.0 % de pureza. Los datos de LC/EM se obtuvieron en una LC analítica Shimadzu / Plataforma LC MICROMASS® (ESI+) a 220nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna aters Sunfire 5 m C18, 4.6 x 50mm con un gradiente de 0-100% de B (B = acetonitrilo calidad HPLC al 90%/ ácido trifluoroacético al 0.1%/ agua calidad HPLC al 10%) , (A = agua calidad HPLC al 90% / ácido trifluoroacético al 0.1%/ acetonitrilo calidad HPLC al 10%), en 3 minutos con 1 minuto de mantenimiento a un caudal de 4 ml/minuto. La pureza HPLC se determinó usando una LC analítica Shimadzu a 254nm y 256nm con una columna Waters Sunfire C18 3.5µ?t? 4.6 x 150mm que emplea agua/acetonitrilo/TFA al 0.1% con un gradiente de 10-100% de B (B acetonitrilo calidad HPLC al 95%/ ácido trifluoroacético al 0.1%/ agua calidad HPLC al 5%), (A = agua calidad HPLC al 95% / ácido trifluoroacético al 0.1%/ acetonitrilo calidad HPLC al 5%) , en 10 minutos con un mantenimiento de 10 minutos a un caudal de 1 ml/minuto. La pureza HPLC se confirmó entonces con un sistema y columna de disolvente ortogonal usando una LC analítica Shimadzu con una columna Waters XBridge Phenyl C18 3.5µp? 4.6 x 150mm que emplea agua/metanol/ bicarbonato amónico 10 mM con un gradiente de 10-100% de B (B = metanol calidad HPLC al 95%/ bicarbonato amónico 10 mM / agua calidad HPLC al 5%) , (A = agua calidad HPLC al 95% / bicarbonato amónico 10 mM / metanol calidad HPLC al 5%) , en 10 minutos mantenimiento de 10 minutos a un caudal de 1 ml/minuto 5- (2- (2-Aminoetoxi) -5- (isobutilcarbamoil) fenil) -2- (4- fluorofenil ) -N-metilbenzofuran-3-carboxamida A un vial de 3.54 mi se añadió 2- (4-fluorofenil) -5- (2-hidroxi-5- (isobutilcarbamoil) fenil) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida (92.0 mg, 0.20 mmol) en 3 mi de DMF junto con 2- (2-bromoetil) isoindolin-1.3-diona (152 mg, 0.600 mmol) y DBU (0.120 mi, 0.800 mmol). El vial se tapó y se agitó a 75 °C durante la noche. La mezcla de reacción bruta se evacuó entonces casi hasta sequedad, se recogió en 6 mi de acetonitrilo y se purificó usando una HPLC preparativa Shimadzu que emplea acetonitrilo/agua/TFA al 0.1% donde el disolvente A era acetonitrilo al 10% / 90% de agua/ ácido trifluoroacético al 0.1% y el disolvente B era agua al 10% / acetonitrilo al 90%/ ácido trifluoroacético al 0.1% con una columna Waters Sunfire 5ym C18 30xl00mm a un gradiente de 40-100% de B y un caudal de 40 ml/minutos durante 10 minutos con un mantenimiento de 10 minutos dando 5-(2-(2-(1.3-dioxoisoindolin-2-il) etoxi) -5- (isobutilcarbamoil) fenil) -2- (4- fluorofenil) -N-metilbenzofuran-3-carboxamida como un sólido blanco (30 mg, 23% de rendimiento) . RMN de ?? (400 MHz, DMF-d7) d ppm 0.93 (d, J=6.78 Hz, 6 H) , 1.86 - 1.99 (m, ' 1 H) , 2.97 (d, J=4.77 Hz, 3 H) , 3.14 - 3.26 (m, 2 H) , 4.06 (t, J=5.90 Hz, 2 H) , 4.47 (t, J=5.90 Hz, 2 H) , 7.33 (d, J=9.29 Hz, 1 H) , 7.36 - 7.49 (m, 4 H) , 7.74 - 7.86 (m, 5 H) , 7.97 -8.02 (m, 2 H) , 8.11 - 8.17 (m, 2 H) , 8.20 (d, J=4.27 Hz, 1 H) , 8.42 (s, 1 H) . LCEM m/z 634.25 (M+H) , Tr 2.408 min. Tr de HPLC 9.339 min. (Sunfire C18) , 100 % de pureza y 11.696 min. (Gemini C18) , 98.9 % de pureza. Los datos de LC/EM se obtuvieron en una LC analítica Shimadzu / Plataforma LC MICROMASS® (ESI+) a 220nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna Waters Sunfire 5µ?? C18, 4.6 x 50mm con un gradiente de 0-100% de B (B = acetonitrilo calidad HPLC al 90%/ ácido trifluoroacético al 0.1%/ agua calidad HPLC al 10%) , (A = agua calidad HPLC al 90% / ácido trifluoroacético al 0.1%/ acetonitrilo calidad HPLC al 10%), en 3 minutos con 1 minuto de mantenimiento a un caudal de 4 ml/minuto. La pureza HPLC se determinó usando una LC analítica Shimadzu a 254nm y 256nm con una columna Waters Sunfire C18 3.5ym 4.6 x 150mm que emplea agua/acetonitrilo/TFA al 0.1% con un gradiente de 30-100% de B (B = acetonitrilo calidad HPLC al 95%/ ácido trifluoroacético al 0.1%/ agua calidad HPLC al 5%) , (A = agua calidad HPLC al 95% / ácido trifluoroacético al 0.1%/ acetonitrilo calidad HPLC al 5%), en 10 minutos con un mantenimiento de 10 minutos a un caudal de 1 ml/minuto. La pureza HPLC se confirmó entonces con un sistema y columna de disolvente ortogonal usando una LC analítica Shimadzu con una columna aters XBridge phenyl C18 3pm 4.6 x 150mm que emplea agua/metanol/ bicarbonato amónico 10 mM con un gradiente de 30-100% de B (B = metanol calidad HPLC al 95%/ bicarbonato amónico 10 mM / agua calidad HPLC al 5%) , (A = agua calidad HPLC al 95% / bicarbonato amónico 10 mM / metanol calidad HPLC al 5%) , en 10 minutos con un mantenimiento de 10 minutos a un caudal de 1 ml/minuto. A un matraz de fondo redondo de 100 mi provisto de un condensador de reflujo se añadió 5- (2- (2- (1.3-dioxoisoindolin-2-il) etoxi) -5- (isobutilcarbamoil) fenil) -2- (4-fluorofenil) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida (26.4 mg, 0.042 mmol) en metanol y solución de hidrazina anhidra (1.308 µ? , 0.042 mmol) (Aldrich, 215155-50G) . El matraz se colocó en un baño de aceite previamente equilibrado y se llevó a reflujo durante 2 horas . El producto bruto se concentró en el rotovap para eliminar el metanol, se diluyó con diclorometano, se lavó con una solución de hidróxido sódico 0.5M y se extrajo. El disolvente se eliminó y el producto bruto se purificó usando la HPLC preparativa Shimadzu que emplea acetonitrilo/agua/TFA al 0.1% citada antes con un gradiente de 20-100% de B dando (13 mg, 58%) de un sólido blanco. RMN de XE (400 MHz , CD30D) d ppm 0.94 (d, -7=6.78 Hz, 6 H) , 1.91 (dt, J=13.55, 6.78 Hz, 1 H) , 2.91 (s, 3 H) , 3.18 (d, J=7.28 Hz, 2 H) , 3.33 (t, J=5.02 Hz, 2 H) , 4.30 (t, J=5.14 Hz, 2 H) , 7.21 (d, J=8.78 Hz, 1 H) , 7.26 (t, J=8.78 Hz, 2 H) , 7.50 - 7.59 (m, 1 H) , 7.60 - 7.68 (m, 1 H) , 7.81 -8.00 (m, 5 H) . LCEM m/z 504.31 (M+H) , Tr 1.538 min. Tr de HPLC 6.435 min . (Sunfire C18), 97.1 % de pureza y 11.376 min. (XBridge phenyl C18) , 100 % de pureza. 2- (4-Fluorofenil) -5- (5- (isobutilcarbamoil) -2- (2-ureidoetoxi) fenil) - N-metiIbenzofuran-3-carboxamida A un vial de 3.54 mi se añadió 5- (2- (2-aminoetoxi) -5- (isobutilcarbamoil) fenil) -2- (4-fluorofenil) -iV-metiIbenzofuran-3-carboxamida (22.7 mg, 0.045 mmol) en etanol (2 mi) junto con agua (0.667 mi) y cianato potásico (5.34 µ?, 0.135 mmol). El vial se selló y la mezcla se calentó hasta 80°C con agitación durante 24 horas . Se añadieron 3 equivalentes más de cianato potásico a la mezcla de reacción y el vial se volvió a tapar y calentar durante 3 días. La mezcla de reacción bruta se evaporó, se diluyó con acetonitrilo, se filtró y se purificó usando una HPLC preparativa Shimadzu que emplea acetonitrilo/agua/TFA al 0.1% donde el disolvente A era acetonitrilo al 10% / 90% de agua/ ácido trifluoroacético al 0.1% y el disolvente B era agua al 10% / acetonitrilo al 90%/ ácido trifluoroacético al 0.1% con una columna Waters Sunfire 5pm C18 30xl00mm a un gradiente de 30-100% de B y un caudal de 40 ml/minutos durante 8 minutos con un mantenimiento de 6 minutos. El disolvente se evaporó dando 10 mg (40%) de un sólido blanco. Los datos de LC/EM se obtuvieron en una LC analítica Shimadzu / Plataforma LC MICROMASS® (ESI+) a 220nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna Waters Sunfire 5m C18, 4.6 x 50mm con un gradiente de 0-100% de B (B = acetonitrilo calidad HPLC al 90%/ TFA al 0.1%/ agua calidad HPLC al 10%) , (A = agua calidad HPLC al 90% / TFA al 0.1%/ acetonitrilo calidad HPLC al 10%), en 3 minutos con 1 minuto de mantenimiento a un caudal de( 4 ml/minuto. La pureza HPLC se determinó usando una LC analítica Shimadzu a 254nm y 256nm con una columna Waters Sunfire C18 3.5µp? 4.6 x 150mm que emplea agua/acetonitrilo/ TFA al 0.1% con un gradiente de 20-100% de B (B = acetonitrilo calidad HPLC al 95%/ ácido trifluoroacético al 0.1%/ agua calidad HPLC al 5%), (A = agua calidad HPLC al 95% / ácido trifluoroacético al 0.1%/ acetonitrilo calidad HPLC al 5%) , en 10 minutos con un mantenimiento de 10 minutos a un caudal de 1 ml/minuto. La pureza HPLC se confirmó entonces con un sistema y columna de disolvente ortogonal usando una LC analítica Shimadzu con una columna PHENOMENEX Gemini C18 3µt? 4.6 ? 150mm que emplea agua/metanol/ bicarbonato amónico 10 mM con un gradiente de 20-100% de B (B = metanol calidad HPLC al 95%/ bicarbonato amónico 10 mM / agua calidad HPLC al 5%) , (A = agua calidad HPLC al 95% / bicarbonato amónico 10 mM / metanol calidad HPLC al 5%) , en 10 minutos con un mantenimiento de 10 minutos a un caudal de 1 ml/minuto. RM de ¾ (400 MHz, THF- de) d ppm 0.94 (d, J=6.53 Hz, 6 H) , 1.82 - 1.98 (m, 1 H) , 2.88 (d, J=4.77 Hz, 3 H) , 3.14 - 3.23 (m, 2 H) , 3.47 (c, J=4.94 Hz, 2 H) , 4.03 (t, J"=4.52 Hz, 2 H) , 5.55 (s ancho, 1 H) , 6.18 (s ancho, 1 H) , 7.03 (d, -7=8.53 Hz, 1 H) , 7.21 - 7.32 (m, 2 H) , 7.46 - 7.51 (m, 1 H) , 7.51 - 7.56 (m, 1 H) , 7.56 - 7.62 (m, 1 H) , 7.80 (dd, J=8.53, 2.26 Hz, 1 H) , 7.84 (d, J=4.52 Hz, 1 H) , 7.91 - 8.02 (m, 3 H) , 8.22 (d, J=1.25 Hz, 1 H) .Tr de LCEM 1.988 min. , m/z 547.24 (M+H) . Tr de HPLC 8.126 min. (Sunfire C18) , 99.7 % de pureza y 11.214 min. (Gemini C18) , 99.5 % de pureza. 5- (2- (3- (1, 3-Dioxoisoindolin-2-il) propoxi) -5- (isobutilcarbamoil) fenil) -2- (4-f luorofenil) -N- metilbenzofuran-3 -carboxamida RMN de XH (400 MHz, THF-d8) d ppm 0.93 (d, J=6.78 Hz, 6 H) , 1.81 - 1.97 (m, 1 H) , 2.09 (ra, 2 H) , 2.90 (d, J=4.77 Hz, 3 H) , 3.12 - 3.26 (m, 2 H) , 3.79 (t, J=6.65 Hz , 2 H) , 4.11 (t, J=5.90 Hz, 2 H) , 7.03 (d, J=8.78 Hz , 1 H) , 7.16 - 7.28 (m, 2 H) , 7.45 (d, J"=4.27 Hz, 1 H) , 7.48 - 7.51 (m, 1 H) , 7.51 - 7.56 (m, 1 H) , 7.59 (dd, J=8.78, 1.76 Hz , 1 H) , 7.65 - 7.74 (m, 4 H) , 7.79 - 7.90 (m, 3 H) , 8.08 - 8.24 (m, 2 H) . LCEM m/z 648.19 (M+H) , Tr 2.458 min. Tr de HPLC 10.158 min. (Sunfire C18) , 99.4 % de pureza y 12.111 min. (Gemini C18) , 99.7 % de pureza. 5- (2- (2-Aminoetoxi) -5- (isobutilcarbamoil) fenil) -2- (4- fluorofenil ) -W-metilbenzof ran- 3 -carboxamida RMN de XH (400 MHz , THF-d8) d ppm 0.93 (d, J=6.53 Hz, 6 H) , 1.82 - 1.93 (m, 1 H) , 2.15 (m, 2 H) , 2.91 (d, J=4.52 Hz, 3 H) , 3.08 - 3.24 (m, 4 H) , 4.17 (t, J=5.65 Hz, 2 H) , 7.06 (d, J=8.53 Hz , 1 H) , 7.18 - 7.28 (m, 2 H) , 7.47 (dd, J=8.53, 1.76 Hz, 1 H) , 7.53 - 7.66 (m, 2 H) , 7.82 (dd, J=8.53, 2.26 Hz, 2 H) , 7.90 (d, J=2.26 Hz, 1 H) , 7.95 (d, J=1.51 Hz, 1 H) , 7.97 - 8.05 (m, 2 H) , 8.28 (s ancho, 2 H) . Tr de LCEM 1.537 min., m/z 518.16 (M+H). Tr de HPLC 10.734 min. (Sunfire C18) , 99.2 % de pureza y 10.881 min. (Gemini C18) , 99.3 % de pureza. Los datos de LC/EM se obtuvieron en una LC analítica Shimadzu / Plataforma LC MICROMASS® (ESI+) a 220nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna Waters Sunfire 5ym C18 4.6 x 50mm, con un gradiente de 0-100% de B (B acetonitrilo calidad HPLC al 90%/ ácido trifluoroacético al 0.1%/ agua calidad HPLC al 10%), (A = agua calidad HPLC al 90% / ácido trifluoroacético al 0.1%/ acetonitrilo calidad HPLC al 10%) , en 3 minutos con 1 minuto de mantenimiento a un caudal de 4 ml/minuto. La pureza HPLC se determinó usando una LC analítica Shimadzu a 254nm y 256nm con una columna Waters Sunfire C18 3.5µp? 4.6 x 150mm que emplea agua/acetonitrilo/TFA al 0.1% con un gradiente de 10-100% de B (B = acetonitrilo calidad HPLC al 95%/ ácido trifluoroacético al 0.1%/ agua calidad HPLC al 5%), (A = agua calidad HPLC al 95% / ácido trifluoroacético al 0.1%/ acetonitrilo calidad HPLC al 5%) , en 10 minutos con un mantenimiento de 10 minutos a un caudal de 1 ml/minuto. La pureza HPLC se confirmó entonces con un sistema y columna de disolvente ortogonal usando una LC analítica Shimadzu con una columna PHENOMENEX® Gemini C18 3pm 4.6 x 150mm que emplea agua/metanol/ bicarbonato amónico 10 mM con un gradiente de 10-100% de B (B = metanol calidad HPLC al 95%/ bicarbonato amónico 10 mM / agua calidad HPLC al 5%) , (A = agua calidad HPLC al 95% / bicarbonato amónico 10 mM / metanol calidad HPLC al 5%) , en 10 minutos con un mantenimiento de 10 minutos a un caudal de 1 ml/minuto. 5- (2- (Difluorometoxi ) -5- (isobutilcarbamoil) fenil) -2- (4- fluorofenil) -N-metilbenzofuran-3-carboxamida A un vial de microondas pequeño se añadió 2- (4-fluorofenil) -5- (2-hidroxi-5- (isobutilcarbamoil) fenil) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida (23.02 mg, 0.05 mmol) , acetonitrilo (400 µ?) , agua (400 µ?) , y 2 -cloro-2 , 2 -difluoro-1-feniletanona (47.6 mg, 0.250 mmol) . El vial se selló y la mezcla de reacción se sometió a calentamiento en microondas (BIOTAGE® Initiator) a 110 °C durante 8 minutos. La mezcla de reacción bruta se diluyó de nuevo con acetonitrilo, se filtró y purificó usando una HPLC preparativa Shimadzu que emplea acetonitrilo/agua/TFA al 0.1% donde el disolvente A era acetonitrilo al 10% / 90% de agua/ ácido trifluoroacético al 0.1% y el disolvente B era agua al 10% / acetonitrilo al 90%/ ácido trifluoroacético al 0.1% con una columna Waters Sunfire 5µ?? C18 30xl00mm a un gradiente de 30-100% de B y un caudal de 40 mi/minutos durante 10 minutos con un mantenimiento de 10 minutos. El disolvente se evaporó dando producto (35%) como un sólido blanco. RMN de 1H (500 MHz, THF-d8) d ppm 0.86 - 1.01 (m, 6 H) , 1.89 (dt, J = 13.50, 6.83 Hz, 1 H) , 2.90 (d, J = 4.58 Hz, 3 H) , 3.12 - 3.28 (m, 2 H) , 6.61 - 7.04 (m, 1 H) , 7.18 - 7.27 (m, 2 H) , 7.31 (d, J = 8.54 Hz, 1 H) , 7.49 (dd, J = 8.55, 1.83 Hz, 1 H) , 7.53 (d, J = 4.27 Hz, 1 H) , 7.59 (d, J = 8.55 Hz, 1 H) , 7.78 (t, J = 5.49 Hz, 1 H) , 7.82 (d, J" = 1.'22 Hz, 1 H) , 7.91 (dd, J" = 8.55, 2.44 Hz, 1 H) , 7.98 (d, J = 2.14 Hz , 1 H) , 8.09 - 8.17 (m, 2 H) . LCEM m/z 511.21 (M+H) , Tr 2.393 min. Tr de HPLC 12.213 min. (Sunfire C18), 99.3 % de pureza y 15.427 min. (XBridge C18) , 99.8 % de pureza. Los datos de LC/EM se obtuvieron en una LC analítica Shimadzu / Plataforma LC ICRC-MASS® (ESI+) a 220nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna Waters Sunfire 5µp\ C18, 4.6 x 50mm con un gradiente de 0-100% de B (B acetonitrilo calidad HPLC al 90%/ ácido trifluoroacético al 0.1%/ agua calidad HPLC al 10%), (A = agua calidad HPLC al 90% / ácido trifluoroacético al 0.1%/ acetonitrilo calidad HPLC al 10%) , en 3 minutos con 1 minuto de mantenimiento a un caudal de 4 ml/minuto. La pureza HPLC se determinó usando una LC analítica Shimadzu a 254nm y 256nm con una columna Waters Sunfire C18 3.5pm 4.6 x 150mm que emplea agua/acetonitrilo/TFA al 0.1% con un gradiente de 30-100% de B (B = acetonitrilo calidad HPLC al 95%/ ácido trifluoroacético al 0.1%/ agua calidad HPLC al 5%), (A = agua calidad HPLC al 95% / ácido trifluoroacético al 0.1%/ acetonitrilo calidad HPLC al 5%) , en 10 minutos con un mantenimiento de 10 minutos a un caudal de 1 mi/minuto. La pureza HPLC se confirmó entonces con un sistema y columna de disolvente ortogonal usando una LC analítica Shimadzu con una columna Waters Phenyl XBridge C18 3.5i 4.6 x 150mm que emplea agua/metanol/ bicarbonato amónico 10 mM con un gradiente de 30-100% de B (B = metanol calidad HPLC al 95%/ bicarbonato amónico 10 mM / agua calidad HPLC al 5%) , (A = agua calidad HPLC al 95% / bicarbonato amónico 10 mM / metanol calidad HPLC al 5%) , en 10 minutos con un mantenimiento de 10 minutos a un caudal de 1 ml/minuto. 3 -Brorno-N- isobutil-5-isopropoxibenzamida A un vial grande de tapa a rosca se añadió ácido 3-bromo-5-hidroxibenzoico (1 g, 4.61 mmol) , piridina (10 mi), NI- ( (etilimino) metilen) -N3 , N3-dimetilpropano-l .3-diamina, HC1 (0.972 g, 5.07 mmol) (EDAC) junto con 2-metilpropan-l-amina (0.504 mi, 5.07 mmol) . El vial se tapó y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se acidificó con 10 mi de una solución enfriada en hielo de HC1. La mezcla se diluyó con diclorometano, se extrajo, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. La mezcla de reacción se filtró entonces y se añadió a un cartucho de gel de sílice de 240 g Thomson. El producto se eluyó con metanol al 0-12% (3000 mi) en diclorometano dando 3-bromo-5-hidroxi-N- isobutilbenzamida (95%) como un sólido amarillo. Tr de LCEM 1.632 min., m/z 273.99 (M+H) , 93% de pureza. Los datos de LC/EM se obtuvieron en una LC analítica Shimadzu / Plataforma LC MICROMASS® (ESI+) a 220nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna Waters Sunfire 5pm C18, 4.6 x 50mm con un gradiente de 0-100% de B (B = acetonitrilo calidad HPLC al 90%/ ácido trifluoroacético al 0.1%/ agua calidad HPLC al 10%) , (A = agua calidad HPLC al 90% / ácido trifluoroacético al 0.1%/ acetonitrilo calidad HPLC al 10%), en 3 minutos con 1 minuto de mantenimiento a un caudal de 4 mi/minuto. La pureza HPLC se determinó usando una LC analítica Shimadzu a 254nm y 256nm con una columna Waters Sunfire C18 3.5pm 4.6 x 150mm que emplea agua/acetonitrilo/TFA al 0.1% con un gradiente de 30-100% de B (B = acetonitrilo calidad HPLC al 95%/ ácido trifluoroacético al 0.1%/ agua calidad HPLC al 5%) , (A = agua calidad HPLC al 95% / ácido trifluoroacético al 0.1%/ acetonitrilo calidad HPLC al 5%), en 10 minutos con un mantenimiento de 10 minutos a un caudal de 1 mi/minuto. A un tubo sellado se añadió 3 -bromo- 5 -hidroxi-N-isobutilbenzamida (380.4 mg, 1.398 mmol) , DMF (15 mi), 2-yodopropano (0.210 mi, 2.097 mmol) y carbonato potásico (290 mg, 2.097 mmol) . El tubo se selló y se calentó hasta 90 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió, se transfirió a un embudo de separación, se diluyó con acetato de etilo y se extrajo. La solución orgánica se lavó con HCl 1M, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El aceite naranja resultante se ® recogió en diclorometano y se purifico usando el BIOTAGE Horizon con una columna de gel de sílice de HOg Thomson que emplea 0-5% de metanol y 2000 mi de disolvente, dando un rendimiento casi cuantitativo de 3-bromo-N-isobutil-5-isopropoxibenzamida como un sólido amarillo claro. Los datos de LC/EM se obtuvieron en una LC analítica Shimadzu / Plataforma LC MICROMASS® (ESI+) a 220nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna Waters Sunfire 5ym C18, 4.6 x 50mm con un gradiente de 0-100% de B (B = acetonitrilo calidad HPLC al 90%/ ácido trifluoroacético al 0.1%/ agua calidad HPLC al 10%) , (A = agua calidad HPLC al 90% / ácido trifluoroacético al 0.1%/ acetonitrilo calidad HPLC al 10%), en 3 minutos con 1 minuto de mantenimiento a un caudal de 4 ml/minuto. La pureza HPLC se determinó usando una LC analítica Shimadzu a 254nm y 256nm con una columna Waters Sunfire C18 3.5 m 4.6 x 150mm que emplea agua/acetonitrilo/TFA al 0.1% con un gradiente de 30-100% de B (B acetonitrilo calidad HPLC al 95%/ ácido trifluoroacético al 0.1%/ agua calidad HPLC al 5%), (A = agua calidad HPLC al 95% / ácido trifluoroacético al 0.1%/ acetonitrilo calidad HPLC al 5%) , en 10 minutos con un mantenimiento de 10 minutos a un caudal de 1 ml/minuto. RMN de XH (400 MHz, CDC13) d ppm 0.87 - 1.04 (m, 6 H) , 1.23 - 1.37 (m, 6 H) , 1.79 - 2.00 (m, 1 H) , 3.25 (t, J=6.40 Hz , 2 H) , 4.57 (dt, J=12.05, 6.02 Hz, 1 H) , 6.29 (s ancho, 1 H) , 7.08 -7.19 (m, 1 H) , 7.21 - 7.26 (m, 1 H) , 7.38 (s, 1 H) . Tr de LCEM 2.413 min . , /z 315.01 (M+H) , 95% de pureza. 3-Bromo-2\7'-isobutil-4- (trifluorometoxi) benzamida A un vial grande de tapa a rosca se añadió ácido 3-bromo-4- (trifluorometoxi) benzoico previamente sintetizado (100 mg, 0.351 mmol) , piridina (5 mi), 2 -metilpropan-l-amina (0.038 mi, 0.386 mmol) , NI- ( (etil imino) metilen) -N3 , 3 -dimetilpropano-1.3-diamina, HCl (EDAC) (74.0 mg, 0.386 mmol) y HATU, hexafluorofosfato de 2- (7-aza-lH-benzotriazole-l-il) -1, 1, 3 , 3-tetrametiluronio (400 mg, 1.053 mmol) . El vial se tapó y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción bruta se diluyó con metanol y se purificó usando una HPLC preparativa Shimadzu que emplea metanol/agua/TFA al 0.1% donde el disolvente A era metanol al 10% / agua al 90% / ácido trifluoroacético al 0.1% y el disolvente B era agua al 10% / metanol al 90% / ácido ® trifluoroacético al 0.1% con una columna PHENOMENEX Luna 10 m C18 30xl00mm a un gradiente de 30-100% de B y un caudal de 40 ml/minutos durante 9 minutos con un mantenimiento de 11 minutos 75 mg (62%) de un sólido amarillo. Los datos de LC/EM se obtuvieron en una LC analítica Shimadzu / Plataforma LC MICROMASS® (ESI+) a 220nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna Waters Sunfire 5µt? C18, 4.6 x 50mm con un gradiente de 0-100% de B (B = acetonitrilo calidad HPLC al 90%/ ácido trifluoroacético al 0.1%/ agua calidad HPLC al 10%) , (A = agua calidad HPLC al 90% / ácido trifluoroacético al 0.1%/ acetonitrilo calidad HPLC al 10%), en 3 minutos con 1 minuto de mantenimiento a un caudal de 4 ml/minuto. La pureza HPLC se determinó usando una LC analítica Shimadzu a 254nm y 256nm con una columna Waters Sunfire C18 3.5pm 4.6 x 150mm que emplea agua/acetonitrilo/TFA al 0.1% con un gradiente de 10-100% de B (B = acetonitrilo calidad HPLC al 95%/ ácido trifluoroacético al 0.1%/ agua calidad HPLC al 5%) , (A = agua calidad HPLC al 95% / ácido trifluoroacético al 0.1%/ acetonitrilo calidad HPLC al 5%), en 10 minutos con un mantenimiento de 10 minutos a un caudal de 1 ml/minuto. La pureza HPLC se confirmó entonces con un sistema y columna de disolvente ortogonal usando una LC analítica Shimadzu con una columna PHENOMENEX® Gemini C18 3ym 4.6 x 150mm que emplea agua/metanol/ bicarbonato amónico 10 mM con un gradiente de 10-100% de B (B = metanol calidad HPLC al 95%/ bicarbonato amónico 10 mM / agua calidad HPLC al 5%) , (A = agua calidad HPLC al 95% / bicarbonato amónico 10 mM / metanol calidad HPLC al 5%) , en 10 minutos con un mantenimiento de 10 minutos a un caudal de 1 ml/minuto. RM de XH (400 MHz, CD3OD) d ppm 0.98 - 1.11 (m, 6 H) , 1.91 - 2.09 (m, 1 H) , 3.22 - 3.30 (m, 2 H) , 7.57 (dd, J=8.53, 1.51 Hz, 1 H) , 7.96 (dd, J=8.53, 2.26 Hz, 1 H) , 8.25 (d, ,7=2.01 Hz, 1 H) , 8.68 (s ancho, 1 H) . Tr de HPLC 17.141 min. (Sunfire C18) , 99.5 % de pureza y 15.912 min. (Geraini C18) , 100 % de pureza. Tr de LCEM 2.367 min., m/z 341.99 (M+H) . 3-Bromo-N- (1-fenilciclopropil) -4- (trifluorometoxi ) benzamida RMN de H (400 MHz , CD3OD) d ppm 1.40 (d, J = 4.52 Hz, 4 H) , 7.16 - 7.30 (m, 1 H) , 7.32 - 7.41 (m, 4 H) , 7.58 (dd, J = 8.66, 1.38 Hz, 1 H) , 7.99 (dd, J = 8.66, 2.13 Hz, 1 H) , 8.28 (d, J" = 2.01 Hz, 1 H) , 9.42 (s ancho, 1 H) . Tr de LCEM 2.56 min., m/z 401.97 (M+H). Tr de HPLC 15.171 min. (Sunfire C18) , 98.8 % de pureza y 16.066 min. (Gemini C18), 100 % de pureza. 3-Bromo-N- (1- (piridin-2-il) ciclopropil) -4- (trifluorometoxi) benzamida RMN de XH (400 MHz, CD3OD) d ppm 1.70 - 1.80 (m, 2 H) , 1.80 - 1.91 (m, 2 H) , 7.57 (dd, J=8.78, 1.25 Hz , 1 H) , 7.76 - 7.88 (m, 2 H) , 8.03 (dd, .7=8.53, 2.26 Hz , 1 H) , 8.33 (d, .7=2.01 Hz, 1 H) , 8.43 (t, J=8.03 Hz, 1 H) , 8.63 (d, J=5.52 Hz, 1 H) . Tr de LCEM 1.420 min, m/z 402.95 (M+H). Tr de HPLC 5.611 min. (Sunfire C18) , 93.8 % de pureza y 11.206 (Gemini C18) , 98.4 % de puré 2- (4-Fluorofenil) -N-metil-5- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2- dioxaborolan- 2 - i1 ) benzofuran- 3 -carboxamida A un tubo sellado se añadió trifluorometanosulfonato de 2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) benzofuran-5-ilo (2.000 g, 4.79 mmol), dioxano (20 mi), trietilamina (1.993 mi, 14.38 mmol), 4, 4, 4', 4', 5, 5, 5', 5' -octametil-2 , 2 ' -bi (1,3, 2-dioxaborolano) (4.87 g, 19.17 mmol) y finalmente PdCl2(dppf) (0.235 g, 0.144 mmol) . El vial se purgó con N2, se selló y se calentó durante la noche en un baño de aceite a 80 °C. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con diclorometano y se lavó con una solución de HCl 0.1M y luego salmuera. La mezcla marrón se aspiro a través de un tapón de sulfato de magnesio/CELITE 1:1 dando un sólido marrón oscuro después de evaporar el disolvente. El producto bruto se recogió en 50ml de diclorometano y se añadió a la parte superior de un cartucho preequilibrado de gel se sílice de 240g Thomson. El producto se eluyó con metanol al 0-2% en diclorometano dando un 80% de rendimiento de 2- (4-fluorofenil) -iV-metil-5- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- 1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) benzofuran-3 -carboxamida como un sólido color castaño. RMN de XH (400 MHz, THF-d8) d ppm 1.34 (s, 12 H) , 2.92 - 2.95 (m, 3 H) , 7.20 (t, J=8.91 Hz, 2 H) , 7.50 (d, J"=8.28 Hz , 2 H) , 7.74 (dd, J=8.28, 1.00 Hz , 1 H) , 8.08 - 8.13 (m, 2 H) , 8.14 (s, 1 H) . LCEM m/z 396.18 (M+H) , Tr 2.455 min . , 90% de pureza. 2- (4-Fluorofenil) -5- (3- ( isobutilcarbamoil ) -5- isopropoxifenil) -N-metilbenzofuran-3-carboxamida A un vial de microondas de tamaño medio se añadió _1 (465 mg, 1.0 mmol), dioxano (15 mi), agua (1.500 mi), 3-bromo-N- isobutil - 5 - isopropoxibenzamida (377 mg, 1.200 mmol), diciclohexil (2 ' , 6 ' -dimetoxibifenil-2-il) fosfina (82 mg, 0.200 mmol), fosfato potásico, tribásico (849 mg, 4.00 mmol) y finalmente acetato de paladio(II) (44.9 mg, 0.200 mmol). El vial se tapó y se sometió a calentamiento en microondas (150 °C) en un BIOTAGE* Initiator durante 13 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con 150 mi de diclorometano, se lavó con una solución 1M d HC1, luego agua y finalmente salmuera. La solución se filtró a través de una almohadilla de CELITE^/sulfato de magnesio 1:1 y luego se evaporó dando un aceite marrón. El producto bruto se recogió en diclorometano y se añadió a la parte superior de un cartucho de gel de sílice previamente equilibrado de lOOg BIOTAGE* . El producto se eluyó con una mezcla disolvente de metanol al 0-3% metanol en diclorometano dando producto como un sólido color castaño claro (51%). RMN de XH (400 Hz, THF-d8) d ppm 0.95 (d, J=6.53 Hz, 6 H) , 1.35 (d, .7=6.02 Hz, 6 H) , 1.83 - 1.98 (m, 1 H) , 2.90 - 2.98 (m, 3 H) , 3.14 - 3.29 (m, 2 H) , 4.66 - 4.82 (m, 1 H) , 7.18 - 7.25 (m, 2 H) , 7.26 - 7.29 (m, 1 H) , 7.38 -7.42 (m, 1 H) , 7.48 (m, 1 H) , 7.58 - 7.65 (m, 2 H) , 7.65 -7.72 (m, 2 H) , 7.96 (d, .7=1.00 Hz, 1 H) , 8.08 - 8.16 (m, 2 H) . Tr de LCEM 2.588 min., m/z 503.25 (M+H) , 98% de pureza. 2- (4-Fluorofenil) -5- (5- ( isobutilcarbamoil ) -2- (trifluorometoxi) fenil) -W-metilbenzofuran-3 -carboxamida Los datos de LC/EM se obtuvieron en una LC analítica Shimadzu / Plataforma LC MICROMASS® (ESI+) a 220nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna aters Sunfire 5pm C18, 4.6 x 50mm con un gradiente de 0-100% de B (B = acetonitrilo calidad HPLC al 90%/ TFA al 0.1%/ agua calidad HPLC al 10%) , (A = agua calidad HPLC al 90% / TFA al 0.1%/ acetonitrilo calidad HPLC al 10%), en 3 minutos con 1 minuto de mantenimiento a un caudal de 4 ml/minuto. La ureza HPLC se determinó usando una LC analítica Shimadzu a 254nm y 256nm con una columna Waters Sunfire C18 3.5mm 4.6 x 150mm que emplea agua/acetonitrilo/ TFA al 0.1% con un gradiente de 10-100% de B (B = acetonitrilo calidad HPLC al 95%/ ácido trifluoroacético al 0.1%/ agua calidad HPLC al 5%) , (A = agua calidad HPLC al 95% / ácido trifluoroacético al 0.1%/ acetonitrilo calidad HPLC al 5%) , en 10 minutos con un mantenimiento de 10 minutos a un caudal de 1 ml/minuto. La pureza HPLC se confirmó entonces con un sistema y columna de disolvente ortogonal usando una LC analítica Shimadzu con una columna PHENOMENEX® Phenyl XBridge C18 3.5mm 4.6 x 150mm que emplea agua/metanol/ bicarbonato amónico 10 mM con un gradiente de 10-100% de B (B = metanol calidad HPLC al 95%/ bicarbonato amónico 10 mM / agua calidad HPLC al 5%) , (A = agua calidad HPLC al 95% / bicarbonato amónico 10 mM / metanol calidad HPLC al 5%) , en 10 minutos con un mantenimiento de 10 minutos a un caudal de 1 ml/minuto. RMN de XH (400 MHz, THF-d8) d ppm 0.94 (dd, J=6.78, 2.26 Hz, 6 H) , 1.82 - 1.97 (m, 1 H) , 2.90 (d, .7=4.77 Hz , 3 H) , 3.12 - 3.24 (m, 2 H) , 7.17 - 7.29 (m, 2 H) , 7.47 (dd, J"=8.53, 1.76 Hz , 2 H) , 7.61 (d, J=8.53 Hz, 1 H) , 7.71 - 7.81 (m, 2 H) , 7.83 (d, .7=1.26 Hz, 1 H) , 7.92 - 7.98 (m, 1 H) , 7.99 - 8.05 (m, 1 H) , 8.07 - 8.15 (m, 2 H) . Tr de LCEM 2.565min., m/z 529.13 (M+H) . Tr de HPLC 11.166 min. (Sunfire C18) , 99.5 % de pureza y 11.813 min. (Phenyl XBridge C18) , 86.7 % de pureza. 2- (4 -Fluorof enil ) -iV-metil-5- (5- ( 1- f enilciclopropilcarbamoil ) - 2- (trif luorometoxi) f enil) benzof uran-3 -carboxamida R de XH (400 MHz, THF-d¡j) d ppm 1.20 - 1.39 (m, 4 H) , 2.89 (d, J=4.52 Hz, 3 H) , 7.06 - 7.15 (m, 1 H) , 7.17 - 7.27 (m, 4 H) , 7.29 - 7.35 (m, 2 H) , 7.44 (s ancho, 1 H) , 7.47 (m, 2 H) , 7.61 (d, J=8.53 Hz, 1 H) , 7.83 (d, J=1.26 Hz, 1 H) , 7.98 (dd, .7=8.66, 2.38 Hz, 1 H) , 8.05 (d, J=2.01 Hz, 1 H) , 8.08 - 8.15 (m, 2 H) , 8.50 (s ancho, 1 H) . Tr de LCEM 2.796 min. , m/z 589.23 (M+H) . Tr de HPLC 11.419 min. (Sunf re C18) , 98.9 % de pureza y 12.424 min. (Phenyl XBridge C18) , 100 % de pureza. 2- (4-Fluorofenil) -iV-metil-5- (5- (1- (piridin-2- il ) ciclopropilcarbamoil ) -2- (trifluoro metoxi ) f enil ) benzof uran- 3 -carboxamida RMN de XH (400 MHz, THF-d8) d ppm 1.21 - 1.33 (m, 2 H) , 1.62 - 1.70 (m, 2 H) , 2.89 (d, J=4.77 Hz , 3 H) , 7.01 (m, 1 H) , 7.18 - 7.28 (m, 2 H) , 7.40 (d, J=8.03 Hz , 1 H) , 7.43 (s ancho, 1 H) , 7.46 - 7.58 (m, 3 H) , 7.62 (d, J=8.53 Hz, 1 H) , 7.86 (d, J=1.26 Hz, 1 H) , 8.04 (dd, .7=8.66, 2.38 Hz , 1 H) , 8.07 - 8.17 (m, 3 H) , 8.36 - 8.42 (m, 1 H) , 8.57 (s ancho, 1 H) . Tr de LCEM 1.768 min. , m/z 590.13 (M+H) . Tr de HPLC 7.645 min. (Sunfire C18) , 99.0 % de pureza y 12.041 min. (Phenyl XBridge C18) , 99.9 % de pureza. 2- (4 -Fluorofenil) -5- (3-hidroxi-5- (isobutilcarbamoil) fenil) -N- metilbenzofuran- 3 -carboxamida A un matraz de fondo redondo de 250 mi se añadió 2- (4-fluorofenil) -5- (3- (isobutilcarbamoil) -5-isopropoxifenil) -iV-metilbenzofuran-3-carboxamida (1.3409 g, 2.67 mmol) en diclorometano (20 mi) . El matraz se selló con un septo, se colocó en N2 y se agitó durante 5 minutos . Se añadió entonces a esta mezcla tricloroborano 1M (frío) (8.00 mi, 8.00 mmol) en diclorometano. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y se añadió metanol para inactivar la reacción. Se dejó el matraz calentar hasta temperatura ambiente y se eliminaron los volátiles dando un rendimiento cuantitativo de un sólido color castaño. RM de (400 MHz , CD3OD) d ppm 1.06 (d, J = 6.78 Hz, 6 H) , 1.97 - 2.12 (m, 1 H) , 3.01 - 3.12 (m, 3 H) , 3.29 (t, J = 6.53 Hz, 2 H) , 7.27 -7.40 (m, 4 H) , 7.64 (s, 1 H) , 7.72 (s, 2 H) , 7.98 (s, 1 H) , 8.03 (dd, J = 8.66, 5.40 Hz, 2 H) , 8.56 (s ancho, 1 H) . Tr de LCEM 2.157 min., m/z 461.03 (M+H) , 97.6% de pureza. 2- (4-Fluorofenil) -5- (3- (isobut i 1 carbamoi 1 ) - 5 - metoxif enil) -N-metilbenzofuran-3 - carboxamida Los datos de LC/EM se obtuvieron en una LC analítica Shimadzu / Plataforma LC MICROMASS® (ESI+) a 220nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna Waters Sunfire 5\sm C18, 4.6 x 50mm con un gradiente de 0-100% de B (B acetonitrilo calidad HPLC al 90%/ ácido t r i f luoroacé t ico al 0.1%/ agua calidad HPLC al 10%) , (A = agua calidad HPLC al 90% / ácido t r i f luoroacé t i co al 0.1%/ acetonitrilo calidad HPLC al 10%) , en 3 minutos con 1 minuto de mantenimiento a un caudal de 4 ml/minuto. La pureza HPLC se determinó usando una LC analítica Shimadzu a 254nm y 256nm con una columna Waters Sunfire C18 3.5pm 4.6 x 150mm que emplea agua/ acetoni t r i lo/TFA al 0.1% con un gradiente de 10-100% de B (B = acetonitrilo calidad HPLC al 95%/ ácido trif luoroacético al 0.1%/ agua calidad HPLC al 5%) , (A = agua calidad HPLC al 95% / ácido trifluoroacético al 0.1%/ acetonitrilo calidad HPLC al 5%) , en 10 minutos con un mantenimiento de 10 minutos a un caudal de 1 ml/minuto. La pureza HPLC se confirmó entonces con un sistema y columna de disolvente ortogonal usando una LC analítica Shimadzu con una columna Waters Phenyl XBridge C18 3.5µt? 4.6 x 150mm que emplea agua/metanol/ bicarbonato amónico 10 mM con un gradiente de 10-100% de B (B metanol calidad HPLC al 95%/ bicarbonato amónico 10 mM / agua calidad HPLC al 5%) , (A = agua calidad HPLC al 95% / bicarbonato amónico 10 mM / metanol calidad HPLC al 5%) , en 10 minutos con un mantenimiento de 10 minutos a un caudal de 1 ml/minuto. RMN de H (400 MHz , THF-d8) d ppm 0.87 - 1.03 (m, 6 H), 1.83 - 1.99 (m, 1 H) , 2.93 (d, J=4.77 Hz, 3 H), '3.16 - 3.25 (m, 2 H) , 3.88 (s, 3 H) , 7.18 - 7.26 (m, 2 H), 7.29 - 7.32 (m, 1 H) , 7.42 (dd, J-=2.38, 1.38 Hz, 1 H) , 7.50 (s ancho, 1 H) , 7.57 -7.66 (m, 2 H) , 7.71 (s ancho, 2 H) , 7.97 (d, J=1.25 Hz , 1 H) , 8.08 - 8.16 (m, 2 H) . LCEM m/z 475.22 (M+H), Tr 2.373 min.. Tr de HPLC 10.268 min. (Sunfire C18), 96.7 % de pureza y 12.104 min. (XBridge phenyl C18), 99.2 % de pureza. 5- (3- (2- (Dimetilamino) etoxi) -5- (isobutilcarbamoil) fenil) -2- (4 - fluorofenil ) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida RMN de ¾ (400 MHz, THF-d8) d ppm 0.95 (d, J = 6.78 Hz, 6 H) , 1.87 - 1.98 (m, 1 H) , 2.89 (s, 6 H) , 2.93 (d, J = 4.52 Hz, 3 H) , 3.21 (t, J = 6.40 Hz , 2 H) , 3.47 - 3.54 (m, 2 H) , 4.54 - 4.64 (m, 2 H) , 7.22 (t, J = 8.66 Hz, 2 H) , 7.42 (s, 1 H) , 7.51 (S ancho, 1 H) , 7.58 (d, J = 5.27 Hz, 1 H) , 7.61 (s, 1 H) , 7.62 - 7.69 (m, 1 H) , 7.80 (s, 1 H) , 7.83 (s ancho, 1 H) , 7.98 (s, 1 H) , 8.12 (dd, J = 8.91, 5.40 Hz, 2 H) . Tr de LCEM 1.543 min. , m/z 532.28 (M+H) . Tr de HPLC 6.816 min. (Sunfire C18) , 96.0 % de pureza y 12.073 min. (Phenyl XBridge C18) , 98.2 % de pureza. 2- (4-Fluorofenil) -5- (3- (isobutilcarbamoil) -5- (2- (piridin-3- il) etoxi) fenil) -I\7-metilbenzofuran-3 -carboxamida RMN de 2H (400 MHz, THF-d8) d ppm 0.94 (d, J = 6.53 Hz, 6 H) , 1.83 - 1.98 (m, 1 H) , 2.92 (d, J = 4.27 Hz, 3 H) , 3.13 - 3.30 (m, 4 H) , 4.32 - 4.47 (m, 2 H) , 7.22 (t, J" = 8.66 Hz, 2 H) , 7.32.(s, 1 H) , 7.41 - 7.53 (m, 3 H) , 7.55 - 7.67 (m, 2 H) , 7.72 (s ancho, 2 H) , 7.91 - 8.01 (m, 2 H) , 8.11 (dd, J = 8.03, 5.52 Hz, 2 H) , 8.55 (s ancho, 1 H) , 8.72 (s ancho, 1 H) . Tr de LCEM 1.632 min. , m/z 566.26 (M+H) . Tr de HPLC 7.216 min. (Sunfire C18) , 98.1 % de pureza y 12.073 min. (Phenyl XBridge C18) , 99.0 % de pureza. 2- (4-Fluorofenil) -5- (3- ( isobutilcarbamoil ) -5- (2- (piperidin-3 - il) etoxi) fenil) -iV-metilbenzofuran-3 -carboxamida Los datos de LC/EM se obtuvieron en una LC analítica Waters Acquity SDS / Plataforma de LC MICROMASS® (ESI+) a 220nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna Waters Acquity UPLC BEH 1.7pm C18, 2.1 x 50mm, con un gradiente de 2-98% de B (B = acetonitrilo calidad HPLC al 100%/ 0.05% TFA) , (A = agua calidad HPLC al 100% / 0.05% TFA) , en 2.2 minutos a un caudal de 0.8 ml/minuto. La pureza HPLC se determinó usando una LC analítica Shimadzu a 254nm y 256nm con una columna Waters Sunfire C18 3.5pm 4.6 x 150mm que emplea agua/acetonitrilo/ TFA al 0.1% con un gradiente de 20-100% de B (B = acetonitrilo calidad HPLC al 95%/ ácido trifluoroacético al 0.1%/ agua calidad HPLC al 5%) , (A = agua calidad HPLC al 95% / ácido trifluoroacético al 0.1%/ acetonitrilo calidad HPLC al 5%) , en 10 minutos con un mantenimiento de 10 minutos a un caudal de 1 ml/minuto. RM de XH (400 MHz, CD3OD) d ppm 0.99 (d, J=6.78 Hz, 6 H) , 1.36 (dd, J=12.30, 3.01 Hz, 1 H) , 1.69 - 1.89 (m, 3 H) , 1.91 -2.16 (m, 4 H) , 2.77 (t, J=12.17 Hz , 1 H) , 2.87 - 2.95 (m, 1 H) , 3.23 (d, J=7.03 Hz, 2 H) , 3.29 - 3.40 (m, 4 H) , 3.43 -3.52 (m, 1 H) , 4.19 (t, J=6.02 Hz, 2 H) , 7.24 (t, ,7=8.78 Hz, 2 H) , 7.36 (dd, J=10.54, 1.51 Hz, 2 H) , 7.58 - 7.68 (m, 2 H) , 7.70 (s, 1 H) , 7.87 - 7.98 (m, 3 H) . LCEM m/z 572.16 (M+H) . Tr de HPLC 6.518 min. (Sunfire C18) , 98% de pureza. 5- (3- (4 -Aminobutoxi) -5- ( isobutilcarbamoil ) fenil) -2- (4- fluorofenil) -N-metilbenzofuran-3-carboxamida RMN de XH (400 MHz, CD3OD) d ppm 0.99 (d, J=6.78 Hz , 6 H) , 1.86 - 2.04 (m, 5 H) , 2.95 - 3.00 (m, 3 H) , 3.06 (t, J=7.15 Hz, 2 H) , 3.21 - 3.27 (m, 2 H) , 4.19 (t, J=5.40 Hz, 2 H) , 7.23 - 7.31 (m, 2 H) , 7.38 (dd, J=3.76, 1.25 Hz , -2 H) , 7.64 - 7.70 (m, 2 H) , 7.71 (s, 1 H) , 7.91 - 7.99 (m, 3 H) , 8.60 (s ancho, 1 H) . LCE m/z 532.00 (M+H) . Tr de HPLC 6.386 min. (Sunfire C18) , 100 % de pureza. ,5- (3- (2- (lfí-Imidazol-1-il) etoxi) -5- (isobutilcarbamoil) fenil) - 2- (4 - fluorofenil ) -iV-metilbenzofuran-3-carboxamida RMN de XH (400 MHz , CD30D) d ppm 1.06 (d, J=6.78 Hz , 6 H) , 2.03 (d, J=6.78 Hz , 1 H) , 3.05 (s, 3 H) , 3.31 (d, ,7=7.03 Hz, 2 H) , 4.62 (t, J=4.77 Hz , 2 H) , 4.79 (s ancho, 2 H) , 7.35 (t, J=8.78 Hz, 2 H) , 7.49 (d, J=2.76 Hz , 2 H) , 7.68 (s, 1 H) , 7.73 - 7.77 (m, 2 H) , 7.83 (s, 1 H) , 7.88 (s, 1 H) , 7.98 - 8.07 (m, 3 H) , 9.17 (s, 1 H) . LCEM m/z 555.00 (M+H) . Tr de HPLC 6.295 rain. (Sunfire C18) , 95.2% de pureza. 2- (4-Fluorofenil) -5- (3- (isobutilcarbamoil) -5- (2- (piridin-4- il) etoxi) fenil) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida RM de 1H (400 MHz, CD30D) d ppm 1.05 (d, J=6.53 Hz, 6 H) , 1.95 - 2.09 (m, 1 H) , 3.04 (s, 3 H) , 3.24 - 3.33 (m, 2 H) , 3.54 (t, J=5.90 Hz, 2 H) , 4.60 (t, J=5.77 Hz, 2 H) , 7.27 -7.38 (m, 2 H) , 7.41 - 7.49 (m, 2 H) , 7.71 - 7.75 (m, 2 H) , 7.78 (t, J=1.51 Hz, 1 H) , 7.96 - 8.05 (m, 3 H) , 8.12 (d, J=6.53 Hz, 2 H) , 8.80 (d, J=6.78 Hz, 2 H) . LCEM m/z 566.00 (M+H) . Tr de HPLC 6.4921 min. (Sunfire C18) , 98.6% de pureza. 2- (4-Fluorofenil) -5- (3- ( isobutilcarbamoil ) -5- (prop-2- iniloxi) fenil) -lV-metilbenzofuran-3 -carboxamida RMN de XH (400 MHz , CD3OD) d ppm 1.07 (d, ,7=6.78 Hz , 6 H) , 1.94 - 2.18 (m, 1 H) , 3.00 - 3.13 (m, 4 H) , 3.30 (d, J=7.03 Hz, 2 H) , 4.94 - 4.98 (m, 2 H) , 7.27 - 7.42 (m, 2 H) , 7.47 - 7.59 (m, 2 H) , 7.68 - 7.79 (m, 2 H) , 7.82 (t, J=1.51 Hz, 1 H) , 7.98 - 8.11 (m, 3 H) . LCEM m/z 499.00 (M+H) . Tr de HPLC 9.984min. (Sunfire C18) , 99.4% de pureza.
- (Ciclopropilmetoxi) -5- ( isobut ilcarbamoil ) fenil) ( 4 - f luorofeni 1 ) -2V-met i lbenzofuran- 3 - carboxamida RMN de XH (400 MHz , CD30D) d ppm 0.48 J=14.81 Hz, 2 H) , 0.72 (d, J=7.78 Hz, 2 H) , 1.06 (d, J=6.53 Hz, 6 H) , 1.51 - 1.59 (m, 1 H) , 1.98 - 2.10 (m, 1 H) , 3.05 (s, 3 H) , 3.30 (d, ,7=7.03 Hz, 2 H) , 4.04 (d, J=6.78 Hz, 2 H) , 7.33 (t, J=8.66 Hz, 2 H) , 7.43 (s, 2 H) , 7.49 (s ancho, 1 H) , 7.75 (d, J=9.04 Hz, 3 H) , 7.97 -8.09 (m, 3 H) . LCEM m/z 515.17 (M+H) . Tr de HPLC 10.878 min. (Sunfire C18), 91.4% de pureza. 2- (4-Fluorofenil) -5- (3- ( i sobut i 1 carbamoi 1 ) - 5 - (piridin- 3 - i lmetoxi ) fenil) -N-met i lbenzofuran- 3 - carboxamida RMN de 1K (400 MHz, CD3OD) d ppm 1.06 (d, J=6.'78 Hz, 6 H) , 2.03 (dt, J=13.55, 6.78 Hz, 1 H) , 3.04 (s, 3 H) , 3.30 (d, J= 1.03 Hz , 2 H) , 5.52 (s, 2 H ) , 7.33 (t, J"=8.78 Hz, 2 H) , 7.59 (dd, J= 6.40 , 1.38 Hz, 2 H) , 7.69 - 7.80 (m, 2 H) , 7.84 (s, 1 H) , 7.96 -8.09 (m, 4 H) , 8.64 (d, J= 8.28 Hz, 1 H) , 8.83 (d, J"=4.52 Hz, 1 H) , 9.02 (s, 1 H) . LCEM m/z 552.05 (M+H) . Tr de HPLC 6.401 min. (Sunfire C18) , 100% de pureza. 2- (4-Fluorofenil) -5- (3- (furan-3-ilraetoxi) -5- ( isobutilcarbamoil ) fenil) -iV-metilbenzofuran-3-carboxamida RMN de XH (400 MHz, CD3OD) d ppm 1.06 (d, J=6.53 Hz , 6 H) , 1.96 - 2.14 (m, 1 H) , 3.06 (s, 3 H) , 3.30 (d, J=7.03 Hz, 2 H) , 5.19 (s, 2 H) , 6.64 (s, 1 H) , 7.33 (t, J=8.78 Hz, 2 H) , 7.51 (s, 2 H) , 7.59 (s ancho, 1 H) , 7.70 - 7.82 (m, 4 H) , 8.01 (d, .7=11.54 Hz , 3 H) . LCEM m/z 541.00 (M+H) . Tr de HPLC 10.426 min. (Sunfire C18) , 90.0% de pureza. 2- (4-Fluorofenil) -5- (3- (isobutilcarbamoil) -5- (2- (piperidin-4 - il) etoxi) fenil) -N-metilbenzofuran- 3 -carboxamida RMN de XH (400 MHz, CD30D) d ppm 1.06 (d, J=6.53 Hz, 6 H) , 1.96 - 2.14 (m, 1 H) , 3.06 (s, 3 H) , 3.30 (d, J=7.03 Hz, 2 H) , 5.19 (s, 2 H) , 6.64 (s, 1 H) , 7.33 (t, J=8.78 Hz, 2 H) , 7.51 (s, 2 H) , 7.59 (s ancho, 1 H) , 7.70 - 7.82 (m, 4 H) , 8.01 (d, J=11.54 Hz, 3 H) . LCEM m/z 572.17 (M+H) . Tr de HPLC 6.571min. (Sunfire C18) , 95.8 % de pureza. 2- (4 -Fluorofenil ) -5- (3- ( isobutilcarbamoil ) -5-propoxifenil) -iV- metilbenzofuran-3-carboxamida RMN de H (400 MHz , THF-d8) d ppm 0.87 - 0.98 (m, 6 H) , 1.07 (t, -7=7.40 Hz, 3 H) , 1.79 - 1.96 (m, 3 H) , 2.93 (d, J=4.52 Hz, 3 H) , 3.21 (t, J=6.40 Hz, 2 H) , 4.05 (t, J=6.53 Hz, 2 H) , 7.22 (t, J=8.66 Hz , 2 H) , 7.30 (s ancho, 1 H) , 7.39 - 7.56 (m, 2 H) , 7.56 - 7.79 (m, 4 H) , 7.97 (s, 1 H) , 8.12 (dd, J"=8.53, 5.52 Hz, 2 H) . LCEM m/z 503.15 (M+H) . Tr de HPLC 11.141 min. (Sunfire C18) , 98.9 % de pureza. 2- (4-Fluorofenil) -5- (3- (isobutilcarbamoil) -5-etoxifenil) -N- metilbenzofuran-3 -carboxamida RMN de XH (400 MHz , CD30D) d ppm 1.06 (d, J=6.78 Hz, 6 H) , 1.47 - 1.62 (m, 3 H) , 1.92 - 2.15 (m, 1 H) , 3.05 (s, 3 H) , 3.30 (d, J=7.03 Hz, 2 H) , 4.26 (c, J=6.94 Hz, 2 H) , 7.33 (t, J=8.78 Hz, 2 H) , 7.43 (s, 2 H) , 7.70 - 7.83 (m, 3 H) ,i 97 - 8.09 (m, 3 H) . LCEM m/z 489.00 (M+H) Tr de HPLC .464 min. (Sunfire C18) , 93.7% de pureza. 2- (4-Fluorofenil) -5- (3- (isobutilcarbamoil) -5- (2- metoxietoxi) fenil) -iV-metilbenzofuran-3-carboxamida RMN de ¾ (400 MHz , THF-d8) d ppm 0.86 - 1.05 (m, 6 H) , 1.82 - 2.02 (m, 1 H) , 2.86 - 3.04 (m, 3 H) , 3.21 (t, J=6.40 Hz, 2 H) , 3.34 - 3.45 (m, 3 H) , 3.72 (t, ,7=4.77 Hz, 2 H) , 4.21 (t, J=4.77 Hz, 2 H) , 7.22 (t, J=8.78 Hz, 2 H) , 7.33 (s, 1 H) , 7.42 (s, 1 H) , 7.49 (s ancho, 1 H) , 7.55 - 7.83 (m, 4 H) , 7.97 (s, 1 H) , 8.12 (dd, J=8.78, 5.52 Hz, 2 H) . LCEM m/z 519.10 (M+H) . Tr de HPLC 9.676min. (Sunfire C18) , 100% de pureza. 2- (4-Fluoro fenil) -5 - (3- ( i sobut i 1 carbamoi 1 ) - 5 - ( 2 - ( 2 - me t i 1-lH-imidazol-l-il) etoxi) fenil) -N- metilbenzofuran-3- carboxamida RMN de 1K (400 MHz , CD3OD) d ppm ' 0.99 (d, J=6.53 Hz, 6 H ) , 1.90 - 2.03 (m, 1 H) , 2.78 (s, 3 H) , 2.94 - 3.02 (m, 3 H ) , 3.23 (d, J= 7.03 Hz , 2 H) , 4.53 (t, J=4.89 Hz, 2 H ) , 4.65 (t, J=4.89 Hz, 2 H) , 7.22 -7.32 (m, 2 H ) , 7.38 (d, J= 1.51 Hz, 2 H) , 7.46 (d, J=2.01 Hz, 1 H) , 7.63 - 7.69 (m, 3 H ) , 7.75 (t, J=1.51 Hz, 1 H ) , 7.91 - 8.00 (m, 3 H) . LCE m/z 569.12 (M+H) . Tr de HPLC 6.340 min . (Sunfire C18) , 100% de pureza.
(S) - 2 - (4-Fluorofenil) -5- (3- ( isobut ilcarbamoil ) - 5 - (pirrolidin-2-ilmetoxi) fenil) -N-metilbenzofuran-3- carboxamida RMN de XH (400 MHz , CD3OD) d ppm 1.06 (d, J"=6.78 Hz, 6 H) , 1.98 - 2.12 (m, 2 H) , 2.16 - 2.32 (m, 2 H) , 2.34 - 2.48 (m, 1 H) , 3.04 (s, 3 H) , 3.31 (d, J=7.03 Hz, 2 H) , 3.44 - 3.55 (m, 2 H) , 4.12 - 4.22 (m, 1 H) , 4.34 (dd, J-=10.54, 8.28 Hz, 1 H) , 4.51 - 4.62 (ra, 1 H) , 7.27 - 7.42 (m, 2 H) , 7.49 - 7.59 (m, 2 H ) , 7.71 - 7.82 (m, 2 H) , 7.85 (s, 1 H) , 7.97 - 8.10 (m, 3 H) . LCEM m/z 544.12 (M+H) . Tr de HPLC 6.326 min. (Sunfire C18) , 95.8 % de pureza. 2- (4-Fluorofenil) -5- (3- (isobutilcarbamoil) -5- ( (5- metilisoxazol-3-il)metoxi) fenil) -iV-metilbenzofuran-3 - carboxamida R N de XH (400 Hz, THF-d8) d ppm 0.92 - 0.99 (m, 6 H) , 1.83 - 1.99 (m, 1 H) , 2.40 (s, 3 H) , 2.90 - 2.98 (m, 3 H) , 3.17 - 3.27 (m, 2 H) , 5.18 - 5.25 (m, 1 H) , 6.17 - 6.25 (m, 1 H) , 7.17 - 7.27 (m, 2 H) , 7.41 - 7.46 (m, 1 H) , 7.47 -7.54 (m, 2 H) , 7.57 - 7.68 (m, 3 H) , 7.68 - 7.74 (m, 1 H) , 7.76 (d, J=1.51 Hz, 1 H) , 7.98 (d, J=1.26 Hz, 1 H) , 8.07 -8.19 (m, 2 H) . LCEM m/z 556.00 (M+H) . Tr de HPLC 10.106 min. (Sunfire C18) , 90.0% de pureza. 2- (4-Fluorofenil) -5- (3- (isobutilcarbamoil) -5- ( (5- metilisoxazol-3-il) metoxi) fenil) -N-metilbenzofuran-3 - carboxamida RMN de *H (500 MHz, THF-d8) d ppm 0.98 (d, J=6.71 Hz, 6 H) , 1.88 - 2.01 (m, 1 H ) , 2.92 - 3.00 (m, 3 H ) , 3.20 - 3.27 (m, 2 H) , 5.17 (s, 2 H ) , 6.42 (dd, J=3.05, 1.83 Hz, 1 H) , 6.53 (d, J=3.36 Hz, 1 H) , 7.21 - 7.30 (m, 3 H ) , 7.43 (d, J= 1.53 Hz , 1 H) , 7.55 (d, J=12.51 Hz, 1 H) , 7.59 - 7.66 (m, 3 H) , 7.67 - 7.71 (m, 1 H ) , 7.78 (s, 1 H) , 8.02 (s, 1 H ) , 8.13 - 8.18 (m, 2 H) . LCEM m/z 541.17 (M+H) . Tr de HPLC 10.401 min. (Sunfire C18) , 90.0% de pureza. 5- (3- (Ciclobutilmetoxi) -5- ( i sobut i 1 c arbamo i 1 ) fenil) - 2- ( 4 - f luorof eni 1 ) - W-met i lbenzofuran- 3 - carboxamida RMN de 1K (500 MHz, THF-d8) d ppm 0.95 (d, J=6.71 Hz, 6 H) , 1.86 - 2.02 (m, 6 H) , 2.10 - 2.21 (m, 2 H) , 2.87 - 2.97 (m, 3 H) , 3.20 (d, J= 6.71 Hz , 2 H) , 4.07 (d, J=6.71 Hz, 2 H) , 7.23 (t, J=8.85 Hz, 2 H) , 7.32 (s, 1 H) , 7.43 (s, 1 H), 7.57 - 7.63 (m, 2 H) , 7.63 - 7.68 (m, 1 H ) , 7.73 (s, 1 H) , 7.79 - 7.86 (m, 1 H) , 7.99 (s, 1 H) , 8.09 - 8.16 (m, 2 H) . LCEM m/z 529.00 (M+H) . Tr de HPLC 11.771 min. (Sunfire C18) , 94.2% de pureza. 2- (4-Fluorofenil) -5- (3- (isobutilcarbamoil) -5- ( (5-metil-l, 3,4- oxadiazol-2-il)metoxi) fenil) -iV-metilbenzofuran-3-carboxamida RMN de ¾ (400 MHz, THF-ds) d ppm 0.90 - 1.02 (m, 6 H) , 1.84 - 2.00 (m, 1 H) , 2.50 (s, 3 H) , 2.94 (d, J"=4.77 Hz, 3 H) , 3.17 -3.27 (ra, 2 H) , 5.39 (s, 2 H) , 7.18 - 7.29 (m, 2 H) , 7.46 - 7.56 (m, 3 H) , 7.58 - 7.68 (m, 2 H) , 7.71 (s ancho, 1 H) , 7.79 (s, 1 H) , 8.00 (d, J=1.51 Hz, 1 H), 8.08 - 8.21 (m, 2 H) . LCEM m/z 557.11 (M+H) . Tr de HPLC 8.964 min. (Sunfire C18) , 92.0% de pureza. 5- (3- (2- (lH-l,2,4-Triazol-l-il)etoxi) -5- (isobutilcarbamoil) fenil) -2- (4- fluorofenil) -N-metilbenzofuran-3-carboxamida RM de 2? (400 MHz , THF-d8) d ppm 0.87 - 1.01 (ra, 6 H) , 1.83 - 1.98 (m, 1 H) , 2.93 (d, J=4.52 Hz, 3 H) , 3.13 - 3.26 (m, 2 H) , 4.49 (t, J=5.14 Hz, 2 H) , 4.61 (t, J=5.02 Hz, 2 H) , 7.19 - 7.27 (m, 2 H) , 7.28 - 7.33 (m, 1 H) , 7.39 - 7.42 (m, 1 H) , 7.43 - 7.52 (m, 1 H) , 7.57 - 7.66 (m, 2 H) , 7.71 - 7.77 (ra, 1 H) , 7.81 (s, 1 H) , 7.96 (d, J=1.00 Hz, 1 H) , 8.06 - 8.17 (m, 3 H) , 8.30 (s, 1 H) . LCEM m/z 556.11 (M+H) . Tr de HPLC 7.969 min. (Sunfire C18) , 92.0% de pureza. 5- (3- (Cianometoxi) -5- (isobutilcarbamoil) fenil) -2- (4-fluorofenil) -N- metilbenzofuran-3-carboxamida RM de ¾ (500 MHz, THF-dg) d ppm 0.96 (d, J-=6.71 Hz, 6 H) , 1.85 - 1.98 (m, 1 H) , 2.85 - 2.98 (m, 3 H) , 3.16 - 3.27 (m, 2 H) , 5.11 (s, 2 H) , 7.18 - 7.29 (m, 2 H) , 7.42 - 7.49 (m, 1 H) , 7.54 (s, 1 H) , 7.60 - 7.71 (m, 2 H) , 7.79 - 7.88 (m, 2 H) , 8.00 (s, 1 H) , 8.08 - 8.19 (m, 2 H) . LCEM m/z 500.00 (M+H). Tr de HPLC 9.584 min. (Sunfire C18) , 95.9% de pureza. 2- (4-Fluorofenil) -5- (5- (isobutilcarbamoil) bifenil-3-il) -N- metilbenzofuran-3-carboxamida ® A un vial de microondas BIOTAGE se anadio 1.4- dioxano (2.0 mi), agua (200 µ?) , diciclohexil ( 2 ' , 6 ' -dimetoxibifenil-2-il) fosfina (16.42 mg, 0.040 mmol) , 5- (3-cloro-5- ( isobutilcarbamoil ) fenil) -2- (4-fluorofenil) -N-metilbenzofuran-3-carboxamida (96 mg, 0.2 mmol) , fosfato potásico tribásico (170 mg, 0.800 mmol), acetato de paladio(II) (8.98 mg, 0.040 mmol) y ácido fenilborónico (73.2 mg, 0.600 mmol) . El vial se tapó, se desgasificó, se purgó con N2 y se calentó en el microondas durante 15 minutos a 150 ® °C. El disolvente se eliminó en un Thermo/Savant SPEEDVAC y el producto bruto se disolvió en DMF (1.8 mi) y se purificó por HPLC preparativa usando una HPLC Prep Shimadzu que emplea acetonitrilo/agua/TFA al 0.1% donde el disolvente A era acetonitrilo al 10% / 90% de agua/ ácido trifluoroacético al 0.1% y el disolvente B era agua al 10% / acetonitrilo al 90%/ ácido trifluoroacético al 0.1% con una columna Waters Sunfire 5ym C18 30xl00mm a un gradiente de 30-100% de B y un caudal de 40 mi/minutos durante 8 minutos con un mantenimiento de 10 minutos. Los tubos con el producto deseado se evaporaron durante la noche en un Savant/Thermo SPEEDVAC*. Los datos de LC/E se obtuvieron en una LC analítica Shimadzu / Plataforma LC MICROMASS® (ESI+) a 220nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna Waters Sunfire 5µp? C18, 4.6 x 50mm con un gradiente de 0-100% de B (B = acetonitrilo calidad HPLC al 90%/ TFA al 0.1%/ agua calidad HPLC al 10%) , (A = agua calidad HPLC al 90% / TFA al 0.1%/ acetonitrilo calidad HPLC al 10%), en 3 minutos con 1 minuto de mantenimiento a un caudal de 4 ml/minuto. La pureza HPLC se determinó usando una LC analítica Shimadzu a 254nm y 256nm con una columna aters Sunfire C18 3.5µp\ 4.6 x 150mm que emplea agua/acetonitrilo/ TFA al 0.1% con un gradiente de 20-100% de B (B = acetonitrilo calidad HPLC al 95%/ ácido trifluoroacético al 0.1%/ agua calidad HPLC al 5%) , (A = agua calidad HPLC al 95% / ácido trifluoroacético al 0.1%/ acetonitrilo calidad HPLC al 5%), en 10 minutos con un mantenimiento de 10 minutos a un caudal de 1 ml/minuto. La pureza HPLC se confirmó entonces con un sistema y columna de disolvente ortogonal usando una LC analítica Shimadzu con una columna Waters XBridge phenyl C18 3µ?? 4.6 x 150mm que emplea agua/metanol/ bicarbonato amónico 10 mM con un gradiente de 20-100% de B (B = metanol calidad HPLC al 95%/ bicarbonato amónico 10 mM / agua calidad HPLC al 5%) , (A = agua calidad HPLC al 95% / bicarbonato amónico 10 mM / metanol calidad HPLC al 5%) , en 10 minutos con un mantenimiento de 10 minutos a un caudal de 1 ml/minuto. RMN de ?? (400 MHz , CD3OD) d ppm 0.99 (d, J=6.78 Hz, 6 H) , 1.92 -2.05 (m, 1 H) , .2.91 - 3.03 (m, 3 H) , 3.21 - 3.27 (m, 2 H) , 7.25 (t, J=8.78 Hz, 2 H) , 7.36 - 7.42 (m, 1 H) , 7.49 (t, .7=7.53 Hz, 2 H) , 7.65 - 7.70 (m, 1 H) , 7.75 (d, J=8.28 Hz, 3 H) , 7.91 - 7.98 (m, 2 H) , 8.00 (d, J=1.51 Hz, 1 H) , 8.03 -8.10 (m, 3 H) . LCEM m/z 521.33 (M+H) , Tr 2.715 min. HPLC (Sunfire C18) Tr 11.531 min, 95% de pureza y (XBridge phenyl C18) Tr 12.868 min. , 92 % de pureza. 2- (4-Fluorofenil) -5- (4-hidroxi-3- (isobutilcarbamoil) fenil) -N- tnetilbenzofuran- 3 -carboxamida A un tubo sellado de 350 mi se añadió 2- (4-fluorofenil) -5- (3- (isobutilcarbamoil) -4 -metoxifenil ) -N-metilbenzofuran-3-carboxamida (1.14 g, 2.4 mmol) , dicloroetano (250 mi) y complejo de tribromuro de boro-sulfuro de metilo (6.0 g, 19.2 mmol) . El recipiente se selló y la mezcla se calentó con agitación a 90 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y se añadieron 100 mi de metanol frío y la mezcla se agitó durante 30 minutos y luego se evaporó casi hasta sequedad. La adición de metanol seguido por evaporación se repitió dando un sólido color castaño (78%) . Los datos de LC/EM se obtuvieron en una LC analítica Shimadzu / Plataforma LC MICROMASS® (ESI+) a 220nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna Waters Sunfire 5µt? C18, 4.6 x 50mm con un gradiente de 0-100% de B (B = acetonitrilo calidad HPLC al 90%/ TFA al 0.1%/ agua calidad HPLC al 10%), (A = agua calidad HPLC al 90% / TFA al 0.1%/ acetonitrilo calidad HPLC al 10%) , en 3 minutos con 1 minuto de mantenimiento a un caudal de 4 mi/minuto . La pureza HPLC se determinó usando una LC analítica Shimadzu a 254nm y 256nm con una columna Waters Sunfire C18 3.5pm 4.6 x 150mm que emplea agua/acetonitrilo/ TFA al 0.1% con un gradiente de 40-100% de B (B acetonitrilo calidad HPLC al 95%/ ácido trifluoroacético al 0.1%/ agua calidad HPLC al 5%) , (A = agua calidad HPLC al 95% / ácido trifluoroacético al 0.1%/ acetonitrilo calidad HPLC al 5%) , en 10 minutos con un mantenimiento de 10 minutos a un caudal de 1 ml/minuto. La pureza HPLC se confirmó entonces con un sistema y columna de disolvente ortogonal usando una LC analítica Shimadzu con una columna Gemini C18 3µ?? 4.6 x 150mm que emplea agua/metanol/ bicarbonato amónico 10 mM con un gradiente de 50-100% de B (B = metanol calidad HPLC al 95%/ bicarbonato amónico 10 mM / agua calidad HPLC al 5%) , (A = agua calidad HPLC al 95% / bicarbonato amónico 10 mM / metánol calidad HPLC al 5%) , en 10 minutos con un mantenimiento de 10 minutos a un caudal de 1 ml/minuto. RM de ? (500 MHz , THF-d8) d ppm 0.97 (d, J=6.71 Hz, 6 H) , 1.83 - 2.07 (m, 1 H) , 2.92 (d, J=4.88 Hz , 3 H) , 3.24 (t, J=6.41 Hz, 2 H) , 6.96 (d, .7=8.55 Hz, 1 H) , 7.23 (t, J=8.70 Hz, 2 H) , 7.50 - 7.55 (m, 1 H) , 7.55 - 7.59 (m, 2 H) , 7.67 (dd, J=8.55, 2.14 Hz , 1 H) , 7.89 (s, 1 H) , 7.99 (d, J=2.14 Hz, 1 H) , 8.09 (dd, J=8.70, 5.34 Hz , 2 H) , 8.35 (s ancho, 1 H) . LCEM m/z 461.18 (M+H) , Tr 2.613 min . HPLC (Sunfire C18) Tr 10.033 min., 100% de pureza y (Gemini C18) Tr 9.748 min., 100 % de pureza. 2- (4-Fluorofenil) -N-metil-5- (5- (1- (piridin-2- il) ciclopropilcarbamoil) -2- (trifluorometil) fenil) benzofuran- 3-carboxamida A un vial de microondas BIOTAGE* se añadió 2- (4-fluorofenil) -N-metil-5- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3,2-dioxaborolan-2 - il ) benzofuran-3 -carboxamida (39.5 mg, 0.1 mmol) , dioxano (2 mi), agua (0.200 mi), 3-cloro-N- (1- (piridin-2-il) ciclopropil) -4- (trifluorometil ) benzamida (37.5 mg, 0.110 mmol) (preparada a partir del acoplamiento de ácido 3-cloro-4- (trifluorometil) benzoico con diclorhidrato de 1- (piridin-2-il) ciclopropanamina usando HATU y N,N-diisopropiletilamina en DMF a t.a.), diciclohexil (2 ' , 6 ' -dimetoxibifenil-2-il) fosfina (S-Phos, 8.21 mg, 0.020 mmol), fosfato potásico tribásico, (85 mg, 0.400 mmol) y finalmente acetato de paladio(II) (4.49 mg, 0.020 mmol). El vial se tapó y se sometió a calentamiento en microondas (100 °C) durante 10 minutos. Después de enfriar la mezcla de reacción, se eliminó el disolvente y el producto bruto se purificó usando una HPLC preparativa Shimadzu que emplea acetonitrilo/agua/ ácido trifluoroacético donde el disolvente A era acetonitrilo al 10% / 90% de agua/ ácido trifluoroacético al 0.1% y el disolvente B era agua al 10% / acetonitrilo al 90%/ ácido trifluoroacético al 0.1% con una columna Waters Sunfire 5µp\ C18 19 x 150mm a un gradiente de 20-100% de B y un caudal de 25 mi/minutos durante 20 minutos con un mantenimiento de 5 minutos. El disolvente se eliminó proporcionando 11.2 mg (20% de rendimiento) de la piridilcarboxamida deseada como un sólido amarillo. Los datos de LC/EM se obtuvieron en una LC analítica Shimadzu / Plataforma LC MICROMASS® (ESI+) a 220nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna Sunfire 5µp? C18, 4.6 x 50mm, con un gradiente de 0-100% de B (B = metanol calidad HPLC al 90%/ ácido trifluoroacético al 0.1% / agua calidad HPLC al 10%) , (A = agua calidad HPLC al 90% / ácido trifluoroacético al 0.1% / metanol calidad HPLC al 10%), en 4 minutos con 1 minuto de mantenimiento a un caudal de 4 ml/minuto. La pureza HPLC se determinó usando una LC analítica Shimadzu a 254nm y 256nm con una columna Waters Sunfire C18 3.5µp? 4.6 x 150mm que emplea agua/acetonitrilo/ ácido trifluoroacético al 0.1% con un gradiente de 10-100% de B (B = acetonitrilo calidad HPLC al 95%/ ácido trifluoroacético al 0.1%/ agua calidad HPLC al 5%), (A = agua calidad HPLC al 95% / ácido trifluoroacético al 0.1%/ acetonitrilo calidad HPLC al 5%) , en 10 minutos con un mantenimiento de 10 minutos a un caudal de 1 ml/minuto. La pureza HPLC se confirmó entonces con un sistema y columna de disolvente ortogonal usando una LC analítica Shimadzu con una columna a Gemini C18 3. ?µ?? 4.6 x 150mm que emplea agua/metanol/ bicarbonato amónico 10 M con un gradiente de 10-100% de B (B = metanol calidad HPLC al 95%/ bicarbonato amónico 10 mM / agua calidad HPLC al 5%) , (A = agua calidad HPLC al 95% / bicarbonato amónico 10 mM / metanol calidad HPLC al 5%) , en 10 minutos con un mantenimiento de 10 minutos a un caudal de 1 ml/minuto. RMN de ¾ (400 MHz, THF-d8) d ppm 1.22 - 1.33 (m, 2 H) , 1.63 - 1.69 (m, 2 H) , 2.87 (d, J=4.77 Hz, 3 H) , 7.03 (dd, J=7.40, 4.89 Hz, 1 H) , 7.23 (t, J=8.66 Hz, 2 H) , 7.33 (d, J=8.28 Hz, 1 H) , 7.40 (d, J=7.53 Hz, 2 H) , 7.52 - 7.63 (m, 2 H) , 7.73 (d, J=1.25 Hz, 1 H) , 7.90 (d, ,7=8.03 Hz, 1 H) , 7.97 (s, 1 H) , 8.05 - 8.16 (m, 3 H) , 8.40 (d, J=4.77 Hz, 1 H) , 8.69 (s, 1 H) . LCEM Tr = 2.193min., m/z 574.3 (M+H) . Tr de HPLC = 7.435 min. (Sunfire C18) , 97.5 % de pureza y 11.823 min. (Gemini C18) , 100 % de pureza. 2- (4-Fluorofenil) -5- (5- ( isobutilcarbamoil ) -2- (2- (morfolin- il) etoxi) fenil) -N-metilbenzofuran-3-carboxamida, TFA A un vial de 3.54 mi se añadió 2- (4-fluorofenil) (2-hidroxi-5- (isobutilcarbamoil) fenil) -iV-metilbenzofuran-3- carboxamida (46.0 mg, 0.1 mmol) , DMF (2 ml) , 4.0 equivalentes (60 µ?, 0.400mmol) de DBU, 1 , 8 -diazabiciclo [5 , 4 , 0] ndec-7 -eno (0.4mmol) y 4.0 equivalentes de 2 - (2 -bromoetil ) morfolin-4 -carboxilato de terc-butilo (236 mg, 0.400 mmol) . El vial se tapó y la mezcla de reacción se calentó durante 18 horas a 85 °C. El producto bruto se purificó usando una HPLC preparativa Shimadzu que emplea acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético donde el disolvente A era acetonitrilo al 10% / 90% de agua/ ácido trifluoroacético al 0.1% y el disolvente B era agua al 10% / acetonitrilo al 90%/ ácido trifluoroacético al 0.1% con una columna aters Sunfire 5µp? C18 19 x 150 mm a un gradiente de 20-100% de B y un caudal de 25 ml/minutos durante 20 minutos con un mantenimiento de 10 minutos. La mezcla disolvente se eliminó en el rotovap y el sólido blanco resultante (19.2 mg) se recogió en 2 ml de dicloroetano que contenía 200 µ? de ácido trifluoroacético . La mezcla ácida se agitó durante 60 minutos. Los volátiles se eliminaron entonces, se repitió de nuevo el procedimiento dando 20 mg (29% de rendimiento, 2 etapas) de 2- (4-fluorofenil) -5- (5- ( isobutilcarbamoil ) -2- (2- (morfolin-2-il) etoxi) fenil) -N-metilbenzofuran-3-carboxamida, TFA como un sólido blanco. El espectro de RM se registró a temperatura ambiente usando un espectrómetro Bruker DRX400. Los datos de LC/EM se obtuvieron en una LC analítica Shimadzu / Plataforma LC MICROMASS^ (ESI+) a 220nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna PHENOMENEX Luna 3ym C18, 2 x 50mm, con un gradiente de 0-100% de B (B = acetonitrilo calidad HPLC al 90%/ ácido trifluoroacético al 0.1%/ agua calidad HPLC al 10%) , (A = agua calidad HPLC al 90% / ácido trifluoroacético al 0.1%/ acetonitrilo calidad HPLC al 10%), en 4 minutos con un mantenimiento de 1 minuto a un caudal de 0.8 ml/minuto. La pureza HPLC se determinó usando una LC analítica Shimadzu a 254nm y 256nm con una columna Waters Sunfire C18 3.5pm 4.6 x 150mm que emplea agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético al 0.1% con un gradiente de 10-100% de B (B = acetonitrilo calidad HPLC al 95%/ ácido trifluoroacético al 0.1%/ agua calidad HPLC al 5%) , (A = agua calidad HPLC al 95% / ácido trifluoroacético al 0.1%/ acetonitrilo calidad HPLC al 5%), en 10 minutos con un mantenimiento de 10 minutos a un caudal de 1 ml/minuto. La pureza HPLC se confirmó entonces con un sistema y columna de disolvente ortogonal usando una LC analítica Shimadzu con una columna Waters XBridge Phenyl C18 3.5µp? 4.6 x 150mm que emplea agua/metanol/ bicarbonato amónico 10 mM con un gradiente de 10-100% de B (B = metanol calidad HPLC al 95%/ bicarbonato amónico 10 mM / agua calidad HPLC al 5%) , (A = agua calidad HPLC al 95% / bicarbonato amónico 10 mM / metanol calidad HPLC al 5%) , en 10 minutos con un mantenimiento de 10 minutos a un caudal de 1 ml/minuto. RM de XH (400 Hz, THF-d8) d ppm 0.93 (d, J=6.53 Hz, 6 H) , 1.87 (m, 3 H) , 2.90 (d, J=4.77 Hz , 3 H) , 3.08 - 3.12 (m, 2 H) , 3.16 - 3.20 (m, 2 H) , 3.31 (d, J=9.54 Hz, 2 H) , 3.95 - 4.11 (m, 3 H) , 4.23 - 4.31 (m, 1 H) , 4.35 (s ancho, 1 H) , 7.08 (d, J=8.78 Hz, 1 H) , 7.25 (t, J=8.66 Hz, 2 H) , 7.45 (dd, J=8.53, 1.76 Hz, 1 H) , 7.54 (t, J=5.65 Hz , 1 H) , 7.62 (d, J=8.53 Hz, 1 H) , 7.84 (dd, J=8.53, 2.26 Hz, 1 H) , 7.88 (d, J=2.01 Hz , 1 H) , 7.91 (d, J=4.02 Hz, 1 H) , 7.98 - 8.07 (m, 3 H) . LCEM m/z 574.5 (M+H) , Tr = 2.390 min. HPLC (Sunfire C18) Tr = 6.870 min. , 99.3% de pureza y (XBridge phenyl C18) Tr = 10.973 min., 99.2% de pureza. 2 - (2 -Bromoetil ) morfolin-4 -carboxilato de tere-butilo A un matraz de fondo redondo de 25 mi se añadió 2- (morfolin-2-il) etanol (100 mg, 0.762 mmol) , DCM (1 mi) y trietilamina (0.106 mi, 0.762 mmol). Se añadió entonces, gota a gota mediante una jeringa dicarbonato de di-terc-butilo (0.177 mi, 0.762 mmol) en DCM (1 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno durante 3 horas. Se eliminaron los volátiles y se tomó la RMN del aceite incoloro (176 mg, 100% de rendimiento, 96% de pureza) . RMN de 1H (500 MHz, DMS0-d6) d ppm 1.39 (s, 9 H) , 1.47 - 1.61 (m, 2 H) , 2.83 (s ancho, 1 H) , 3.28 - 3.42 (m, 3 H) , 3.46 (c, .7=6.10 Hz, 2 H) , 3.68 (d, J=11.29 Hz , 1 H) , 3.76 (d, J=10.38 Hz, 2 H) , 4.45 (t, J=5.04 Hz , 1 H) .
A un matraz de fondo redondo de' 25 mi a 0 °C se añadió 2- (2-hidroxietil) morfolina-4 -carboxilato de terc-butilo (0.176 g, 0.762 mmol), DCM (4 mi), lH-imidazol (0.104 g, 1.524 mmol) , perbromometano (0.379 g, 1.143 mmol) y trifenilfosfina (0.190 g, 0.723 mmol) . La mezcla se agitó durante la noche lentamente alcanzando a la temperatura ambiente. La solución amarilla se diluyó de nuevo con 50 mi de DCM, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se filtró. El producto bruto se hizo pasar a través de un tapón de gel de sílice y se eliminó el disolvente dando 213 mg de un aceite amarillo claro. RMN de 1H (400 MHz , DMS0-d6) d ppm 1.40 (s, 9 H) , 1.94 (c, J=6.86 Hz , 1 H) , 2.56 - 2.66 (m, 1 H) , 2.76 - 2.91 (m, 1 H) , 3.35 - 3.47 (m, 4 H) , 3.50 - 3.61 (m, 1 H) , 3.68 (s ancho, 1 H) , 3.74 - 3.86 (m, 2 H) . 5- (2- (2- (Dimetilamino) etoxi) -5- (1- fenilciclopropilcarbamoil) fenil) -2- (4-fluorofenil) -N- metilbenzofuran-3 -carboxamida, TFA A un vial de microondas pequeño se añadió 2- (4-fluorofenil) -5- (2-hidroxi-5- (1-fenilciclopropilcarbamoil) fenil) -2V-metilbenzofuran-3 -carboxamida (11.3 mg, 0.022 mmol) (obtenida de la desmetilación del precursor metoxi usando complejo de tribromuro de boro-sulfuro de metilo (1.2-dicloroetano, 90 °C) ) , dioxano (2 mi), trifenilfosfina (105 mg, 0.400 mmol) , 2 - (dimetilamino) etanol (0.025 mi, 0.250 mmol) y azodicarboxilato de di- ere-butilo (69.1 mg, 0.300 mmol). El vial se selló y la mezcla de reacción se sometió a calentamiento en microondas (140 °C) durante 20 minutos en un BIOTAGE® Initiator. El disolvente se eliminó en una corriente de nitrógeno, el producto bruto se recogió en 2ml de acetonitrilo y se purificó usando una HPLC preparativa Shimadzu que emplea acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético donde el disolvente A era acetonitrilo al 10% / 90% de agua/ ácido trifluoroacético al 0.1% y el disolvente B era agua al 10% / acetonitrilo al 90%/ ácido trifluoroacético al 0.1% con una columna Sunfire 5µp? C18 19 x 150mm a un gradiente de 20-100% de B y un caudal de 20 ml/minutos durante 20 minutos con un mantenimiento de 5 minutos. El disolvente se eliminó dando 14.5 mg (90% de rendimiento) de 5- (2- (2- (dimetilamino) etoxi) -5- ( 1- fenilciclopropilcarbamoil ) fenil) -2- (4-fluorofenil) -N-metilbenzofuran-3-carboxamida, sal TFA como un sólido blanco. Los datos de LC/EM se obtuvieron en una LC analítica Shimadzu / Plataforma LC MICROMASS® (ESI+) a 220nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna Sunfire 5µ?t? C18, 4.6 x 50mm, con un gradiente de 0-100% de B (B = metanol calidad HPLC al 90%/ TFA al 0.1%/ agua calidad HPLC al 10%), (A = agua calidad HPLC al 90% / TFA al 0.1%/ metanol calidad HPLC al 10%) , en 4 minutos con 1 minuto de mantenimiento a un caudal de 4 ml/minuto. La pureza HPLC se determinó usando una LC analítica Shimadzu a 254nm y 256nm con una columna Waters Sunfire C18 3.5µ?? 4.6 x 150mm que emplea agua/acetonitrilo/ ácido trifluoroacético al 0.1% con un gradiente de 10-100% de B (B = acetonitrilo calidad HPLC al 95%/ ácido trifluoroacético al 0.1%/ agua calidad HPLC al 5%) , (A = agua calidad HPLC al 95% / ácido trifluoroacético al 0.1%/ acetonitrilo calidad HPLC al 5%), en 10 minutos con un mantenimiento de 10 minutos a un caudal de 1 ml/minuto. La pureza HPLC se confirmó entonces con un sistema y columna de disolvente ortogonal usando una LC analítica Shimadzu con una columna a Gemini C18 3. Opm 4.6 x 150mm que emplea agua/metanol/ bicarbonato amónico 10 mM con un gradiente de 10-100% de B (B = metanol calidad HPLC al 95%/ bicarbonato amónico 10 mM / agua calidad HPLC al 5%) , (A = agua calidad HPLC al 95% / bicarbonato amónico 10 mM / metanol calidad HPLC al 5%) , en 10 minutos con un mantenimiento de 10 minutos a un caudal de 1 ml/minuto. El espectro de RMN se registró a temperatura ambiente usando un espectrómetro Bruker DRX400. Los desplazamientos químicos se expresaron en ppm relativas al disolvente deuterado usado. Las constantes de acoplamiento se expresaron en hertz. La multiplicidad de los picos se expresó usando las siguientes abreviaturas: s (singlete) , d (doblete) , dd (doblete de dobletes) , t (triplete) , ra (multiplete) , a (ancho). RMN de 1H (400 MHz, THF-d8) d pm 1.22 - 1.27 (m, 2 H) , 1.28 - 1.33 (m, 2 H) , 2.70 (s, 6 H) , 2.90 (d, J=4.52 Hz , 3 H) , 3.41 - 3.46 (m, 2 H) , 4.47 - 4.53 (m, 2 H) , 7.06 - 7.12 (m, 1 H) , 7.14 .- 7.27 (ra, 5 H) , 7.28 - 7.35 (m, 2 H) , 7.47 (dd, J=8.53, 1.76 Hz, 1 H) , 7.54 - 7.61 (m, 2 H) , 7.89 (dd, J"=8.53, 2.26 Hz, 1 H) , 7.94 (dd, J=4.02, 2.01 Hz, 2 H) , 8.03 - 8.10 (m, 2 H) , 8.28 (s, 1 H) . LCEM m/z 592.4 (M+H) , Tr = 2.065 min. Tr de HPLC = 7.025 min. (Sunfire C18) , 95.2 % de pureza y 11.979 min. (Gemini C18) , 95.7 % de pureza. 5- (2- (2- (Dimetilamino) etoxi) -5- (1- (piridin-2- il) ciclopropilcarbamoil) fenil) -2- (4 - fluorofenil ) -N- metilbenzofuran- 3 -carboxamida, TFA Los datos de LC/EM se obtuvieron en una LC analítica Shimadzu / Plataforma LC MICROMASS® (ESI+) a 220nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna Sunfire 5µp? C18, 4.6 x 50mm, con un gradiente de 0-100% de B (B = metanol calidad HPLC al 90%/ ácido trifluoroacético al 0.1% / agua calidad HPLC al 10%) , (A = agua calidad HPLC al 90% / ácido trifluoroacético al 0.1% / metanol calidad HPLC al 10%) , en 4 minutos con un mantenimiento de 1 minuto a un caudal de 0.8 ml/minuto. La pureza HPLC se determinó usando una LC analítica Shimadzu a 254nm y 256nm con una columna Waters Sunfire C18 3.5µp? 4.6 x 150mm que emplea agua/acetonitrilo/ ácido trifluoroacético al 0.1% con un gradiente de 10-100% de B (B = acetonitrilo calidad HPLC al 95%/ ácido trifluoroacético al 0.1%/ agua calidad HPLC al 5%) , (A = agua calidad HPLC al 95% / ácido trifluoroacético al 0.1%/ acetonitrilo calidad HPLC al 5%), en 10 minutos con un mantenimiento de 10 minutos a un caudal de 1 ml/minuto. La pureza HPLC se confirmó entonces con un sistema y columna de disolvente ortogonal usando una LC analítica Shimadzu con una columna PHENOMENEX® Gemini C18 3. ?µp? 4.6 x 150mm que emplea agua/metanol/ bicarbonato amónico 10 mM con un gradiente de 10-100% de B (B = metanol calidad HPLC al 95%/ bicarbonato amónico 10 mM / agua calidad HPLC al 5%) , (A = agua calidad HPLC al 95% / bicarbonato amónico 10 mM / metanol calidad HPLC al 5%) , en 10 minutos con un mantenimiento de 10 minutos a un caudal de 1 ml/minuto. RMN de XH (400 MHz , THF-ds) d ppm 1.32 - 1.37 (m, 2 H) , 1.59 -1.65 (m, 2 H) , 2.77 (s, 6 H) , 2.90 (d, J=4.77 Hz, 3 H) , 3.47 - 3.54 (m, 2 H) , 4.48 - 4.55 (m, 2 H) , 7.17 (d, ,7=8.53 Hz , 1 H) , 7.20 - 7.27 (m, 2 H) , 7.31 (dd, J=6.90, 5.65 Hz , 1 H) , 7.49 - 7.59 (m, 2 H) , 7.61 - 7.70 (m, 2 H) , 7.86 (td, J=7.78, I.51 Hz, 1 H) , 7.94 (dd, J=8.53, 2.26 Hz, 1 H) , 7.97 (d, J=1.00 Hz, 1 H) , 7.99 - 8.09 (m, 3 H) , 8.54 (d, J=4.27 Hz, 1 H) , 9.07 (s, 1 H) . LCEM Tr = 2.412 min., m/z 593.4 (M+H) . Tr de HPLC = 5.185 min. (Sunfire C18) , 96.4 % de pureza y II.558 min. (Gemini C18) , 98.2 % de pureza. 2- (4-Fluorofenil) -5- (2-metoxi-5- (1- (piridin-2- il) ciclopropilcarbamoil) fenil) -N-met ilbenzofuran-3 - carboxamida Los datos de LC/EM se obtuvieron en una LC analítica Shimadzu / Plataforma LC MICROMASS® (ESI+) a 220nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna PHENOMENEX® Luna 10 µ? C18, 3.0 x 50mm, con un gradiente de 0-100% de B (B = metanol calidad HPLC al 90%/ ácido trifluoroacético al 0.1% / agua calidad HPLC al 10%) , (A = agua calidad HPLC al 90% / ácido trifluoroacético al 0.1% / metanol calidad HPLC al 10%) , en 4 minutos con un mantenimiento de 1 minuto a un caudal de 5 mi /minuto. La pureza HPLC se determinó usando una LC analítica Shimadzu a 254nm y 256nm con una columna Waters Sunfire C18 3.5µ?? 4.6 x 150mm que emplea agua/acetonitrilo/ ácido trifluoroacético al 0.1% con un gradiente de 10-100% de B (B = acetonitrilo calidad HPLC al 95%/ ácido trifluoroacético al 0.1%/ agua calidad HPLC al 5%) , (A = agua calidad HPLC al 95% / ácido trifluoroacético al 0.1%/ acetonitrilo calidad HPLC al 5%) , en 10 minutos con un mantenimiento de 10 minutos a un caudal de 1 ml/minuto. La pureza HPLC se confirmó entonces con un sistema y columna de disolvente ortogonal usando una LC analítica Shimadzu con una columna PHENOMENEX® Gemini C18 3.0 \im 4.6 x 150mm que emplea agua/metanol/ bicarbonato amónico 10 mM con un gradiente de 10-100% de B (B = metanol calidad HPLC al 95%/ bicarbonato amónico 10 mM / agua calidad HPLC al 5%) , (A = agua calidad HPLC al 95% / bicarbonato amónico 10 mM / metanol calidad HPLC al 5%) , en 10 minutos con un mantenimiento de 10 minutos a un caudal de 1 ml/minuto. RMN de ? (400 MHz, DMS0-d6) d ppm 1.31 - 1.40 (m, 2 H) , 1.56 -1.65 (m, 2 H) , 2.82 (d, J=4.52 Hz, 3 H) , 3.85 (s, 3 H) , 7.24 (d, J=8.53 Hz, 1 H) , 7.30 (dd, J=6.78, 5.52 Hz, 1 H) , 7.39 (t, J=8.91 Hz, 2 H) , 7.46 (d, J=8.03 Hz, 1 H) , 7.52 (dd, J=8.53, 1.76 Hz, 1 H) , 7.68 - 7.75 (m, 2 H) , 7.86 (s, 1 H) , 7.93 - 8.02 (m, 4 H) , 8.45 (d, J=4.52 Hz , 1 H) , 8.49 (d, J=4.27 Hz, 1 H) , 9.23 (s, 1 H) . LCEM Tr = 2.557 min., m/z 536.10 (M+H) . Tr de HPLC = 6.683 min. (Sunfire C18) , 96.3 % de pureza y 11.493 min. (Gemini C18) , 99.5 % de pureza 2- (4-Fluorofenil) -5- (2 -hidroxi -5 - (1- (piridin-2- il) ciclopropilcarbamoil ) fenil) -N-metilbenzofuran-3 - carboxamida A un matraz de fondo redondo de 100 mi equipado con un condensador de reflujo se añadió 2- (4-fluorofenil) -5- (2-metoxi-5- (1-(piridin-2-il) ciclopropilcarbamoil) fenil) -N-metilbenzofuran-3-carboxamida (400 g, 0.747 mmol) , DCE (42 mi) y complejo de tribromuro de boro-sulfuro de metilo (1868 mg, 5.97 mmol). La solución se colocó en nitrógeno y se agitó durante la noche a 90 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se inactivo con metanol y se evaporó casi hasta sequedad. La mezcla se recogió en 10 mi de metanol y se purificó usando una HPLC preparativa Shimadzu que emplea metanol/agua/ácido trifluoroacético al 0.1% donde el disolvente A era metanol al 10% / agua al 90% / ácido trifluoroacético al 0.1% y el disolvente B era agua al 10% / metanol al 90% / ácido trifluoroacético al 0.1% con una columna PHENOMENEX8 Luna 10 m C18 30xl00mm a un gradiente de 40-100% de B y un caudal de 40 ml/minutos durante 10 minutos con un mantenimiento de 5 minutos. El disolvente se evaporó dando 234 mg (60% de rendimiento) de 2- (4-fluorofenil) -5- (2-hidroxi-5- (1- (piridin-2- il) ciclopropilcarbamoil) fenil) -N-metilbenzofuran-3-carboxamida como un sólido blanco. Los datos de LC/EM se obtuvieron en una LC analítica Shimadzu / Plataforma LC MICRC-MASS® (ESI+) a 220nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna Sunfire 5pm C18, 4.6 x 50mm, con un gradiente de 0-100% de B (B = metanol calidad HPLC al 90%/ ácido trifluoroacético al 0.1% / agua calidad HPLC al 10%), (A = agua calidad HPLC al 90% / ácido trifluoroacético al 0.1% / metanol calidad HPLC al 10%) , en 4 minutos con 1 minuto de mantenimiento a un caudal de 4 ml/minuto. RMN de ¾ (400 MHz, THF-d8) d ppm 1.25 - 1.31 (m, 2 H), 1.59 - 1.66 (m, 2 H) , 2.90 (d, J=4.52 Hz, 3 H) , 6.91 (d, J=8.53 Hz, 1 H) , 7.08 (dd, J=6.90, 5.40 Hz, 1 H) , 7.17 - 7.24 (m, 2 H) , 7.45 - 7.65 (m, 5 H) , 7.79 (dd, J=8.41, 2.13 Hz, 1 H) , 7.88 (d, J=1.25 Hz, 1 H) , 7.93 (d, .7=2.01 Hz, 1 H) , 8.08 - 8.17 (m, 2 H) , 8.39 - 8.45 (ra, 1 H) , 8.49 (s ancho, 1 H) . LCEM Tr = 1.495 min., m/z 522.33 (M+H) , 94% de pureza. 2- (4-Fluorofenil) -5- (2- (2-hidroxietoxi) -5- (1- fenilciclopropilcarbamoil) fenil) -N-metilbenzofuran-3 - carboxamida A un vial pequeño con tapa a rosca se añadió 2- (4- fluorofenil) -5- (2-hidroxi-5- (1-fenilciclopropilcarbamoil ) fenil) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida (19.5 mg, 0.037 mmol) en DMF (1.3 ml) , (2-bromoetoxi) ( fcerc-butil ) dimetilsilano (0.024 ml , 0.112 mmol) y DBU (1 , 8-diazabiciclo [5 , 4 , 0] undec-7 -eno, 0.023 ml, 0.150 mmol) . El vial se tapó y se agitó a 80 °C durante 18 horas. El DMF se eliminó en una corriente de nitrógeno dando 5- (2- (2- (terc-butildimetilsililoxi) etoxi) -5- (1-fenilciclopropilcarbamoil) fenil) -2- (4-fluorofenil) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida como un aceite color castaño. A la mezcla se añadieron entonces 1.3 ml de tetrahidrofurano junto con 2 eq. de HC1 1 M (0.075 ml , 0.075 mmol) . La solución se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se transfirió a un embudo de separación, se diluyó con acetato de etilo, se lavó secuencialmente con bicarbonato sódico, salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. La mezcla producto se filtró y se evaporó el disolvente. El producto bruto se recogió en 1.8 ml de acetonitrilo y 200 µ? de DMF y se purificó usando una HPLC preparativa Shimadzu que emplea acetonitrilo/agua/ ácido trifluoroacético donde el disolvente A era acetonitrilo al 10% / 90% de agua/ ácido trifluoroacético al 0.1% y el disolvente B era agua al 10% / acetonitrilo al 90%/ ácido trifluoroacético al 0.1% con una columna Sunfire C18 19 x 150mm a un gradiente de 20-100% de B y un caudal de 20 mi/minutos durante 20 minutos con un mantenimiento de 5 minutos. Se obtuvieron 15.2 mg de 2- (4-fluorofenil) -5- (2- (2-hidroxietoxi) -5- (1-fenilciclopropilcarbamoil) fenil) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida (70% de rendimiento, 2 etapas) después de evaporar el disolvente. Los datos de LC/EM se obtuvieron en una LC analítica Shimadzu / Plataforma LC MICROMASS* (ESI+) a 220nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna Sunfire 5µt? C18, 4.6 x 50mm, con un gradiente de 0-100% de B (B = metanol calidad HPLC al 90%/ ácido trifluoroacético al 0.1% / agua calidad HPLC al 10%), (A = agua calidad HPLC al 90% / ácido trifluoroacético al 0.1% / metanol calidad HPLC al 10%), en 4 minutos con 1 minuto de mantenimiento a un caudal de 4 ml/minuto. La pureza HPLC se determinó usando una LC analítica Shimadzu a 254nm y 256nm con una columna Waters Sunfire C18 3.5µp? 4.6 x 150mm que emplea agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético al 0.1% con un gradiente de 10-100% de B (B = acetonitrilo calidad HPLC al 95%/ ácido trifluoroacético' al 0.1%/ agua calidad HPLC al 5%) , (A = agua calidad HPLC al 95% / ácido trifluoroacético al 0.1%/ acetonitrilo calidad HPLC al 5%), en 10 minutos con un mantenimiento de 10 minutos a un caudal de 1 ml/minuto. La pureza HPLC se confirmó entonces con un sistema y columna de disolvente ortogonal usando una LC analítica Shimadzu con una columna a Gemini C18 3.0µp\ 4.6 x 150mm que emplea agua/metanol / bicarbonato amónico 10 mM con un gradiente de 10-100% de B (B = metanol calidad HPLC al 95%/ bicarbonato amónico 10 mM / agua calidad HPLC al 5%) , (A = agua calidad HPLC al 95% / bicarbonato amónico 10 mM / metanol calidad HPLC al 5%) , en 10 minutos con un mantenimiento de 10 minutos a un caudal de 1 ml/minuto. RMN de XH (400 MHz , THF-d8) d ppm 1.20 - 1.27 (m, 2 H) , 1.28 -1.36 (m, 2 H) , 2.87 - 2.96 (m, 3 H) , 3.75 - 3.83 (m, 3 H) , 4.10 (t, J=4.89 Hz, 2 H) , 7.04 - 7.13 (m, 2 H) , 7.16 - 7.25 (m, 4 H) , 7.29 - 7.35 (m, 2 H) , 7.43 (d, J=4.27 Hz, 1 H) , 7.51 - 7.59 (m, 2 H) , 7.87 (dd, .7=8.53, 2.26 Hz, 1 H) , 7.94 (d, J=2.26 Hz, 1 H) , 8.02 (s, 1 H) , 8.11 - 8.18 (m, 2 H) , 8.25 (s, 1 H) . LCEM Tr = 2.671min., m/z 565.3 (M+H) . Tr de HPLC = 9.454 min. (Sunfire C18) , 95.0 % de pureza y 11.611 min. (Gemini C18) , 99.7 % de pureza. 2- (4-Fluorofenil) -5- (2- (2-hidroxietoxi) -5- (1- (piridin-2-il) - ciclopropilcarbamoil ) fenil) -.W-metilbenzofuran-3-carboxamida Los datos de LC/EM se obtuvieron en una LC analítica Shimadzu / Plataforma LC MICROMASS® (ESI+) a 220nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna PHENOMENEX Luna 3ym C18, 2 ? 50mm, con un gradiente de 0-100% de B (B = acetonitrilo calidad HPLC al 90%/ ácido trifluoroacético al 0.1%/ agua calidad HPLC al 10%), (A = agua calidad HPLC al 90% / ácido trifluoroacético al 0.1%/ acetonitrilo calidad HPLC al 10%) , en 4 minutos con un mantenimiento de 1 minuto a un caudal de 0.8 mi/minuto. La pureza HPLC se determinó usando una LC analítica Shimadzu a 254nm y 256nm con una columna Waters Sunfire C18 3.5mm 4.6 x 150mm que emplea agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético al 0.1% con un gradiente de 10-100% de B (B = acetonitrilo calidad HPLC al 95%/ ácido trifluoroacético al 0.1%/ agua calidad HPLC al 5%) , (A = agua calidad HPLC al 95% / ácido trifluoroacético al 0.1%/ acetonitrilo calidad HPLC al 5%), en 10 minutos con un mantenimiento de 10 minutos a un caudal de 1 ml/minuto. La pureza HPLC se confirmó entonces con un sistema y columna de disolvente ortogonal usando una LC analítica Shimadzu con una columna Waters XBridge Phenyl C18 3.5µp? 4.6 x 150mm que emplea agua/metanol/ bicarbonato amónico 10 mM con un gradiente de 10-100% de B (B = metanol calidad HPLC al 95%/ bicarbonato amónico 10 mM / agua calidad HPLC al 5%) , (A = agua calidad HPLC al 95% / bicarbonato amónico 10 mM / metanol calidad HPLC al 5%) , en 10 minutos con un mantenimiento de 10 minutos a un caudal de 1 ml/minuto. RMN de XH (400 MHz , THF-d8) d ppm 1.23 - 1.29 (m, 2 H) , 1.62 - 1.68 (m, 2 H) , 2.91 (d, J=4.77 Hz, 3 H) , 3.80 (t, J=4.77 Hz, 2 H) , 4.13 (t, J=4.89 Hz , 2 H) , 6.99 (m, 1 H) , 7.14 (d, J=8.53 Hz, 1 H) , 7.17 - 7.25 (m, 2 H) , 7.37 - 7.47 (m, 2 H) , 7.49 - 7.61 (ra, 3 H) , 7.93 (dd, J=8.53, 2.26 Hz, 1 H) , 8.00 (d, J=2.26 Hz, 1 H) , 8.03 - 8.06 (m, 1 H) , 8.11 -8.18 (m, 2 H) , 8.33 (s, 1 H) , 8.35 - 8.41 (m, 1 H) . LCEM m/z 566.4 (M+H) , Tr = 2.038 min. HPLC (Sunfire C18) Tr = 5.916min., 100% de pureza y (XBridge phenyl C18) Tr = 10.474min., 100% de pureza. 5- (2- ( 2 -Amino-2 -oxoetoxi) -5- (1- fenilciclopropilcarbamoil) fenil) -2- (4-fluorofenil) -N- metilbenzofuran-3 -carboxamida A un vial pequeño con tapa a rosca se añadió 2- (4-fluorofenil) -5- (2-hidroxi-5- (1-fenilciclopropilcarbamoil) fenil) -N-metilbenzofuran-3-carboxamida (15.6 mg, 0.030 mmol) en DMF (2 mi) , 2-bromoacetamida (41.4 mg, 0.300 mmol) , y DBU (1 , 8-diazabiciclo [5 , 4 , 0] undec-7-eno, 0.060 mi, 0.400 mmol) . El vial se tapó y se agitó a 75 °C durante la noche. La mezcla de reacción bruta se enfrió, se evaporó, se recogió en 2 mi de acetonitrilo y se purificó usando una HPLC preparativa Shimadzu que emplea acetonitrilo/agua/ ácido trifluoroacético donde el disolvente A era acetonitrilo al 10% / 90% de agua/ ácido trifluoroacético al 0.1% y el disolvente B era agua al 10% / acetonitrilo al 90%/ ácido trifluoroacético al 0.1% con una columna XTERRA® C18 19 x 100mm a un gradiente de 25-100% de B y un caudal de 25 ml/minutos durante 12 minutos con un mantenimiento de 8 minutos . El disolvente se evaporó durante la noche dando 9.9 mg (54.9% de rendimiento) de carboxamida como un sólido blanco. Los datos de LC/EM se obtuvieron en una LC analítica Shimadzu / Plataforma LC MICRC-MASS* (ESI+) a 220nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna Sunfire 5pm C18, 4.6 x 50mm, con un gradiente de 0-100% de B (B = acetonitrilo calidad HPLC al 90% / ácido trifluoroacético al 0.1% / agua calidad HPLC al 10%) , (A = agua calidad HPLC al 90% / ácido trifluoroacético al 0.1% / acetonitrilo calidad HPLC al 10%), en 4 minutos con 1 minuto de mantenimiento a un caudal de 4 ml/minuto. La pureza HPLC se determinó usando una LC analítica Shimadzu a 254nm y 256nm con una columna aters Sunfire C18 3.5µ?t? 4.6 x 150mm que emplea agua/acetonitrilo/ ácido trifluoroacético al 0.1% con un gradiente de 10-100% de B (B = acetonitrilo calidad HPLC al 95%/ ácido trifluoroacético al 0.1%/ agua calidad HPLC al 5%), (A = agua calidad HPLC al 95% / ácido trifluoroacético al 0.1%/ acetonitrilo calidad HPLC al 5%) , en 10 minutos con un mantenimiento de 10 minutos a un caudal de 1 ml/minuto. La pureza HPLC se confirmó entonces con un sistema y columna de disolvente ortogonal usando una LC analítica Shimadzu con una columna a Gemini C18 3. ?µp? 4.6 x 150mm que emplea agua/metanol/ bicarbonato amónico 10 mM con un gradiente de 10-100% de B (B = metanol calidad HPLC al 95%/ bicarbonato amónico 10 mM / agua calidad HPLC al 5%) , (A = agua calidad HPLC al 95% / bicarbonato amónico 10 mM / metanol calidad HPLC al 5%) , en 10 minutos con un mantenimiento de 10 minutos a un caudal de 1 ml/minuto. RMN de ¾ (400 MHz, THF-d8) d ppm 1.21 - 1.26 (m, 2 H) , 1.26 - 1.33 (m, 2 H) , 2.87 - 2.92 (m, 3 H) , 4.47 (s, 2 H) , 7.05 - 7.13 (m, 2 H) , 7.15 - 7.25 (m, 4 H) , 7.27 - 7.34 (m, 2 H) , 7.45 - 7.51 (m, 1 H) , 7.52 - 7.61 (m, 2 H) , 7.84'- 7.92 (m, 2 H) , 7.93 - 8.00 (m, 2 H) , 8.09 - 8.20 (m, 3 H) , 8.29 (s, 1 H) . LCEM Tr = 2.522min., m/z 578.3(M+H). Tr de HPLC = 8.693 min. (Sunfire C18) , 91.0 % de pureza y 11.423 min. (Gemini C18) , 92 % de pureza. 5- (2- (2-Amino-2-oxoetoxi) -5- (1- (piridin-2- il) ciclopropilcarbamoil) fenil) -2- (4-fluorofenil) -N- metilbenzofuran-3 -carboxamida Los datos de LC/EM se obtuvieron en una LC analítica Shimadzu / Plataforma LC MICROMASS (ESI+) a 220nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna PHENOMENEX* Luna 3µt? C18, 2 x 50mm, con un gradiente de 0-100% de B (B = acetonitrilo calidad HPLC al 90% / ácido trifluoroacético al 0.1% / agua calidad HPLC al 10%), (A = agua calidad HPLC al 90% / ácido trifluoroacético al 0.1% / acetonitrilo calidad HPLC al 10%) , en 4 minutos con un mantenimiento de 1 minuto a- un caudal de 0.8 mi /minuto. La pureza HPLC se determinó usando una LC analítica Shimadzu a 254nm y 256nm con una columna aters Sunfire C18 3.5pm 4.6 x 150mm que emplea agua/acetonitrilo/ ácido trifluoroacético al 0.1% con un gradiente de 10-100% de B (B = acetonitrilo calidad HPLC al 95%/ ácido trifluoroacético al 0.1%/ agua calidad HPLC al 5%) , (A = agua calidad HPLC al 95% / ácido trifluoroacético al 0.1%/ acetonitrilo calidad HPLC al 5%) , en 10 minutos con un mantenimiento de 10 minutos a un caudal de 1 ml/minuto. La pureza HPLC se confirmó entonces con un sistema y columna de disolvente ortogonal usando una LC © analítica Shimadzu con una columna PHENOMENEX Gemini C18 3. ?µp? 4.6 x 150mm que emplea agua/metano1/ bicarbonato amónico 10 mM con un gradiente de 10-100% de B (B = metanpl calidad HPLC al 95%/ bicarbonato amónico 10 mM / agua calidad HPLC al 5%), (A = agua calidad HPLC al 95% / bicarbonato amónico 10 mM / metanol calidad HPLC al 5%) , en 10 minutos con un mantenimiento de 10 minutos a un caudal de 1 ml/minuto. R N de (400 MHz, THF-dg) d ppm 1.25 - 1.37 (m, 2 H) , 1.57 - 1.67 (m, 2 H) , 2.88 - 2.96 (m, 3 H) , 4.49 (s, 2 H) , 6.51 (s ancho, 1 H) , 6.79 (s ancho, 1 H) , 7.10 (d, J=8.78 Hz, 1 H) , 7.17 - 7.27 (m, 3 H) , 7.52 - 7.66 (m, 4 H) , 7.72 - 7.82 (m, 1 H) , 7.94 (dd, J=8.53, 2.26 Hz , 1 H) , 7.99 (s, 1 H) , 8.03 (d, J=2.26 Hz, 1 H) , 8.08 - 8.18 (m, 2 H) , 8.50 (d, 7=4.27 HZ, 1 H) , 8.91 (s ancho, 1 H) . LCEM Tr = 2.578min., m/z 580.3 (M + 2H) . Tr de HPLC = 9.368 min. (Sunfire C18) , 96.0 % de pureza y 10.756 min. (Gemini C18) , 97.9 % de purez . 5- (2- (2-Aminoetoxi) -5- (1-fenilciclopropilcarbamoil) fenil) -2- (4-fluorofenil) -N-metilbenzofuran-3-carboxamida, TFA A un vial de 3.54 mi se añadió 2- (4-fluorofenil) -5- (2-hidroxi-5- ( 1- fenilciclopropilcarbamoil ) fenil) -N- metilbenzofuran-3 -carboxamida (40.2 mg, 0.078 mmol) en 3 mi de DMF junto con 3 equivalentes de 2- (2-bromoetil) isoindolin- 1.3-diona (58.8 mg, 0.232 mmol) y 4 equivalentes de DBU (1.8- diaza biciclo [5 , 4 , 0] undec-7-eno, 0.046 mi, 0.308 mmol). El vial se tapó y se agitó a 75 °C durante la noche. La mezcla de reacción bruta se evaporó, se recogió en 2 mi de acetonitrilo y se purificó usando una HPLC preparativa Shimadzu que emplea acetonitrilo/agua/ ácido trifluoroacético al 0.1% donde el disolvente A era acetonitrilo al 10% / 90% de agua/ ácido trifluoroacético al 0.1% y el disolvente B era agua al 10% / acetonitrilo al 90%/ ácido trifluoroacético al 0.1% con una columna XTERRA® C18 19 x lOOmm a un gradiente de 25-100% de B y un caudal de 25 ml/minutos durante 12 minutos con un mantenimiento de 8 minutos. El disolvente se evaporó proporcionando 10.7 mg del intermedio ftalimida como un sólido blanco. Los datos de LC/EM se obtuvieron en una LC analítica Shimadzu / Plataforma LC MICROMASS® (ESI+) a 220nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna Sunfire 5µt? C18, 4.6 x 50mm, con un gradiente de 0-100% de B (B = metanol calidad HPLC al 90%/ ácido trifluoroacético al 0.1% / agua calidad HPLC al 10%) , (A = agua calidad HPLC al 90% / ácido trifluoroacético al 0.1% / metanol calidad HPLC al 10%) , en 4 minutos con 1 minuto de mantenimiento a un caudal de 4 ml/minuto. LCEM m/z 694.4 (M+H) , Tr = 3.128 min., 93.7% de pureza. A un vial pequeño con tapa a rosca se añadió el intermedio ftalimida, 5- (2- (2- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il) etoxi) -5- (1-fenilciclopropilcarbamoil) fenil) -2- (4-fluorofenil) -iV-metilbenzofuran-3 -carboxamida (10.7 mg, 0.015 mmol) en 2ml de metanol e hidrazina anhidra (0.780 µ? , 0.025 mmol) . El vial se colocó en un baño de aceite previamente equilibrado ajustado a 75°C y la solución se llevó a reflujo durante 90 minutos. El producto se enfrió hasta temperatura ambiente y se evaporó el disolvente. El aceite resultante se diluyó con 10ml de DCM, se lavó con lml de NaOH 0.5M y se extrajo. El disolvente se evaporó y el producto bruto se recogió en 1.8 mi de acetonitrilo y 200 µ? de DMF y se purificó usando una HPLC preparativa Shimadzu que emplea acetonitrilo/agua/ ácido trifluoroacético donde el disolvente A era acetonitrilo al 10% / 90% de agua/ ácido trifluoroacético al 0.1% y el disolvente B era agua al 10% / acetonitrilo al 90%/ ácido trifluoroacético al 0.1% con una columna Sunfire C18 19 x 150mm a un gradiente de 20-100% de B y un caudal de 20 mi/minutos durante 20 minutos con un mantenimiento de 5 minutos. El disolvente se evaporó dando 7.0 mg (14% de rendimiento, 2 etapas) de 5- (2- (2-aminoetoxi) -5- (1-fenilciclopropilcarbamoil) fenil) -2- (4-fluorofenil) -N-metilbenzofuran-3-carboxamida, TFA como un sólido blanco. Los datos de LC/EM se obtuvieron en una LC analítica Shimadzu / Plataforma LC MICROMASS® (ESI+) a 220nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna Sunfire 5ym C18, 4.6 x 50mm, con un gradiente de 0-100% de B (B = metanol calidad HPLC al 90%/ ácido trifluoroacético al 0.1% / agua calidad HPLC al 10%) , (A = agua calidad HPLC al 90% / ácido trifluoroacético al 0.1% / metanol calidad HPLC al 10%) , en 4 minutos con 1 minuto de mantenimiento a un caudal de 4 ml/minuto. La pureza HPLC se determinó usando una LC analítica Shimadzu a 254nm y 256nm con una columna Waters Sunfire C18 3.5µt? 4.6 x 150mm que emplea agua/acetonitrilo/ ácido trifluoroacético al 0.1% con un gradiente de 10-100% de B (B acetonitrilo calidad HPLC al 95%/ ácido trifluoroacético al 0.1%/ agua calidad HPLC al 5%), (A = agua calidad HPLC al 95% / ácido trifluoroacético al 0.1%/ acetonitrilo calidad HPLC al 5%) , en 10 minutos con un mantenimiento de 10 minutos a un caudal de 1 ml/minuto. La pureza HPLC se confirmó entonces con un sistema y columna de disolvente ortogonal usando una LC analítica Shimadzu con una columna a Gemini C18 3. ?µt? 4.6 x 150mm que emplea agua/metanol/ bicarbonato amónico 10 mM con un gradiente de 10-100% de B (B = metanol calidad HPLC al 95%/ bicarbonato amónico 10 mM / agua calidad HPLC al 5%) , (A = agua calidad HPLC al 95% / bicarbonato amónico 10 mM / metanol calidad HPLC al 5%) , en 10 minutos con un mantenimiento de 10 minutos a un caudal de 1 ml/minuto. RMN de XH (400 MHz, THF-d8) d ppm 1.21 - 1.27 (m, 2 H) , 1.28 - 1.35 (m, 2 H) , 2.89 (d, J=4.77 Hz, 3 H) , 3.39 (t, J=4.77 Hz , 2 H) , 4.38 (t, J=5.02 Hz , 2 H) , 7.05 - 7.13 (m, 1 H) , 7.16 - 7.28 (m, 5 H) , 7.29 - 7.35 (m, 2 H) , 7.49 - 7.60 (m, 2 H) , 7.62 (s ancho, 1 H) , 7.87 (dd, J=8.53, 2.26 Hz, 1 H) , 7.96 - 8.05 (m, 3 H) , 8.07 (d, J"=1.00 Hz, 1 H) , 8.30 (s, 1 H) . LCEM Tr = 2.023 min., m/z 564.3 (M+H) . Tr de HPLC = 6.931 min. (Sunfire C18) , 100 % de pureza y 11.423 min. (Gemini C18) , 98.9 % de pureza. 5- (2- (2-Aminoetoxi) -5- (1- (piridin-2- il) ciclopropilcarbamoil) fenil) -2- (4-fluorofenil) -N- metilbenzofuran-3 -carboxamida, 2 TFA Los datos de LC/EM se obtuvieron en una LC analítica Shimadzu / Plataforma LC MICROMASS® (ESI+) a 220nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna PHENOMENEX® Luna 3pm C18, 2 x 50mm, con un gradiente de 0- 100% de B (B = acetonitrilo calidad HPLC al 90%/ ácido trifluoroacético al 0.1%/ agua calidad HPLC al 10%), (A = agua calidad HPLC al 90% / ácido trifluoroacético al 0.1%/ acetonitrilo calidad HPLC al 10%) , en 4 minutos con un mantenimiento de 1 minuto a un caudal de 0.8 ml/minuto. La pureza HPLC se determinó usando una LC analítica Shimadzu a 254nm y 256nm con una columna aters Sunfire C18 3.5pm 4.6 x 150mm que emplea agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético al 0.1% con un gradiente de 10-100% de B (B = acetonitrilo calidad HPLC al 95%/ ácido trifluoroacético al 0.1%/ agua calidad HPLC al 5%), (A = agua calidad HPLC al 95% / ácido trifluoroacético al 0.1%/ acetonitrilo calidad HPLC al 5%), en 10 minutos con un mantenimiento de 10 minutos a un caudal de 1 ml/minuto. La pureza HPLC se confirmó entonces con un sistema y columna de disolvente ortogonal usando una LC analítica Shimadzu con una columna aters XBridge Phenyl C18 3.5µp? 4.6 x 150mm que emplea agua/metanol/ bicarbonato amónico 10 mM con un gradiente de 10-100% de B (B = metanol calidad HPLC al 95%/ bicarbonato amónico 10 mM / agua calidad HPLC al 5%) , (A = agua calidad HPLC al 95% / bicarbonato amónico 10 mM / metanol calidad HPLC al 5%) , en 10 minutos con un mantenimiento de 10 minutos a un caudal de 1 ml/minuto. RMN de XH (400 Hz, THF-d8) d ppm 1.23 - 1.33 (m, 2 H) , 1.60 - 1.67 (m, 2 H) , 2.89 (d, J=4.77 Hz , 3 H) , 3.41 (t, ,7=5.14 Hz, 2 H) , 4.40 (t, J=5.14 Hz, 2 H) , 6.58 (s ancho, 2 H) , 7.01 - 7.11 (m, 1 H) , 7.16 - 7.29 (m, 3 H) , 7.46 (d, J=8.03 Hz, 1 H) , 7.52 - 7.70 (m, 4 H) , 7.93 (dd, J=8.53, 2.26 Hz, 1 H) , 7.98 - 8.05 (m, 3 H) , 8.07 (s, 1 H) , 8.41 (d, J=4.77 Hz, 1 H) , 8.56 (s, 1 H) . LCEM m/z 565.4 (M+H) , Tr = 1.628 min. HPLC (Sunfire C18) Tr = 5.048 rain., 99.9% de pureza y (XBridge phenyl C18) Tr = 10.531 min., 100% de pureza. 5-Bromo-2 , 4 -dimetoxi-N- (1- (piridin-2-il) ciclopropil ) benzamida A un matraz de fondo redondo de 250 mi se añadió cloroformo (60 mi) junto con ácido 2.4 -dimetoxibenzoico (2.0 g, 10.98 mmol) . La solución se enfrió hasta 0 °C y se añadió bromo (0.566 mi, 10.98 mmol) gota a gota durante 5 minutos.
La solución se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El sólido resultante se filtró, se lavó con cloroformo frío y se secó al vacío dando 2.49g (8.6mmol, 78% de rendimiento) de ácido 5-bromo-2.4 -dimetoxibenzoico como un sólido amarillo. Los datos de LC/EM se obtuvieron en una LC analítica Shimadzu / Plataforma LC MICROMASS8 (ESI+) a 220nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna PHENOMENEX® Luna 3pm C18, 2 x 30mm, con un gradiente de 0-100% de B (B = acetonitrilo calidad HPLC al 90%/ ácido trifluoroacético al 0.1%/ agua calidad HPLC al 10%) , (A = agua calidad HPLC al 90% / ácido trifluoroacético al 0.1%/ acetonitrilo calidad HPLC al 10%), en 2 minutos con un mantenimiento de 1 minuto a un caudal de 1.0 ml/minuto. RMN de XH (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 3.88 (s, 3 H) , 3.95 (s, 3 H) , 6.78 (s, 1 H) , 7.86 (s, 1 H) . LCEM Tr = 1.453min., m/z 262.99 (M+H) , 93% de pureza.
A un vial de 3.54 mi se añadió ácido 5-bromo-2.4-dimetoxibenzoico (1.044 g, 4mmol) , DMF (48.2 mi), N,N-diisopropiletilamina (2.79 mi, 16.00 mmol), 1 - (piridin- 2 -il) ciclopropanamina, 2 HC1 (0.911 g, 4.40 mmol), y finalmente HATU hexafluorofsofato (V) de (2 - (3H- [1 , 2 , 3 ] triazolo [4 , 5 -b] iridin-3-il) -1, 1, 3, 3 -tetramethilisouronio 6.08 g, 16.00 mmol) . El vial se tapó y se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción bruta se diluyó con 10ml de DCM, se lavó con 5ml de HCl 1M, se extrajo, se lavó con 20ml de salmuera y se secó sobre sulfato de • magnesio. La solución se hizo pasar a través de un tapón de gel de sílice y se evaporó hasta sequedad. La trituración con 20 mi de éter etílico dio 1.6 gramos de 5-bromo-2.4- dimetoxi-N- (1- (piridin-2-il) ciclopropil) benzamida como un sólido color castaño (76% de rendimiento) . RMN de 1H (400 MHz , THF-dg) d ppm 1.22 - 1.32 (m, 2 H) , 1.59 - 1.67 (m, 2 H) , 3.94 (s, 3 H) , 4.02 (s, 3 H) , 6.72 (s, 1 H) , 7.09 (m, 1 H) , 7.47 (d, .7=8.03 Hz , 1 H) , 7.62 (td, J=7.72, 1.88 Hz, 1 H) , 8.20 (s, 1 H) , 8.39 - 8.52 (m, 2 H) . LCEM Tr = 2.162 min. , m/z 379.2 (M+2H) , 96 % de pureza. Ácido 5 -bromo-2 -metoxi-4 -metilbenzoico Los datos de LC/EM se obtuvieron en una LC analítica Shimadzu / Plataforma LC MICROMASS® (ESI+) a 220nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna Waters Sunfire 5µ?? C18, 4.6 x 30mm, con un gradiente de 0- 100% de B (B metanol calidad HPLC al 90%/ ácido trifluoroacético al 0.1%/ agua calidad HPLC al 10%), (A = agua calidad HPLC al 90% / ácido trifluoroacético al 0.1%/ metanol calidad HPLC al 10%) , en 2 minutos con 1 minuto de mantenimiento a un caudal de 4 ml/minuto. Sólido amarillo, 63.5% de rendimiento. LCEM Tr = 1.545 min., m/z 246.99 (M+H) , 90 % de pureza. RMN de H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.21 - 2.44 (m, 3 H) , 3.82 (s, 3 H) , 7.17 (s, 1 H) , 7.78 (s, 1 H) , 12.72 (s ancho, 1 H) . 5-Bromo-2-metoxi-4-metil-N- (1- (piridin-2- il ) ciclopropil ) benzamida Los datos de LC/EM se obtuvieron en una LC analítica Shimadzu / Plataforma LC MICROMASS0 (ESI+) a 220nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna PHENOMENEX0 Luna 3ym C18, 2.0 x 50mm, con un gradiente de 0-100% de B (B = acetonitrilo calidad HPLC al 90%/ ácido trifluoroacético al 0.1%/ agua calidad HPLC al 10%), (A = agua calidad HPLC al 90% / ácido trifluoroacético al 0.1%/ acetonitrilo calidad HPLC al 10%) , en 4 minutos con un mantenimiento de 1 minuto a un caudal de 0.8 ml/minuto. Sólido color cataño, 68% de rendimiento, 100% de pureza. RMN de H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.34 - 1.42 (m, 2 H) , 1.58 -1.66 (m, 2 H) , 2.39 (s, 3 H) , 3.96 (s, 3 H) , 7.05 (s, 1 H) , 7.40 (dd, J=6.90, 5.90 Hz, 1 H) , 7.76 (d, J=8.03 Hz, 1 H) , 7.97 (td, J=7.78, 1.76 Hz , 1 H) , 8.10 (s, 1 H) , 8.60 (d, J=5.27 Hz, 1 H) , 8.88 (s, 1 H) . LCEM Tr = 3.525 rain., m/z 362.88 (M+H) , 98 % de pureza. 4-Hidroxi-2-metoxibenzoato de metilo A un matraz Erlenmeyer de 250 mi se añadió 4-amino- 2-metoxibenzoato de metilo (7.5 g, 41.4 mmol) y una solución de ácido sulfúrico al 25% (40 ral, 188 mmol) . La solución se enfrió hasta 0°C y se añadió gota a gota una solución saturada de nitrito sódico (4.29 g, 62.2 mmol). La mezcla naranja se agitó durante 15 minutos. La solución de diazonio resultante se vertió luego muy lentamente en un matraz de 1 litro que contenía 500 mi de ácido sulfúrico al 3%. La solución se agitó durante 5 minutos y luego se traspasó a un embudo de adición. La mezcla de reacción se diluyó con 150ml de DCM, se extrajo, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró hasta un sólido rojo. El sólido resultante se trituró con hexano dando 5.71 g del fenol deseado como un polvo rojo (73% de rendimiento) . Los datos de LC/EM se obtuvieron en una LC analítica Shimadzu / Plataforma LC ICROMASS® (ESI+) a 220nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna Waters Sunfire 5µp\ C18, 4.6 x 30mm, con un gradiente de 0-100% de B (B = metanol calidad HPLC al 90%/ ácido trifluoroacético al 0.1%/ agua calidad HPLC al 10%) , (A = agua calidad HPLC al 90% / ácido trifluoroacético al 0.1%/ metanol calidad HPLC al 10%) , en 2 minutos con 1 minuto de mantenimiento a un caudal de 4 ml/minuto. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.67 - 3.72 (m, 3 H) , 3.74 (s, 3 H) , 6.39 (dd, J=8.66, 2.13 Hz, 1 H) , 6.45 (d, J=2.13 Hz, 1 H) , 7.59 (d, J=8.66 Hz, 1 H) . LCEM Tr = 1.070 min., m/z 183.09 (M+H) , 96% de pureza. 4- (2-Amino-2-oxoetoxi) -5-bromo-2-metoxibenzoato de metilo A un tubo sellado se añadió 2-bromoacetamida (2.272 g, 16.47 mmol) , DMF (50 mi), carbonato de cesio (7.15 g, 21.96 mmol) y 4-hidroxi-2-metoxibenzoato de metilo (1.00 g, 5.49 mmol) . El tubo se selló y se calentó durante 16 horas a 85 °C. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó secuencialmente con 10ml de HCl 1M, agua y salmuera. La solución se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se eliminó el disolvente dando 1.2 gramos de 4- (2-amino-2-oxoetoxi) -2-metoxibenzoato de metilo (78% de rendimiento) como un polvo amarillo. Los datos de LC/EM se obtuvieron en una LC analítica Shimadzu / Plataforma LC MICROMASS® (ESI+) a 220nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna Waters Sunfire 5 m C18, 4.6 x 30mm, con un gradiente de 0-100% de B (B = metanol calidad HPLC al 90%/ ácido trifluoroacético al 0.1%/ agua calidad HPLC al 10%) , (A = agua calidad HPLC al 90% / ácido tri luoroacético al 0.1%/ metanol calidad HPLC al 10%) , en 2 minutos con 1 minuto de mantenimiento a un caudal de 4 ml/minuto. RMN de *H (400 MHz, THF-d8) d ppm 3.71 - 3.76 (m, 3 H) , 3.80 - 3.84 (m, 3 H) , 4.45 (s, 2 H) , 6.56 (dd, J=8.66, 2.38 Hz, 1 H) , 6.65 (d, J=2.26 Hz, 1 H) , 6.77 (s ancho, 1 H) , 6.92 (s ancho, 1 H) , 7.75 (d, J=8.78 Hz , 1 H) . LCEM Tr = 1.385 min., m/z 240.2 (M+H) , 92% de pureza.
A un matraz de fondo redondo de 250 mi se añadió 4- (2-amino-2-oxoetoxi) -2 -metoxibenzoato de metilo (1.2 g, 5.14 mmol) y cloroformo (40 mi) . La mezcla se colocó en una atmósfera de nitrógeno y se enfrió hasta 0°C. Se añadió gota a gota bromo (0.263 mi, 5.14 mmol) (en 3ml de cloroformo) y la solución se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante la noche. El sólido naranja se enfrió con un baño de hielo, se filtró, se lavó secuencialmente con cloroformo frío, luego éter dietílico. El producto se secó al vacío dando 1.7 gramos (91% de rendimiento) de 4- (2-amino-2-oxoetoxi) -5-bromo-2 -metoxibenzoato de metilo como un sólido naranja. Los datos de LC/EM se obtuvieron en una LC analítica Shimadzu / Plataforma LC MICROMASS® (ESI+) a 220nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna Waters Sunfire 5µta C18, 4.6 x 30mm, con un gradiente de 0-100% de B (B = metanol calidad HPLC al 90%/ ácido trifluoroacético al 0.1%/ agua calidad HPLC al 10%) , (A = agua calidad HPLC al 90% / ácido trif luoroacético al 0.1%/ metanol calidad HPLC al 10%) , en 2 minutos con 1 minuto de mantenimiento a un caudal de 4 ml/minuto. RM de *H (400 MHz, THF-d8) d ppm 3.76 (s, 3 H) , 3.88 (s, 3 H) , 4.63 (s, 2 H) , 6.76 (s, 1 H) , 7.10 (s ancho, 2 H) , 7.96 (s, 1 H) . LCEM Tr = 1.793 min. , m/z 319.1 (M+H) , 90% de pureza. 5- (2 , 4-Dimetoxi-5- (1- (piridin-2- il) ciclopropilcarbamoil) fenil) -2- (4-fluorofenil) -N- metilbenzofuran-3 -carboxamida A un vial de microondas se añadió 5 -bromo- 2.4-dimetoxi-W- (1- (piridin-2-il) ciclopropil) benzamida (41.5 mg, 0.110 mmol) , 2 - ( 4 - fluorofenil ) -N-met il -5- (4 , 4 , 5 , 5 - tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) benzofuran-3-carboxamida (39.5 mg, 0.1 mmol) , dioxano (2.00 mi) , agua (0.200 mi), diciclohexil (2 ' , 6 ' -dimetoxibifenil-2-il) fosf ina (S-Phos, 8.21 mg, 0.020 mmol) , fostato potásico tribásico (85 mg, 0.400 mmol) y acetato de paladio(II) (4.49 mg, 0.020 mmol). El disolvente se eliminó y la mezcla de reacción bruta se recogió en 2 mi de acetonitrilo y se purificó usando una HPLC preparativa Shimadzu que emplea acetonitrilo/agua/ ácido trifluoroacético donde el disolvente A era acetonitrilo al 10% / 90% de agua/ ácido trifluoroacético al 0.1% y el disolvente B era agua al 10% / acetonitrilo al 90%/ ácido trifluoroacético al 0.1% con una columna Waters Sunfire 3.5µt? C18 4.6xl50mm a un gradiente de 20-100% de B y un caudal de 25 ml/minutos durante 20 minutos con un mantenimiento de 10 minutos. El disolvente se evaporó dando 18. lmg (30.4% de rendimiento) de la piridilcarboxamida deseada como un sólido amarillo. Los datos de LC/EM se obtuvieron en una LC analítica Shimadzu / Plataforma LC MICROMASS® (ESI+) a 220nm usando el siguiente conjunto de condiciones: Columna PHENOMENEX® Luna 10ym C18, 3.0 x 50mm, con un gradiente de 0-100% de B (B metanol calidad HPLC al 90%/ ácido trifluoroacético al 0.1%/ agua calidad HPLC al 10%), (A = agua calidad HPLC al 90% / ácido trifluoroacético al 0.1%/ metanol calidad HPLC al 10%) , en 4 minutos con un mantenimiento de 1 minuto a un caudal de 5 ml/minuto. La pureza HPLC se determinó usando una LC analítica Shimadzu a 254nm y 256nm con una columna Waters Sunfire C18 3.5µp? 4.6 x 150mm que emplea agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético al 0.1% con un gradiente de 10-100% de B (B = acetonitrilo calidad HPLC al 95%/ ácido trifluoroacético al 0.1%/ agua calidad HPLC al 5%) , (A = agua calidad HPLC al 95% / ácido trif luoroacético al 0.1%/ acetonitrilo- calidad HPLC al 5%), en 10 minutos con un mantenimiento de 10 minutos a un caudal de 1 ml/minuto. La pureza HPLC se confirmó entonces con un sistema y columna de disolvente ortogonal usando una LC analítica Shimadzu con una columna PHENOMENEX® Gemini C18 3.0 µp? 4.6 x 150mm que emplea agua/metanol/ bicarbonato amónico 10 mM con un gradiente de 10-100% de B (B = metanol calidad HPLC al 95%/ bicarbonato amónico 10 mM / agua calidad HPLC al 5%) , (A = agua calidad HPLC al 95% / bicarbonato amónico 10 mM / metanol calidad HPLC al 5%)-, en 10 minutos con un mantenimiento de 10 minutos a un caudal de 1 ml/minuto. RMN de XH (400 MHz , THF-d8) d ppm 1.26 - 1.37 (m, 2 H) , 1.60 - 1.67 (m, 2 H) , 2.89 (d, J"=4.77 Hz , 3 H) , 3.87 (s, 3 H) , 4.07 (s, 3 H) , 6.78 (s, 1 H) , 7.10 -7.23 (m, 3 H) , 7.39 - 7.44 (m, 1 H) , 7.46 - 7.52 (m, 2 H) , 7.57 (d, J=7.78 Hz, 1 H) , 7.68 (td, J"=7.72, 1.63 Hz, 1 H) , 7.74 (d, J=1.25 Hz, 1 H) , 8.09 (s, 1 H) , 8.11 -8.19 (m, 2 H) , 8.47 (d, J"=4.52 Hz, 1 H) , 8.59 (s, 1 H) . LCEM m/z 566.2 (M+H) , Tr = 2.608 min. HPLC (Sunfire C18) Tr = 6.816min, 93.9% de pureza y (Gemini C18) Tr = 11.676min., 95.8% de pureza. 2- ( -Fluorofenil ) -5- ( 4 -metoxi - 2 -metil - 5 - (1- (piridin-2- il) ciclopropilcarbamoil) fenil) -N-metilbenzofuran-3 - carboxamida Síntesis alternativa. A un tubo sellado se añadió 5-bromo-2 -metoxi-4 -me il-N- (1- (piridin-2-il) ciclopropil) benzamida (1.9024 g, 5.27 mmol), dioxano (70 mi), 2- (4-fluorofenil ) -N-metil - 5 - (4,4,5,5 - tetrametil - 1,3,2-dioxaborolan- 2 - il ) benzofuran- 3 -carboxamida (2.529 g, 6.40 mmol), carbonato de cesio (2.57 g, 7.90 mmol), agua (14.00 mi) y finalmente tetraquis ( trifenilfosf ina) paladio ( 0 ) (0.304 g, 0.263 mmol) . El recipiente se selló y se calentó durante 16 horas a 85 °C en un baño de aceite. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con 20 mi de DCM y ® se hizo pasar a través de un tapón de CELITE . La solución oscura resultante se concentró hasta un aceite gris. A este residuo se añadieron 20 mi de HCl 0.5N, seguido por 20 mi de agua. El matraz se enfrió en un baño de hielo durante 30 minutos y los sólidos resultantes se recogieron por filtración y se lavaron con 10 mi de agua y se secaron al vacío. El producto bruto se recogió en acetato de etilo/ hexano 1:1 y se hizo pasar a través de un tapón de gel de sílice. El disolvente se eliminó dando 1.65 gramos del producto como un sólido color castaño claro. 4- (2-Araino-2-oxoetoxi) -5- (2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil ) benzofuran-5 - il ) -2-metoxibenzoato de metilo A un tubo sellado se añadió 4- (2-amino-2-oxoetoxi) -5-bromo-2-metoxibenzoato de metilo (318 mg, 1.0 mmol) , dioxano (30 mi), agua (6.00 mi), 2- (4-fluorofenil) -N-metil-5-(4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) benzofuran-3-carboxamida (593 mg, 1.500 mmol), carbonato de cesio (489 mg, 1.500 mmol) y tetraquis (trifenilfosfina) aladio ( 0 ) (23.11 mg, 0.020 mmol). El recipiente se selló y la mezcla se calentó durante la noche a 85 °C. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con 200ml de DCM, se lavó secuencialmente con 50 mi de HC1 1M y luego salmuera. El producto se extrajo y la solución amarilla resultante se evaporó hasta sequedad. Las fases acuosas se reunieron, se enfriaron durante 5 minutos en un baño de hielo y los sólidos que se formaron se filtraron y secaron al vacío. Los sólidos se reunieron entonces y trituraron secuencialmente con éter dietílico y luego acetonitrilo enfriado en hielo (10 mi de cada uno) dando 171.6 mg (30% de rendimiento) de 4- (2-amino-2-oxoetoxi) -5- (2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) benzofuran-5-il) -2-metoxibenzoato de metilo como un sólido blanco. Los datos de LC/EM se obtuvieron en una LC analítica Shimadzu / Plataforma LC MICROMASS® (ESI+) a 220nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna PHENOMENEX® Luna 3pm C18, 2 x 50mm, con un gradiente de 0-100% de B (B = acetonitrilo calidad HPLC al 90%/ ácido trifluoroacético al 0.1%/ agua calidad HPLC al 10%) , (A = agua calidad HPLC al 90% / ácido trifluoroacético al 0.1%/ acetonitrilo calidad HPLC al 10%), en 4 minutos con un mantenimiento de 1 minuto a un caudal de 0.8 ml/minuto. La pureza HPLC se determinó usando una LC analítica Shimadzu a 254nm y 256nm con una columna Waters Sunfire C18 3.5ym 4.6 x 150mm que emplea agua/acetonitrilo/ ácido trifluoroacético al 0.1% con un gradiente de 10-100% de B (B = acetonitrilo calidad HPLC al 95%/ ácido trifluoroacético al 0.1%/ agua calidad HPLC al 5%) , (A = agua calidad HPLC al 95% / ácido trifluoroacético al 0.1%/ acetonitrilo calidad HPLC al 5%), en 10 minutos con un mantenimiento de 10 minutos a un caudal de 1 ml/minuto. La pureza HPLC se confirmó entonces con un sistema y columna de disolvente ortogonal usando una LC analítica Shimadzu con una columna Waters Phenyl XBridge C18 3.5pm 4.6 x 150mm que emplea agua/metanol/ bicarbonato amónico 10 mM con un gradiente de 10-100% de B (B = metanol calidad HPLC al 95%/ bicarbonato amónico 10 mM / agua calidad HPLC al 5%) , (A = agua calidad HPLC al 95% / bicarbonato amónico 10 mM / metanol calidad HPLC al 5%) , en 10 minutos con un mantenimiento de 10 minutos a un caudal de 1 ml/minuto. RMN de XH (400 MHz, CD30D) d ppm 3.04 (s, 3 H) , 3.92 (s, 3 H) , 4.03 (s, 3 H) , 4.71 (s, 2 H) , 6.85 (s, 1 H) , 7.33 (t, J=8.78 Hz, 2 H) , 7.57 - 7.64 (m, 1 H) , 7.66 - 7.73 (m, 1 H) , 7.87 (s, 1 H) , 7.96 (s, 1 H) , 8.00 - 8.08 (m, 2 H) .
LCEM m/z 507.3 (M+H) , Tr = 2.635 min. Tr de HPLC = 8.193 min. (Sunfire C18) , 100 % de pureza y Tr = 10.678 min. (Phenyl XBridge C18) , 100 % de pureza. Ácido 4- (2-amino-2-oxoetoxi) -5- (2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) benzofuran-5-il) -2-metoxibenzoico A un matraz de fondo redondo de 50 mi se añadió 4-(2-amino-2-oxoetoxi) -5- (2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) benzofuran-5-il) -2 -metoxibenzoato de metilo (171.6 mg, 0.295 mmol) en una mezcla 1:1 de metanol (7ml) y THF (7 mi) . A esta solución se añadieron entonces 4 equivalentes de hidróxido sódico acuoso 1M (1.2 mi, 1.2 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se eliminó el disolvente y el producto bruto se diluyó con 50ml de DCM/acetato de etilo 1:1, se lavó secuencialmente con 10ml de HCl 1M y luego salmuera. La solución producto se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó hasta sequedad. Las fases acuosas se reunieron, se enfriaron en un baño de hielo y el producto que se formó en las caras del matraz se filtró y secó al vacío. Se reunieron los sólidos, se recogieron en 10 mi de DMF y se purificaron usando una HPLC preparativa Shimadzu que emplea metanol/agua/ ácido trifluoroacético donde el disolvente A era metanol al 10% / agua al 90% / ácido trifluoroacético al 0.1% y el disolvente B era agua al 10% / metanol al 90% / ácido trifluoroacético al 0.1% con una columna PHENOMENEX® Luna ??µt? C18 30xl00mm a un gradiente de 40-100% de B y un caudal de 40 mi /minutos durante 12 minutos con un mantenimiento de 10 minutos. Se eliminó el disolvente dando 87mg (60% de rendimiento) de ácido 4- (2-amino-2-oxoetoxi) -5-(2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil ) benzofuran- 5 - il ) -2-metoxibenzoico como un polvo blanco. Los datos de LC/EM se obtuvieron en una LC analítica Shimadzu / Plataforma LC MICROMASS® (ESI+) a 220nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna Waters Sunfire S]i C18, 4.6 x 30mm, con un gradiente de 0-100% de B (B = metanol calidad HPLC al 90%/ ácido trifluoroacético al 0.1%/ agua calidad HPLC al 10%) , (A = agua calidad HPLC al 90% / ácido trifluoroacético al 0.1%/ metanol calidad HPLC al 10%) , en 2 minutos con 1 minuto de mantenimiento a un caudal de 4 ml/minuto. La pureza HPLC se determinó usando una LC analítica Shimadzu a 254nm y 256nm con una columna Waters Sunfire C18 3.5µp? 4.6 x 150mm que emplea agua/acetonitrilo/ ácido trifluoroacético al 0.1% con un gradiente de 10-100% de B (B = acetonitrilo calidad HPLC al 95%/ ácido trifluoroacético al 0.1%/ agua calidad HPLC al 5%) , (A = agua calidad HPLC al 95% / ácido trifluoroacético al 0.1%/ acetonitrilo calidad HPLC al 5%), en 10 minutos con un mantenimiento de 10 minutos a un caudal de 1 ml/minuto. La pureza HPLC se confirmó entonces con un sistema y columna de disolvente ortogonal usando una LC analítica Shimadzu con una columna Waters XBridge Phenyl C18 3.5µt? 4.6 x 150mm que emplea agua/metanol/ bicarbonato amónico 10 mM con un gradiente de 10-100% de B (B = metanol calidad HPLC al 95%/ bicarbonato amónico 10 mM / agua calidad HPLC al 5%) , (A = agua calidad HPLC al 95% / bicarbonato amónico 10 mM / metanol calidad HPLC al 5%) , en 10 minutos con un mantenimiento de 10 minutos a un caudal de 1 mi/minuto. RMN de 2H (400 MHz, DMF-d7) d ppm 2.97 (d, .7=4.52 Hz , 3 H) , 4.02 (s, 3 H) , 4.79 (s, 2 H) , 6.97 (s, 1 H) , 7.31 (s ancho, 1 H) , 7.38 - 7.46 (m, 2 H) , 7.51 (s ancho, 1 H) , 7.67 - 7.77 (m, 2 H) , 7.92 (s, 1 H) , 7.95 (s, 1 H) , 8.09 - 8.16 (m, 2 H) , 8.35 (d, 1 H) . LCEM m/z 493.00 (M+H) , Tr = 1.618 min. HPLC (Sunfire C18) Tr = 7.108 min, 100% de pureza y (XBridge phenyl C18) Tr = 6.383 min., 99.3% de pureza. 5- (2- (2-Amino-2-oxoetoxi) -4-metoxi-5- (1- (piridin-2- il) ciclopropilcarbamoil) fenil) -2- (4-fluorofenil) -N- metilbenzofuran-3 -carboxamida A un matraz de 25 mi se añadió ácido 4- (2-amino-2-oxoetoxi) -5- (2- (4 - fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) benzofuran-5-il) -2-metoxibenzoico (48.8 mg, 0.099 mmol) , DMF (2 mi), N-etil-N-diisopropilpropan-2-amina (0.069 mi, 0.396 mmol), 1- (piridin-2-il) ciclopropanamina (19.94 mg, 0.149 mmol) y finalmente HATU (hexafluorofosfato (V) de 2-(3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-b] iridin-3-il) -1,1,3,3-tetrametilisouronio, 151 mg, 0.396 mmol) . El matraz se selló con un septo, se colocó en N2 y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El producto bruto se purificó usando una HPLC preparativa Shimadzu que emplea acetonitrilo/agua/ ácido trifluoroacético donde el disolvente A era acetonitrilo al 10% / 90% de agua/ ácido trifluoroacético al 0.1% y el disolvente B era agua al 10% / acetonitrilo al 90%/ ácido trifluoroacético al 0.1% con una columna Waters Sunfire 5ym C18 19 x 150mm a un gradiente de 20-100% de B y un caudal de 25 ml/minutos durante 22 minutos con un mantenimiento de 8 minutos. El disolvente se eliminó dando 53.0 mg (87% de rendimiento) de 5- (2- (2-amino-2-oxoetoxi) -4-metoxi-5- (1- (piridin-2-il) ciclopropilcarbamoil) fenil) -2- (4 - fluorofenil ) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida como un polvo amarillo. Los datos de LC/EM se obtuvieron en una LC analítica Shimadzu / Plataforma LC MICROMASS® (ESI+) a 220nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna PHENOMENEX® Luna 3µt? C18, 2 x 50mm, con un gradiente de 0-100% de B (B = acetonitrilo calidad HPLC al 90%/ ácido trifluoroacético al 0.1%/ agua calidad HPLC al 10%), (A = agua calidad HPLC al 90% / ácido trifluoroacético al 0.1%/ acetonitrilo calidad HPLC al 10%), en 4 minutos con un mantenimiento de 1 minuto a un caudal de 0.8 ral/minuto. La pureza HPLC se determinó usando una LC analítica Shimadzu a 254nm y 256nm con una columna Waters Sunfire C18 3.5µp? 4.6 x 150mm que emplea agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético al 0.1% con un gradiente de 10-100% de B (B = acetonitrilo calidad HPLC al 95%/ ácido trifluoroacético al 0.1%/ agua calidad HPLC al 5%) , (A = agua calidad HPLC al 95% / ácido trifluoroacético al 0.1%/ acetonitrilo calidad HPLC al 5%), en 10 minutos con un mantenimiento de 10 minutos a un caudal de 1 ml/minuto. La pureza HPLC se confirmó entonces con un sistema y columna de disolvente ortogonal usando una LC analítica Shimadzu con una columna Waters XBridge Phenyl C18 3.5pm 4.6 x 150mm que emplea agua/metanol/bicarbonato amónico 10 mM con un gradiente de 10-100% de B (B = metanol calidad HPLC al 95%/ bicarbonato amónico 10 mM / agua calidad HPLC al 5%) , (A = agua calidad HPLC al 95% / bicarbonato amónico 10 mM / metanol calidad HPLC al 5%) , en 10 minutos con un mantenimiento de 10 minutos a un caudal de 1 ml/minuto. RMN de XH (400 MHz, DMF-d7) d ppm 1.46 - 1.53 (m, 2 H) , 1.69 -1.76 (m, 2 H) , 2.96 (d, J=4.77 Hz, 3 H) , 4.16 (s, 3 H) , 4.82 (s, 2 H) , 7.04 (s, 1 H) , 7.34 (s ancho, 1 H) , 7.36 - 7.48 (m, 3 H) , 7.52 (s ancho, 1 H) , 7.66 - 7.78 (m, 3 H) , 7.92 - 8.01 (m, 2 H) , 8.03 (d, .7=2.76 Hz, 1 H) , 8.08 - 8.14 (m, 2 H) , 8.36 (d, J=4.77 Hz , 1 H) , 8.57 - 8.62 (m, 1 H) , 8.94 (s, 1 H) . LCEM m/z 609.5 (M+H) , Tr = 2.030 min. HPLC (Sunfire C18) Tr = 5.800 min, 99.4% de pureza y (XBridge phenyl C18) 2- (4-Fluorofenil) -5- (4 -hidroxi - 2 -metil - 5 - (1- (piridin-2- il) ciclopropilcarbamoil) fenil) -N-metilbenzofuran-3 - carboxamida A un matraz de fondo redondo de 250 mi se añadió 2- (4-fluorofenil) -5- (4-metoxi-2-metil-5- (1- (piridin-2-il) ciclopropilcarbamoil) fenil) -iV-metilbenzofuran-3-carboxamida (1.0008 g, 1.821 mmol) y DCM (18 mi) . La solución se colocó en una atmósfera de nitrógeno y se enfrió hasta 0 °C. A la mezcla color castaño se añadió gota a gota tricloroborano 1M (9.10 mi, 9.10 mmol). Se dejó calentar la mezcla lentamente hasta temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y se añadieron 100 mi de metanol frío y la mezcla se agitó durante 30 minutos y luego se evaporó casi hasta sequedad. Se repitió la adición de metanol seguido por evaporación dando un sólido color castaño (82% de rendimiento) . Los datos de LC/EM se obtuvieron en una LC analítica Shimadzu / Plataforma LC MICROMASS® (ESI+) a 220nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna PHENOMENEX Luna 3µp? C18, 2 x 50mm, con un gradiente de 0-100% de B (B = acetonitrilo calidad HPLC al 95%/ acetato amónico lOmM/ agua calidad HPLC al 5%) , (A = agua calidad HPLC al 95% / acetato amónico lOmM/ acetonitrilo calidad HPLC al 5%) , en 4 minutos con un mantenimiento de 1 minuto a un caudal de 0.8 mi/minuto. RM de XH (400 MHz, THF-dg) d ppm 1.26 - 1.37 (m, 2 H) , 1.57 - 1.66 (m, 2 H) , 2.28 (s, 3 H) , 3.02 (d, J=4.02 Hz , 3 H) , 6.77 (s, 1 H) , 7.18 (t, ,7=8.78 Hz, 3 H) , 7.32 (d, ,7=8.28 Hz, 1 H) , 7.51 (d, ,7=8.53 Hz, 1 H) , 7.69 - 7.79 (m, 1 H) , 7.83 - 7.97 (m, 3 H) , 8.08 (s, 1 H) , 8.22 - 8.39 (m, 4 H) , 8.66 (s ancho, 1 H) . LCEM m/z 536.5 (M+H) , 534.4 (M - H) , Tr = 3.446 min., 90% de pureza. 2- (4 -Fluorofenil) -5- (4 - isopropoxi-2 -metil -5 - (1- (piridin-2- il) ciclopropilcarbamoil) fenil) -N-metilbenzofuran-3 - carboxamida, TFA A un vial de microondas se añadió 2- (4- fluorofenil) -5- (4-hidroxi-2-metil-5- (1- (piridin-2- il) ciclopropilcarbamoil) fenil) -N-metilbenzofuran-3 - carboxamida (16.6 mg, 0.031 mmol) , dioxano (2 mi), trifenilfosfina (32.5 mg, 0.124 mmol), diazen-1,2- dicarboxilato de {E) -di- tere-butilo (21.41 mg, 0.093 mmol) y propan-2-ol (5.92 µ? , 0.077 mmol) . El vial se selló y sometió a calentamiento en microondas (140°C) durante 20 minutos. El producto bruto se purificó usando una HPLC preparativa Shimadzu que emplea acetonitrilo/agua/ ácido trifluoroacético donde el disolvente A era acetonitrilo al 10% / 90% de agua/ ácido trifluoroacético al 0.1% y el disolvente B era agua al 10% / acetonitrilo al 90%/ ácido trifluoroacético al 0.1% con una columna aters Sunfire 5µp? C18 19 x 150mm a un gradiente de 20-100% de B y un caudal de 25 ml/minutos durante 20 minutos con un mantenimiento de 5 minutos. El disolvente se eliminó dando 6 mg (25% de rendimiento) de 2- (4-fluorofenil) -5- (4-isopropoxi-2-metil-5- (1- (piridin-2-il) ciclopropilcarbamoil) fenil) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida como un polvo incoloro. Los datos de LC/EM se obtuvieron en una LC analítica Shimadzu / Plataforma LC MICROMASS® (ESI+) a 220nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna PHENOMENEX1" Luna 3µ?? C18, 2 x 50mm, con un gradiente de 0-100% de B (B = acetonitrilo calidad HPLC al 90%/ ácido trifluoroacético al 0.1%/ agua calidad HPLC al 10%), (A = agua calidad HPLC al 90% / ácido trifluoroacético al 0.1%/ acetonitrilo calidad HPLC al 10%), en 4 minutos con un mantenimiento de 1 minuto a un caudal de 0.8 ml/minuto. La pureza HPLC se determinó usando una LC analítica Shimadzu a 254nm y 256nm con una columna Waters Sunfire C18 3.5µp? 4.6 x 150mm que emplea agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético al 0.1% con un gradiente de 10-100% de B (B = acetonitrilo calidad HPLC al 95%/ ácido trifluoroacético al 0.1%/ agua calidad HPLC al 5%) , (A = agua calidad HPLC al 95% / ácido trifluoroacético al 0.1%/ acetonitrilo calidad HPLC al 5%) , en 10 minutos con un mantenimiento de 10 minutos a un caudal de 1 ml/minuto. La pureza HPLC se confirmó entonces con un sistema y columna de disolvente ortogonal usando una LC analítica Shimadzu con una columna aters XBridge Phenyl C18 3.5µt? 4.6 x 150mm que emplea agua/metanol/ bicarbonato amónico 10 mM con un gradiente de 10-100% de B (B = metanol calidad HPLC al 95%/ bicarbonato amónico 10 mM / agua calidad HPLC al 5%) , (A = agua calidad HPLC al 95% / bicarbonato amónico 10 mM / metanol calidad HPLC al 5%) , en 10 minutos con un mantenimiento de 10 minutos a un caudal de 1 ml/minuto. RMN de XH (400 MHz, THF-d8) d ppm 1.24 - 1.31 (m, 2 H) , 1.46 (d, .7=6.02 Hz, 6 H) , 1.64 - 1.69 (m, 2 H) , 2.29 (s, 3 H) , 2.89 (d, J=4.52 Hz, 3 H) , 4.83 - 4.95 (m, 1 H) , 6.98 - 7.04 (m, 1 H) , 7.07 (s, 1 H) , 7.16 - 7.24 (m, 2 H) , 7.26 (dd, J=8.28, 1.76 Hz, 1 H) , 7.47 (d, J=8.03 Hz, 2 H) , 7.52 - 7.59 (m, 2 H) , 7.62 (d, J=1.26 Hz , 1 H) , 7.95 (s, 1 H) , 8.11 - 8.19 (m, ¦2 H) , 8.36 - 8.43 (m, 1 H) , 8.61 (s, 1 H) . LCEM m/z 578.4 (M+H) , Tr = 2.746 min. HPLC (Sunfire C18) Tr = 7.695 min, 98.38% de pureza y (XBridge phenyl C18) Tr = 12.003 min., 95.9 % de pureza. 2-Cloro-5- (2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil ) benzofuran-5 - il) benzoato de metilo A un tubo sellado de 150 mi se añadió trifluorometanosulfonato de 2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil ) benzofuran-5-ilo (0.5 g, 1.198 mmol), dioxano (7.18 mi), agua (1.437 mi), tetraquis (trifenilfosfina) aladio (0) (0.028 g, 0.024 mmol), ácido 4-cloro-3- (metoxicarbonil) fenilborónico (0.385 g, 1.797 mmol), y carbonato de cesio (0.586 g, 1.797 mmol). El tubo se selló y se calentó en un baño de aceite durante la noche a 85 °C. La mezcla de reacción se enfrió; el producto bruto se diluyó con 100 mi de acetato de etilo, lavó secuencialmente con 50 mi de agua y luego salmuera. La solución producto se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El disolvente se evaporó dando un sólido amarillo bruto. El sólido se trituró con éter dietílico (30 mi x2 ) y hexano (30 mi xl) luego se secó al vacío dando 394 mg de un sólido color marfil (53% de rendimiento) . Los datos de LC/EM se obtuvieron en una LC analítica Shimadzu / Plataforma LC MICROMASS® (ESI+) a 220nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna PHENO ENEX® Luna 3 m C18, 2 x 50mm, con un gradiente de 0- 100% de B (B = acetonitrilo calidad HPLC al 90%/ ácido trifluoroacético al 0.1%/ agua calidad HPLC al 10%) , (A = agua calidad HPLC al 90% / ácido trifluoroacético al 0.1%/ acetonitrilo calidad HPLC al 10%) , en 4 minutos con un mantenimiento de 1 minuto a un caudal de 0.8 ml/minuto. RMN de XH (400 MHz , THF-d8) d ppm 2.92 (d, J=4.77 Hz , 3 H) , 3.91 (S, 3 H) , 7.18 - 7.27 (m, 2 H) , 7.52 - 7.55 (m, 1 H) , 7.57 (d, J=8.53 Hz, 1 H) , 7.63 (d, J=1.25 Hz , 2 H) , 7.82 (dd, J=8.41, 2.38 Hz, 1 H) , 7.96 - 8.00 (m, 1 H) , 8.09 - 8.17 (m, 3 H) . LCEM m/z 438.3 (M+H) , Tr = 3.518 min., 90 % de pureza. 2 ' -Cloro-4- (2- (4 - fluorofenil ) -3- (metilcarbamoil) benzofuran-5- il) bifenil-2-carboxilato de metilo A un vial de microondas se añadió dioxano (6 mi) , agua (0.600 mi), diciclohexil (2 ' , 6 ' -dimetoxi bifenil-2-il)fosfina (S-Phos, 16.42 mg, 0.040 mmol) , 2-cloro-5- (2- (4-fluorofenil ) -3 - (metilcarbamoil ) benzofuran- 5- il ) benzoato de metilo (87.6 mg, 0.2 mmol) , fostato potásico tribásico (0.170 g, 0.800 mmol) , acetato de paladio(II) (8.98 mg, 0.040 mmol) y ácido 2-clorofenilborónico (0.094 g, 0.600 mmol) . El vial se tapó, se desgasificó, se llenó con N2 y se calentó en el microondas durante 10 minutos a 130 °C. El disolvente se eliminó y la mezcla de reacción bruta se recogió en 4 mi de acetonitrilo y se purificó usando una HPLC preparativa Shimadzu que emplea acetonitrilo/agua/ ácido trifluoroacético donde el disolvente A era acetonitrilo al 10% / 90% de agua/ ácido trifluoroacético al 0.1% y el disolvente B era agua al 10% / acetonitrilo al 90%/ ácido trifluoroacético al 0.1% con una columna Waters Sunfiré 5pm C18 19xl50mm a un gradiente de 20-100% de B y un caudal de 25 ml/minutos durante 20 minutos con un mantenimiento de 10 minutos. El o disolvente se eliminó dando 43.8 mg (80% de rendimiento) de 2 ' -cloro-4- (2 - (4 - fluorofenil) -3 - (metilcarbamoil ) benzofuran-5 -il)bifenil-2-carboxilato de metilo como un sólido amarillo. Los datos de LC/EM se obtuvieron en una LC analítica Shimadzu / Plataforma LC MICROMASS® (ESI+) a 220nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna PHENOMENEx"5 Luna 3µp? C18, 2 x 50mm, con un gradiente de 0-100% de B (B = acetonitrilo calidad HPLC al 90%/ ácido trifluoroacético al 0.1%/ agua calidad HPLC al 10%) , (A = agua calidad HPLC al 90% / ácido trifluoroacético al 0.1%/ acetonitrilo calidad HPLC al 10%), en 4 minutos con un mantenimiento de 1 minuto a un caudal de 0.8 ml/minuto. R de ?? (400 MHz , THF-d8) d ppm 2.92 - 2.97 (m, 3 H) , 3.60 - 3.62 (m, 3 H) , 7.19 - 7.26 (m, 2 H) , 7.27 -7.34 (m, 3 H) , 7.37 (d, J=8.03 Hz, 1 H) , 7.41 - 7.45 (m, 1 H) , 7.46 - 7.52 (m, 1 H) , 7.62 - 7.67 (m, 1 H) , 7.68 - 7.73 (m, 1 H) , 7.92 (dd, .7=7.91, 2.13 Hz , 1 H) , 8.05 (d, J=1.25 Hz, 1 H) , 8.12 - 8.19 (m, 2 H) , 8.29 (d, J=2.01 Hz, 1 H) . LCEM m/z 514.2 (M+H) , Tr =3.908 min. , 93% de pureza. Ácido 2 ' -cloro-4- (2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil ) benzofuran-5 -il) bifenil-2 -carboxilico A un matraz de fondo redondo de 25 mi se añadió 2 ' -cloro-4- (2- (4 - fluorofenil ) -3- (metilcarbamoil) benzofuran-5-il ) bifenil-2 -carboxilato de metilo (43.8 mg, 0.079 mmol) , metanol (1 mi), THF (1 mi) y 8 equivalentes de una solución 1M de hidróxido sódico (0.63 mi, 0.63 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. El producto bruto se diluyó con 20 mi de acetato de etilo, se acidificó con HCl 0.5M, se extrajo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó hasta sequedad dando 47.2 mg (96% de rendimiento) de ácido 2 ' -cloro-4- (2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) benzofuran-5-il) -5-metilbifenil-2-carboxílico como un sólido amarillo. Los datos de LC/EM se obtuvieron en una LC analítica Shimadzu / Plataforma LC MICROMASS® (ESI+) a 220nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna PHENOMENEX® Luna 3µ?? C18, 2 x 50mm, con un gradiente de 0-100% de B (B = acetonitrilo calidad HPLC al 90%/ ácido trifluoroacético al 0.1%/ agua calidad HPLC al 10%) , (A = agua calidad HPLC al 90% / ácido trifluoroacético al 0.1%/ acetonitrilo calidad HPLC al 10%), en 4 minutos con un mantenimiento de 1 minuto a un caudal de 0.8 mi/minuto. LCEM m/z 500.2 (M+H) , Tr = 3.426 min., 90% de pureza. 5- (2 ' -Cloro-2- (1- (piridin-2-il) ciclopropilcarbamoil) bifenil- 4-il) -2- (4-fluorofenil) -iV-metilbenzofuran-3-carboxamida A un matraz de 25 mi añadió ácido 2 ' -cloro-4- (2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) benzofuran-5-il) bifenil-2-carboxílico (39.6 mg, 0.079 mmol) , DMF (2 mi), iV-etil-N,N-isopropilpropan- 2 -amina (0.055 mi, 0.317 mmol), 1- (piridin-2-il) ciclopropanamina (15.94 mg, 0.119 mmol) y finalmente HATU (hexafluorofosfato (V) de 2 - (3H- [1 , 2 , 3] triazolo [4,5-b] iridin-3-il) -1, 1, 3 , 3 -tetrametilisouronio, (120 mg, 0.317 mmol) . El matraz se selló y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El producto bruto se purificó usando una HPLC preparativa Shimadzu que emplea acetonitrilo/agua/ ácido trifluoroacético donde el disolvente A era acetonitrilo al 10% / 90% de agua/ ácido trifluoroacético al 0.1% y el disolvente B era agua al 10% / acetonitrilo al 90%/ ácido trifluoroacético al 0.1% con una columna Waters Sunfire 5ym C18 19 x 150mm a un gradiente de 20-100% de B y un caudal de 25 mi/minutos durante 20 minutos con un mantenimiento de 10 minutos. Se eliminó el disolvente dando 40.7 mg (70% de rendimiento) de 5- (2 ' -cloro-2- (1-(piridin-2-il) ciclopropilcarbamoil) ifenil- -il) -2- (4-fluorofenil) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida como un sólido blanco. Los datos de LC/EM se obtuvieron en una LC analítica Shimadzu / Plataforma LC MICROMASS® (ESI+) a 220nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna PHENOMENEX® Luna 3µp C18, 2 x 50mm, con un gradiente de 0-100% de B (B = acetonitrilo calidad HPLC al 90%/ ácido trifluoroacético al 0.1%/ agua calidad HPLC al 10%), (A = agua calidad HPLC al 90% / ácido trifluoroacético al 0.1%/ acetonitrilo calidad HPLC al 10%) , en 4 minutos con un mantenimiento de 1 minuto a un caudal de 0.8 ml/minuto. La pureza HPLC se determinó usando una LC analítica Shimadzu a 254nm y 256nm con una columna Waters Sunfire C18 3.5 m 4.6 x 150mm que emplea agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético al 0.1% con un gradiente de 10-100% de B (B = acetonitrilo calidad HPLC al 95%/ ácido trifluoroacético al 0.1%/ agua calidad HPLC al 5%) , (A = agua calidad HPLC al 95% / ácido trifluoroacético al 0.1%/ acetonitrilo calidad HPLC al 5%), en 10 minutos con un mantenimiento de 10 minutos a un caudal de 1 ml/minuto.
La pureza HPLC se confirmó entonces con un sistema y columna de disolvente ortogonal usando una LC analítica Shimadzu con una columna Waters XBridge Phenyl C18 3.5 m 4.6 x 150mm que emplea agua/metanol/bicarbonato amónico 10 mM con un gradiente de 10-100% de B (B = metanol calidad HPLC al 95%/ bicarbonato amónico 10 mM / agua calidad HPLC al 5%) , (A = agua calidad HPLC al 95% / bicarbonato amónico 10 mM / metanol calidad HPLC al 5%) , en 10 minutos con un mantenimiento de 10 minutos a un caudal de 1 ml/minuto. RMN de ?? (400 MHz, THF-d8) d ppm 0.90 - 1.10 (m, 2 H) , 1.42 -1.53 (m, 2 H) , 2.94 (d, J=4.52 Hz, 3 H) , 7.11 (dd, J=6.90, 5.40 Hz, 1 H) , 7.18 - 7.27 (m, 2 H) , 7.30 - 7.43 (m, 5 H) , 7.44 - 7.49 (m, 1 H) , 7.52 - 7.58 (m, 1 H) , 7.59 - 7.67 (m, 2 H) , 7.73 (dd, .7=8.53, 1.76 Hz , 1 H) , 7.81 (dd, .7=7.78, 2.01 Hz, 1 H) , 7.95 - 8.01 (m, 2 H) , 8.06 (d, J=1.51 Hz, 1 H) , 8.09 - 8.17 (m, 2 H) , 8.41 (d, J=4.02 Hz, 1 H) . LCEM m/z 617.3 (M+H) , Tr = 2.765 min. HPLC (Sunfire C18) Tr = 7.823 min, 100% de pureza y (XBridge phenyl C18) Tr = 11.871min., 99.8% de pureza. 5- (2- (4-Fluorofenil) -3- (metilcarbamoil ) benzofuran-5-il) -2- hidroxi-4-metilbenzoato de metilo A un matraz de fondo redondo de 100 mi se añadió 5- (2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) benzofuran-5-il) -2- metoxi-4-metilbenzoato de metilo (350.5 mg, 0.783 mmol) en DCM (8 ml) . A esta solución se añadió, en nitrógeno, una solución de tricloruro de boro 1M (3.92 ml , 3.92 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se añadieron lentamente 10 ml de metanol . El disolvente se eliminó al vacío. El matraz se enfrió de nuevo, se añadieron 25 ml de metanol enfriado en hielo y el sólido resultante se filtró dando 264.5 mg (78% de rendimiento) de 5- (2- (4- fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) benzofuran-5-il) -2-hidroxi-4-, metilbenzoato de metilo como un sólido color marfil. Los datos de LC/EM se obtuvieron en una LC analítica Shimadzu / Plataforma LC MICROMASS® (ESI+) a 220nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna PHENOMENEX Luna 3ym C18, 2 x 50mm, con un gradiente de 0-100% de B (B = acetonitrilo calidad HPLC al 90%/ ácido trifluoroacético al 0.1% / agua calidad HPLC al 10%), (A = agua calidad HPLC al 90% / ácido trifluoroacético al 0.1% / acetonitrilo calidad HPLC al 10%), en 4 minutos con un mantenimiento de 1 minuto a un caudal de 0.8 ml/minuto. RMN de XH (400 MHz , DMF-d7) d ppm 2.30 (s, 3 H) , 2.95 (d, J=4.77 Hz , 3 H) , 3.98 (s, 3 H) , 7.02 (s, 1 H) , 7.38 - 7.48 (m, 3 H) , 7.68 - 7.73 (m, 2 H) , 7.76 (d, J=8.53 Hz, 1 H) , 8.08 - 8.15 (m, 2 H) , 8.33 (s ancho, 1 H) . LCE Tr = 3.636, m/z 434.3 (M+H) , 100% de pureza. 5- (2- (4 -Fluorofenil ) -3- (metilcarbamoil) benzofuran-5-il) -4- metil-2- (trifluorometilsulfoniloxi) benzoato de metilo A un matraz de fondo redondo de 25 mi se añadió 5-(2- (4 - fluorofenil ) -3- (metilcarbamoil) benzofuran- 5 - il ) -2-hidroxi- -metilbenzoato de metilo (260 mg, 0.600 mmol) , DCM (6 mi), trietilamina (0.166 mi, 1.200 mmol) y 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N- (trifluorometilsulfonil) metanosulfonamida (321 mg, 0.900 mmol). La solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió entonces a la mezcla de reacción DMF (6 mi) junto con trietilamina (0.166 mi, 1.200 mmol) y 1 , 1 , 1-trifluoro-N-fenil-N- (trifluorometilsulfonil ) metanosulfonamida (321 mg, 0.900 mmol) . La mezcla se calentó hasta 65 °C durante cuarenta y ocho horas. La mezcla producto bruta se llevó de nuevo hasta temperatura ambiente, se diluyó con 100 mi de DCM, lavó secuencialmente con 50 mi de HC1 0.1M frío, agua y salmuera. El disolvente se evaporó y el producto bruto resultante se trituró con 10 mi de éter dietílico (x2) dando 180.7 mg (44.7% de rendimiento) de un sólido color marfil. Los datos de LC/EM se obtuvieron en una LC analítica Shimadzu / Plataforma LC MICRC-MASS® (ESI+ ) a 220nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna PHENOMENEX Luna 3µp\ C18, 2 x 50mm, con un gradiente de 0-100% de B (B = acetonitrilo calidad HPLC al 90%/ ácido trifluoroacético al 0.1%/ agua calidad HPLC al 10%), (A = agua calidad HPLC al 90% / ácido trifluoroacético al 0.1%/ acetonitrilo calidad HPLC al 10%), en 4 minutos con un mantenimiento de 1 minuto a un caudal de 0.8 ml/minuto. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.37 (s, 3 H) , 2.82 (d, J=4.58 Hz, 3 H) , 3.88 (s, 3 H) , 7.36 - 7.47 (m, 3 H) , 7.56 - 7.65 (m, 2 H) , 7.78 (d, J=8.54 Hz, 1 H) , 7.91 (s, 1 H) , 7.95 - 8.05 (m, 2 H) , 8.47 (d, 1 H) . LCEM m/z 566.3 (M+H) , Tr = 3.913 min., 90% de pureza. 2 ' -Cloro-4- (2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) benzofuran-5- il) -5-metilbifenil-2 -carboxilato de metilo A un tubo pequeño sellado se añadió 5- (2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil ) benzofuran-5-il) -4-metil-2- (trifluorometilsulfoniloxi) benzoato de metilo (67.3 mg, 0.1 mmol) , dioxano (3 mi), agua (0.600 mi), ácido 2-clorofenilborónico (18.76 mg, 0.120 mmol), carbonato de cesio (32.6 mg, 0.100 mmol) y tetraquis (trifenilfosfina) paladio ( 0 ) (2.311 mg, 2.000 µ????). El tubo se selló y se calentó durante la noche a 80 °C. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró a través de un tapón de CELITE y se concentro casi hasta sequedad en una corriente de nitrógeno. La mezcla de reacción bruta se recogió en 6 mi de acetonitrilo y se purificó usando una HPLC preparativa Shimadzu que emplea acetonitrilo/agua/ ácido trifluoroacético donde el disolvente A era acetonitrilo al 10% / 90% de agua/ ácido trifluoroacético al 0.1% y el disolvente B era agua al 10% / acetonitrilo al 90%/ ácido trifluoroacético al 0.1% con una columna Waters Sunfire 3.5µp\ C18 19 x 150mm a un gradiente de 30-100% de B y un caudal de 25 ml/minutos durante 20 minutos con un mantenimiento de 10 minutos. El disolvente se eliminó dando 48 mg (89% de rendimiento) de 2'-cloro-4- (2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil ) benzofuran-5-il) -5-metilbifenil-2-carboxilato de metilo como un sólido blanco. Los datos de LC/EM se obtuvieron en una LC analítica Shimadzu / Plataforma LC MICROMASS* (ESI+) a 220nm usando el ® siguiente conjunto de condiciones: columna PHENOMENEX Luna 3µ?? C18, 2 x 50mm, con un gradiente de 0-100% de B (B = acetonitrilo calidad HPLC al 90%/ ácido trifluoroacético al 0.1% / agua calidad HPLC al 10%), (A = agua calidad HPLC al 90% / ácido trifluoroacético al 0.1% / acetonitrilo calidad HPLC al 10%) , en 4 minutos con un mantenimiento de 1 minuto a un caudal de 0.8 ml/minuto. RM de H (500 MHz, THF-d8) d ppm 2.35 (s, 3 H) , 2.91 (d, J"=4.58 Hz , 3 H) , 3.57 (s, 3 H) , 7.21 - 7.26 (m, 3 H) , 7.27 - 7.30 (m, 1 H) , 7.30 - 7.34 (m, 2 H) , 7.38 (dd, J=8.39, 1.68 Hz, 1 H) , 7.41 - 7.44 (m, 1 H) , 7.50 (d, J=4.27 Hz, 1 H) , 7.63 (d, J=8.24 Hz, 1 H) , 7.75 (d, J=1.53 Hz, 1 H) , 7.92 (s, 1 H) , 8.13 - 8.19 (m, 2 H) . LCEM m/z 528.4 (M+H) , Tr = 4.036 min., 98.3% de pureza. Ácido 2 ' -cloro-4- (2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) benzofuran-5-il) -5-metilbifenil-2-carboxílico A un matraz de fondo redondo de 25 mi se añadió 2 ' -cloro-4- (2- (4 - fluorofenil ) -3- (metilcarbamoil) benzofuran-5-il) -5-metilbifenil-2-carboxilato de metilo (48 mg, 0.091 mmol) , THF (2.2 mi) , metanol (2.2 mi) e hidróxido sódico acuoso 1M (0.728 mi, 0.728 mmol) . El matraz se selló y se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Se eliminaron los volátiles y el producto bruto se diluyó con 30 mi de acetato de etilo, lavó secuencialmente con 10 mi de HCl 1M, salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El producto resultante se trituró con 10 mi de éter dietílico dando 47.2 mg (96% de rendimiento) de ácido 2 ' -cloro-4- (2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) benzofuran-5 -il) -5-metilbifenil -2 -carboxílico como un sólido amarillo. Los datos de LC/EM se obtuvieron en una LC analítica Shimadzu / Plataforma LC MICROMASS® (ESI+) a 220nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna PHENOMENEX® Luna 3µ?? C18, 2 x 50mm, con un gradiente de 0- 100% de B (B = acetonitrilo calidad HPLC al 90%/ ácido trifluoroacético al 0.1%/ agua calidad HPLC al 10%), (A = agua calidad HPLC al 90% / ácido trifluoroacético al 0.1%/ acetonitrilo calidad HPLC al 10%) , en 4 minutos con un mantenimiento de 1 minuto a un caudal de 0.8 ml/minuto. RMN de *H (400 MHz , DMF-d7) d ppm 2.42 (s, 3 H) , 2.97 (d, J=4.52 Hz, 3 H) , 7.30 (s, 1 H) , 7.39 - 7.48 (m, 5 H) , 7.50 - 7.57 (m, 2 H) , 7.78 - 7.85 (m, 2 H) , 7.99 (s, 1 H) , 8.10 - 8.17 (m, 2 H) , 8.35 - 8.43 (m, 1 H) . LCE m/z 514.3 (M+H) , Tr = 3.950 min., 95.4% de pureza. 5- (2 ' -Cloro-5-metil-2- (1- (piridin-2- il) ciclopropilcarbamoil) bifenil-4-il) -2- (4-fluorofenil) -N- metilbenzofuran-3-carboxamida, TFA A un matraz de 25 mi se añadió ácido 2 ' -cloro-4 - ( 2 - (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) benzofuran-5-il) -5- metilbifenil-2-carboxílico (47.2 mg, 0.087 mmol) , DMF (2 mi), -V-etil-iV,iV-diisopropilpropan-2-amina (0.061 mi, 0.349 mmol), 1- (piridin-2-il) ciclopropanamina (17.56 mg, 0.131 mmol) y finalmente HATU (hexafluorofosfato (V) de 2-(3H- [1,2,3] triazolo [ , 5-b] piridin-3 - il ) -1,1,3,3-tetrametilisouronio, 133 mg, 0.349 mmol) . El matraz se selló con un septo, se colocó en N2 y se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. El producto bruto se purificó usando una HPLC preparativa Shimadzu que emplea acetonitrilo/agua/ ácido trifluoroacético donde el disolvente A era acetonitrilo al 10% / 90% de agua/ ácido trifluoroacético al 0.1% y el disolvente B era agua al 10% / acetonitrilo al 90%/ ácido trifluoroacético al 0.1% con una columna Waters Sunfire 5 m C18 19 x 150mm a un gradiente de 30-100% de B y un caudal de 25 ml/minutos durante 20 minutos con un mantenimiento de 10 minutos. El disolvente se evaporó dando 66.1 mg (92% de rendimiento) de 5- (2 ' -cloro-5-metil-2- (1- (piridin-2-il) ciclopropilcarbamoil) bifenil-4-il) -2- (4-fluorofenil) -N-metilbenzofuran-3-carboxamida como un sólido blanco. Los datos de LC/EM se obtuvieron en una LC analítica Shimadzu / Plataforma LC MICROMASS® (ESI+) a 220nm usando el ® siguiente conjunto de condiciones: columna PHENOMENEX Luna 3 m C18, 2 x 50mm, con un gradiente de 0-100% de B (B = acetonitrilo calidad HPLC al 90%/ ácido trifluoroacético al 0.1%/ agua calidad HPLC al 10%), (A = agua calidad HPLC al 90% / ácido trifluoroacético al 0.1%/ acetonitrilo calidad HPLC al 10%) , en 4 minutos con un mantenimiento de 1 minuto a un caudal de 0.8 ml/minuto. La pureza HPLC se determinó usando una LC analítica Shimadzu a 254nm y 256nm con una columna aters Sunfire C18 3.5pm 4.6 x 150mm que emplea agua/acetonitrilo/ ácido trifluoroacético con un gradiente de 10-100% de B (B = acetonitrilo calidad HPLC al 95%/ ácido trifluoroacético al 0.1%/ agua calidad HPLC al 5%) , (A = agua calidad HPLC al 95% / ácido trifluoroacético al 0.1%/ acetonitrilo calidad HPLC al 5%) , en 10 minutos con un mantenimiento de 10 minutos a un caudal de 1 ml/minuto. La pureza HPLC se confirmó entonces con un sistema y columna de disolvente ortogonal usando una LC analítica Shimadzu con una columna Waters XBridge Phenyl C18 3.5µ?? 4.6 x 150mm que emplea agua/metanol/bicarbonato amónico 10 mM con un gradiente de 10-100% de B (B = metanol calidad HPLC al 95%/ bicarbonato amónico 10 mM / agua calidad HPLC al 5%) , (A = agua calidad HPLC al 95% / bicarbonato amónico 10 mM / metanol calidad HPLC al 5%) , en 10 minutos con un mantenimiento de 10 minutos a un caudal de 1 ml/minuto. RMN de XH (400 MHz , THF-d8) d ppm 0.85 - 0.96 (m, 1 H) , 0.99 -1.09 (m, 1 H) , 1.38 - 1.53 (m, 2 H) , 2.33 (s, 3 H) , 2.90 (d, J=4.52 Hz, 3 H) , 7.07 - 7.14 (m, 1 H) , 7.20 - 7.28 (m, 3 H) , 7.30 - 7.36 (m, 3 H) , 7.37 - 7.42 (m, 2 H) , 7.44 - 7.49 (m, 1 H) , 7.56 (d, J=4.52 Hz , 1 H) , 7.58 - 7.65 (m, 3 H) , 7.77 (d, J=1.51 Hz, 1 H) , 7.89 (s, 1 H) , 8.10 - 8.18 (m, 2 H) , 8.37 -8.42 (m, 1 H) . LCEM m/z 631.39 (M+H) , Tr = 2.925 min. HPLC (Sunfire C18) Tr = 8.118 min, 99.9% de pureza y (XBridge phenyl C18) Tr = 11.519min., 100% de pureza. 2-Cloro-5- (2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil ) benzofuran-5- il) benzoico ácido Procedimiento alternativo: A un tubo sellado de 150 mi se añadió trifluorometanosulfonato de 2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) benzofuran-5-ilo (1.0 g, 2.4 mmol) , dioxano (14.4 mi), agua (2.9 mi), tetraquis (trifenilfosfina) paladio ( 0 ) (0.055 g, 0.048 mmol), ácido 5-borono-2-clorobenzoico (0.720 g, 3.59 mmol) y carbonato de cesio (1.171 g, 3.59 mmol). El tubo se selló y se calentó en un baño de aceite durante la noche a 85 °C. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con 150 mi de acetato de etilo, lavó secuencialmente con 20 mi de HC1 0.5M y luego salmuera. La solución producto se filtró a través de un tapón de CELITE"5 y luego se evaporó hasta sequedad. El sólido resultante se recogió en 10 mi de DMF y acetonitrilo 1 : 1 y se purificó usando una HPLC preparativa Shimadzu que emplea acetonitrilo/agua/ ácido trifluoroacético donde el disolvente A era acetonitrilo al 10% / 90% de agua/ ácido trifluoroacético al 0.1% y el disolvente B era agua al 10% / acetonitrilo al 90%/ ácido trifluoroacético al 0.1% con una columna aters Sunfire 3.5µt? C18 4.6xl50mm a un gradiente de 50-100% de B y un caudal de 40 mi/minutos durante 20 minutos con un mantenimiento de 5 minutos. Se evaporó el disolvente dando 319.5 mg (32 % de rendimiento) de ácido 2-cloro-5- (2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) benzofuran-5-il)benzoico como un polvo blanco. Los datos de LC/EM se obtuvieron en una LC analítica Shimadzu / Plataforma LC MICROMASS® (ESI+) a 220nm usando el siguiente conjunto de condiciones: PHENOMENEX® Columna Luna 10pm C18, 3.0 x 50mm, con un gradiente de 0-100% de B (B = metanol calidad HPLC al 90%/ ácido trifluoroacético al 0.1%/ agua calidad HPLC al 10%), (A = agua calidad HPLC al 90% / ácido trifluoroacético al 0.1%/ metanol calidad HPLC al 10%) , en 4 minutos con un mantenimiento de 1 minuto a un caudal de 5 mi/minuto. RMN de H (400 MHz, DMSO-ds) d ppm 2.83 - 2.91 (m, 3 H) , 7.35 - 7.45 (m, 2 H) , 7.65 (d, J=8.53 Hz, 1 H) , 7.69 - 7.75 (m, 1 H) , 7.76 - 7.82 (m, 1 H) , 7.85 - 7.93 (m, 2 H) , 7.98 - 8.05 (m, 2 H) , 8.08 (d, J=2.26 Hz, 1 H) , 8.43 - 8.53 (m, 1 ; H) , 13.50 (s ancho, 1 H) . LCEM m/z 424.0 (M+H) , Tr = 3.105min., 100% de pureza. 5- (4-Cloro-3- (1- (piridin-2-il) ciclopropilcarbamoil) fenil) -2- (4 -fluorofenil) -iV-metilbenzofuran-3 -carboxamida A un matraz de fondo redondo de 250 mi se añadió ácido 2-cloro-5- (2- (4 -fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) benzofuran-5-il) benzoico (0.299 g, 0.705 mmol) , 1- (piridin-2-il) ciclopropanamina (0.142 g, 1.058 mmol) , DMF (8.50 mi), N-e il -N, N-diisopropilpropan- 2 -amina (0.493 mi, 2.82 mmol) y HATU (hexafluorofosfato (V) de 2-(3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-b] piridin-3-il) -1,1,3,3-tetrametilisouronio, 1.073 g, 2.82 mmol). El matraz se selló, se colocó en N2 y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con 50 mi de acetato de etilo, se lavó con 5 mi de HCl 1M, se extrajo, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó hasta un aceite rojo. La mezcla de reacción bruta se evacuó entonces casi hasta sequedad, se recogió en 8 mi de metanol y DMF 1:1 y se purificó usando una HPLC preparativa Shimadzu que emplea metanol/agua/ ácido trifluoroacético donde el disolvente A era metanol al 10% / agua al 90% / ácido trifluoroacético al 0.1% y el disolvente B era agua al 10% / metanol al 90% / ácido trifluoroacético al 0.1% con una columna PHENOMENEX® Luna 10pm C18 30xl00mm a un gradiente de 50-100% de B y un caudal de 40 mi/minutos durante 8 minutos con un mantenimiento de 7 minutos. Se evaporó el disolvente dando 261.3 mg (66.4% de rendimiento) de 5- (4-cloro- 3- (1- (piridin-2-il) ciclopropilcarbamoil) fenil) -2- (4-fluorofenil ) -N-metilbenzofuran- 3 -carboxamida como un sólido amarillo claro. Los datos de LC/EM se obtuvieron en una LC analítica Shimadzu / Plataforma LC MICROMASS (ESI+) a 220nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna Waters Sunfire 5µp? C18, 4.6 x 50mm con un gradiente de 0-100% de B (B = acetonitrilo calidad HPLC al 90%/ ácido trifluoroacético al 0.1%/ agua calidad HPLC al 10%), (A = agua calidad HPLC al 90% / ácido trifluoroacético al 0.1%/ acetonitrilo calidad HPLC al 10%) , en 3 minutos con 1 minuto de mantenimiento a un caudal de 4 ml/minuto. La pureza HPLC se determinó usando una LC analítica Shimadzu a 254nm y 256nm con una columna Waters Sunfire C18 3.5µp? 4.6 x 150mm que emplea agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético al 0.1% con un gradiente de 20-100% de B (B = acetonitrilo calidad HPLC al 95%/ ácido trifluoroacético al 0.1%/ agua calidad HPLC al 5%) , (A = agua calidad HPLC al 95% / ácido trifluoroacético al 0.1%/ acetonitrilo calidad HPLC al 5%), en 10 minutos con un mantenimiento de 10 minutos a un caudal de 1 ml/minuto. La pureza HPLC se confirmó entonces con un sistema y columna de disolvente ortogonal usando una LC analítica Shimadzu con una columna PHENOMENEX® Gemini C18 3. ?µt? 4.6 x 150mm que emplea agua/metanol/ bicarbonato amónico 10 mM con un gradiente de 20-100% de B (B = metanol calidad HPLC al 95%/ bicarbonato amónico 10 mM / agua calidad HPLC al 5%) , (A = agua calidad HPLC al 95% / bicarbonato amónico 10 mM / metanol calidad HPLC al 5%) , en 10 minutos con un mantenimiento de 10 minutos a un caudal de 1 ml/minuto. RMN de ¾ (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 1.33 - 1.40 (m, 2 H) , 1.56 -1.64 (m, 2 H) , 2.83 - 2.91 (m, 3 H) , 7.27 (dd, J=6.78, 5.27 Hz, 1 H) , 7.35 - 7.45 (m, 2 H) , 7.63 (d, J=8.28 Hz , 1 H) , 7.69 - 7.96 (m, 7 H) , 7.97 - 8.06 (m, 2 H) , 8.50 (d, J=4.52 Hz, 2 H) , 9.34 (s, 1 H) . LCEM m/z 540.39 (M+H) , Tr = 1.643min., 94.2% de pureza. HPLC (Sunfire C18) Tr = 6.388min, 94% de pureza y (Gemini C18) Tr = 11.238min., 99.6% de pureza. 2 ' -Carbamoil-4- (2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) benzofuran-5-il) bifenil-2-carboxilato de metilo A un vial de microondas se añadió dioxano (9 mi) , agua (0.900 mi), ácido 2 -carbamoilfenilborónico (148 mg, 0.900 mmol) , 2-cloro-5- (2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) benzofuran-5-il) benzoato de metilo (131 mg, 0.3 mmol), fostato potásico tribásico (255 mg, 1.200 mmol), diciclohexil (2 ' , 6 ' -dimetoxibifenil-2-il) fosfina (S-Phos, 24.63 mg, 0.060 mmol) y acetato de paladio(II) (13.47 mg, 0.060 mmol). El vial se tapó, se desgasificó, se llenó con N2 y se calentó en el microondas durante 13 minutos a 130 °C. La mezcla de reacción se filtró y el disolvente se eliminó en una corriente de nitrógeno. El producto bruto se recogió entonces en 4 mi de acetonitrilo y se purificó usando una HPLC preparativa Shimadzu que emplea acetonitrilo/agua/ ácido trifluoroacético donde el disolvente A era acetonitrilo al 10% / 90% de agua/ ácido trifluoroacético al 0.1% y el disolvente B era agua al 10% / acetonitrilo al 90%/ ácido trifluoroacético al 0.1% con una columna Waters Sunfire 5µ?? C18 19xl50mm a un gradiente de 20-100% de B y un caudal de 25 ml/minutos durante 20 minutos con un mantenimiento de 10 minutos. El disolvente se eliminó dando 58.3 mg (36% de rendimiento) de 2 ' -carbamoil-4- (2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil ) benzofuran-5-il) bifenil-2-carboxilato de metilo como un sólido amarillo. Los datos de LC/EM se obtuvieron en una LC analítica Shimadzu / Plataforma LC MICROMASS0 (ESI+) a 220nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna PHENOMENEX® Luna 3µt? C18, 2 x 50mm, con un gradiente de 0-100% de B (B = acetonitrilo calidad HPLC al 90%/ ácido trifluoroacético al 0.1%/ agua calidad HPLC al 10%) , (A = agua calidad HPLC al 90% / ácido trifluoroacético al 0.1%/ acetonitrilo calidad HPLC al 10%), en 4 minutos con un mantenimiento de 1 minuto a un caudal de 0.8 ml/minuto. RMN de XH (400 MHz, THF-d8) d ppm 2.93 (d, J=4.52 Hz, 3 H) , 3.62 (s, 3 H) , 6.35 (s ancho, 2 H) , 7.09 - 7.15 (m, 1 H) , 7.22 (t, J=8.91 Hz, 2 H) , 7.31 - 7.43 (m, 3 H) , 7.52 (d, J=4.27 Hz, 1 H) , 7.58 - 7.71 (m, 3 H) , 7.81 (dd, ,7=8.03, 2.01 Hz, 1 H) , 8.01 (d, J=1.25 Hz, 1 H) , 8.09 - 8.20 (m, 3 H) . LCEM m/z 523.3 (M+H) , Tr = 3.051 min., 96% de pureza. Ácido 2 ' -carbamoil-4- (2- (4 - fluorofenil ) -3- (metilcarbamoil ) benzofuran- 5- il ) bifenil-2 -carboxílico A un matraz de fondo redondo de 25 mi se añadió 2'-carbamoil-4- (2- (4 -fluorofenil) -3- (metilcarbamoil ) benzofuran-5-il)bifenil-2-carboxilato de metilo (58.3 mg, 0.107 mmol) , metanol (1 mi) , THF (1 mi) y 8 equivalentes de una solución 1M de hidróxido sódico (0.856 mi, 0.856 mmol) . La mezcla se diluyó con 20 mi de acetato de etilo, se acidificó con HCl 0.5M y el producto bruto se extrajo, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico. La solución producto se filtró y se evaporó hasta sequedad dando 52 mg (98% de rendimiento) de ácido 2 ' -carbamoil-4- (2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) benzofuran-5-il) bifenil-2-carboxílico como un sólido amarillo. Los datos de LC/EM se obtuvieron en una LC analítica Shimadzu / Plataforma LC MICROMASS* (ESI+) a 220nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna PHENOMENEX® Luna 3µt? C18, 2 x 50mm, con un gradiente de 0-100% de B (B = acetonitrilo calidad HPLC al 90%/ ácido trifluoroacético al 0.1%/ agua calidad HPLC al 10%), (A = agua calidad HPLC al 90% / ácido trifluoroacético al 0.1%/ acetonitrilo calidad HPLC al 10%) , en 4 minutos con un mantenimiento de 1 minuto a un caudal de 0.8 ml/minuto. LCEM m/z 509.3 (M+H) , Tr = 2.695 min., 90% de pureza. 4- (2- (4 -Fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) benzofuran-5-il) -N2- (1- (piridin-2-il) ciclopropil) bifenil-2 , 2 ' -dicarboxamida, TFA A un matraz de fondo redondo de 25 mi se añadió ácido 2 ' -carbamoil-4- (2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) benzofuran- 5 -il) bifenil-2-carboxílico (52mg, 0.104 mmol) , DMF (2 mi), iV-etil -N, N- isopropilpropan- 2 -amina (0.075 mi, 0.429 mmol), 1- (piridin-2-il) ciclopropanamina (21.57 mg, 0.161 mmol) y finalmente HATU (hexafluorofosfato (V) de 2 - (3H- [1 , 2 , 3 ] triazolo [4 , 5-b] piridin-3-il) -1, 1, 3 , 3-tetrametilisouronio, 163 mg, 0.429 mmol). El matraz se selló y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El producto bruto se purificó usando una HPLC preparativa Shimadzu que emplea acetonitrilo/agua/ ácido trifluoroacético donde el disolvente A era acetonitrilo al 10% / 90% de agua/ ácido trifluoroacético al 0.1% y el disolvente B era agua al 10% / acetonitrilo al 90%/ ácido trifluoroacético al 0.1% con una columna aters Sunfire 5µt? C18 19 x 150mm a un gradiente de 20-100% de B y un caudal de 25 ml/minutos durante 20 minutos con un mantenimiento de 10 minutos . El disolvente se evaporó dando 2 rotámeros como se ha mostrado, antes. Los datos de LC/EM se obtuvieron en una LC analítica Shimadzu / Plataforma LC MICROMASS® (ESI+) a 220nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna PHENOMENEX0 Luna 3µp? C18, 2 x 50mm, con un gradiente de 0-100% de B (B = acetonitrilo calidad HPLC al 90%/ ácido trifluoroacético al 0.1%/ agua calidad HPLC al 10%), (A = agua calidad HPLC al 90% / ácido trifluoroacético al 0.1%/ acetonitrilo calidad HPLC al 10%) , en 4 minutos con un mantenimiento de 1 minuto a un caudal de 0.8 ml/minuto. La pureza HPLC se determinó usando una LC analítica Shimadzu a 254nm y 256nm con una columna Waters Sunfire C18 3.5µp? 4.6 x 150mm que emplea agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético al 0.1% con un gradiente de 10-100% de B (B = acetonitrilo calidad HPLC al 95%/ ácido trifluoroacético al 0.1%/ agua calidad HPLC al 5%) , (A = agua calidad HPLC al 95% / ácido trifluoroacético al 0.1%/ acetonitrilo calidad HPLC al 5%), en 10 minutos con un mantenimiento de 10 minutos a un caudal de 1 ml/minuto. La pureza HPLC se confirmó entonces con un sistema y columna de disolvente ortogonal usando una LC analítica Shimadzu con una columna Waters XBridge Phenyl C18 3.5 m 4.6 x 150mm que emplea agua/metanol/bicarbonato amónico 10 mM con un gradiente de 10-100% de B (B = metanol calidad HPLC al 95%/ bicarbonato amónico 10 mM / agua calidad HPLC al 5%) , (A = agua calidad HPLC al 95% / bicarbonato amónico 10 mM / metanol calidad HPLC al 5%) , en 10 minutos con un mantenimiento de 10 minutos a un caudal de 1 ml/minuto.
Isómero A: RMN de XH (400 MHz , THF-d8) d ppm 0.53 - 0.79 (m, 2 H) , 1.36 (d, J=4.27 Hz, 2 H) , 2.95 (d, J=4.52 Hz , 3 H) , 6.79 (s ancho, 1 H) , 6.88 - 7.00 (m, 2 H) , 7.16 - 7.26 (m, 4 H) , 7.39 (td, J=7.72, 1.88 Hz, 1 H) , 7.46 - 7.53 (m, 3 H) , 7.57. -7.61 (m, 1 H) , 7.61 - 7.65 (m, 2 H) , 7.69 (ddd, .7=10.23, 8.22, 1.88 Hz, 2 H) , 7.91 (d, J=2.01 Hz, 1 H) , 8.04 (d, J=1.51 Hz, 1 H) , 8.13 - 8.19 (m, 2 H) , 8.25 - 8.31 (m, 1 H) , 9.01 (s, 1 H) . LCEM m/z 625.4 (M+H) , Tr = 2.310 min. HPLC (Sunfire C18) Tr = 6.796 min, 100% de pureza y (XBridge phenyl C18) Tr = 10.793 min., 100% de pureza.
Isómero B: RMN de 1H (400 MHz, THF-d8) d ppm 0.64 - 0.92 (m, 2 H) , 1.39 (d, J=4.02 Hz, 2 H) , 2.93 (d, J=4.77 Hz, 3 H) , 6.76 (s ancho, 1 H) , 6.88 (dd, J=6.90, 5.14 Hz , 1 H) , 6.96 (d, J=8.03 Hz, 1 H) , 7.11 - 7.18 (m, 1 H) , 7.20 - 7.30 (m, 3 H) , 7.31 - 7.43 (m, 3 H) , 7.50 (s ancho, 1 H) , 7.59 (dd, J=7.15, 1.88 Hz, 1 H) , 7.62 - 7.67 (m, 1 H) , 7.68 - 7.76 (m, 2 H) , 7.82 (dd, J=7.78, 2.01 Hz , 1 H) , 7.92 (d, J=1.76 Hz, 1 H) , 8.07 (d, J=1.76 Hz, 1 H) , 8.09 - 8.17 (m, 2 H) , 8.26 (d, J=4.27 Hz, 1 H) , 8.98 (s, 1 H) . LCEM m/z 625.4 (M+H) , Tr = 2.275 min. HPLC (Sunfire C18) Tr = 6.688 rain, 100% de pureza y (XBridge phenyl C18) Tr = 10.821 min., 100% de pureza. 4-Fluoro-2- (4-fluorofenil) -5-hidroxibenzofuran-3-carboxilato de etilo A una mezcla de 2- (4-fluorofenil) -5-hidroxibenzofuran-3-carboxilato de etilo (500 mg, 1.665 mmol) en acetonitrilo (10 mi) a t.a. en N2 se añadió tetrafluoroborato de 1- (clorometil) -4-fluoro-1, 4-diazoniabiciclo [2 , 2 , 2] octano (708 mg, 1.998 mmol). La mezcla se agitó a t.a. (la mezcla viró a color amarillo brillante) durante 20 horas. La mezcla se evaporó. El residuo se añadió con 10 mi de H20. Se decantó la fase acuosa y el residuo se lavó de nuevo con 2 x 5 mi de H20. La mezcla se disolvió en MeOH (aproximadamente 10 mi) y se filtró el insoluble. El filtrado se purificó por HPLC preparativa de fase inversa Shimadzu-VP usando el procedimiento de separación: Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 60, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 10 min, Tiempo de parada = 12 min, Caudal = 25 ml/min, Columna: Waters-Sunfiré 19 x 100 mm S5, Recolección de la fracción: 6.44 - 7.24 min. (detección UV a 220 nm) . Las fracciones deseadas se reunieron y evaporaron dando un sólido amarillo. El sólido amarillo se purificó de nuevo por cromatografía ultrarrápida BIOTAGE Horizon (EtOAc al 0 a 70%/Hexano, columna de gel de sílice , 3 x 80 g) dando un sólido amarillo claro (108.9 mg) . RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) d 7.95 (m, 2H) , 7.26 (t solapando con dd, 2H) , 7.25 (dd, 1H) , 7.03 (t, J = 8.39, 1H) , 4.39 (c, J = 7.17, 2H) , 1.36 (t, J = 7.17, 3H) . RMN de 19F (470.45 MHz, CD3OD) d 112.36, 142.29. La posición del átomo de F en C4 se confirmó por correlación de enlace a través de entre H6 y H7 , ^-"c HMBC y acoplamiento F-C4 en RMN de 13C (125.75 MHz, CD3OD) (5144.8 ppm, d, J = 247, C4). Las LC/EM se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y Waters MICROMASS®. Procedimiento HPLC: Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 0, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de parada = 3 min, Caudal = 5 ml/min, Columna: PHENOMENEX® Luna, 3.0 x 50 mm, S10; (ES+) m/z (M+H)+ = 319.14, Tr de HPLC = 1.718 min. Las fracciones minoritarias recolecciones a aproximadamente 7.69 - 8.20 min. se confirmaron por correlación de enlace a través de 1H-1H, 1H-13C HMBC y acoplamiento F-C6 en RMN de 13C (125.75 MHz, CD30D) (d 152.5 ppm, d, J = 242 Hz, C6) que eran el isómero del átomo F en C6 (C4 : C6 aproximadamente 3:1 basado en el área % del HPLC preparativa de la traza UV) ; RMN de ?? (500 MHz, CD3OD) d 8.04 (dd, J" = 8.55, 5.49, 2H) , 7.59 (d, J = 8.85, 1H) , 7;38 (d, J = 10.07, 1H) , 7.25 (t, J" = 8.70, 2H) , 4.40 (c, J = 7.17, 2H) , 1.41 (t, J = 7.17, 3H) . RMN de 19F (470.45 MHz, CD3OD) d 112.29, 138.52. Las LC/EM se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y aters MICROMASS®. Procedimiento HPLC: Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 0, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de parada = 3 min, Caudal = 5 ml/min, Columna: PHENOMENEX* Luna, 3.0 x 50 mm, S10; (ES+) m/z (M+H)+ = 319.14, Tr de HPLC = 1.798 min. Ácido 4-fluoro-2- (4-fluorofenil) -5-hidroxibenzofuran-3- carboxílico A una mezcla de 4-fluoro-2- (4-fluorofenil) -5-hidroxibenzofuran-3-carboxilato de etilo (108.9 mg, 0.342 mmol) en una mezcla de MeOH (2 ml)/THF (2 mi) a t.a. en N2 se añadió hidróxido sódico (1.0 mi, 1.0 mmol) (1 M ac . ) . La mezcla se agitó a 100 °C durante 1.5 horas. La mezcla se enfrió hasta t.a., se añadió con 1.5 mi de HCl 1N, y luego se añadieron 10 mi de H20. Los precipitados blandos se filtraron y lavaron con 3 x 2 mi de H20 y secaron (73 mg) . RMN de XH (500 MHz, CD3OD) d 7.98 (m, 2H) , 7.25 (t solapando con dd, 2H) , 7.24 (dd, 1H) , 7.02 (t, J = 8.39, 1H) . Las LC/EM se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y Waters MICROMASS®. Procedimiento HPLC: Disolvente A= MeOH al 10%-H20 al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = O, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de parada = 3 min, Caudal = 5 ml/min, Columna: PHENOMENEX® Luna, 3.0 x 50 mm, S10; (ES+) m/z (M+H) + = 291.01, Tr de HPLC = 1.478 min. 4-Fluoro-2- (4 - fluorofenil ) -5-hidroxi-N-metilbenzofuran-3- carboxamida A una mezcla de ácido 4-fluoro-2- (4-fluorofenil) -5-hidroxibenzofuran-3 -carboxílico (73 mg, 0.252 mmol) , metilamina, HCl (25.5 mg, 0.377 mmol), HOBT hidrato (65.5 mg, 0.428 mmol) y clorhidrato de EDC (87 mg, 0.453 mmol) a t.a. en N2 se añadió N, N-diisopropiletilamina (0.220 mi, 1.258 mmol) . La mezcla se agitó a t.a. durante 16 horas. Después de concentrar, la mezcla se añadió con 5 mi de HCl 1N, y luego 14 mi de H20. El sólido blanco se filtró y lavó con 3 x 5 mi H20 y se secó (64 mg) . RM de H (500 MHz , CD30D) d 7.89 (dd, J = 8.09, 5.34, 2H) , 7.25 (t solapando con dd, 2H) , 7.23 (dd, 1H) , 6.99 (t, J" = 8.55, 1H) , 2.96 (s, 3H) . Las LC/EM se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y Waters MICROMASS* . Procedimiento HPLC: Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 0, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de parada = 3 min, Caudal = 5 ml/min, Columna: PHENOMENEX® Luna, 3.0 x 50 mm, S10; (ES+) m/z (M+H)+ = 304.06, Tr de HPLC = 1.262 min.
Trifluorometanosulfonato de 4-fluoro-2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) benzofuran-5 - ilo A una suspensión blanca de 4-fluoro-2- (4-fluorofenil) -5-hidroxi-N-metilbenzofuran-3-carboxamida (64 mg, 0.211 mmol) en CH2C12 (2 mi) a t.a. en N2 se añadió trietilamina (0.059 mi, 0.422 mmol). La mezcla se enfrió hasta 0 °C, y luego se añadió 1 , 1 , 1-trifluoro-N-fenil-N- (trifluorometilsulfonil) metanosulfonamida (113 mg, 0.317 mmol) . La mezcla se agitó entonces a t.a. (la suspensión blanca viró a color amarillo claro después de agitar durante aproximadamente 10 min) durante 2 horas 35 min. La mezcla se dejó en reposo a ta durante la noche y luego se evaporó. El residuo se enfrió en un baño de hielo-agua, se añadió con 2 mi de H20. Los sólidos se filtraron y se lavaron 3 x 2 mi de H20 y se secó (94 mg) . RMN de XH (500 MHz , CD30D) d 7.95 (m, 2H) , 7.59 (dd, J = 9.00, 1.00, 1H) , 7.50 (dd, J = 9.00, 7.50, 1H) , 7.30 (t, J" = 8.55, 2H) , 2.99 (s, 3H) . Las LC/EM se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y Waters MICROMASS0. Procedimiento HPLC : Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 0 , % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de parada = 3 min, Caudal = 5 mi /min, Columna: PHENOMENEX® Luna, 3.0 x 50 mm, S10; (ES+) m/z (M+H)+ = 436.04, Tr de HPLC = 1.678 min . 5- (4-Fluoro-2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) benzofuran-5- il) -2-metoxi-4-metilbenzoato de metilo Una mezcla del trifluorometanosulfonato de 4-fluoro-2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil)benzofuran-5-ilo preparado antes (se suponen 0.211 mmol), 2 -metoxi-4 -metil-5-(4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2 -dioxaborolan-2 -il) benzoato de metilo (0.078 g, 0.253 mmol), (Ph3P)4Pd (0.024 g, 0.021 mmol) y carbonato de cesio (0.103 g, 0.317 mmol) en una mezcla de H20 (0.2 mi) /l .4-dioxano (1 mi) se agitó a 95 °C durante 2 horas 30 min. La mezcla se dejó en reposo a ta durante la noche. La mezcla se diluyó con 3.5 mi 1.4-dioxano, se filtró a través de un disco Whatman PVDF 0.45 um (con lavados de 3 x 1 mi) .Se concentró el filtrado. La mezcla se añadió con 3.5 mi de HC1 1N, y luego 6 mi de H20 (el sólido amarillo se depositó en la pared del matraz) . Se decantó la fase acuosa y el residuo se lavó con 3 x'2 mi de H20 y se secó. Las LC/EM se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y Waters MICROMASS®. Procedimiento HPLC: Disolvente A= MeOH al 10%-H20 al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 0, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de parada = 3 min, Caudal = 5 ml/min( Columna: PHENOMENEX® Luna, 3.0 x 50 mm, S10; (ES+) m/z (M+H)+ = 466.27, Tr de HPLC = 1.708 min. Ácido 5- (4-fluoro-2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil ) benzofuran-5- il) -2 -metoxi-4 -metilbenzoico Al 5- (4-fluoro-2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) benzofuran-5-il) -2-metoxi-4-metilbenzoato de metilo preparado antes (se suponen 0.211 mmol) en una mezcla de MeOH (2 mi) /THF (2 mi) a t.a. en N2 se añadió hidróxido sódico (0.84 mi, 0.84 mmol) . La mezcla se agitó a t.a. durante 24 horas. La mezcla se añadió con 2 mi de HCl 1N, y se concentró hasta que se formaron sólidos blancos. La mezcla se añadió con 5 mi H20, se filtraron los sólidos y se lavaron con 3 x 2 mi H20 y secaron (75.1 mg) . RMN de 1H (500 MHz , CD3OD) d 7.95 (m, 2H) , 7.73 (s, 1H) , 7.51 (d, J" = 8.24, 1H) , 7.30-7.25 (t solapando con m, 3H) , 7.13 (s, 1H) , 3.99 (s, 3H) , 2.96 (s, 3H) , 2.28 (s, 3H) . Las LC/EM se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y aters MICROMASS®. Procedimiento HPLC: Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 0, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de parada = 3 min, Caudal = 5 ml/min, Columna: PHENOMENEX Luna, 3.0 x 50 rara, S10; (ES+) m/z (M+H)+ = 452.23, Tr de HPLC = 1.582. 4-Fluoro-2- (4-fluorofenil) -5- (4-metoxi-2-metil-5- (1- (pirimidin-2 -il) ciclopropilcarbamoil ) fenil) -N- metilbenzofuran-3-carboxamida A una mezcla de ácido 5- (4-fluoro-2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil ) benzofuran- 5 - il ) -2-metoxi-4-metilbenzoico (30 tng, 0.066 mmol) , 1- (pirimidin-2 -il ) ciclopropanamina , TFA (33.1 mg, aproximadamente 75% puro, se suponen 0.133 mmol,) y tetrafluoroborato de 2-(lH-benzo [d] [l,2,3]triazol-l-il)-l,l,3, 3 -tetrametilisouronio (64.0 mg, 0.199 mmol) en DMF (1 mi) a t. a. en N2 se añadió N, -diisopropiletilamina (0.058 mi, 0.332 mmol). La mezcla se agitó a t . a .. durante 20 horas. La mezcla se diluyó con MeOH y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa Shimadzu-VP usando el procedimiento de separación: Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 50, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 10 min, Tiempo de parada = 12 min, Caudal = 25 ml/min, Columna: Waters-Sunfiré 19 x 100 mm S5, detección UV a 220 nm, Recolección de la fracción: 7.25-7.73 min. El residuo, después de evaporar las fracciones combinadas, se purificó posteriormente por TLC preparativa (dos de placas 500 um x 20 x 20 cm, MeOH al 5%/CH2Cl2) dando 4-fluoro-2- (4-fluorofenil) -5- (4-metoxi-2-metil-5- (1-(pirimidin-2-il) ciclopropilcarbamoil) fenil) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida como un sólido blanco. TLC analítica Rf = 0.32 (5% MeOH/CH2Cl2) . RMN de K (500 MHz , CD3OD) d 8.65 (d, J = 4.88, 2H) , 7.95 (m, 2H) , 7.89 (s, 1H) , 7.50 (d, J = 8.55, 1H) , 7.28 (t, J" = 8.70, 2H) , 7.28-7.25 (m solapando con t, 1H) , 7.23 (t, J = 4.88, 1H) , 7.17 (s, 1H) , 4.09 (s, 3H) , 2.95 (s, 3H) , 2.30 (s, 3H) , 1.79 (m, 2H) , 1.51 (m, 2H) . RMN de 19F (470.45 MHz, CD3OD) d 112.81, 123.16. Las LC/EM se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y Waters MICROMASS41. Procedimiento HPLC: Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 0, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de parada = 3 min, Caudal = 5 ml/min, Columna: PHENOMENEX® Luna, 3.0 x 50 mm, S10; (ES+) m/z (M+H) + = 569.38, Tr de HPLC = 1.660 min. Las HPLC analíticas se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y 254 nm. Procedimiento de HPLC analítica: Disolvente A= MeCN al 5%-H20 al 95%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeCN al 95%-H20 al 5%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 50, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de parada = 18 min, Caudal = 1 ml/min, Columna: Sunfire C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 6.29 min; Columna:' XBridge Phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 ram, Tr = 5.18 min. Procedimiento de HPLC analítica: Disolvente A= MeOH al 5%-H20 al 95%-NH4HC03 10 mM, Disolvente B= MeOH al 95%-H20 al 5%-NH4HC03 10 mM, % Inicial de B = 50, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de parada = 18 min, Caudal = 1 ml/min, Columna: XBridge Phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 9.39 min. 4-Fluoro-2- (4-fluorofenil) -5- (4-metoxi-2-metil-5- (1- (pirimidin-2-il) propilcarbamoil) fenil) -N-metilbenzofuran-3 - carboxamida 4-Fluoro-2- (4 - fluorofenil ) -5- (4-metoxi-2-metil-5- (1- (pirimidin-2 - il ) propilcarbamoil ) fenil) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida se formó como un subproducto minoritario durante la síntesis de 4-fluoro-2- (4-fluorofenil) -5- (4-metoxi-2-metil-5- (1- (pirimidin-2-il) ciclopropilcarbamoil ) fenil) -N-metilbenzofuran- 3 -carboxamida descrita antes y se aisló durante la purificación por HPLC preparativa de fase inversa (Recolección de la fracción: 7.82 - 8.48 min). RMN de K (500 MHz, DMS0-d6) d 9.08 (d, J = 7.32, 1H) , 8.87 (d, J = 4.88, 2H) , 8.70 (c, J = 4.58, 1H) , 7.94 (m, 2H) , 7.78 (s, 1H) , 7.62 (d, J = 8.24, 1H) , 7.46 (t, J" = 4.88, 1H) , 7.42 (t, J = 9.00, 2H) , 7.30 (dd, J = 8.39, 7.17, 1H) , 7.24 (s, 1H) , 5.16 (m , 1H) , 4.08 (s, 3H) , 2.80 (d, J = 4.58, 3H) , 2.24 (s, 3H) , 1.97 (m , 2H) , 0.82 (t, J = 7.32, 3H) . Las LC/EM se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y Waters MICROMASS® . Procedimiento HPLC : Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 0, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de parada = 3 min, Caudal = 5 mi /min , Columna: PHENOMENEX Luna, 3.0 x 50 mm , S10; (ES+) m/z (M+H)+ = 571.35, Tr de HPLC = 1.743 min. Las HPLC analíticas se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y 254 nm . Procedimiento de HPLC analítica: Disolvente A= MeCN al 5%-H20 al 95%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeCN al 95%-H20 al 5%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 50, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de parada = 18 min, Caudal = 1 ml/min, Columna: Sunfire C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm , Tr = 7.33 min; Columna: XBridge Phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm , Tr = 5.69 min. Procedimiento de HPLC analítica: Disolvente A= MeOH al 5%-H20 al 95%-NH4HC03 10 mM, Disolvente B= MeOH al 95%-H20 al 5%-NH4HC03 10 mM, % Inicial de B 50, % Final de B 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de parada = 18 min, Caudal = 1 ml/min, Columna: XBridge Phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm , Tr = 10.23 min. 5- (5- (Etilcarbamoil) -4-metoxi-2-metilfenil) -4-fluoro-2- (4- fluorofenil) -N-metilbenzofuran-3-carboxamida 5- (5- (Etilcarbamoil) -4-metoxi-2-metilfenil) -4-fluoro-2- (4-fluorofenil) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida se formó como un subproducto minoritario durante la síntesis de 4-fluoro-2- (4-fluorofenil) -5- (4 -metoxi -2 -metil-5 - (1- (pirimidin-2-il) ciclopropilcarbamoil) fenil) -N-metilbenzofuran-3-carboxamida como se ha descrito antes, y se aisló durante la purificación por TLC preparativa (la banda derecha superior la banda del producto mayoritario) . RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) d.7.95 (m, 2H) , 7.81 (s, 1H) , 7.51 (d, J = 8.55, 1H) , 7.30-7.25 (t solapando con dd, 3H) , (7.13 (s, 1H) , .4.04 (s, 3H) , 3.46 (c, J = 7.17, 2H) , 2.95 (s, 3H) , 2.28 (s, 3H) , 1.25 (t, J = 7.17, 3H) . Las LC/EM se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y Waters MICROMASS®. Procedimiento HPLC: Disolvente A= MeOH al 10%-H20 al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 0, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de parada = 3 min, Caudal = 5 ml/min, Columna: PHENOMENEX® Luna, 3.0 x 50 mm, S10; (ES+) m/z (M+H)+ = 479.30, Tr de HPLC = 1.670 min. Las HPLC analíticas se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y 254 nra. Procedimiento de HPLC analítica: Disolvente A= MeCN al 5%-H20 al 95%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeCN al 95%-H20 al 5%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 50, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de parada = 18 min, Caudal = 1 ml/min, Columna: Sunfire C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 6.94 min; Columna: XBridge Phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 5.31 min. Procedimiento de HPLC analítica: Disolvente A= MeOH al 5%-H20 al 95%-NH4HC03 10 mM, Disolvente B= MeOH al 95%-H20 al 5%-NH4HCO3 10 mM, % Inicial de B = 50, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de parada = 18 min, Caudal = 1 ml/min, Columna: XBridge Phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 9.20 min. 2 , 4-Dimetil-5- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2- il) benzoato de dimetilo Una mezcla de 5-yodo-2.4 -dimetilbenzoato de metilo (1 g, 3.45 mmol) , 4 , 4 , 4 ' , 4 ' , 5 , 5 , 5 ' , 5 ' -octametil-2 , 2 ' -bi ( 1 , 3 , 2-dioxaborolano) (1.050 g, 4.14 mmol), acetato potásico (1.015 g, 10.34 mmol) y PdCl2 (dppf) (Cl2CH2) ([1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II) , diclorometano) (0.284 g, 0.345 mmol) en DMF (25 mi) en N2 se agitó a 100 °C durante 20 horas. La mezcla se enfrió hasta t.a., se añadió con 30 mi de H20. El sólido oscuro se filtró y se lavó con 3 x 5 mi de H20 y se secó. El sólido se purificó por cromatografía ultrarrápida BIOTAGE"" Horizon (EtOAc al 0 a 70%/Hexano) dando el producto como un sólido blanco (442.7 mg) . RMN de XH (500 MHz, CD3OD) d 8.26 (s, 1H) , 7.11 (s, 1H) , 3.88 (s, 3H) , 2.56 (s, 3H) , 2.53 (s, 3H) , 1.37 (s, 12H) . Las LC/EM se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y Waters MICROMASS® . Procedimiento HPLC : Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 0, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de parada = 3 min, Caudal = 5 ml/min, Columna: PHENOMENEX® Luna, 3.0 x 50 mm, S10; (ES+) m/z (M+H) + = 291.14, Tr de HPLC = 1.933 min. Ácido 3- (4-fluoro-2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil ) benzofuran-5-il ) -4 -metilbenzoico Las LC/EM se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y Waters MICROMASS®. Procedimiento HPLC: Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 0 , % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de parada = 3 min, Caudal = 5 ml/min, Columna: PHENOMENEX** Luna, 3.0 x 50 mm, S10; (ES+ ) m/z (M+H) + = 422.19, Tr de HPLC = 1.653 min. 4-Fluoro-2- (4 - fluorofenil ) -N-metil-5- (2-metil-5- (1- (pirimidin-2-il) ciclopropilcarbamoil) fenil)benzofuran-3- carboxamida La purificación se realizó por HPLC preparativa de fase inversa Shimadzu-VP usando el procedimiento de separación: Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 50, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 10 min, Tiempo de parada = 12 min, Caudal = 25 ml/min, Columna: Waters-Sunfiré 19 x 100 mm S5, Recolección de la fracción: 6.80-7.18 min. (detección UV a 220 nm) . El material obtenido se purificó posteriormente por TLC preparativa (placa de 500 um x 20 x 20 cm, MeOH al 5%/CH2Cl2) . Tr de la TLC analítica = 0.35 (5% MeOH/CH2Cl2) . RMN de 1H (500 MHz, CD30D) d 8.64 (d, J = 4.88, 2H) , 7.96 (m, 2H) , 7.90 (dd, J = 7.93, 1.83, 1H) , 7.84 (d, J = 1.83, 1H) , 7.54 (d, J = 8.54, 1H) , 7.46 (d, J = 7.93, 1H) , 7.34-7.27 (m solapando con t, 3H) , 7.22 (t, J = 4.88, 1H) , 2.96 (s, 3H) , 2.29 (s, 3H) , 1.77 (m, 2H) , 1.46 (m, 2H) . RMN de19F (470.45 MHz, CD3OD) d 112.72, 123.10. Las LC/EM se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y Waters MICROMASS8. Procedimiento HPLC: Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 0, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 2 rain, Tiempo de parada = 3 min, Caudal = 5 ml/min, Columna: PHENOMENEX® Luna, 3.0 x 50 mm, S10; (ES+) m/z (M+H) + = 539.32, Tr de HPLC = 1.585 min. Las HPLC analíticas se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y 254 nm. Procedimiento de HPLC analítica: Disolvente A= MeCN al 5%-H20 al 95%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeCN al 95%-H20 al 5%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 50, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de parada = 18 min, Caudal = 1 ml/min, Columna: Sunfire C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 5.64 min; Columna: XBridge Phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 4.66 min. Procedimiento de HPLC analítica: Disolvente A= MeOH al 5%-H20 al 95%-NH4HC03 10 mM, Disolvente B= MeOH al 95%-H20 al 5%-NH4HC03 10 mM, % Inicial de B = 50, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de parada = 18 min, Caudal = 1 ml/min, Columna: XBridge Phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 8.43 min. 5- (5- (terc-Butilcarbamoil) -4-metoxi-2-metilfenil) -4-fluoro-2- (4 -fluorofenil) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida La purificación se realizó por HPLC preparativa de fase inversa Shimadzu-VP usando el procedimiento de separación: Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 50, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 10 min, Tiempo de parada = 12 min, Caudal = 25 ml/min, Columna: Waters-Sunfiré 19 x 100 rara S5, Recolección de la fracción: 8.68 - 9.29 min. (detección UV a 220 nm) . RMN de H (500 MHz, CD3OD) d 7.88 (dd, J = 8.55, 5.19, 2H) , 7.72 (s, 1H) , 7.43 (d, J = 8.55, 1H) , 7.23-7.17 (m solapado, 3H) , 7.06 (s, 1H) , 3.98 (s, 3H) , 2.89 (s, 3H) , 2.20 (s, 3H) , 1.41 (s, 9H) . Las LC/EM se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y Waters MICROMASS18. Procedimiento HPLC: Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 0, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de parada = 3 min, Caudal = 5 ml/min, Columna: PHENOMENEX® Luna, 3.0 x 50 mm, S10; (ES+ ) m/z (M+H)+ = 507.33, Tr de HPLC = 1.837 min. Las HPLC analíticas se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y 254 nm. Procedimiento de HPLC analítica: Disolvente A= MeCN al 5%-H20 al 95%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeCN al 95%-H20 al 5%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 50, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de parada = 18 min, Caudal = 1 ml/min, Columna: Sunfire C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 10.19 min; Columna: XBridge Phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 7.50 min. Procedimiento de HPLC analítica: Disolvente A= MeOH al 5%-H20 al 95%-NH4HC03 10 mM, Disolvente B= MeOH al 95%-H20 al 5%-NH4HC03 10 mM, % Inicial de B = 50, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de parada = 18 min, Caudal = 1 ml/min, Columna: XBridge Phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 11.25 min. 5- (4-Fluoro-2- (4 - fluorofenil ) -3- (metilcarbamoil) benzofuran-5- il) -2 , 4 -dimetilbenzoato de metilo Las LC/EM se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y Waters MICROMASS®.
Procedimiento HPLC: Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 0, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de parada = 3 min, Caudal = 5 ml/min, Columna: PHENOMENEX® Luna, 3.0 x 50 mm, S10; (ES+) m/z (M+H)+ = 450.11, Tr de HPLC = 1.852 min. Ácido 5- (4-fluoro-2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) benzofuran-5-il) -2 , 4 -dimetilbenzoico RM de XH (500 MHz, CD3OD) 57.95 (m, 2H) , 7.80 (s 7.51 (d, J = 8.55, 1H) , 7.30-7.25 (s y m solapado 4H) 2.96 (s, 3H) , 2.63 (s, 3H) , 2.23 (s, 3H) . Las LC/EM se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y Waters MICROMAS . Procedimiento HPLC: Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 0 , % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de parada = 3 min, Caudal = 5 mi/min, Columna: PHENOMENEX® Luna, 3.0 x 50 mm, S10; (ES+ ) m/z (M+H) + = 436.09, Tr de HPLC = 1.735 min. 5- (2 , 4-Dimetil-5- (1- (pirimidin-2 - il) ciclopropilcarbamoil) fenil) -4-fluoro-2- (4 -fluorofenil ) -N- metilbenzofuran-3 -carboxamida La purificación se realizó por HPLC preparativa de fase inversa Shimadzu-VP usando el procedimiento de separación: Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 50, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 10 min, Tiempo de parada = 12 min, Caudal = 25 ml/min, Columna: Sunfire Prep C18 19 x 100 5um, Recolección de la fracción: 6.93 - 7.43 min. (detección UV a 220 nm) . RMN de XH (500 MHz, DMS0-d6, los picos fueron generalmente anchos) d 8.93 (s, 1H) , 8.71 (ancho s, 1H) , 8.68 (m, 2H) , 7.93 (m, 2H) , 7.65 (m, 1H) , 7.44 (m, 2H) , 7.33 (m, 2H) , 7.27 (m, 1H) , 7.25 (m, 1H) , 2.81 (s, 3H) , 2.45 (s, 3H) , 2.17 (s, 3H) , 1.57 (s, 2H) , 1.33 (s, 2H) . 19F NMR (470.45 MHz , DMSO-d6) d 110.88, 121.61. Las LC/EM se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y aters MICROMAS . Procedimiento HPLC: Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 0 , % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de parada = 3 min, Caudal = 5 ml/min, Columna: PHENOMENEX® Luna, 3.0 x 50 mm, S10; (ES+ ) m/z (M+H)+ = 553.22, Tr de HPLC = 1.645 min. Las HPLC analíticas se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y 254 nm . Procedimiento de HPLC analítica: Disolvente A= MeCN al 5%-H20 al 95%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeCN al 95%-H20 al 5%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 50, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de parada = 18 min, Caudal = 1 ml/min, Columna: Sunfire C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 6.26 min; Columna: XBridge Phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 5.23 min. Procedimiento de HPLC analítica: Disolvente A= MeOH al 5%-H20 al 95%-NH4HC03 10 mM, Disolvente B= MeOH al 95%-H20 al 5%-NH4HC03 10 mM, % Inicial de B 50, % Final de B 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de parada = 18 min, Caudal = 1 ml/min, Columna: XBridge Phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 9.00 min. 5 - (2 - (4-Fluorofenil) -3 - (metilcarbamoil ) benzofuran- 5- il ) -2,4- dimetilbenzoato de metilo Las LC/E se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y Waters MICROMASS®. Procedimiento HPLC : Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 0, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de parada = 3 min, Caudal = 5 ml/min, Columna: PHENOMENEX® Luna, 3.0 x 50 mm, S10; (ES+) m/z (M+H)+ = 432.10, Tr de HPLC = 1.928 min. Ácido 5- (2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) benzofuran-5- il) -2 , 4 -dimetilbenzoico Las LC/EM se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y Waters MICROMASS* . Procedimiento HPLC: Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 0, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de parada = 3 min, Caudal = 5 ml/min, Columna: PHENOMENEX® Luna, 3.0 x 50 mm, S10; (ES+) m/z (M+H) + = 418.10, Tr de HPLC = 1.810 min. 5- (2 , 4-Dimetil-5- (1- (pirimidin-2 - il) ciclopropilcarbamoil) fenil) -2- (4-fluorofenil) -N- metilbenzofuran-3-carboxamida La purificación se realizó por HPLC preparativa de fase inversa Shimadzu-VP usando el procedimiento de separación: Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 50, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 10 min, Tiempo de parada = 12 min, Caudal = 25 ml/min, Columna: Sunfire Prep C18 19 x 100 5um, Recolección de la fracción: 7.75 - 8.16 min. (detección UV a 220 nm) . RM de XH (500 MHz, CD3OD) d 8.67 (d, J = 4.88, 2H) , 7.97 (ra, 2H) , 7.65 (s solapado con d, 1H) , 7.64 (d, J = 8.50, 1H) , 7.50 (s, 1H) , 7.38 (dd, J = 8.55, 1.83, 1H) , 7.28 (t, J = 8.85, 2H) , 7.24 (t, J = 4.88, 1H) , 7.22 (s, 1H) , 2.95 (s, 3H) , 2.52 (s, 3H) , 2.30 (s, 3H) , 1.76 (m, 2H) , 1.46 (m, 2H) . Las LC/EM se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y Waters MICROMASS® . Procedimiento HPLC: Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 0 , % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de parada = 3 min, Caudal = 5 ml/min, Columna: PHENOMENEX Luna, 3.0 x 50 mm, S10; (ES+) m/z (M+H)+ = 535.23, Tr de HPLC = 1.722 min. Las HPLC analíticas se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y 254 nm. Procedimiento de HPLC analítica: Disolvente A= MeCN al 5%-H20 al 95%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeCN al 95%-H20 al 5%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 50, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de parada = 18 min, Caudal = 1 ml/min, Columna: Sunfire C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 7.24 min; Columna: XBridge Phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 5.62 min. Procedimiento de HPLC analítica: Disolvente A= MeOH al 5%-H20 al 95%-NH4HC03 10 mM, Disolvente B= MeOH al 95%-H20 al 5%-NH4HCO3 10 mM, % Inicial de B = 50, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de parada = 18 min, Caudal = 1 ml/min, Columna: XBridge Phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 9.24 min. 5- (5- (1-Cianociclopropilcarbamoil) -4-metoxi-2-metilfenil) -2- (4-fluorofenil) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida Las LC/EM se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y aters MICROMASS'1'. Procedimiento HPLC: Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = O, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de parada = 3 min, Caudal = 5 ml/min, Columna: PHENOMENEX® Luna, 3.0 x 50 mm, S10; (ES+) m/z (M+H) + = 498.21, Tr de HPLC = 1.647 min. 2- (4-Fluorofenil) -5- (5- (1- (N- hidroxicarbamimidoil) ciclopropilcarbamoil) -4-metoxi-2- metilfenil) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida La purificación se realizó por HPLC preparativa de fase inversa Shimadzu-VP usando el procedimiento de separación: Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 30, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 10 min, Tiempo de parada = 12 min, Caudal = 25 ml/min, Columna: aters-Sunfiré 19 x 100 mm S5, Recolección de la fracción: 6.82 - 7.62 min. (detección UV a 220 nm) . RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) d.7.96 (dd, J = 8.24, 5.80, 2H) , 7.88 (s, 1H) , 7.63 (d, J = 8.24, 1H) , 7.57 (s, 1H) , 7.32 (d, J = 8.54, 1H) , 7.28 (t, J = 8.70, 2H) , 7.13 (s, 1H) , 4.05 (s, 3H) , 2.96 (s, 3H) , 2.36 (s, 3H) , 1.67 (m, 2H) , 1.50 (m, 2H) . Las LC/EM se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y Waters MICROMASS^ . Procedimiento HPLC: Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 0 , % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de parada = 3 min, Caudal = 5 ml/min, Columna: PHENOMENEX® Luna, 3.0 x 50 mm, S10; (ES+) m/z (M+H)+ = 531.22, Tr de HPLC = 1.457 min. 2- (4-Fluorofenil) -5- (4-metoxi-2-metil-5- (1- (5-metil-l, 2,4-oxadiazol-3-il) ciclopropilcarbamoil) fenil) -N-metilbenzofuran- 3-carboxamida Se preparó 2- (4-fluorofenil) -5- (4-metoxi-2 -metil-5-(1- (5-metil-l , 2 , 4 -oxadiazol-3 - il ) ciclopropilcarbamoil ) fenil) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida a partir de 2- (4-fluorofenil) -5- (5- (1- (N-hidroxicarbamimidoil ) ciclopropilcarbamoil ) -4-metoxi-2-metilfenil) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida en condiciones similares a las descritas pero usando como disolvente PhMe . La mezcla bruta se purificó por TLC preparativa (placas de 20 x 20 cm x 500 um, MeOH al 5%/CH2Cl2) dando el producto, que se purificó posteriormente por HPLC preparativa de fase inversa Shimadzu-VP usando el procedimiento de separación: Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 50, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 10 min, Tiempo de parada = 12 min, Caudal = 25 ml/min, Columna: aters-Sunfiré 19 x 100 mm S5, Recolección de la fracción: 7.95 - 8.47 min. (detección UV a 220 nm) . Tr de la TLC analítica = 0.38 (5 % MeOH/CH2Cl2) . RMN de *H (500 MHz , CD30D) d 7.97 (dd, J = 7.93, 5.49, 2H) , 7.87 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.24, 1H) , 7.58 (s, 1H) , 7.33 (d, J = 8.55, 1H) , 7.27 (t, J = 8.39, 2H) , 7.11 (s, 1H) , 4.05 (s, 3H) , 2.96 (s, 3H) , 2.54 (s, 3H) , 2.36 (s, 3H) , 1.60 (m, 2H) , 1.45 (m, 2H) . Las LC/EM se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y ® Waters MICROMASS . Procedimiento HPLC : Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 0, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de parada = 3 min, Caudal = 5 ml/mm, Columna: PHENOMENEX Luna, 3.0 x 50 mm, S10; (ES+) m/z (M+H)+ = 555.34, Tr de HPLC = 1.735 min. Las HPLC analíticas se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y 254 nm. Procedimiento de HPLC analítica: Disolvente A= MeCN al 5%-H20 al 95%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeCN al 95%-H20 al 5%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 50, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de parada = 18 min, Caudal = 1 ml/min, Columna: Sunfire C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 7.75 min; Columna: XBridge Phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 5.93 min. Procedimiento de HPLC analítica: Disolvente A= MeOH al 5%-H20 al 95%-NH4HC03 10 mM, Disolvente B= MeOH al 95%-H20 al 5%-NH4HCO3 10 mM, % Inicial de B = 50, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de parada = 18 min, Caudal = 1 ml/min, Columna: XBridge Phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 11.98 min. 5- (2-Cloro-5- (1-cianociclopropilcarbamoil) -4 -metoxifenil ) -2- (4 -fluorofenil ) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida Las LC/EM se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y aters MICROMASS® . Procedimiento HPLC : Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 0 , % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de parada = 3 min, Caudal = 5 ml/min, Columna: PHENOMENEX® Luna, 3.0 x 50 mm, S10; (ES+) m/z (M+H) + = 518.20, 520.18, Tr de HPLC = 1.692 min. 5- (2-Cloro-5- (1- (N- hidroxicarbamimidoil) ciclopropilcarbamoil) -4 -metoxifenil) -2- (4 -fluorofenil ) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida Las LC/EM se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y Waters MICROMASS®. Procedimiento HPLC: Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 0, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de parada = 3 min, Caudal = 5 ml/min, Columna: PHENOMENEX® Luna, 3.0 x 50 mm, S10; (ES+) m/z (M+H)+ = 551.21, Tr de HPLC = 1.478 min. 5- (2-Cloro-4-metoxi-5- (1- (5-metil-l, 2 , 4-oxadiazol-3- il) ciclopropilcarbamoil) fenil) -2- (4 - fluorofenil ) -N- metilbenzofuran-3 -carboxamida La mezcla se purificó primero por HPLC preparativa de fase inversa Shimadzu-VP usando el . procedimiento de separación: Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 60, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 5 min, Tiempo de parada = 6 min, Caudal = 25 ml/min, Columna: aters-Sunfiré 19 x 50 mm S5, Recolección de la fracción: 3.85 - 4.21 min. (detección UV a 220 nm) . El residuo obtenido después de la evaporación de las fracciones deseadas se purificó posteriormente por TLC preparativa (5% MeOH/CH2Cl2, placas 20 cm x 20 cm x 0.5 mm) . RMN de XH (500 MHz, CD30D) d 7.98 (dd solapado con s, J" = 5.19, 2H) , 7.97 (s, 1H) , 7.71 (d, J = 1.22, 1H) , 7.65 (d, J = 8.55, 1H) , 7.45 (dd, J" = 8.55, 1.83, 1H) , 7.36 (s, 1H) , 7.28 (t, J" = 8.85, 2H) , 4.05 (s, 3?) , 2.96 (s, 3?) , 2.54 (s, 3?) , 1.61 (m, 2?) , 1.46 (m, 2?) . Las LC/E se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y Waters MICROMASS® . Procedimiento HPLC: Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 0, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de parada = 3 min, Caudal = 4 ml/min, Columna: PHENOMENEX® Luna, 3.0 x 50 mm, S10; (ES+) m/z (M+H)+ = 575.10, Tr de HPLC = 1.817 min. Las HPLC analíticas se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y 254 nm. Procedimiento de HPLC analítica: Disolvente A= MeCN al 5%-H20 al 95%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeCN al 95%-H20 al 5%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 50, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 15 min. Tiempo de parada = 18 min, Caudal = 1 ml/min, Columna: Sunfire C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 7.92 min; Columna: XBridge Phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 6.21 min. 2- (4-Fluorofenil) -N-metil-5- (2-metil-5- (1- ( 5-fenil- 1 , 2 , 4 - oxadiazol-3-il) ciclopropilcarbamoil) fenil ) benzofuran-3 - carboxamida La mezcla se purificó primero por HPLC preparativa de fase inversa S imadzu-VP usando el procedimiento de separación: Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 50, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 10 min, Tiempo de parada = 12 min, Caudal = 25 ml/min, Columna: Waters - Sunf iré 19 x 100 mm S5, Recolección de la fracción: 9.11 - 9.39 min. (detección UV a 220 nm) para aislar el producto deseado. El residuo, después de evaporar las fracciones deseadas, se purificó posteriormente por TLC preparativa (5% MeOH/CH2Cl2, placa de 20 cm x 20 cm x 0.5 mm) . Tr de la TLC analítica = 0.52 (5% MeOH/CH2Cl2) . RMN de 2H (500 MHz , CD3OD) d 8.11 (d, J = 7.02, 2H) , 7.99 (m, 2H) , 7.84 (s, 1H) , 7.83 (m solapando con s, 1H) , 7.68-7.64 (m solapado, 3 H) , 7.60-7.57 (m solapado, 2 H) , 7.45 (d, J = 8.55, 1H) , 7.40 (d, J = 8.24, 1.83, 1H) , 7.28 (m, 2H) , 2.96 (s, 3H) , 2.36 (s, 3H) , 1.72 (m, 2H) , 1.50 (m, 2H) . Las LC/EM se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y Waters MICROMASS® . Procedimiento HPLC : Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 0 , % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de parada = 3 min, Caudal = 4 ml/min, Columna: PHENOMENEX® Luna, 3.0 x 50 mm, S10; (ES+ ) m/z (M+H) + = 587.20, Tr de HPLC = 1.950 min. Ácido 3-fluoro-5- (2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) benzofuran-5-il) benzoico Las LC/EM se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y Waters MICROMASS*5. Procedimiento HPLC : Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 0, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de parada = 3 min, Caudal = 5 ml/min, Columna: PHENOMENEX® Luna, 3.0 x 50 mm, S10; (ES+) m/z (M+H) + = 408.15, Tr de HPLC = 1.757 min. 5- (3-Fluoro-5- (1- (piridin-2 - il) ciclopropilcarbamoil) fenil) -2- (4 -fluorofenil ) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida El producto precipitó de la mezcla de reacción durante el acoplamiento de ácido 3-fluoro-5- (2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) benzofuran-5-il) benzoico (escala 0.068 mmol) con diclorhidrato de 1- (piridin-2-il) ciclopropanamina (TBTU, iPr2NET, DMF, t.a.). La mezcla se diluyó con 4 mi de H20, se filtró el sólido blanquecino y se lavó 3 x 2 mi de H20. El sólido se lavó después con 3 x 1 mi de MeOH y se secó. RMN de XH (500 MHz , DMSO-d6) d 9.50 (s, 1H) , 8.52 (d, J = 4.58, 1H) , 8.47 (d, J = 3.97, 1H) , 8.17 (s, 1H) , 8.03-8.00 (m solapado, 3H) , 7.83 (m solapado, 3H) , 7.73 (d, 1H) , 7.70 (dt solapando con d, 1H) , 7.43-7.40 (m solapado, 3H) , 7.17 (dd, J = 6.87, 5.34, 1H) , 2.88 (d, J = 4.27, 3H) , 1.59 (m, 2H) , 1.32 (m, 2H) . Las LC/EM se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y Waters MICROMASS®. Procedimiento HPLC : Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 0 , % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de parada = 3 min, Caudal = 5 mi/min, Columna: PHENOMENEX® Luna, 3.0 x 50 mm, S10; (ES+) m/z (M+H)+ = 524.25, Tr de HPLC = 1.512 min. 2-Fluoro-3- (2- (4 -fluorofenil ) -3- (metilcarbamoil) benzofuran-5- il) benzoato de etilo Las LC/EM se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y Waters MICROMASS®. Procedimiento HPLC: Disolvente A= MeOH al 10%-H20 al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 0, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de parada = 3 min, Caudal = 5 ml/min, Columna: PHENOMENEX® Luna, 3.0 x 50 mm, S10; (ES+) m/z (M+H)+ = 436.01, Tr de HPLC = 1.820 min. Ácido 2-fluoro-3- (2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil ) benzofuran-5-il) benzoico Las LC/EM se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y aters MICROMASSe . Procedimiento HPLC: Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 0 , % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de parada = 3 min, Caudal = 5 ml/min, Columna: PHENOMENEX® Luna, 3.0 x 50 mm, S10; (ES+) m/z (M+H) + = 408.01, Tr de HPLC = 1.623 min. 5- (2-Fluoro-3- (1- (piridin-2-il) ciclopropilcarbamoil) fenil) -2- (4 -fluorofenil ) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida El producto se obtuvo como una sal TFA después de purificación por HPLC preparativa de fase inversa Shimadzu-VP usando el procedimiento de separación: Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 10, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 10 min, Tiempo de parada = 12 min, Caudal = 25 ml/min, Columna: Waters-Sunfiré 19 x 100 mm S5, Recolección de la fracción: 8.11 - 8.43 min. (detección UV a 220 nm) . RM de XH (500 MHz , CD30D) d 8.64 (d, J = 5.19, 1H) , 8.42 (t, J = 7.78, 1H) , 7.97 (dd, J = 8.24, 5.49, 2H) , 7.91 (d, J = 8.24, 1H) , 7.88 (s, 1H) , 7.80 (c, J = 6.61, 2H) , 7.76 (t, J = 7.17, 1H) , 7.71 (d, J = 8.55, 1H) , 7.60 (d, J = 8.24, 1H) , 7.43 (t, J = 7.78, 1H) , 7.29 (t, J = 8.55, 2H) , 2.97 (s, 3H) , 1.84 (m, 2H) , 1.74 (m, 2H) . Las LC/EM se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y Waters MICROMASS®. Procedimiento HPLC: Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90%-H2O al 10%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 0, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de parada = 3 min, Caudal = 5 ml/min. Columna: ' PHENOMENEX® Luna, 3.0 x 50 mm, S10; (ES+) m/z (M+H)+ = 524.08, Tr de HPLC = 1.417 min. Las HPLC analíticas se realizaron usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y 254 nm. Procedimiento de HPLC analítica: Disolvente A= MeCN al 5%-H20 al 95%-TFA al 0.1%, Disolvente B= MeCN al 95%-H20 al 5%-TFA al 0.1%, % Inicial de B = 10, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de parada = 18 min, Caudal = 1 ml/min, Columna: Sunfire C18, 3.5 ura, 4.6 x 150 mm, Tr = 8.57 min; Columna: XBridge Phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 9.09 min. Procedimiento de HPLC analítica: Disolvente A= MeOH al 5%-H20 al 95%-NH4HC03 10 mM, Disolvente B= MeOH al 95%-H20 al 5%- NH4HC03 10 mM, % Inicial de B = 50, % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 15 min, Tiempo de parada = 18 min, Caudal = 1 ml/min, Columna: XBridge Phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, Tr = 12.08 min. 3 - (4 -Fluorofenil) -3 -oxopropanoato de etilo A una suspensión de carbonato de dietilo (7.69 g, 65.14 mmol, 1.8 eq) y NaH (lavado en hexano) (90.47 mmol , 2.5 eq) en THF seco (30 mi) se añadió gota a gota a 60°C p-fluoroacetofenona (36.19 mmol). La reacción se mantuvo a reflujo suave ajustando la temperatura y velocidad de adición (exotérmica) . Después de completarse la adición, la reacción se calentó a reflujo durante 4 horas y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió cuidadosamente en ácido acético frío (6.0 mi) y agua (20 mi) . El producto se extrajeron con éter y las fases de éter reunidas se lavaron con bicarbonato acuoso saturado, salmuera y se secaron. Se evaporó el éter y el producto bruto se purificó by cromatografía en columna sobre gel de sílice (60-120) usando EtOAc al 2%/hexano como eluyente. Rendimiento: 7.3 g (96 %) . RM de XH (400MHz, CDC13) : d 1.27 (t, 3H, J = 7.12 Hz) , 3.96 (s, 2H) , 4.24 (c, 2H, J = 7.12 Hz) , 7.17 (t, 2H, J = 7.59 Hz) , 7.98 (m, 2H) . LCEM : (ES+) m/z = 211 (M+H) . 2- (4 -Fluorofenil ) -5-hidroxibenzofuran-3-carboxilato de etilo A una solución agitada de cloruro de cinc (8.39 g, 1.14 mmol, 1 eq) en tolueno a temperatura ambiente se añadió 3- (4-fluorofenil) -3-oxopropanoato de etilo (13 g, 2.74 mmol , 1 eq) y se agitó a 70 °C durante 15 min. Se añadió benzoquinona (6.66 g, 0.72 mmol, 1 eq) en varias porciones a la mezcla de reacción y se agitó a la misma temperatura durante 15-20 min. Se acopló un aparato de Dean-stark y la mezcla de reacción se calentó a 140 °C durante 12 h y se enfrió hasta temperatura ambiente. La finalización de la reacción se valoró por TLC. Se añadió a la masa de reacción EtOAc y se filtró a través de papel de filtro, para separar el material inorgánico. Se añadió salmuera a la mezcla de reacción (filtrado) y se extrajo, se secó sobre sulfato sódico y se concentró dando le material bruto. Se purificó de nuevo por cromatografía en columna usando el sistema EtOAc al 10 %/Hexano. Rendimiento : 8.0 g (43 %) . RM de 1H (400MHz, CDC13) : d 1.38-1.42 (t, 3H, J = 7.14 Hz) , 4.37-4.42 (c, 2H, J = 7.13 Hz) , 5.2 (s ancho, 1H) , 6.87-6.9 (c, 1H, J = 3.81 Hz), 7.14-7.18 (c, 2H, J = 5.82 Hz), 7.36-7.39 (d, 1H, J = 8.80 Hz) , 7.50-7.51 (d, 1H, J = 2.56 Hz) , 8.00-8.03 (m, 2H) . LCEM : (ES+) m/z = 301 (M+H). Ácido 2- (4-fluorofenil) -5-hidroxibenzofuran-3-carboxílico A una mezcla de 2- (4-fluorofenil) -5-hidroxibenzofuran-3 -carboxilato (1 g, 3.5 mmol, 1 eq) en una mezcla 1:1 de MeOH/THF a temperatura ambiente se añadieron 5 equivalentes de NaOH y se calentó hasta 60 °C durante 3 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y hasta 0 °C en un baño de hielo-agua, se acidificó lentamente con HC1 1.5 N y luego se concentró. La mezcla con precipitados blancos se diluyó con agua y se filtró dando el sólido. Se lavó de nuevo con agua y se secó al vacío. Rendimiento : 0.9 g (94.6 %) . RMN de 1H (400MHz, DMSO-d6) : d 6.82-6.85 (m, 1H) , 7.35-7.40 (m, 3H) , 7.46-7.49 (d, 1H, J = 8.84 Hz) , 8.02-8.05 (m, 2H) , 9.4 (s, 1H) , 13.05 (s, 1H) . LCEM : (ES-) m/z = 271.1 2- (4-Fluorofenil) -5-hidroxi-N-metilbenzofuran-3-carboxamida A una mezcla de ácido 2- (4-fluorofenil) -5-hidroxibenzofuran-3-carboxílico (1 g, 3.7mmol, 1 eq) , metilamina en THF (solución 2 M) (0.689 g, 21.5 mmol, 1 eq) , HOBT (0.83 g, 6.2 mmol, 1.7 eq) , EDC.HCl (1.24 g, 6.6 mmol, 1.8 eq) en DMF a temperatura ambiente en nitrógeno se añadió diisopropil etilamina (2.32 g, 18.5 mmol, 3.0 eq) . La mezcla transparente se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La LCEM indicó el producto deseado. La se concentró fría en un baño de hielo-agua, luego se diluyó con agua. El sólido blanco se filtró y lavó con agua y secó al vacío. Rendimiento : 0.85 g (90 % ) , RMN de ?? (400MHz, DMSO-d6) : d 2.81-2.82 (d, 3H, J = 4.5Hz), 6.80-6.83 (m, 1H) , 6.94-6.95 (d, 1H, J = 2.3 Hz) , 7.34-7.38 (t, 2H, J = 8.7 Hz), 7.44-7.47 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.90-7.93 (m, 2H) , 8.39-8.40 (d, 1H, J = 4.4 Hz) , 9.3 (s, 1H) . LCEM : ( ES+ ) m/z = 286.1 (M+H) .
Trifluorometanosulfonato de 2- (4-fluorofenil) -3- (me ilcarbamoil ) benzofuran-5- ilo A una mezcla de 2- (4-fluorofenil) -5-hidroxi-N-metilbenzofuran-3 -cárboxamida (5 g, 17.5 mmol, 1 eq) en diclorometano (50 mi) a temperatura ambiente en N2 se añadió trietilamina (2.6 g, 26 mmol, 1.5 eq) . La mezcla se enfrió hasta 0 °C y luego se añadió 1, 1, 1-trifluro-N-fenil- (trifluorometilsulfonil) metano sulfonamida (7.5 g, 21 mmol, 1.2 eq) . La mezcla se agitó entonces a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc . La fase orgánica se lavó luego dos veces con agua, se secó sobre sulfato sódico y se concentró dando el producto. El producto se purificó luego por cromatografía en columna usando gel de sílice 230-400 y EtOAc al 50 %/Hexano. Rendimiento : 6.2 g (85 %) . RMN de H (400MHz, DMSO-ds) : d 2.83-2.84 (d, 3H, J = 4.6 Hz), 7.40-7.44 (t, 2H, J = 8.9 Hz) , 7.51-7.53 (m, 1H) , 7.75-7.76 (d, 1H, J = 2.52 Hz) , 7.88-7.90 (d, 1H, J = 8.96 Hz) , 7.94-7.98 (m, 2H) , ) 8.51-8.52 (d, 1H, J = 4.6 Hz). LCEM : (ES+) m/z = 418(M+H). 3- (2- (4-Fluorofenil) -3- (metilcarbamoil)benzofuran-5-il) -4- metilbenzoato A una mezcla de trifluorometanosulfonato de 2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) benzofuran-5-ilo (3.5 g, 8.4 mmol, 1 eq) , ácido borónico (1.95 g, 10.1 mmol, 1.2 eq) , en 1 , 4 -dioxano/H20 (5:1) se añadió carbonato de cesio (8.21 g, 26 mmol, 3 eq) y el nitrógeno gas se hizo pasar a través de la mezcla durante 10 minutos. Seguidamente se añadió a la mezcla de reacción tetraquistrifenilfosfina paladio (0.97 g, 0.8 mmol, 0.1 eq) y se hizo pasar de nuevo nitrógeno gas a través de la mezcla durante 10 min. La mezcla de reacción anterior se calentó en un microondas durante una hora a 90 °C. De nuevo se añadieron 50 mi de agua a la mezcla de reacción y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó de nuevo dos veces con agua y se secó sobre sulfato sódico y concentró dando el producto. El producto obtenido se purificó luego por cromatografía en columna usando EtOAc al 40 % /Hexano como eluyente. Rendimiento: 1.5 g (40 %) RMN de XH (400MHz, DMS0-d6) : d 2.32 (s, 3H) , 2.81-2.82 (d, 3H, J = 4.56 Hz) , 3.85 (s, 3H) , 7.39-7.43 (t, 2H, J = 8.9 Hz) , 7.39-7.43 (m, 1H) , 7.49-7.51 (d, 1H, J" = 8.16 Hz) , 7.56 (s, 1H) , 7.75-7.77 (d( 1H, J- = 8.6), 7.83 (s, 1H) , 7.89-7.91 (d, 1H, J = 7.82 Hz) , 7.98-8.02 (m, 2H) , 8.48-8.49 (d, 1H, J = 4.6 Hz).LCEM : (ES+) m/z = 418 (M+H) . Ácido 3- (2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) benzofuran-5- il) -4-metilbenzoico A una mezcla de 3- (2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) benzofuran- 5 - il) -4 -metilbenzoato de metilo (1 g, 2.4 mmol, 1 eq) en una mezcla 1:1 de MeOH/THF a temperatura ambiente se añadieron 5 equivalentes de NaOH y se calentó hasta 60 °C durante 5 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y luego en un baño de hielo-agua, se inactivo lentamente con HCl 1.5 N y luego se concentró. La mezcla con precipitados blancos se diluyó con agua y se filtró dando el sólido. Este se lavó con agua y se secó al vacío. Rendimiento: 0.850 g (90 %) . Este ácido también se preparó acoplando trifluorometanosulfonato de 2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil)benzofuran-5-ilo con ácido 4-metil-3- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) benzoico (Cs2C03, (Ph3)4Pd, H20/1.4-dioxano (1:5), 90 °C) de una forma similar a la descrita. RM de *H (400MHz, DMSO-d5) : d 2.32 (s, 3H) , 2.82-2.83 (d, 3H, J = 4.6 Hz), 7.36-7.48 (m, 6H) , 7.56-7.57 (d, 1H, J = 1.44 Hz) , 7.75-7.77 (d, 1H, J = 8.48 Hz) , 7.81-8.03 (m, 2H) , 8.46-8.48 (d, 1H, J = 4.7 Hz) , 12.92 (s, 1H) . LCEM : (ES+) m/z = 404.0 (M+H) . 1- (Pirimidin-2-il) ciclopropanamina Se recogió 2-ciano pirimidina (5 g, 47.6 mmol , 1 eq) en una atmósfera de THF seco en argón, luego se añadió lentamente isopropóxido de titanio (17 mi, 57.1 mmol, 1.2 eq) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos. Se añadió lentamente mediante una jeringa bromuro de etil magnesio (solución 1M) en THF (107 mi, 809 mmol, 2.5 eq) a temperatura ambiente, (durante la adición de EtMgBr la masa de reacción se vuelve negra) . A continuación se agitó la masa de reacción durante 1 hora. Se añadió lentamente a través de una jeringa a 0°C BF3.EtO (16.7 mi, 119.0 mmol , 2.5 eq) . Se dejó que la mezcla alcanzara temperatura ambiente y se agitó durante otra hora. Se añadieron 50 mi de agua a la mezcla de reacción y se filtró a través de CELITE® y se lavó el lecho con agua y acetato de etilo. La masa de reacción se basificó con solución al 10% de NaOH (pH = 9) luego se extrajo con DCM y se lavó con solución de salmuera. El producto requerido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (230-400) usando DC /tnetanol como eluyente. Rendimiento : 2.1 g (30 %) . RMN de ?? (400MHz, DMSO-d6) : d 1.49-1.52 (m, 2H) , 1.59-1.62 (m, 2H) , 7.47-7.49 (t, 1H, J = 4.80), 8.83-8.84 (d, 2H, J = 4.80) . 2- (4-Fluorofenil) -N-metil-5- (2-metil-5- (1- (pirimidin-2 - il) ciclopropilcarbamoil) fenil) benzofuran-3-carboxamida A una mezcla de ácido 3- (2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) benzofuran-5-il) -4 -metilbenzoico (0.1 g, 0.25 mmol, 1 eq) , 1- (pirimidin-2-il) ciclopropanamina (0.041 g, 0.3 mmol, 1.2 eq) (60 % de pureza), HOBT (0.057 g, 0.42 mmol, 1.7 eq) , EDC.HC1 (0.086 g, 0.44 mmol, 1.8 eq) en DCM a temperatura ambiente en nitrógeno se añadió diisopropiletilamina (0.16 g, 1.3 mmol) . La mezcla transparente se agitó a temperatura ambiente durante 12 h.
La mezcla se concentró, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc . La fase orgánica se lavó de nuevo con agua, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El producto obtenido se purificó de nuevo por cromatografía en columna (alúmina neutra) usando metanol al 0.5 %/DCM y finalmente se purificó por HPLC preparativa. Rendimiento : 0.15 g (14 %) . RMN de XH (400MHz, DMSO-d6) : d 1.33-1.36 (m, 2H) , 1.59-1.61 (m, 2H) , 2.31(s, 3H) , 2.82-2.83 (d, 3H, J = 4.8 Hz) , 7.26-7.29 (t, 1H, J = 4.8 Hz) , 7.39-7.45 (m, 4H) , 7.59 (s, 1H) , 7.76-7.78 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 7.86-7.87 (d, 2H, J = 4.4 Hz) , 7.98-8.02 (m, 2H) , 8.47-8.50 (m, 1H) , 8.67-8.68 (d, 2H, J" = 4.8 Hz) , 9.20 (s, 1H) . LCEM : (ES+) m/z = 521.2 (M+H) . Columna : Ascentis Express C18 (5X2. lmm-2.7µt?) . Fase móvil A : MeCN al 2% -H20 al 98%-NH4COOH lOmM. Fase móvil B : MeCN al 98% - H20 al 2%-NH4COOH lOmM. Caudal : 1 ml/Min.
Tr min : 1.908, longitud de onda: 220nm.
Procedimiento HPLC: Columna : ZORBAX® C18 (4.6X150mm- 5.0im) A : Amortiguador : acetato amónico 20mM B : Metanol Caudal : 1ml/ Longitud de onda : 254 nm, Tr min :19.7 Longitud de onda : 220 nm, Tr min :19.7 Procedimiento HPLC: Sunfire C18 (4.6X150) mm, 3.5 micrómetros Amortiguador : 0.05% TFA en agua pH 2.5 Fase móvil A : Amortiguador : MeCN (95:5) Fase móvil B : ACN :Amortiguador (95:5) Caudal : lml/min Longitud de onda : 254 nm, Tr min -.17.2 Longitud de onda : 220 nm, Tr min :17.2 Procedimiento HPLC: XBridge phenyl (4.6X150)mm, 3.5 micrómetros Amortiguador : 0.05% TFA en agua pH 2.5 Fase móvil A : Amortiguador : MeCN (95:5) Fase móvil B : MeCN : Amortiguador (95:5) Caudal : lml/min Longitud de onda : 254 nm, Tr min : 15.764 Longitud de onda : 220 nm, Tr min : 15.764 Ácido 3-fluoro-5 -yodo-4 -metilbenzoico ? Se disolvió ácido 3 - f luoro - 4 -me t i lbenzoico (1 g, 6.48 mmol, 1 eq) en ácido trif luoromet anosul fónico (10 mi) y la reacción se enfrió hasta 0 °C. A la solución anterior se añadió N-yodosuccinimida (1.46 g, 6.48 mmol, 1 eq) en una porción y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 h. Seguidamente, la solución anterior se vertió en 50 mi de hielo-agua, se filtró el sólido obtenido. El sólido se disolvió en acetato de etilo, se lavó con solución de tiosulfato sódico y salmuera, se concentró la fase orgánica dando él producto deseado como sólido marrón claro. Rendimiento : 1.5 g (83 %) . RMN de 1K (400MHz, CDC13) : d 2.35 (s, 3H) , 7.68 (d, 1H, J = 8 Hz) , 8.14 (s, 1H) . 13.50 (ancho, 1H) . 3-Fluoro-5-yodo-4-metilbenzoato de metilo Se disolvió ácido 3-fluoro- 5 -yodo-4 -metilbenzoico (1.3 g, 4.6 mmol, 1 eq) en metanol y se trato con ácido sulfúrico concentrado (0.49 mi, 9.2 mmol, 2 eq) . La solución anterior se agitó a 50 °C durante 15 h. Seguidamente se eliminó el disolvente y se añadió al residuo resultante éter dietílico y se lavó la fase orgánica con solución al 10% de bicarbonato sódico y agua. Finalmente, la fase orgánica se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice usando gel de sílice 240-400 y usando EtOAc al 10 % en hexano como eluyente . Rendimiento : 1 g (77 %) . RMN de XH (400MHz CDCl3) . d 2.39 (s, 3H) , 3.90 (s, 3H) , 7.64 (d, 1H, J = 8 Hz) , 8.25 (s, 1H) . 3 -Fluoro-4 -metil -5 - (3,3,4, 4 -tetramethylborolan- 1- il ) benzoato de metilo Una mezcla de 3-fluoro-5-yodo-4 -metilbenzoato de metilo (0.85 g, 2.89 mmol, 1 eq) , acetato potásico (1.41 g, 14.45 mmol, 5 eq) , bispinacolatodiboro (1.1 g, 4.33 mmol, 1.5 eq) y 1,1-bis (difenilfosfino) ferroceno) -dicloropaladio (II) (0.047 g, 0.057 mmol, 0.02 eq) se disolvió en DMF y la reacción se agitó a 90 °C durante 18 h. Seguidamente se eliminó el disolvente, se añadió agua y se extrajo con diclorometano, se lavó la fase orgánica con HC1 2 M, cloruro de litio al 10 % y salmuera. La fase orgánica se concentró y se añadió hexano. El sólido obtenido se filtró y se secó dando el producto deseado como un sólido blanco. Rendimiento : 0.35 g, (41 %) . RMN de XK (400MHz CDC13) : d 1.35 (s, 12H) , 2.49 (s, 3H) , 3.90 (s, 3H) , 7.69-7.71 (d, 1H, J = 8 Hz) , 8.18 (s, 1H) . 3-Fluoro-5- (2- (4 - fluorofenil ) -3- (metilcarbamoil) benzofuran-5- il) - -metilbenzoato de metilo A una mezcla de trifluorometanosulfonato de 2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) benzofuran-5-ilo (0.5 g, 1.2 mmol, 1 eq) , éster borónico (0.42 g, 1.4 mmol, 1.2 eq) en 1.4 -dioxano/H20 (5:1) se añadió carbonato de cesio (1.17 g, 3.6 mmol, 3 eq) y se hizo pasar nitrógeno gas a través de la solución durante 10 minutos. A continuación se añadió tetraquistrifenilfosfina paladio (0.14 g, 0.12 mmol, 0.1 eq) a la mezcla de reacción y se hizo pasar nitrógeno gas a través de la solución de nuevo durante 15 min. La mezcla de reacción anterior se calentó en microondas durante una hora a 90 °C. Se añadieron aproximadamente 100 mi de agua a la mezcla de reacción y se extrajo con EtOAc . La fase orgánica se lavó luego dos veces con agua, se secó y se concentró dando el producto. El producto obtenido se purificó luego por cromatografía en columna usando EtOAc al 40 %/Hexano como eluyente. Rendimiento : 0.5 g (40 %) . RMN de ^ (400MHz, DMSO-d6) : d 2.23 (d, 3H, J = 1.9 Hz) , 2.82-2.83 (d, 3H, J = 4.6 Hz) , 3.8 (s, 3H) , 7.39-7.43 (t, 2H, J = 8.4 Hz) , 7.39-7.43 (1H, m) , 7.61 (s, 1H) , 7.70-7.72 (d, 2H, J = 7.2 Hz) , 7.78-7.80 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.99-8.03 (m, 2H) , 8.49-8.51 (d, 1H, J = 4.7 Hz) . LCEM : (ES+) m/z = 436 (M+H) . PHENOMENEX® Luna C18 (4.6X3. Omm-5. ?µp?) . Fase móvil A : 10% CH3OH -H20 al 90%-NH4OAc 10 mM . Fase móvil B : 90% CH3OH -H20 al 10%-NH4OAc 10 mM. Caudal : 5 ml/Min.
Tr min : 2.135, longitud de onda: 220nm Ácido 3- (2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) benzofuran- 5- il) -4 -metilbenzoico A una mezcla de 3-fluoro-5- (2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) benzofuran-5-il) -4 -metilbenzoato de metilo (0.3 g, 0.68 mmol, 1 eq) en una mezcla 1:1 de MeOH/THF a temperatura ambiente se añadieron 5 equivalentes de NaOH y se calentó hasta 60 °C durante 5 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y luego se enfrió en un baño de hielo- agua. Se acidificó lentamente con HCl 1.5N y luego se concentró. La mezcla con precipitados blancos se diluyó con agua y se filtró dando el sólido. Se lavó de nuevo con agua y se secó al vacío. Rendimiento : 0.2 g (60 %) . RMN de ""? (400MHz, DMSO-d6) : d 2.22 (s, 3H) , 2.82-2.84 (d, 3H, J = 4.6 Hz) , 7.39-7.43 (m, 3H, ) , 7.61 (s, 1H) , 7.66-7.70 (d, 1H, J = 8.6 Hz) , 7.66-7.70 (m, 1H) , 7.78-7.80 (d, 1H, J" = 8.5 Hz) , 8.01-8.03 (m, 2H) , 8.49-8.51 (d, 1H, J = 4.76 Hz) , 13.2 (s, 1H) . LCEM : (ES- ) m/z = 420.0 (M-H) . CHROMOLITH* SpeedROD C18 (4.6X3. Omm-5. ?µp?) . Fase móvil A : 10% CH3OH -H20 al 90%-TFA al 0.1%. Fase móvil B : 90% CH3OH -H20 al 10%-TFA al 0.1%. Caudal : 5 ml/Min.
Tr min : 2.040, longitud de onda: 220 nm. 1- (Piridin-2-il) ciclopropanamina Se recogió 2-ciano piridina (5 g, 48.0 mmol , 1 eq) en THF seco en atmósfera de argón. A esta mezcla se añadió lentamente isopropóxido de titanio (17 mi, 57.6 mmol, 1.2 eq) a temperatura ambiente. La masa de reacción se agitó durante 15 minutos. Se añadió bromuro de etil magnesio (solución 1 M) en THF (107 mi, 809 mmol, 2.5 eq) mediante jeringa lentamente a temperatura ambiente, (durante la adición de EtMgBr, la masa de reacción se volvió negra) . A continuación se agitó la masa de reacción durante una hora y se añadió lentamente a 0°C BF3.Et20 (16.7 mi, 120.0 mmol, 2.5 eq) . Después de completar el proceso de adición, se dejó que la masa de reacción llegara a temperatura ambiente y continuó la agitación durante una hora más. Finalmente se añadieron 50 mi de agua y la masa de reacción se filtró a través de CELITE0. El lecho se lavó luego con agua y acetato de etilo. El filtrado se basificó con solución al 10% de NaOH (pH = 9) luego se extrajo con DCM y se lavó con solución de salmuera, se purificó el producto requerido por cromatografía en columna sobre gel de sílice (60-120) usando DCM/metanol como eluyente. Rendimiento : 1.3 g (23 %) . RMN de ¾ (400MHz, CDC13) : d 1.12-1.14 (m, 2H) , 1.27-1.29 (m, 2H) , 2.12 (ancho s, 2H) , 7.03-7.07 (t, 1H) , 7.33-7.35 (d, 1H) , 7.60-7.62 (t, 1H) , 8.48-8.49 (d, 1H) . 5- (3-Fluoro-2-metil-5- (1- (piridin-2- il) ciclopropilcarbamoil ) fenil) -2- (4 - fluorofenil ) -N- metilbenzofuran-3 -carboxamida A una mezcla de ácido 3-fluoro-5- (2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil ) benzofuran-5-il) -4- metilbenzoico (0.2 g, 0.47 mmol, 1 eq) , 1- (piridin-2-il) ciclopropanamina (0.075 g, 5.5mmol, 1.2 eq) (60 % de pureza), HOBT (0.81 g, 0.015 mmol, 1.7 eq) , EDC.HC1 (0.16 g, 00.83 mmol, 1.8 eq) en DCM a temperatura ambiente y en nitrógeno se añadió diisopropiletilamina (0.30 g, 2.3 mmol, 5.0 eq) . La mezcla transparente se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla se concentró, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó luego con agua, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El producto obtenido se purificó luego por cromatografía en columna (alúmina neutra) usando metanol al 0.5 %/DCM y luego se realizó la purificación usando HPLC preparativa. Rendimiento : 0.1 g (50 %) . RMN de ¾ (400MHz, CDC13) : d 1.39-1.42 (m, 2H) , 1.67-1.70 (m, 2H) , 2.21-2.22 (d, 3H, J = 2.24 Hz) , 2.9-3.0 (d, 3H, J = 4.88 Hz) , 5.98-5.99 (s, 1H) , 7.06-7.09 (dd, 1H, J = 5.2, 7.2 Hz) , 7.18-7.36 (m, 5H) , 7.53-7.62 (m, 4H) , 7.76 (d, 1H, J = 1.36 Hz) , 7.94-7.97 (m, 2H) , 8.4 (s, 1H) . LCEM : (ES+) m/z = 538.2 (M+H) . Procedimiento LCEM : Columna : Atlantis dC18 (50X4.6mm-5 m) . A: NH4OAc 10 mM. B : acetonitrilo . Caudal : 1 ml/ in.
Tiempo %B 0.0-3.0 30-95 3.0-4.0 95 4.0-4.5 95-30 4.5-6.0 30 Tr min : 3.665, longitud de onda: 220nm Información del procedimiento HPLC: Sunfire C18 (4.6X150) mm, 3.5 micrómetros Amortiguador : 0.05% TFA en agua pH 2.5 Fase móvil A : Amortiguador : MeCN (95:5) Fase móvil B : MeCN ¡Amortiguador (95:5) Caudal : lml/min Longitud de onda : 254 nm, Tr min : 10.441 Longitud de onda : 220 nm, Tr min :10.441 Pureza : 95% XBridge phenyl (4.6X150)mm, 3.5 micrómetros Amortiguador : 0.05% TFA en agua pH 2.5 Fase móvil A : Amortiguador : MeCN (95:5) Fase móvil B : MeCN : Amortiguador (95:5) Caudal : lml/min Tiempo B% 0 10 12 100 15 100 Longitud de onda 254 nm, Tr min :9.592 Longitud de onda 220 nm, Tr min :9.592 Pureza 95.9 % 3 , 5-Dihidroxi-4-metilbenzoato de metilo Se disolvieron ácido 3 , 5 -dihidroxi -4 -metilbenzoico (5.0 g, 29.79 mmol , 1.0 eq) y PTSA (1.13 g, 5.94 mmol, 0.2 eq) en 50 mi de metanol y la mezcla se calentó hasta reflujo durante 6 h. Se evaporó el metanol. El sólido resultante se lavó con solución al 10% de bicarbonato sódico. La solución acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. La fase orgánica reunida.se secó sobre sulfato sódico y se evaporó al vacío. Rendimiento : 5.25 g (96 %) . RMN de ? (400MHz, DMSO-d6) : d 1.98 (s, 3H) , 3.78 (s, 3H) , 6.93(s, 2H) , 9.53(s, 2H) . LCE : (ES+) m/z = 183 (M+H) Procedimiento: Columna : PHENOMENEX® Luna C18 (4.6x30) mm, 5 micrómetro. Fase móvil A : eOH al 10% - H20 al 90% - NH4OAc 10 mM. Fase móvil B : MeOH al 90% -H20 al 10% - NH40Ac 10 mM. Caudal : 5 ml/min Tr min : 0.956 Longitud de onda : 220 nm 3- (Benciloxi) -5-hidroxi-4-metilbenzoato de metilo Se disolvió 3 , 5-dihidroxi-4-metilbenzoato de metilo (3.5 g, 19.22 mmol , 1.0 eq) en 300 mi de DMF. A esta solución se añadió solución de carbonato potásico (2.52 g, 18.26 mmol, 0.95 eq) . A esta suspensión agitada se añadió, gota a gota durante un período de 3 horas, bromuro de bencilo (3.12 g, 18.26 mmol, 0.95 eq) (se diluyó con 50ml de DMF) . La solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Seguidamente se evaporó el DMF a presión reducida. El residuo se lavó con agua y el producto se extrajo tres veces con DCM. Las fases de DCM reunidas se secaron sulfato sódico y se evaporaron al vacío. El producto requerido se purificó por c omatografía en columna sobre gel de sílice (240-400) usando acetato de etilo al 10%/hexano como eluyente. Rendimiento : 1.6 g (30 %) . RMN de XH (400MHz, DMSO-d6) : d 2.07 (s, 3H) , 3.81 (s, 3H) , 5.14 (s, 2H) , 7.08 (s, 1H) , 7.14 (S, 1H) , 7.33-7.35 (d, 1H, J = 7.04 Hz) , 7.39-7.42 (t, 2H, J = 7.40 Hz), 7.46-7.48 (d, 2H, J = 7.48 Hz) , 9.78 (s, 1H). 3- (Benciloxi) -4-metil-5- (trifluorometilsulfoniloxi) benzoato de metilo Se disolvió 3- (benciloxi) -5-hidroxi-4-metilbenzoato de metilo (3.0 g, 11.02 mmol, 1.0 eq) en DCM seguido por N-fenil bis (trifluorometilsulfonimida) (5.9 g, 16.53 mmol, 1.5 eq) . A esta solución agitada se añadió gota a gota solución de TEA (3.34 g, 33.06 mmol , 3.0 eq) . La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A esta masa de reacción se añadió agua y se separó la fase de DCM. La fase acuosa se extrajo dos veces con DCM. La fase de DCM reunida se secó sobre sulfato sódico y se evaporó. El aceite resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (60-120) usando acetato de etilo al 5%/hexano como eluyente. Rendimiento : 4.0 g (80 %) . RM de ?? (400MHz, DMSO) : d 2.26 (s, 3H) , 3.90 (s, 3H) , 5.77 (s, 2H) , 7.36-7.39 (d, 1H, J = 8.20 Hz) , 7.43-7.45 (t, 2H, J = 7.60 Hz) , 7.51 (s, 3H) , 7.70 (s, 1H) . 3 - (Benciloxi) -4-metil-5- (4,4,5, 5-tetrametil-1 , 3,2- dioxaborolan-2 -il) benzoato de metilo A una solución de 3- (benciloxi) -4-metil-5 (trifluorometilsulfoniloxi) benzoato de metilo (1.2 g, 2.96 mmol, 1.0 eq) en 1,4-dioxano se añadió PdCl2(dppf) en complejo de DCM (242 mg, 0.296 mmol, 0.1 eq) seguido por bis (pinacolato) diboro (1.5 g, 5.93 mmol, 2.0 eq) . A esta solución agitada se añadió TEA (1.5 g, 14.83 mmol, y 5.0 eq) . La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta 110 °C y se mantuvo durante dos días en un tubo sellado. Se evaporó el 1.4-dioxano a presión reducida. Al residuo se añadió agua y la fase acuosa se extrajo tres veces con DCM. La fase de DCM reunida se secó sobre sulfato sódico y se evaporó al vacío. El bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (60-120) usando acetato de etilo al 1%/hexano como eluyente. Rendimiento : 0.8 g (70 %) . RMN de 1H (400MHz, CDC13) : d 1.39 (s, 12H) , 2.53 (s, 3H) , 3.91 (s, 3H) , 5.17 (s, 2H) , 7.33-7.35 (d, 1H, J = 7.36 Hz), 7.39-7.42 (t, 2H, J = 7.50 Hz), 7.48-7.50 (d, 2H, J = 7.40 Hz) , 7.67-7.68 (d, 1H, J = 1.20 Hz), 8.00-8.01 (d, 1H, J = 1.40 Hz). 3- (Benciloxi) -5- (2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil ) benzofuran-5-il) -4-metilbenzoato de metilo A una mezcla de trifluorometanosulfonato de 2-(4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil ) benzofuran-5-ilo (0.5 g, 1.2mmol, 1 eq) , éster borónico (0.55 g, 1.4 mmol , 1.2 eq) en 1.4 -dioxano/H20 (5:1) se añadió carbonato de cesio (1.37 g, 4.2 mmol, 3eq) y el nitrógeno gas se hizo pasar a través de la solución durante 10 minutos. A continuación, se añadió a la mezcla de reacción tetraquistrifenilfosfinapaladio (0.12 g, 0.16 mmol, 0.1 eq) y se hizo pasar nitrógeno gas de nuevo durante 15 min. La mezcla de reacción anterior se calentó en microondas durante una hora a 90 °C. Se añadieron aproximadamente 100 mi de agua a la mezcla de reacción y se extrajo con EtOAc . La fase orgánica se lavó de nuevo dos veces con agua y se secó sobre sulfato sódico y se concentró dando el producto. El producto obtenido se purificó de nuevo por cromatografía en columna usando gel -de sílice 60-120 y sistema de EtOAc al 40 %/Hexano. Rendimiento : 0.3 g (48 %) . RMN de ¾ (400MHz, DMSO-d6) : d 2.20 (s, 3H) , 2.82-2.83 (d, 3H, J = 4.6 Hz) , 3.8 (s, 3H) , 5.3 (s, 2H) , 7.39-7.46 (m, 6H) , 7.52-7.56 (m, 4H) , 7.62 (s, 1H) , 7.76-7.78 (d, 1H, J = 8.44 Hz) , 7.99-8.03 (m, 2H) , 8.49-8.50 (d, 1H, J = 4.52 Hz) . LCEM : (ES+) m/z = 524.0 (M+H) . CHROMOLITH® SpeedROD C18 (4.6X3.0mm-5. ?µ?t?) . Fase móvil A : 10% CH3OH -H20 al 90%-TFA al 0.1%. Fase móvil B : 90% CH3OH -H20 al 10%-TFA al 0.1%. Caudal : 5 ml/Min.
Tr min : 2.303, longitud de onda : 220 nm Ácido 3- (benciloxi) -5- (2- (4 -fluorofenil) -3- (metilcarbamoil ) benzofuran-5- il) -4-metilbenzoico A una mezcla de 3- (benciloxi) -5- (2- (4-fluorofenil) -3 - (metilcarbamoil ) benzofuran-5- il) -4 -metilbenzoato de metilo (0.3 g, 0.57mmol, 1 eq) en una mezcla 1:1 de MeOH/THF a temperatura ambiente se añadieron 5 equivalentes de NaOH y la mezcla resultante se calentó hasta 60 °C durante 5h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y luego se enfrió en baño de hielo-agua. La mezcla de reacción se acidificó con HCl 1.5 N y luego se concentró. La mezcla con precipitados blancos se diluyó con agua y se filtró dando el sólido. Se lavó con agua y se secó al vacío. Rendimiento : 0.2 g (70 %) . RMN de XH (400MHz, DMSO-d6) : d 2.19 (s, 3H) , 2.82-2.83 (d, 3H, J" = 4.56 Hz) , 5.27 (s, 2H) , 7.34-7.46 (m, 6H) , 7.50-7.55 (m, 4H) , 7.60 (s, 1H) , 7.75-7.77 (d, 1H, J = 8.44 Hz), 7.99-8.03 (m, 2H) , 8.49-8.50 (d, 1H) , 13.0 (s, 1H) . LCEM : (ES+) m/z = 510 (M+H) . Ascentis Express C18 (5.0X2.1-2.7µp?). Fase móvil A : MeCN al 2% -H20 al 98%-NH4COOH lOmM. Fase móvil B : MeCN al 98% -2% H20-NH4COOH lOmM. Caudal : 5 ml/Min.
Tr min : 1.963, longitud de onda : 220 nm 5- (3- (Benciloxi) -2-metil-5- (1- (piridin-2- il) ciclopropilcarbamoil) fenil) -2- (4 - fluorofenil ) -N- metilbenzofuran-3-carboxamida A una mezcla de ácido 3- (benciloxi) -5- (2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) benzofuran-5-il) -4-metilbenzoico (0.2 g, 0.40 mmol , 1 eq) , 1- (piridin-2 -il) ciclopropanamina (0.064 g, 0.47 mmol, 1.2 eq) (60 % de pureza), HOBT (0.68 g, 0.012 mmol, 1.7 eq) , EDC.HC1 (0.064 g, 0.72 mmol, 1.8 eq) en DCM a temperatura ambiente en nitrógeno se añadió diisopropiletilamina (0.26 g, 2.0 mmol, 5.0 eq) . La mezcla transparente se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla se concentró, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc . La fase orgánica se lavó luego con agua, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El producto obtenido se purificó luego por cromatografía en columna (alúmina neutra) usando metanol al 0.5 %/DCM y HPLC preparativa. Rendimiento : 0.17 g (70 %). RMN de 1H (400MHz, DMS0-d6) : d 1.26-1.27 (m, 2H) , 1.54-1.56 (m, 2H) , 2.18 (s, 3H) , 2.81-2.82 (s, 3H) , 5.26 (s, 2H) 7.13-7.15 (c, 1H, J = 4.4 Hz) , 7.30-7.43 (m, 6H) , 7.58 (d, 4H) , 7.65-7.69 (t, 2H, J = 3.9 Hz) , 7.74-7.79 (d, 1H, J = 8.0 Hz) , 7.97-8.01 (m, 2H) , 8.43-8.48 (dd, 2H, J = 4.89 Hz) , 9.186 (s, 1H) .
LCEM : (ES+) m/z = 626 (M+H) Ascentis Express C18 (5.0X2.1- 2.7µt?). Fase móvil A : eCN al 2% -H20 al 98%-NH4COOH lOm .
Fase móvil B : MeCN al 98% -2% H20-NH4COOH lOmM. Caudal : 5 ml/Min . 2- (4-Fluorofenil) -5- (3-hidroxi-2-metil-5- (1- (piridin-2- il) ciclopropilcarbamoil) fenil) -N-etilbenzofuran-3 -carboxamida A una solución de ácido 3- (benciloxi) -5- (2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil ) benzofuran-5- il) -4-metilbenzoico (0.17 g, 0.27 mmol, 1 eq) en DCM se añadió BC13 en DCM (0.32 g, 2.7 mmol, 10 eq) . La mezcla transparente se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La LCEM mostró el producto deseado. La mezcla se inactivo con NaHC03 al 10% y se extrajo con EtOAc . La fase orgánica se lavó luego con agua, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El producto obtenido se purificó luego por cromatografía en columna (alúmina neutra) usando metanol al 0.5 % /DCM y se purificó luego por HPLC preparativa. Rendimiento : 0.048 g (33 %). RMN de XH (400MHz, DMSO-d6) : d 1.22-1.24 (m, 2H) , 1.51-1.53 (m, 2H) , 2.09 (s, 3H,), 2.82-2.83 (s, 3H, J = 4.4 Hz) , 7.12-7.15 (c, 1H) , 7.30-7.32 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.37-7.43 (m, 5H) , 7.58 (s, 1H) , 7.65-7.69 (t, 1H, J = 8 Hz) , 7.74-7.76 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.97-8.01 (m, 2H) , 8.43-8.48 (dd, 2H, J = 16, 4.8 Hz), 9.18 (s, 1H) , 9.77 (s, 1H) . LCEM : (ES+) m/z = 536.2 (M+H) . Columna : Ascentis Express C18 ( 5X2. lmm- 2.7µp?) . Fase móvil A : MeCN al 2% -H20 al 98%-NH4COOH lOmM. Fase móvil B : MeCN al 98% - H20 al 2%-NH4C0OH lOmM. Caudal : 1 ml/Min.
Tr min : 1.862, longitud de onda: 220nm Información del procedimiento HPLC: Sunfire C18 (4.6X150) mm, 3.5 micrómetros Amortiguador : 0.05% TFA en agua pH 2.5 Fase móvil A : Amortiguador : MeCN (95:5) Fase móvil B : MeCN : Amortiguador (95:5) Caudal : lml/min Tiempo B% 0 10 12 100 15 100 Longitud de onda : 254 nm, Tr min : 9.255 Longitud de onda : 220 nm, Tr min :9.255 Pureza : 95.2% XBridge phenyl (4.6X150) mm, 3.5 micrómetros Amortiguador : 0.05% TFA en agua pH 2.5 Fase móvil A : Amortiguador : MeCN (95:5) Fase móvil B : MeCN ¡Amortiguador (95:5) Caudal : lml/min Longitud de onda : 254 nm, Tr min :9.046 Longitud de onda : 220 nm, Tr min :9.046 Pureza : 95.8% 2 -Fluoro-3 -yodo-4 -metilbenzonitrilo Una solución de 2 , 2 , 6 , 6-tetrametil-4-piperidina (TMP) (550 mg, 3.93 mmol, 2.1 eq) en THF (5 mi) se enfrió hasta -78 °C en atmósfera de nitrógeno. Se añadió lentamente n-butil litio (1.6 M en hexano, 1.52 mi, 3.96 mmol , 2.1 eq) manteniendo la temperatura por debajo de -70 °C. Después de la adición, la mezcla de reacción se calentó hasta -50 °C y se agitó durante una hora. La solución transparente se enturbió indicando la formación de sal. La mezcla de reacción se enfrió hasta -80 °C, y se añadió lentamente una solución de 2-fluoro-4 -metilbenzonitrilo (250 mg, 1.85 mmol, 1.0 eq) en THF (1 mi) manteniendo la temperatura por debajo de -70 °C. La mezcla se calentó entonces hasta -50 °C y se agitó durante 30 minutos. La mezcla se volvió a enfriar hasta -78 °C y se añadió lentamente una solución saturada de yodo (516 mg, 2.03 mmol, 1.1 eq) en THF (1 mi) manteniendo la temperatura por debajo de -70 °C. Después de la adición, la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en una solución saturada de Na2S203 (10 mi) y se agitó durante 30 minutos. La fase orgánica se separó, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se reunieron, se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato sódico. Los volátiles se evaporaron a presión reducida. El producto bruto se purificó en una cromatografía en columna sobre gel de sílice (60-120) usando acetato de etilo al 0.5 %/hexano como eluyente. Rendimiento : 187 mg (38 %) . RMN de XH (400MHz, CDCl3): d 2.55 (s, 3H) , 7.13-7.15 (d, 1H, J = 7.92 Hz), 7.48-7.50 (t, 1H, J = 4.80 Hz) . Ácido 2 -fluoro-3-yodo-4-metilbenzoico Una mezcla de 2-fluoro-3 -yodo-4-metilbenzonitrilo (450 mg, 1.71 mmol, 1.0 eq) en dioxano 2 mi y ácido sulfúrico al 60% (2 mi) se calentó a 115 °C en un baño de aceite durante 12 h. Después de enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, ésta se vertió en 10 g de hielo. El sólido color cartaño se filtró, se lavó con agua seguido por acetato de etilo. El sólido recogido se secó proporcionando ácido 2-fluoro-3 -yodo-4 -metilbenzoico como un sólido cristalino color castaño. El filtrado se transfirió a un embudo de separación. Se separó la fase de acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró proporcionando más ácido 2 - fluoro-3 -yodo-4 -metilbenzoico . Rendimiento : 450 mg (93 %) . R N de 1H (400MHz, DMS0-d6) : d 2.48 (s, 3H) , 7.27-7.29 (d, 1H, J = 8.00 Hz), 7.74-7.78 (t, 1H, J = 7.82 Hz) , 13.2 (a, 1H) . 2-Fluoro-3-yodo-4-metilbenzoato de metilo A la solución de ácido 2-fluoro-3-yodo-4-metilbenzoico (450 mg, 1.6 mmol, 1.0 eq) en metanol (5 mi), se añadió una cantidad catalítica de HCl concentrado (0.1 mi). La solución resultante se calentó hasta reflujo a 80 °C durante la noche. Se evaporó el metanol. A este residuo se añadió agua y la fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos reunidos de acetato de etilo se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y evaporaron proporcionando 2- fluoro-3-yodo-4 -metilbenzoato de metilo. Rendimiento: 450 mg (95 %) . RM de XH (400MHz, DMSO) : d 2.49 (s, 3H) , 3.85 (s, 3H) , 7.30-7.32 (d, 1H, J = 7.84 Hz), 7.76-7.80 (t, 1H, J = 7.82 Hz) . LCEM : (ES+) m/z = 295 (M+H) . 2-Fluoro-4-metil-3- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3 , 2 -dioxaborolan-2 - il)benzoato de metilo A la solución de 2-fluoro-3 -yodo-4 -metilbenzoato de metilo (1.1 g, 3.74 mmol, 1.0 eq) en DMSO se añadió [1.1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] -dicloropaladio (305 mg, 0.37 mmol, 0.1 eq) seguido por bis (pinacolato) diboro (1.9 g, 7.48 mmol, 2.0 eq) . A esta solución se añadió acetato potásico (1.83 g, 18.7 mmol, 5.0 eq) y se hizo pasar nitrógeno gas a su través durante 10 minutos. La solución resultante se irradió con microondas a 80 °C durante 40 minutos. La mezcla de reacción se inactivo con solución de salmuera. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. La fase orgánica reunida se secó sobre sulfato sódico y la fase de acetato de etilo transparente se evaporó al vacío. El bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (60-120) usando acetato de etilo al 1%/hexano como eluyente . Rendimiento : 400 mg (36 %) . RMN de *H (400MHz, CDCl3) : d 1.38 (s, 12H) , 2.46 (s, 3H), 3.89 (s, 3H) , 6.98-7.00 (d, 1H, J = 7.84 Hz) , 7.81-7.85 (t, 1H, J" = 7.82 Hz) . LCEM : (ES+) m/z = 295 (M+H) . 2-Fluoro-3- (2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) benzofuran-5- il) -4 -metilbenzoato de metilo A una mezcla de trifluorometanosulfonato de 2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) benzofuran-5-ilo (0.4 g, 0.96 mmol, 1 eq) , éster borónico (0.366 g, 1.24 mmol, 1.3 eq) , en 1.4-dioxano/H20 (5:1) se añadió carbonato de cesio (0.938 g, 2.87 mmol, 3 eq) y el nitrógeno gas se hizo pasar a su través durante 10 min. A continuación se añadió a la mezcla de reacción tetraquistrifenilfosfina paladio (0.111 g, 0.095 mmol, 0.1 eq) y se hizo pasar de nuevo nitrógeno gas a través de la mezcla durante 15 minutos. La mezcla de reacción anterior se calentó en microondas durante una hora a 90°C. Se añadieron aproximadamente 100 mi de agua a la mezcla de reacción y se extrajo con EtOAc . La fase orgánica se lavó de nuevo dos veces con agua y se secó sobre sulfato sódico, se concentró dando el producto. El producto obtenido se purificó luego por cromatografía en columna usando gel de sílice 60-120 y EtOAc al 25 %/Hexano como eluyente. Rendimiento : 0.320 g (76 %) . RMN de *H (400MHz, DMS0-d6) : d 2.19 (s, 3H) , 2.81-2.82 (d, 3H, J = 4.64 Hz) , 3.85 (s, 3H) , 7.31-7.34 (d, 2H, J" = 8.28 Hz) , 7.39-7.44 (t, 2H, J = 8.90 Hz) , 7.54 (s, 1H) , 7.79-7.85 (m, 2H) , 7.97-8.01 (m, 2H) , 8.45-8.46 (d, 1H, J = 4.32 Hz LCEM : (ES+) m/z = 436 (M+H) . Procedimiento: Columna : CHROMOLITH® SpeedRod C18 (4.6x30)mm, 5 micrómetro. Fase móvil A : MeOH al 10% - H20 al 90% - TFA al 0.1%. Fase móvil B : MeOH al 90% -H20 al 10% - TFA al 0.1%. Caudal : 5 ml/min.
Tr min : 2.034 Longitud de onda : 220 nm Ácido 2-fluoro-3- (2- (4 -fluorofenil) -3- (metilcarbamoil ) benzofuran- 5 -il ) -4-metilbenzoico A una mezcla de 3-fluoro-5- (2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) benzofuran-5-il) -4 -metilbenzoato de metilo (0.320 g, 1 eq) en una mezcla 1:1 de MeOH/THF, se añadió solución 1 M de NaOH (0.088 g, 2.20 mmol, 3.0 eq) y se calentó hasta 90 °C durante 3h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y luego en un baño de hielo-agua. Se acidificó con HCl 1.5 N y luego se evaporaron los volátiles.
La mezcla con precipitado blanco se diluyó con agua y se filtró dando el producto. Se lavó luego con agua y se secó al vacío. Rendimiento : 0.220 g (71 %). RMN de 1H (400MHz, DMSO-d6) : d 2.17 (s, 3H) , 2.81-2.82 (d, 3H, J = 4.60 Hz) , 7.28-7.33 (m, 2H, J = 4.33 Hz), 7.39-7.44 (m, 2H, J = 8.88 Hz) , 7.53 (d, 1H, J = 1.24 Hz), 7.78-7.83 (m, 2H, J = 5.93 Hz) , 7.97-8.01 (m, 2H) , 8.45-8.47 (d, 1H, J = 4.60 Hz) , 13.13 (s, 1H) . LCEM : (ES+) m/z = 422.0 (M+H) . Procedimiento: Columna : CHROMOLITH® SpeedRod C18 (4.6x30)mm, 5 micrómetro. Fase móvil A : MeOH al 10% - H¿0 al 90% - TFA al 0.1%. Fase móvil B : MeOH al 90% -H20 al 10% - TFA al 0.1%. Caudal : 5 mi /min .
Tr min : 1.961 Longitud de onda 5- (2-Fluoro-6-metil-3- (1- (piridin-2- il) ciclopropilcarbamoil) fenil) -2- (4-fluorofenil) -N- metiíbenzofuran-3-carboxamida A la solución de ácido 2-fluoro-3- (2- (4-fluorofenil) -3-(metilcarbamoil ) benzofuran-5-il) -4 -metilbenzoico (0.1 g, 0.273 mmol, 1.0 eq) en DMF (5.0 mi), se añadieron 1- (piridin-2-il) ciclopropanamina (0.038 g, 0.285 mmol, 1.2 eq) , TBTU (0.130 g, 0.403 mmol, 1.7 eq) y DIPEA (0.154 g, 1.187 mmol, 5.0 eq) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h en atmósfera de nitrógeno. Se concentró en DMF y se añadió a este residuo agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica reunida se secó sobre sulfato sódico y se evaporó el acetato de etilo. El bruto se purificó por TLC preparativa eluída con hexano/EtOAc (5:5). El producto se purificó luego por recristalización con DCM y hexano. Rendimiento : 0.045 g (39 %) . RMN de XH (400MHz, DMS0-d6) : d 1.23-1.25 (m, 2H) , 1.51-1.54 (m, 2H) , 2.18 (s, 3H) , 2.81-2.82 (d, 3H, J = 4.0 Hz), 7.13-7.15 (t, 1H, J = 3.78 Hz) , 7.27-7.29 (d, 1H, J" = 8.00 Hz) , 7.33-7.35 (d, 1H, J = 4.26 Hz) , 7.39-7.44 (m, 3H, J = 5.26 Hz) , 7.56-7.60 (t, 2H, J = 7.56 Hz) , 7.68-7.72 (m, 1H) , 7.80-7.82 (d, 1H, J" = 8.44 Hz) , 7.96-8.00 (m, 2H) , 8.43-8.49 (m, 2H) , 9.12 (s, 1H) . LCEM : (ES+) m/z = 538.0 (M+H) . Procedimiento: Columna : CHROMOLI??^ SpeedRod C18 (4.6x30) mm, 5 micrómetro. Fase móvil A : MeOH al 10% - H20 al 90% - TFA al 0.1%. Fase móvil B : MeOH al 10% - TFA al 0.1%. Caudal : 5 ml/min.
Tr min : 1.813 Longitud de onda : 220 nm Procedimiento HPLC: Columna : Sunfire C18 (4.6X150)mm, 3.5 micrómetros Amortiguador : 0.05% TFA en agua pH 2.5 Fase móvil A : Amortiguador : MeCN (95:5) Fase móvil B : MeCN :Amortiguador (95:5) Caudal : lml/min Longitud de onda : 254 nm, Tr min : 10.566 (Pureza : Longitud de onda : 220 nm, Tr min : 10.041 (Pureza : Columna : XBridge Phenyl (4.6X150 ) mm, 3.5 mierómetros Amortiguador : 0.05% TFA en agua pH 2.5 Fase móvil A : Amortiguador : MeCN (95:5) Fase móvil B : MeCN :Amortiguador (95:5) Caudal : lml/min Longitud de onda : 254 nm, Tr min : 10.041 (Pureza : 98.3%) Longitud de onda : 220 nm, Tr min : 10.041 (Pureza : 97.3%) 2-Metiloxazol-4-carbonitrilo Se suspendieron clorhidrato de acetimidato de etilo (25 g, 340 mmol, 1 eq) y aminoacetonitrilo (38.5 g, 410 mmol , 1.2 eq) en diclorometano (300 mi) a temperatura ambiente. Se añadió trietilamina (148.4 mi, 380 mmol, 1.1 eq) gota a gota durante 1 h. Después de completarse la adición, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C, se añadió agua (125 mi), se separó la fase orgánica y la fase acuosa se extrajo con 50 mi de diclorometano. La mezcla de diclorometano reunida se concentró hasta 50 mi. Se añadió éter dietílico (500 mi) a esta solución que se enfrió entonces hasta 0°C. A la solución anterior se añadió formiato de etilo (13.93 g, 190 mmol , 0.55 eq) seguido por la adición de terc-butóxido potásico (20.6 g, 172 mmol, 0.51 eq) . La reacción se dejó agitando a temperatura ambiente durante 90 minutos y a 50 °C durante 90 minutos. Se añadió clorotrimetilsilano (56.5g, 520 mmol, 1.5 eq) en condiciones de reflujo y la reacción se agitó a 50 °C durante 5 h. Se añadió posteriormente agua y el producto se extrajo con diclorometano y la fase orgánica se lavó con agua y se purificó por cromatografía en columna proporcionando producto como aceite incoloro. Rendimiento : 6 g (16 %) rendimiento global. RMN de XH (400MHz, DMS0-d6) : d 2.5 (s, 3H) , 8.07 (s, 1H) . 1- (2-Metiloxazol-4-il) ciclopropanamina Se disolvió 2-metiloxazol-4-carbonitrilo (5 g, 46.1 mmol, 1 eq) en THF seco a temperatura ambiente, y se añadió al mismo isopropóxido de titanio (IV) (16 mi, 655 mmol, 1.2 eq) gota a gota durante un período de 15 minutos. La mezcla resultante se agitó durante 10 minutos y se añadió lentamente gota a gota bromuro de etil magnesio (85 mi, 17 volúmenes) a temperatura ambiente y la reacción se agitó durante 1 h. A continuación se añadió lentamente BF3.eterato (16.7 mi, 115 mmol, 2.5 eq) a temperatura ambiente y la solución anterior se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Finalmente se añadió agua y el pH se llevó a 10 usando solución al 10 % de hidróxido sódico. La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano, se concentró y se purificó por cromatografía combiflash. Rendimiento : 1.5 g (20 %) . RMN de XH (400MHz, DMS0-d6) : d 0.93 (m, 2H) , 1.00 (m, 2H) , 1.98 (s ancho, 2H) , 2.39 (s, 3H) , 7.33 (s, 1H) . LCEM : (ES+) m/z = 138.9 (M+H) . 2- (4-Fluorofenil) -N-metil-5- (2-metil-5- (1- (1-metil-lH- pirazol-3-il) ciclopropilcarbamoil ) fenil) benzofuran-3 - carboxamida A una mezcla de ácido 3- (2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil ) benzofuran-5-il) -4 -metilbenzoico (0.15 g, 0.37 mmol, 1 eq) , 1- (2-metiloxazol-4-il) ciclopropanamina (0.066 g, 0.47, 1.2 eq) , HOBT (0.092 g, 0.68 mmol, 1.7 eq) , EDC.HC1 (0.14 g, 0.73 mmol, 1.8 eq) en DC a temperatura ambiente en nitrógeno se añadió diisopropiletilamina (0.26 g, 2.2 mmol, 5.0 eq) . La mezcla transparente se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla se concentró, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc . La fase orgánica se lavó luego con agua, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El producto obtenido se purificó luego por cromatografía en columna (alúmina neutra) usando metanol al 0.5 %/DC como eluyente seguido por HPLC preparativa. Rendimiento : 0.02 g (20 %) . RMN de ?? (400MHz, DMS0-d6) : d 1.10-1.13 (m, 2H) , 1.21-1.24 (m, 2H) , 2.29 (s, 3H) , 2.33 (s, 3H) , 2.81-2.82 (d, 3?, J = 4.6 Hz), 7.38-7.43 (m, 4H) , 7.57 (S, 1H) , 7.61 (s, 1H) , 7.75-7.71 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.80- 7.81 (s y m, 2H) , 7.97-8.01 (m, 2H) , 8.47-8.48 (d, 1H, J = 4.76 Hz) , 9.1 (s, 1H) . LCEM : (ES+) m/z = 524.2 (M+H) . Procedimiento LCEM : CHROMOLITH* SpeedROD C18 (4.6X3.0mm- 5.0µp?). Fase móvil A : MeCN al 2% -H20 al 98%-NH4COOH lOmM.
Fase móvil B : MeCN al 98% - H20 al 2%-NH4COOH lOmM. Caudal : 1 ml/Min.
Tr min : 2.018, longitud de onda : 220 nm Procedimiento HPLC: Sunfire C18 (4.6X150) mm, 3.5 micrómetros Amortiguador : 0.05% TFA en agua pH 2.5 Fase móvil A : Amortiguador : MeCN (95:5) Fase móvil B : MeCN :Amortiguador (95:5) Caudal : lml/min Tiempo B% 0 10 12 100 15 100 Longitud de onda : 254 nm, Tr min : 10.757 Longitud de onda : 220 nm, Tr min : 10.757 Pureza: 96.7% XBridge phenyl (4.6X150 ) min, 3.5 micrómetros Amortiguador : 0.05% TFA en agua pH 2.5 Fase móvil A : Amortiguador : MeCN (95:5) Fase móvil B : MeCN -. Amortiguador (95:5) Caudal : lml/min Longitud de onda : 254 nm, Tr min :9.993 Longitud de onda : 220 nm, Tr min :9.993 Pureza: 96.7% 1- (Pirimidin-5-il) ciclopropanamina Se recogió 5-ciano pirimidina (5 g, 47.6 mmol, 1 eq) en THF seco en atmósfera de argón, luego se añadió lentamente a temperatura ambiente isopropóxido de titanio (17 mi, 57.1 mmol, 1.2 eq) y la masa resultante se agitó durante 15 minutos. A la solución agitada anterior se añadió bromuro de etil magnesio (solución 1 M en THF, 107 mi, 809.3 mmol, 2.5 eq) lentamente mediante jeringa a temperatura ambiente. (Durante la adición del EtMgBr, la masa de reacción se volvió negra) . A continuación se agitó durante 1 hora la masa de reacción, se añadió lentamente BF3. EtO (16.7 mi, 119.0 mmol, 2.5 eq) a través de jeringa a 0 °C. Luego se dejó que la reacción alcanzara temperatura ambiente y se continuó agitando durante otra hora. Finalmente, la reacción se inactivo añadiendo 50 mi de agua y la masa de reacción se hizo pasar a través de CELITE® y se lavó el lecho con agua y acetato de etilo. El filtrado se basificó con solución de NaOH al 10 % (pH = 9) y luego se extrajo con DCM y se lavó con solución de salmuera. El producto requerido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (60-120) usando DCM/metanol como eluyente. Rendimiento: 0.1 g (5 %) RM de H (400MHz, DMS0-d6) : 1.04-1.08 (c, 2H, J = 3.96 Hz) , 1.18-1.25 (c, 2H, J = 3.96 Hz) , 8.26 (d, 2H) , 9.05 (s, 1H) . LCEM : (ES+) m/z = 136 (M+H) . 2- (4-Fluorofenil) -N-metil-5- (2-metil-5- (1- (pirimidin-5- il) ciclopropilcarbamoil) fenil) benzofuran-3-carboxamida A una mezcla de ácido 3- (2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) benzofuran-5-il) -4 -metilbenzoico (0.1 g, 0.25 mmol, 1 eq) , 1- (pirimidin-5-il) ciclopropanamina (0.041 g, 0.3 mmol, 1.2 eq) (60 % de pureza), HOBT (0.057 g, 0.42 mmol, 1.7 eq) , EDC.HCl (0086 g, 0.44 mmol, 1.8 eq) en DCM a temperatura ambiente en nitrógeno se añadió diisopropiletilamina (0.162 g, 1.2 mmol , 5.0 eq) . La mezcla transparente se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc . La fase orgánica se lavó luego con agua, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El producto obtenido se purificó luego por cromatografía en columna (alúmina neutra) usando metanol al 0.5%/DCM y finalmente se purificó por HPLC preparativa. Rendimiento : 0.02 g (20 %) . RMN de 1H (400MHz, DMSO-de) : d 1.34-1.35 (m, 2H) , 1.41-1.42 (m, 2H) , 2.29 (s, 3H) , 2.81-2.82 (d, 3H, J" = 4.56 Hz) , 738-7.45 (m, 4H) , 7.58 (d, 1H, J = 0.96 Hz) , 7.75 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 7.81 (s, 1H) , 7.83 (m, 1H) , 7.98-8.01 (m, 2H) , 8.46-8.47 (d, 1H, J = 4.6 Hz) , 8.64 (s, 2H) , 9.01 (s, 1H) , 9.31 (s, 1H) . LCEM : (ES+) m/z = 521.2(M+H). Procedimiento LCEM : Columna : Ascentis Express C18 (5X2. lmm-2.7µp?) . Fase móvil A : 2% ACN -H20 al 98%-NH4COOH lOmM. Fase móvil B : 98% ACN - H20 al 2%-NH4COOH lOmM. Caudal : 1 ml/Min.
Tr min : 1.825, longitud de onda: 220 nm Procedimiento HPLC: Sunfire C18 (4.6X150)mm, 3.5 micrómetros Amortiguador : 0.05% TFA en agua pH 2.5 Fase móvil A : Amortiguador : MeCN (95:5) Fase móvil B : MeCN :Amortiguador (95:5) Caudal : lml/min Longitud de onda : 254 nm, Tr min : 10.061 Longitud de onda : 220 nm, Tr min : 10.061 Pureza : 92.3 % XBridge phenyl (4.6X150) mm, 3.5 micrómetros Amortiguador : 0.05% TFA en agua pH 2.5 Fase móvil A : Amortiguador : MeCN (95:5) Fase móvil B : MeCN ¡Amortiguador (95:5) Caudal : lml/min Longitud de onda : 254 nm, Tr min Longitud de onda : 220 nm, Tr min :9.542 Pureza : 92.5 % 1- (l-Metil-lH-pirazol-3-il) ciclopropanamina Se añadió bromuro de etil magnesio (2.5 mol, 1 M en éter) a -78 °C a una solución de l-metil-lH-pirazol-3 -carbonitrilo (0.5 g, 1 mmol) y Ti(0i-Pr)4 (1.1 mmol) en Et20 (5 mi) . La solución amarilla se agitó durante 10 minutos. Después se calentó la solución hasta temperatura ambiente (1 h) , se añadió BF3.OEt2 (2 mmol) . Después la mezcla se agitó durante 1 h, se añadieron HCl 1 N y éter. Se añadió NaOH (10 %) a las dos fases transparentes resultantes y la mezcla se extrajo con éter. Las fases de éter reunidas se secaron (Na2S04) , se filtraron y concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (Et20) . RMN de ¾ (400MHz, CDC13) : d 0.94-1.05 (m, 4H) , 2.32 (s, 2H) , 3.83 (s, 3H) , 5.92 (d, 1H) , 7.23-7.24 (d, 1H) . LCEM : (ES+) m/z observado 137.7. 2- (4-Fluorofenil) -N-metil-5- (2-metil-5- (1- (1-metil-lH- pirazol-3-il) ciclopropilcarbamoil ) fenil) benzofuran-3 - carboxamida A una mezcla de ácido 3 - ( 2 - (4 - f luorofenil ) (metilcarbamoil )benzofuran-5-il) -4-metilbenzoico (0.15 g, 0.37 mmol, 1 eq) , 1 - ( 1 -met i 1 - lH-pi razol - 3 -il) ciclopropanamina (0.061 g, 0.44 mmol, 1.2 eq) , HOBT (0.057 g, 0.42 mmol, 1.7 eq) , EDC.HCl (0.086 g, 0.44 mmol, 1.8 eq) en DCM a temperatura ambiente en nitrógeno se añadió di i sopropi leti lamina (0.16 g, 1.2mmol, 5.0 eq) . La mezcla transparente se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla se concentró, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc . La fase orgánica se lavó luego con agua, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El producto obtenido se purificó luego por cromatografía en columna (alúmina neutra) usando metanol al 0.5%/DCM y finalmente por HPLC preparativa. Rendimiento : 0.06 g (40 %) RMN de XH (400MHz, DMS0-d6) : d 1.12-1.16 (m, 2H) , 1.20-1.23 (m, 2H) , 2.29 (s, 3H) , 2.82-2.83 (d, 3H, J" = 4.64 Hz), 3.37 (s, 3H) , 5.9-6.0 (d, 1H, J = 2.12 Hz), 7.39-7.48 (m, 5H) , 7.58 (d, 1H, J = 1.68 Hz), 7.75-7.77 (d, 1H, J = 9.7 Hz) , 7.81-7.83 (t, 2H, J = 2.87 Hz), 7.98-8.46 (m, 2H) , 8.47-8.48 (d, 1H, J" = 4.52 Hz), 9.14 (s, 1H) . LCEM : (ES+ ) m/z = 523.2 (M+H) . Procedimiento LCEM : Columna : Ascentis Express C18 ( 5X2. lmm- 2.7µp?) . Fase móvil A : MeCN al 2% -H20 al 98%-NH4COOH lOmM. Fase móvil B : MeCN al 98% - H20 al 2%-NH4COOH lOmM. Caudal : 1 ml/Min.
Tiempo %A %B 0.0 100.0 0.0 1.0 70.0 30.0 2.5 0.0 100.0 4.0 0.0 100.0 Tr min : 1.882, longitud de onda : 220 nm Información del procedimiento HPLC: Sunfire C18 (4.6X150) mm, 3.5 micrómetros Amortiguador : 0.05% TFA en agua pH 2.5 Fase móvil A : Amortiguador : MeCN (95:5) Fase móvil B : MeCN :Amortiguador (95:5) Caudal : lml/min Longitud de onda : 254 nm, Tr min : 16.999 Longitud de onda : 220 nm, Tr min : 16.999 Pureza: 96% XBridge phenyl (4.6X150)mm, 3.5 micrómetros Amortiguador : 0.05% TFA en agua pH 2.5 Fase móvil A : Amortiguador : MeCN (95:5) Fase móvil B : MeCN :Amortiguador (95:5) Caudal : lml/min Longitud de onda : 254 nm, Tr min : 15.556 Longitud de onda : 220 nm, Tr min : 15.556 Pureza: 97 % 2-Metoxi-4-metilbenzoato de metilo Se disolvió ácido metil 2-metoxi-4-metilbenzoico (1.5 g, 9.0 mmol , 1 eq) en DMF, se añadió yoduro de metilo (0.86 mi, 13.5 mmol, 1.5 eq) seguido por la adición de carbonato potásico (3.11 g, 22.5 mmol, 2.5 eq) . La mezcla anterior se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Finalmente, la mezcla de reacción se hizo pasar a través de CELITE . El filtrado se evaporó y se añadió agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y se concentró. Rendimiento : 1.6 g (98 %) . RMN de XH (400MHz, CDCl3) : d 2.31 (s, 3H) , 3.86 (s, 3H) , 3.89 (s, 3H) , 6.77 (s, 1H) , 6.79 (d, 1H) , 7.14 (d, 1H) . 5-Yodo-2-metoxi-4-metilbenzoato de metilo Se disolvió 2 -metoxi-4 -metilbenzoato de metilo (1.5 g, 8.32 mmol, 1 eq) en metaño1. A esta solución se añadió gota a gota monocloruro de yodo (6.75 g, 41.6 mmol, 5 eq) en metanol a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 15 h. Finalmente, se concentró el metanol, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con HCl 0.1 N (50 mi), agua (100 mi) y solución de salmuera (100 mi) . El producto se purificó por cromatografía en columna usando gel de sílice 60-120 y usando acetato de etilo al 5%/hexano como eluyente . Rendimiento : 1.7 g (80 %),RM de XH (400MHz, CDC13) : d 2.44 (s, 3H) , 3.86 (s, 3H) , 3.88 (s, 3H) , 6.86 (s, 1H) , 8.20 (s, 1H) . LCEM : (ES+) m/z = 307.0 (M+H) . 2-Metoxi-4-metil-5- (4,4,5, 5 -tetrametil - 1 , 3 , 2-dioxaborolan-2- il) benzoato de metilo Se disolvieron en DMF 5-yodo-2-metoxi-4-metilbenzoato de metilo (1.5 g, 4.9 mmol, 1 eq) , Bispinacolatodiboro (1.49 g, 5.8 mmol, 1.2 eq) , acetato potásico (1.44 g, 14.7 mmol, 3 eq) y Pd(dppf)Cl2 (0.4 g, 0.49 mmol, 0.1 eq) . Se hizo pasar nitrógeno gas a través de la mezcla durante 10 minutos y la mezcla se agitó a 90 °C durante 14 horas. Luego se hizo pasar la solución a través de CELITE . El filtrado se evaporó y se diluyo con agua y se extrajo con acetato de etilo y se purificó por cromatografía en columna usando gel de sílice 60-120 y usando acetato de etilo al 20%/hexano como eluyente. Rendimiento : 1.2 g (80 %) ,RM de 1H (400MHz, CDC13) : d 1.33 (s, 12H) , 2.56 (s, 3H) , 3.86 (s, 3H) , 3.91 (s, 3H) , 6.75 (s, 1H) , 8.21 (s, 1H) . LCEM : (ES+) m/z = 307.2 (M+H) . 5- (2- (4-Fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) benzofuran-5-il) -2- metoxi-4-metilbenzoato de metilo Se disolvieron 2-metoxi-4-metil-5- (4,4, 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (1.2 g, 3.92 mmol, 1 eq) , trifluorometanosulfonato de 2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil)benzofuran-5-ilo (1.6 g, 3.92 mmol, 1 eq) , carbonato de cesio (3.8 g, 11.7 mmol, 3 eq) y tetraquis trifenilfosfinapaladio (0.13 g, 0.11 mmol, 0.03 eq) en 1.4-dioxano/agua y la solución anterior se agitó a 90 °C durante 10 h. A continuación la mezcla de reacción se diluyó con agua y el producto se extrajo con acetato de etilo y se purificó por cromatografía combiflash usando acetato de etilo al 40 %/hexano como eluyente. Rendimiento : 0.95 g (55 %) . RM de ?? (400MHz, DMSO-ds) : d 2.3 (s, 3H) , 2.82 (d, J" = 4.6 Hz, 3H) , 3.78 (s, 3H) , 3.88 (s, 3H) , 7.15 (s, 1H) , 7.51 (s, 1H) , 7.64 (m, 2H) , 7.65 (m, 2H) , 7.74 (d, 1H, J" = 8.48 Hz), 8.00-8.01 (m, 2H) , 8.48 (d, 1H) . LCEM : (ES+) m/z = 448 (M+H) . Ácido 5- (2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) benzofuran-5- il) -2 -metoxi-4 -metilbenzoico Se disolvieron 5- (2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) benzofuran-5-il) -2-metoxi-4-metilbenzoato de metilo (0.9 g, 2 mmol , 1 eq) e hidróxido sódico (0.4 g, 10 mmol, 5 eq) en metanol/agua (20/5 mi) y la reacción se agitó a 50 °C durante 10 h. A continuación, la mezcla de reacción se concentró y se diluyó con agua y el pH de la solución se llevó hasta 3 usando HC1 concentrado. El sólido obtenido se filtró y se secó durante la noche. Rendimiento : 0.72 g (82 %) . RM de XH (400MHz, DMSO-d6) : d 2.29 (s, 3H) , 2.87 (d, 3H) , 3.87 (s, 3H) , 7.09 (s, 1H) , 7.40-7.60 (m, 3H) , 7.57 (m, 2H) , 7.65 (d, 1H, J = 8.74 Hz) , 7.98-8.01 (m, 2H) , 8.46 (c, 1H, J = 4.40 Hz) , 12.5 (s ancho, 1H) . LCEM : (ES+) m/z = 434 (M+H) Procedimiento : Fase móvil A : agua; Fase móvil B : acetona al 0.1% en agua; Caudal : 2 ml/Min.
Tr min : 1.741 Longitud de onda : 220 nm Se llevó a cabo otra LCEM usando instrumento Shimadzu-VP con detección UV a 220 nm y Waters MICROMASS®. Procedimiento HPLC : Disolvente A= MeOH al 10%-H2O al 90% TFA al 0.1%, Disolvente B= MeOH al 90% - H20 al 10% TFA al 0.1%, % Inicial de B = 0 , % Final de B = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Tiempo de parada = 3 min, Caudal = 5 ml/min, Columna: PHENOMENEX® Luna, 3.0 x 50 mm, S10; (ES+) m/z (M+H)+ = 434.10, Tr de HPLC = 1.653 mín. 2- (4-Fluorofenil) -5- (4-metoxi-2-metil-5- (1- (pirimidin-2 - il) ciclopropilcarbamoil) fenil) -N-metilbenzofuran-3- carboxamida A una mezcla de ácido 5- (2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil ) benzofuran-5- il ) -2 -metoxi -4 -metilbenzoico (0.2 g, 0.46 mmol, 1 eq) , 1- (pirimidin-2-il) ciclopropanamina (0.074 g, 0.55 mmol, 1.2 eq) , HOBT (0.105 g, 0.77 mmol, 1.7 eq) , EDC.HC1 (0.0.158 g, 0.82 mmol, 1.8 eq) , en DCM a temperatura ambiente y en atmósfera de nitrógeno se añadió diisopropiletilamina (0.297 g, 2.2 mmol, 5.0 eq) . La mezcla transparente se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla se concentró, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó adicionalmente con agua, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El producto obtenido se purificó luego por cromatografía en columna (alúmina neutra) usando metanol al 0.5%/DCM y HPLC preparativa. Rendimiento : 0.055 g (45%) ,RMN de ? (400MHz, DMSO-d6) : d 1.43-1.44 (m, 2H) , 1.59-1.62 (m, 2H) , 2.31 (s, 3H) , 2.81-2.82 (d, 3H, J = 4.56 Hz) , 4.01 (s, 3H) , 7.17 (s, 1H) , 7.26-7.29 (t, 1H, J = 4.8 Hz) , 7.33-7.36 (dd, 1H, J = 8.4, 4 Hz) , 7.38-7.43 (t, 2H, J = 8.8 Hz) , 7.50-7.51 (d, 1H, J = 1.6 Hz) , 7.72-7.76 (m, 2H) , 7.97-8.01 (m, 2H) , 8.48-8.49 (d, 1H, J" = 4.4 Hz) , 8.7 (d, 2H, J = 4.8 Hz), 8.87 (s, 1H) . LCEM : (ES+) m/z = 551.2 (M+H) . Columna : Ascentis Express C18 (5X2. lmm-2.7µp?) . Fase móvil A : MeCN al 2% -H20 al 98%-NH4COOH lOmM. Fase móvil B : MeCN al 98% - H20 al 2%-NH4COOH lOmM. Caudal : 1 ml/Min Tr min : 1.946, longitud de onda: 220nm Procedimiento HPLC : Sunfire C18 (4.6X150) mm, 3.5 micrómetros Amortiguador : 0.05% TFA en agua pH 2.5 Fase móvil A : Amortiguador : MeCN (95:5) Fase móvil B : MeCN : Amortiguador (95:5) Caudal : lml/min Longitud de onda : 254 nm, Tr min : 18.209 Longitud de onda : 220 nm, Tr min : 18.209 Pureza: 99.4% XBridge phenyl (4.6X150) mm, 3.5 micrómetros Amortiguador : 0.05% TFA en agua pH 2.5 Fase móvil A : Amortiguador : MeCN (95:5) Fase móvil B : MeCN ¡Amortiguador (95:5) Caudal : lml/min Longitud de onda : 254 nm, Tr min : 16.549 Longitud de onda : 220 nm, Tr min : 16.549 Pureza: 99.5 % 2- (4-Fluorofenil) -5- (4-metoxi-2-metil-5- (1- (2-metiloxazol-4- il) ciclopropilcarbamoil) fenil) -N-metilbenzofuran-3 - carboxamida Se disolvieron ácido 5- (2- (4-fluorofenil) -3-(metilcarbamoil ) benzofuran-5-il) -2 -metoxi-4-metilbenzoico (0.15 g, 0.34 mmol, 1 eq) , 1- (2-metiloxazol-4-il) ciclopropanamina (0.047 g, 0.34 mmol, 1 eq) , EDCI.HCl (0.076 g, 0.4 mmol, 1.2 eq) , HOBT (0.054 g, 0.4 mmol, 2 eq) y TEA (0.14 mi, 1.02 mmol, 3 eq) en diclorometano y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 h. La reacción se diluyó con agua y el producto se extrajo con diclorometano y se purificó por HPLC preparativa proporcionando el producto deseado. Rendimiento: 47 mg (25 %) RMN de XH (400MHz, DMSO-d6) : d 1.12-1.15 (m, 2H) , 1.21-1.24 (m, 2H) , 2.29 (s, 3H) , 2.34 (s, 3H) , 2.81-2.82 (d, 3H, J = 4.60 Hz), 3.95 (s, 3H) , 7.12 (s, 1H) , 7.31-7.32 (m, 1H) , 7.34-7.40 (t, 2H, J = 3.21 Hz) , 7.56 (s, 1H) , 7.61 (s, 1H) , 7.71 (s, 1H) , 7.73 (s, 1H) , 7.97-8.01 (m, 2H) , 8.46-8.48 (m, 1H) , 8.67 (s, 1H) . LCEM : (ES+) m/z = 554.2 (M+H) . Columna : Ascentis Express C18 (5X2.1mm-2.7um) . Fase móvil A : 2% ACN -H20 al 98%-NH4COOH lOmM. Fase móvil B : 98% ACN - H20 al 2%-NH4COOH lOmM. Caudal : 1 ml/Min Tr min : 1.964, longitud de onda : 220 nm Procedimiento HPLC: Sunfire C18 (4.6X150) mm, 3.5 micrómetros Amortiguador : 0.05% TFA en agua pH 2.5 Fase móvil A : Amortiguador : MeCN (95:5) Fase móvil B : MeCN :Amortiguador (95:5) Caudal : lml/min Longitud de onda : 254 nm, Tr min : 11.403 Longitud de onda : 220 nm, Tr min : 11.402 Pureza: 98.8 % XBridge phenyl (4.6X150) mm, 3.5 micrómetros Amortiguador : 0.05% TFA en agua pH 2.5 Fase móvil A : Amortiguador : MeCN (95:5) Fase móvil B : MeCN :Amortiguador (95:5) Caudal : lml/min Longitud de onda : 254 nm, Tr min : 10.588 Longitud de onda : 220 nm, Tr min : 10.588 Pureza : 98.96 % 2- (4-Fluorofenil) -5- (4-metoxi-2-metil-5- (1- (1-metil-lH-pirazol-3-il) ciclopropilcarbamoil) fenil) -N-metilbenzofuran-3 - carboxamida A una mezcla de ácido 5- (2- (4-fluorofenil) -3-(metilcarbamoil ) benzofuran-5-il ) -2 -metoxi-4 -metilbenzoico (0.15 g, 0.35 mmol, 1 eq) , 1- (l-metil-lH-pirazol-3-il) ciclopropanamina (0.058 g, 0.42 mmol, 1.2 eq) , HOBT (0.08 g, 0.069 mmol, 1.7 eq) , EDC.HC1 (0.073 g, 0.014mmol, 1.8 eq) , en DCM a temperatura ambiente en nitrógeno se añadió diisopropiletilamina (0.297 g, 2.2 mmol, 5.0 eq) . La mezcla transparente se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla se concentró, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó luego con agua, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El producto obtenido se purificó luego por cromatografía en columna (alúmina neutra) usando metanol al 0.5%/DCM y la purificación final se realizó por HPLC preparativa. Rendimiento : 0.06 g (45 %) RMN de H (400MHz, DMS0-d6) : d 1.18-1.20 (m, 4H) , 2.29 (s, 3H) , 2.81-2.82 (d, 3H, J" = 4.64 Hz) , 3.73 (s, 3H) , 3.96 (s, 3H) , 6.06-6.07 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.12 (s, 1H) , 7.32-7.34 (dd, 1H, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.38.-7.42 (t, 2H, J = 8.8 Hz) , 7.48.-7.49 (d, 2H, J = 2.34 Hz) , 7.59 (s, 1H) , 7.71-7.73 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 7.97-7.97-8.01 (m, 2H) , 8.47-8.48 (d, 1H, J = 4.8 Hz) , 8.69 (s, 1H) . LCEM : (ES+) m/z = 553.2 (M+H) . Columna : Ascentis Express C18 (5X2. lmm-2.7µp?) . Fase móvil A : MeCN al 2% -H20 al 98%-NH4COOH lOmM. Fase móvil B : MeCN al 98% -H20 al 2%-NH4COOH lOmM. Caudal : 1 ml/Min.
Tr min : 1.937, longitud de onda : 220 nm Procedimiento HPLC: Sunfire C18 (4.6X150) mm, 3.5 micrómetros Amortiguador : 0.05% TFA en agua pH 2.5 Fase móvil A : Amortiguador : MeCN (95:5) Fase móvil B : MeCN ¡Amortiguador (95:5) Caudal : lml/min Longitud de onda : 254 nm, Tr min :11.289 Longitud de onda : 220 nm, Tr min : 11.289 Pureza: 99.3 % XBridge phenyl (4.6X150) rara, 3.5 micrómetros Amortiguador : 0.05% TFA en agua pH 2.5 Fase móvil A : Amortiguador : MeCN (95:5) Fase móvil B : MeCN ¡Amortiguador (95:5) Caudal : lml/min Longitud de onda 254 nm, Tr min : 10.548 Longitud de onda 220 nm, Tr min : 10.548 Pureza: 99.5 % 1- (l-Metil-lH-imidazol-4-il) ciclopropanamina Se disolvió en THF 1-metil- 1H- imidazol- -carbonitrilo (0.5 g, 4.6 mmol, 1 eq) , y se añadió isopropóxido de titanio (1.6 g, 5.6 mmol, 2.5 eq) gota a gota durante 15 minutos. La mezcla se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente, y luego se añadió a temperatura ambiente durante 15 minutos bromuro de etil magnesio (1.6 g, 11.5 mmol, 2.5 eq) . La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora, se añadió BF3 eterato (0.8 g, 5.6 mmol, 2.2 eq) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió solución de NaOH 1 N a la mezcla para llevar el pH hasta 9-10. La masa de reacción se filtró a través de CELITE y el filtrado se lavó con DCM. La mezcla orgánica se concentró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando cloroformo al 10 %/ metanol. Rendimiento: 0.6 g RMN de XH (400MHz, CDC13) : d 0.97 (t, J = 3.4 Hz, 2H) , 1.00 (t, J =3.4 Hz, 2H) , 3.63 (s, 3H) , 7.28 (s, 1H) , 7.31 (s, 1H) . LCEM : (ES+) m/z = 138.2 (M+H) . 2- (4-Fluorofenil) -5- (4-metoxi-2-metil-5- (1- (1-metil-lH- imidazol-4-il) ciclopropilcarbamoil) fenil) -N-metilbenzofuran- 3-carboxamida Se disolvieron ácido 5- (2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) benzof ran-5 - il ) -2 -metoxi-4-metilbenzoico (0.2 g, 1 eq) , 1- (l-metil-lH-imidazol-4-il) ciclopropanamina (0.07 g, 1.1 eq) , EDCI.HC1 (0.13 g, 1.5 eq) , HOBT (0.094 g, 1.5 eq) y TEA (0.19 mi, 3 eq) en diclorometano y la solución anterior se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. A continuación se añadió agua y se separó la fase orgánica. La fase orgánica se lavó con agua y el producto bruto se purificó por HPLC Prep. Rendimiento : 24.69 mg (10 %) RMN de ?? (400MHz, CDC13) : d 1.39 (s, 4H) , 2.30 (s, 3H) , 2.99-3.01 (d, J = 4.6 Hz, 3H) , 3.81 (s, 3H) , 4.04 (s, 3H) , 5.90 (s, 1H) , 6.87 (s, 1H) , 7.16-7.25 (m, 3H) , 7.24 (s, 1H) , 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.65 (s, 1H) , 7.98-7.99 (m, 3H) , 8.29 (s, 1H) , 8.95 (s, 1H) . LCEM : (ES+) m/z = 553.2 (M+H) . Procedimiento: Columna : Ascentis Express C18 (5X2. lmm-2.7µ??) . Fase móvil A : 2% ACN -H20 al 98%-NH4COOH lOmM. Fase móvil B : 98% ACN - H20 al 2%-NH4COOH lOmM. Caudal : 1 ml/Min.
Tr min : 1.854 Longitud de onda : 220 nm HPLC Columna: Sunfire C18 (4.6X150) mm, 3.5 micrómetros Amortiguador : 0.05% TFA en agua pH 2.5 Fase móvil A : Amortiguador : MeCN (95:5) Fase móvil B : MeCN ¡Amortiguador (95:5) Caudal : lml/min Longitud de onda : 254 nm, Tr min : 11.685 Longitud de onda : 220 nm, Tr min : 11.685 Pureza : 99.1% HPLC Columna : XBridge phenyl (4.6X150)mm, 3.5 micrómetros Amortiguador : 0.05% TFA en agua pH 2.5 Fase móvil A : Amortiguador: MeCN (95:5) Fase móvil B : 0.05% TFA en MeCN : Amortiguador (95:5) Caudal : lml/min Longitud de onda : 254 nm, Tr min : 13.396 Longitud de onda : 220 nm, Tr min : 13.396 Pureza : 96.5% Procedimiento de HPLC preparativa: Columna : Symmetry C18 (19?250?10µ) Fase móvil: TFA al 0.1% (A), MeCN (B) Gradiente: TR: 10.5 min 1- (5-Metilisoxazol-3-il) ciclopropanamina Se disolvió 5-metilisoxazol-3 -carbonitrilo (1.0 g, 1 mmol) en THF. Se añadió gota a gota Ti (Oi-Pr) 4 (1.2 mmol) durante un período de 5-10 min y la mezcla de reacción se agitó a t. a durante 15 min. Se concentró hasta 0 °C y se añadió EtMgBr (2.5 mmol) gota a gota durante un período de 10-15min. Se agitó a 0 °C durante 15 minutos y luego se agitó a ta durante 1 hora. La mezcla se enfrió de nuevo hasta 0 °C y se añadió BF3OEt2 (2 mmol) gota a gota durante un período de 5-10 min a 0 °C. Después se agitó la mezcla durante 10 min a 0 °C y 1 hora a ta, se añadió NaOH 1 N a 0 °C. Se añadió DCM a la mezcla de reacción que se agitó seguidamente durante 5-10 minutos. Esta solución alcalina se ® filtró a través de CELITE y se lavó con DCM. La fase orgánica se concentró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando cloroformo al 10 %/ metanol . Rendimiento: 0.6g RMN de 1H (400MHz, CDC13) : d 0.96-1.05 (m, 4H) , 2.36 (s, 3H) , 5.59 (s, 1H) . LCEM : (ES+) m/z observado 138.7. 2- (4-Fluorofenil) -N-metil-5- (2-metil-5- (1- (5-metilisoxazol-3- il) ciclopropilcarbamoil) fenil) benzofuran-3-carboxamida A una mezcla de ácido 3- (2- (4-fluorofenil) -3- (metilcarbamoil) benzofuran-5-il) -4-metilbenzoico (0.15 g, 0.37 mmol, 1 eq) , amina (0.06 g, 0.43 mmol, 1.2 eq) , HOBT (0.084 g, 0.62 mmol, 1.7 eq) , EDC.HCl (0.127 g, 0.087 mmol, 1.8 eq) en DCM a temperatura ambiente en nitrógeno se añadió diisopropiletilamina (0.239 g, 1.8 mmol, 5.0 eq) . La mezcla transparente se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La LCEM mostró el producto deseado. La mezcla se concentró, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó luego con agua, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y luego se concentró. El producto obtenido se purificó luego por cromatografía en columna (alúmina neutra) usando metanol al 0.5%/DCM y HPLC preparativa. Rendimiento : 0.03 g (20 %) . RMN de ¾ (400MHz, DMSO-de) : d 1.24-1.29 (m, 4H) , 2.29 (s, 3H) , 2.32 (s, 3H) , 2.81-2.82 (d, 3H, J = 4.6 Hz) , 6.05 (s, 1H) , 7.38-7.44 (m, 4H) , 7.57 (d, 1H, J = 1. 6 Hz) , 7.75-7.82 (m, 3H) , 7.97-8.0 (m, 2H) , 8.46-8.47 (m, 1H) , 9.24 (s, 1H) . LCEM : (ES+) m/z = 524.2 (M+H) . Procedimiento LCEM : Columna : Ascentis Express C18 (5X2. lmm-2.7um) . Fase móvil A : 2% ACN -H20 al 98%-N¾COOH lOmM. Fase móvil B : 98% ACN - H20 al 2%- H4COOH lOmM. Caudal : 1 ml/Min Tr min : 1.966, longitud de onda : 220nm Procedimiento HPLC: Columna : Atlantis T3 (4.6X150mm-5. ?µt?) A : Amortiguador : acetato amónico 20mM en agua B : MeCN Caudal : lml/min Longitud de onda : 254 nm, Tr min : 15.155 Longitud de onda : 220 nm, Tr min : 15.155 Procedimiento HPLC: Sunfire C18 (4.6X150) mm, 3.5 micrómetros Amortiguador : 0.05% TFA en agua pH 2.5 Fase móvil A : Amortiguador : MeCN (95:5) Fase móvil B : ACN :Amortiguador (95:5) Caudal : lml/min Tiempo B% 0 10 12 100 15 100 Longitud de onda : 254 nm, Tr min : 18.678 Longitud de onda : 220 nm, Tr min : 18.678 Pureza: 99.4% XBridge phenyl (4.6X150) mm, 3.5 micrómetros Amortiguador : 0.05% TFA en agua pH 2.5 Fase móvil A : Amortiguador : ACN (95:5) Fase móvil B : ACN :Amortiguador (95:5) Caudal : lml/min Longitud de onda : 254 nm, Tr min : 17.135 Longitud de onda : 220 nm, Tr min : 17.135 Pureza: 99.5% 5-Metiltiazol-2 -carbaldehído A una solución de BuLi (5 mmol) en éter a -78 °C se añadió gota a gota una solución de 5-metiltiazol (5 mol) en éter a -78 °C durante 1.5 horas. Se añadió de una vez una solución de DMF (5 mmol) en éter y se dejó la reacción calentarse hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se añadió a la mezcla hielo seguido por la adición lenta de HCl 4 N. La mezcla se extrajo con éter. La fase acuosa se llevó hasta pH 7.5 con NaHC03 sólido y se extrajo con éter. Los extractos de éter reunidos se secaron, filtraron y concentraron dando un residuo bruto, que se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando EtOAc al 10%/ Hexano . Rendimiento: 6 g RMN de XH (400MHz, CDC13) : d 2.56 (s, 3 H) , 7.79 (s, 1H) , 9.90 (s, 1H) . LCEM : ( ES+ ) m/z = 128 (M+H) .
Oxima de 5 -met i 11 i azol - 2 - carbaldehído A una solución de 5 -met i 11 iazol - 2 -carbaldehído (4.8 mmol) en DCM se añadió piridina (4.8 mmol) y H0NH2.HC1 (4.8 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, luego se diluyó con DCM y se extrajo con agua. El extracto orgánico se secó, se filtró y se concentró obteniendo la oxima. Rendimiento: 6 g; LCEM : ( ES + ) m/z = 143 (M+H) . 5 -Meti 11 i azol - 2 - carboni t ri lo Se disolvió oxima de 5 -met i 11 iazol - 2 -carbaldehído (4.2 mmol) en DCM y se añadió con CDI (4.3 mmol) en varias porciones. La mezcla de reacción se agitó a ta durante la noche, y luego se añadió con agua. La mezcla se extrajo con DCM, y la fase orgánica se secó y concentró dando el residuo bruto, que se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel- de sílice usando EtOAc al 10 % / Hexano. Rendimiento : 3.2 g ; RMN de XH (400MHz, CDC13) : d 2.59 (s , 3 H ) , 7.71 (s , 1H) . 1- (5-Metiltiazol-2-il) ciclopropanamina Se disolvió 5 -met i 11 i azol - 2 - carboni t r i lo (1.0 g, 1 mmol) en THF . Se añadió gota a gota Ti(0i-Pr)4 (1.2 mmol) a la mezcla durante un período de 5-10min y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 15 min. Se enfrió entonces hasta 0 °C y se añadió gota a gota EtMgBr (2.5 mmol) durante un período de 10-15 min. La mezcla de reacción se agitó de nuevo a 0 °C durante 15 minutos y luego se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió entonces gota a gota BF3..OEt2 (2.5 mmol) durante un período de 5-10 minutos a la mezcla que se enfrió de nuevo hasta 0 °C. Después se agitó la mezcla durante 10 min a 0 °C y 1 h a temperatura ambiente, se añadió NaOH 1 N a la mezcla enfriada hasta 0 °C. Se añadió DCM a la mezcla de reacción y se agitó durante 5-10 min. Esta solución alcalina se filtró a través de CELITE® y se lavó con DCM. La fase orgánica se concentró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando cloroformo al 10 % / metanol . Rendimiento : 0.6 g; RMN de ?? (400MHz, CDCl3) : d 1.20 (m, 2H) 1.31 (m, 2H) , 2.40 (s, 3H), 7.26 (s, 1H) . LCEM : (ES+) m/z observado 154.7. 2- (4-Fluorofenil) -5- (4-metoxi-2-metil-5- (1- (5-metiltiazol-2- il) ciclopropilcarbamoil) fenil) -N-metilbenzofuran-3 - carboxamida Se disolvieron ácido 5- (2- (4-f luorofenil ) -3-( me t i 1 carbamoi 1 ) benzof ura - 5 - i 1 ) -2-metoxi-4-met i lbenzoico (0.2 g, 1 eq) , 1 - ( 5 -met ilt iazol - 2 -il ) ciclopropanamina (0.07 g, 1 eq) , EDCI.HC1 (0.13 g, 1.5 eq) , HOBT (0.094 g, 1.5 eq) y TEA (0.19 mi, 3 eq) en diclorometano y la solución anterior se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. A continuación se añadió agua a la mezcla y la fase orgánica se separó. La fase orgánica se lavó con agua y el producto se purificó por HPLC prep . Rendimiento : 65 mg (25 % ) RMN de ?? (400MHz, CDC13) : d 1.43 -1.46 (m, 2H) , 1.74-1.77 (m, 2H) , 2.32 (s, 3H) , 2.37 (s, 3H) , 3.01-3.03 (d, J = 5.2 Hz, 3H) , 4.04 (s, 3H) , 5.89 (m, 1H) , 6.91 (s, 1H) , 7.16 (t, 2H) , 7.27 (m, 2H) , 7.51 (d( J = 4 Hz, 1H) , 7.66 (s, 1H) , 8.00 (m, 2H) , 8.13 (s, 1H) , 8.7 (S,1H) . LCEM : ( ES + ) m/z = 570.2 (M+ H) .
Procedimiento general: Se disolvieron 5- (5- ( 1 - c ianoci clopropilcarbamoi 1 ) - 2 - me t i 1 f eni 1 ) -2- (4-f luorof eni 1 ) -N -me t i lbenzof ran- 3 - carboxamida (448 mg) en butan-l-ol (22.50 mi) y se distribuyó uniformemente en 15 hidrazidas previamente pesadas en viales de microondas (de 1.5 mi) y seguido por la adición de K2C03 (8.85 mg) como sólido. El vial se sometió a cromatografía ultrarrápida con argón y se tapón, luego se calentó a 165 °C durante 30 minutos en un reactor de microondas BIOTAGE®. Las muestras se secaron por SPEEDVAC®, se disolvieron en DMF (1.8 mi) y se purificaron por HPLC preparativa. Procedimiento de purificación: Cw313a (19xl00mm) : Disolvente A= MeCN:Agua 5:95; Disolvente B= MeCN:agua 95:5; Modificador = NH4OAc 10 mM; 0' (25 ml/min) = 30% de B, 0.5' (12.5 ml/min) = 30% de B, 2' (12.5 ml/min) = 30% de B, 2.5' = 30% de B, 22' = 95% de B, 36' = 95% de B. La pureza HPLC se determinó usando un espectrómetro de masas Waters ZQ con ESCi . Disolvente A= MeCN:agua 5:95; Disolvente B= MeCN:agua 95:5; Modificador = NH40Ac 10 mM. El tiempo de retención se registró en minutos.
Procedimiento analítico A: Waters XBridge 4.6x50mm 5 um C18v Tiempo B% Caudal (ml/min) 0.00' 5 2.00 8.00' 95 2.00 9.00' 95 2.00 9.01' 5 2.00 10.00 5 2.00 Estructura Tr de % de Ión EM Método de HPLC Pureza Obs. HPLC 4.73 89.3 587.33 A 4.76 90.6 587.33 A 5.44 88.5 620.37 A 5.4 93.4 616.33 A 5.37 100 620.187 A 3.85 98.3 553.181 A 5 100 616.218 A 5.84 88.8 620.29 A 4.86 100 616.166 A 4.28 100 552.208 A 4.32 100 552.207 A 1 Estructura Tr de % de Ión EM Método HPLC Pureza Obs. de HPLC 4.37 95 587.153 A 4.94 94.9 578.1 18 A RM de ?? (600 MHz , <DMSO-d6_CDCl3>) d ppm 1.41 (s ancho, 2 H) 1.62 (s ancho, 2 H) 2.28 - 2.47 (m, 3 H) 2.89 (d, J=4.69 Hz, 3 H) 7.29 - 7.51 (ra, 5 H) 7.66 (s, 1 H) 7.75 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.86 - 7.99 (m, 2 H) 8.05 (dd, J=8.20, 5.86 Hz, 2 H) 8.44 (d, J=4.10 Hz, 1 H) 8.61 (s ancho, 1 H) 9.17 (s, 1 H) 9.32 (s ancho, 2 H) .
RMN de XH (600 MHz, <DMSO-d6_CDCl3>) d ppm 1.42 (s ancho, 2 H) 1.61 (s ancho, 2 H) 2.22 - 2.44 (m, 3 H) 2.56 -2.63 (m, 3 H) 7.32 - 7.55 (m, 4 H) 7.66 (s, 1 H) 7.76 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.89 - 8.03 (m, 2 H) 8.04 (dd, ,7=8.50, 5.57 Hz, 2 H) 8.44 (d, J=4.10 Hz, 1 H) 8.66 (d, J=4.10 Hz , 2 H) 9.33 (s ancho, 1 H) 14.09 (s ancho, 1 H) .
RMN de XH (600 MHz, <DMSO-d6_CDCl3>) d ppm 1.42 (s ancho, 2 H) 1.60 (s ancho, 2 H) 2.37 (s, 3 H) 2.89 (d, J=4.10 Hz, 3 H) 7.31 - 7.51 (m, 4 H) 7.51 - 7.59 (m, 1 H) 7.66 (s, 1 H) 7.75 (d, J=8.20 Hz , 1 H) 7.80 - 7.94 (m, 2 H) 8.05 (dd, J=8.20, 5.86 Hz, 2 H) 8.27 (s, 1 H) 8.44 (d, J"=4.10 Hz, 1 H) 9.31 (s ancho, 1 H) 13.93 (s ancho, 1 H) .
RMN de H (600 MHz , <DMSO-d5_CDCl3>) d ppm 1.40 (s ancho, 2 H) 1.60 (s ancho, 2 H) 2.36 (s, 3 H) 2.89 (d, J=4.69 Hz, 3 H) 3.86 (s, 3 H) 7.23 - 7.49 (m, 5 H) 7.53 (s ancho, 1 H) 7.55 - 7.62 (m, 1 H) 7.65 (s, 1 H) 7.75 (d, J=8.20 Hz, 1 H) 7.90 (d, J-=8.20 Hz, 1 H) 8.05 (dd, J=8.20, 5.86 Hz, 1 H) 8.27 (s, 1 H) 8.44 (d, J=4.69 Hz, 1 H) 9.31 (s ancho, 1 H) 13.77 (s ancho, 1 H) .
RMN de XH (600 MHz, <DMSO-d6_CDCl3>) d ppm 1.40 (s ancho, 2 H) 1.60 (s ancho, 2 H) 2.37 (s, 3 H) 2.89 (d, vJ=4.69 Hz, 3 H) 7.32 - 7.54 (m, 4 H) 7.65 (s, 1 H) 7.75 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.85 - 7.96 (m, 1 H) 7.96 - 8.11 (m, 3 H) 8.27 (s, 1 H) 8.43 (s ancho, 1 H) 9.31 (s, 1 H) 13.84 (s ancho, 1 H) RMN de XH (600 MHz, <DMSO-d6_CDCl3 ) d ppm 1.39 (s ancho, 2 H) 1.57 (s ancho, 2 H) 2.36 (s, 3 H) 2.89 (d, J=4.69 Hz, 3 H) 7.36 - 7.60 (m, 3 H) 7.75 (d, J=8.20 Hz, 1 H) 7.85 - 7.96 (m, 1 H) 8.04 (dd, J=8.20, 5.27 Hz, 2 H) 8.27 (s, 1 H) 8.43 (d, J=4.69 Hz, 1 H) 9.27 (s ancho, 1 H) 14.10 (s ancho, 1 H) .
RMN de XH (600 MHz , <DMSO-d6_CDCl3>) d ppm 1.41 (s ancho, 2 H) 1.61 (s ancho, 2 H) 2.37 (s, 3 H) 2.89 (d, J=4.69 Hz, 3 H) 7.28 - 7.58 (m, 4 H) 7.65 (s, 1 H) 7.75 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.86 - 8.02 (ra, 1 H) 8.02 - 8.18 (m, .3 H) 8.27 (s, 1 H) 8.44 (d, J=4.10 Hz, 1 H) 9.31 (s ancho, 1 H) 13.90 (s ancho, 1 H) .
RMN de XH (600 MHz, <DMSO-d6_CDCl3>) d ppm 1.39 (s ancho, 2 H) 1.59 (s ancho, 2 H) 2.36 (s ancho, 3 H) 2.89 (d, J"=4.10 Hz, 3 H) 3.85 (s, 3 H) 6.99 (m, 2H) 7.29 - 7.54 (m, 4 H) 7.65 (s, 1 H) 7.75 (d, J=8.20 Hz , 1 H) 7.82 - 7.99 (m, 3 H) 7.99 - 8.14 (m, 2 H) 8.27 (s, 1 H) 8.43 (s ancho, 1 H) 9.29 (s, 1 H) 13.63 (s ancho, 1 H) .
Para un experto en la técnica será evidente que la presente revelación no queda limitada a los ejemplos ilustrativos anteriores, y que se puede ilustrar en otras formas específicas sin apartarse de sus atributos esenciales. Por tanto, se desea que los ejemplos sean considerados en todos los sentidos como ilustrativos y no restrictivos, haciéndose referencia a las reivindicaciones adjuntas, y no a los ejemplos anteriores y, por tanto, se pretende que queden comprendidos en las mismas todos los cambios que estén dentro del significado e intervalo de equivalencia de las reivindicaciones .
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (11)

REIVINDICACIONES Habiendo descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un compuesto caracterizado porque tiene la fórmula I caracterizado porque R1 es R5R6N; alcoxi; (alcoxicarbonilamino) alcoxi ; (alquilfenil) alcoxi ; (carboxi) alquenilo; (alcoxicarbonil) alquenilo; (benciloxicarbonil) alquenilo; ( (N-dimetilbencil) aminocarbonil) alquenilo; o fenilo donde el fenilo está sustituido con 1-2 sustituyentes que se seleccionan a partir del grupo constituido por halo, ciano, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, (carboxi) alquilo, alcoxi, hidroxialquiloxi , alcoxialquiloxi , benciloxi, tetrahidropiraniloxi , carboxi, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, (carboxi) alquenilo, (alcoxicarbonil) alquenilo, alquilcarboxamido, alcoxicarboxamido, alquilsulfamido, (alquilsulf mido) alquilo, Ar5, S02NR15R16, y CONR7R8; y donde el fenilo también está sustituido con 0-2 sustituyentes que se seleccionan a partir del grupo constituido por halo; nitro; alquilo; cicloalquilo ; haloalquilo; aminoalquilo ; hidroxialquilo; alcoxialquilo; hidroxi; alcoxi; OR17 ; cicloalcoxi ; amino; alquilamino ; dialquilamino; alquilcarboxamido ; alcoxicarboxamido ; alcoxialquilcarboxamido; furanilo, tienilo, o pirazolilo sustituido con 0-2 sustituyentes alquilo; piridinilo sustituido con 0-2 sustituyentes halo, ciano, alquilo, hidroxi, alcoxi, amino, o alquilaminocarbonilo ; pirimidinilo ; pirimidindionilo; aminopirimidinilo ; indolilo; isoquinolinilo; y fenilo sustituido con 0-2 sustituyentes que se seleccionan a partir del grupo constituido por halo, alquilo, cianoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxi, alcoxi, amino, carboxi , alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilcarboxamido, carboxialquenilo, y fenilo; R2 es hidrógeno, halo, nitro, amino, fenilo, o R5R6N; R3 es ciano, alcoxicarbonilo, (cicloalquil) oxicarbonilo, (alquilsulfonil) aminocarbonilo, CONR^R12, (R11) (R12)NCONH, triazolilo, tiazolilo, o tetrazolilo; R4 es fenilo sustituido con 0-2 sustituyentes halo; R5 es hidrógeno, alquilo, o alquilsulfonilo ; R6 es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, o alquilsulfonilo ; R7 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cianoalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, dihidroxialquilo, alcoxialquilo, oxoalquilo, aminoalquilo, (alquilamino) alquilo, (dialquilamino) alquilo, (cicloalquil) alquilo, cicloalquilo, (alquil) cicloalquilo, (hidroxialquil ) cicloalquilo, (tetrahidrofuranil) alquilo, (tetrahidropiranil) alquilo, (carboxi) alquilo, (alcoxicarbonil) alquilo, (alqueniloxicarbonil) alquilo, (alcoxicarbonil ) hidroxialquilo, (CONR13R14) alquilo, (CONR13R14) (hidroxialquil) alquilo, (CONR13R14) cicloalquilo, (alquilcarbonil) aminoalquilo, (fenil) alquilo, (piridinil) alquilo, alquilsulfonilo, fenilsulfonilo, Ar2, Ar3, R9 R10 R9 R10 R9 RIÜ R8 es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, o alcoxialquilo; o R7R8N tomado conjuntamente es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, dihidroindolilo, o isoindolinilo, y está sustituido con 0-2 sustituyentes que se seleccionan a partir de alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxi, alcoxi, carboxi, alcoxicarbonilo, dialquilcarboxamido, alquilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, piridinilo, y fenilo donde el fenilo está sustituido con 0-2 sustituyentes halo o alquilo; o donde R R N tomado conjuntamente es , (quinuclidinil) amino, (quinuclidinil ) (alquil) amino, (metilpirrolidinil) (alquil) amino, ( (imidazolil) alquil) (hidroxialquil) amino, (alquiltiazolil ) amino, ( (carboxamido) ciclopentanil) amino, ( (halofenil) ciclopentanil) amino, 3H- espiro ( isobenzofuranil) piperidinilo, (hidroxiindanil ) amino, o R9 es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, o alcoxialquilo; R10 es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, o alcoxialquilo; o R9 y R10 tomados conjuntamente son etileno, propileno, butileno, pentileno, o hexileno; R11 es hidrógeno, alquilo, o cicloalquilo; R12 es hidrógeno, alquilo, o cicloalquilo; o R11 y R12 tomados conjuntamente con el nitrógeno al que están unidos son azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo; R13 es hidrógeno, alquilo, cianoalquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, o tiazolilo; R14 es hidrógeno o alquilo; R15 es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, o bencilo; R16 es hidrógeno o alquilo; o R15 y R16 tomados conjuntamente con el nitrógeno al que están unidos son azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo; R17 es haloalquilo, cianoalquilo, (cicloalquil) alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, (R18) alquilo, (Ar4) alquilo, alquinilo, o aminocicloalquilo ; R18 es CONH2, H2NCONH, dibencilamino, ftalimido, amino, alquilamino, dialquilamino, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo donde azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo están sustituidos con 0-3 sustituyentes alquilo o alcoxicarbonilo; R19 es ciano, hidroxialquilo, morfolinilalquilo, carboxi , alcoxicarbonilo, cicloalquilsulfoxamido, ( (alquil )pirazolil) amino, ( (alquil) isoxazolil) amino, (tiadiazolil ) amino, (triazinil) amino, o alquinilaminocarbonilo; R20 es hidrógeno, halo, alquilo, o alcoxi; R21 es hidrógeno, halo, alquilo, o alcoxi; Ar1 es fenilo, naftalenilo, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, oxadiatiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, piriraidinilo, o benzotiazolilo, y está sustituido con 0-2 sustituyentes que se seleccionan a partir de halo, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, alcoxialquilo, hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, piridinilo, fenilo, halofenilo, alquilfenilo , y alcoxifenilo ; Ar2 es fenilo, bifenilo, o piridinilo, y está sustituido con 0-2 sustituyentes que se seleccionan a partir de halo, alquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, y carboxi; Ar3 es pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, oxatiadiazolilo, pirimidinilo, o pirizinilo, y está sustituido con 0-2 sustituyentes que se seleccionan a partir de hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, y CONR13R14; Ar4 es furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, piridinilo, indolilo, o fenilo, y está sustituido con 0-2 sustituyentes que se seleccionan a partir de halo, alquilo, haloalquilo, hidroxilo, y alcoxi; y Ar5 es pirrozolilo, imidazolilo, u oxadiazolilo, y está sustituido con 0-2 sustituyentes que se seleccionan a partir de alquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, bencilo, y fenilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R20 y R21 son hidrógeno .
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R1 es R5R6N; (carboxi) alquenilo; (alcoxicarbonil) alquenilo; (benciloxicarbonil ) alquenilo ; o fenilo donde el fenilo está sustituido con 1-2 sustituyentes que se seleccionan a partir del grupo constituido por ciano, alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo , hidroxialquiloxi , alcoxialquiloxi , haloalquilo, benciloxi, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, (carboxi) alquenilo, (alcoxicarbonil) alquenilo, alquilcarboxamido, alcoxicarboxamido, alquilsulfamido , (alquilsulfamido) alquilo, tetrahidropiraniloxi , Ar5, S02NR15R16, y CONR7R8; y donde el fenilo también está sustituido con 0-1 sustituyentes que se seleccionan a partir del grupo constituido por halo; alquilo; hidroxialquilo; alcoxialquilo; hidróxilo; alcoxi; OR17; cicloalcoxi; amino; alquilamino ; dialquilamino; alquilcarboxamido; alcoxialquilcarboxamido; furanilo; indolilo; isoquinolinilo; piridinilo sustituido con 0-2 sustituyentes. halo, alquilo, hidroxi, o alcoxi; pirazolilo sustituido con 0-2 sustituyentes alquilo; y fenilo sustituido con 0-2 sustituyentes halo, alquilo, cianoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxi, alcoxi, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilcarboxamido, carboxialquenilo, o fenilo; R2 es hidrógeno, nitro, o R5R6N; R3 es ciano, alcoxicarbonilo, (cicloalquil) oxicarbonilo, (alquilsulfonil ) aminocarbonilo, CONR^R12, (R11) (R12)NCONH, triazolilo, tiazolilo, o tetrazolilo; R4 es fenilo sustituido con 0-2 sustituyentes halo; R5 es hidrógeno, alquilo, o alquilsulfonilo; R6 es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo , alcoxialquilo, o alquilsulfonilo; R7 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cianoalquilo, haloalquiló, hidroxialquilo, alcoxialquilo, oxoalquilo, aminoalquilo, (alquilamino) alquilo, (dialquilamino) alquilo, (cicloalquil) alquilo, cicloalquilo, (alquil) cicloalquilo, (hidroxialquil) cicloalquilo, (tetrahidrofuranil) alquilo, (tetrahidropiranil ) alquilo, (carboxi) alquilo, (alcoxicarbonil) alquilo, (alcoxicarbonil) hidroxialquilo, (CONR13R14) alquilo, (alquilcarbonil) aminoalquilo, (fenil) alquilo, (piridinil) alquilo, alquilsulfonilo, fenilsulfonilo, Ar2, Ar3, R9 R 10 R9 R 10 R9 R10 [. R8 es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, o alcoxialquilo; o R7R8N tomado conjuntamente es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, o dihidroindolilo, y está sustituido con 0-2 sustituyentes que se seleccionan a partir de alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxi, alcoxi, carboxi , alcoxicarbonilo, dimetilcarboxamido, alquilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, piridinilo, y fenilo donde fenilo está sustituido con 0-2 sustituyentes que se seleccionan a partir de halo y alquilo; o donde R7R8N tomado conjuntamente es (quinuclidinil) (alquil) amino, (metilpirrolidinil) (alquil) amino, (alquiltiazolil) amino, ( (carboxamido) ciclopentanil ) amino, ( (halofenil) ciclopentanil) amino, o (hidroxiindanil) amino; es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, o alcoxialquilo; R10 es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, o alcoxialquilo; o R9 y R10 tomados conjuntamente son etileno, propileno, butileno, o pentileno; R11 es hidrógeno, alquilo, o cicloalquilo; R12 es hidrógeno, alquilo, o cicloalquilo; o R11 y R12 tomados conjuntamente con el nitrógeno al que están unidos son azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo ; R13 es hidrógeno, alquilo, cianoalquilo, alquenilo, o alquinilo; R14 es hidrógeno o alquilo; R15 es hidrógeno o alquilo; R16 es hidrógeno o alquilo; R17 es haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquinilo, (R18) alquilo o (Ar4) alquilo; R18 es CONH2, dibencilamino, amino, alquilamino, dialquilamino, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo donde azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo están sustituidos con 0-3 sustituyentes que se seleccionan a partir de alquilo y alcoxicarbonilo ; R19 es ciano, ( (alquil) pirazolil) amino, ( (alquil ) isoxazolil ) amino (tiadiazolil) amino, o (triazinil) amino; Ar1 es fenilo, naftalenilo, piridinilo, tienilo, tiazolilo, o pirazinilo, y está sustituido con 0-2 sustituyentes que se seleccionan a partir de alquilo, halo, hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, y dialquilamino; Ar2 es fenilo, bifenilo, o piridinilo, y está sustituido con 0-2 sustituyentes que se seleccionan a partir de halo, alquilo, ciano, hidroxi, y alcoxi; Ar3 es pirazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, pirimidinilo, o pirizinilo, y está sustituido con 0-2 sustituyentes que se seleccionan a partir de alquilo e hidroxialquilo ; Ar4 es pirrolilo, imidazolilo, piridinilo, indolilo, o fenilo, y está sustituido con 0-2 sustituyentes que se seleccionan a partir de halo, alquilo, hidroxilo, y alcoxi; y Ar5 es pirrozolilo, imidazolilo, u oxadiazolilo y está sustituido con 0-2 sustituyentes que se seleccionan a partir de alquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, bencilo, y fenilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R1 es alcoxi; (alcoxicarbonilamino) alcoxi ; (alquilfenil) alcoxi ; (carboxi ) alquenilo ; ( (N-dimetilbencil) aminocarbonil) alquenilo; o fenilo donde el fenilo está sustituido con 1-2 sustituyentes que se seleccionan a partir del grupo constituido por halo, ciano, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, (carboxi) alquilo, alcoxi, hidroxialquiloxi , tetrahidropiraniloxi , carboxi, alcoxicarbonilo, (carboxi) alquenilo, alquilcarboxamido, alcoxicarboxamido, (alquilsulfamido) alquilo, Ar5, S02NR15R16, y CONR7R8; y donde el fenilo también está sustituido con 0-2 sustituyentes que se seleccionan a partir del grupo constituido por halo; nitro; alquilo; cicloalquilo; haloalquilo; aminoalquilo; hidroxi; alcoxi; OR17; cicloalcoxi; amino; alcoxicarboxamido; furanilo, tienilo, o pirazolilo sustituido con 0-2 sustituyentes alquilo; piridinilo sustituido con 0-2 sustituyentes halo, ciano, alquilo, hidroxi, alcoxi, amino, o alquilaminocarbonilo ; pirimid nilo; pirimidindionilo; aminopirimidinilo; indolilo; isoquinolinilo; y fenilo sustituido con 0-2 sustituyentes que se seleccionan a partir de halo, cianoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alcoxi, amino, carboxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquilcarboxamido, y carboxialquenilo; R2 es hidrógeno, halo, nitro, amino, fenilo, o R5R6N; R3 es CONR^R12; R4 es fenilo sustituido con 0-2 sustituyentes halo; R5 es hidrógeno o alquilsulfonilo; R6 es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, o alquilsulfonilo; R7 es hidrógeno, alquilo, alquinilo, cianoalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, dihidroxialquilo, alcoxialquilo, oxoalquilo, (dialquilamino) alquilo, (cicloalquil) alquilo, cicloalquilo, (alquil) cicloalquilo, (hidroxialquil) cicloalquilo, (tetrahidrofuranil ) alquilo, (tetrahidropiranil) alquilo, (carboxi) alquilo, (alcoxicarbonil) alquilo, (alqueniloxicarbonil) alquilo, (alcoxicarbonil) hidroxialquilo, (CONR13R14) alquilo, (CONR13R14) (hidroxialquil) alquilo, (CONR13R14) cicloalquilo, (alquilcarbonil) aminoalquilo, (fenil) alquilo, ' R8 es hidrógeno, alquilo, o alcoxialquilo; o R7R8N tomado conjuntamente es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, dihidroindolilo, o isoindolinilo, y está sustituido con 0-2 sustituyentes que se seleccionan a partir de alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxi, alcoxicarbonilo , dialquilcarboxamido, alquilcarbonilamino, piridinilo, y fenilo donde el fenilo está sustituido con 0-2 sustituyentes halo o alquilo; o donde R7R8N tomado conjuntamente es .i * (quinuclidinil) amino, (quinuclidinil) (alquil) amino, (metilpirrolidinil) (alquil) amino, ( (imidazolil) alquil) (hidroxialquil) amino, (alquiltiazolil) amino, ( (carboxamido) ciclopentanil) amino, ( (halofenil) ciclopentanil) amino, 3H-espiro (isobenzofuranil) piperidinilo, (hidroxiindanil) amino, o R9 es hidrógeno, alquilo, o hidroxialquilo; R10 es hidrógeno o alquilo; o R9 y R10 tomados conjuntamente son etileno o propileno ; R11 es alquilo; R12 es hidrógeno; R13 es hidrógeno, alquilo, cianoalquilo, haloalquilo, alquenilo, o tiazolilo; R14 es hidrógeno o alquilo; R15 es alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, o bencilo; R16 es hidrógeno; o R15 y R16 tomados conjuntamente con el nitrógeno al que están unidos son azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo; R17 es haloalquilo, cianoalquilo, (cicloalquil) alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, (R18) alquilo, (Ar4) alquilo, alquinilo, o aminocicloalquilo; R18 es CONH2, H2NCONH, dibencilamino, ftalimido, amino, dialquilamino, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo donde azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo están sustituidos con 0-3 sustituyentes alquilo o alcoxicarbonilo ; R19 es ciano, hidroxialquilo, morfolinilalquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, cicloalquilsulfoxamido, ( (alquil) pirazolil) amino, ( (alquil) isoxazolil) amino, (tiadiazolil ) amino, (triazinil) amino, o alquinilaminocarbonilo; Ar1 es fenilo, naftalenilo, piridinilo, furanilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, o benzotiazolilo, y está sustituido con 0-2 sustituyentes que se seleccionan a partir de halo, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, alcoxialquilo , hidroxi, alcoxi, amino, aminocarbonilo, piridinilo, fenilo, halofenilo, alquilfenilo, y alcoxifenilo; Ar2 es fenilo, bifenilo, o piridinilo, y está sustituido con 0-2 sustituyentes que se seleccionan a partir de halo, alquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, y carboxi; Ar3 es pirazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo, pirimidinilo, b pirizinilo, y está sustituido con 0-2 sustituyentes que se seleccionan a partir de hidroxi, alquilo, y C0NR13R14; Ar4 es furanilo, pirrolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, piridinilo, indolilo, o fenilo, y está sustituido con 0-2 sustituyentes que se seleccionan a partir de halo, alquilo, haloalquilo, e hidroxi; y Ar5 es pirrozolilo, imidazolilo, u oxadiazolilo, y está sustituido con 0-2 sustituyentes que se seleccionan a partir de alquilo, alcoxicarbonilo, bencilo, y fenilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R1 es fenilo sustituido con 1 sustituyente CONR7R8 y también sustituido con 0-2 sustituyentes halo, alquilo, o alcoxi ; R2 es hidrógeno, halo, o R5R6N; R3 es C0NRi:lR12; R4 es monofluorofenilo; R5 es R9 R10 alquilsulfonilo; R 6 es hidroxialquilo ; R7 es * Ar^ ; R8 es hidrógeno; R9 es alquilo; R10 es alquilo o R9 y R10 tomados conjuntamente son etileno o propileno; R11 es alquilo; R12 es hidrógeno; y Ar1 es fenilo, piridinilo, pirimidinilo, isoxazolilo, oxazolilo, u oxadiazolilo, y está sustituido con 0-1 sustituyentes halo o alquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es fenilo sustituido con 1-2 sustituyentes que se seleccionan a partir del grupo constituido por halo, ciano, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, (carboxi) alquilo, alcoxi, hidroxialquiloxi , tetrahidropiraniloxi , carboxi, alcoxicarbonilo, (carboxi) alquenilo, alquilcarboxamido, alcoxicarboxamido, (alquilsulfamido) alquilo, Ar5, S02NR15R16, y CONR7R8; y donde el fenilo también está sustituido con 0-2 sustituyentes que se seleccionan a partir del grupo constituido por halo; nitro; alquilo; cicloalquilo ; haloalquilo; aminoalquilo ; hidroxi; alcoxi; OR17; cicloalcoxi; amino; alcoxicarboxamido ; furanilo, tienilo, o pirazolilo sustituido con 0-2 sust ituyentes alquilo; piridinilo sustituido con 0-2 sustituyentes halo, ciano, alquilo, hidroxi, alcoxi, amino, o alquilaminocarbonilo; pirimidinilo; pirimidindionilo ; aminopirimidinilo; indolilo; isoquinolinilo ; y fenilo sustituido con 0-2 sustituyentes que se seleccionan a partir de halo, cianoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alcoxi, amino, carboxi , aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquilcarboxamido, y carboxialquenilo.
7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es fenilo sustituido con 1 sustituyente CONR7R8 y también sustituido con 0-2 sustituyentes halo, alquilo, o alcoxi.
8. El compuesto de conformidad con la R^R10 reivindicación 7, caracterizado porque R7 es * Ar1 y al menos uno de R9 y R10 no es hidrógeno.
9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona a partir del grupo constituido por 2- (4-fluorofenil) -N-metil-5- (2-metil-5- (1- (pirimidin-2-il) ciclopropilcarbamoil) fenil)benzofuran-3- carboxamida; 4- fluoro-2- (4-fluorofenil) -5- (4-metoxi-2-metil-5-(1- (pirimidin-2-il) ciclopropilcarbamoil) fenil) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida; 4-fluoro-2- (4-fluorofenil) -N-metil-5- (2-metil-5- (1- (pirimidin-2-il) ciclopropilcarbamoil) fenil ) benzofuran-3 -carboxamida ; 2- (4-fluorofenil) -5- (4-metoxi-2-metil-5- (1- (pirimidin-2-il) ciclopropilcarbamoil) fenil) -N-metilbenzofuran-3-carboxamida; 2- (4-fluorofenil) -5- (4-metoxi-2-metil-5- (1- (3-metil- 1 , 2 , 4 -oxadiazol - 5- il) ciclopropilcarbamoil) fenil) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida ; 2- (4-fluorofenil) -5- (4-metoxi-2-metil-5- (1- (5-metil-l( 2 , 4 -oxadiazol -3 - il ) ciclopropilcarbamoil) fenil) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida ; 2- (4 -fluorofenil) -N-metil-5- (2-metil-5- (1- (piridin-2 - il ) ciclopropilcarbamoil) fenil ) benzofuran-3 -carboxamida ; 5- (3-fluoro-2-metil-5- (1- (piridin-2-il) ciclopropilcarbamoil) fenil) -2- (4-fluorofenil) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida ; 2- (4-fluorofenil) -5- (4-metoxi-2-metil-5- (1- (5-metiltiazol-2-il) ciclopropilcarbamoil) fenil) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida ; 2- (4-fluorofenil) -5- (4-metoxi-2-metil-5- (1- (5- metilisoxazol-3 -il) ciclopropilcarbamoil) fenil) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida; 2- (4-fluorofenil) -5- (4-metoxi-2-metil-5- (1- (5-metiloxazol-2-il) ciclopropilcarbamoil) fenil) -N-metilbenzofuran-3 -carboxamida ; 2- (4-fluorofenil) -6- (N- (2-hidroxietil ) metilsulfonamido) -N-metil-5- (3- (2-fenilpropan-2-ilcarbamoil) fenil ) benzofuran-3 -carboxamida 2- (4-fluorofenil) -6- (N- (2-hidroxietil ) metilsulfonamido) -N-metil-5- (3- (1-fenilciclopropilcarbamoil) fenil ) benzofuran-3 -carboxamida ; y 2- (4-fluorofenil) -5- (3- (1- (4-fluorofenil) ciclopropilcarbamoil) fenil) -6- (N- (2-hidroxietil ) metilsulfonamido) - -metilbenzofuran-3 -carboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. Una composición caracterizada porque comprende el compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
11. Uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, para la manufactura de un medicamento para tratar la infección por hepatitis C.
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