MX2010011015A - Tienopirimidinas. - Google Patents

Abstract

Las nuevas tienopirimidinas de la fórmula I (ver fórmula I) en donde R1, R2 y X tienen los significados indicados en la reivindicación 1, son inhibidores de la cinasa del receptor TGF-beta, y se pueden emplear, por ejemplo, para el tratamiento de tumores.

Description

TIENOPIRIMIDINAS Campo de la Invención La invención tenía por objeto hallar nuevos compuestos con valiosas propiedade sen especial aquellas que se pueden usar para la preparación de medicamentos.

La presente invención se refiere a compuestos y al uso de compuestos, en los que la inhibición, la regulación y/o la modulación de la transducción de señales de cinasas, en especial de los receptores de cinasas de TGF-beta, desempeña un papel importante, además de composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, así como el uso de los compuestos para el tratamiento de enfermedades originadas por cinasas .

Antecedentes de la Invención El factor beta transformante del crecimiento es el prototipo de la superfamilia TGF-beta, una familia de factores de crecimiento pleiotróficos altamente conservada, que ejercen funciones importantes tanto durante el desarrollo embrionario, como también en el organismo adulto. En los mamíferos se identificaron tres isoformas de TGF-beta (TGF-beta 1, 2 y 3) , en donde TGF-beta 1 representa la isoforma más frecuente (Kingsley (1994) Genes Dev 8:133-146). TGF-beta 3 se expresa, por ejemplo, sólo en células mesenquimáticas , por el contrario, TGF-beta 1 se encuentra en células mesenquimáticas y epiteliales. TGF-beta se sintetiza como preproproteína y se provee en forma inactiva en la matriz extracelular (Derynck (1985) Nature 316: 701-705; Bottinger (1996) PNAS 93: 5877-5882). Además de la prorregión separada, que también se denomina Latency Associated Peptide (LAP, vpéptido asociado a latencia') y que queda asociado con la región madura, puede estar unida asimismo una de las cuatro isoformas de la proteína de unión TGF-beta latente (LTBP 1-4) a TGF-beta (Gentry (1988) Mol Cell Biol 8: 4162-4168, Munger (1997) Kindey Int 51: 1376-1382). La activación del complejo inactivo necesaria para el desarrollo del efecto biológico de TGF-beta aún nó se ha aclarado completamente. Sin embargo, con seguridad es necesario un procesamiento proteolítico, por ejemplo, por plasmina, transglutaminasa plasmática o trombospondina (Munger (1997) Kindey Int 51: 1376-1382). El ligando activado TGF-beta media su efecto biológico a través de tres receptores TGF-beta en posición de membrana, los receptores de tipo I y de tipo II de expresión ubicua y los receptores de tipo III betaglicano y endoglina, en donde el último se expresa sólo en células endoteliales (Gougos (1990) J Biol Chem 264: 8361-8364, Loeps-Casillas (1994) J Cell Biol 124:557-568). Ambos receptores TGF-beta del tipo III no poseen un dominio de cinasa intracelular, que permite una posterior conducción de las señales a la célula. Como los receptores TGF-beta de tipo III se unen con gran afinidad con las tres isoformas TGF-beta y también el receptor TGF-beta de tipo II posee una gran afinidad por los ligandos unidos al receptor de tipo III, la función biológica existe probablemente en la regulación de la disponibilidad de los ligandos para los receptores TGF-beta de tipo I y de tipo II (Lastres (1996) J Cell Biol 133:1109-1121; Lopes-Casillas (1993) Cell 73: 1435-1344). Los receptores de tipo I y de tipo II estructuralmente muy afines poseen en el área citoplasmática un dominio de serina/treonina cinasa que es responsable de la posterior conducción de señales. El receptor TGF-beta de tipo II se une con TGF-beta, tras lo cual el receptor TGF-beta de tipo I se recluta para este complejo que sigue conduciendo las señales. El dominio de la serina/treonina cinasa del receptor de tipo II es constitutivamente activo y puede fosforilar en este complejo radicales de serilo en el llamado dominio GS del receptor de tipo I. Esta fosforilación activa el receptor de cinasa de tipo I, que ahora, a su vez, puede fosforilar los mediadores intracelulares de señales, las proteínas SMAD y, así, inicia la posterior conducción de señales intracelulares (resumido en Derynck (1997) Biochim Biophys Acta 1333: F105-F150) .

Las proteínas de la familia SMAD sirven como sustratos para todas las cinasas receptoras de la familia de TGF-beta. Hasta ahora se identificaron ocho proteínas SMAD que se clasifican en tres grupos: (1) SMAD asociados a receptores (R-SMAD) son sustratos directos de las cinasas receptoras de TGF-ß (SMAD1 , 2, 3, 5, 8); (2) Co-SMAD, que se asocian con los R-Smad durante la cascada de señales (SMAD4); y (3) inhibidores de SMAD (SMAD6, 7), que inhiben la actividad de las proteínas SMAD mencionadas con anterioridad. De las diferentes R-SMAD, SMAD2 y SMAD3 son mediadores de señales específicos de TGF-beta. En la cascada de señales TGF-beta también se fosforilan SMAD2/SMAD3 del receptor TGF-beta del tipo I, con lo cual se pueden asociar con SMAD4. El complejo producido a partir de SMAD2/SMAD3 y SMAD4 se puede translocar ahora en el núcleo celular y allí puede iniciar directamente o a través de otras proteínas la transcripción de los genes regulados por TGF-beta (resumido en Itoh (2000) Eur J Biochem 267: 6954-6967; Shi (2003) Cell 113: 685-700).

El espectro de las funciones de TGF-beta es amplio y depende del tipo celular y del estado de diferenciación (Roberts (1990) Handbook of Experimental Pharmacology : 419-472) . A las funciones celulares que son afectadas por TGF-beta, pertenecen: apoptosis, proliferación, diferenciación, movilidad y adhesión celular. Conforme a ello, TGF-beta desempeña un papel importante en los más diversos procesos biológicos. Durante el desarrollo embrionario, se expresa en sitios de morfogénesis y en especial en sitios con interacción epitelial^mesenquimática e induce allí importantes procesos de diferenciación (Pelton (1991) J Cell Biol 115:1091-1105). TGF-beta ejerce una función' clave también en la autorrenovación y mantenimiento de un estado no diferenciado de células madre (Mishra (2005) Science 310: 68-71) . Además, TGF-beta también ejerce funciones importantes en la regulación del sistema inmunitario. Actúa en general de modo inmunosupresivo, dado que, por ejemplo, inhibe la proliferación de linfocitos y limita la actividad de macrófagos de tejido. TGF-beta alivia de esta manera reacciones inflamatorias, ayudando así a evitar reacciones inmunológicas excesivas (Bogdan (1993) Ann NY Acad Sci 685: 713-739, resumido en Letterio (1998) Annu Rev Immunol 16: 137-161) . Otra función de TGF-beta es la regulación de la proliferación celular. TGF-beta inhibe el crecimiento de células de origen endotelial, epitelial y hematopoyético, pero estimula el crecimiento de células de origen mesenquimático (Tucker (1984) Science 226:705-707, Shipley (1986) Cáncer Res 46:2068-2071, Shipley (1985) PNAS 82: 4147-4151) . Otra función importante de TGF-beta es la regulación de la adhesión celular y las interacciones célula-célula. TGF-beta estimula la estructuración de la matriz extracelular por inducción de proteínas de la matriz extracelular, tales como, por ejemplo, fibronectina y colágeno. Además, TGF-beta reduce la expresión de metaloproteasas degradantes de la matriz e inhibidores de las metaloproteasas (Roberts (1990) Ann NY Acad Sci 580: 225-232; Ignotz (1986) J Biol Chem 261: 4337-4345; Overall (1989) J Biol Chem 264: 1860-1869); Edwards (1987) EMBO J 6: 1899-1904).

El amplio espectro de acción de TGF-beta implica que TGF-beta desempeña un papel importante en muchos eventos fisiológicos como la curación de heridas y en procesos patológicos, tales como cáncer y fibrosis.

TGF-beta es uno de los factores de crecimiento clave en la curación de heridas (resumido en O'Kane (1997) Int J Biochem Cell Biol 29: 79-89). Durante la fase de granulación, TGF-beta se libera de los trombocitos en el sitio de la lesión. TGF-beta regula así su propia producción de macrófagos e induce la secreción de otros factores de crecimiento, por ejemplo, por monocitos. Las funciones más importantes durante la curación de las heridas contienen la estimulación de la quimiotaxis de células inflamatorias, la síntesis de la matriz extracelular y la regulación de la proliferación, diferenciación y expresión génica de todos los tipos celulares implicados en el proceso de curación de heridas .

Bajo condiciones patológicas, estos efectos mediados por TGF-beta, en especial la regulación de la producción de la matriz extracelular (ECM) , pueden producir fibrosis o bien pueden producir cicatrices en la piel (Border (1994) N Engl J Med 331 : 1286-1292) .

Para las enfermedades fibróticas, neuropatía diabética y glomerulonefritis, se pudo comprobar que TGF-beta estimula la hipertrofia renal celular y la acumulación patógena de la matriz extracelular. La interrupción de la vía de señales de TGF-beta por un tratamiento con anticuerpos anti-TGF-beta impide la expansión de la matriz mesangial, la reducción progresiva de la función renal y reduce lesiones establecidas de la glomerulopatía diabética en animales con diabetes (Border (1990) 346: 371-374, Yu (2004) Kindney Int 66: 1774-1784, Fukasawah (2004) Kindney Int 65: 63-74, Sharma (1996) Diabetes 45: 522-530).

También en la fibrosis hepática, TGF-beta desempeña un papel importante. La activación de las células estelares hepáticas esenciales para el desarrollo de la fibrosis hepática (en inglés, hepatic stellate cell) en miofibroblastos , el productor principal de la matriz extracelular en el marco del desarrollo de una cirrosis hepática, es estimulada por TGF-beta. También aquí se pudo mostrar que la interrupción de la vía de señales de TGF-beta reduce la fibrosis en modelos experimentales (Yata (2002) Hepatology 35:1022-1030; Arias (2003) BMC Gastroenterol 3:29).

TGF-beta también adopta una función clave en la generación del cáncer (resumido en Derynck (2001) Nature Genetics: 29: 117-129; Elliott (2005) J Clin Onc 23: 2078-2093). En estadios tempranos del desarrollo del cáncer, TGF-beta actúa contra la generación del cáncer. Este efecto supresor de tumores se basa principalmente en la capacidad de TGF-beta de inhibir la división de las células epiteliales. Por el contrario, TGF-beta estimula el crecimiento del cáncer y la formación de metástasis en estadios tumorales tardíos. Esto puede atribuirse a que la mayoría de los tumores epiteliales desarrollan resistencia a la acción inhibidora de tumores de TGF-beta y que TGF-beta soporta al mismo tiempo, a través de otros mecanismos, el crecimiento de las células cancerosas. A estos mecanismos pertenece la estimulación de la angiogénesis, el efecto inmunosupresor, que soporta las células tumorales al evadir la función de control del sistema inmunitario (en inglés, immunosurveillance) y la estimulación de la invasividad y la formación de metástasis. La formación de un fenotipo invasivo de las células tumorales es un requisito principal de la formación de metástasis. TGF-beta estimula este proceso por su capacidad de regular la adhesión celular, la motilidad y la formación de la matriz extracelular . Además, TGF-beta induce la conversión de un fenotipo epitelial de la célula en el fenotipo mesenquimático invasivo (en inglés, Epiteliale Mesenchimale Transition = EMT) . El papel importante que desempeña TGF-beta en la estimulación del crecimiento del cáncer, también está demostrado por ensayos que indican una correlación entre una fuerte expresión de TGF-beta y un mal pronóstico. Se hallaron elevados niveles de TGF-beta, por ejemplo, en pacientes con cáncer de próstata, de mama, de intestino y de pulmón (Wikstróm (1998) Prostate 37: 19-29; Hasegawa (2001) Cáncer 91: 964-971; Friedman (1995), Cáncer Epidemiol Biomarkers Prev. 4 : 549-54) .

Debido a los efectos estimulantes de TGF-beta de los cánceres descritos más arriba, la inhibición de la vía de señales de TGF-beta, por ejemplo, a través de la inhibición del receptor TGF-beta de tipo I se ofrece como concepto terapéutico. En numerosos ensayos preclínicos se pudo mostrar que, de hecho, la interrupción de la vía de señales de TGF-beta inhibe el crecimiento del cáncer. De esta manera, el tratamiento con receptor soluble de TGF-beta de tipo II reduce la formación de metástasis en ratones transgénicos que, con el transcurso del tiempo, desarrollan cáncer de mama invasivo (Muraoka (2002) J Cien Invest 109: 1551-1559, Yang (2002) J Cien Invest 109: 1607-1615). Las líneas celulares tumorales que expresan un receptor defectuoso de TGF-beta de tipo II muestran un menor crecimiento del tumor y la metástasis (Oft (1998) Curr Biol 8: 1243-1252, McEachern (2001) Int J Cáncer 91:76-82, Yin (1999) Jclen Invest 103: 197-206) .

Los estados "que se caracterizan por una mayor actividad de TGF-ß" comprenden aquellos estados, en donde la síntesis de TGF-ß está tan estimulada que el TGF-ß está presente en elevados niveles, o en donde la proteína latente de TGF-ß está activada de modo de deseado o se convirtió en la proteína activa de TGF-ß o en donde los receptores de TGF-ß están regulados hacia arriba o en donde la proteína de TGF-ß presenta una mayor unión con células o con la matriz extracelular en el foco infeccioso. De esta manera, en cada caso, "mayor actividad" se refiere a cualquier estado en el que la actividad biológica de TGF-ß es, independientemente de la causa, alta de manera indeseable.

Se relacionó una serie de enfermedades con la superproducción de TGF—ß? . Los inhibidores de la vía de señales intracelulares de TGF-ß son apropiados tratamientos para enfermedades fibroproliferativas . Las enfermedades fibroproliferativas comprenden trastornos renales específicos que están acompañados de una actividad no regulada de TGF-ß, y fuerte fibrosis, incluyendo glomerulonefritis (GN) , como GN proliferativa mesangial, inmuno-GN y GN en semiluna. Otros estados renales comprenden nefropatía diabética, fibrosis intersticial renal, fibrosis renal en pacientes trasplantados que reciben ciclosporina, y nefropatía acompañada de VIH. Los trastornos vasculares por colágeno comprenden esclerosis sistémica progresiva, polimiositis, esclerodermia, dermatomiositis , fascitis eosinófila, morfea o aquellos trastornos que están acompañados de la presencia del síndrome de Raynaud. Las fibrosis pulmonares ocasionadas por una excesiva actividad de TGF-ß comprenden el síndrome de trastorno respiratorio en los adultos, fibrosis pulmonar idiopática y fibrosis pulmonar intersticial, acompañada a menudo de trastornos autoinmunitarios , como lupus eritematoso sistémico y esclerodermia, contacto químico o alergias. Otro trastorno autoinmunitario que está acompañado de propiedades fibroproliferativas , es artritis reumatoidea.

Las oftalmopatías , que están acompañadas de un estado fibroproliferativo, comprenden una vitreorretinopatía proliferativa , que se produce en caso de una operación de refinación de la retina, extracción de catarata con un implante intraocular del cristalino y operación de drenaje posglaucoma, y están acompañadas de una superproducción de TGF-ß? .

Las enfermedades de fibrosis que están acompañadas de una superproducción de TGF-ß? se pueden subdividir en estados crónicos, tales como fibrosis de riñon, de pulmón y de hígado, y estados más agudos, tales como cicatrización de la piel y restenosis (Chamberlain, J. Cardiovascular Drug eviews, 19(4) : 329-344) . La síntesis y la secreción de TGF-ß a través de las células tumorales también pueden llevar a una inmunosupresión, tal como se observa en pacientes con tumores cerebrales o de mama agresivos (Arteaga, et al. (1993) J. Clin. Invest . 92: 2569-2576). El curso de la infección de Leishmania en ratones se modifica drásticamente por TGF-ß? (Barral-Netto, et al. (1992) Science 257: 545- 547) . TGF-ßß? empeoró la enfermedad, mientras que, por el contrario, los anticuerpos de TGF-ß? detuvieron el avance de la enfermedad en ratones genéticamente susceptibles. Los ratones genéticamente resistentes eran susceptibles a la infección de Leishmania al administrarles TGF-ß? .

Los profundos efectos sobre el depósito de la matriz extracelular se representaron en síntesis (Rocco y Ziyadeh (1991) en Contemporary Issues in Nephrology v. 23, Hormones, autocoids and the kidney, ed. Jay Stein, Churchill Livingston, Nueva York, pág. 391-410; Roberts, et al. (1988) Rec. Prog. Hormone Res. 44: 157-197) y comprenden la estimulación de la síntesis y la inhibición de la degradación de los componentes de la matriz extracelular. Como las propiedades de la estructura y la filtración del glomérul.o son determinadas en gran parte por la composición de la matriz extracelular del mesangio y la membrana glomerular, no es sorprendente que TGF-ß? tenga fuertes efectos sobre el riñon. La acumulación de la matriz mesangial en la glomerulonefritis proliferativa (Border, et al., (1990) Kidney Int. 37: 689-695) y la nefropatía diabética (Mauer, et al. (1984) J. Clin. Invest . 74: 1143-1155) son claras y dominantes características patológicas de las enfermedades. Los niveles de TGF-ß? son elevados en la glomeruloesclerosis diabética en el ser humano (neuropatía avanzada) (Yamamoto, et al. (1993) Proc . Nati. Acad. Sci. 90: 1814-1818). TGF-ß? es un importante mediador en la génesis de la fibrosis renal en una serie de modelos animales (Phan, et al. (1990) Kidney Int. 37: 426; Okuda, et al. (1990) J. Clin. Invest . 86: 453). La supresión de la glomerulonefritis inducida experimentalmente en ratas se mostró por medio de antisuero contra TGF-ß? (Border, et al. (1990) Nature 346: 371) y por una proteína de la matriz extracelular, decorina, que se puede unir con TGF-ß? (Border, et al. (1992) Nature 360: 361-363) .

Demasiada cantidad de TGF-ß? lleva a la formación de tejido cicatricial de la piel. La neutralización de anticuerpos de TGF-ß?, que fueron inyectados en los bordes de heridas cicatrizantes en ratas, inhibió los resultados como consecuencia de la formación de cicatrices, sin que se perjudicara la velocidad de curación de las heridas o la resistencia a la tracción de la herida (Shah, et al. (1992) Lancet 339: 213-214). Al mismo tiempo, la angiogénesis era menor, la cantidad de macrofagos y monocitos en la herida era menor y la dimensión del depósito de fibras de colágeno desorganizadas en el tejido cicatricial era reducida.

TGF-ß? puede ser un factor en el espesamiento progresivo de las paredes de las arterias ocasionada por la proliferación de las células de la musculatura lisa y el depósito de la matriz extracelular en la arteria después de un baipás con balón. El diámetro de la arteria nuevamente cerrada puede estar reducida un 90% por este espesamiento, y como la mayor parte de la reducción del diámetro se basa en la matriz extracelular y no en los cuerpos de las células de la musculatura lisa, se pueden abrir estos vasos nuevamente hasta el 50%, al reducir simplemente el depósito excesivo de la matriz extracelular. En el caso de las arterias de cerdo no lesionadas, que fueron transfectadas in vivo con un gen de TGF-ß?, la expresión génica de TGF-ß? estuvo acompañada tanto de la síntesis de la matriz extracelular, como también de hiperplasia (Nabel, et al. (1993) Proc . Nati. Acad. Sci USA 90: 10759-10763). La hiperplasia inducida por TGF-ß? no era tan extensa como aquella que fue inducida por PDGF-BB, pero la matriz extracelular era más marcada en los transfectantes TGF-ß? . No hubo un depósito de la matriz extracelular en una hiperplasia inducida por FGF-1 (una forma segregante de FGF) en este modelo de transmisión de genes en el cerdo (Nabel (1993) Nature 362: 844-846).

Existen distintos tipos de cánceres, en donde el TGF-ß? generado por el tumor puede ser nocivo. Las células de cáncer de próstata MATLyLu en la rata (Steiner y Barrack (1992) Mol. Endocrinol 6: 15-25) y las células de cáncer de mama MCF-7 en el hombre (Arteaga, et al. (1993) Cell Growth and Differ. 4: 193-201) eran más tumorigénicas y metastáticos después de la transfección con un vector que expresaba el TGF-ß? de ratón. El TGF-ß? estaba acompañado de angiogénesis , metástasis y peor pronóstico en la próstata de seres humanos y un cáncer avanzado de intestinos (Wikstrom, P., et al. (1988) Prostate 37; 19-29; Saito, H. , et al. (1999) Cáncer 86: 1455-1462) . En el cáncer de mama, un mal pronóstico está acompañado de un mayor TGF-ß (Dickson, et al. (1987) Proc . Nati. Acad. Sci. USA 84: 837-841; Kasid, et al. (1987) Cáncer Res. 47: 5733-5738; Daly, et al. (1990) J. Cell Biochem. 43: 199-211; Barrett-Lee, et al. (1990) Br. J. Cáncer 61: 612-617; King, et al (1989) J. Steroid Biochem. 34: 133-138; Welch, et al (1990) Proc. Nati. Acad. Sci USA 87: 7678-7682; alquer et al. (1992) Eur. J. Cáncer 238: 641-644), y la inducción de TGF-ß? por tratamiento con tamoxifeno (butta, et al. (1992) Cáncer Res. 52: 4261-4264) estaba acompañado de un fracaso del tratamiento con tamoxifeno en cáncer de mama (Thompson, et al. (1991) Br . J. Cáncer 63: 609-614). Los anticuerpos anti-TGF-ß? inhiben el crecimiento de las células de cáncer de mama humano MDA-231 en ratones atímicos (Arteaga, et al. (1993) J. Clin. Invest . 92: 2569-2576), un tratamiento que está correlacionado con un aumento de la actividad naturales de las células asesinas en el bazo. Las células CHO, que están transíectadas con TGF-ß? latente, mostraron asimismo una actividad reducida de NK y un mayor crecimiento tumoral en ratones desnudos (Wallick, et al. (1990) J. Exp. Med. 172: 177-1784). De esta manera, el TGF-ß segregado por tumores de mama pueden ocasionar una inmunosupresión endocrina. Elevadas concentraciones plasmáticas de TGF-ß? muestran un mal pronóstico para pacientes con cáncer de mama avanzado (Anscher, et al. (1993) N. Engl . J. ed. 328: 1592-1598). Los pacientes con TGF-ß en alta circulación antes de la quimioterapia en altas dosis y un trasplante de la médula ósea autóloga tienen un alto riesgo de una afección venooclusiva hepática (15-50% de todos los pacientes con una tasa de mortalidad de hasta el 50%) y una neumonitis intersticial idiopática (40 al 60% de todos los pacientes) . El significado de estos resultados consiste en que 1) se pueden usar elevados niveles en plasma de TGF-ß? para la identificación de pacientes con riesgo, y 2) una reducción del TGF-ß? puede reducir la morbididad y la mortalidad de estos tratamientos usuales para pacientes con cáncer de mama.

Muchas células malignas segregan el factor de crecimiento transformante ß (TGF-ß) , un potente inmunosupresor, lo que hace suponer que la producción de TGF-ß puede representar un significativo mecanismo de escape de los tumores antes del control inmunitario del huésped. El establecimiento de una subpoblación leucocítica con una vía de señales de TGF-ß interrumpida en el huésped portador del tumor ofrece una productiva acción para la inmunoterapia del cáncer. Un modelo animal transgénico con vía de señales de TGF-ß interrumpida en células T puede anular un tumor de linfoma EL4 normal letal sobreexpresado por TGF-ß (Gorelik y Flavell, (2001) Nature Medicine 7(10): 1118-1122). La regulación hacia debajo de la secreción de TGF-ß en células tumorales lleva a la recomposición de la inmunogenicidad en el huésped, por el contrario, la insensibilidad de las células T frente a TGF-ß lleva a una acelerada diferenciación y autoinmunidad, cuyos elementos pueden ser necesarios para combatir los tumores que expresan autoantígenos en un huésped que se tornó tolerante. Los efectos inmunosupresores de TGF-ß también están implicados en una subpoblacion de pacientes con VIH con una menor reacción inmunitaria a la indicada previamente, sobre la base de la cantidad de sus células T CD4/CD8 (Garba, et al., J. Immunology (2002) 168: 2247-2254). Un anticuerpo neutralizante de TGF-ß pudo revertir el efecto en un cultivo, lo que indica que los inhibidores de las vías de señales de TGF-ß pueden ser apropiados en la reversión de la inmunosupresión existente en esta proporción de pacientes con VIH.

Durante las etapas primeras de la carcinogénesis , el TGF-ß? puede actuar como un productivo supresor tumoral y puede mediar las acciones de algunos agentes quimiopreventivos . En cierto punto durante el desarrollo y el curso de neoplasmas malignos, parece que las células tumorales se retiraran de la inhibición del crecimiento dependiente de TGF-ß paralelamente a la aparición de TGF-ß biológicamente activo en el microambiente . El doble papel de supresión tumorales o estimulación tumoral del TGF-ß se mostró más claramente en un sistema transgénico que sobreexpresa el TGF-ß en queratinocitos . Los transgenes eran más resistentes a la formación de lesiones cutáneas benignas, pero la velocidad de la conversión de la metástasis en los transgenes se había elevado drásticamente (Cui, et al. (1996) Cell 86(4): 531-42). La producción de TGF-ß? por células malignas en tumores primarios parece aumentar con las etapas de la progresión tumoral. Algunos estudios en muchos tipos principales de cáncer epitelial suponen que la mayor producción de TGF-ß por cáncer aparece en el ser humano como un evento relativamente tardío durante la progresión del tumor. Además, este TGF-ß asociado al tumor procura a las células tumorales una ventaja selectiva y estimula la progresión tumoral. Los efectos de TGF-ß sobre las interacciones de célula-célula y célula-estroma lleva a una mayor tendencia a la invasión y a la metástasis. El TGF-ß asociado a tumores permiten quitarlo del control inmunitario, Ya <3ue es un productivo inhibidor de la expansión clonal de linfocitos activados. También se mostró que el TGF-ß inhibe la producción de la angiostatina . Las modalidades de terapia contra el cáncer, como la radioterapia y la quimioterapia, inducen la producción de TGF-ß activado en el tumor, con lo cual se selecciona el crecimiento de células malignas que son resistentes a las acciones inhibidoras del crecimiento por TGF-ß. Así, estos tratamientos anticáncer aumentan el peligro y aceleran el desarrollo de tumores con un mayor crecimiento y capacidad invasiva. En esta situación, los fármacos que controlan una transducción de señales mediadas por TGF-ß pueden ser una estrategia terapéutica muy eficaz. Se mostró que la resistencia de las células tumorales frente a TGF-ß hace ineficaz una gran parte de los efectos citotóxicos de la radioterapia y quimioterapia, y la activación de TGF-ß en función del tratamiento en el estroma incluso puede llegar a ser dañina, ya que hace más conductor al microambiente frente a la progresión del tumor y contribuye con un daño del tejido, lo cual produce fibrosis. El desarrollo de inhibidores de la transducción de señales de TGF-ß tiene probablemente una ventaja para el tratamiento de cáncer avanzado solo y en combinación con otras terapias.

Los compuestos son apropiados para el tratamiento del cáncer y otros estados patológicos que son influidos por TGF-ß por inhibición de TGF-ß en un paciente que los necesita, al administrar al paciente el o los compuestos. TGF-ß también es apropiado contra las enfermedades de aterosclerosis (T. A. McCaffrey: TGF-ps y TGF-ß Receptors in Atherosclerosis : Cytokine and Growth Factor Reviews 2000, 11, 103-114) y Alzheimer (Masliah, E.; Ho, G.; Wiss-Coray, T.: Functional Role of TGF-ß in Alzheimer' s Disease Microvascular Injury: Lessons from Transgenic Mice: Neurochemistry International 2001, 39, 393-400) .

Se halló que los compuestos según la invención y sus sales poseen, con una buena tolerancia, propiedades farmacológicas muy valiosas.

En especial, muestran propiedades inhibidoras de la cinasa del receptor TGFp I .

Los compuestos según la invención muestran preferentemente una ventajosa actividad biológica que es fácilmente comprobable en ensayos a base de enzimas, por ejemplo, ensayos como los aquí descritos. En tales ensayos a base de enzimas, los compuestos según la invención muestran y producen preferentemente un efecto inhibidor que usualmente se documenta por valores de IC50 en un intervalo apropiado, con preferencia en el intervalo micromolar y con mayor preferencia en el intervalo nanomolar.

Como se analiza en la presente, estas vías de señales son relevantes para diversas enfermedades. Conforme a ello, los compuestos según la invención son útiles para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades que dependen de las vías de señales a través de la interacción con una o varias de las vías de señales.

Por lo tanto, objeto de la presente invención son los compuestos según la invención como promotores o inhibidores, con preferencia como inhibidores de las vías de señalización descritas en la presente. Por lo tanto, un objeto preferido de la invención son los compuestos según la invención como promotores o inhibidores, con preferencia como inhibidores de la vía de señal de TGFp .

Otro objeto de la presente invención consiste en el uso de uno o varios de los compuestos de acuerdo con la invención en el tratamiento y/o la prevención de trastornos, con preferencia de los trastornos descritos en la presente que están causados, mediados y/o propagados por una mayor actividad de TGF .

Son objeto de la presente invención, en consecuencia, los compuestos según la invención como medicamentos y/o principios activos medicamentosos en el tratamiento y/o la prevención de los trastornos y el uso de los compuestos según la invención para la preparación de un producto farmacéutico para el tratamiento y/o la prevención de los trastornos, así como un procedimiento para el tratamiento de los trastornos, que comprende la administración de uno o varios de los compuestos de acuerdo con la invención a un paciente que necesita de una administración de este tipo.

El huésped o el paciente puede ser de cualquier especie mamífera, por ejemplo, primates, particularmente humanos; roedores, incluyendo ratones, ratas y hámsteres; conejos; equinos, bovinos, caninos, felinos; etc. Los modelos animales son de interés para las investigaciones experimentales, que proveen un modelo para el tratamiento de una enfermedad en seres humanos.

La susceptibilidad de una célula particular al tratamiento con los compuestos según la invención puede ser determinada por medio de pruebas in vitro. Normalmente, un cultivo de la célula se combina con un compuesto según la invención en distintas concentraciones durante un período suficiente para permitir que los ingredientes activos induzcan la muerte celular o inhiban la migración, de manera usual entre aproximadamente una hora y una semana. Para una prueba in vitro, pueden usarse células cultivadas de una muestra de biopsia. Luego se cuentan las células viables que quedaron después del tratamiento.

La dosis variará según el compuesto específico utilizado, el trastorno específico, el estado del paciente, etc. Normalmente, una dosis terapéutica es suficiente para reducir sustancialmente la población celular no deseable en el te ido blanco, mientras se conserva la viabilidad del paciente. El tratamiento continuará generalmente hasta que se produzca una reducción sustancial, por ejemplo, al menos aproximadamente 50% de disminución de la carga celular, y puede continuarse con él hasta que ya no se detecten más células indeseables en el organismo.

Para identificar una vía de transmisión de señales y para detectar las interacciones entre las diferentes vías de transmisión de señales, varios científicos desarrollaron modelos o sistemas de modelos apropiados, por ejemplo, modelos de cultivos celulares (por ejemplo, Khwaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93) y modelos de animales transgénicos (por ejemplo, hite et al., Oncogene, 2001, 20, 7064-7072). Para determinar determinadas etapas en la cascada de transmisión de señales pueden utilizarse compuestos interactivos para modular la señal (por ejemplo, Stephens et al., Biochémical J., 2000, 351, 95-105) . Los compuestos según la invención también pueden ser utilizados como reactivos para el ensayo de vías de transmisión de señales dependientes de cinasas en animales y/o modelos de cultivos celulares o en las enfermedades clínicas mencionadas en esta solicitud.' La medición de la actividad de las cinasas es una técnica bien conocida 'por el especialista. En la bibliografía se describen sistemas de ensayo genéricos para determinar la actividad de las cinasas con sustratos, por ejemplo, histona (por ejemplo, Alessi et al., FEBS Lett . 1996, 399, 3, páginas 333-338) o la proteína mielítica básica (por ejemplo, Campos-González, R. y Glenney, Jr., J. R. 1992, J. Biol., Chem. 267, página 14535) .

Existen numerosos sistemas de ensayos para identificar los inhibidores de cinasas. Por ejemplo, en los ensayos de proximidad con centelleo (por ejemplo, Sorg et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19) o en los ensayos en placa, se puede medir la fosforilación radiactiva de una proteína o péptido como sustrato con ????. En presencia de un compuesto inhibidor, no es posible detectar una señal o solamente es detectable una señal radiactiva menor. Además, las tecnologías de transferencia de energía por resonancia de fluorescencia con resolución temporal homogénea (HTR-FRET) y de polarización de fluorescencia (FP) son de utilidad como métodos de ensayo (por ejemplo, Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214).

Otros métodos de ensayo no radiactivos basados en ELISA emplean fosfo-anticuerpos (fosfo-AC) específicos. El fosfo-AC solamente se une a un sustrato fosforilado. Esta unión es detectable con un anticuerpo secundario anti-oveja conjugado con peroxidasa que se mide por quimioluminiscencia (véase, por ejemplo, Ross et al., Biochem. J., inmediatamente antes de la publicación, manuscrito BJ20020786) .

El documento WO2007/084560 describe otras tienopirimidinas para la inhibición de TNF-alfa, PDE4 y B-RAF.

Sumario de la Invención La invención se refiere a compuestos de la fórmula I en donde R1 es benzofuranilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, imidazo [1 , 2a] iridina, quinolinilo, isoquinolinilo o furanilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido con A y/o Hal, o piridinilo mono-, di- o trisustituido con A y/o Hal, R2 es H, Alk, Het1, Cyc, AlkNH2, AlkNHA, Alk AA' , AlkOH, AlkOA, AlkCyc, AlkHet1, AlkOAlkOH, AlkO (CH2) mNAA' , AlkCHOH(CH2)mOH, AlkO (CH2) mHet1 , AlkAr o AlkO (CH2) mAr, X es un enlace simple, NH, S o S02, Alk es alquileno con 1 a 6 átomos de C, en donde 1 a 4 átomos de H pueden estar reemplazados por F, Cl y/o Br, Cyc es cicloalquilo con 3 a 7 átomos de C, en donde 1 a 4 átomos de H pueden estar reemplazados por A, Hal, OH y/u OA, Het1 es un heterociclo saturado, insaturado o aromático mono- o bicíclico con 1 a 4 átomos de N, 0 y/o S, que puede estar mono-, di- o trisustituido con der A, OH, OA, Hal, S02A y/u =0 (oxígeno del carbonilo) , Ar es fenilo, que no está sustituido o que está mono-, di- o trisustituido con A, OH, OA, Hal, S02NH2, S02NA y/o S02NAA' , A, A' son en cada caso, de modo independiente entre sí, alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en donde uno, dos o tres grupos CH2 pueden estar reemplazados, de modo independiente entre sí, con grupos -CH=CH- y/o -C=C- y/o 1-5 átomos de H pueden estar reemplazados por F, Cl y/o Br, Hal es F, Cl , Br o I, m es 1 , 2 , 3 ó 4 , así como sus derivados, sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

También son objeto de la invención las formas ópticamente activas (estereoisómeros) , los enantiómeros , los racematos, los diastereómeros , así como los hidratos y los solvatos de estos compuestos. Por solvatos' de los compuestos se entienden aducciones de moléculas de solventes inertes a los compuestos que se forman por su fuerza de atracción mutua. Solvatos son, por ejemplo, monohidratos o dihidratos o alcoholatos.

Por derivados farmacéuticamente aceptables se entienden, por ejemplo, las sales de los compuestos según la invención, como también los llamados compuestos de profármacos.

Por compuestos de profármacos se entienden los compuestos según la invención modificados, por ejemplo, con grupos alquilo o acilo, azúcares u oligopéptidos , que se separan rápidamente en el organismo para formar los compuestos activos de acuerdo con la invención.

Aquí también se incluyen los derivados poliméricos biodegradables de los compuestos de acuerdo con la invención, tal como se describen, por ejemplo, en Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995) .

La expresión "cantidad efectiva" significa la cantidad de un medicamento o un principio activo farmacéutico que provoca una respuesta biológica o médica en un tejido, un sistema, un animal o en el ser humano buscada o pretendida, por ejemplo, por un investigador o un médico.

Más allá de ello, la expresión "cantidad de terapéuticamente efectiva" es una cantidad que, en comparación con el sujeto correspondiente que no recibió esta cantidad, tiene como consecuencia: mejor tratamiento curativo, curación, prevención o eliminación de una enfermedad, de una sintomatología, de un estado patológico, de una dolencia, de un trastorno o de efectos colaterales o también la disminución del avance de una enfermedad, de una dolencia o de un trastorno.

El nombre "cantidad terapéuticamente efectiva" también comprende las cantidades que son efectivas para elevar la función fisiológica normal.

También son objeto de la invención las mezclas de los compuestos según la invención, por ejemplo, mezclas de dos diastereoisómeros, por ejemplo en la relación 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 o 1:1000. Aquí se trata, con preferencia particular, de mezclas de compuestos estereoisoméricos .

Descripción Detallada de la Invención Son objeto de la invención los compuestos de la fórmula I y sus sales, así como un procedimiento para preparar compuestos de la fórmula I de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 7, así como sus derivados, solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque para preparar un compuesto de la fórmula I se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II en donde R1 tiene el significado indicado en la fórmula I, con un compuesto de la fórmula III en un compuesto de la fórmula IV y el compuesto de la fórmula IV se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula V hLI\L ^X.

V NH en donde X y R tienen los significados indicados en la fórmula I, en un compuesto de la fórmula VI en donde Z es un grupo OH, el grupo OH se convierte eventualmente en un grupo OH reactivo o se cambia por un halógeno, y el compuesto de la fórmula VI se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula VII en un compuesto de la fórmula VIII en donde R1, R2 y X tienen los significados indicados en la fórmula I, y el compuesto de la fórmula VIII obtenido se cicla luego en el compuesto de la fórmula I y/o se convierte una base o un ácido de la fórmula I en una de sus sales.

Para todos los radicales que aparecen varias veces, rige que sus significados son independientes entre sí.

Previa y posteriormente, los radicales R1, R2 y X tienen los significados indicados en la fórmula I, salvo que expresamente no se indique otra cosa.

En una forma de modalidad de preferencia, X representa un enlace simple.

En una segunda forma de modalidad de preferencia, X representa NH.

En una tercera forma de modalidad de preferencia, X representa S .

En una cuarta forma de modalidad de preferencia, X representa S02.

A, A' son, de modo independiente entre sí, alquilo, son no ramificados (lineales) o ramificados, y tienen 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de C, en donde uno, dos o tres grupos CH2 pueden estar reemplazados, de modo independiente entre sí, por -CH=CH- y/o -C=C- . A es, con preferencia especial, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o ter-butilo, también pentilo, 1-, 2- o 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2- o 2 , 2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3- o 4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- o 3 , 3-dimetilbutilo, 1- o 2-et ilbutilo, 1-etil-l-metilpropilo, l-etil-2-metilpropilo, 1,1,2- o 1,2,2-trimetilpropilo . A también es con preferencia etileno, alilo, 1-propen-l-ilo, 1-, 2- o 3-butenilo, isobutenilo, 1-, 2-, 3-o 4-pentenilo, 2-metil-l- o 2-butenilo, 3-metil-l-butenilo, 1 , 3-butadienilo , 2-metil-l , 3-butadienilo, 2 , 3-dimet il-1 , 3-butadienilo, también 1- o 2-propinilo, 1-, 2- o 3-butinilo o pent-3-en-l-in-ilo .

A es, con preferencia muy especial, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, con preferencia metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, hexilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo o 1 , 1 , 1-trifluoroetilo, también fluorometilo, difluorometilo o bromometilo .

Cyc es, independientemente de otras sustituciones, cicloalquilo y es preferentemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o ciclohept ilo . Se prefiere en especial ciclopropilo.

Alk es alquileno Ci-Ci0, con preferencia metileno, etileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno, heptileno, octileno, nonileno o decileno, isopropileno, isobutileno, sec . -butileno, 1-, 2- o 3-metilbutileno, 1,1-, 1,2- o 2,2-dimetilpropileno, 1-etilpropileno, 1-, 2-, 3- o 4- metilpentileno, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- o 3,3-dimetilbutileno, 1- o 2-etilbutileno, 1-etil-l-metil-propileno, l-etil-2-metilpropileno, 1,1,2- o 1,2,2-tri-metilpropileno . Se prefiere el alquileno Ci-C6, con preferencia especial, metileno, etileno, propileno, butileno, pentileno o hexileno. Además, se prefiere alquinilo Ci-C3 tales como metinilo, etinilo, butinilo, pentinilo o hexinilo. Un alquinilo de especial preferencia es propinilo.

Ar es, por ejemplo, fenilo, o-, m- o p-tolilo, o-, m-o p-etilfenilo, o-, m- o p-propilfenilo, o-, m- o p-isopropilfenilo, o-, m- o p-ter. -butilfenilo, o-, m- o p-hidroxifenilo, o-, m- o p-metoxifenilo, o-, m- o p-etoxi-fenilo, o-, m- o p-fluorofenilo, o-, m- o p-bromofenilo, o-, m- o p-clorofenilo, o-, m- o p-sulfonamidofenilo, o-, m- o p- (N-metil-sulfonamido) fenilo, o-, m- o p- (N, -dimetil-sulfonamido) fenilo, o-, m- o p- (N-etil-N-metil-sulfonamido) -fenilo, o-, m- o p- (N, N-dietil-sulfonamido) fenilo, también se prefieren 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3 , 5-difluorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3 , 5-diclorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3 , 5-dibromofenilo, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- o 3 , 4 , 5-triclorofenilo, 2 , 4 , 6-trimetoxifenilo, 2-hidroxi-3 , 5-diclorofenilo, p-yodofenilo, 4-fluoro-3-clorofenilo, 2-fluoro-4-bromofenilo, 2 , 5-difluoro-4-bromofenilo, 3-bromo-6-metoxifenilo, 3-cloro-6-metoxifenilo o 2 , 5-dimetil-4-clorofenilo .

Ar es preferentemente fenilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido con A, OH, OA, Hal , S02NH2, S02NA y/o S02NAA' . Como Ar se prefiere en especial fenilo no sustituido o monosustituido con S02NH2, S02NA o S02NAA' .

R1 es, sin tener en cuenta otras sustituciones, por ejemplo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolinilo o -isoquinolinilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiazolilo, benzofuran-2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-ilo, benzotiofen-2- , 3-, 4-5-, 6- o 7-ilo, 2-, 3- o 4-furanilo, imidazo [1 , 2-a] piridin-2-/ -3-, -4-, -5-, -6- o -7-ilo o piridin-2-, -3-, -4- o -5-ilo, se prefieren en especial quinolin-6-ilo, benzotiazol-2-ilo, benzofuran-2-ilo, benzotiofen-2-ilo, imidazo [1 , 2a] piridin-2-ilo y furan-2-ilo. Se prefiere en especial 6-metil-piridin-2-ilo .

Het1 es preferentemente un heterociclo monocíclico saturado o aromático con 1 a 2 átomos de N y/o de O, que puede estar mono- o disustituido con A, OH, OA, Hal, S02A y/u =0 (oxígeno del carbonilo) .

En otra forma de modalidad, Het1 es, con preferencia especial, piperidina, piperazina, pirrolidina, morfolina, furano, tetrahidropirano, piridina, pirrol, indol, indazol, isoxazol o imidazol no sustituido o mono- o disustituido con A, OH, OA, Hal, S02A y/u =0 (oxígeno del carbonilo), en donde A es preferentemente metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo o trifluorometilo, Hal es preferentemente F, Cl o Br, OA es preferentemente metoxi, etoxi o propoxi y en S02A está contenido como A preferentemente metilo, etilo, propilo o butilo.

Con preferencia muy especial, es piperidina, piperazina, pirrolidina, morfolina, furano, tetrahidropirano, indazol, isoxazol o imidazol no sustituido o mono- o disustituido con A, OH, OA, Hal, S02A y/u =0 (oxígeno del carbonilo) , en donde A es preferentemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo o trifluorometilo, Hal es preferentemente F o Cl, OA es preferentemente metoxi, etoxi o propoxi y en S02A está contenido como A preferentemente metilo, etilo, propilo o butilo.

Los compuestos de la fórmula I pueden tener uno o varios centros quirales y, por ello, están presentes en diferentes formas estereoisoméricas . La fórmula I comprende todas estas formas.

Conforme a ello, son objeto de la invención en especial aquellos compuestos de la fórmula I, en los que al menos uno de los radicales mencionados tiene uno de los significados previamente indicados. Algunos grupos preferidos de compuestos se pueden expresar por medio de las siguientes subfórmulas la a Ik, que corresponden a la fórmula I y en donde los radicales no designados con mayor detalle tienen el significado indicado en la fórmula I, pero en donde en la R1 es benzofuranilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, imidazo [1 , 2a] piridina, quinolinilo o furanilo no sustituido o mono- o disustituido con A y/o Hal, o piridinilo mono- o disustituido con A y/o Hal; en Ib R2 es H, Alk, Het1, Cyc, AlkNH2, AlkNHA, AlkNAA' , AlkOH, AlkOA, AlkHet1, AlkOAlkOH, AlkO (CH2) mNAA' , lkOÍCHzJmHet1, AlkAr o AlkO (CH2) raAr; en Ic Alk es metileno, etileno, propileno, butileno, pentileno o hexileno; en Id Cyc es ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano o ciclohexano, que no está sustituido o que puede estar monosustituido con OH u OA; en le Het1 es un heterociclo saturado o aromático monocíclico con 1 a 3 átomos de N, O y/o S, que puede estar mono-, di- o trisustituido con A, Hal, S02A y/u =0 (oxígeno del carbonilo) ; en If Het1 es un heterociclo saturado o aromático monocíclico con 1 a 2 átomos de N y/u 0, que puede estar mono- o disustituido con A y/u =0 (oxígeno del carbonilo) ; en Ig Het1 es piridinilo, pirazolilo, morfolinilo, que puede no estar sustituido o que puede estar mono- o disustituido con A, o 4-etansulfonilpiperazinilo; en Ih Ar es fenilo, que no está sustituido o que está monosustituido con S02NH2, S02NA o S02NAA' ; en Ii A, A' es alquilo no ramificado o ramificado con 1-6 átomos de C, en donde uno o dos grupos CH2 pueden estar reemplazados por grupos -CH=CH- y/o -C=C- y/o 1-5 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o Cl, en Ij A, A' son alquilo no ramificado o ramificado con 1-6 átomos de C, en donde un grupo CH2 uede estar reemplazado por un grupo -CH=CH- o -C=C- y/o 1-5 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o Cl, en Ik R1 es benzofuranilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, imidazo [1 , 2a] iridina, quinolinilo o furanilo no sustituido o mono- o disustituido con A y/o Hal, o piridinilo mono- o disustituido con A y/o Hal, R2 es H, Alk, Het1, Cyc, AlkNH2/ AlkNHA, AlkNAA' , AlkOH, AlkOA, AlkHet1, AlkOAlkOH, AlkO (CH2) mNAA' , AlkO AlkAr o AlkO (CH2) mAr, Alk es metileno, etileno, propileno, butileno, pentileno o hexileno, Cyc es ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano o ciclohexano, que puede no estar sustituido o que puede estar monosustituido con OH, Het1 es un heterociclo saturado monocíclico con 1 a 2 átomos de N y/u 0, que puede estar mono- o disustituido con A y/u =0 (oxígeno del carbonilo) , Ar es fenilo que no está sustituido o que está monosustituido con S02NH2, S02NA o S02NAA' , A, A' son alquilo no ramificado o ramificado con 1-6 átomos de C, en donde uno o dos grupos CH2 pueden estar reemplazados por grupos -CH=CH- y/o -C=C- y/o 1-5 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o Cl, Hal es F, Cl, Br o I, m es 1 , 2 ó 3 , así como sus derivados, solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

Los compuestos según la invención y también las sustancias de partida para su preparación se obtienen, adicionalmente, mediante métodos en sí conocidos, tal como se describen en la bibliografía (por ejemplo, en las obras estándar como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Métodos de química orgánica] , Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) , para ser precisos, en condiciones de reacción que son conocidas y apropiadas para las reacciones. También se pueden usar aquí las variantes en sí conocidas, pero que no se mencionan en la presente con mayor detalle.

Si se desea, las sustancias de partida también pueden formarse en situ de modo que no se aislan de la mezcla de reacción, sino que, en lugar de ello, se convierten inmediatamente en los compuestos según la invención.

Los compuestos de partida son conocidos en general. Si son nuevos, se pueden preparar por medio de métodos en sí conocidos .

Los compuestos de las fórmulas II, III, V y VII son conocidos por lo general. Si no son conocidos, entonces se pueden preparar por medio de métodos en sí conocidos.

En los compuestos de la fórmula IV, Z es preferentemente Cl , Br, I o un grupo OH reactivamente convertido como alquilsulfoniloxi con 1-6 átomos de C (con preferencia, metilsulfoniloxi) o arilsulfoniloxi con 6-10 átomos de C (con preferencia, fenil- o p-tolilsulfoniloxi ) . Z es con preferencia especial, Cl .

La reacción se lleva a cabo de acuerdo con métodos que son conocidos por el especialista.

Las reacciones se llevan a cabo preferentemente en condiciones básicas. Como bases son apropiados, por ejemplo, óxidos de metal como, por ejemplo, óxido de aluminio, hidróxidos de metal alcalino, entre ellos, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio e hidróxido de litio; hidróxidos de metal alcalinotérreo como hidróxido de bario e hidróxido de calcio; alcoholatos de metal alcalino, por ejemplo, etanolato de potasio y propanolato de sodio; así como distintas bases orgánicas como piperidina o dietanolamina .

Las reacciones se llevan a cabo en un solvente inerte apropiado .

Como solventes inertes son apropiados, por ejemplo, hidrocarburos, tales como hexano, éter de petróleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados, tales como tricloroetileno, 1 , 2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, cloroformo o diclorometano; alcoholes, tales como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol,. n-butanol o ter-butanol; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; glicoléteres tales como etilenglicolmonometil- o -monoetiléter (metilglicol o etilglicol) , etilenglicoldimetiléter (diglime) ; cetonas tales como acetona o butanona; amidas tales como acetamida, dimetilacetamida o dimetilformamida (DMF) nitrilos tales como acetonitrilo; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido (DMSO) ; disulfuro de carbono; ácidos carboxílieos tales como ácido fórmico o ácido acético nitroderivados tales como nitrometano o nitrobenceno; ésteres tales como acetato de etilo, o mezclas de los solventes mencionados. Como solvente se prefieren en especial, por ejemplo, agua y/o tetrahidrofurano .

En la reacción de los compuestos de las fórmulas VI y VII, se forma primero un compuesto de la fórmula VIII, que luego se cicla en el compuesto de la fórmula I. El compuesto de la fórmula VIII se puede aislar como producto intermediario y, por ejemplo, se puede usar como compuesto de partida para la preparación de compuestos de la fórmula I.

El tiempo de reacción oscila, según las condiciones aplicadas, entre algunos minutos y 14 días, la temperatura de reacción varía entre aproximadamente -30° y 140°, normalmente entre -10° y 130°, en especial entre aproximadamente 30° y aproximadamente 125° .

La reacción se lleva a cabo, preferentemente, en solventes inertes tales como los antes descritos, se prefieren en especial acetona, acetonitrilo y/o etanol .

El tiempo de reacción oscila, según las condiciones aplicadas, entre algunos minutos y 14 días, la temperatura de reacción varía entre aproximadamente -30° y 140°, normalmente entre -10° y 130°, en especial entre aproximadamente 30° y aproximadamente 125° .

Sales farmacéuticas y otras formas Los compuestos según la invención mencionados pueden usarse en su forma final no salina. Por otra parte, la presente invención comprende también el uso de estos compuestos en forma de sus sales farmacéuticamente inocuas que pueden derivarse de distintos ácidos y bases orgánicos e inorgánicos según formas de proceder conocidas por el especialista. Las formas salinas farmacéuticamente inocuas de los compuestos de la fórmula I se preparan en su gran mayoría de manera convencional. Siempre que el compuesto de la fórmula I contenga un grupo ácido carboxílico, una de sus sales apropiadas puede formarse haciendo reaccionar el compuesto con una base adecuada en la sal por adición de bases correspondiente. Bases de este tipo son, por ejemplo, hidróxidos de metal alcalino, entre ellos hidróxido de potasio, hidróxido de sodio e hidróxido de litio; hidróxidos de metal alcalinotérreo tales como hidróxido de bario e hidróxido de calcio; alcoholatos de metal alcalino, por ejemplo etanolato de potasio y propanolato de sodio; así como distintas bases orgánicas tales como piperidina, dietanolamina y N-metilglutamina . Las sales de aluminio de los compuestos de la fórmula I también se cuentan aquí. En determinados compuestos de la fórmula I se forman sales por adición de ácidos tratando estos compuestos con ácidos orgánicos e inorgánicos farmacéuticamente inocuos, por ejemplo ácido halohídricos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico o ácido yodhídrico, otros ácidos minerales y sus correspondientes sales tales como sulfato, nitrato o fosfato y similares, así como alquil- y monoarilsulfonatos tales como etansulfonato, toluensulfonato y bencensulfonato, así como otros ácidos orgánicos y sus correspondientes sales tales como acetato, trifluoroacetato, tartrato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato y similares. Conforme a ello, entre las sales por adición de ácidos farmacéuticamente inocuas de los compuestos de la fórmula I se cuentan las siguientes: acetato, adipato, alginato, arginato, aspartato, benzoato, bencensulfonato (besilato) , bisulfato, bisulfito, bromuro, butirato, canferato, canfersulfonato, caprilato, cloruro, clorobenzoato, citrato, ciclopentanpropionato, digluconato, dihidrógeno-fosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, etansulfonato, fumarato, galacterato (a partir de ácido múcico) , galacturonato, glucoheptanoato, gluconato, glutamato, glicerofosfato, hemisuccinato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietansulfonato, yoduro, isetionato, isobutirato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metansülfonato, metilbenzoato, monohidrógeno-fosfato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, pamoato, pectinato, persulfato, fenilacetato, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato, ftalato, lo cual no representan ninguna limitación.

Además, se cuentan entre las sales básicas de los compuestos según la invención sales de aluminio, de amonio, de calcio, de cobre, de hierro (III) , de hierro (II) , de litio, de magnesio, de manganeso (III) , de manganeso (II) , de potasio, de sodio y de cinc, lo cual no debe representar ninguna limitación. Entre las sales precedentemente mencionadas se prefieren amonio; las sales de metales alcalinos sodio y potasio, así como las sales de metales alcalinotérreos calcio y magnesio. Entre las sales de los compuestos de la fórmula I que derivan de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente inocuas, se cuentan sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, entre ellas también aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas así como resinas de intercambio iónico básicas, por ejemplo arginina, betaína, cafeína, cloroprocaína, colina, N, ' -dibenciletilendiamina (benzatina) , diciclohexilamina, dietanolamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol , 2-dimetilaminoetanol , etanolamina, etilendiamina , N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lidocaína, lisina, meglumina, N-metil-D-glucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purina, teobromina, trietanolamina, trietilamina , trimetilamina, tripropilamina, así como tris- (hidroximetil) -metilamina ( trometamina) , lo cual no debe representar ninguna limitación.

Pueden cuaternizarse compuestos de la presente invención que contienen grupos básicos con nitrógeno, con agentes tales como halogenuros de alquilo (Ci-C4) , por ejemplo cloruro, bromuro y yoduro de metilo, etilo, isopropilo y ter-butilo; dialquil (Ci-C4) -sulfatos , por ejemplo dimetil-, dietil- y diamilsulfato; halogenuros de alquilo (Ci0-Ci8) , por ejemplo cloruro, bromuro y yoduro de decilo, dodecilo, laurilo, miristilo y estearilo; así como halogenuros de aril-alquilo (Ci-C4) , por ejemplo cloruro de bencilo y bromuro de fenetilo. Con sales de este tipo pueden prepararse compuestos según la invención solubles tanto en agua como en aceite.

Entre las sales farmacéuticas precedentemente mencionadas preferidas, se cuentan acetato, trifluoroacetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, hemisuccinato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, isetionato, mandelato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato de sodio, estearato, sulfato, sulfosalicilato, tartrato, tiomalato, tosilato y trometamina, lo cual no debe representar ninguna limitación.

Las sales por adición de ácidos de compuestos básicos de la fórmula I se preparan poniendo en contacto la forma básica libre con una cantidad suficiente del ácido deseado, obteniéndose la sal de manera usual. La base libre se puede regenerar poniendo en contacto la forma salina con una base y aislando la base libre de manera usual. Las formas básicas libres se distinguen en cierto sentido de sus correspondientes formas salinas en cuanto a determinadas propiedades físicas, tal como solubilidad en solventes polares; sin embargo, en el marco de la invención, las sales corresponden por lo demás a sus correspondientes formas básicas libres.

Tal como se mencionó, las sales por adición de bases farmacéuticamente inocuas de los compuestos de la fórmula I se forman con metales o aminas tales como metales alcalinos o alcalinotérreos o aminas orgánicas. Metales preferidos son sodio, potasio, magnesio y calcio. Aminas orgánicas preferidas son ?,?' -dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolaraina, etilendiamina, N-metil-D-glucamina y procaína .

Las sales por adición de bases de los compuestos ácidos según la invención se preparan poniendo en contacto la forma acida libre con una cantidad suficiente de la base deseada, obteniéndose la sal de manera usual. El ácido libre se puede regenerar poniendo en contacto la forma salina con un ácido y aislando del ácido libre de manera usual. Las formas ácidas libres se distinguen en cierto sentido de sus formas salinas correspondientes con respecto a determinadas propiedades físicas tal como solubilidad en solventes polares; sin embargo, en el marco de la invención, las sales corresponden por lo demás a sus formas ácidas libres pertinentes.

Si un compuesto según la invención contiene más de un grupo que puede formar sales farmacéuticamente inocuas de este tipo, la invención comprende también sales múltiples. Entre las formas salinas múltiples típicas se cuentan, por ejemplo, bitartrato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfato, disodio y triclorhidrato, lo cual no debe representar ninguna limitación.

En cuanto a lo anteriormente dicho, se ve que, por "sal farmacéuticamente inocua" en el presente contexto se entiende un principio activo que contiene un compuesto de la fórmula I en forma de una de sus sales, en especial cuando esta forma salina le confiere al principio activo propiedades farmacocinéticas mejoradas, en comparación con la forma libre del principio activo u otra forma salina del principio activo que se utilizó con anterioridad. La forma salina farmacéuticamente inocua del principio activo también puede otorgarle a este principio activo sólo una propiedad farmacocinética deseada de la que antes no disponía, e incluso puede afectar positivamente la farmacodinamia de este principio activo respecto de su eficacia terapéutica en el organismo.

Los compuestos de la fórmula I según la invención pueden ser quirales debido a su estructura molecular y, por ello, se pueden presentar en varias formas enantioméricas . Por eso, también pueden existir en forma racémica u ópticamente activa.

Como la actividad farmacéutica de los racematos o estereoisómeros de los compuestos de la fórmula I puede diferir, puede desearse el uso de los enantiómeros . En estos casos, el producto final o incluso los productos intermediarios se pueden separar en compuestos enantioméricos por acciones químicas o físicas conocidas por el especialista en el arte o incluso emplear como tales en la síntesis.

En el caso de aminas racémicas, los diastereoisómeros se forman a partir de la mezcla por reacción con un agente de resolución ópticamente activo. Como agentes de resolución son apropiados, por ejemplo, ácidos ópticamente activos, como las formas R y S del ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico, aminoácidos apropiadamente ' -protegidos (por ejemplo, N-benzoilprolina o N-bencensulfonilprolina) o los diferentes ácidos alcanforsulfónicos ópticamente activos. La resolución cromatográfica de los enantiómeros por medio de un agente de resolución ópticamente activo (por ejemplo, dinitrobenzoilfenilglicina, triacetato de celulosa u otros derivados de carbohidratos o polímeros de metacrilato derivados quiralmente inmovilizados en gel de sílice) también es ventajosa. Los eluyentes apropiados para esta finalidad son mezclas de solventes acuosas o alcohólicas como, por ejemplo, hexano/isopropanol/acetonitrilo, por ejemplo en la relación 82:15:3.

También es objeto de la invención el uso de compuestos y/o sus sales fisiológicamente inocuas para obtener un medicamento (preparación farmacéutica) , en particular por una vía no química. Pueden convertirse en este caso en una forma de dosificación apropiada junto con al menos un excipiente o coadyuvante sólido, líquido y/o semilíquido y, si se desea, en combinación con uno o varios otros ingredientes activos.

También son objeto de la invención medicamentos que comprenden al menos un compuesto de la fórmula I y/o sus derivados, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, así como eventualmente excipientes y/o coadyuvantes.

Las formulaciones farmacéuticas se pueden administrar en forma de unidades de dosis que contienen una cantidad predeterminada de principio activo por unidad de dosis. Una unidad de este tipo puede contener, por ejemplo, 0,1 mg a 3 g, preferentemente 1 mg a 700 mg, con preferencia especial, 5 mg a 100 mg de un compuesto según la invención, de acuerdo con el estado patológico tratado, la vía de administración y la edad, el peso y el estado del paciente, o bien se pueden administrar formulaciones farmacéuticas en forma de unidades de dosis que contienen una cantidad predeterminada de principio activo por unidad de dosis. Las formulaciones de unidad de dosis preferidas son aquellas que contienen una dosis diaria o una subdosis, tal como se indicó con anterioridad, o una fracción correspondiente de ella de un principio activo. Por otra parte, las formulaciones farmacéuticas de este tipo pueden prepararse con un procedimiento de conocimiento general en el campo farmacéutico especializado.

Las formulaciones farmacéuticas se pueden adaptar para ser administradas por cualquier vía apropiada, por ejemplo, por vía oral (incluyendo la vía bucal o sublingual), rectal, nasal, tópica (incluyendo la vía bucal, sublingual o transdérmica) , vaginal o parenteral (incluyendo la vía subcutánea, intramuscular, intravenosa o intradérmica) . Formulaciones de este tipo pueden prepararse con todos los procedimientos conocidos en el campo farmacéutico especializado, reuniendo por ejemplo el principio activo con el o los excipientes o coadyuvantes.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración oral pueden ser administradas como unidades separadas como, por ejemplo, cápsulas o comprimidos; polvos o granulados; soluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; espumas comestibles o mousses; o emulsiones líquidas de aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite .

De esta manera, se puede combinar, por ejemplo, en la administración oral en forma de un comprimido o cápsula el componente activo con un excipiente inerte oral, no tóxico y farmacéuticamente inocuo como, por ejemplo, etanol, glicerina, agua, etc. Se preparan polvos triturando el compuesto hasta un tamaño fino apropiado y mezclándolo con un excipiente farmacéutico triturado de igual manera como, por ejemplo, un carbohidrato comestible como, por ejemplo, almidón o manita. Asimismo puede haber un saborizante, un conservante, un dispersante y un colorante.

Las cápsulas se obtienen preparando una mezcla en polvo tal como se describió con anterioridad y llenando con ella vainas de gelatina moldeadas. Los lubricantes tales como, por ejemplo, ácido silícico de alta dispersión, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol en forma sólida se pueden adicionar a la mezcla en polvo antes del proceso de llenado. Asimismo, se puede agregar un desintegrante o un solubilizante como, por ejemplo, agar-agar, carbonato de calcio o carbonato de sodio, a fin de mejorar la disponibilidad del medicamento después de la ingesta de la cápsula.

Además, en caso de ser deseado o necesario, se pueden incorporar en la mezcla aglutinantes, lubricantes y desintegrantes apropiados, así como colorantes. A los aglutinantes apropiados corresponden almidón, gelatina, azúcares naturales tales como, por ejemplo, glucosa o beta-lactosa, endulzantes de maíz, goma natural y goma sintética como, por ejemplo, acacia, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa , polietilenglicol, ceras, etc. A los lubricantes utilizados en estas formas posológicas pertenecen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, etc. A los desintegrantes pertenecen, sin limitarse a ellos, almidón, metilcelulosa , agar, bentonita, goma xantán, etc. Los comprimidos se formulan preparando, por ejemplo, una mezcla pulverulenta, granulándola o comprimiéndola en seco, agregando un lubricante y un desintegrante y comprimiendo todo en tabletas. Se prepara una mezcla pulverulenta mezclando un compuesto triturado de una manera apropiada con un diluyente o una base, tal como se describió con anterioridad, y opcionalmente con un aglutinante tal como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina o polivinilpirrolidona, un retardador de la solución como, por ejemplo, parafina, un acelerador de la resorción como, por ejemplo, una sal cuaternaria y/o un agente de absorción como, por ejemplo, bentonita, caolín o fosfato dicálcico. La mezcla en polvo puede granularse humectándola con un aglutinante como, por ejemplo, jarabe, almidón, pasta, acadia o soluciones de materiales celulósicos o poliméricos, y presionándola a través de un tamiz. Como alternativa para la granulación se deja pasar la mezcla en polvo por una máquina tableteadora, donde se forman grumos moldeados no homogéneos que se parten en granulados. Los granulados pueden lubricarse por medio de la adición de ácido esteárico, una sal de estearato, talco o aceite mineral, a fin de evitar que se peguen a los moldes fundidos para comprimidos. La mezcla lubricada se comprime luego para formar tabletas. Los compuestos según la invención se pueden combinar también con un excipiente inerte fluido y luego comprimir directamente en tabletas sin realizar etapas de granulación o compresión en seco. También puede haber una capa de protección transparente o no transparente compuesta por una cubierta de goma laca, una capa de azúcar o material polimérico y una capa brillante de cera. A estos revestimientos se pueden agregar colorantes para poder diferenciar las diversas unidades de dosis.

Los líquidos orales como, por ejemplo, soluciones, jarabes y elíxires, pueden prepararse en forma de unidades de dosis, de modo que una cantidad dada contenga una cantidad predeterminada de compuesto. Los jarabes pueden prepararse disolviendo el compuesto en una solución acuosa con sabor apropiado, mientras que los elíxires se preparan usando un vehículo alcohólico no tóxico. Las suspensiones pueden formularse por dispersión del compuesto en un vehículo no tóxico. Además, se pueden agregar solubilizantes y emulsionantes como, por ejemplo, alcoholes isoesteáricos etoxilados y éteres de polioxietilensorbitol , conservantes, aditivos saborizantes como, por ejemplo, aceite de menta o endulzantes naturales o sacarina u otros endulzantes artificiales, etc.

Las formulaciones de unidades de dosis para la administración oral se pueden incluir opcionalmente en microcápsulas . La formulación se puede preparar así de modo que se prolongue o retrase la liberación como, por ejemplo, por revestimiento o inclusión de material particulado en polímeros, ceras, etc.

Los compuestos de la fórmula I así como sus sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales se pueden administrar en forma de sistemas de suministro de liposomas como, por ejemplo, vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unilaminares grandes y vesículas multilaminares . Los liposomas se pueden formar a partir de diversos fosfolípidos como, por ejemplo, colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas .

Los compuestos de la fórmula I, así como sus sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales pueden ser suministrados usando anticuerpos monoclonales como soportes individuales, a los que se acoplan las moléculas de unión. Los compuestos también se pueden acoplar con polímeros solubles como portadores medicamentosos dirigidos. Polímeros de este tipo pueden comprender polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, fenol de polihidroxipropilmetacrilamida, fenol de polihidroxietilaspartamida o polilisina de óxido de polietileno, sustituidos con radicales palmitoílo. Además, los compuestos pueden estar acoplados a una clase de polímeros biodegradables que son apropiados para lograr una liberación controlada de un medicamento, por ejemplo, ácido poliláctico, poliepsilon-caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres , poliacetales , polidihidroxipiranos , policianoacrilatos y copolímeros en bloque reticulados o antipáticos de hidrogeles.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración transdérmica se pueden administrar como parches independientes para un contacto estrecho prolongado con la epidermis del receptor. De esta manera, el principio activo del parche se puede administrar, por ejemplo, por medio de iontoforesis , tal como se describe eri general en Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).

Los compuestos farmacéuticos adaptados a la administración tópica pueden estar formulados en forma de ungüentos, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, sprays, aerosoles o aceites.

Para los tratamientos oculares o de otros tejidos externos, por ejemplo la boca y la piel, las formulaciones se aplican preferentemente como ungüento o crema tópicos. En caso de formular un ungüento, el principio activo puede aplicarse ya sea con una base de crema parafínica o una miscible con agua. De modo alternativo, el principio activo se puede formular en una crema con una base cremosa de aceite en agua o una base de agua en aceite.

A las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la aplicación tópica en los ojos, pertenecen las gotas oftálmicas, en donde el principio activo está disuelto o suspendido en un soporte apropiado, en especial un solvente acuoso .

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la aplicación tópica en la boca comprenden comprimidos de disolución oral, pastillas y enjuagues bucales.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la aplicación rectal pueden administrarse en forma de óvulos o enemas .

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración nasal, en las cuales la sustancia soporte es una sustancia sólida, contienen un polvo grueso con una granulometría dentro del intervalo, por ejemplo, de 20-500 micrómetros, que se administra de la manera en que se aspira rapé, es decir inhalándolo rápidamente por las vías nasales desde un recipiente con el polvo sostenido cerca de la nariz. Las formulaciones apropiadas para administrar como spray nasal o gotas nasales con un líquido como sustancia soporte comprenden soluciones de principio activo en agua o aceite.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración por inhalación comprenden polvos de partículas finas o neblinas que pueden ser generados por medio de distintos tipos de dosificadores a presión con aerosoles, nebulizadores o insufladores .

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración vaginal pueden ser administradas como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en spray.

Entre las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración parenteral se cuentan las soluciones inyectables estériles acuosas y no acuosas, que contienen antioxidantes, amortiguadores, bacteriostáticos y solutos, a través de los cuales la formulación se vuelve isotónica con la sangre del paciente a ser tratado; así como suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden contener agentes de suspensión y espesantes. Las formulaciones se pueden administrar en recipientes de dosis únicas o múltiples, por ejemplo, ampollas selladas y viales y almacenar en estado liofilizado, de modo que solamente se requiere la adición del líquido soporte estéril, por ejemplo, agua para fines inyectables, inmediatamente antes de usar. Las soluciones inyectables y las soluciones preparadas según la receta pueden prepararse a partir de polvos, granulados y comprimidos estériles.

Se entiende que las formulaciones, además de los componentes mencionados en especial con anterioridad, pueden contener otros agentes usuales en el campo especializado respecto del correspondiente tipo de formulación; de esta manera, las formulaciones apropiadas para la administración oral pueden contener saborizantes .

Una cantidad de eficacia terapéutica de un compuesto de la fórmula I depende de una serie de factores, incluyendo por ejemplo la edad y el peso del animal, el estado de salud exacto que requiere de tratamiento, así como su gravedad, la naturaleza de la formulación, así como la vía de administración, y en última instancia es determinada por el médico o veterinario tratante. Sin embargo, una cantidad efectiva de un compuesto según la invención varía en general en el intervalo de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal del receptor (mamífero) por día y en especial, típicamente, en el intervalo de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por día. De esta manera, para un mamífero adulto de 70 kg la cantidad efectiva por día sería usualmente de 70 a 700 mg, en donde esta cantidad se puede administrar como dosis única por día o usualmente en una serie de subdosis (como, por ejemplo, dos, tres, cuatro, cinco o seis) por día, de modo que la dosis diaria total es la misma. Una cantidad eficaz de una sal o solvato o de uno de sus derivados fisiológicamente funcional se puede determinar per se como parte de la cantidad eficaz del compuesto según la invención. Se puede suponer que son apropiadas dosis similares para el tratamiento de los otros estados patológicos mencionados con anterioridad.

Además, son objeto de la invención los medicamentos que contienen al menos un compuesto de la fórmula I y/o sus derivados, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, así como eventualmente portadores y/o excipientes, y al menos otro principio activo medicamentoso.

También es objeto de la invención el uso de compuestos de la fórmula I, así como sus derivados, sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o el combate de cáncer, crecimiento tumoral, crecimiento de metástasis, en donde el tumor está seleccionado del grupo de tumores de epitelio escamoso, las vejigas, el estómago, los ríñones, la cabeza y el cuello, el esófago, el cuello uterino, la tiroides, el intestino, el hígado, el cerebro, la próstata, el tracto urogenital, el sistema linfático, el estómago, la laringe, el pulmón, adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de células pequeñas, cáncer de páncreas, glioblastoma, carcinoma de colon, carcinoma de mama, tumor del sistema sanguíneo e inmunitario, leucemia mielocítica aguda, leucemia mielocítica crónica, leucemia linfática aguda, leucemia linfática crónica.

Como otros principios activos medicamentosos se prefieren quimioterapéuticos , en especial aquellos que inhiben la angiogénesis y así el crecimiento y la difusión de células tumorales; se prefieren en este caso los inhibidores de los receptores de VEGF, que contienen robozimas y antisentido dirigidas a los receptores de VEGF, así como angiostatina y endostatina.

Ejemplos de agentes antineoplásicos que se pueden utilizar en combinación con los compuestos según la invención contienen en general agentes alquilantes, antimetabolitos ; epidofilotoxina; una enzima antineoplásica; un inhibidor de la topoisomerasa; procarbazina; mitoxantrona o complejos de coordinación de platino.

Los agentes antineoplásicos se seleccionan, preferentemente, de las siguientes clases: antraciclinas , fármacos vinca, mitomicina, bleomicina, nucleósidos citotóxicos, epotilonas, discodermolidas , pteridinas, diinenos y podofilotoxinas .

En las clases mencionadas se prefieren en especial, por ejemplo, carminomicina, daunorrubicina, aminopterina, metotrexato, metopterina, diclorometotrexato, mitomicina C, porfiromicina , 5-fluorouracilo, 5-fluorodesoxiuridina monofosfato, citarabina, 5-azacitidina, tioguanina, azatioprina, adenosina, pentostatina , eritrohidroxinoniladenina, cladribina, 6-mercaptopurina , gemcitabina, citosina arabinosida, podofilotoxina o derivados de podofilotoxina , tales como, por ejemplo, etopósido, etopósido fosfato o tenipósido, melfalano, vinblastina, vinorelbina, vincristina, leurosidina, vindesina, leurosina, docetaxel y paclitaxel. Otros agentes antineoplásicos preferidos se seleccionan del grupo discodermolida, epotilona D, estramustina, carboplatino, cisplatino, oxaliplatino, ciclofosfamida, bleomicina, gemcitabina, ifosamida, melfalano, hexametilmelamina, tiotepa, idatrexato, trimetrexato, dacarbazina, L-asparaginasa, camptotecina, CPT-11, topotecano, arabinosil-citosina, bicalutamida, flutamida, leuprolida, derivados de piridobenzoindol, interferonas e interleucinas .

Como otros principios activos medicamentosos se prefieren antibióticos. Los antibióticos preferidos se seleccionan del grupo dactinomicina, daunorrubicina , idarrubicina, epirrubicina, mitoxantrona, bleomicina, plicamicina, mitomicina.

Como otros principios activos medicamentosos se prefieren inhibidores de enzimas. Los inhibidores de enzimas preferidos se seleccionan del grupo de los inhibidores de desacetilación de la histona (por ejemplo, ácido hidroxámico de suberoilanilida [SAHA] ) y los inhibidores de tirosina cinasa (por ejemplo, ZD 1839 [Iressa] ) .

Como otros principios activos medicamentosos se prefieren inhibidores de la exportación nuclear. Los inhibidores de la exportación nuclear impiden la esclusión hacia afuera de biopolímeros (por ejemplo, ARN) del núcleo celular. Los inhibidores de la exportación nuclear se seleccionan del grupo de calistatina, leptomicina B, ratjadona .

Como otros principios activos medicamentosos se prefieren inmunosupresores. Los inmunosupresores preferidos se seleccionan del grupo rapamicina, CCI-779 (Wyeth) , RAD001 (Novartis) , AP23573 (Ariad Pharmaceuticals) .

También es objeto de la invención un kit que consiste en envases separados de (a) una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I y/o sus derivados, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, Y (b) una cantidad efectiva de otro ingrediente activo medicamentoso.

El kit contiene recipientes apropiados como cajas, frascos, sachets o ampollas individuales. El kit puede contener, por ejemplo, ampollas separadas que contienen, cada una, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I y/o sus derivados, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, y una cantidad efectiva de otro principio activo medicamentoso disuelto o de forma liofilizada.

Los compuestos según la invención, así como así como sus derivados, sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, son apropiados como principios activos farmacéuticos para mamíferos, en especial para el ser humano, para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o el combate de cáncer, crecimiento tumoral, crecimiento de metástasis, fibrosis, reestenosis, infección por VIH, Alzheimer, aterosclerosis y/o para estimular la curación de heridas .

Por ello, es objeto de la invención el uso de compuestos de la fórmula I, así como sus derivados, sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, para preparar un medicamento para el tratamiento y/o el combate de cáncer, crecimiento tumoral, crecimiento de metástasis, fibrosis, reestenosis, infección por VIH, Alzheimer, aterosclerosis, y/o para estimular la curación de heridas .

Se prefiere en especial el uso para el tratamiento de una enfermedad, en donde la enfermedad es un tumor sólido.

El tumor sólido está seleccionado, preferentemente, del grupo de tumores del epitelio escamoso, de las vejigas, de estómago, de los ríñones, de cabeza y cuello, de esófago, de cuello uterino, de tiroides, de intestino, de hígado, de cerebro, de próstata, del tracto urogenital, del sistema linfático, de estómago, de laringe y/o tumor de pulmón.

También es objeto de la invención el uso de compuestos de conformidad con la reivindicación 1 y/o sus sales y solvatos fisiológicamente inocuos para preparar un medicamento para el tratamiento de tumores sólidos, en donde se administra una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I en combinación con un compuesto del grupo de 1) modulador del receptor de estrógenos, 2) modulador del receptor de andrógenos, 3) modulador del receptor de retinoides, 4) citotóxico, 5) agente antiproliferativo, 6) inhibidor de la prenil-proteína transferasa, 7) inhibidor de la HMG-CoA-reductasa, 8) inhibidor de la proteasa de VIH, 9) inhibidor de la transcriptasa inversa, así como 10) otro inhibidor de la angiogénesis .

El tumor sólido también está seleccionado, con preferencia, del grupo de adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de células pequeñas, cáncer de páncreas, glioblastomas , carcinoma de colon y carcinoma de mama.

Además, se prefiere el uso para el tratamiento de un tumor del sistema sanguíneo e inmunitario, preferentemente para el tratamiento de un tumor seleccionado del grupo de leucemia mielocítica aguda, leucemia mielocítica crónica, leucemia linfática aguda y/o leucemia linfática crónica.

Los presentes compuestos también son adecuados para combinarlos con agentes anticancerígenos conocidos.' Entre estos conocidos agentes anticancerígenos se cuentan los siguientes: moduladores de receptores de estrógenos, moduladores de receptores de andrógenos, moduladores de receptores de retinoides, citotóxicos, agentes antiproliferativos , inhibidores de la prenil proteína transferasa, inhibidores de la HMG CoA reductasa, inhibidores de la proteasa de VIH, inhibidores de la transcriptasa inversa, así como otros inhibidores de la angiogénesis . Los presentes compuestos son adecuados, en especial, para usar en común con la radioterapia. Los efectos sinérgicos de la inhibición del VEGF en combinación con la radioterapia han sido descritos en el mundo especializado (véase el documento WO 00/61186) .

Por ello, también es objeto de la invención el uso de compuestos de conformidad con la reivindicación 1 y/o sales y solvatos fisiológicamente inocuos para preparar un medicamento para el tratamiento de tumores sólidos, en donde se administra una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I en combinación con radioterapia y con un compuesto del grupo de 1) modulador del receptor de estrogenos, 2) modulador del receptor de andrógenos, 3) modulador del receptor de retinoides, 4) citotóxico, 5) agente antiproliferativo, 6) inhibidor de la prenil-proteína transferasa, 7) inhibidor de la HMG-CoA-reductasa , 8) inhibidor de la proteasa de VIH, 9) inhibidor de la transcriptasa inversa, así como 10) otro inhibidor de la angiogénesis.

"Moduladores de receptores de estrogenos" se refiere a compuestos que alteran o inhiben la unión de estrogenos con el receptor, para ser precisos, independientemente de cómo suceda. Entre los moduladores de receptores de estrógenos se cuentan, por ejemplo, tamoxifeno, raloxifeno, idoxifeno, LY353381, LY 117081, toremifeno, fulvestrant, propanoato de 4- [7- (2 , 2-dimetil-l-oxopropoxi-4-metil-2- [4- [2- (1-piperidinil ) etoxi] fenil] -2H-l-benzopiran-3-il] fenil-2 , 2-dimetilo, 4,4' -dihidroxibenzofenon-2 , 4-dinitrofenilhidrazona y SH646, los cuales no deben representar una limitación.

"Moduladores de receptores de andrógenos" se refiere a compuestos que alteran o inhiben la unión de andrógenos con el receptor, para ser precisos independientemente de cómo suceda. Entre los moduladores de receptores de andrógenos se cuentan, por ejemplo, finasterida y otros inhibidores de la 5a-reductasa , nilutamida, flutamida, bicalutamida, liarozol y acetato de abiraterona.

"Moduladores de receptores de retinoides" se refiere a compuestos que alteran o inhiben la unión con retinoides con el receptor, para ser precisos independientemente de cómo suceda. Entre tales moduladores de receptores de retinoides se cuentan, por ejemplo, bexaroteno, tretinoína, ácido 13-cis-retinoico, ácido 9-cis-retinoico, cc-difluorometilornitina, ILX23-7553, trans-N- (4 ' -hidroxi-fenil) retinamida y ?-4-carboxifenilretinamida .

"Citotóxicos" se refiere a compuestos que en primer lugar llevan a la muerte celular por acción directa sobre la función celular o que inhiben o alteran la miosis celular, entre ellos agentes alquilantes, factores de necrosis tumoral, agentes intercalantes, inhibidores de microtubulina e inhibidores de la topoisomerasa .

Entre los citotóxicos se cuentan, por ejemplo, tirapazimina, sertenef, caquectina, ifosfamida, tasonermina, lonidamina, carboplatino, altretamina, prednimustina, dibromodulcita, ranimustina, fotemustina, nedaplatino, oxaliplatino, temozolomida, heptaplatino, estramustina , tosilato de improsulfano, trofosfamida, nimustina, cloruro de dibrospidio, pumitepa, lobaplatino, satraplatino, profiromicina, cisplatino, irofulveno, dexifosfamida, cis-amindicloro (2-metilpiridin) platino, bencilguanina, glufosfamida, GPX100, tetracloruro de (trans, trans, trans) -bis-mu- (hexan-1, 6-diamin) -mu- [diamin-platino ( II )] bis [diamin (cloro) latino (II)], diarizidinilespermina , trióxido de arsénico, 1- (ll-dodecilamino-10-hidroxiundecil) -3 , 7-dimetilxantina, zorrubicina, idarrubicina , daunorrubicina , bisantreno, mitoxantrona, pirarrubicina , pinafida, valrrubicina, amrubicina, antineoplastona, 3'-desamino-3 ' -morfolino-13-desoxo-10-hidroxicarminomicina, annamicina, galarrubicina, elinafida, MEN10755 y 4-desmetoxi-3-desamino- -aziridinil-4-metilsulfonil-daunorrubicina (véase el documento O 00/50032) , lo cual no debe representar una limitación.

Entre los inhibidores de la raicrotubulina se cuentan, por ejemplo, paclitaxel, sulfato de vindesina, 3', 4'-dideshidro-4 ' -desoxi-8 ' -norvincaleucoblastina , docetaxol , rizoxina, dolastatina, isetionato de mivobulina, auristatina, cemadotina, RPR109881, BMS184476, vinflunina, criptoficina , 2,3,4,5, 6-pentafluoro-N- (3-fluoro-4-metoxifenil ) bencensulfonamida , anhidrovinblastina, N,N-dimetil-L-valil-L-valil-N-metil-L-valil-L-prolil-L-prolin-t-butilamida, TDX258 y BMS188797.

Los inhibidores de la topoisomerasa son, por ejemplo, topotecano, hicaptamina, irinotecano, rubitecano, 6-etoxipropionil-3 ' , 4 ' -0-exo-benciliden-7-chartreusina, 9-metoxi-N, N-dimetil-5-nitropirazolo [3,4, 5-kl] acridin-2-- (6H) propanamina, l-amino-9-etil-5-fluoro-2 , 3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-lH, 12H-benzo [de] pirano [3 ' , 4 ' :b, 7] indolizino [1 , 2b] quinolin-10 , 13 (9H, 15H) -diona, lurtotecano, 7- [2- (N-isopropilamino) etil] - (20S) camptotecina , BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, fosfato de etopósido, tenipósido, sobuzoxano, 2 ' -dimetilamino-2 ' -desoxi-etopósido, GL331, N- [2- (dimetilamino) etil] -9-hidroxi-5 , 6-dimetil-6H-pirido [4 , 3-b] carbazol-l-carboxamida, asulacrina, (5a, 5aB, 8aa, 9b) -9- [2- [N- [2- (dimetilamino) etil] -N-metilamino] etil] -5- [4-hidroxi-3 , 5-dimetoxifenil] - 5, 5a, 6, 8, 8a, 9- hexohidrofuro (3 ' , 4 ' : 6 , 7) nafto (2 , 3-d) -1 , 3- dioxol-6-ona, 2, 3- (metilendioxi) -5-metil-7-hidroxi-8-metoxibenzo [c] fenantridinio, 6 , 9-bis [ (2-aminoetil) amino] benzo [g] isoquinolin-5 , 10-diona, 5- (3-amino-pro ilamino) -7 , 10-dihidroxi-2- (2-hidroxietilaminometil ) -6H-pirazolo [4 , 5 , 1-de] acridin-6-ona, N-[l-[2-(dietilamino) etilamino] -7-metoxi-9-oxo-9H-tioxanten-4-ilmetil] formamida, N- (2- (dimetil-amino) -etil) acridin-4-carboxamida, 6- [ [2- (dimetilamino) -etil] amino] -3-hidroxi-7H-indeno [2 , 1-c] quinolin-7-ona y dimesna.

Entre los "agentes antiproliferativos" se cuentan los oligonucleótidos antisentido de ARN y ADN como ser G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 e INX3001, así como los antimetabolitos como ser enocitabina, carmofur, tegafur, pentostatina, doxifluridina, trimetrexato, fludarabina, capecitabina, galocitabina, ocfosfato de citarabina, hidrato sódico de fosteabina, raltitrexed, paltitrexida, emitefur, tiazofurina, decitabina, nolatrexed, pemetrexed, nelzarabina, 2 ' -desoxi-2 ' -metilidencitidina, 2 ' -fluorometilen-2 ' -desoxicitidina, N-[5-(2,3- dihidrobenzofuril ) sulfonil] -N' - (3, -diclorofenil)urea, N6- [4-desoxi-4- [N2- [2 (E) , 4 (E) -tetradecadienoil] glicilamino] -L-glicero-B-L-mano-heptopiranosil] adenina, aplidina, ecteinascidina, troxacitabina, ácido 4- [2-amino-4-oxo-4 , 6 , 7 , 8-tetrahidro-3H-pirimidino [5 , 4-b] [1,4] tiazin-6-il- (S) -etil] 2 , 5-tienoil-L-glutámico, aminopterina, 5-flurouracilo, alanosina, éster del ácido ll-acetil-8- (carbamoiloximetil) -4-formil-6-metoxi-14-oxa-1, 11-diaza-tetraciclo (7.4.1.0.0) -tetradeca-2 , 4 , 6-trien-9-ilácetico, swainsonina, lometrexol, dexrazoxano, metioninasa, citosina de 2 ' -cian-2 ' -desoxi-N4-palmitoil-l-B-D-arabinofuranosilo y tiosemicarbazona de 3-aminopiridin-2-carboxaldehído . Los "agentes antiproliferativos" también contienen otros anticuerpos monoclonales contra los factores de crecimiento tal como se ejemplificaron ya bajo "inhibidores de la angiogénesis" , como ser trastuzumab, así como genes supresores de tumores tales como p53, que pueden darse por transferencia de genes mediada por virus recombinantes (véase, por ejemplo, la patente US N° 6, 069, 134) .

Ensayo celular para ensayar los inhibidores de la cinasa del receptor I de TGF-beta Como ejemplo se ensaya la capacidad de los inhibidores para la eliminación de la inhibición del crecimiento mediada por TGF-beta.

Se siembran células de la línea celular del epitelio pulmonar MvlLu en densidad celular definida en una placa de microtitulación de 96 cavidades y se cultivan durante 16 horas en condi-ciones estándar. Luego se reemplaza el medio con medio que contiene 0,5% de FCS y 1 ng/ml de TGF-beta y se añaden las sustancias de ensayo en concentraciones definidas, por lo general, en forma de series de diluciones en etapas por quintuplicado. La concentración del solvente DMSO es constante al 0,5%. Al cabo de 48 horas, se produce la coloración con cristal violeta de las células. Después de extraer el cristal violeta de las células fijadas, se mide la absorción a 550 nm de forma espectrofotométrica . Se puede recurrir a ella como magnitud cuantitativa para las células adherentes existentes y así para la proliferación de celular durante el cultivo.

Ensayo (enzimático) in vitro para determinar la eficacia de los inhibidores de la inhibición de acciones mediadas por TGF-beta El ensayo de cinasas se realiza como ensayo en placa flash de 384 cavidades.

Se incuban 31,2 n de GST-ALK5, 439 nM de GST-SMAD2 y 3 mM de ATP (con 0,3 iCi de 33P-ATP/cavidad) en un volumen total de 35 µ? (20 mM de HEPES, 10 mM de MgCl, 5 mM de MnCl , 1 mM de DTT, 0,1% de BSA, pH 7,4) sin sustancia de ensayo o con ella (5-10 concentraciones) durante 45 min a 30 °C. La reacción se detiene con 25 µ? de EDTA 200 mM, al cabo de 30 min a temperatura ambiente se filtra por succión y las cavidades se lavan 3 veces con 100 µ? de solución de NaCl al 0,9%. La radiactividad se mide en el Topcount . Los valores de ic50 se calculan con RS1.

Tabla 1: Inhibición de TGF-beta Previa y posteriormente, todas las temperaturas se indican en °C. En los ejemplos que figuran a continuación, "elaboración usual" significa que, de ser necesario, se agrega agua, de ser necesario se ajusta -según la constitución del producto final- a valores pH de entre 2 y 10, se extrae con acetato de etilo o diclorometano, se separa, la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se evapora y se purifica por cromatografía en gel de sílice y/o por cristalización. Valores de Rf sobre gel de sílice; eluyente : acetato de etilo/metanol 9:1.

Espectrometría de masa (MS) : El (ionización mediante impacto electrónico) M+ FAB (bombardeo rápido de átomos) (M+H) + ESI (ionización por electronebulización) (M+H)+ APCI-MS (ionización química a presión atmosférica -espectrometría de masa) (M+H)+.

Tiempo de retención Rt [min] : determinación se realiza con HPLC Columna: Cromolith SpeedROD, 50 x 4,6 mm2 (N. ° de pedido 1.51450.0001) de Merck Gradiente: 5,0 min, t = 0 min, A:B = 95:5, t = 4,4 min: A:B = 25:75, t = 4,5 min a t = 5,0 min: A : B = 0:100 Flujo: 3,00 ml/min Eluyente A: agua + 0,1% de TFA (ácido trifluoroacético) , Eluyente B: acetonitrilo + 0,08% de TFA Longitud de onda: 220 nm Condiciones de LC-MS Sistema Hewlett Packard de la serie HP 1100 con las siguientes características: fuente iónica: electronebulización (modo positivo); barrido: 100-1000 m/z ; tensión de fragmentación: 60 V; temperatura gaseosa: 300 °C, DAD: 220 nm.

Velocidad de flujo: 2,4 ml/min. La separación usada redujo después de DAD la velocidad de flujo para la MS a 0,75 ml/min.

Columna: Cromolith SpeedROD RP-18e 50-4,6 Solvente: calidad Licrosolv de la empresa Merck KGaA Solvente A: H20 (0,01% de TFA) Solvente B: ACN (0,008% de TFA) Gradiente : 20% de B ? 100% de B: 0 min a 2,8 min 100% de B: 2,8 min a 3,3 min 100% de B ? 20% de B: 3,3 min a 4 min Los tiempos de retención Rf [min] indicados en los siguientes ejemplos y los datos de M+H+ MW son los resultados de medición de las mediciones de LC-MS.

Ejemplo 1 Preparación de amida de ácido 5-amino-2-ciclopropil-4- (5-metil-furan-2-il) -tieno [2 , 3-d] irimidin-6-carboxílico ( "Al" ) Esquema de reacción para la síntesis de "Al" ?1 1.1 En un matraz de tres bocas se disuelven 9,1 mL de 5-metil-2-carboxifuranaldehído ("El") en 70 mL de dielorómetano . Luego se añaden 8 mL de metilcianacetato y 45 g de óxido de aluminio y se agita durante 2 horas a temperatura ambiente .

Para la elaboración, el óxido de aluminio se filtra por succión. Se lava bien con dielorómetano . La solución amarilla se concentra hasta que sólo quede un sólido.

Se obtienen 15,3 g de éster metílico de ácido 2-ciano-3- (5-metil-furan-2-il) -acrílico.

HPLC-MS: [M+H] 192 1.2 Para la preparación, se disuelven 460 mg de sodio elemental en un matraz redondo con tubo seco en 8,0 mi de etanol seco. En un matraz redondo de 100 mi, se suspenden luego 3,827 g de éster metílico de ácido 2-ciano-3- (5-metil-furan-2-il) -acrílico y 2,49 g de clorhidrato de ciclopropilcarbamidina ("E2") en 35 mi de 1-butanol . A ello, se añade la solución incolora de metanolato de sodio y la suspensión anaranjada producida se agita durante varias horas a 110-115 °C (temperatura del baño) .

Para la elaboración, se enfría la reacción hasta temperatura ambiente y se vierte en agua helada. Se regula con un poco de ácido acético glacial un pH de 5-6, la emulsión se pasa por una nucha y se lava con agua desmineralizada. El producto crudo aceitoso se tritura con metanol y se vuelve a filtrar por succión. Se obtienen 1,8418 g de 2-ciclopropil-4-hidroxi-6- (5-metil-furan-2-il) -pirimidin-5-carbonitrilo .

Contenido por HPLC: 97,8% HPLC-MS: [M+H] 242 1.3 En un matraz redondo de 100 mL, se absorben 1,841 g de 2-ciclopropil-4-hidroxi-6- (5-metil-furan-2-il) -pirimidin-5-carbonitrilo en 10,3 mL de cloruro de fosforilo y se calienta hasta 120 °C y se agita durante 2 h. A la solución generada en este caso, de color marrón negruzco, se añaden 5 mL de cloruro de fosforilo y se agita durante otra hora al calor.

Para la elaboración, la preparación se enfría hasta temperatura ambiente, se diluye con 20 mi de diclorometano y se vierte en hielo picado para destruir el POCl3 excedente. La emulsión se pasa a un embudo de separación y se mezcla bien otra vez. La fase de diclorometano se separa y se extrae posteriormente la fase acuosa con 25 mi de diclorometano. Las fases de diclorometano combinadas se mezclan con sulfato de sodio y se dejan reposar durante dos días. El agente de secado se filtra y la solución se concentra en un residuo. El residuo se suspende en acetonitrilo y se filtra por succión. Se obtienen 507,9 mg de polvo ligeramente rosa de 4-cloro-2-ciclopropil-6- (5-metil-furan-2-il) -pirimidin-5-carbonitrilo .

Contenido por HPLC: 97,5% HPLC-MS: [M+H] 260 1.4 En un matraz redonda de 100 mi con agitador magnético, se disuelven 250 mg de 4-cloro-2-ciclopropil-6- (5-metil-furan-2-il ) -pirimidin-5-carbonitrilo en 10 mi de dioxano y se mezclan con 1,42 g de lejía de potasio, p = 10% (equivale a 3 eq) . Luego se incorporan 115,5 mg de mercaptoacetamida, coloreándose la solución amarilla de color marrón oscuro. La mezcla de reacción se hierve durante 4 h a 110 °C y se agita durante la noche a temperatura ambiente.

Para elaborar, la mezcla de reacción se mezcla con agua desmineralizada, produciéndose cristales amarillos. El precipitado se filtra por succión. Se obtienen 165,4 mg de cristales de color amarillo fuerte de 2- [5-ciano-2-ciclopropil-6- (5-metil-furan-2-il) -pirimidin-4-ilsulfañil] -acetamida.

Contenido por HPLC: 97,8% HPLC-MS: [M+H] 315 1H-RMN (500 MHz , DMSO-d6) d (ppm) : 7,41 (1H, d) , 7,39 (2H, br, NH2), 7,22 (2H, br, NH2), 6,47 (1H, d) , 3,57 (2H, s, CH2), 2,48 (3H, s, CH3 ) , 2,24 (1H, m, CH) , 1,09 (4H, m) . 1.5 En un matraz redondo de 100 mi con agitador magnético, se suspenden 165,4 mg de 2- [5-ciano-2-ciclopropil-6- (5-metil-furan-2-il) -pirimidin-4-ilsulfañil] -acetamida en 2 mi de DMF, se añaden tres veces en porciones 295 mg de lejía de potasio, p = 10% y se agita durante 3 h a temperatura ambiente .

Para elaborar, se filtra por succión el producto suspendido y se lava con agua desmineralizada. Se obtienen 59,0 mg de cristales finos de color amarillo fuerte del producto final deseado (amida del ácido 5-amino-2-ciclopropil-4- (5-metil-furan-2-il) -tieno [2 , 3-d] pirimidin-6-carboxílico) .

Contenido por HPLC: 100% HPLC-MS: [M+H] 315 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) d (ppm) : 7,42 (1H, d) , 7,39 (2H, br, NH2), 7,24 (2H, br, NH2) , 6,47 (1H, d) , 2,47 (3H, s, CH3 ) , 2,24 (1H, m, CH) , 1,09 (4H, m) . Todos los demás espectros de RMN se obtuvieron por el mismo método que para "Al" .

Análogamente, se obtiene por intercambio de "El" con 6-metil-piridin-2-carbaldehído "A2" , benzofuran-2-carbaldehído "A3" , 4 , 5-dimetil-furan-2-carbaldehído "A4" , furan-2-carbaldehído "A5" , imidazo [1 , 2-a] piridin-2-carbaldehído "A6" , benzotiazol-2-carbaldehído "A7" , 5-fluoro-piridin-2-carbaldehído N.0 Estructura y nombre PM "A3" 350,4 amida del ácido 5-amino-4- benzofuran-2-il-2-ciclopropil- tieno [2 , 3-d] pirimidin-6- carboxílico amida del ácido 5-amino-2- "A4 " ciclopropil-4- (4, 5-dimetil- 328,4 furan-2-il) -tieno [2 , 3- d] pirimidin-6 -carboxílico d 7,4 (s, 2H) , 7,3 (s, 1H) , 7,2 (s, 2H) , 3,6 (s, 3H) , 2,4 (s, 3H) , 2,2 (m, 1H) , 1,1 (m, 4H) Ejemplo 2 Preparación de amida del ácido 5-amino-4-furan-2-il-2-metilsulfanil-tieno [2 , 3-d] irimidin-6-carboxílico ( WA8" ) 2.1 Se añaden 13 mi de furfural y 13,3 mi de metilcianacetato en un matraz y se mezclan con 60 g de óxido de aluminio, con lo cual la temperatura aumenta a 53 °C. Tras añadir 50 mL de diclorometano, la mezcla de reacción se agita durante 2 horas a temperatura ambiente.

Para elaborar, se filtra el óxido de aluminio y se concentra el filtrado. Se obtienen 23,3615 g de éster metílico del ácido 2-ciano-3-furan-2-il-acrílico ("E3").

Contenido por HPLC: 97,7% HPLC-MS: [M+H] 178 2.2 Para la preparación, se disuelven 1,3 g de sodio elemental en 15 mL de etanol . En un matraz de 250 mL, se suspenden 5 g de éster metílico del ácido 2-ciano-3-furan-2-il-acrílico y 5,2 g de tiourea ("E4") en 50 mL de butanol y se mezclan con el etilato de sodio disuelto. La suspensión se agita durante 5,5 h a 110 °C.

Para elaborar, la preparación se enfría hasta temperatura ambiente, se vierte en hielo, se regula con ácido acético hasta pH 3-4 y la sustancia producida se filtra por succión. Se obtienen 2,454 g de 4-furan-2-il-6-hidroxi-2-metilsulfanil-pirimidin-5-carbonitrilo .

Contenido por HPLC: 98% HPLC-MS: [M+H] 234 2.3 En un matraz de 250 mL, se añaden 11,4 mL de POCl3 a 2,454 g de 4-furan-2-il-6-hidroxi-2-metilsulfanil-pirimidin-5-carbonitrilo y, bajo agitación, se calienta la suspensión de color marrón oscuro durante 5 h hasta 120 °C.

Para elaborar, la preparación se enfría hasta temperatura ambiente, se mezcla con 25 mL de diclorometano y se añade hielo para destruir el POCl3 restante . Ambas fases se diluyen con agua y diclorometano, la fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae 3 veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, se secan, se filtran y se concentran hasta sequedad. Se obtienen 2,0772 g del producto crudo. Este se tritura con etanol, obteniendo 1,4544 g de 4-cloro-6-furan-2-il-2-metilsulfanil-pirimidin-5-carbonitrilo .

Contenido por HPLC : 94% HPLC-MS : [M+H] 252 2.4 En un matraz de 50 mL, se suspende 4-cloro-6-furan-2-il-2-metilsulfanil-pirimidin-5-carbonitrilo en 10 mL de dioxano, se mezclan primero con 1,57 g (3 eq) de KOH al 10% y luego con 128 mg de mercaptoacetamida. La solución marrón se agita durante 4,5 h a 110 °C, se vierten nuevamente 2 eq de KOH y se deja bajo agitación durante la noche a temperatura ambiente.

Para elaborar, la preparación se mezcla con hielo y el producto fino producido se filtra por succión. Se obtienen 88 mg del producto final deseado (amida del ácido 5-amino-4- furan-2-il-2-metilsulfanil-tieno [2 , 3-d] pirimidin-6-carboxílico ("A8")).

Contenido por HPLC: 92% HPLC-MS: [M+H] 307 1H-RMN (500 MHz , DMS0-d6) d ( pm) : 8,12 (1H, dd) , 7,55 (1H, dd) , 7,43 (2H, br, NH2) , 7,28 (2H, br, NH2), 6,85 (1H, m) , 2, 61 (3H, s, SCH3) .

("A8) Análogamente, se obtiene por intercambio de "E3" con benzofuran-2-carbaldehído "A9" , 5-metil-furan-2-carbaldehído "A10" .

Ejemplos 3-37 Sin embargo, al realizar el procedimiento según el Ejemplo 1 con furan-2 -carbaldehído como "El" e iminourea como "E2", se obtiene amida del ácido 2 , 5-diamino-4-furan-2-il-tieno [2 , 3-d] pirimidin-6-carboxílico ("All") (d 8,0 (d, 1H) , 7,3 (d, 1H) , 7,2-6,8 (BR, 6H) , 6,7 (m, 1H) , 4,6 (d, 1H) .

"All Sin embargo, al realizar el procedimiento según el Ejemplo 1 con iminourea como "E2", se obtiene amida del ácido 2 , 5-diamino-4- (5-metil-furan-2-il) -tieno [2 , 3-d] pirimidin-6-carboxílico ("Alia") d 7,2 (m, 3H) , 7,0 (s, 2H) , 6,9 (s, 2H) , 6,4 (d, 1H) , 2,4 (s, 3H) .

Sin embargo, al realizar el procedimiento según el Ejemplo 1 con benzofuran-2-carbaldehído como "El" e iminourea como "E2", se obtiene amida del ácido 2 , 5-diamino-4-benzofuran-2-il-tieno [2 , 3-d] pirimidin-6-carboxílico ( "A12" ) (d 7,8 (dd, 2H) , 7,7 (s, 1H) , 7,5 (t, 1H) , 7,4 (t, 1H) , 7,2 (s, 2H) , 7,1 (s, 2H) , 7,0 (s, 2H) .

Sin embargo, al realizar el procedimiento según el Ejemplo 1 con benzofuran-2-carbaldehído como "El" y piridin-2-carboxamidina como "E2" , se obtiene amida del ácido 5-amino-4-benzofuran-2-il-2-piridin-3-il-tieno [2, 3-d]pirimidin-6-carboxílico ("A13") .

Sin embargo, al realizar el procedimiento según el •Ejemplo 1 con 6-metil-piridin-2-carbaldehído como "El" y piridin-2-carboxamidina como "E2" , se obtiene amida del ácido 5-amino-4- (6-metil-piridin-2-il) -2-piridin-3-il-tieno [2 , 3- d] pirimidin-6-carboxílico ("A14") .

Sin embargo, al realizar el procedimiento según el Ejemplo 1 con quinolin-6-carbaldehído como "El" e iminourea como "E2", se obtiene amida del ácido 2 , 5-diamino-4-quinolin- 6-il-tieno [2 , 3-d] pirimidin-6-carboxílico ("A15") .

A15 Sin embargo, al realizar el procedimiento según el Ejemplo 1 con furan-2-carbaldehído como "El" y 4 , 5-dimetil- piridazin-l-carboxamidina como "E2", se obtiene amida del ácido 5-amino-2- (3 , 5-dimetil-pirazol-l-il ) -4-furan-2-il- tieno [2 , 3-d] pirimidin-6-carboxílico ("A16") .

Sin embargo, al realizar el procedimiento según el Ejemplo 1 con piridin-2-carboxamidina como "E2" , se obtiene amida del ácido 2 , 5-diamino-4- (5-metil-furan-2-il) -tieno [2 , 3- d] pirimidin-6-carboxílico ("A17") (d 8,8 (d, 1H) , 8,5 (d, 1H) , 8,0 (t, 1H) , 7,6 (d, 1H) , 7,5 (t, 1H) , 7,4 (s, 2H) , 7,3 (s, 2H) , 6,5 (d, 1H) , 2,5 (s, 3H) .

Sin embargo, al realizar el procedimiento según el Ejemplo 1 con 6-metil-piridin-2-carbaldehído como "El" y piridin-2-carboxamidina como "E2", se obtiene amida del ácido 5-amino-4- (6-metil-piridin-2-il) -2-piridin-2-il-tieno [2 , 3- d] pirimidin-6-carboxílico ("A18") (d 8,8 (m, 1H) , 8,6 (d, 1H) , 8,47 (s, 2H) , 8,45 (d, 1H) , 8,1-8,0 (BR, 2H) , 7,6 (m, 2H) , 7,4 (s, 2H) , 2,7 (s, 3H) .

Sin embargo, al realizar el procedimiento según el Ejemplo 1 con pirazol-l-carboxamidina como "E2", se obtiene amida de ácido 5-amino-4- (5-metil-furan-2-il) -2-pirazol-l-il- tieno [2 , 3-d] pirimidin-6-carboxílico ("A19") (d 8,8 (d, 1H) , 7,9 (m, 1H) , 7,7 (d, 1H) , 7,6 (s, 2H) , 7,3 (s, 2H) , 6,6 (m, 1H) , 6,5 (m, 1H) , 2,5 (s, 3H) .

Sin embargo, al realizar el procedimiento según el Ejemplo 1 con morfolin-4-carboxamidina como "E2" , se obtiene amida del ácido 5-amino-4- ( 5-metil-furan-2-il ) -2-morfolin-4- il-tieno [2 , 3-d] pirimidin-6-carboxílico ("A51") .

Sin embargo, al realizar el procedimiento según el Ejemplo 1 con 2-morfolin-4-il-etil-carboxamidina como "E2" , se obtiene amida del ácido 5-amino-4- (5-metil-furan-2-il) -2- (2-morfolin-4-il-etilamino) -tieno [2 , 3-d] pirimidin-6-carboxílico ("A57") d 7,2 (d, 1H) , 7,13 (s, 2H) , 6,9 (s, 1H) , 6,6 (s, 2H) , 6,4 (d, 1H) , 3,59-3,57 (m, 3H) , 3,5 (q, 2H) , 2,6 (t, 2H) , 2,48-2,45 (BR, 8H) .

A57 Sin embargo, al realizar el procedimiento según el Ejemplo 1 con 6-metil-piridin-2-carbaldehído como "El" e iminourea como "E2", se obtiene amida del ácido 2,5-Diamino-4- (6-metil-piridin-2-il) -tieno [2 , 3-d] pirimidin-6-carboxílico ("A20") (d 8,07 (s, 2H) , 8,05-7,94 (BR, 2H) , 7,5 (d, 1H) , 7,1 (s, 2H) , 6,9 (s, 2H) , 2,6 (s, 3H) .

Sin embargo, al realizar el procedimiento según el Ejemplo 1 con 6-metil-piridin-2-carbaldehído como "El" y aliliminourea como "E2", se obtiene amida del ácido 2-alilamino-5-amino-4- (6-metil-piridin-2-il) -tieno [2,3-d] pirimidin-6-carboxílico ("A50") d 8,1 (s, 2H) , 8,0 (m, 2H) , 7,9 (s, 1H) , 7,5 (d, 1H) , 7,0 (s, 2H) , 6,0 (m, 1H) , 5,2 (d, 1H) , 5,1 (d, 1H) , 4,0 (s, 2H) , 2,6 (s, 3H) .

Sin embargo, al realizar el procedimiento según el Ejemplo 1 con 6-met il-piridin-2-carbaldehído como "El" y prop- 2 - ini 1 iminourea como "E2", se obtiene amida del ácido 5-amino-4 - ( 6 -met i 1 -p i ridin-2 - i 1 ) -2 -prop-2-inilamino-tieno [2 , 3-d] pirimidin-6-carboxí lico ("A52") d 8,4-8,8 (BR, 8H) , 7,5 (d, 1H) , 7,0 (s, 2H) , 2,6 ( s , 3H) .

Sin embargo, al realizar el procedimiento según el Ejemplo 1 con 6 -met i 1 -pi idin- 2 -carbaldehído como "El" y but-3-iniliminourea como "E2", se obtiene amida del ácido 5-amino-2 - ( 2 -ciano-et i lamino ) -4 - ( 6-met i 1-piridin-2-il) -1 ieno [2 , 3 -d] pi rimidin-6 -carboxí 1 ico ( "A56" ) .

Sin embargo, al realizar el procedimiento según el Ejemplo 1 con 6-met il-piridin-2-carbaldehído como "El" y morfolin-4-carboxamidina como "E2", se obtiene 5-amino-4- (6-metil-piridin-2-il) -2-morfolin-4-il-t ieno [2 , 3-d] pirimidin-6- carboxílico ("A53") .

Sin embargo, al realizar el procedimiento según el Ejemplo 1 con 6-metil-piridin-2-carbaldehído como "El" y 3-benciloxi-propiliminourea como "E2", se obtiene amida del ácido 5-amino-2- (3-benciloxi- ropi 1amino ) -4 - (6-metil-piridin-2-il) -t i eno [2,3-d] p i rimidin- 6 -carboxí 1 ico ("A54") .

Sin embargo, al realizar el procedimiento según el Ejemplo 1 con benzofuran-2-carbaldehído como "El" y morfol in-4 -carboxamidina como "E2", se obtiene amida del ácido 5 -amino-4 -benzofuran-2 - i 1 -2 -morfol in-4 - i 1 -tieno [2 , 3-d] irimidin-6-carboxí lico ("A21") .

Sin embargo, al realizar el procedimiento según el Ejemplo 1 con 4 , 5-dimetil-furan-2 -carbaldehído como "El" e iminourea como "E2", se obtiene amida del ácido 2,5-diamino-4-(4,5-dimetil-furan-2-il)-tieno[2,3-d] pirimidin-6-carboxí lico ("A22") (d 7,3 (s, 2H) , 7,1 (s, 1H) , 7,0 (s, 2H) , 6,9 (s, 2H), 2,4 (s, 3H) , 2,0 (s, 3H) .

Sin embargo, al realizar el procedimiento según el Ejemplo 1 con 4 , 5-dimetil-furan-2-carbaldehído como "El" y piridin-2-carboxamidina como "E2", se obtiene amida del ácido 5-amino-4- (4 , 5-dimetil-furan-2-il) -2-piridin-2-il-tieno [2,3-d] pirimidin-6-carboxílico ("A23") .

Sin embargo, al realizar el procedimiento según el Ejemplo 1 con benzofuran-2-carbaldehído como "El" y piridin-2-carboxamidina como "E2", se obtiene amida del ácido 5-amino-4-benzofuran-2-il-2-piridin-2-il-tieno [2 , 3-d] pirimidin-6-carboxílico ("A24").

Sin embargo, al realizar el procedimiento según el Ejemplo 1 con furan-2-carbaldehído como "El" y 2,2-dimetil-propionamidina como "E2", se obtiene amida del ácido 5-amino-2-ter-butil-4-furan-2-il-tieno [2 , 3-d] pirimidin-6-carboxílico ("A25") d.8,0 (s, 1H) , 7,5 (d, 1H) , 7,4 (s, 2H) , 7,3 (s, 2H) , 6,8 (m, 1H) , 1,4 (s, 9H) .

Sin embargo, al realizar el procedimiento según el Ejemplo 1 con 2 , 2-dimetil-propionamidina como "E2", se obtiene amida del ácido 5-amino-2-ter-butil-4- (5-metil-furan- 2-il) -tieno [2 , 3-d] pirimidin-6-carboxílico ("A26") d 7,6-7,3 (BR, 3H) , 7,2 (s, 2H) , 6,5 (s, 1H) , 2,5 (s, 3H) , 1,4 (s, 9H) .

Sin embargo, al realizar el procedimiento según Ejemplo 1 con benzofuran-2-carbaldehído como "El" azetamidina como "E2", se obtiene amida del ácido 5-amino benzofuran-2-il-2-metil-tieno [2 , 3-d] pirimidin-6-carboxílicc ("A27") d 7,9 (s, 1H) , 7,85 (s, 1H) , 7,84 (s, 1H) , 7,5 1H) , 7,4 (t, 1H) , 7,3 (s, 4H) , 2,8 (s, 3H) .

Sin embargo, al realizar el procedimiento según el Ejemplo 1 con furan-2-carbaldehído como "El" y N-metil-guanidina como "E2", se obtiene amida del ácido 5-amino-4-furan-2-il-2-metilamino-tieno [2 , 3-d] pirimidin-6-carboxílico ("A28") d 8,0 (s, 1H) , 7,6-7,0 (BR, 5H) , 7,0 (s, 1H) , 6,8 (m, 1H) , 2,9 (s, 3H) .

Sin embargo, al realizar el procedimiento según el Ejemplo 1 con benzofuran-2-carbaldehído como "El" y N-metil-guanidina como "E2" , se obtiene amida del ácido 5-amino-4-benzofuran-2-il-2-metilamino-tieno [2 , 3-d] pirimidin-6-carboxílico ("A29") d 7,8 (s, 1H) , 7,8-7,78 (BR, 3H) , 7,5 (t, 1H) , 7,4 (t, 1H) , 7,0 (s, 4H) , 2,5 (m, 3H) .

Sin embargo, al realizar el procedimiento según el Ejemplo 1 con 4 , 5-dimetil-furan-2-carbaldehído como "El" y azetamidina como "E2", se obtiene amida del ácido 5-amino-4-(4 , 5-dimetil-furan-2-il ) -2-metil-tieno [2 , 3-d] pirimidin-6-carboxílico ("A30") d 7,4 (s, 1H) , 7,2 (s, 4H) , 2,7 (s, 3H) , 2,4 (s, 3H) , 2,0 (s, 3H) .

Sin embargo, al realizar el procedimiento según el Ejemplo 1 con furan-2-carbaldehído como "El" y azetamidina como "E2", se obtiene amida del ácido 5-amino-4-furan-2-il-2-metil-tieno [2 , 3-d] pirimidin-6-carboxílico ("A31") d 8,1 (s, 1H) , 7,5 (d, 1H) , 7,3 (s, 2H) , 7,2 (s, 2H) , 6,8 (m, 1H) , 2,7 (S, 3H) .

Por oxidación de "A10" de acuerdo con métodos conocidos por el especialista, se obtiene amida del ácido 5-amino-2-metansulfonil-4- ( 5-metil-furan-2-il ) -tieno [2 , 3-d]pirimidin-6-carboxílico ("A32") d 7,7 (d, 1H) , 7,6-7,4 (BR, 4H) , 6,6 (m, 1H) , 3,5 (s, 3H) , 2,5 (s, 3H) .

Un método estándar son las oxidaciones con ácido meta-cloroperbenzoico en tetrahidrofurano a temperatura ambiente durante 1 h.

"A32" Sin embargo, al realizar el procedimiento según el Ejemplo 1 con 6-metil-piridin-2-carbaldehído como "El" y 2,2-dimetil-propionamidina como "E2", se obtiene amida del ácido 5-amino-2-ter-butil-4- (6-metil-piridin-2-il) -tieno [2, 3-d] pirimidin-6-carboxílico ("A33") (d 8,4 (s, 2H) , 8,3 (d, 1H) , 8,0 (t, 1H) , 7,5 (d, 1H) , 7,3 (s, 2H) , 2,6 (s, 3H) , 1,4 (s, 9H) . embargo, al realizar el procedimiento según el Ejemplo 1 con N-met i 1 -guanidina como "E2", se obtiene amida del ácido 5-amino-2-met ilamino-4- ( 5-metil-furan-2-il) -tieno [2, 3-d] pirimidin-6-carboxílico ("A34") d 7,3-7,1 (BR, 3H), 7,0 (s, 3H), 6,4 (s, 1H), 2,9 (s , 3H) , 2,5 (s , 3H) . embargo, al realizar el procedimiento según el Ejemplo 1 con N- ( 3-dimetilamino-propil ) -guanidina como "E2", se obtiene amida del ácido 5 -amino-2 - ( 3 -dimetilamino-propilamino) -4- (5-metil-furan-2-il) -t ieno [ 2 , 3 -d] p i rimidin- 6 -carboxí 1 ico ("A35") .

Sin embargo, al realizar el procedimiento según el Ejemplo 1 con 4 -et i 1 sul foni 1 -piperaz in- 1 -carboxamidina como "E2", se obtiene amida del ácido 5-amino-2- ( 4 -etansul fonil -piperaz in-1- i 1 ) -4- (5-metil-furan-2-il) -tieno [2 , 3-d] pirimidin-6-carboxílico ("A36") . La oxidación se lleva a cabo como se describe en el Ejemplo "A32" .

Sin embargo, al realizar el procedimiento según el Ejemplo 1 con 6-met il-piridin-2 -carbaldehído como "El" y N- ( 3 -hidroxipropi 1 ) -guanidina como "E2", se obtiene amida del ácido 5-amino-2- (3-hidroxi-propilamino) -4- (6-metil-piridin-2-il) -t ie o-d [2,3-d] pirimidin-6-carboxí lico ("A37") .

Sin embargo, al realizar el procedimiento según el Ejemplo 1 con N- (4-dimetilamino-butil ) -guanidina como "E2", se obtiene amida del ácido 5-amino-2- (4-dimetilamino- butilamino) -4- (5-metil-furan-2-il) -tieno [2 , 3-d] pirimidin-6- carboxílico ("A38").

Sin embargo, al realizar el procedimiento según el Ejemplo 1 con benzotiazol-2-carbaldehído como "El" y N-metil- guanidina como "E2" , se obtiene amida del ácido 5-amino-4- benzotiazol-2-il-2-metilamino-tieno [2 , 3-d] pirimidin-6- carboxílico ("A39") .

En la modalidad del procedimiento según el Ejemplo 2, pero con benzofuran-2-carbaldehído como "E3" y N-(2- dietilamino-etil) -guanidina como "E4", se obtiene amida del ácido 5-amino-4-benzofuran-2-il-2- (2-dietilamino-etilamino) - tieno [2 , 3-d] pirimidin-6-carboxílico ("A40") .

Sin embargo, al realizar el procedimiento según el Ejemplo 1 con benzo [b] tiofen-2-carbaldehído como "El" y morfolin-4-carboxamida como "E2" , se obtiene amida del ácido 5-amino-4-benzo [b] tiofen-2-il-2-morfolin-4-il-tieno [2,3- d] irimidin-6-carboxílico ("A41") .

Sin embargo, al realizar el procedimiento según el Ejemplo 1 con N-al i 1 -guanidina como "E2", se obtiene amida del ácido 2-alilamino-5-amino-4- (5-metil-furan-2-il) -tieno [2, 3-d]pirimidin-6-carboxílico ( "A42" ) .

Sin embargo, al realizar el procedimiento según el Ejemplo 1 con 4 , 5-dimet il-furan-2-carbaldehído como "El" y 4 , 5-dimetil-piridazin-l-carbamidina como "E2", se obtiene amida del ácido 5-amino-4- (4 , 5-dimetil-furan-2-il) -2- (3 , 5-dimetil-pirazol-l-il) -tieno [2 , 3 -d] irimidin-6-carboxí lico ("A43") .

Sin embargo, al realizar el procedimiento según el Ejemplo 1 con N- (3-benciloxi-propil) -guanidina como "E2", se obtiene amida del ácido 5-amino-2- (3-benziloxi-propilamino) -4- (5-metil-furan-2-il) -tieno [2 , 3-d] pirimidin-6-carboxílico ("A44") d 7,6-7,5 (BR, 1H) , 7,3 (m, 5H) , 7,3-7,1 (BR, 3H) , 6,9 (s, 2H) , 6,4 (d, 1H) , 4,5 (s, 2H) , 3,57 (t, 2H) , 3,49 (t, 2H) , 2,5 (s, 3H) , 1,9 (m, 2H) .

Sin embargo, al realizar el procedimiento según el Ejemplo 1 con N- [3- (4-metil-piperazin) -1-il) -propil] -guanidina como "E2", se obtiene amida del ácido 5-amino-4- (5-metil-furan-2-il ) -2- [3- (4-metil-piperazin-l-il) -propilamino] -tieno [2 , 3-d] pirimidin-6-carboxílico ("A45") .

"A46" se obtiene por hidrogenación de "A44" Sin embargo, al realizar el procedimiento según el Ejemplo 1 con 5-metil-2-carboxifuranaldehído como "El" y N-[3-[2-dimetilamino-etoxi) -propil-guanidina como "E2", se obtiene amida del ácido 5-amino-2- [3- (2-dimetilamino-etoxi) -propilamino] -4- (5-metil-furan-2-il) -tieno [2, 3-d]pirimidin-6-carboxílico ("A47") .

A47" Por oxidación de "A8" según métodos conocidos por el especialista, se obtiene amida del ácido 5-amino-4-furan-2-il-2-metansulfonil-tieno [2 , 3-d] pirimidin-6-carboxílico ("A48") . La oxidación se lleva a cabo tal como se describe en el Ejemplo "A32" (d 8,2 (s, 1H) , 7,8 (d, 1H) , 7,6-7,5 (BR, 4H) , 7,0 (m, 1H) , 3,5 (s, 3H) .

"A48" EJEMPLO A: FRASCOS-AMPOLLA PARA INYECTABLES Una solución de 100 g de un principio activo según la invención y 5 g de hidrógeno-fosfato disódico en 3 1 de agua bidestilada se ajusta a un valor de pH 6,5 usando ácido clorhídrico 2 N, se filtra en forma estéril, se transfiere a frascos-ampolla para inyectables, se liofiliza en condiciones estériles y se sella en forma estéril. Cada frasco-ampolla para inyectables contiene 5 mg de principio activo.

EJEMPLO B: SUPOSITORIOS Se mezclan 20g de un compuesto activo de acuerdo con la invención con lOOg de lecitina de soya y 1400g de mantequilla de cacao, se vierten en moldes y luego se dejan enfriar. Cada supositorio contiene 20g de principio activo.

EJEMPLO C: SOLUCIÓN Se prepara una solución de 1 g de un principio activo según la invención, 9,38 g de NaH2P04 · 2 H20, 28,48 g de Na2HP04 · 12 H20 y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 mi de agua bidestilada. La solución se ajusta a un valor de pH 6,8, se completa hasta 1 1 y se esteriliza por irradiación. Esta solución puede utilizarse en forma de gotas oftálmicas.

EJEMPLO D: UNGÜENTO Se mezclan 500 mg de un principio activo según la invención con 99,5 g de vaselina en condiciones asépticas.

EJEMPLO E: COMPRIMIDOS Se comprime una mezcla de 1 kg de principio activo, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de papa, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio de manera convencional para formar comprimidos, de modo tal que cada comprimido contenga 10 mg de principio activo.

EJEMPLO F: GRAGEAS Análogamente al ejemplo E se prensan los comprimidos que luego se recubren de manera convencional con una cobertura de sacarosa, almidón de papa, talco, goma tragacanto y colorante.

EJEMPLO G: CÁPSULAS Se colocan 2 kg de principio activo de. manera convencional en cápsulas de gelatina dura, de modo que cada cápsula contenga 20 mg de principio activo.

EJEMPLO H: AMPOLLAS Una solución de 1 kg de un principio activo según la invención en 60 1 de agua bidestilada se filtra en forma estéril, se transfiere a ampollas, se liofiliza en condiciones estériles y se sella bajo esterilidad. Cada ampolla contiene 10 mg de principio activo.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (18)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Compuestos de la fórmula I caracterizados porque R1 es benzofuranilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, imidazo [1, 2a] piridina, quinolinilo, isoquinolinilo o furanilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido con A y/o Hal , o piridinilo mono-, di- o trisustituido con A y/o Hal, R2 es H, Alk, Het1, Cyc, AlkNH2, AlkNHA, AlkNAA' , AlkOH, AlkOA, AlkCyc, AlkHet1, AlkOAlkOH, AlkO (CH2) mNAA' , AlkCHOH(CH2)mOH, AlkO (CH2) Jíet1, AlkAr o AlkO (CH2) mAr, X es un enlace simple, NH, S o S02 , Alk es alquileno o alquinilo con 1 a 6 átomos de C, en donde 1 a 4 átomos de H pueden estar sustituidos con F, Cl, Br y/o CN, Cyc es cicloalquilo con 3 a 7 átomos de C, en donde 1 a 4 átomos de H pueden estar reemplazados por A, Hal, OH y/u OA, Het1es un heterociclo saturado, insaturado o aromático mono- o bicíclico con 1 a 4 átomos de N, 0 y/o S, que puede estar mono-, di- o trisustituido con A, OH, OA, Hal, S02A y/u =0 (oxígeno del carbonilo) , 5 Ar es fenilo, que no está sustituido o que está mono-, di- o trisustituido con A, OH, OA, Hal, S02NH2, S02NA y/o S02NAA' , A, A' son en cada caso, de modo independiente entre sí, alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, Q en donde uno, dos o tres grupos CH2 que pueden estar reemplazados, de modo independiente entre sí, por grupos - CH=CH- y/o -C=C- y/o 1-5 átomos de H pueden estar reemplazados por F, Cl y/o Br, Hal es F, Cl , Br o I , 5 m es 1 , 2 , 3 ó 4 , así como sus derivados, sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

2. Compuestos de conformidad con la reivindicación 0 1, caracterizados porque R1 es benzofuranilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, imidazo [1 , 2a] iridina , quinolinilo o furanilo no sustituido o mono- o disustituido con A y/o Hal, o piridinilo mono- o 5 disustituido con A y/o Hal, así como sus derivados, solvatos, sales y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

3. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque R2 es H, Alk, Het1, Cyc, AlkNH2, AlkNHA, AlkNAA' , AlkOH, AlkOA, AlkHet1, AlkOAlkOH, AlkO (CH2) mNAA' , AlkO AlkAr o AlkO (CH2) mAr, así como sus derivados, solvatos, sales y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

4. Compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque Alk puede ser metileno, etileno, propileno, butileno, pentileno o hexileno, así como sus derivados, solvatos, sales y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

5. Compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque Cyc es ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano o ciclohexano, que no está sustituido o que puede estar monosustituido con OH u OA, así como sus derivados, solvatos, sales y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

6. Compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque Het1es un heterociclo saturado monocíclico con 1 a 2 átomos de N y/u 0, que puede estar mono- o disustituido con A y/u =0 (oxígeno del carbonilo) , así como sus derivados, solvatos, sales y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

7. Compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizados porque Ar es fenilo que está monosustituido con S02NH2, S02NA o S02NAA' , así como sus derivados, solvatos, sales y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

8. Compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizados porque A, A' son alquilo no ramificado o ramificado con 1-6 átomos de C, en donde uno o dos grupos CH2 pueden estar reemplazados por grupos -CH=CH- y/o -C=C- y/o 1-5 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o Cl, así como sus derivados, solvatos, sales y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

9. Compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizados porque 1 es benzofuranilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, imidazo [1 , 2a] iridina, quinolinilo o furanilo no sustituido o mono- o disustituido con A y/o Hal , o piridinilo mono- o disustituido con A y/o Hal, R2 es H, Alk, Cyc, AlkNH2, AlkNHA, AlkNAA' , AlkOH, AlkOA, AlkHet1, AlkOAlkOH, AlkO (CH2) m AA' , AlkXCH^mHet1, AlkAr o AlkO (CH2) mAr, Alk es metileno, etileno, propileno, butileno, pentileno o hexileno, Cyc es ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano o ciclohexano, que no está sustituido o que puede estar monosustituido con OH, Het1es un heterociclo saturado monocíclico con 1 a 2 átomos de N y/u 0, que puede estar mono- o disustituido con A y/u =0 (oxígeno del carbonilo) , Ar es fenilo que no está sustituido o que está monosustituido con S02NH2, S02NA o S02NAA' , A, A' son alquilo no ramificado o ramificado con 1-6 átomos de C, en donde uno o dos grupos CH2 pueden estar reemplazados por grupos -CH=CH- y/o -C=C- y/o 1-5 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o Cl, Hal es F, Cl , Br o I , m es 1 , 2 , 3 , 4 , ? es 0, 1, 2, 3, 4, así como sus derivados, solvatos, sales y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

10. Compuestos caracterizados porque son seleccionados del grupo amida del ácido 5-amino-2-ciclopropil-4- (5-metil-furan-2-il) -tieno [2, 3-d] pirimidin-6-carboxílico ("Al"), amida del ácido 5-amino-2-ciclopropil-4- ( 6-metil-piridin-2-il) -tieno [2 , 3-d] irimidin-6- carboxílico ("A2"), amida del ácido 5-amino-4-benzofuran-2-il-2-ciclopropil-tieno [2 , 3-d] pirimidin-6-carboxílico ( "A3" ) , amida del ácido 5-amino-2-ciclopropil-4- (4 , 5-dimetil-furan-2-il ) -tieno [2 , 3-d] irimidin-6-carboxílico ("A4") , amida del ácido 5-amino-2-ciclopropil-4-furan-2-il-tieno [2 , 3-d] pirimidin-6-carboxílico ("A5") . amida del ácido 5-amino-2-ciclopropil-4-imidazo [1 , 2-a] piridin-2-il-tieno [2 , 3-d] pirimidin-6-carboxílico ("A6"), amida del ácido 5-amino-4-benzotiazol-2-il-2-ciclopropil-tieno [2 , 3-d] pirimidin-6-carboxílico ( "A7" ) , amida del ácido 5-amino-4-furan-2-il-2-metilsulfanil-tieno [2 , 3-d] pirimidin-6-carboxílico ( "A8" ) , amida del ácido 5-amino-4-benzofuran-2-il-2- metilsulfanil-tieno [2 , 3-d] pirimidin-6-carboxílico ("A9") , amida del ácido 5-amino-4- (5-metil-furan-2-il) -2 metilsulfanil-tieno [2 , 3-d] irimidin-6-carboxílico ( "A10" ) , amida del ácido 2 , 5-diamino-4-furan-2-il-tieno [2 , 3 d] pirimidin-6-carboxílico ("All"), amida del ácido 2 , 5-diamino-4- (5-metil-furan-2-il) tieno [2 , 3-d] irimidin-6-carboxílico ( "Alia" ) , amida del ácido 2 , 5-diamino-4-benzofuran-2-il tieno [2 , 3-d] pirimidin-6-carboxílico ( "A12" ) , amida del ácido 5-amino-4-benzofuran-2-il-2-piridin 3-il-tieno [2 , 3-d] irimidin-6-carboxílico ("A13") , amida del ácido 5-amino-4- (6-metil-piridin-2-il) -2 piridin-3-il-tieno [2 , 3-d] pirimidin-6-carboxílico ("A14"), amida del ácido 2 , 5-diamino-4-quinolin-6-il tieno [2 , 3-d] pirimidin-6-carboxílico ("A15") amida del ácido 5-amino-2- ( 3 , 5-dimetil-pirazol-l-il ) 4-furan-2-il-tieno [2 , 3-d] pirimidin-6-carboxílico ( "A16" ) , amida del ácido 2 , 5-diamino-4- ( 5-metil-furan-2-il ) tieno [2 , 3-d] pirimidin-6-carboxílico ( "A17" ) , amida del ácido 5-amino-4- (6-metil-piridin-2-il) -2 piridin-2-il-tieno [2 , 3-d] pirimidin-6-carboxílico ( "A18" ) , amida del ácido 5-amino-4- (5-metil-furan-2-il) -2 pirazol-l-il-tieno [2 , 3-d] pirimidin-6-carboxílico ("A19") , amida del ácido 2 , 5-diamino-4- (6-metil-piridin-2-il) tieno [2 , 3-d] pirimidin-6-carboxílico ("A20"), amida del ácido 5-amino-4-benzofuran-2-il-2-morfolin-4-il-tieno [2 , 3-d] pirimidin-6-carboxílico ("A21") , amida del ácido 2 , 5-diamino-4- (4 , 5-dimetil-furan-2-il) -tieno [2 , 3-d] irimidin-6-carboxílico ( "A22" ) , amida del ácido 5-amino-4- (4 , 5-dimetil-furan-2-il) -2-piridin-2-il-tieno [2 , 3-d] irimidin-6-carboxílico ("A23") , amida del ácido 5-amino-4-benzofuran-2-il-2-piridin-2-il-tieno [2 , 3-d] pirimidin-6-carboxílico ( "A24" ) , amida del ácido 5-amino-2-ter-butil-4-furan-2-il tieno [2 , 3-d] pirimidin-6-carboxílico ("A25"), amida del ácido 5-amino-2-ter-butil-4- (5-metil-furan-2-il) -tieno [2 , 3-d] pirimidin-6-carboxílico ( "A26" ) , amida del ácido 5-amino-4-benzofuran-2-il-2-metil tieno [2 , 3-d] pirimidin-6-carboxílico ("A27") , amida del ácido 5-amino-4-furan-2-il-2-metilamino tieno [2 , 3-d] irimidin-6-carboxílico ("A28") , amida del ácido 5-amino-4-benzofuran-2-il-2 metilamino-tieno [2 , 3-d] pirimidin-6-carboxílico ("A29") , amida del ácido 5-amino-4- (4 , 5-dimetil-furan-2-il) -2 metil-tieno [2 , 3-d] pirimidin-6-carboxílico ("A30"), amida del ácido 5-amino-4-furan-2-il-2-metil tieno [2 , 3-d] pirimidin-6-carboxílico ("A31") , amida del ácido 5-amino-2-metansulfonil-4- (5-metil furan-2-il ) -tieno [2 , 3-d] pirimidin-6-carboxílico ("A32") , amida del ácido 5-amino-2-ter-butil-4- (6-metil piridin-2-il) -tieno [2 , 3-d] pirimidin-6-carboxílico ("A33") , amida del ácido 5-amino-2-metilamino-4- (5-metil-furan-2-il) -tieno [2 , 3-d] irimidin-6-carboxílico ( "A34" ) , amida del ácido 5-amino-2- ( 3-dimetilamino-propilatnino) -4- (5-metil-furan-2-il) -tieno [2 , 3-d] pirimidin-6-carboxílico ("A35"), amida del ácido 5-amino-2- (4-etansulfonil-piperazin 1-il) -4- (5-metil-furan-2-il) -tieno [2 , 3-d] pirimidin-6-carboxílico ("A36"), amida del ácido 5-amino-2- (3-hidroxi-propilamino) -4 ( 6-metil-piridin-2-il ) -tieno-d [2 , 3-d] irimidin-6-carboxílico ("A37") , amida del ácido 5-amino-2- (4-dimetilamino butilamino) -4- ( 5-metil-furan-2-il ) -tieno [2 , 3-d] pirimidin-6-carboxílico ("A38"), amida del ácido 5-amino-4-benzotiazol-2-il-2 metilamino-tieno [2 , 3-d] pirimidin-6-carboxílico ("A39") , amida del ácido 5-amino-4-benzofuran-2-il-2- (2 dietilamino-etilamino) -tieno [2 , 3-d] pirimidin-6-carboxílico ("A40") , amida del ácido 5-amino-4-benzo [b] tiofen-2-il-2 morfolin-4-il-tieno [2 , 3-d] irimidin-6-carboxílico ( "A41" ) , amida del ácido 2-alilamino-5-amino-4- ( 5-metil-furan 2-il) -tieno [2 , 3-d] pirimidin-6-carboxílico ("A42") , amida del ácido 5-amino-4- (4 , 5-dimetil-furan-2-il) -2 (3 , 5-dimetil-pirazol-l-il) -tieno [2 , 3-d] pirimidin-6-carboxílico ("A43"), amida del ácido 5-amino-2- (3-benciloxi-propilamino) 4- ( 5-metil-furan-2-il ) -tieno [2 , 3-d] pirimidin-6-carboxílico ("A44"), amida del ácido 5-amino-4- ( 5-metil-furan-2-il ) -2- [3 (4-metil-piperazin-l-il) -propilamino] -tieno [2 , 3-d] pirimidin-6-carboxílico ("A45"), amida del ácido 5-amino-2- (3-hidroxi-propilamino) -4 (5-metil-furan-2-il) -tieno [2 , 3-d] pirimidin-6-carboxílico ( "A46" ) , amida del ácido 5-amino-2- [3- (2-dimetilamino etoxi) propilamino] -4- (5-metil-furan-2-il) -tieno [2 , 3-d] pirimidin-6-carboxílico ("A47") , amida del ácido 5-amino-4-furan-2-il-2-metansulfonil tieno [2 , 3-d] irimidin-6-carboxílico ( "A48" ) , amida del ácido 2-alilamino-5-amino-4- (6-metil piridin-2-il ) -tieno [2 , 3-d] pirimidin-6-carboxílico ("A50") , amida del ácido 5-amino-4- (5-metil-furan-2-il ) -2 morfolin-4-il-tieno [2 , 3-d] pirimidin-6-carboxílico ("A51"), amida del ácido 5-amino-4- (6-metil-piridin-2-il) -2 prop-2-inilamino-tieno [2 , 3-d] pirimidin-6-carboxílico ( "A52" ) amida del ácido 5-amino-4- (6-metil-piridin-2-il) -2 morfolin-4-il-tieno [2 , 3-d] pirimidin-6-carboxílico ( "A53" ) , amida del ácido 5-amino-2- ( 3-benziloxi-propilamino) 4- (6-metil-piridin-2-il) -tieno [2 , 3-d] irimidin-6-carboxílico ( "?54" ) , amida del ácido 5-amino-2-ciclopropil-4- (5-fluoro-piridin-2-il) -tieno [2 , 3-d] pirimidin-6-carboxílico ( "A55" ) , amida del ácido 5-amino-2- (2-ciano-etilamino) -4- (6-metil-piridin-2-il) -tieno [2 , 3-d] irimidin-6-carboxílico ("A56") y amida del ácido 5-amino-4- (5-metil-furan-2-il) -2- (2-morfolin-4-il-etilamino) -tieno [2 , 3-d] pirimidin-6- carboxílico ("A57"), así como sus derivados, solvatos, sales y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

11. Procedimiento para preparar compuestos de la fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1 a 10, así como sus derivados, sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque sirve para preparar un compuesto de la fórmula I se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II R1 en donde R1 tiene el significado indicado en la fórmula I, con un compuesto de la formule en un compuesto de la fórmula IV y el compuesto de la fórmula IV se hace reaccionar un compuesto de la fórmula V en donde X y R2 tienen los significados indicados en fórmula I, en un compuesto de la fórmula VI en donde Z es un grupo OH, el grupo OH se convierte eventualmente en un grupo OH reactivo o se cambia por un halógeno, y el compuesto de la fórmula VI se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula VII en donde R1, R2 y X tienen los significados indicados en la fórmula I, y el compuesto de la fórmula VIII obtenido luego se cicla en el compuesto de la fórmula I y/o se convierte una base o un ácido de la fórmula I en una de sus sales .

12. Medicamento que contiene al menos un compuesto de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1 a 10 y/o sus derivados, solvatos, sales y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque incluye sus mezclas en todas las proporciones, así como eventualmente coadyuvantes y/o excipientes.

13. Uso de compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1 a 10, así como sus derivados, sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, para preparar un medicamento para el tratamiento y/o el combate de cáncer, crecimiento tumoral, crecimiento de metástasis, fibrosis, reestenosis, infección por VIH, Alzheimer, aterosclerosis , y/o para estimular la curación de heridas.

14. Uso de conformidad con la reivindicación 13, en donde el tumor está seleccionado del grupo de tumores del epitelio escamoso, las vejigas, el estómago, los ríñones, la cabeza y el cuello, el esófago, el cuello uterino, la tiroides, el intestino, el hígado, el cerebro, la próstata, el tracto urogenital, el sistema linfático, el estómago, la laringe, el pulmón, adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de células pequeñas, cáncer de páncreas, glioblastoma, carcinoma de colon, carcinoma de mama tumor del sistema sanguíneo e inmunitario leucemia mielocítica aguda, leucemia mielocítica crónica, leucemia linfática aguda, leucemia linfática crónica.

15. Uso de compuestos de conformidad con la reivindicación 10 y/o sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables para preparar un medicamento para el tratamiento de tumores sólidos, en donde se administra una cantidad de eficacia terapéutica de un compuesto de la fórmula I en combinación con un compuesto del grupo de 1) modulador de receptores de estrógenos, 2) modulador de receptores de andrógenos, 3) modulador de receptores de retinoides, 4) citotóxico, 5) agente antiproliferativo, 6) inhibidor de la prenil proteína transferasa, 7) inhibidor de la HMG-CoA-reductasa, 8) inhibidor de la proteasa de VIH, 9) inhibidor de la transcriptasa inversa, así como 10) otro inhibidor de la angiogénesis .

16. Uso de compuestos de conformidad con la reivindicación 10 y/o sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables para preparar un medicamento para el tratamiento de tumores sólidos, en donde se administra una cantidad de eficacia terapéutica de un compuesto de la fórmula I en combinación con radioterapia y un compuesto del grupo de 1) modulador de receptores de estrógenos, 2) modulador de receptores de andrógenos, 3) modulador de receptores de retinoides, 4) citotóxico, 5) agente antiproliferativo, 6) inhibidor de la prenil proteína transferasa, 7) inhibidor de la HMG-CoA-reductasa, 8) inhibidor de la proteasa de VIH, 9) inhibidor de la transcriptasa inversa, así como 10) otro inhibidor de la angiogénesis.

17. Medicamento que contiene al menos un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y/o sus derivados, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, caracterizado porque incluye sus mezclas en todas las proporciones, y al menos otro principio activo medicamentoso .

18. Kit caracterizado porque esta compuesto por envases separados de (a) una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y/o sus derivados, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones , y (b) una cantidad efectiva de otro principio activo medicamentoso .