EP2260044A2 - Thienopyrimidine - Google Patents

Thienopyrimidine

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Publication number
EP2260044A2
EP2260044A2 EP09731280A EP09731280A EP2260044A2 EP 2260044 A2 EP2260044 A2 EP 2260044A2 EP 09731280 A EP09731280 A EP 09731280A EP 09731280 A EP09731280 A EP 09731280A EP 2260044 A2 EP2260044 A2 EP 2260044A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
pyrimidine
amino
thieno
carboxylic acid
acid amide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP09731280A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Guenter Hoelzemann
Hartmut Greiner
Christiane Amendt
Frank Zenke
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Publication of EP2260044A2 publication Critical patent/EP2260044A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention relates to compounds and to the use of compounds in which the inhibition, regulation and / or modulation of the signal transduction of kinases, in particular the TGF-beta receptor kinases, also plays a role, pharmaceutical compositions containing these compounds, as well as the use of the 5 compounds for the treatment of kinase-related diseases.
  • Transforming growth factor beta is the prototype of the TGF-beta superfamily, a family of highly conserved, pleiotrophic growth factors that play important roles during embryonic development as well as in the adult organism. In mammals, three isoforms of TGF-beta (TGF-beta 1, 2 and 3) have been identified, with TGF-beta 1 being the most abundant isoform (Kingsley (1994)
  • TGF-beta 3 is e.g. only in mesenchymal * 5
  • TGF-beta 1 is found in mesenchial and epithelial cells.
  • TGF-beta is synthesized as a preproprotein and delivered in an inactive form to the extracellular matrix (Derynck (1985) Nature 316: 701-705; Bottinger (1996) PNAS0 93: 5877-5882).
  • one of the 4 isoforms of the latent TGF-beta binding protein may also be bound to TGF-beta ( Gentry (1988) Mol Cell Biol 8: 4162-4168, Munger (1997) Kindey Int 51: 1376-1382).
  • TGF-beta a latent TGF-beta binding protein
  • TGF- beta necessary activation of the inactive complex is not yet fully understood.
  • proteolytic processing eg by plasmin, plasma transglutaminase or thrombospondin, is certainly necessary (Munger (1997) Kindey Int 51: 1376-1382).
  • the activated ligand TGF-beta mediates its biological activity via three membrane-bound TGF-beta receptors, the ubiquitously expressed type I and type II receptors and the type III receptors betaglycan and endoglin, the latter being expressed only in endothelial cells (Gougos (1990) J Biol Chem 264: 8361-8364, Loeps-Casillas (1994) J Cell Biol 124: 557-568). Both type III TGF-beta receptors lack an intracellular kinase domain that allows signal transduction into the cell.
  • type III TGF-beta receptors bind all three TGF-beta isoforms with high affinity and also type II TGF-beta receptor has a higher affinity for ligands bound to type III receptor, the biological function presumably exists in the regulation of the availability of ligands for type I and type II TGF-beta receptors (Lastres (1996) J Cell Biol
  • Type II TGF-beta receptor binds TGF-beta, whereupon the type I TGF-beta receptor is recruited to this signal-relaying complex.
  • the serine / threonine kinase domain of the type II receptor is constitutively active and can phosphorylate seryl residues in the so-called GS domain of the type I receptor in this complex.
  • SMAD proteins serve as substrates for all TGF-beta family receptor kinases.
  • R-SMADs receptor-associated SMADs
  • SMAD1 receptor-associated SMADs
  • SMAD2 and SMAD3 are the TGF-beta specific signaling mediators.
  • TGF-beta receptor-associated SMADs
  • TGF-beta The spectrum of functions of TGF-beta is broad and depends on cell type and differentiation status (Roberts (1990)
  • TGF-beta plays an important role in various biological processes. During embryonic development, it is expressed at sites of morphogenesis, and particularly at sites of epithelial-mesenchymal interaction, where it induces important differentiation processes (Pelton (1991) J Cell Biol 115: 1091-1105). TGF-beta also plays a key role in self-renewal and maintenance of an undifferentiated state of stem cells (Mishra (2005) Science 310: 68-71). In addition, TGF-beta also fulfills important functions in the regulation of the immune system.
  • TGF-beta thus suppresses inflammatory reactions and thus helps to avoid excessive immune reactions (Bogdan (1993) Ann NY Acad Sci 685: 713-739, summarized in Letterio (1998) Annu Rev Immunol 16: 137-161).
  • Another function of TGF-beta is the regulation of cell proliferation.
  • TGF-beta inhibits the growth of cells of endothelial, epithelial and hematopoietic origin but promotes the growth of cells of mesenchymal origin (Tucker (1984) Science 226: 705-707, Shipley (1986) Cancer Res 46: 2068-2071 Shipley (1985) PNAS 82: 4147-4151).
  • Another important function of TGF-beta is the regulation of cellular adhesion and cell-cell interactions.
  • TGF-beta promotes the construction of the extracellular matrix by the induction of extracellular matrix proteins such as fibronectin and collagen.
  • TGF-beta reduces the expression of matrix-degrading metalloproteases and inhibitors of metalloproteases (Roberts (1990) Ann
  • TGF-beta plays an important role in many physiological conditions such as wound healing and in pathological processes such as cancer and fibrosis.
  • TGF-beta is one of the key growth factors in wound healing (summarized in O 'Kane (1997) Int J Biochem Cell Biol 29: 79-89). During the granulation phase, TGF-beta is bound to the
  • TGF-beta then regulates its own production in macrophages and induces the secretion of other growth factors, e.g. through monocytes.
  • the most important functions during wound healing include the
  • TGF-beta mediated effects, in particular the regulation of the production of extracellular matrix (ECM) for fibrosis or in the skin can lead to scars (Border (1994) N Engl J Med 331: 1286-1292).
  • ECM extracellular matrix
  • TGF-beta also plays an important role in liver fibrosis.
  • the activation of the hepatic stellate cells (hepatic stellate cell), which is essential for the development of liver fibrosis, into myofibroblasts, the main producer of the extracellular matrix in the context of the
  • TGF-beta development of liver cirrhosis is stimulated by TGF-beta. Again, disruption of the TGF-beta signaling pathway has been shown to reduce fibrosis in experimental models (Yata (2002) Hepatology 35: 1022-1030, Arias (2003) BMC Gastroenterol 3:29) Q TGF-beta also plays a key role on carcinogenesis (reviewed in Derynck (2001) Nature Genetics: 29: 117-129; Elliott (2005) J Clin One 23: 2078-2093). In early stages of cancer development, TGF-beta counteracts carcinogenesis. This tumor suppressive effect is mainly due to the ability
  • TGF-beta inhibit the division of epithelial cells. in the In contrast, TGF-beta promotes cancer growth and metastasis in late tumor stages. This can be attributed to the fact that most epithelial tumors develop resistance to the growth-inhibiting effect of TGF-beta and TGF-beta simultaneously supports the growth of cancer cells via other mechanisms. These mechanisms include the promotion of angiogenesis, the immunosuppressive effect that assists tumor cells in circumventing the control function of the immune system (immuno-surveillance) and the promotion of invasiveness and
  • Conditions "characterized by increased TGF- ⁇ activity” include such conditions where TGF- ⁇ synthesis is so stimulated
  • TGF- ⁇ is present at elevated levels, or wherein the latent TGF- ⁇ protein is undesirably activated or converted to the active TGF- ⁇ protein, or wherein the TGF- ⁇ receptors are upregulated, or wherein the TGF-ß protein increased binding to cells
  • enhanced activity refers to any condition in which the biological activity of TGF- ⁇ is undesirably high, regardless of the cause.
  • Fibroproliferative disorders specifically include renal disorders associated with unregulated TGF- ⁇ activity, and severe fibrosis, including glomerulonephritis (GN), such as mesangial proliferative GN, immune GN, and crescent GN.
  • GN glomerulonephritis
  • Other kidney conditions include diabetic nephropathy, renal interstitial fibrosis, renal fibrosis
  • Transplant patients receiving cyclosporine and HIV-associated nephropathy include progressive systemic sclerosis, polymyositis, scleroderma, dermatomyositis, eosinophilic fascitis, morphea, or those associated with the occurrence of Raynaud's syndrome.
  • Pulmonary fibrosis, the Excessive TGF- ⁇ activity includes adult respiratory distress syndrome, idiopathic pulmonary fibrosis, and interstitial pulmonary fibrosis, often associated with autoimmune disorders, such as systemic lupus erythematosus and scleroderma, chemical contact, or allergies.
  • Another autoimmune disorder associated with fibroproliferative properties is rheumatoid arthritis.
  • Ocular disorders associated with a fibroproliferative condition include proliferative vitreoretinopathy associated with a
  • Retinal repair surgery cataract extraction with intraocular lens implantation, and post-glaucoma drainage surgery, and is associated with TGF- ⁇ 1 overproduction.
  • Fibrosis disorders associated with TGF- ⁇ 1 overproduction can be subdivided into chronic conditions such as kidney, lung and liver fibrosis and more acute conditions such as skin scarring and restenosis (Chamberlain, J. Cardiovascular Drug Reviews, 19 (4): 329-344).
  • the synthesis and secretion of TGF- ⁇ 1 by tumor cells can also lead to immunosuppression, as observed in patients with aggressive brain or breast tumors (Arteaga, et al., (1993) J. Clin. Invest. 92: 2569-2576).
  • the course of Leishmania infection in mice is drastically altered by TGF- ⁇ 1 (Barral-Netto, et al. (1992) Science 257: 545-547).
  • TGF- ⁇ 1 worsened the disease, whereas TGF- ⁇ 1 antibodies halted the progression of the disease in genetically susceptible mice. Genetically resistant mice became susceptible to Leishmania infection upon administration of TGF- ⁇ 1.
  • TGF-ß1 is an important mediator in the
  • TGF-ß1 leads to the formation of skin scar tissue.
  • TGF- ⁇ 1 may be a factor in the progressive thickening of the arterial wall, which is caused by the proliferation of smooth muscle cells and the deposition of extracellular matrix in the artery after the balloon vessel plastic.
  • the diameter of the resealed artery can be reduced by 90% due to this thickening, and since most of the reduction in diameter is on the extracellular matrix and not on the
  • TGF- ⁇ 1 gene expression was associated with both extracellular matrix synthesis and hyperplasia (Nabel, et al., 1993). Proc Natl. Acad., USA 90: 10759-10763). TGF- ⁇ 1-induced hyperplasia was not as extensive as that induced with PDGF-BB, but the extracellular matrix was more pronounced with TGF- ⁇ 1 transfectants. There was no deposition of extracellular matrix in FGF-1 induced hyperplasia in this gene transfer model in pigs (Nabel (1993) Nature 362: 844-846).
  • TGF-ß1 has been associated with angiogenesis, metastasis and poor prognosis in human prostate and advanced colorectal cancer (Wikstrom, P., et al. (1988) Prostate 37; 19-29; Saito, H., et al.
  • TGF- ⁇ 1 transforming growth factor ⁇
  • TGF- ⁇ transforming growth factor ⁇
  • TGF- ⁇ signaling pathway Leukocyte subpopulation with disrupted TGF- ⁇ signaling pathway in the tumor-bearing host provides a powerful tool for immunotherapy of cancer.
  • a transgenic animal model with an interrupted TGF- ⁇ signaling pathway in T cells can eradicate a normally lethal TGF- ⁇ overexpressing lymphoma tumor, EL4 (Gorelik and Flavell, (2001) Nature Medicine 7 (10): 1118-1122 ).
  • EL4 normally lethal TGF- ⁇ overexpressing lymphoma tumor
  • EL4 normally lethal TGF- ⁇ overexpressing lymphoma tumor, EL4 (Gorelik and Flavell, (2001) Nature Medicine 7 (10): 1118-1122 ).
  • Down-regulation of TGF- ⁇ secretion in tumor cells results in the restoration of immunogenicity in the host, whereas T-cell insensitivity to TGF- ⁇ results in accelerated differentiation and autoimmunity, the elements of which may be required to express the self-antigen Tumors in a tolerant host.
  • TGF-ß neutralizing
  • Antibody could reverse the effect in culture, indicating that TGF- ⁇ signaling pathway inhibitors may be useful in reversing the immunosuppression present in this proportion of HIV patients.
  • TGF- ⁇ 1 may act as a powerful tumor suppressor and may mediate the effects of some chemopreventive agents.
  • tumor cells appear to be dependent on TGF- ⁇ -dependent growth inhibition parallel to the appearance of biologically active TGF- ⁇ in the microenvironment revoke.
  • the dual tumor suppressor role of TGF- ⁇ was most clearly demonstrated in a transgenic system overexpressing TGF- ⁇ in keratinocytes. Although transgenics were more resistant to the formation of benign skin lesions, the rate of metastasis conversion in the transgenes was dramatically increased (Cui, et al. (1996) Cell 86 (4): 531-42).
  • TGF- ⁇ 1 The production of TGF- ⁇ 1 by malignant cells in primary tumors appears to increase with progressive stages of tumor progression. Studies in many major epithelial cancers suggest that increased production of TGF- ⁇ by human cancer occurs as a relatively late event during tumor progression. In addition, this tumor-associated TGF- ⁇ helps the tumor cells to a selective advantage and promotes tumor progression.
  • TGF-ß The effects of TGF-ß on cell-cell and cell stroma
  • Tumor-associated TGF- ⁇ may allow tumor cells to escape immune surveillance as it is a potent inhibitor of clonal expansion of activated lymphocytes. It has also been shown that TGF- ⁇ inhibits the production of angiostatin. Cancer therapy modalities, such as radiation therapy and chemotherapy, induce the production of activated TGF- ⁇ in the tumor, causing the tumor
  • TGF-ß growth-inhibitory effects
  • these anti-cancer treatments increase the risk and accelerate the development of tumors with increased growth and invasiveness.
  • agents that target TGF-ß-mediated signal transduction may be a very efficient therapeutic strategy. It has been shown that the resistance of tumor cells to TGF-ß renders much of the cytotoxic effects of radiation therapy and chemotherapy ineffective, and the treatment-dependent activation of TGF- ⁇ in the stroma may even be detrimental, as it causes the Makes microenvironment more conductive to tumor progression and contributes to tissue damage leading to fibrosis.
  • the development of TGF- ⁇ signal transduction inhibitors probably has an advantage for the treatment of advanced cancer alone and in combination with other therapies.
  • TGF- ⁇ is also useful against atherosclerosis (TA McCaffrey: TGF- ⁇ s and TGF- ⁇ Receptors in Atherosclerosis: Cytokines and Growth Factor Reviews 2000, 11, 103-114) and Alzheimer's Disease (Masliah, E., Ho, G . Wyss-
  • T . Functional Route of TGF- ⁇ in Alzheimer's Disease Microvascular Injury: Lessons from Transgenic Mice: Neurochemistry International 2001, 39, 393-400).
  • Salts with good compatibility have very valuable pharmacological properties.
  • the compounds of the invention preferably exhibit beneficial biological activity which is readily detectable in enzyme-based assays, for example assays as described herein.
  • the compounds of the invention preferably exhibit and effect an inhibiting effect, usually documented by IC 50 values in a suitable range, preferably in the micromolar range, and more preferably in the nanomolar range.
  • IC 50 values usually documented by IC 50 values in a suitable range, preferably in the micromolar range, and more preferably in the nanomolar range.
  • these signaling pathways are relevant to various diseases. Accordingly, the invention
  • the present invention therefore relates to compounds according to the invention as promoters or inhibitors, preferably as inhibitors of the signaling pathways described herein.
  • the preferred subject matter of the invention are therefore compounds according to the invention as promoters or inhibitors, preferably as inhibitors of the TGF- ⁇ signaling pathway.
  • a further object of the present invention is the use of one or more compounds of the invention in the treatment and / or prophylaxis of diseases, preferably the diseases described herein caused by an increased TGF-beta activity, mediated and / or propagated.
  • the present invention therefore relates to compounds according to the invention as medicaments and / or active pharmaceutical ingredients in the treatment and / or prophylaxis of said diseases and the
  • the host or patient may be of any mammalian species, e.g. B. one
  • mice Mice, rats and hamsters; Rabbits; Horses, cattle, dogs, Cats, etc. Animal models are of interest for experimental studies, providing a model for the treatment of human disease.
  • the susceptibility of a particular cell to treatment with the compounds of the invention can be determined by testing in vitro. Typically, a culture of the cell is combined with a compound of the invention at various concentrations for a period of time sufficient to allow the active agents to induce cell death or inhibit migration, usually between about one hour and one week. For testing in vitro, cultured cells from a biopsy sample can be used. The viable cells remaining after treatment are then counted.
  • the dose will vary depending on the specific compound used, the specific disease, the patient status, etc. Typically, one therapeutic dose will be sufficient to eliminate the unwanted cell.
  • Treatment is generally continued until there is a significant reduction, e.g. B. at least about 50% reduction in cell load and can be continued until essentially no more unwanted cells are detected in the body.
  • suitable models or model systems have been developed by various scientists, eg, cell culture models (eg, Khwaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93) and models of transgenic animals (eg, White et al , Oncogene, 2001, 20, 7064-7072).
  • cell culture models eg, Khwaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93
  • models of transgenic animals eg, White et al , Oncogene, 2001, 20, 7064-7072.
  • interactive connections can be made can be used to modulate the signal (eg, Stephens et al., Biochemical J., 2000, 351, 95-105).
  • the compounds according to the invention can also be used as reagents for testing kinase-dependent signal transduction pathways in animals and / or cell culture models or in the clinical diseases mentioned in this application.
  • kinase activity is a technique well known to those skilled in the art.
  • Generic Assay Systems for Determining Kinase Activity with Substrates e.g. Histone (eg Alessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, pages 333-338) or the myelin basic protein are described in the literature (eg Campos-Gonzalez, R. and Glenney, Jr., JR 1992, J. Biol. Chem. 267, page 14535).
  • Phospho-AK phospho-antibodies
  • the phospho-AK binds only the phosphorylated substrate. This binding is detectable by chemiluminescence with a second peroxidase-conjugated anti-sheep antibody (Ross et al., 2002, Biochem J., just prior to publication, manuscript BJ20020786).
  • WO2007 / 084560 describes other thienopyrimidines for the inhibition of TNF-alpha, PDE4 and B-RAF.
  • the invention relates to compounds of the formula I.
  • R 1 unsubstituted or on. two or dr
  • Hal is substituted benzofuranyl, benzothiazolyl, benzothiophenyl, imidazo [1, 2a] pyridine, quinolinyl, isoquinolinyl or furanyl, or mono-, di- or trisubstituted by A and / or Hal, pyridinyl, R 2 is H, Alk, Het 1 , Cyc, AlkNH 2 , AlkNHA, AlkNAA 1 , AlkOH, AlkOA,
  • X is a simple bond, NH, S or SO 2 ,
  • Alk alkylene having 1 to 6 C atoms, in which 1 to 4 H atoms may be replaced by F, Cl and / or Br, Cyc cycloalkyl having 3 to 7 C atoms, wherein 1 to 4 H atoms represented by A,
  • HaI, OH and / or OA can be replaced,
  • Het 1 is a mono- or binuclear saturated, unsaturated or aromatic heterocycle having 1 to 4 N, O and / or S atoms which is mono-, di- or trisubstituted by A, OH, OA, Hal,
  • Ar phenyl which is unsubstituted or mono-, di- or trihydric
  • A, A ' are each independently of one another straight or branched alkyl having 1-10 C atoms, in which one, two or three
  • the invention also relates to the optically active forms
  • Solvates of the compounds are understood to mean additions of inert solvent molecules to the compounds which form due to their mutual attraction. Solvates are e.g. Mono or dihydrate or alcoholates.
  • compositions are understood, for example, as the salts of the compounds according to the invention as well as so-called prodrug compounds.
  • the term "effective amount” means the amount of a drug or pharmaceutical agent that elicits a biological or medical response in a tissue, system, animal or human, e.g. sought or desired by a researcher or physician.
  • the term "therapeutically effective amount” means an amount which, compared to a corresponding subject who has not received this amount, results in: improved curative treatment, cure, prevention or elimination of a disease, a disease, a disease state, a disease Suffering, a disorder or side effects or even the reduction of the progression of a disease, a disease or a disorder.
  • terapéuticaally effective amount also includes the
  • the invention also provides mixtures of the compounds according to the invention, e.g. Mixtures of two diastereomers, e.g. in the ratio 1: 1, 1: 2, 1: 3, 1: 4, 1: 5, 1: 10, 1: 100 or 1: 1000. These are particularly preferably mixtures of stereoisomeric compounds.
  • the invention relates to the compounds of the formula I and their salts and to a process for the preparation of compounds of the formula I according to claims 1 to 7 and their pharmaceutically usable Derivatives, solvates, salts, tautomers and stereoisomers, characterized in that
  • R 1 has the meaning given in formula I, with a
  • Z is an OH group, the OH group optionally converted into a reactive OH group or exchanged for a halogen, and the compound of formula VI with a compound of formula VII
  • R 1 , R 2 and X are those given in formula I.
  • a base or acid of formula I is converted into one of its salts.
  • X is a single bond.
  • X is NH.
  • X is S.
  • X is SO 2 .
  • A is particularly preferred
  • Cyc is, independently of other substitutions, cycloalkyl and is preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl. Particularly preferred is cyclopropyl.
  • Alk is C1-C1 0 alkylene, preferably methylene, ethylene, propylene, butylene, pentylene, hexylene, heptylene, octylene, nonylene or decylene, isopropylene, isobutylene, sec. Butylene, 1-, 2- or 3-methylbutylene, 1, 1-, 1, 2- or 2,2-dimethylpropylene, 1-ethylpropylene, 1-, 2-, 3- or 4-
  • Methylpentylene 1,1,1-, 1, 2-, 1, 3-, 2,2-, 2,3- or 3,3-dimethylbutylene, 1- or 2-ethylbutylene, 1-ethyl-1-methylpropylene, 1- Ethyl 2-methylpropylene, 1, 1, 2 or 1, 2,2-trimethylpropylene.
  • C 1 -C 6 alkylene more preferably methylene, ethylene, propylene, butylene, pentylene or
  • CrC 6 is aklinyl, such as methinyl, ethynyl,
  • a preferred alkynyl is the propynyl.
  • Ar means e.g. Phenyl, o-, m- or p-tolyl, o-, m- or p-ethylphenyl, o-, m- or p-propylphenyl, o-, m- or p-isopropylphenyl, o-, m- or p- tert-butylphenyl, o-, m- or p-hydroxyphenyl, o-, m- or p-methoxyphenyl, o-, m- or p-ethoxyphenyl, o-, m- or p-fluorophenyl, o-, m- or p-bromophenyl, o-, m- or p-chlorophenyl, o-, m- or p-sulfonamidophenyl, o-, m- or p- (N-methyl-sulfon
  • Chloro-6-methoxyphenyl or 2,5-dimethyl-4-chlorophenyl Chloro-6-methoxyphenyl or 2,5-dimethyl-4-chlorophenyl.
  • Ar is preferably unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by A, OH, OA, Hal, SO 2 NH 2 , SO 2 NA and / or SO 2 NAA 'substituted phenyl. Particularly preferred as Ar is unsubstituted or monosubstituted by SO 2 NH 2 , SO 2 NA or SO 2 NAA 'phenyl.
  • R 1 represents , for example, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-quinolinyl or isoquinolinyl, 2-, 4-, 5-, 6- or 7- Benzothiazolyl, benzofuran-2-, 3-, 4-, 5-, 6- or 7-yl, benzothiophene-2-, 3-, 4-, 5-, 6- or 7-yl, 2-, 3- or 4-yl Furanyl, imidazo [1,2-a] pyridine-2-, 3-, 4-, 5-, 6- or 7-yl or pyridine-2-, 3-, 4- or 5-yl, is particularly preferred Quinolin-6-yl, benzothiazol-2-yl, benzofuran-2-yl, benzothiophen-2-yl, imidazo [1, 2a] pyridin-2-yl and furan-2-yl. Especially preferred is 6-methyl
  • Het 1 preferably denotes a monocyclic saturated or aromatic heterocycle having 1 to 2 N and / or O atoms which may be monosubstituted or disubstituted by A, OH, OA, Hal, SO 2 A and / or OO (carbonyl oxygen) can.
  • the compounds of formula I may possess one or more chiral centers ⁇ r- and therefore occur in different stereoisomeric forms.
  • Formula I encompasses all these forms.
  • the invention relates in particular to those compounds of the formula I in which at least one of the abovementioned
  • Benzothiazolyl benzothiophenyl, O 0 imidazo [1, 2a] pyridine, quinolinyl, or furanyl, or mono- or di-substituted by A and / or Hal, substituted pyridinyl;
  • Heterocycle having 1 to 2 N and / or O atoms, which may be mono- or disubstituted by A and / or 0 (carbonyl oxygen); 25 in Ig Het 1 pyridinyl, pyrazolyl, morpholinyl, which may be unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by A, or 4-ethanesulfonylpiperazinyl;
  • Atoms in which one or two CH 2 groups are CH CH and / or -C ⁇ C groups may be replaced and / or 1-5 H atoms may be replaced by F and / or Cl,
  • R 2 H Alk, Het 1 , Cyc, AlkNH 2 , AlkNHA, AlkNAA ', AlkOH, AlkOA, AlkHet 1 , AlkOAlkOH, AlkO (CH 2 ) m NAA',
  • Ar is phenyl which is unsubstituted or simply substituted
  • Hal is F, Cl, Br or I, m is 1, 2, or 3
  • the starting materials can, if desired, also be formed in situ, so that they are not isolated from the reaction mixture, but immediately further reacted to the compounds of the invention.
  • the starting compounds are generally known. If they are new, they can be produced by methods known per se.
  • the compounds of formula II, III, V and VII are known in the rule. If they are not known, they can be prepared by methods known per se.
  • Z is preferably Cl, Br, I or a reactively modified OH group, such as alkylsulfonyloxy having 1-6 C atoms (preferably methylsulfonyloxy) or arylsulfonyloxy having 6-10 C atoms (preferably phenyl or p-butyl). tolylsulphonyloxy).
  • Z is more preferably Cl.
  • reaction is carried out by methods known to the person skilled in the art.
  • Suitable bases are preferably metal oxides, e.g. Alumina, alkali metal hydroxides, including potassium hydroxide, sodium hydroxide and lithium hydroxide; Alkaline earth metal hydroxides such as barium hydroxide and
  • Suitable inert solvents are e.g. Hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1, 2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or dichloromethane; Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol; Ethers, such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran (THF) or dioxane; Glycol ethers, such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycol dimethyl ether (diglyme); Ketones such as acetone or butanone;
  • Hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene
  • Amides such as acetamide, dimethylacetamide or dimethylformamide (DMF);
  • Nitriles such as acetonitrile; Sulfoxides such as dimethylsulfoxide (DMSO); Sulfur- carbon; Carboxylic acids such as formic acid or acetic acid; Nitro compounds such as nitromethane or nitrobenzene; Esters such as ethyl acetate or mixtures of said solvents.
  • Sulfoxides such as dimethylsulfoxide (DMSO); Sulfur- carbon
  • Carboxylic acids such as formic acid or acetic acid
  • Nitro compounds such as nitromethane or nitrobenzene
  • Esters such as ethyl acetate or mixtures of said solvents.
  • solvent particularly preferred is e.g. Water and / or tetrahydrofuran.
  • a compound of formula VIII is first formed, which then cyclized to the compound of formula I.
  • the compound of formula VIII can be isolated as an intermediate and used, for example, as starting compound for the preparation of compounds of formula I.
  • the reaction time is between a few minutes and 14 days, the reaction temperature between about -30 ° and 140 °, normally between -10 ° and 130 °, in particular between about 30 ° and about 125 °.
  • reaction is preferably carried out in inert solvents as described above, particular preference is given to acetone, acetonitrile and / or ethanol.
  • the reaction time is between a few minutes and 14 days, the reaction temperature between about -30 ° and 140 °, normally between -10 ° and 130 °, in particular between about 30 ° and about 125 °.
  • the abovementioned compounds according to the invention can be used in their final non-salt form.
  • the present invention also relates to the use of these compounds in the form of their pharmaceutically acceptable salts, which can be derived from various organic and inorganic acids and bases according to procedures known in the art.
  • Pharmaceutically acceptable salts which can be derived from various organic and inorganic acids and bases according to procedures known in the art.
  • Salt forms of the compounds of formula I are mostly prepared conventionally. If the compound of the formula I contains a carboxylic acid group, one of its suitable salts can be formed by reacting the compound with a suitable base to give the corresponding base addition salt.
  • bases include, for example, alkali metal hydroxides, including potassium hydroxide, sodium hydroxide and lithium hydroxide; Alkaline earth metal hydroxides such as barium hydroxide and calcium hydroxide; Alkali metal alcoholates, e.g. Potassium ethanolate and sodium propanolate; and various organic bases such as piperidine, diethanolamine and
  • N-methyl-glutamine N-methyl-glutamine.
  • the aluminum salts of the compounds of formula I are also included.
  • acid addition salts can be formed by reacting these compounds with pharmaceutically acceptable organic and inorganic acids
  • Acids e.g. Hydrogen halides such as hydrogen chloride, hydrogen bromide or hydrogen iodide, other mineral acids and their corresponding salts such as sulfate, nitrate or phosphate and the like, and alkyl and monoarylsulfonates such as ethanesulfonate, toluenesulfonate and benzenesulfonate, and other organic acids and their corresponding salts such as acetate, trifluoroacetate, tartrate, maleate , Succinate, citrate, benzoate, salicylate, ascorbate and the like.
  • Hydrogen halides such as hydrogen chloride, hydrogen bromide or hydrogen iodide
  • other mineral acids and their corresponding salts such as sulfate, nitrate or phosphate and the like
  • alkyl and monoarylsulfonates such as ethanesulfonate, toluenesulfonate and benzenes
  • pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds of formula I include the following: acetate, adipate, alginate, arginate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate (besylate), bisulfate, bisulfite, bromide, butyrate, camphorate, camphorsulfonate, caprylate, chloride, chlorobenzoate, citrate , Cyclopentane propionate, digluconate, dihydrogen phosphate, dinitrobenzoate,
  • 2-naphthalenesulfonate nicotinate, nitrate, oxalate, oleate, pamoate, pectinate,
  • the base salts of the invention include
  • Bevorzugt 5 Preferred among the above-mentioned salts are ammonium; the alkali metal salts sodium and potassium, and the alkaline earth metal salts calcium and magnesium.
  • Derive bases include salts of primary, secondary and tertiary amines,
  • Amines, cyclic amines, and basic ion exchange resins e.g. Arginine, betaine, caffeine, chloroprocaine, choline, N, N'-dibenzylethylenediamine (benzathine), dicyclohexylamine, diethanolamine, diethylamine, 2-diethyl-
  • Groups can be treated with agents such as (Ci-C 4 ) alkyl halides, for example, methyl, ethyl, isopropyl and tert-butyl chloride, bromide and iodide; Di (C 1 -C 4 ) alkyl sulfates, for example dimethyl, diethyl and diamyl sulfate; (Ci 0 - C- ⁇ 8 ) alkyl halides, such as decyl, dodecyl, lauryl, myristyl and
  • Preferred pharmaceutical salts include acetate, trifluoroacetate, besylate, citrate, fumarate, gluconate, hemisuccinate, hippurate, hydrochloride, hydrobromide, isethionate, mandelate, meglumine, nitrate, oleate, phosphonate, pivalate, sodium phosphate, stearate, Sulfate, sulfosalicylate, tartrate, thiomalate, tosylate and tromethamine, which is not intended to be limiting.
  • the amount of the desired acid brings into contact, whereby one on usual
  • the free base can be regenerated by contacting the salt form with a base and isolating the free base in a conventional manner.
  • the free base forms differ in some sense from their corresponding salt forms with respect to certain physical properties such as solubility in polar solvents; however, in the context of the invention, the salts otherwise correspond to their respective free base forms.
  • the pharmaceutically acceptable base addition salts of the compounds of formula I are formed with metals or amines such as alkali metals and alkaline earth metals or organic amines.
  • Preferred metals are sodium, potassium, magnesium and calcium.
  • Suitable organic amines are N, N'-dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, choline, diethanolamine, ethylenediamine, N-methyl-D-glucamine and procaine.
  • the base addition salts of acidic compounds of the invention are prepared by contacting the free acid form with a sufficient amount of the desired base to form the salt in a conventional manner.
  • the free acid can be obtained by contacting the salt form with an acid and isolating the free
  • bitartrate diacetate, difumarate, dimeglumine
  • pharmaceutically acceptable salt means an active ingredient containing a compound of formula I in the form of one of its salts, particularly when in its salt form
  • the pharmaceutically acceptable salt form of the active ingredient may also be this
  • Molecular structure can be chiral and therefore can occur in different enantiomeric forms. They may therefore be in racemic or optically active form.
  • the pharmaceutical activity of the racemates or stereoisomers of the compounds of formula I may differ, it may be desirable to use the enantiomers.
  • the end product or else the intermediates may already be separated into enantiomeric compounds, chemical or physical measures known to those skilled in the art, or already be used as such in the synthesis.
  • Suitable release agents are e.g. optically active acids such as the R and S forms of tartaric acid, diacetyltartaric acid, dibenzoyltartaric acid, mandelic acid, malic acid, lactic acid, suitable N-protected amino acids (e.g., N-benzoylproline or N-benzenesulfonylproline) or the various optically active camphorsulfonic acids.
  • optically active acids such as the R and S forms of tartaric acid, diacetyltartaric acid, dibenzoyltartaric acid, mandelic acid, malic acid, lactic acid, suitable N-protected amino acids (e.g., N-benzoylproline or N-benzenesulfonylproline) or the various optically active camphorsulfonic acids.
  • chromatographic enantiomer separation using an optically active resolving agent e.g., dinitrobenzoylphenylglycine, cellulose triacetate or other derivatives of carbohydrates or silica gel-fixed chirally derivatized methacrylate polymers.
  • optically active resolving agent e.g., dinitrobenzoylphenylglycine, cellulose triacetate or other derivatives of carbohydrates or silica gel-fixed chirally derivatized methacrylate polymers.
  • Suitable eluents for this purpose are aqueous or alcoholic solvent mixtures such. Hexane / isopropanol / acetonitrile e.g. in the ratio 82: 15: 3.
  • the invention further relates to the use of the compounds and / or their physiologically acceptable salts for the preparation of a Pharmaceutical (pharmaceutical preparation), in particular non-chemical way.
  • a Pharmaceutical pharmaceutical preparation
  • they can be brought into a suitable dosage form together with at least one solid, liquid and / or semi-liquid carrier or excipient and optionally in combination with one or more further active ingredients.
  • the invention furthermore relates to medicaments comprising at least one compound of the formula I and / or pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers thereof, including mixtures thereof in all ratios, and optionally excipients and / or adjuvants.
  • compositions may be presented in the form of dosage units containing a predetermined amount of active ingredient per unit dose.
  • a unit may contain, for example, 0.1 mg to 3 g, preferably 1 mg to 700 mg, more preferably 5 mg to 100 mg of a compound of the invention, depending on the treatment
  • Condition of the patient, or pharmaceutical formulations may be in
  • dosage units containing a predetermined amount of active ingredient per dosage unit are those containing a daily or partial dose as indicated above or a corresponding fraction of an active ingredient.
  • pharmaceutical formulations can be prepared by any of the methods well known in the pharmaceutical art.
  • compositions may be administered by any suitable route, for example oral (including buccal or sublingual), rectal, nasal, topical (including buccal, sublingual or transdermal), vaginal or parenteral (including subcutaneous, intravenous). muscular, intravenous or intradermal) routes.
  • Such formulations can be prepared by any method known in the pharmaceutical art, for example, by bringing the active ingredient together with the carrier (s) or excipient (s).
  • compositions adapted for oral administration may be administered as separate units, e.g. Capsules or tablets; Powder or granules; Solutions or suspensions in aqueous or non-aqueous liquids; edible foams or foam foods; or oil-in-water liquid emulsions or water-in-oil liquid emulsions.
  • Tablet or capsule the active component with an oral, non-toxic and pharmaceutically acceptable inert carrier, such. Ethanol, glycerin, water and the like. combine. Powders are prepared by comminuting the compound to a suitable fine size and mixing it with a similarly comminuted pharmaceutical excipient, e.g. an edible carbohydrate such as starch or mannitol. A flavor, preservative, dispersant and dye may also be present.
  • an oral, non-toxic and pharmaceutically acceptable inert carrier such as Ethanol, glycerin, water and the like.
  • a similarly comminuted pharmaceutical excipient e.g. an edible carbohydrate such as starch or mannitol.
  • a flavor, preservative, dispersant and dye may also be present.
  • Capsules are made by preparing a powder mix as described above and filling shaped gelatin casings therewith.
  • Lubricants and lubricants such as finely divided silica, talc, magnesium stearate, calcium stearate or polyethylene glycol in solid form can be added to the powder mixture before the filling process.
  • a disintegrants or solubilizers such as agar-agar, calcium carbonate or sodium carbonate may also be added to improve the availability of the drug after ingestion of the capsule.
  • suitable binding, lubricating and disintegrants as well as dyes can also be incorporated into the mixture.
  • Suitable binders include starch, 5
  • Gelatin natural sugars, e.g. Glucose or beta-lactose, corn sweeteners, natural and synthetic gums, e.g. Acacia, tragacanth or sodium alginate, carboxymethyl cellulose, polyethylene glycol, waxes, and the like.
  • natural sugars e.g. Glucose or beta-lactose
  • corn sweeteners e.g. Glucose or beta-lactose
  • natural and synthetic gums e.g. Acacia, tragacanth or sodium alginate, carboxymethyl cellulose, polyethylene glycol, waxes, and the like.
  • mittein include sodium oleate, sodium stearate, magnesium stearate, sodium benzoate, sodium acetate, sodium chloride and the like.
  • the disintegrating agents include, but are not limited to, starch, methyl cellulose, agar, bentonite, xanthan gum and the like.
  • the tablets are formulated by
  • ⁇ C made, for example, a powder mixture, granulating or dry-pressing a lubricant and a disintegrant, are added and the whole is compressed into tablets.
  • a powder mixture is prepared by treating the appropriately comminuted compound with a diluent or base as described above, and
  • a binder e.g. Carboxymethylcellulose, an alginate, gelatin or polyvinylpyrrolidone
  • a dissolution reducer such as e.g. Paraffin
  • a resorption accelerator such as a quaternary salt and / or an absorbent, e.g. bentonite
  • an absorbent e.g. bentonite
  • the powder mixture can be granulated by mixing it with a binder, e.g. Syrup, starch paste, Acadia slime or solutions of cellulosic or polymer materials is wetted and pressed through a sieve.
  • a binder e.g. Syrup, starch paste, Acadia slime or solutions of cellulosic or polymer materials is wetted and pressed through a sieve.
  • OQ granulation can run the powder mixture through a tabletting machine, resulting in irregularly shaped lumps, which are broken up into granules.
  • the granules may be greased by the addition of stearic acid, a stearate salt, talc or mineral oil to prevent sticking to the tablet molds.
  • 35 greased mixture is then compressed into tablets.
  • Compounds according to the invention can also be combined with a free-flowing inert carrier and then pressed directly into tablets without carrying out the granulation or dry-pressing steps.
  • a transparent or opaque protective layer consisting of a shellac sealant, a layer of sugar or polymeric material, and a glossy layer of wax may be present. Dyes can be added to these coatings in order to differentiate between different dosage units.
  • Oral fluids e.g. Solution, syrups and elixirs may be prepared in unit dosage form such that a given quantity contains a predetermined amount of the compound.
  • Syrups can be prepared by dissolving the compound in an appropriate taste aqueous solution while preparing elixirs using a non-toxic alcoholic vehicle.
  • Suspensions can be formulated by dispersing the compound in a non-toxic vehicle.
  • Solubilizers and emulsifiers e.g. ethoxylated isostearyl alcohols and polyoxyethylene sorbitol ethers,
  • flavoring additives e.g. Peppermint oil or natural sweeteners or saccharin or other artificial sweeteners, i.a. can also be added.
  • the unit dosage formulations for oral administration may optionally be encapsulated in microcapsules.
  • the formulation may also be prepared to prolong or retard release, such as by coating or embedding particulate material in polymers, wax, and the like.
  • the compounds of the formula I and salts, solvates and physiologically functional derivatives thereof can also be in the form of liposome delivery systems, such as small unilamellar vesicles, large unilamellar vesicles and multilamellar vesicles.
  • Liposomes can be formed from various phospholipids such as cholesterol, stearylamine or phosphatidylcholines.
  • the compounds of formula I as well as the salts, solvates and physiologically functional derivatives thereof can also be delivered using monoclonal antibodies as individual carriers to which the compound molecules are coupled.
  • the connections can also be with
  • Such polymers are coupled as targeted drug carrier.
  • Such polymers may be polyvinylpyrrolidone, pyran copolymer, polyhydroxypropylmethacrylamidephenol, polyhydroxyethylaspartamidephenol or polyethyleneoxidepolylysine substituted with palmitoyl radicals,
  • ⁇ c include. Furthermore, the compounds can be attached to a class of biodegradable polymers which are suitable for the controlled release of a drug, for example polylactic acid, polyepsilon-caprolactone, polyhydroxybutyric acid, polyorthoesters,
  • compositions adapted for transdermal administration may be presented as discrete patches for prolonged, close contact with the epidermis of the recipient.
  • the drug may be delivered from the patch by iontophoresis as generally described in Pharmaceutical Research, 3 (6), 318 (1986).
  • Pharmaceutical compounds adapted for topical administration may be formulated as ointments, creams, suspensions, lotions, powders, solutions, pastes, gels, sprays, aerosols or oils.
  • the formulations are preferably applied as a topical ointment or cream.
  • the active ingredient may be either paraffinic or water-miscible
  • Cream base can be used.
  • the active ingredient can become a
  • Cream can be formulated with an oil-in-water cream base or a water-in-oil base.
  • the pharmaceutical formulations adapted for topical application to the eye include eye drops wherein the active ingredient is dissolved or suspended in a suitable carrier, especially an aqueous solvent.
  • Formulations include lozenges, lozenges and mouthwashes.
  • compositions adapted for rectal administration may be presented in the form of suppositories or enemas.
  • compositions adapted for nasal administration in which the vehicle is a solid contain a coarse powder having a particle size, for example, in the range of 20-500 microns, which is administered in the manner in which snuff is received, i. by rapid inhalation via the nasal passages from a container held close to the nose with the powder.
  • Suitable formulations for administration as a nasal spray or nasal drops with a liquid carrier include drug solutions in water or oil.
  • Formulations include fine particulate dusts or mists, which by means of various types of pressurized dispensers with aerosols, nebulizers or insufflators can be produced.
  • compositions adapted for vaginal administration may be presented as pessaries, tampons, creams, gels, pastes, foams or spray formulations.
  • compositions adapted for parenteral administration include aqueous and nonaqueous sterile injection solutions containing antioxidants, buffers, bacteriostats and solutes which render the formulation isotonic with the blood of the recipient to be treated; and may include aqueous and non-aqueous ⁇ c sterile suspensions, suspending agents and thickeners.
  • the formulations may be presented in single or multi-dose containers, eg, sealed vials and vials, and stored in the freeze-dried (lyophilized) state such that only the addition of the sterile carrier liquid, eg water for
  • Injection solutions and suspensions prepared by formulation can be prepared from sterile powders, granules and tablets.
  • formulations may contain other conventional means in the art with respect to the particular type of formulation; for example, formulations suitable for oral administration
  • a therapeutically effective amount of a compound of formula I depends on a number of factors, including e.g. the age and
  • an effective amount of a compound of the invention is for the
  • Treatment generally in the range of 0.1 to 100 mg / kg body weight of the recipient (mammal) per day and more typically in the
  • Range of 1 to 10 mg / kg of body weight per day Range of 1 to 10 mg / kg of body weight per day.
  • the actual amount per day would usually be between 70 and 700 mg, which is a single dose
  • ⁇ C proportion of the effective amount of the compound of the formula I can be determined per se. It can be assumed that similar dosages are suitable for the treatment of the other, above-mentioned disease states.
  • the invention relates to medicaments containing at least one
  • the invention further provides the use of compounds of formula I and their pharmaceutically acceptable derivatives, salts, O0 solvates, tautomers and stereoisomers, including their
  • chemotherapeutic agents are preferred, in particular those which inhibit angiogenesis and thereby inhibit the growth and spread of tumor cells; preferred are VEGF receptor inhibitors, including robozymes and antisense, which are directed to VEGF receptors, as well as angiostatin and endostatin.
  • antineoplastic agents that can be used in combination with the compounds of the invention generally include alkylating agents, antimetabolites; Epidophyllotoxin; an antineoplastic enzyme; a topoisomerase inhibitor; procarbazine; Mitoxantrone or platinum coordination complexes.
  • Antineoplastic agents are preferably selected from the following classes:
  • Anthracyclines vinca drugs, mitomycins, bleomycins, cytotoxic nucleosides, epothilones, discodermolides, pteridines, diynes and podophyllotoxins.
  • Particularly preferred in the mentioned classes are e.g. Carminorhicin, daunorubicin, aminopterin, methotrexate, methopterine, dichloromethotrexate, mitomycin C, porfiromycin, 5-fluorouracil, 5-fluorodeoxyuridine
  • Vindesine, Leurosine, Docetaxel and Paclitaxel are selected from the group
  • antibiotics are preferred.
  • Preferred antibiotics are selected from the group dactinomycin, daunorubicin, idarubicin, epirubicin, mitoxantrone, bleomycin, plicamycin, mitomycin.
  • enzyme inhibitors are preferred.
  • Preferred enzyme inhibitors are selected from the group of histone deacetylation inhibitors (e.g., suberoylanilide hydroxamic acid [SAHA]) and tyrosine kinase inhibitors (e.g., ZD 1839 [Iressa]).
  • SAHA suberoylanilide hydroxamic acid
  • tyrosine kinase inhibitors e.g., ZD 1839 [Iressa]
  • nuclear export inhibitors are preferred.
  • Nuclear export inhibitors prevent the removal of biopolymers (e.g., RNA) from the nucleus.
  • Preferred nuclear export inhibitors are selected from the group Callystatin, Leptomycin B, Ratjadone.
  • nuclear export inhibitors are preferred. Nuclear export inhibitors prevent the discharge of
  • Biopolymers eg RNA from the cell nucleus.
  • Preferred nuclear export Inhibitors are selected from the group Callystatin, Leptomycin B, Ratjadone.
  • immunosuppressants are preferred.
  • Preferred immunosuppressants are selected from the group consisting of:
  • the invention is also a set (kit), consisting of separate packages of
  • the kit contains suitable containers, such as boxes or boxes, individual bottles, bags or ampoules.
  • suitable containers such as boxes or boxes, individual bottles, bags or ampoules.
  • the set may e.g. separate
  • the compounds according to the invention and their pharmaceutically usable derivatives, salts, solvates, tautomers and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios, are suitable as pharmaceutical active ingredients for mammals, in particular for the
  • the invention therefore provides the use of compounds of the formula I and their pharmaceutically usable derivatives, salts, solvates, tautomers and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios, for the preparation of a medicament for the treatment and / or control of cancer, tumor growth, metastasis growth, Fibrosis, restenosis, HIV infection, Alzheimer's, atherosclerosis, and / or to promote wound healing.
  • a disease wherein the disease is a solid tumor.
  • the solid tumor is preferably selected from the group of squamous cell tumors, bladder, stomach, kidney, head and neck, esophagus, cervix, thyroid, intestine, liver, brain, prostate, Urogenital tract, lymphatic system, stomach, larynx and / or lungs.
  • the invention also provides the use of compounds according to claim 1 and / or their physiologically acceptable salts and solvates for the preparation of a medicament for the treatment of solid tumors, wherein a therapeutically effective amount of a compound of formula I in combination with a compound from group 1 ) Estrogen receptor modulator, 2) androgen receptor modulator, 3) retinoid receptor modulator, 4) cytotoxic agent, 5) antiproliferative agent, 6) prenyl protein transferase inhibitor, 7) HMG-CoA reductase inhibitor, 8) HIV protease inhibitor, 9) reverse Transcriptase inhibitors and 10) other angiogenesis inhibitors is administered
  • the solid tumor is furthermore preferably selected from the group of lung adenocarcinoma, small cell lung carcinoma, pancreatic cancer, glioblastoma, colon carcinoma and breast carcinoma.
  • a tumor of the blood and immune system preferably for the treatment of a tumor selected from the group of acute myelotic leukemia, chronic myelotic leukemia, acute lymphocytic leukemia 10 and / or chronic lymphocytic leukemia.
  • the present compounds are also useful for combination with known anticancer agents.
  • known anticancer agents ⁇ c the following: estrogen receptor modulators, androgen receptor modulators, retinoid receptor modulators, cytotoxic agents, antiproliferative agents, prenyl-Proteintransferasehemmer, HMG-CoA reductase inhibitors, HIV protease inhibitors, reverse transcriptase inhibitors and further
  • Angiogenesis inhibitors are suitable.
  • the invention therefore also relates to the use of compounds according to claim 1 and / or their physiologically acceptable salts and solvates for the preparation of a medicament for
  • Cytotoxic agent 5) antiproliferative agent, 6) prenyl-protein transferase
  • Estrogen receptor modulators refers to compounds that interfere with or inhibit the binding of estrogen to the receptor, regardless of how this occurs: Estrogen receptor modulators include, for example, tamoxifen, raloxifene, idoxifen, LY353381, LY 117081, toremifene, fulvestrant , 4- [7- (2,2-dimethyl-1-)
  • Androgen receptor modulators refers to compounds that interfere with the binding of androgens to the receptor or inhibit, regardless of how this happens. Androgen receptor modulators include, for example, finasteride and other compounds that interfere with the binding of androgens to the receptor or inhibit, regardless of how this happens. Androgen receptor modulators include, for example, finasteride and other compounds that interfere with the binding of androgens to the receptor or inhibit, regardless of how this happens. Androgen receptor modulators include, for example, finasteride and other
  • Retinoid receptor modulators refers to compounds that interfere with or inhibit the binding of retinoids to the receptor, regardless of how this occurs.
  • 25 modulators include, for example, bexarotene, tretinoin, 13-cis-retinoic acid, 9-cis-retinoic acid, ⁇ -difluoromethylornithine, ILX23-7553, trans-N- (4'-hydroxyphenyl) -retinamide and N-4-carboxyphenylretinamide.
  • Cytotoxic agents refers to compounds that are primarily derived from direct
  • Cell function or that inhibit or interfere with cell myosis, including alkylating agents, tumor necrosis factors, intercalators, microtubulin inhibitors, and topoisomerase inhibitors.
  • the cytotoxic agents include, for example, tirapazimine, sertenef, cachectin,
  • microtubulin inhibitors include, for example, paclitaxel, vindesine sulfate, S''-didehydro-desoxy- ⁇ '-norvincaleukoblastin, docetaxol,
  • Rhizoxin Rhizoxin, Dolastatin, Mivobulin Isethionate, Auristatin, Cemadotin,
  • Topoisomerase inhibitors are, for example, topotecan, hycaptamine, irinotecan, rubitecane, 6-ethoxypropionyl-3 ', 4'-O-exo-benzylidene-chartreusine, 9-methoxy-N, N-dimethyl-5-nitropyrazolo [3,4; 5-kl] acridine-2- (6H) propanamine, 1-amino-9-ethyl-5-fluoro-2,3-dihydro-9-hydroxy-4-methyl- I H.
  • Antiproliferative agents include antisense RNA and DNA oligonucleotides such as G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 and INX3001, and antimetabolites such as enocitabine, carmofur, tegafur, pentostatin, doxifluridine, trimetrexate, fludarabine, capecitabine, galocitabine, cytarabine.
  • ocfosfate Fosteabin Sodium Hydrate, Raltitrexed, Paltitrexide, Emitefur, Tiazofurin, Decitabine, Nolatrexed, Pemetrexed, Nelzarabine, T-Deoxy-2'-methylidenecytidine, 2'-fluoromethylene-2'-deoxycytidine, N- [5- (2,3 -
  • antiproliferative agents also include other monoclonal antibodies to growth factors than those already listed under the “angiogenesis inhibitors”, such as trastuzumab, as well as tumor suppressor genes, such as p53, which can be delivered via recombinant virus-mediated gene transfer (see, eg, US Patent No. 6,069,134 ).
  • angiogenesis inhibitors such as trastuzumab
  • tumor suppressor genes such as p53
  • the ability of the inhibitors to abrogate TGF-beta mediated growth inhibition is tested.
  • Cells of the lung epithelial cell line MvI Lu are seeded in a defined cell density in a 96-well microtiter plate and cultured for 16 hours under standard conditions. Subsequently, the medium with 10 medium containing 0.5% FCS and 1 ng / ml TGF-beta, replaced and added the test substances in defined concentrations, usually in the form of dilution series with 5-fold steps. The concentration of the solvent DMSO is constant at 0.5%.
  • Crystal violet staining of the cells takes place for 48 hours. After extraction 15 of the crystal violet from the fixed cells, absorbance at 550 nm is measured spectrophotometrically. It can be used as a quantitative measure of the existing adherent cells and thus of cell proliferation during culture. 20
  • the kinase assay is performed as a 384-well flashplate assay.
  • 31.2 nM GST-ALK5, 439 nM GST-SMAD2 and 3 mM ATP (with 0.3 ⁇ Ci 33 P-ATP / well) are mixed in a total volume of 35 ⁇ l (20 mM HEPES, 10 mM MgCl, 5 mM MnCl, 1 mM DTT, 0.1 % BSA, pH 7.4) without or with 30 test substance (5-10 concentrations) for 45 min at 30 0 C incubated.
  • the reaction is stopped with 25 ⁇ l of 200 mM EDTA solution, filtered off with suction at room temperature after 30 minutes, and the wells are washed 3 times with 100 ⁇ l of 0.9% NaCl solution. Radioactivity is measured in the topcount.
  • the IC 50 values are calculated with RS1.
  • “usual workup” means adding water if necessary, adjusting to pH values between 2 and 10, if necessary, depending on the constitution of the final product, extracting with ethyl acetate or dichloromethane, separating, drying organic phase over sodium sulfate, evaporated and purified by chromatography on silica gel and / or by crystallization. Rf values on silica gel; Eluent: ethyl acetate / methanol 9: 1. Mass spectrometry (MS): El (electron impact ionization) M +
  • Ion source electrospray (positive mode); Scan: 100-1000 m / z;
  • Fragmentation voltage 60 V; Gas temperature: 300 0 C, DAD: 220 nm.
  • Solvent LiChrosolv grade from Merck KGaA Solvent A: H2O (0.01% TFA) Solvent B: ACN (0.008% TFA)
  • the aluminum oxide is filtered off with suction. It's going to be fine
  • Phosphoryl chloride was added and heated to 120 0 C and stirred for 2h. The resulting black-brown solution is added 5 mL phosphoryl chloride and stirred for a further hour in the heat.
  • the batch is cooled to RT, with 20 ml
  • the batch is cooled to room temperature, with
  • the batch is mixed with ice and the fine precipitated product is filtered off with suction. You get 88mg of the desired
  • a standard method is the oxidation with meta-chloroperbenzoic acid in tetrahydrofuran stirred at room temperature for 1h.
  • Example A Injection glasses
  • a solution of 100 g of an active ingredient according to the invention and 5 g of disodium hydrogenphosphate is adjusted to pH 6.5 in 2 l of twice-distilled water with 2N hydrochloric acid, filtered sterile, and dispensed into injection jars. filled, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each injection jar contains 5 mg of active ingredient.
  • a mixture of 20 g of an active ingredient according to the invention is melted with 100 g of soya lecithin and 1400 g of cocoa butter, poured into molds and allowed to cool. Each suppository contains 20 mg of active ingredient.
  • a solution of 1 g of an active ingredient according to the invention 9.38 g of NaH 2 PO 4 ⁇ 2 H 2 O is prepared, 28.48 g Na 2 HPO 4 • 12 H 2 O and 0.1 g of benzalkonium chloride in 940 ml of double-distilled water , Adjust to pH 6.8, make up to 1 liter and sterilize by irradiation.
  • This solution can be used in the form of eye drops.
  • 500 mg of an active ingredient according to the invention are mixed with 99.5 g of Vaseline under aseptic conditions.
  • a mixture of 1 kg of active ingredient, 4 kg of lactose, 1, 2 kg of potato starch, o, 2 kg of talc and 0.1 kg of magnesium stearate is compressed in the usual way to tablets, such that each tablet contains 10 mg of active ingredient.
  • Example F Dragees Tablets are pressed analogously to Example E, which are then coated in the usual way with a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth and dyestuff.
  • Example G Capsules 2 kg of active ingredient are filled in the usual way in hard gelatin capsules, so that each capsule contains 20 mg of the active ingredient.
  • a solution of 1 kg of an active ingredient according to the invention in 60 l of bidistilled water is sterile filtered, filled into ampoules, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each vial contains 10 mg of active ingredient.

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Abstract

Neue Thienopyrimidine der Formel (I) worin R1, R2 und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, sind Inhibitoren der TGF-beta-Rezeptor-Kinase, und können u.a. zur Behandlung von Tumoren eingesetzt werden.

Description

Thienopyrimidine
HINTERGRUND DER ERFINDUNG Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen und die Verwendung von Verbindungen, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der Signaltransduktion von Kinasen, insbesondere der TGF-beta- Rezeptorkinasen, eine Rolle spielt, ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie die Verwendung der 5 Verbindungen zur Behandlung kinasebedingter Krankheiten.
Transforming growth factor beta ist der Prototyp der TGF-beta Super- familie, einer Familie von hoch konservierten, pleiotrophen Wachstumsfaktoren, die sowohl während der Embryonalentwicklung als auch im adulten Organismus wichtige Funktionen ausüben. In Säugetieren wurden drei Isoformen von TGF-beta (TGF-beta 1 , 2 und 3) identifiziert, wobei TGF-beta 1 , die häufigste Isoform darstellt (Kingsley (1994)
Genes Dev 8:133-146). TGF-beta 3 wird z.B. nur in mesenchymalen*5
Zellen exprimiert, wohingegen TGF-beta 1 in mesenchmalen und epithelialen Zellen gefunden wird. TGF-beta wird als Präproprotein synthetisiert und in inaktiver Form in die extrazelluläre Matrix abgegeben (Derynck (1985) Nature 316: 701-705; Bottinger (1996) PNAS0 93: 5877-5882). Neben der abgespaltenen Proregion, die auch als Latency Associated Peptide (LAP) bezeichnet wird und mit der reifen Region assoziiert bleibt, kann auch eines der 4 Isoformen der Latent TGF-beta Binding Proteins (LTBP 1-4) an TGF-beta gebunden sein (Gentry (1988) Mol Cell Biol 8: 4162-4168, Munger (1997) Kindey Int 51 : 1376-1382). Die für die Entfaltung der biologischen Wirkung von TGF- beta notwendige Aktivierung des inaktiven Komplexes ist noch nicht vollständig geklärt. Allerdings ist mit Sicherheit eine proteolytische Prozessierung z.B. durch Plasmin, Plasma Transglutaminase oder Thrombospondin notwendig (Munger (1997) Kindey Int 51 : 1376-1382). Der aktivierte Ligand TGF-beta vermittelt seine biologische Wirkung über drei membranständige TGF-beta Rezeptoren, die ubiquitär exprimierten Typ I und Typ Il Rezeptoren und den Typ III Rezeptoren Betaglycan und Endoglin, wobei letzterer nur in Endothelzellen exprimiert wird (Gougos (1990) J Biol Chem 264: 8361-8364, Loeps- Casillas (1994) J Cell Biol 124:557-568). Beide Typ III TGF-beta Rezeptoren besitzen keine intrazelluläre Kinasedomäne, die eine Signalweiterleitung in die Zelle ermöglicht. Da die Typ III TGF-beta Rezeptoren alle drei TGF-beta Isoformen mit hoher Affinität binden und auch Typ Il TGF-beta Rezeptor eine höhere Affinität für an Typ III Rezeptor gebundenen Liganden besitzt, besteht die biologische Funktion vermutlich in der Regulation der Verfügbarkeit der Liganden für Typ I und Typ Il TGF-beta Rezeptoren (Lastres (1996) J Cell Biol
133:1109-1121 ; Lopes-Casillas (1993) Cell 73: 1435-1344). Die strukturell eng verwandten Typ I und Typ Il Rezeptoren besitzen im zytoplasmatischen Bereich eine Serin/Threonin-Kinasedomäne, die für die Signalweiterleitung verantwortlich ist. Typ Il TGF-beta Rezeptor bindet TGF-beta, woraufhin der Typ I TGF-beta Rezeptor zu diesem signalweiterleitenden Komplex rekrutiert wird. Die Serin/Threonin Kinasedomäne des Typ Il Rezeptors ist konstitutiv aktiv und kann in diesem Komplex Serylreste in der sogenannten GS-Domäne des Typ I Rezeptors phosphorylieren. Diese Phosphorylierung aktiviert die Kinase des Typ I Rezeptors, die nun ihrerseits intrazelluläre Signalmediatoren, die SMAD Proteine phosphorylieren kann und damit die intrazelluläre Signalweiterleitung initiiert (zusammengefasst in Derynck (1997)
Biochim Biophys Acta 1333: F105-F150). Die Proteine der SMAD-Familie dienen als Substrate für alle TGF-beta Familien Rezeptor Kinasen. Bisher wurden 8 SMAD Proteine identifiziert, die sich in 3 Gruppen aufteilen: (1 ) Rezeptor-assozierte SMADs (R-SMADs) sind direkte Substrate der TGF-ß Rezeptor Kinasen (SMAD1 , 2, 3, 5, 8); (2) Co-SMADs, die mit den R-Smads während der Signalkaskade assoziieren (SMAD4); and (3) inhibitorische SMADs (SMAD6, 7), die die Aktivität der oben genannten SMAD Proteine hemmen. Von den verschiedenen R-SMADs, sind SMAD2 and SMAD3 die TGF-beta spezifischen Signalmediatoren. In der TGF-beta
Signalkaskade werden also SMAD2/SMAD3 vom Typ I TGF-beta Rezeptor phosphoryliert, wodurch sie mit SMAD4 assoziieren können. Der entstandene Komplex aus SMAD2/SMAD3 und SMAD4 kann nun in den Zellkern translokalisert werden und dort direkt oder über andere Proteine die Transkription der TGF-beta regulierten Gene initiieren (zusammengefasst in Itoh (2000) Eur J Biochem 267: 6954-6967; Shi (2003) Cell 113: 685-700).
Das Spektrum der Funktionen von TGF-beta ist breitgefächert und abhängig von Zellart und Differenzierungsstatus (Roberts (1990)
Handbook of Experimental Pharmacology: 419-472). Zu den zellulären Funktionen, die von TGF-beta beeinflusst werden, gehören: Apoptose, Proliferation, Differenzierung, Mobilität und Zelladhäsion. Dement- sprechend spielt TGF-beta eine wichtige Rolle in den verschiedensten biologischen Prozessen. Während der Embryonalentwicklung wird es an Orten der Morphogenese und insbesondere an Stellen mit epithelialer- mesenchymaler Interaktion exprimiert und induziert dort wichtige Differenzierungsprozesse (Pelton (1991 ) J Cell Biol 115:1091-1105). Eine Schlüsselfunktion übt TGF-beta auch bei der Selbsterneuerung und Aufrechterhaltung eines undifferenzierten Zustandes von Stammzellen aus (Mishra (2005) Science 310: 68-71). Zudem erfüllt TGF-beta auch in der Regulation des Immunsystems wichtige Funktionen. Es wirkt im allgemeinen immunsuppressiv, da es u.a. die Proliferation von Lymphozyten hemmt und die Aktivität von Gewebsmakrophagen einschränkt. TGF-beta lässt so inflammatorische Reaktionen wieder abklingen und hilft so überschießende Immunreaktionen zu vermeiden (Bogdan (1993) Ann NY Acad Sei 685: 713-739, zusammengefasst in Letterio (1998) Annu Rev Immunol 16: 137-161 ). Eine andere Funktion von TGF-beta ist die Regulation der Zellproliferation. TGF-beta hemmt das Wachstum von Zellen endothelialer, epithelialer und hämato- poetischer Herkunft, fördert aber das Wachstum von Zellen mesen- chymalen Ursprungs (Tucker (1984) Science 226:705-707, Shipley (1986) Cancer Res 46:2068-2071 , Shipley (1985) PNAS 82: 4147- 4151 ). Eine weitere wichtige Funktion von TGF-beta ist die Regulation zellulärer Adhäsion und von Zell-Zell-Interaktionen. TGF-beta fördert den Aufbau der extrazellulären Matrix durch die Induktion von Proteinen der extrazellulären Matrix, wie z.B. Fibronectin und Kollagen. Zusätzlich reduziert TGF-beta die Expression von matrixdegradierenden Metallo- proteasen und Inhibitoren der Metalloproteasen (Roberts (1990) Ann
NY Acad Sei 580: 225-232; Ignotz (1986) J Biol Chem 261 : 4337-4345;
Overall (1989) J Biol Chem 264: 1860-1869); Edwards (1987) EMBO J
6: 1899-1904).
Das breite Wirkungsspektrum von TGF-beta impliziert, dass TGF-beta eine wichtige Rolle bei vielen physiologischen Gegebenheiten, wie der Wundheilung und bei pathologischen Prozessen, wie Krebs und Fibrose, spielt.
TGF-beta ist eines der Schlüssel-Wachstumsfaktoren bei der Wundheilung (zusammengefasst in O'Kane (1997) Int J Biochem Cell Biol 29: 79-89). Während der Granulationsphase wird TGF-beta an der
Verletzungsstelle aus Blutplättchen freigegeben. TGF-beta reguliert sodann seine eigene Produktion in Makrophagen und induziert die Sekretion von anderen Wachstumsfaktoren z.B. durch Monozyten. Die wichtigsten Funktionen während der Wundheilung beinhalten die
Stimulierung der Chemotaxis von inflammatorischen Zellen, die Synthese von extrazellulärer Matrix und die Regulation der Proliferation, Differenzierung und Genexpression aller wichtigen am Wundheilungsprozess beteiligten Zelltypen.
Unter pathologischen Bedingungen können diese TGF-beta vermittelte Effekte, insbesondere die Regulation der Produktion von extrazellulärer Matrix (ECM) zur Fibrose bzw. in der Haut zu Narben führen (Border (1994) N Engl J Med 331 :1286-1292). Für die fibrotischen Erkrankungen, diabetische Nephropathie und
10 Glomeronephritis konnte nachgewiesen werden, dass TGF-beta renale Zellhypertrophie und die pathogene Akkumulation der extrazellulären Matrix fördert. Die Unterbrechung des TGF-beta Signalweges durch eine Behandlung mit anti-TGF-beta Antikörpern verhindert die
-. j- Expansion der mesangialen Matrix, die progressive Abnahme der Nierenfunktion und reduziert etablierte Lesionen der diabetischen Glomerulopathie in diabetischen Tieren (Border (1990) 346: 371-374, Yu (2004) Kindney Int 66: 1774-1784, Fukasawah (2004) Kindney Int
65: 63-74, Sharma (1996) Diabetes 45: 522-530).
20
Auch bei der Leberfibrose spielt TGF-beta eine wichtige Rolle. Die für die Entwicklung der Leberfibrose wesentliche Aktivierung der hepatischen Sternzellen (engl, hepatic stellate cell) zu Myofibroblasten, den Hauptproduzent der extrazellulären Matrix im Rahmen der
25 Entwicklung einer Leberzirrhose, wird von TGF-beta stimuliert. Auch hier konnte gezeigt werden, dass die Unterbrechung des TGF-beta Signalweges Fibrose in experimentellen Modellen reduziert (Yata (2002) Hepatology 35:1022-1030; Arias (2003) BMC Gastroenterol 3:29) Q Eine Schlüsselfunktion nimmt TGF-beta auch bei der Krebsentstehung ein (zusammengefasst in Derynck (2001 ) Nature Genetics: 29: 117-129; Elliott (2005) J Clin One 23: 2078-2093). In frühen Stadien der Krebsentwicklung wirkt TGF-beta der Krebsentstehung entgegen. Diese tumorsupprimierende Wirkung beruht hauptsächlich auf der Fähigkeit
35 von TGF-beta die Teilung von epithelialen Zellen zu inhibieren. Im Gegensatz dazu fördert TGF-beta Krebswachstum und Metastasenbildung in späten Tumorstadien. Dies lässt sich darauf zurückführen, dass die meisten epithelialen Tumoren eine Resistenz gegenüber der wachstumshemmenden Wirkung von TGF-beta entwickeln und TGF- beta gleichzeitig über andere Mechanismen das Wachstum der Krebszellen unterstützt. Zu diesen Mechanismen gehört die Förderung der Angiogenese, die immunsuppressive Wirkung, die Tumorzellen bei der Umgehung der Kontrollfunktion des Immunsystems (engl, immuno- surveillance) unterstützt und die Förderung von Invasivität und
Metastasenbildung. Die Ausbildung eines invasiven Phänotyps der Tumorzellen ist eine Hauptvoraussetzung für die Metastasenbildung. TGF-beta fördert diesen Prozess durch seine Fähigkeit die zelluläre Adhäsion, Motilität und die Ausbildung der extrazellulären Matrix zu regulieren. Weiterhin induziert TGF-beta die Umwandlung von einem epithelialen Phänotyp der Zelle zum invasiven mesenchymalen Phänotyp (engl. Epitheliale Mesenchymale Transition = EMT). Die wichtige Rolle, die TGF-beta bei der Förderung des Krebswachstums spielt, demonstrieren auch Untersuchungen, die eine Korrelation zwischen einer starken TGF-beta Expression und einer schlechten Prognose aufzeigen. Erhöhte TGF-beta Level wurden u.a. in Patienten mit Prostata-, Brust-, Darm- und Lungenkrebs gefunden (Wikström (1998) Prostate 37: 19-29; Hasegawa (2001) Cancer 91 : 964-971 ; Friedman (1995), Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 4:549-54). Aufgrund der oben beschriebenen krebsfördernden Wirkungen von TGF- beta bietet sich die Hemmung des TGF-beta Signalweges, z.B. über die Hemmung des TGF-beta Typ I Rezeptors als therapeutisches Konzept an. In zahlreichen präklinischen Versuchen konnte gezeigt werden, dass in der Tat die Unterbrechung des TGF-beta Signalweges das Krebswachstum hemmt. So reduziert die Behandlung mit löslichem TGF-beta Typ Il
Rezeptor die Bildung von Metastasen in transgenen Mäusen, die im Laufe der Zeit invasiven Brustkrebs entwickeln (Muraoka (2002) J Clin Invest 109: 1551-1559, Yang (2002) J Clin Invest 109: 1607-1615). Tumorzellinien, die einen defekten TGF-beta Typ Il Rezeptor exprimieren, zeigen verringertes Tumor- und Metastasenwachstum (Oft (1998) Curr Biol 8: 1243-1252, McEachern (2001 ) Int J Cancer 91 :76-82, Yin (1999) Jclin Invest 103: 197-206).
Zustände, "die durch eine gesteigerte TGF-ß-Aktivität gekennzeichnet sind", umfassen solche Zustände, wobei die TGF-ß-Synthese so stimuliert
1^ ist, dass das TGF-ß in erhöhten Spiegeln vorhanden ist, oder wobei das latente TGF-ß-Protein unerwünscht aktiviert oder in das aktive TGF-ß- Protein umgewandelt ist oder wobei die TGF-ß-Rezeptoren hochreguliert sind oder wobei das TGF-ß-Protein eine gesteigerte Bindung an Zellen
15 oder an die extrazelluläre Matrix am Krankheitsherd aufweist. Somit betrifft in jedem Fall "gesteigerte Aktivität" einen beliebigen Zustand, bei dem die biologische Aktivität von TGF-ß unabhängig von der Ursache unerwünscht hoch ist. 0
Eine Reihe von Erkrankungen wurden mit der Überproduktion von TGF-ß 1 in Zusammenhang gebracht. Inhibitoren des intrazellulären TGF-ß-Signal- wegs sind geeignete Behandlungen für fibroproliferative Erkrankungen. Fibroproliferative Erkrankungen umfassen spezifisch Nierenstörungen, die mit einer unregulierten TGF-ß-Aktivität einhergehen, und starke Fibrose, einschließlich Glomerulonephritis (GN), wie mesangiale proliferative GN, Immun-GN und Halbmond-GN. Andere Nierenzustände umfassen diabetische Nephropathie, renale interstitielle Fibrose, renale Fibrose bei
Transplantat-Patienten, die Cyclosporin erhalten, und mit HIV einhergehende Nephropathie. Collagen-Gefäßstörungen umfassen progressive systemische Sklerose, Polymyositis, Sklerodermie, Dermatomyositis, eosinophile Fascitis, Morphea oder solche Störungen, die mit dem 35 Vorkommen des Raynaud-Syndroms einhergehen. Lungenfibrosen, die durch eine übermäßige TGF-ß-Aktivität verursacht werden, umfassen das Atemstörungssyndrom bei Erwachsenen, idiopathische Lungenfibrose und interstitielle Lungenfibrose, die oft mit Autoimmunstörungen einhergeht, wie systemischer Lupus erythematodes und Sklerodermie, chemischer Kontakt oder Allergien. Eine weitere Autoimmunstörung, die mit fibroproliferativen Eigenschaften einhergeht, ist rheumatoide Arthritis.
Augenerkrankungen, die mit einem fibroproliferativen Zustand einher- gehen, umfassen eine proliferative Vitreoretinopathie, die bei einer
Wiederbefestigungsoperation der Retina vorkommt, Katarakt-Extraktion mit einer intraokularen Linsenimplantation, und Post-Glaukom-Drainagenoperation, und gehen mit einer TGF-ß1 -Überproduktion einher.
Fibrose-Erkrankungen, die mit einer TGF-ß1 -Überproduktion einhergehen, können in chronische Zustände, wie die Fibrose der Niere, Lunge und Leber, und akutere Zustände, wie Hautvemarbung und Restenose, unterteilt werden (Chamberlain, J. Cardiovascular Drug Reviews, 19(4): 329- 344). Die Synthese und die Sekretion von TGF-ß1 durch Tumorzellen können ebenfalls zur Immunsuppression führen, wie es bei Patienten mit aggressivem Gehirn oder Brusttumoren beobachtet wird (Arteaga, et al. (1993) J. Clin. Invest. 92: 2569-2576). Der Verlauf der Leishmania- Infektion bei Mäusen wird durch TGF-ß1 drastisch verändert (Barral-Netto, et al. (1992) Science 257: 545-547). TGF-ß1 verschlechterte die Krankheit, wohingegen TGF-ß1 -Antikörper den Fortschritt der Erkrankung in genetisch anfälligen Mäusen aufhielten. Genetisch resistente Mäuse wurden bei der Verabreichung von TGF-ß1 gegenüber Leishmania- Infektion anfällig.
Die tiefreichenden Wirkungen auf die Ablagerung der extrazellulären Matrix wurden im Überblick dargestellt (Rocco und Ziyadeh (1991 ) in Contemporary Issues in Nephrology v.23, Hormones, autocoids and the kidney, Hrsg. Jay Stein, Churchill Livingston, New York S. 391-410; Roberts, et al. (1988) Rec. Prog. Hormone Res. 44: 157-197) und umfassen die Stimulation der Synthese und die Hemmung des Abbaus der extrazellulären Matrixkomponenten. Da die Struktur- und Filtrationseigenschaften des Glomerulus zum Großteil durch die extrazelluläre Matrix-Zusammensetzung des Mesangiums und der glomerulären Membran bestimmt werden, ist es nicht überraschend, dass TGF-ß1 tiefreichende Wirkungen auf die Niere hat. Die Anreicherung der mesangialen Matrix bei der proliferativen Glomerulonephritis (Border, et al., (1990) Kidney Int. 37: 689-695) und der diabetischen Nephropathie (Mauer, et al. (1984) J. Clin. Invest. 74: 1143-1155) sind klare und dominante pathologische Merkmale der Erkrankungen. Die TGF-ß1-
Spiegel sind bei der diabetischen Glomerulosklerose beim Menschen (fortgeschrittene Neuropathie) erhöht (Yamamoto, et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sei. 90: 1814-1818). TGF-ß1 ist ein wichtiger Vermittler bei der
Genese der renalen Fibrose bei einer Reihe von Tiermodellen (Phan, et al.
(1990) Kidney Int. 37: 426; Okuda, et al. (1990) J. Clin. Invest. 86: 453).
Die Unterdrückung experimentell induzierter Glomerulonephritis in Ratten wurde durch Antiserum gegen TGF-ß1 (Border, et al. (1990) Nature 346: 371 ) und durch ein extrazelluläres Matrixprotein, Decorin, das TGF-ß1 binden kann, gezeigt (Border, et al. (1992) Nature 360: 361-363).
Zu viel TGF-ß1 führt zur Bildung von Hautnarbengewebe. Das Neutralisieren von TGF-ß1 -Antikörpern, die in die Ränder heilender Wunden bei Ratten injiziert wurden, hemmte Befunden zufolge die
Narbenbildung, ohne dass die Rate der Wundheilung oder die Zugfestigkeit der Wunde beeinträchtigt wurde (Shah, et al. (1992) Lancet 339: 213- 214). Gleichzeitig war die Angiogenese niedriger, die Anzahl der Makro- phagen und Monocyten in der Wunde geringer und das Ausmaß der disorganisierten Kollagenfaser-Ablagerung in dem Narbengewebe verringert.
TGF-ß1 kann ein Faktor bei der progressiven Verdickung der Arterienwand sein, die von der Proliferation der glatten Muskelzellen und der Ablagerung von extrazellulärer Matrix in der Arterie nach der Ballongefäßplastik verursacht wird. Der Durchmesser der wiederverschlossenen Arterie kann durch diese Verdickung 90% reduziert sein, und da der Großteil der Reduktion des Durchmessers auf der extrazellulären Matrix und nicht auf den
Körpern der glatten Muskelzellen beruht, kann man diese Gefäße wieder auf 50% öffnen, indem einfach die übermäßige Ablagerung der extrazellulären Matrix reduziert wird. Bei nicht verletzten Schweine-Arterien, die mit einem TGF-ß1-Gen in vivo transfiziert wurden, ging die TGF-ß1-Gen- expression sowohl mit der Synthese der extrazellulärer Matrix als auch mit Hyperplasie einher (Nabel, et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sei USA 90: 10759-10763). Die durch TGF-ß1 induzierte Hyperplasie war nicht so ausgiebig, wie diejenige, die mit PDGF-BB induziert wurde, jedoch war die extrazelluläre Matrix bei TGF-ß1-Transfektanten ausgeprägter. Es gab keine Ablagerung extrazellulärer Matrix bei einer durch FGF-1 (einer sezemierten Form von FGF) induzierten Hyperplasie bei diesem Genübertragungsmodell beim Schwein (Nabel (1993) Nature 362: 844- 846).
Es gibt verschiedene Arten von Krebs, wobei das vom Tumor erzeugte TGF-ß1 schädlich sein kann. MATLyLu-Prostatakrebszellen bei der Ratte (Steiner und Barrack (1992) Mol. Endocrinol 6: 15-25) und MCF-7 Brustkrebszellen beim Menschen (Arteaga, et al. (1993) Cell Growth and Differ. 4: 193-201 ) wurden nach der Transfektion mit einem Vektor, der das Maus-TGF-ß1 exprimierte, tumorigener und metastatischer. TGF-ß1 ging mit Angiogenese, Metastase und schlechter Prognose bei Human-Prostata und fortgeschrittenem Darmkrebs einher (Wikstrom, P., et al. (1988) Prostate 37; 19-29; Saito, H., et al. (1999) Cancer 86: 1455-1462). Bei Brustkrebs geht eine schlechte Prognose mit erhöhtem TGF-ß einher (Dickson, et al. (1987) Proc. Natl. Acad. Sei. USA 84: 837-841 ; Kasid, et al. (1987) Cancer Res. 47: 5733-5738; DaIy, et al. (1990) J. Cell Biochem. 43: 199-211 ; Barrett-Lee, et al. (199O) Br. J. Cancer 61 : 612-617; King, et al (1989) J. Steroid Biochem. 34: 133-138; Welch, et al (1990) Proc. Natl. Acad. Sei USA 87: 7678-7682; Walker et al. (1992) Eur. J. Cancer 238: 641-644), und die Induktion von TGF-ß1 durch Tamoxifen-Behandlung (Butta, et al. (1992) Cancer Res. 52: 4261 -4264) ging mit einem Versagen der Tamoxifen-Behandlung bei Brustkrebs einher (Thompson, et al. (1991 ) Br. J. Cancer 63: 609-614). Anti-TGF-ß1 -Antikörper hemmen das Wachstum von MDA-231-Human-Brustkrebszellen in athymischen Mäusen (Arteaga, et al. (1993) J. Clin. Invest. 92: 2569-2576), eine Behandlung, die mit einem Anstieg der natürlichen Killerzellaktivität in der Milz korreliert ist. CHO-Zellen, die mit latentem TGF-ß 1 transfiziert sind, zeigten ebenfalls gesenkte NK-Aktivität und gesteigertes Tumorwachstum in Nacktmäusen (Wallick, et al. (1990) J. Exp. Med. 172: 177-1784). Somit kann das durch Brusttumore sezemierte TGF-ß eine endokrine Immunsuppression verursachen. Hohe Plasmakonzentrationen von TGF-ß1 zeigen eine schlechte Prognose für Patienten mit fortgeschrittenem
Brustkrebs (Anscher, et al. (1993) N. Engl. J. Med. 328: 1592-1598).
Patienten mit hohem zirkulierendem TGF-ß vor der Hochdosis-Chemotherapie und autologer Knochenmarktransplantation haben ein hohes Risiko für eine hepatische venookklusive Erkrankung (15-50% sämtlicher Patienten mit einer Mortalitätsrate bis zu 50%) und eine idiopathische interstitielle Pneumonitis (40 bis 60% sämtlicher Patienten). Die
Bedeutung dieser Befunde ist, dass 1 ) erhöhte Plasmaspiegel von TGF-ß1 zur Identifikation von Risikopatienten verwendet werden können, und dass 2) eine Reduktion von TGF-ß1 die Morbidität und Mortalität dieser üblichen Behandlungen für Brustkrebspatienten senken kann. Viele maligne Zellen sezernieren transformierenden Wachstumsfaktor ß (TGF-ß), ein leistungsfähiges Immunsuppressivum, was nahe legt, dass die TGF-ß-Produktion einen signifikanten Tumor-Escape-Mechanismus vor der Wirts-Immunüberwachung darstellen kann. Die Errichtung einer
Leukocyten-Subpopulation mit unterbrochenem TGF-ß-Signalweg in dem tumortragenden Wirt bietet eine leistungsfähige Maßnahme zur Immuntherapie von Krebs. Ein transgenes Tiermodell mit unterbrochenem TGF- ß-Signalweg in T-Zellen kann einen normal letalen TGF-ß-überexpri- mierenden Lymphom-Tumor, EL4, auslöschen (Gorelik und Flavell, (2001 ) Nature Medicine 7(10): 1118-1122). Das Herunterregulieren der TGF-ß- Sekretion in Tumorzellen führt zur Wiederherstellung der Immunogenität im Wirt, wohingegen die T-Zell-Unempfindlichkeit gegenüber TGF-ß zu einer beschleunigten Differenzierung und Autoimmunität führt, deren Elemente erforderlich sein können, um die Self-Antigen-exprimierenden Tumore in einem tolerant gemachten Wirt zu bekämpfen. Die immun- suppressiven Wirkungen von TGF-ß sind auch bei einer Subpopulation von HIV-Patienten mit einer niedrigeren Immunreaktion als vorhergesagt auf der Basis ihrer CD4/CD8-T-Zellzahlen beteiligt (Garba, et al., J. Immunology (2002) 168: 2247-2254). Ein TGF-ß-neutralisierender
Antikörper konnte die Wirkung in der Kultur umkehren, was anzeigt, dass sich TGF-ß-Signalweg-lnhibitoren bei der Umkehr der Immunsuppression, die bei diesem Anteil von HIV-Patienten vorliegt, eignen können.
Während der frühesten Stufen der Karzinogenese kann TGF-ß 1 als leistungsfähiger Tumorsuppressor wirken und kann die Wirkungen einiger chemopräventiver Mittel vermitteln. Bei einem gewissen Punkt während der Entwicklung und des Verlaufs maligner Neoplasmen scheinen sich Tumorzellen von der TGF-ß-abhängigen Wachstumshemmung parallel zum Erscheinen von biologisch aktivem TGF-ß in der Mikroumgebung zu entziehen. Die doppelte Tumorsuppressions- bzw. Tumorförderungs-Rolle von TGF-ß wurde am deutlichsten in einem transgenen System gezeigt, das TGF-ß in Keratinocyten überexprimiert. Transgene waren zwar gegenüber der Bildung gutartiger Hautläsionen resistenter, jedoch war die Rate der Metastasen-Konversion bei den Transgenen drastisch erhöht (Cui, et al. (1996) Cell 86(4): 531-42). Die Produktion von TGF-ß1 durch maligne Zellen in primären Tumoren scheint mit fortschreitenden Stufen der Tumorprogression zu steigen. Untersuchungen bei vielen Hauptepithelkrebsarten legen nahe, dass die erhöhte Produktion von TGF-ß durch Krebs beim Mensch als relativ spätes Ereignis während der Tumorprogression eintritt. Zudem verhilft dieses tumorassoziierte TGF-ß den Tumorzellen zu einem selektiven Vorteil und fördert die Tumorpro- gression. Die Wirkungen von TGF-ß auf Zeil-Zeil- und Zell-Stroma-
Wechselwirkungen führt zu einer größeren Neigung für die Invasion und Metastase. Tumorassoziiertes TGF-ß kann es Tumorzellen ermöglichen, sich der Immunüberwachung zu entziehen, da es ein leistungsfähiger Inhibitor der klonalen Expansion aktivierter Lymphocyten ist. Es wurde auch gezeigt, dass TGF-ß die Produktion von Angiostatin hemmt. Krebstherapie-Modalitäten, wie Strahlungstherapie und Chemotherapie, induzieren die Produktion von aktiviertem TGF-ß im Tumor, wodurch das
Auswachsen maligner Zellen selektiert wird, die gegenüber TGF-ß- wachstumsinhibitorischen Wirkungen resistent sind. Somit steigern diese Antikrebs-Behandlungen die Gefahr und beschleunigen die Entwicklung von Tumoren mit gesteigertem Wachstum und Invasionsvermögen. In dieser Situation können Mittel, die die TGF-ß-vermittelte Signaltrans- duktion ansteuern, eine sehr effiziente Therapiestrategie sein. Es wurde gezeigt, dass die Resistenz der Tumorzellen gegenüber TGF-ß einen Großteil der cytotoxischen Wirkungen der Strahlungstherapie und Chemotherapie unwirksam macht, und die behandlungsabhängige Aktivierung von TGF-ß im Stroma kann sogar schädlich sein, da es die Mikroumgebung gegenüber der Tumorprogression leitfähiger macht und zur Gewebeschädigung beiträgt, was zu Fibrose führt. Die Entwicklung von TGF-ß-Signaltransduktionsinhibitoren hat wahrscheinlich einen Vorteil für die Behandlung von fortgeschrittenem Krebs allein und in Kombination mit anderen Therapien.
Die Verbindungen eignen sich zur Behandlung von Krebs und anderen Erkrankungszuständen, die durch TGF-ß beeinflusst werden, durch Hemmen von TGF-ß in einem Patienten, der dieses benötigt, indem dem Patient die Verbindung(en) verabreicht wird bzw. werden. TGF-ß ist auch geeignet gegen Atherosklerose- (T.A. McCaffrey: TGF-ßs and TGF-ß Receptors in Atherosclerosis: Cytokine and Growth Factor Reviews 2000, 11 , 103-114) und Alzheimer-Erkrankungen (Masliah, E.; Ho, G.; Wyss-
Coray, T.: Functional RoIe of TGF-ß in Alzheimers Disease Microvascular Injury: Lessons from Transgenic Mice: Neurochemistry International 2001 , 39, 393-400).
Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre
Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen.
Insbesondere zeigen sie TGF-ß -Rezeptor I-Kinase inhibierende Eigenschaften.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen bevorzugt eine vorteilhafte biologische Aktivität, die in auf Enzymen basierenden Assays, zum Beispiel Assays wie hierin beschrieben, leicht nachweisbar ist. In derartigen auf Enzymen basierenden Assays zeigen und bewirken die erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt einen inhibierenden Effekt, der gewöhnlich durch ICso-Werte in einem geeigneten Bereich, bevorzugt im mikromolaren Bereich und bevorzugter im nanomolaren Bereich dokumentiert wird. Wie hierin besprochen, sind diese Signalwege für verschiedene Erkrankungen relevant. Dementsprechend sind die erfindungsgemäßen
Verbindungen nützlich bei der Prophylaxe und/oder Behandlung von 5
Erkrankungen, die von den genannten Signalwegen durch Interaktion mit einem oder mehreren der genannten Signalwege abhängig sind. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind deshalb erfindungsgemäße Verbindungen als Promotoren oder Inhibitoren, bevorzugt als Inhibitoren 10 der hierin beschriebenen Signalwege. Bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind deshalb erfindungsgemäße Verbindungen als Promotoren oder Inhibitoren, bevorzugt als Inhibitoren des TGF-ß-Signalwegs.
* c Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung einer oder mehrerer erfindungsgemäßer Verbindungen bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, bevorzugt den hier beschriebenen Erkrankungen, die durch eine gesteigerte TGF-ß-Aktivität verursacht, vermittelt und/oder propagiert werden.
20
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind deshalb erfindungsgemäße Verbindungen als Arzneimittel und/oder Arzneimittelwirkstoffe bei der Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Erkrankungen und die
25 Verwendung von erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Pharmazeutikums für die Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Erkrankungen wie auch ein Verfahren zur Behandlung der genannten Erkrankungen umfassend die Verabreichung eines oder mehrerer
2Q erfindungsgemäßer Verbindungen an einen Patienten mit Bedarf an einer derartigen Verabreichung.
Der Wirt oder Patient kann jeglicher Säugerspezies angehören, z. B. einer
Primatenspezies, besonders Menschen; Nagetieren, einschließlich
35
Mäusen, Ratten und Hamstern; Kaninchen; Pferden, Rindern, Hunden, Katzen usw. Tiermodelle sind für experimentelle Untersuchungen von Interesse, wobei sie ein Modell zur Behandlung einer Krankheit des Menschen zur Verfügung stellen.
Die Suszeptibilität einer bestimmten Zelle gegenüber der Behandlung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch Testen in vitro bestimmt werden. Typischerweise wird eine Kultur der Zelle mit einer erfindungsgemäßen Verbindung bei verschiedenen Konzentrationen für eine Zeitdauer kombiniert, die ausreicht, um den aktiven Mitteln zu ermöglichen, Zelltod zu induzieren oder Migration zu inhibieren, gewöhnlich zwischen ungefähr einer Stunde und einer Woche. Zum Testen in vitro können kultivierte Zellen aus einer Biopsieprobe verwendet werden. Die nach der Behandlung zurückbleibenden lebensfähigen Zellen werden dann gezählt.
Die Dosis variiert abhängig von der verwendeten spezifischen Verbindung, der spezifischen Erkrankung, dem Patientenstatus usw.. Typischerweise ist eine therapeutische Dosis ausreichend, um die unerwünschte ZeII-
Population im Zielgewebe erheblich zu vermindern, während die Lebensfähigkeit des Patienten aufrechterhalten wird. Die Behandlung wird im Allgemeinen fortgesetzt, bis eine erhebliche Reduktion vorliegt, z. B. mindestens ca. 50 % Verminderung der Zelllast und kann fortgesetzt werden, bis im Wesentlichen keine unerwünschten Zellen mehr im Körper nachgewiesen werden.
Zur Identifizierung eines Signalübertragungswegs und zum Nachweis von Wechselwirkungen zwischen verschiedenen Signalübertragungswegen wurden von verschiedenen Wissenschaftlern geeignete Modelle oder Modellsysteme entwickelt, z.B. Zellkulturmodelle (z.B. Khwaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93) und Modelle transgener Tiere (z.B. White et al., Oncogene, 2001 , 20, 7064-7072). Zur Bestimmung bestimmter Stufen in der Signalübertragungskaskade können wechselwirkende Verbindungen genutzt werden, um das Signal zu modulieren (z.B. Stephens et al., Biochemical J., 2000, 351 , 95-105). Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Reagenzien zur Testung kinaseabhängiger Signalübertragungswege in Tieren und/oder Zellkulturmodellen oder in den in dieser Anmeldung genannten klinischen Erkrankungen verwendet werden.
Die Messung der Kinaseaktivität ist eine dem Fachmann wohlbekannte Technik. Generische Testsysteme zur Bestimmung der Kinaseaktivität mit Substraten, z.B. Histon (z.B. Alessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, Seiten 333-338) oder dem basischen Myelinprotein sind in der Literatur beschrieben (z.B. Campos-Gonzälez, R. und Glenney, Jr., J. R. 1992, J. Biol. Chem. 267, Seite 14535).
Zur Identifikation von Kinase-Inhibitoren stehen verschiedene Assay- Systeme zur Verfügung. Beim Scintillation-Proximity-Assay (Sorg et al., J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19) und dem FlashPlate-Assay wird die radioaktive Phosphorylierung eines Proteins oder Peptids als Substrat mit πATP gemessen. Bei Vorliegen einer inhibitorischen Verbindung ist kein oder ein vermindertes radioaktives Signal nachweisbar. Ferner sind die Homogeneous Time-resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer- (HTR-FRET-) und Fluoreszenzpolarisations- (FP-) Technologien als Assay-Verfahren nützlich (SiIIs et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214).
Andere nicht radioaktive ELISA-Assay-Verfahren verwenden spezifische Phospho-Antikörper (Phospho-AK). Der Phospho-AK bindet nur das phosphorylierte Substrat. Diese Bindung ist mit einem zweiten Peroxidase- konjugierten Anti-Schaf-Antikörper durch Chemilumineszenz nachweisbar (Ross et al., 2002, Biochem. J., unmittelbar vor der Veröffentlichung, Manuskript BJ20020786). P2009/002112
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STAND DER TECHNIK
WO2007/084560 beschreibt andere Thienopyrimidine zur Hemmung von TNF-alpha, PDE4 und B-RAF.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
worin
R1 unsubstituiertes oder ein-. zwei- oder dr
HaI substituiertes Benzofuranyl, Benzothiazolyl, Benzothiophenyl, lmidazo[1 ,2a]pyridin, Chinolinyl, Isochinolinyl oder Furanyl, oder ein-, zwei- oder dreifach durch A und/oder HaI, substituiertes Pyridinyl ist, R2 H, Alk, Het1, Cyc, AIkNH2, AIkNHA, AIkNAA1, AIkOH, AIkOA,
AlkCyc, AlkHet1, AIkOAIkOH, AlkO(CH2)mNAA\ AlkCHOH(CH2)mOH, AlkO(CH2)mHet1 , AIkAr oder AlkO(CH2)mAr,
X eine einfache Bindung, NH, S oder SO2,
Alk Alkylen mit 1 bis 6 C-Atomen, worin 1 bis 4 H-Atome durch F, Cl und/oder Br ersetzt sein können, Cyc Cycloalkyl mit 3 bis 7 C-Atomen, worin 1 bis 4 H-Atome durch A,
HaI, OH und/oder OA ersetzt sein können,
Het1 ein ein- oder zweikerniger gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S- Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch A, OH, OA, HaI,
SO2A und/oder =0 (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann, Ar Phenyl, das unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch
A, OH, OA, HaI, SO2NH2, SO2NA und/oder SO2NAA' substituiert ist,
A, A' jeweils unabhängig voneinander unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin eine, zwei oder drei
CH2-Gruppen unabhängig voneinander durch -CH=CH- und/oder -C≡C-Gruppen und/oder 1-5 H-Atome durch F, Cl und/oder Br ersetzt sein können, HaI F, Cl, Br oder I, m 1 , 2, 3, oder 4
sein kann, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate,
Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Gegenstand der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen
(Stereoisomeren), die Enantiomeren, die Racemate, die Diastereomeren sowie die Hydrate und Solvate dieser Verbindungen. Unter Solvate der Verbindungen werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z.B. Mono- oder Dihydrate oder Alkoholate.
Unter pharmazeutisch verwendbaren Derivaten versteht man z.B. die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen als auch sogenannte Prodrug-Verbindungen.
Unter Prodrug-Derivaten versteht man mit z. B. Alkyl- oder Acylgruppen, Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte erfindungsgemäße Verbindungen, die im Organismus rasch zu den wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen gespalten werden. Hierzu gehören auch bioabbaubare Polymerderivate der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie dies z. B. in Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995) beschrieben ist.
Der Ausdruck "wirksame Menge" bedeutet die Menge eines Arzneimittels oder eines pharmazeutischen Wirkstoffes, die eine biologische oder medizinische Antwort in einem Gewebe, System, Tier oder Menschen hervorruft, die z.B. von einem Forscher oder Mediziner gesucht oder erstrebt wird.
Darüberhinaus bedeutet der Ausdruck "therapeutisch wirksame Menge" eine Menge, die, verglichen zu einem entsprechenden Subjekt, das diese Menge nicht erhalten hat, folgendes zur Folge hat: verbesserte Heilbehandlung, Heilung, Prävention oder Beseitigung einer Krankheit, eines Krankheitsbildes, eines Krankheitszustandes, eines Leidens, einer Störung oder von Nebenwirkungen oder auch die Verminderung des Fortschreitens einer Krankheit, eines Leidens oder einer Störung.
Die Bezeichnung "therapeutisch wirksame Menge" umfaßt auch die
Mengen, die wirkungsvoll sind, die normale physiologische Funktion zu erhöhen.
Gegenstand der Erfindung sind auch Mischungen der erfindungsgemäßen Verbindungen, z.B. Gemische zweier Diastereomerer z.B. im Verhältnis 1 :1 , 1 :2, 1 :3, 1 :4, 1 :5, 1 :10, 1 :100 oder 1 :1000. Besonders bevorzugt handelt es sich dabei um Mischungen stereo- isomerer Verbindungen.
Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach den Ansprüchen 1 bis 7 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze, Tautomere und Stereoisomere, dadurch gekennzeichnet, dass man
zur Herstellung einer Verbindung der Formel I eine Verbindung der Formel Il
R1
worin R1 die in Formel I angegebene Bedeutung hat, mit einer
Verbindung der Formel III
N; O
III
.0
zu einer Verbindung Formel IV
umsetzt, und die Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formel
V
H2N. .X^ 2 2 Y R2 V
NH worin X und R2 die in Formel I angegebenen Bedeutungen haben, zu einer Verbindung der Formel VI umsetzt
worin Z eine OH-Gruppe ist, die OH-Gruppe ggf. in eine reaktionsfähige OH-Gruppe überführt oder gegen ein Halogen austauscht, und die Verbindung der Formel VI mit einer Verbindung der Formel VII
zu einer Verbindung der Formel VIII
umsetzt, worin R1, R2 und X die in Formel I angegebenen
Bedeutungen haben,
und die erhaltene Verbindung der Formel VIII anschließend zur
Verbindung der Formel I zyklisiert und/oder
eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umgewandelt.
Für alle Reste, die mehrfach auftreten, gilt, daß deren Bedeutungen unabhängig voneinander sind.
10 Vor- und nachstehend haben die Reste R1, R2 und X die bei der Formel I angegebenen Bedeutungen, falls nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.
^ g In einer bevorzugten Ausführungsform steht X für eine einfache Bindung. In einer zweiten bevorzugten Ausführungsform steht X für NH. In einer dritten bevorzugten Ausführungsform steht X für S. In einer vierten bevorzugten Ausführungsform steht X für SO2.
20
A A' bedeuten unabhängig voneinander Alkyl, ist unverzweigt (linear) oder verzweigt, und hat 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atome, wobei eine, zwei oder drei CH2-Gruppen unabhängig voneinander durch -CH=CH- und/oder -C≡C- ersetzt sein können. A bedeutet besonders bevorzugt
25 Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1 ,1- , 1 ,2- oder 2,2-Dimethyl- propyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1- , 2- , 3- oder 4-Methylpentyl, 1 ,1- , 1 ,2- , 1 ,3- , 2,2- , 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1~Ethyl-1- Q methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1 ,1 ,2- oder 1 ,2,2-Trimethylpropyl. A bedeutet weiterhin bevorzugt Ethylen, AIIyI, 1-Propen-1-yl, 1-, 2- oder 3- Butenyl, Isobutenyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Pentenyl, 2-Methyl-1- oder 2-butenyl, 3-Methyl-1-butenyl, 1 ,3-Butadienyl, 2-Methyl-1 ,3-butadienyl, 2,3-Dimethyl-
1 ,3-butadienyl, ferner 1- oder 2-Propinyl, 1-, 2- oder 3-Butinyl oder Pent-3-
35 . . . en-1-ιn-yl. A bedeutet ganz besonders bevorzugt Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C- Atomen, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl oder
1 ,1 ,1 -Trifluorethyl, ferner auch Fluormethyl, Difluormethyl oder
Brommethyl.
Cyc ist, unabhängig weiterer Substitutionen, Cycloalkyl und bedeutet vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cylopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl. Besonders bevorzugt ist Cyclopropyl.
Alk bedeutet C1-C10 Alkylen, vorzugsweise Methylen, Ethylen, Propylen, Butylen, Pentylen, Hexylen, Heptylen, Octylen, Nonylen oder Decylen, Isopropylen, Isobutylen, sek. -Butylen, 1-, 2- oder 3-Methylbutylen, 1 ,1- , 1 ,2- oder 2,2-Dimethylpropylen, 1-Ethylpropylen, 1- , 2- , 3- oder 4-
Methylpentylen, 1 ,1 - , 1 ,2- , 1 ,3- , 2,2- , 2,3- oder 3,3-Dimethylbutylen, 1- oder 2-Ethylbutylen, 1-Ethyl-1-methylpropylen, 1-Ethyl-2-methylpropylen, 1 ,1 ,2- oder 1 ,2,2-Trimethylpropylen. Bevorzugt ist C1-C6 Alkylen, besonders bevorzugt Methylen, Ethylen, Propylen, Butylen, Pentylen oder
Hexylen. Außerdem bevorzugt ist CrC6 Aklinyl wie Methinyl, Ethinyl,
Butinyl, Pentinyl, oder Hexinyl. Ein besinders bevorzugtes Alkinyl ist das Propinyl.
Ar bedeutet z.B. Phenyl, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Ethylphenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p-lsopropylphenyl, o-, m- oder p-tert.- Butylphenyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o- , m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Brom- phenyl, o-, m- oder p- Chlorphenyl, o-, m- oder p-Sulfonamidophenyl, o-, m- oder p-(N-Methyl-Sulfonamido)phenyl, o-, m- oder p-(N,N-Dimethyl- Sulfonamido)phenyl, o-, m- oder p-(N-Ethyl-N-Methyl-Sulfonamido)phenyl, o-, m- oder p-(N,N-Diethyl-Sulfonamido)phenyl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-,
2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-
Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dibromphenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- oder 3,4,5-Trichlorphenyl, 2,4,6-Trimethoxyphenyl, 2-Hydroxy-3,5-dichlorphenyl, p-lodphenyl, 4-Fluor-3-chlorphenyl, 2-Fluor- 4-bromphenyl, 2,5-Difluor-4-bromphenyl, 3-Brom-6-methoxyphenyl, 3-
Chlor-6-methoxyphenyl oder 2,5-Dimethyl-4-chlorphenyl.
Ar bedeutet vorzugsweise unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OH, OA, HaI, SO2NH2, SO2NA und/oder SO2NAA' substituiertes Phenyl. Besonders bevorzugt als Ar ist unsubstituiertes oder einfach durch SO2NH2, SO2NA oder SO2NAA' substituiertes Phenyl,.
R1 bedeutet, ungeachtetet weiterer Substitutionen, z.B. 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 7- oder 8-Chinolinyl oder -Isochinolinyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothiazolyl, Benzofuran-2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-yl, Benzothiophen-2-, 3-, 4- 5-, 6- oder 7-yl, 2-, 3- oder 4-Furanyl, lmidazo[1 ,2-a]pyridin-2-, 3-, 4- ,5-, 6- oder 7-yl oder Pyridin-2-, 3-, 4- oder 5-yl, besonders bevorzugt ist Chinolin-6-yl, Benzothiazol-2-yl, Benzofuran-2-yl, Benzothiophen-2-yl, lmidazo[1 ,2a]pyridin-2-yl und Furan-2-yl. Besonders bvorzugt ist 6-Methyl-
Pyridin-2-yl.
Het1 bedeutet vorzugsweise einen einkernigen gesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O-Atomen, der ein- oder zweifach durch A, OH, OA, HaI, SO2A und/oder =O (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann.
In einer weiteren Ausführungsform bedeutet Het1, besonders bevorzugt unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A, OH, OA, HaI, SO2A und/oder =0 (Carbonylsauerstoff) substituiertes Piperidin, Piperazin, Pyrrolidin, Morpholin, Furan, Tetrahydropyran, Pyridin, Pyrrol , Indol, Indazol, Isoxazol oder Imidazol, wobei A vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Isopropyl oder Trifluormethyl, HaI vorzugsweise F, Cl oder Br, OA vorzugsweise Methoxy, Ethoxy oder Propoxy bedeutet und in SO2A als A bevorzugt Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl enthalten ist.
Ganz besonders bevorzugt ist unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A, OH, OA, HaI, SO2A und/oder =O (Carbonylsauerstoff) substituiertes Piperidin, Piperazin, Pyrrolidin, Morpholin, Furan, Tetrahydropyran, Indazol, Isoxazol oder Imidazol, wobei A vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder Trifluormethyl, HaI vorzugsweise F oder Cl, OA vorzugsweise Methoxy, Ethoxy oder Propoxy 10 bedeutet und in SO2A als A bevorzugt Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl enthalten ist.
Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren Λ r- besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen. Die Formel I umschließt alle diese Formen.
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten
20
Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat.
Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln Ia bis Ik ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I 25 angegebene Bedeutung haben, worin jedoch in Ia R1 unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A und/oder HaI substituiertes Benzofuranyl,
Benzothiazolyl, Benzothiophenyl, O0 lmidazo[1 ,2a]pyridin, Chinolinyl, oder Furanyl, oder ein- oder zweifach durch A und/oder HaI, substituiertes Pyridinyl bedeutet;
35 in lb R2 H, Alk, Het1, Cyc, AIkNH2, AIkNHA, AIkNAA', AIkOH,
AIkOA, AlkHet1, AIkOAIkOH, AlkO(CH2)mNAA', AlkO(CH2)mHet1, AIkAr oder AlkO(CH2)mAr bedeutet;
in Ic Alk Methylen, Ethylen, Propylen, Butylen, Pentylen oder
Hexylen bedeutet;
in Id Cyc Cyclopropan, Cyclobutan, Cyclopentan oder
10 Cyclohexan, das unsubstituiert oder einfach durch
OH oder OA substituiert sein kann;
in Ie Het1 einen einkernigen gesättigten oder aromatischen
1 5 Heterocyclus mit 1 bis 3 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch A, HaI, SO2A und/oder =0 (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann;
in If Het1 einen einkernigen gesättigten oder aromatischen
Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O-Atomen, der ein- oder zweifach durch A und/oder =0 (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann; 25 in Ig Het1 Pyridinyl, Pyrazolyl, Morpholinyl, das unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch A, substituiert sein kann, oder 4-Ethansulfonylpiperazinyl;
30 in Ih Ar Phenyl, das unsubstituiert oder einfach durch
SO2NH2, SO2NA oder SO2NAA' substituiert ist;
in Ii A, A' unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-
35
Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch - CH=CH- und/oder -C≡C-Gruppen ersetzt sein können und/oder 1-5 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können,
in Ij A, A' unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-
Atomen, worin eine CH2-Gruppe durch eine -CH=CH- oder eine -C≡C-Gruppen ersetzt sein kann und/oder 1-5 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können,
in Ik R1 unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A und/oder HaI substituiertes Benzofuranyl, Benzothiazolyl, Benzothiophenyl, lmidazo[1 ,2a]pyridin, Chinolinyl, oder Furanyl, oder ein-, oder zweifach durch A und/oder HaI, substituiertes Pyridinyl bedeutet,
R2 H, Alk, Het1, Cyc, AIkNH2, AIkNHA, AIkNAA', AIkOH, AIkOA, AlkHet1, AIkOAIkOH, AlkO(CH2)mNAA',
AlkO(CH2)mHet1, AIkAr oder AlkO(CH2)mAr, Alk Methylen, Ethylen, Propylen, Butylen, Pentylen oder
Hexylen, Cyc Cyclopropan, Cyclobutan, Cyclopentan oder
Cyclohexan, das unsubstituiert oder einfach durch OH substituiert sein kann,
Het1 einen einkernigen gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O-Atomen, der ein- oder zweifach durch A und/oder =0 (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann, Ar Phenyl, das unsubstituiert oder einfach durch
SO2NH2, SO2NA oder SO2NAA' substituiert ist, A, A' unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-
Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch - CH=CH- und/oder -C≡C-Gruppen ersetzt sein können und/oder 1-5 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können,
HaI F, Cl, Br oder I, m 1 , 2, oder 3 bedeuten
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie
Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag,
Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den erfindungsgemäßen Verbindungen umsetzt.
Die Ausgangsverbindungen sind in der Regel bekannt. Sind sie neu, so können sie aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel II, III, V und VII sind in der Regel bekannt. Sind sie nicht bekannt, so können sie nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
In den Verbindungen der Formel VI bedeutet Z vorzugsweise Cl, Br, I oder eine reaktionsfähig abgewandelte OH-Gruppe wie Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen (bevorzugt Methylsulfonyloxy) oder Arylsulfonyloxy mit 6-10 C- Atomen (bevorzugt Phenyl- oder p-Tolylsulfonyloxy). Z bedeutet besonders bevorzugt Cl.
Die Umsetzung erfolgt nach Methoden, die dem Fachmann bekannt sind.
Die Umsetzungen erfolgen vorzugsweise unter basischen Bedingungen. Als Basen eignen sich vorzugsweise Metalloxide, wie z.B. Aluminiumoxid, Alkalimetallhydroxide, darunter Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid und Lithiumhydroxid; Erdalkalimetallhydroxide wie Bariumhydroxid und
Calciumhydroxid; Alkalimetallalkoholate, z.B. Kaliumethanolat und
Natriumpropanolat; sowie verschiedene organische Basen wie Piperidin oder Diethanolamin.
Die Reaktionen erfolgen in einem geeigneten inerten Lösungsmittel. Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder XyIoI; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan,Tetrachlorkohlenstoff, Chlorform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykol- monomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon;
Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF);
Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefel- kohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.
Als Lösungsmittel besonders bevorzugt ist z.B. Wasser und/oder Tetrahydrofuran.
Bei der Reaktion der Verbindungen der Formel VI und VII wird zunächst eine Verbindung der Formel VIII gebildet, die anschließend zur Verbindung der Formel I zyklisiert. Die Verbindung der Formel VIII kann als Zwischenprodukt isoliert werden und beispielsweise als Ausgangsverbindung für die Herstellung von Verbindungen der Formel I verwendet werden.
Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa -30° und 140°, normalerweise zwischen -10° und 130°, insbesondere zwischen etwa 30° und etwa 125°.
Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in inerten Lösungsmitteln wie oben beschrieben, besonders bevorzugt sind Aceton, Acetonitril und/oder Ethanol.
Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa -30° und 140°, normalerweise zwischen -10° und 130°, insbesondere zwischen etwa 30° und etwa 125°.
Pharmazeutische Salze und andere Formen
Die genannten erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich in ihrer end- gültigen Nichtsalzform verwenden. Andererseits umfaßt die vorliegende Erfindung auch die Verwendung dieser Verbindungen in Form ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze, die von verschiedenen organischen und anorganischen Säuren und Basen nach fachbekannten Vorgehensweisen abgeleitet werden können. Pharmazeutisch unbedenkliche
Salzformen der Verbindungen der Formel I werden größtenteils konventionell hergestellt. Sofern die Verbindung der Formel I eine Carbonsäuregruppe enthält, läßt sich eines ihrer geeigneten Salze dadurch bilden, daß man die Verbindung mit einer geeigneten Base zum entsprechenden Basenadditionssalz umsetzt. Solche Basen sind zum Beispiel Alkalimetall- hydroxide, darunter Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid und Lithiumhydroxid; Erdalkalimetallhydroxide wie Bariumhydroxid und Calciumhydroxid; Alkali- metallalkoholate, z.B. Kaliumethanolat und Natriumpropanolat; sowie verschiedene organische Basen wie Piperidin, Diethanolamin und
N-Methylglutamin. Die Aluminiumsalze der Verbindungen der Formel I zählen ebenfalls dazu. Bei bestimmten Verbindungen der Formel I lassen sich Säureadditionssalze dadurch bilden, daß man diese Verbindungen mit pharmazeutisch unbedenklichen organischen und anorganischen
Säuren, z.B. Halogenwasserstoffen wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Jodwasserstoff, anderen Mineralsäuren und ihren entsprechenden Salzen wie Sulfat, Nitrat oder Phosphat und dergleichen sowie Alkyl- und Monoarylsulfonaten wie Ethansulfonat, Toluolsulfonat und Benzolsulfonat, sowie anderen organischen Säuren und ihren entsprechenden Salzen wie Acetat, Trifluoracetat, Tartrat, Maleat, Succinat, Citrat, Benzoat, Salicylat, Ascorbat und dergleichen behandelt. Dementsprechend zählen zu pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen der Verbindungen der Formel I die folgenden: Acetat, Adipat, Alginat, Arginat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat (Besylat), Bisulfat, Bisulfit, Bromid, Butyrat, Kampferat, Kampfersulfonat, Caprylat, Chlorid, Chlorbenzoat, Citrat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dihydrogenphosphat, Dinitrobenzoat,
Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Fumarat, Galacterat (aus Schleimsäure),
Galacturonat, Glucoheptanoat, Gluconat, Glutamat, Glycerophosphat, Hemisuccinat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, lodid, Isethionat, Isobutyrat, Lactat, Lactobionat, Malat, Maleat, Malonat, Mandelat,
Metaphosphat, Methansulfonat, Methylbenzoat, Monohydrogenphosphat, 5
2-Naphthalinsulfonat, Nicotinat, Nitrat, Oxalat, Oleat, Pamoat, Pectinat,
Persulfat, Phenylacetat, 3-Phenylpropionat, Phosphat, Phosphonat, Phthalat, was jedoch keine Einschränkung darstellt.
10 Weiterhin zählen zu den Basensalzen der erfindungsgemäßen
Verbindungen Aluminium-, Ammonium-, Calcium-, Kupfer-, Eisen(lll)-, Eisen(ll)-, Lithium-, Magnesium-, Mangan(lll)-, Mangan(ll), Kalium-, Natrium- und Zinksalze, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Λ 5 Bevorzugt unter den oben genannten Salzen sind Ammonium; die Alkalimetallsalze Natrium und Kalium, sowie die Erdalkalimetalsalze Calcium und Magnesium. Zu Salzen der Verbindungen der Formel I, die sich von pharmazeutisch unbedenklichen organischen nicht-toxischen
Basen ableiten, zählen Salze primärer, sekundärer und tertiärer Amine,
20 substituierter Amine, darunter auch natürlich vorkommender substituierter
Amine, cyclischer Amine sowie basischer lonenaustauscherharze, z.B. Arginin, Betain, Koffein, Chlorprocain, Cholin, N.N'-Dibenzylethylendiamin (Benzathin), Dicyclohexylamin, Diethanolamin, Diethylamin, 2-Diethyl-
25 aminoethanol, 2-Dimethylaminoethanol, Ethanolamin, Ethylendiamin, N- Ethylmorpholin, N-Ethylpiperidin, Glucamin, Glucosamin, Histidin, Hydrabamin, Iso-propylamin, Lidocain, Lysin, Meglumin, N-Methyl-D- glucamin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Polyaminharze, Procain, Purine,
2Q Theobromin, Triethanolamin, Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin sowie Ths-(hydroxymethyl)-rnethylamin (Tromethamin), was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die basische stickstoffhaltige
35
Gruppen enthalten, lassen sich mit Mitteln wie (Ci-C4) Alkylhalogeniden, z.B. Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- und tert.-Butylchlorid, -bromid und -iodid; Di(Ci-C4)Alkylsulfaten, z.B. Dimethyl-, Diethyl- und Diamylsulfat; (Ci0- C-ι8)Alkylhalogeniden, z.B. Decyl-, Dodecyl-, Lauryl-, Myristyl- und
Stearylchlorid, -bromid und -iodid; sowie Aryl-(Ci-C4)Alkylhalogeniden, z.B.
Benzylchlorid und Phenethylbromid, quarternisieren. Mit solchen Salzen können sowohl wasser- als auch öllösliche erfindungsgemäße Verbindungen hergestellt werden.
Zu den oben genannten pharmazeutischen Salzen, die bevorzugt sind, zählen Acetat, Trifluoracetat, Besylat, Citrat, Fumarat, Gluconat, Hemisuccinat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Isethionat, Mandelat, Meglumin, Nitrat, Oleat, Phosphonat, Pivalat, Natriumphosphat, Stearat, Sulfat, Sulfosalicylat, Tartrat, Thiomalat, Tosylat und Tromethamin, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Die Säureadditionssalze basischer Verbindungen der Formel I werden dadurch hergestellt, daß man die freie Basenform mit einer ausreichenden
Menge der gewünschten Säure in Kontakt bringt, wodurch man auf übliche
Weise das Salz darstellt. Die freie Base läßt sich durch In-Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Base und Isolieren der freien Base auf übliche Weise regenerieren. Die freien Basenformen unterscheiden sich in gewis- sem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Basenformen.
Wie erwähnt werden die pharmazeutisch unbedenklichen Basenadditionssalze der Verbindungen der Formel I mit Metallen oder Aminen wie Alkalimetallen und Erdalkalimetallen oder organischen Aminen gebildet.
Bevorzugte Metalle sind Natrium, Kalium, Magnesium und Calcium. Bevor- zugte organische Amine sind N.N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, N-Methyl-D-glucamin und Procain.
Die Basenadditionssalze von erfindungsgemäßen sauren Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man die freie Säureform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Base in Kontakt bringt, wodurch man das Salz auf übliche Weise darstellt. Die freie Säure läßt sich durch In-Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Säure und Isolieren der freien
10 Säure auf übliche Weise regenerieren. Die freien Säureformen unterscheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze
Λ c jedoch sonst ihren jeweiligen freien Säureformen.
Enthält eine erfindungsgemäße Verbindung mehr als eine Gruppe, die solche pharmazeutisch unbedenklichen Salze bilden kann, so umfaßt die
Erfindung auch mehrfache Salze. Zu typischen mehrfachen Salzformen
20 zählen zum Beispiel Bitartrat, Diacetat, Difumarat, Dimeglumin,
Diphosphat, Dinatrium und Trihydrochlorid, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
25 Im Hinblick auf das oben Gesagte sieht man, daß unter dem Ausdruck "pharmazeutisch unbedenkliches Salz" im vorliegenden Zusammenhang ein Wirkstoff zu verstehen ist, der eine Verbindung der Formel I in der Form eines ihrer Salze enthält, insbesondere dann, wenn diese Salzform
30 dem Wirkstoff im Vergleich zu der freien Form des Wirkstoffs oder irgendeiner anderen Salzform des Wirkstoffs, die früher verwendet wurde, verbesserte pharmakokinetische Eigenschaften verleiht. Die pharmazeutisch unbedenkliche Salzform des Wirkstoffs kann auch diesem
Wirkstoff erst eine gewünschte pharmakokinetische Eigenschaft verleihen,
35 über die er früher nicht verfügt hat, und kann sogar die Pharmakodynamik dieses Wirkstoffs in bezug auf seine therapeutische Wirksamkeit im Körper positiv beeinflussen.
Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I können aufgrund ihrer
Molekülstruktur chiral sein und können dementsprechend in verschiedenen enantiomeren Formen auftreten. Sie können daher in racemischer oder in optisch aktiver Form vorliegen.
Da sich die pharmazeutische Wirksamkeit der Racemate bzw. der Stereoisomeren der Verbindungen der Formel I unterscheiden kann, kann es wünschenswert sein, die Enantiomere zu verwenden. In diesen Fällen kann das Endprodukt oder aber bereits die Zwischenprodukte in enantiomere Verbindungen, durch dem Fachmann bekannte chemische oder physikalische Maßnahmen, aufgetrennt oder bereits als solche bei der Synthese eingesetzt werden.
Im Falle racemischer Amine werden aus dem Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. Als Trennmittel eignen sich z.B. optisch aktiven Säuren, wie die R- und S-Formen von Weinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoylweinsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, Milchsäure, geeignet N-geschützte Aminosäuren (z.B. N-Ben- zoylprolin oder N-Benzolsulfonylprolin) oder die verschiedenen optisch aktiven Camphersulfonsäuren. Vorteilhaft ist auch eine chromatographische Enantiomerentrennung mit Hilfe eines optisch aktiven Trennmittels (z.B. Dinitrobenzoylphenylglycin, Cellulosetriacetat oder andere Derivate von Kohlenhydraten oder auf Kieselgel fixierte chiral derivatisierte Methacrylatpolymere). Als Laufmittel eignen sich hierfür wäßrige oder alkoholische Lösungsmittelgemische wie z.B. Hexan/Isopropanol/ Acetonitril z.B. im Verhältnis 82:15:3.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels (pharmazeutische Zubereitung), insbesondere auf nichtchemischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.
Pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Eine solche Einheit kann beispielsweise 0,1 mg bis 3 g, vorzugsweise 1 mg bis 700 mg, besonders bevorzugt 5 mg bis 100 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung enthalten, je nach dem behandelten
Krankheitszustand, dem Verabreichungsweg und dem Alter, Gewicht und
Zustand des Patienten, oder pharmazeutische Formulierungen können in
Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Bevorzugte Dosierungs- einheitsformulierungen sind solche, die eine Tagesdosis oder Teildosis, wie oben angegeben, oder einen entsprechenden Bruchteil davon eines Wirkstoffs enthalten. Weiterhin lassen sich solche pharmazeutischen Formulierungen mit einem der im pharmazeutischen Fachgebiet allgemein bekannten Verfahren herstellen.
Pharmazeutische Formulierungen lassen sich zur Verabreichung über einen beliebigen geeigneten Weg, beispielsweise auf oralem (einschließlich buccalem bzw. sublingualem), rektalem, nasalem, topischem (einschließlich buccalem, sublingualem oder transdermalem), vaginalem oder parenteralem (einschließlich subkutanem, intra- muskulärem, intravenösem oder intradermalem) Wege, anpassen. Solche Formulierungen können mit allen im pharmazeutischen Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden, indem beispielsweise der Wirkstoff mit dem bzw. den Trägerstoff(en) oder Hilfsstoff(en) zusammengebracht wird.
An die orale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als separate Einheiten, wie z.B. Kapseln oder Tabletten; Pulver oder Granulate; Lösungen oder Suspensionen in wäßrigen oder nichtwäßrigen Flüssigkeiten; eßbare Schäume oder Schaumspeisen; oder ÖI-in-Wasser-Flüssigemulsionen oder Wasser-in-ÖI-Flüssigemulsionen dargereicht werden.
So läßt sich beispielsweise bei der oralen Verabreichung in Form einer
Tablette oder Kapsel die Wirkstoffkomponente mit einem oralen, nichttoxischen und pharmazeutisch unbedenklichen inerten Trägerstoff, wie z.B. Ethanol, Glycerin, Wasser u.a. kombinieren. Pulver werden herge- stellt, indem die Verbindung auf eine geeignete feine Größe zerkleinert und mit einem in ähnlicher Weise zerkleinerten pharmazeutischen Trägerstoff, wie z.B. einem eßbaren Kohlenhydrat wie beispielsweise Stärke oder Mannit vermischt wird. Ein Geschmacksstoff, Konservierungs- mittel, Dispersionsmittel und Farbstoff können ebenfalls vorhanden sein.
Kapseln werden hergestellt, indem ein Pulvergemisch wie oben beschrieben hergestellt und geformte Gelatinehüllen damit gefüllt werden. Gleit- und Schmiermittel wie z.B. hochdisperse Kieselsäure, Talkum, Magnesiumstearat, Kalziumstearat oder Polyethylenglykol in Festform können dem Pulvergemisch vor dem Füllvorgang zugesetzt werden. Ein Sprengmittel oder Lösungsvermittler, wie z.B. Agar-Agar, Kalziumcarbonat oder Natriumcarbonat, kann ebenfalls zugesetzt werden, um die Verfüg- barkeit des Medikaments nach Einnahme der Kapsel zu verbessern. Außerdem können, falls gewünscht oder notwendig, geeignete Bindungs-, Schmier- und Sprengmittel sowie Farbstoffe ebenfalls in das Gemisch eingearbeitet werden. Zu den geeigneten Bindemitteln gehören Stärke, 5
Gelatine, natürliche Zucker, wie z.B. Glukose oder Beta-Lactose, Süßstoffe aus Mais, natürliche und synthetische Gummi, wie z.B. Akazia, Traganth oder Natriumalginat, Carboxymethylzellulose, Polyethylenglykol, Wachse, u.a. Zu den in diesen Dosierungsformen verwendeten Schmier-
10 mittein gehören Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natrium- benzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid u.a. Zu den Sprengmitteln gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, Stärke, Methylzellulose, Agar, Bentonit, Xanthangummi u.a. Die Tabletten werden formuliert, indem
^ c beispielsweise ein Pulvergemisch hergestellt, granuliert oder trocken- verpreßt wird, ein Schmiermittel und ein Sprengmittel zugegeben werden und das Ganze zu Tabletten verpreßt wird. Ein Pulvergemisch wird hergestellt, indem die in geeigneter Weise zerkleinerte Verbindung mit einem Verdünnungsmittel oder einer Base, wie oben beschrieben, und
20 gegebenenfalls mit einem Bindemittel, wie z.B. Carboxymethylzellulose, einem Alginat, Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon, einem Lösungsverlang- samer, wie z.B. Paraffin, einem Resorptionsbeschleuniger, wie z.B. einem quatemären Salz und/oder einem Absorptionsmittel, wie z.B. Bentonit,
25 Kaolin oder Dikalziumphosphat, vermischt wird. Das Pulvergemisch läßt sich granulieren, indem es mit einem Bindemittel, wie z.B. Sirup, Stärkepaste, Acadia-Schleim oder Lösungen aus Zellulose- oder Polymer- materialen benetzt und durch ein Sieb gepreßt wird. Als Alternative zur
OQ Granulierung kann man das Pulvergemisch durch eine Tablettiermaschine laufen lassen, wobei ungleichmäßig geformte Klumpen entstehen, die in Granulate aufgebrochen werden. Die Granulate können mittels Zugabe von Stearinsäure, einem Stearatsalz, Talkum oder Mineralöl gefettet werden, um ein Kleben an den Tablettengußformen zu verhindern. Das
35 gefettete Gemisch wird dann zu Tabletten verpreßt. Die erfindungs- gemäßen Verbindungen können auch mit einem freifließenden inerten Trägerstoff kombiniert und dann ohne Durchführung der Granulierungs- oder Trockenverpressungsschritte direkt zu Tabletten verpreßt werden. Eine durchsichtige oder undurchsichtige Schutzschicht, bestehend aus einer Versiegelung aus Schellack, einer Schicht aus Zucker oder Polymermaterial und einer Glanzschicht aus Wachs, kann vorhanden sein. Diesen Beschichtungen können Farbstoffe zugesetzt werden, um zwischen unterschiedlichen Dosierungseinheiten unterscheiden zu können.
Orale Flüssigkeiten, wie z.B. Lösung, Sirupe und Elixiere, können in Form von Dosierungseinheiten hergestellt werden, so daß eine gegebene Quantität eine vorgegebene Menge der Verbindung enthält. Sirupe lassen sich herstellen, indem die Verbindung in einer wäßrigen Lösung mit geeignetem Geschmack gelöst wird, während Elixiere unter Verwendung eines nichttoxischen alkoholischen Vehikels hergestellt werden. Suspensionen können durch Dispersion der Verbindung in einem nichttoxischen Vehikel formuliert werden. Lösungsvermittler und Emulgiermittel, wie z.B. ethoxylierte Isostearylalkohole und Polyoxyethylensorbitolether,
Konservierungsmittel, Geschmackszusätze, wie z.B. Pfefferminzöl oder natürliche Süßstoffe oder Saccharin oder andere künstliche Süßstoffe, u.a. können ebenfalls zugegeben werden.
Die Dosierungseinheitsformulierungen für die orale Verabreichung können gegebenenfalls in Mikrokapseln eingeschlossen werden. Die Formulierung läßt sich auch so herstellen, daß die Freisetzung verlängert oder retardiert wird, wie beispielsweise durch Beschichtung oder Einbettung von partikulärem Material in Polymere, Wachs u.a.
Die Verbindungen der Formel I sowie Salze, Solvate und physiologisch funktionelle Derivate davon lassen sich auch in Form von Liposomen- zuführsystemen, wie z.B. kleinen unilamellaren Vesikeln, großen unilamellaren Vesikeln und multilamellaren Vesikeln, verabreichen. Liposomen können aus verschiedenen Phospholipiden, wie z.B. Cholesterin, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen, gebildet werden.
5
Die Verbindungen der Formel I sowie die Salze, Solvate und physiologisch funktionellen Derivate davon können auch unter Verwendung monoklonaler Antikörper als individuelle Träger, an die die Verbindungsmoleküle gekoppelt werden, zugeführt werden. Die Verbindungen können auch mit
10 löslichen Polymeren als zielgerichtete Arzneistoffträger gekoppelt werden. Solche Polymere können Polyvinylpyrrolidon, Pyran-Copolymer, Polyhydroxypropylmethacrylamidphenol, Polyhydroxyethylaspart- amidphenol oder Polyethylenoxidpolylysin, substituiert mit Palmitoylresten,
^ c umfassen. Weiterhin können die Verbindungen an eine Klasse von biologisch abbaubaren Polymeren, die zur Erzielung einer kontrollierten Freisetzung eines Arzneistoffs geeignet sind, z.B. Polymilchsäure, Polyepsilon-Caprolacton, Polyhydroxybuttersäure, Polyorthoester,
Polyacetale, Polydihydroxypyrane, Polycyanoacrylate und quervernetzte
20 oder amphipatische Blockcopolymere von Hydrogelen, gekoppelt sein.
An die transdermale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als eigenständige Pflaster für längeren, engen 25 Kontakt mit der Epidermis des Empfängers dargereicht werden. So kann beispielsweise der Wirkstoff aus dem Pflaster mittels lontophorese zugeführt werden, wie in Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986) allgemein beschrieben.
30
An die topische Verabreichung angepaßte pharmazeutische Verbindungen können als Salben, Cremes, Suspensionen, Lotionen, Pulver, Lösungen, Pasten, Gele, Sprays, Aerosole oder Öle formuliert sein.
35 Für Behandlungen des Auges oder anderer äußerer Gewebe, z.B. Mund und Haut, werden die Formulierungen vorzugsweise als topische Salbe oder Creme appliziert. Bei Formulierung zu einer Salbe kann der Wirkstoff entweder mit einer paraffinischen oder einer mit Wasser mischbaren
Cremebasis eingesetzt werden. Alternativ kann der Wirkstoff zu einer
Creme mit einer Öl-in-Wasser-Cremebasis oder einer Wasser-in-ÖI-Basis formuliert werden.
Zu den an die topische Applikation am Auge angepaßten pharmazeutischen Formulierungen gehören Augentropfen, wobei der Wirkstoff in einem geeigneten Träger, insbesondere einem wäßrigen Lösungsmittel, gelöst oder suspendiert ist.
An die topische Applikation im Mund angepaßte pharmazeutische
Formulierungen umfassen Lutschtabletten, Pastillen und Mundspülmittel.
An die rektale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können in Form von Zäpfchen oder Einlaufen dargereicht werden.
An die nasale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen, in denen die Trägersubstanz ein Feststoff ist, enthalten ein grobes Pulver mit einer Teilchengröße beispielsweise im Bereich von 20-500 Mikrometern, das in der Art und Weise, wie Schnupftabak aufgenommen wird, verabreicht wird, d.h. durch Schnellinhalation über die Nasenwege aus einem dicht an die Nase gehaltenen Behälter mit dem Pulver. Geeignete Formulierungen zur Verabreichung als Nasenspray oder Nasentropfen mit einer Flüssigkeit als Trägersubstanz umfassen Wirkstofflösungen in Wasser oder Öl.
An die Verabreichung durch Inhalation angepaßte pharmazeutische
Formulierungen umfassen feinpartikuläre Stäube oder Nebel, die mittels verschiedener Arten von unter Druck stehenden Dosierspendern mit Aerosolen, Verneblern oder Insufflatoren erzeugt werden können.
An die vaginale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Sprayformulierungen dargereicht werden.
Zu den an die parenterale Verabreichung angepaßten pharmazeutischen 10 Formulierungen gehören wäßrige und nichtwäßrige sterile Injektionslösungen, die Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und Solute, durch die die Formulierung isotonisch mit dem Blut des zu behandelnden Empfängers gemacht wird, enthalten; sowie wäßrige und nichtwäßrige ^c sterile Suspensionen, die Suspensionsmittel und Verdicker enthalten können. Die Formulierungen können in Einzeldosis- oder Mehrfachdosisbehältern, z.B. versiegelten Ampullen und Fläschchen, dargereicht und in gefriergetrocknetem (lyophilisiertem) Zustand gelagert werden, so daß nur die Zugabe der sterilen Trägerflüssigkeit, z.B. Wasser für
20
Injektionszwecke, unmittelbar vor Gebrauch erforderlich ist.
Rezepturmäßig hergestellte Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten hergestellt werden.
25 Es versteht sich, daß die Formulierungen neben den obigen besonders erwähnten Bestandteilen andere im Fachgebiet übliche Mittel mit Bezug auf die jeweilige Art der Formulierung enthalten können; so können beispielsweise für die orale Verabreichung geeignete Formulierungen
3Q Geschmacksstoffe enthalten.
Eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I hängt von einer Reihe von Faktoren ab, einschließlich z.B. dem Alter und
Gewicht des Menschen oder Tiers, dem exakten Krankheitszustand, der
35 der Behandlung bedarf, sowie seines Schweregrads, der Beschaffenheit der Formulierung sowie dem Verabreichungsweg, und wird letztendlich von dem behandelnden Arzt bzw. Tierarzt festgelegt. Jedoch liegt eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung für die
Behandlung im allgemeinen im Bereich von 0,1 bis 100 mg/kg Körper- 5 gewicht des Empfängers (Säugers) pro Tag und besonders typisch im
Bereich von 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Somit läge für einen 70 kg schweren erwachsenen Säuger die tatsächliche Menge pro Tag für gewöhnlich zwischen 70 und 700 mg, wobei diese Menge als Einzeldosis
10 pro Tag oder üblicher in einer Reihe von Teildosen (wie z.B. zwei, drei, vier, fünf oder sechs) pro Tag gegeben werden kann, so daß die Gesamttagesdosis die gleiche ist. Eine wirksame Menge eines Salzes oder Solvats oder eines physiologisch funktionellen Derivats davon kann als
^ c Anteil der wirksamen Menge der Verbindung der Formel I per se bestimmt werden. Es läßt sich annehmen, daß ähnliche Dosierungen für die Behandlung der anderen, obenerwähnten Krankheitszustände geeignet sind.
20
Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel enthaltend mindestens eine
Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe. 25 und mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung von Verbindungen der Formel I sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, O0 Solvate, Tautomeren und Stereoisomeren, einschließlich deren
Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Bekämpfung von Krebs, Tumorwachstum, Metastasenwachstum, wobei der Tumor ausgewählt ist aus der Gruppe der Tumoren des Plattenepithel, der Blasen, des Magens, der Nieren, von
35
Kopf und Hals, des Ösophagus, des Gebärmutterhals, der Schilddrüse, des Darms, der Leber, des Gehirns, der Prostata, des Urogenitaltrakts, des lymphatischen Systems, des Magens, des Kehlkopfs, der Lunge, Lungenadenokarzinom, kleinzelliges Lungenkarzinom, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Glioblastom, Kolonkarzinom, Brustkarzinom, Tumor des Blut- und Immunsystems, akute myeloische Leukämie, chronische myelotische Leukämie, akute lymphatische Leukämie, chronische lymphatische Leukämie.
Als weitere Arzneimittelwirkstoffe sind Chemotherapeutika bevorzugt, insbesondere solche, die Angiogenese hemmen und dadurch das Wachstum und die Verbreitung von Tumorzellen inhibieren; bevorzugt sind dabei VEGF-Rezeptorinhibitoren, beinhaltend Robozyme und Antisense, die auf VEGF-Rezeptoren gerichtet sind, sowie Angiostatin und Endostatin.
Beispiele antineoplastischer Agenzien, die in Kombination mit den erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können, beinhalten im allgemeinen alkylierende Agenzien, Antimetaboliten; Epidophyllotoxin; ein antineoplastisches Enzym; einen Topoisomerase-Inhibitor; Procarbazin; Mitoxantron oder Platin-Koordinationskomplexe.
Antineoplastische Agenzien sind vorzugsweise ausgewählt aus den folgenden Klassen:
Anthracycline, Vinca-Arzneistoffe, Mitomycine, Bleomycine, cytotoxische Nukleoside, Epothilone, Discodermolide, Pteridine, Diynene und Podophyllotoxine.
Besonders bevorzugt sind in den genanten Klassen z.B. Carminorhycin, Daunorubicin, Aminopterin, Methotrexat, Methopterin, Dichlormethotrexat, Mitomycin C, Porfiromycin, 5-Fluoruracil, 5-Fluordeoxyuridin
Monophosphat, Cytarabine, 5-Azacytidin, Thioguanin, Azathioprine,
Adenosin, Pentostatin, Erythrohydroxynonyladenin, Cladribine, 6- Mercaptopurin, Gemcitabine, Cytosinarabinosid, Podophyllotoxin oder Podophyllotoxinderivate, wie z.B. Etoposide, Etoposide Phosphat oder Teniposide, Melphalan, Vinblastine, Vinorelbine, Vincristine, Leurosidine,
Vindesine, Leurosine, Docetaxel und Paclitaxel. Andere bevorzugte antineoplastische Agenzien sind ausgewählt aus der Gruppe
Discodermolide, Epothilone D, Estramustine, Carboplatin, Cisplatin, Oxaliplatin, Cyclophosphamid, Bleomycin, Gemcitabine, Ifosamide, Melphalan, Hexamethylmelamin, Thiotepa, Idatrexate, Trimetrexate, Dacarbazine, L-Asparaginase, Camptothecin, CPT-11 , Topotecan, Arabinosyl-Cytosin, Bicalutamide, Flutamide, Leuprolide, Pyridobenzoindolderivate, Interferone und Interleukine.
Als weitere Arzneimittelwirkstoffe sind Antibiotica bevorzugt. Bevorzugte Antibiotica sind ausgewählt aus der Gruppe Dactinomycin, Daunorubicin, Idarubicin, Epirubicin, Mitoxantrone, Bleomycin, Plicamycin, Mitomycin.
Als weitere Arzneimittelwirkstoffe sind Enzyminhibitoren bevorzugt.
Bevorzugte Enzyminhibitoren sind ausgewählt aus der Gruppe der Histon-Deacetylierungs-Inhibitoren (z.B. suberoylanilide hydroxamic acid [SAHA]) und der Tyrosinkinase-Inhibitoren (z.B. ZD 1839 [Iressa]).
Als weitere Arzneimittelwirkstoffe sind Nuclear-Export-Inhibitoren bevorzugt. Nuclear-Export-Inhibitoren verhindern die Ausschleusung von Biopolymeren (z.B. RNA) aus dem Zellkern. Bevorzugte Nuclear-Export- Inhibitoren sind ausgewählt aus der Gruppe Callystatin, Leptomycin B, Ratjadone.
Als weitere Arzneimittelwirkstoffe sind Nuclear-Export-Inhibitoren bevorzugt. Nuclear-Export-Inhibitoren verhindern die Ausschleusung von
Biopolymeren (z.B. RNA) aus dem Zellkern. Bevorzugte Nuclear-Export- Inhibitoren sind ausgewählt aus der Gruppe Callystatin, Leptomycin B, Ratjadone.
Als weitere Arzneimittelwirkstoffe sind Immunsuppressiva bevorzugt.
Bevorzugte Immunsuppressiva sind ausgewählt aus der Gruppe
Rapamycin, CCI-779 (Wyeth), RAD001 (Novartis), AP23573 (Ariad Pharmaceuticals).
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von
(a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereo- isomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und
(b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs.
Das Set enthält geeignete Behälter, wie Schachteln oder Kartons, individuelle Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Set kann z.B. separate
Ampullen enthalten, in denen jeweils eine wirksame Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs gelöst oder in lyophilisierter Form vorliegt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomeren und Stereoisomeren, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, eignen sich als pharmazeutische Wirkstoffe für Säugetiere, insbesondere für den
Menschen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder
Bekämpfung von Krebs, Tumorwachstum, Metastasenwachstum, Fibrose, Restenose, HIV Infektion, Alzheimer, Atherosklerose und/oder zur Förderung der Wundheilung.
Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung von Verbindungen der Formel I sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomeren und Stereoisomeren, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Bekämpfung von Krebs, Tumorwachstum, Metastasenwachstum, Fibrose, Restenose, HIV Infektion, Alzheimer, Atherosklerose, und/oder zur Förderung der Wundheilung.
Insbesondere bevorzugt ist die Verwendung zur Behandlung einer Krankheit, wobei die Krankheit ein fester Tumor ist.
Der feste Tumor ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe der Tumoren des Plattenepithel, der Blasen, des Magens, der Nieren, von Kopf und Hals, des Ösophagus, des Gebärmutterhals, der Schilddrüse, des Darm, der Leber, des Gehirns, der Prostata, des Urogenitaltrakts, des lymphatischen Systems, des Magens, des Kehlkopf und/oder der Lunge.
Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von festen Tumoren, wobei eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I in Kombination mit einer Verbindung aus der Gruppe 1 ) Östrogenrezeptormodulator, 2) Androgenrezeptormodulator, 3) Retinoid- rezeptormodulator, 4) Zytotoxikum, 5) antiproliferatives Mittel, 6) Prenyl- Proteintransferasehemmer, 7) HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, 8) HIV- Protease-Hemmer, 9) Reverse-Transkriptase-Hemmer sowie 10) weiterer Angiogenese-Hemmer verabreicht wird Der feste Tumor ist weiterhin vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe Lungenadenokarzinom, kleinzellige Lungenkarzinome, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Glioblastome, Kolonkarzinom und Brustkarzinom.
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Weiterhin bevorzugt ist die Verwendung zur Behandlung eines Tumors des Blut- und Immunsystems, vorzugsweise zur Behandlung eines Tumors ausgewählt aus der Gruppe der akuten myelotischen Leukämie, der chronischen myelotischen Leukämie, akuten lymphatischen Leukämie 10 und/oder chronischen lymphatischen Leukämie.
Die vorliegenden Verbindungen eignen sich auch zur Kombination mit bekannten Antikrebsmitteln. Zu diesen bekannten Antikrebsmitteln zählen ^ c die folgenden: Östrogenrezeptormodulatoren, Androgenrezeptor- modulatoren, Retinoidrezeptormodulatoren, Zytotoxika, antiproliferative Mittel, Prenyl-Proteintransferasehemmer, HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, HIV-Protease-Hemmer, Reverse-Transkriptase-Hemmer sowie weitere
Angiogenesehemmer. Die vorliegenden Verbindungen eignen sich
20 insbesondere zur gemeinsamen Anwendung mit Radiotherapie. Die synergistischen Wirkungen der Hemmung des VEGF in Kombination mit Radiotherapie sind in der Fachwelt beschrieben worden (siehe WO 00/61186).
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Gegenstand der Erfindung ist daher auch die Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur
OQ Behandlung von festen Tumoren wobei eine therapeutisch wirksame
Menge einer Verbindung der Formel I in Kombination mit Radiotherapie und einer Verbindung aus der Gruppe 1 ) Östrogenrezeptormodulator, 2) Androgenrezeptormodulator, 3) Retinoidrezeptormodulator, 4)
Zytotoxikum, 5) antiproliferatives Mittel, 6) Prenyl-Proteintransferase-
35 hemmer, 7) HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, 8) HIV-Protease-Hemmer, 9) Reverse-Transkriptase-Hemmer sowie 10) weiterer Angiogenese-Hemmer verabreicht wird.
„Östrogenrezeptormodulatoren" bezieht sich auf Verbindungen, die die Bindung von Östrogen an den Rezeptor stören oder diese hemmen, und zwar unabhängig davon, wie dies geschieht. Zu den Östrogenrezeptormodulatoren zählen zum Beispiel Tamoxifen, Raloxifen, Idoxifen, LY353381 , LY 117081 , Toremifen, Fulvestrant, 4-[7-(2,2-Dimethyl-1-
10 oxopropoxy-4-methyl-2-[4-[2-(1 - piperidinyl)ethoxy]phenyl]-2H-1 - benzopyran-3-yl]phenyl-2,2-dimethylpropanoat, 4,4'-Dihydroxybenzo- phenon-2,4-dinitrophenylhydrazon und SH646, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
.J5 „Androgenrezeptormodulatoren" bezieht sich auf Verbindungen, die die Bindung von Androgenen an den Rezeptor stören oder diese hemmen, und zwar unabhängig davon, wie dies geschieht. Zu den Androgenrezeptormodulatoren zählen zum Beispiel Finasterid und andere
5α-Reduktase-Hemmer, Nilutamid, Flutamid, Bicalutamid, Liarozol und
20
Abirateron-acetat.
„Retinoidrezeptormodulatoren" bezieht sich auf Verbindungen, die die Bindung von Retinoiden an den Rezeptor stören oder diese hemmen, und zwar unabhängig davon, wie dies geschieht. Zu solchen Retinoidrezeptor-
25 modulatoren zählen zum Beispiel Bexaroten, Tretinoin, 13-cis-Retinsäure, 9-cis-Retinsäure, α-Difluormethylornithin, ILX23-7553, trans-N-(4'-Hydroxy- phenyl)retinamid und N-4-Carboxyphenylretinamid. „Zytotoxika" bezieht sich auf Verbindungen, die in erster Linie durch direkte
O0 Einwirkung auf die Zellfunktion zum Zelltod führen oder die die Zellmyose hemmen oder diese stören, darunter Alkylierungsmittel, Tumornekrosefaktoren, interkaliernde Mittel, Mikrotubulin-Hemmer und Topoisomerase- Hemmer.
Zu den Zytotoxika zählen zum Beispiel Tirapazimin, Sertenef, Cachectin,
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Ifosfamid, Tasonermin, Lonidamin, Carboplatin, Altretamin, Prednimustin, Dibromdulcit, Ranimustin, Fotemustin, Nedaplatin, Oxaliplatin, Temozolomid, Heptaplatin, Estramustin, Improsulfan-tosylat, Trofosfamid, Nimustin, Dibrospidium-chlorid, Pumitepa, Lobaplatin, Satraplatin,
Profiromycin, Cisplatin, Irofulven, Dexifosfamid, cis-Amindichlor(2- methylpyridin)platin, Benzylguanin, Glufosfamid, GPX100,
(trans,transltrans)-bis-mu-(hexan-1 ,6-diamin)-mu-[diamin-platin(ll)]bis- [diamin(chlor)platin(ll)]-tetrachlorid, Diarizidinylspermin, Arsentrioxid, 1-(11- Dodecylamino-10-hydroxyundecyl)-3,7-dimethylxanthin, Zorubicin, Idarubicin, Daunorubicin, Bisantren, Mitoxantron, Pirarubicin, Pinafid, Valrubicin, Amrubicin, Antineoplaston, 3'-Desamino-3'-morpholino-13- desoxo-10-hydroxycarminomycin, Annamycin, Galarubicin, Elinafid, MEN10755 und 4-Desmethoxy-3-desamino-3-aziridinyl-4-methylsulfonyl- daunorubicin (siehe WO 00/50032), was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Zu den Mikrotubulin-Hemmern zählen zum Beispiel Paclitaxel, Vindesin- sulfat, S'^'-Dideshydro-^-desoxy-δ'-norvincaleukoblastin, Docetaxol,
Rhizoxin, Dolastatin, Mivobulin-isethionat, Auristatin, Cemadotin,
RPR109881 , BMS184476, Vinflunin, Cryptophycin, 2,3,4,5,6-pentafluor-N-
(3-fluor-4-methoxyphenyl)benzolsulfonamid, Anhydrovinblastin, N1N- dimethyl-L-valyl-L-valyl-N-methyl-L-valyl-L-prolyl-L-prolin-t-butylamid, TDX258 und BMS188797. Topoisomerase-Hemmer sind zum Beispiel Topotecan, Hycaptamin, Irinotecan, Rubitecan, 6-Ethoxypropionyl-3',4'-O-exo-benzyliden- chartreusin, 9-Methoxy-N,N-dimethyl-5-nitropyrazolo[3,4,5-kl]acridin-2- (6H)propanamin, 1-Amino-9-ethyl-5-fluor-2,3-dihydro-9-hydroxy-4-methyl- I H.^H-benzoIdelpyranoP'^'ibJlindolizinoIl ^blchinolin-IO.iatQH.IδH)- dion, Lurtotecan, 7-[2-(N-lsopropylamino)ethyl]-(20S)camptothecin, BNP1350, BNPH 100, BN80915, BN80942, Etoposid-phosphat, Teniposid, Sobuzoxan, 2I-Dimethylamino-2'-desoxy-etoposid, GL331 , N-[2-
(Dimethylamino)ethyl]-9-hydroxy-5,6-dimethyl-6H-pyrido[4,3-b]carbazol-1- carboxamid, Asulacrin, (5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(Dimethylamino)ethyl]- N-methylamino]ethyl]-5-[4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl]-5,5a,6,8,8a,9- hexohydrofuro(3',4I:6,7)naphtho(2,3-d)-1 >3-dioxol-6-on, 2,3-(Methylen- dioxy)-5-methyl-7-hydroxy-8-methoxybenzo[c]phenanthridinium, 6,9-Bis[(2- aminoethyl)amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dion, 5-(3-Aminopropylamino)- 7,10-dihydroxy-2-(2-hydroxyethylaminomethyl)-6H-pyrazolo[4,5,1-de]- acridin-6-on, N-[1-[2(Diethylamino)ethylamino]-7-methoxy-9-oxo-9H-thio- xanthen-4-ylmethyl]formamid, N-(2-(Dimethyl-amino)-ethyl)acridin-4- carboxamid, 6-[[2-(Dimethylamino)-ethyl]amino]-3-hydroxy-7H-indeno[2,1- c]chinolin-7-on und Dimesna.
Zu den „antiproliferativen Mitteln" zählen Antisense-RNA- und -DNA- Oligonucleotide wie G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 und INX3001 , sowie Antimetaboliten wie Enocitabin, Carmofur, Tegafur, Pentostatin, Doxifluridin, Trimetrexat, Fludarabin, Capecitabin, Galocitabin, Cytarabin-ocfosfat, Fosteabin-Natriumhydrat, Raltitrexed, Paltitrexid, Emitefur, Tiazofurin, Decitabin, Nolatrexed, Pemetrexed, Nelzarabin, T- Desoxy-2'-methylidencytidin, 2'-Fluormethylen-2'-desoxycytidin, N-[5-(2,3-
Dihydrobenzofuryl)sulfonyl]-N'-(3,4-dichlorphenyl)harnstoff, N6-[4-Desoxy-
4-[N2-[2(E),4(E)-tetradecadienoyl]glycylamino]-L-glycero-B-L-manno- heptopyranosyl]adenin, Aplidin, Ecteinascidin, Troxacitabine, 4-[2-Amino- 4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-3H-pyrimidino[5,4-b][1 ,4]thiazin-6-yl-(S)-ethyl]- 2,5-thienoyl-L-glutaminsäure, Aminopterin, 5-Flurouracil, Alanosin, 11- Acetyl-δ-Ccarbamoyloxymethyl^-formyl-θ-methoxy-i 4-oxa-1 ,11 -diaza- tetracyclo(7.4.1.0.0)-tetradeca-2,4,6-trien-9-ylessigsäureester, Swainsonin, Lometrexol, Dexrazoxan, Methioninase, 2'-cyan-2'-desoxy-N4-palmitoyl-1- B-D-Arabinofuranosylcytosin und 3-Aminopyridin-2-carboxaldehyd- thiosemicarbazon. Die „antiproliferativen Mittel" beinhalten auch andere monoklonale Antikörper gegen Wachstumsfaktoren als bereits unter den „Angiogenese-Hemmem" angeführt wurden, wie Trastuzumab, sowie Tumorsuppressorgene, wie p53, die über rekombinanten virusvermittelten Gentransfer abgegeben werden können (siehe z.B. US-Patent Nr. 6,069,134). Zellulärer Assav zur Testung von TGF-beta-Rezeptor-l-Kinase-Inhibitoren
Als Beispiel wird die Fähigkeit der Inhibitoren zur Aufhebung der TGF-beta vermittelten Wachstumshemmung getestet.
Zellen der Lungenepithelzellinie MvI Lu werden in definierter Zelldichte in einer 96-well Mikrotiterplatte ausgesät und über 16 Stunden unter Standardbedingungen kultiviert. Anschließend wird das Medium mit 10 Medium, das 0,5%FCS und 1 ng/ml TGF-beta enthält, ersetzt und die Testsubstanzen in definierten Konzentrationen, in der Regel in Form von Verdünnungsreihen mit 5-fach Schritten, zugegeben. Die Konzentration des Lösungsmittels DMSO liegt konstant bei 0,5%. Nach
48 Stunden erfolgt Kristallviolett-Färbung der Zellen. Nach Extraktion 15 des Kristallviolett aus den fixierten Zellen wird die Absorption bei 550 nm spektralphotometrisch gemessen. Sie kann als quantitatives Maß für die vorhandenen adhärenten Zellen und damit der Zellproliferation während der Kultur herangezogen werden. 20
In vitro-(Enzvm-)Assav zur Bestimmung der Wirksamkeit der Inhibitoren der Hemmung von TGF-beta vermittelten Wirkungen
Der Kinaseassay wird als 384-well Flashplate assay durchgeführt. 31.2 nM GST-ALK5, 439 nM GST-SMAD2 und 3 mM ATP (mit 0.3μCi 33P- ATP/well) werden in einem Gesamtvolumen von 35μl (20 mM HEPES, 10 mM MgCI, 5 mM MnCI, 1 mM DTT, 0.1 % BSA, pH 7.4) ohne oder mit 30 Prüfsubstanz (5-10 Konzentrationen) für 45 Min bei 300C inkubiert. Die Reaktion wird mit 25μl 200 mM EDTA-Lösung gestoppt, nach 30 Min bei Raumtemperatur abgesaugt und die Wells mit 3mal 100 μl 0.9%-ige NaCI- Lösung gewaschen. Radioaktivität wird im Topcount gemessen. Die IC5O- Werte werden mit RS1 berechnet.
OJ Tabelle 1 : Inhibierung von TGF-beta
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und /oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel; Laufmittel: Ethylacetat/Methanol 9:1 . Massenspektrometrie (MS): El (Elektronenstoß-Ionisation) M+
FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)+ ESI (Electrospray lonization) (M+H)+
APCI-MS (atmospheric pressure chemical ionization - mass spectrometry) (M+H)+. Retentionszeit Rt fmini : Bestimmung erfolgt mit HPLC
Säule: Chromolith SpeedROD, 50 x 4.6 mm2 (Best.Nr. 1.51450.0001 ) von Merck
Gradient: 5.0 min, t = 0 min, A:B = 95:5, t = 4.4 min: A:B = 25:75, t = 4.5 min bis t = 5.0 min: A:B = 0:100
Fluß: 3.00 ml/min
Laufmittel A: Wasser + 0,1 % TFA (Trifluoressigsäure),
Laufmittel B: Acetonitril + 0,08% TFA
Wellenlänge: 220 nm
LC-MS Bedingungen
Hewlett Packard System der HP 1100 Serie mit den folgenden Merkmalen: lonenquelle: Elektrospray (positive mode); Scan: 100-1000 m/z;
Fragmentier-Spannung: 60 V; Gas-Temperatur: 3000C, DAD: 220 nm.
Flussrate: 2.4 ml/Min. Der verwendete Splitter reduzierte nach dem DAD die Flussrate für das MS auf O,75ml/Min. Säule: Chromolith SpeedROD RP-18e 50-4.6
Lösungsmittel: LiChrosolv-Qualität der Fa. Merck KGaA Lösungsmittel A: H2O (0.01 % TFA) Lösungsmittel B: ACN (0.008% TFA)
Gradient:
20% B → 100% B: 0 min bis 2.8 min 100% B: 2.8 min bis 3.3 min 100%B → 20%B: 3.3 min bis 4 min
Die in den nachfolgenden Beispielen angegebenen Retentionszeiten Rf [min] und M+H+-Daten MW sind die Meßergebnisse der LC-MS- Messungen.
Beispiel 1
Herstellung von 5-Amino-2-cyclopropyl-4-(5-methyl-furan-2-yl)- thieno[2,3-d]pyrimidine-6-carbonsäureamide ("A1 ")
Syntheseschema für die Synthese von "A1"
"Ar
1.1 In einem Dreihalskolben werden 9,1 ml_ 5-Methyl-2carboxyfuran aldehyd ("E1") in 7OmL Dichlormethan gelöst. Danach werden 8 ml_
Methylcyanacetat und 45g Aluminiumoxid zugegeben und 2h bei
Raumtemperatur gerührt.
Zur Aufarbeitung wrrd das Aluminiumoxid abgesaugt. Es wird gut mit
Dichlormethan nachgewaschen. Die gelbe Lösung wird eingeengt bis nur noch Feststoff vorhanden ist.
Man erhält 15,3g 2-Cyano-3-(5-methyl-furan-2-yl)-acrylsäure methyl ester.
HPLC-MS: [M+H] 192
1.2 Zur Vorbereitung werden 460 mg elementares Natrium in einem Rundkolben mit Trockenrohr in 8,0 ml getrocknetem Ethanol gelöst. In einem 100 ml Rundkolben werden dann 3,827 g 2-Cyano-3-(5-methyl- furan-2-yl)-acrylsäure methyl ester und 2,49 g Cyclopropylcarbamidin ("E2") hydrochlorid in 35 ml 1-Butanol suspendiert. Dazu wird die farblose Natriumethanolatlösung gegeben und die entstehende orange Suspension mehrere Stunden bei 110-115 0C (Badtemp.) gerührt.
Zur Aufarbeitung wird die Reaktion auf RT abgekühlt und auf Eiswasser gegossen. Mit wenig Eisessig wird pH 5-6 eingestellt, die Emulsion über eine Nutsche gegeben und mit demineralisiertem Wasser nachgewaschen. Das schmierige Rohprodukt wird mit Methanol verrieben und wieder abgesaugt. Man erhält 1 ,8418 g 2-Cyclopropyl-4-hydroxy-6-(5- methyl-f ura n-2-yl )-py ri m id i n-5-ca rbo n itri I . Gehalt HPLC: 97,8 % HPLC-MS: [M+H] 242
1.3 In einem 100 mL Rundkolben werden 1 ,841g 2-Cyclopropyl-4- hydroxy-6-(5-methyl-furan-2-yl)-pyrimidin-5-carbonitril in 10,3 mL
Phosphorylchlorid aufgenommen und auf 1200C erhitzt und 2h gerührt. Der dabei entstehenden schwarzbraunen Lösung wird 5 mL Phosphorylchlorid zugegeben und eine weitere Stunde in der Hitze gerührt.
Zur Aufarbeitung wird der Ansatz auf RT abgekühlt, mit 20 ml
Dichlormethan verdünnt und auf Scherbeneis gegossen, um das überschüssige POCI3 zu zerstören. Die Emulsion wird in einen Scheidetrichter überführt und nochmal gut durchmischt. Die Dichlormethan-Phase wird abgetrenntdie Wasser-Phase mit 25 ml Dichlormethan nachextrahiert. Die vereinten Dichlormethan-Phasen werden mit Natriumsulfat versetzt und zwei Tage stehen gelassen. Das Trockenmittel wird abfiltriert und die Lösung zum Rückstand eingeengt. Der Rückstand wird in Acetonitril suspendiert und abgesaugt. Man erhält 507,9 mg schwach rosefarbenes Pulver von 4-Chloro-2-cyclopropyl-6-(5- methyl-furan-2-yl)-pyrimidin-5-carbonitril. Gehalt HPLC: 97,5 %
HPLC-MS: [M+H] 260 1.4 In einem 100 ml Rundkolben mit Magnetrührer werden 250 mg 4- Chloro-2-cyclopropyl-6-(5-methyl-furan-2-yl)-pyrimidin-5-carbonitril in 10 ml Dioxan gelöst und mit 1 ,42 g Kaliliauge, w= 10 % versetzt (entspricht 3 eq). Anschließend werden 115,5 mg Mercaptoacetamid eingetragen, wobei sich die gelbe Lösung dunkelbraun verfärbt. Das Reaktionsgemisch wird 4h bei 1100C gekocht und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit demineralisiertem Wasser versetzt wobei gelbe Kristalle ausfallen. Der Niederschlag wird0 abgesaugt. Man erhält 165,4 mg leuchtend gelbe Kristalle von 2-[5-Cyano- 2-cyclopropyl-6-(5-methyl-furan-2-yl)-pyrimidin-4-ylsulfanyl]-acetamid. Gehalt HPLC: 97,8 % HPLC-MS: [M+H] 315 5 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ(ppm):7.41 (1 H, d), 7.39 (2H, br, NH2), 7.22 (2H, br, NH2), 6.47 (1H, d), 3.57 (2H, s, CH2), 2.48 (3H, s, CH3), 2.24 (1 H, m, CH), 1.09 (4H, m).
0
1.5 In einem 100 ml Rundkolben mit Magnetrührer werden 165,4 mg
2-[5-Cyano-2-cyclopropyl-6-(5-methyl-furan-2-yl)-pyrimidin-4-ylsulfanyl]- acetamid in 2 ml DMF suspendiert, dreimal portionsweise 295 mg Kaliliauge, w= 10 % zugegeben und 3h bei Raumtemperatur gerührt. 5 Zur Aufarbeitung wird das suspendierte Produkt abgesaugtund mit demineralisiertem Wasser nachgewaschen. Man erhält 59,0 mg leuchtend gelbe feine Kristalle vom gewünschten Endprodukt (5-Amino-2- cyclopropyl-4-(5-methyl-furan-2-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-6-Q carbonsäureamid). Gehalt HPLC: 100 % HPLC-MS: [M+H] 315 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7.42 (1 H, d), 7.39 (2H, br, NH2),
7.24 (2H, br, NH2), 6.47 (1 H, d), 2.47 (3H, s, CH3), 2.24 (1 H1 m, CH), 1.095 (4H, m). Alle nachfolgenden NMR-Sperktren sind nach der gleichen Methode wie für "A1 " erstellt worden.
Analog erhält man bei Austausch von "E1" mit
6-Methyl-pyridin-2-carbaldehyd "A2", Benzofuran-2-carbaldehyd "A3", 4,5-Dimethyl-furan-2-carbaldehyd "A4", Furan-2-carbaldehyd "A5", lmidazo[1 ,2-a]pyridin-2-carbaldehyd "A6", Benzothiazol-2-carbaldehyd "A7", 5-Fluoro-pyridin-2-carbaldehyd "A55"
Beispiel 2
Herstellung von 5-Amino-4-furan-2-yl-2-methylsulfanyl-thieno[2,3- d]pyrimidin-6-carbonsäureamid ("A8")
2.1 13ml Furfural und 13,3ml Methylcyanacetat werden in einem Kolben zusammengegeben und mit 60g Aluminiumoxid versetzt, wobei die Temperatur auf 53°C ansteigt. Nach Zugabe von 5OmL Dichlormethan wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Aluminiumoxid abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Man erhält 23,3615g von 2-Cyano-3-furan-2-yl-acrylsäure methyl ester ("E3"). Gehalt HPLC: 97,7% HPLC-MS: [M+H] 178 2.2 Zur Vorbereitung werden 1 ,3g elementares Natrium in 15mL Ethanol gelöst. In einem 25OmL Kolben werden 5g 2-Cyano-3-furan-2-yl- acrylsäure methyl ester und 5,2g Thioharnstoff ("E4") in 5OmL Butanol suspendiertund mit dem gelösten Natriumethylat versetzt. Die Suspension wird 5,5h bei 1100C gerührt.
Zur Aufarbeitung wird der Ansatz auf Raumtemepratur abgekühlt, auf Eis gegossen, mit Essigsäure auf pH 3-4 eingestellt und die ausgefallene Substanz abgesaugt. Man erhält 2,454g von 4-Furan-2-yl-6-hydroxy-2- methylsulfanyl-pyrimidin-5-carbonitril. Gehalt HPLC: 98% HPLC-MS: [M+H] 234
2.3 In einem 25OmL Kolben werden 11 ,4mL POCI3 auf 2,454g 4-
Furan-2-yl-6-hydroxy-2-methylsulfanyl-pyrimidin-5-carbonitril gegeben und unter Rühren die dunkelbraune Suspension 5h auf 1200C erhitzt.
Zur Aufarbeitung wird der Ansatz auf Raumtemperatur abgekühlt, mit
25mL Dichlormethan versetzt und zur Vernichtung des restlichen POCI3
Eis zugegeben. Die beiden Phasen werden mit Wasser und Dichlormethan weiter verdünnt, die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase 3 mal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und bis zur Trockene eingeengt. Man erhält 2,0772g des Rohproduktes. Dieses wird mit Ethanol verrieben, wobei 1 ,4544g von 4-Chloro-6-furan-2-yl-2-methylsulfanyl- pyrimidin-5-carbonitril erhalten wird. Gehalt HPLC: 94%
HPLC-MS: [M+H] 252
2.4 In einem 5OmL Kolben werden 4-Chloro-6-furan-2-yl-2- methylsulfanyl-pyrimidin-5-carbonithl in 1OmL Dioxan suspendiert, zunächst mit 1 ,57g (3eq) KOH 10% und dann mit 128mg Mercaptoacetamid versetzt. Die braune Lösung wird 4,5h bei 1100C gerührt, nochmals 2 eq KOH zugegeben und über Nacht bei RT rühren lassen.
Zur Aufarbeitung wird der Ansatz mit Eis versetzt und das feine ausgefallene Produkt abgesaugt. Man erhält 88mg des gewünschten
Endproduktes (5-Amino-4-furan-2-yl-2-methylsulfanyl-thieno[2,3- d]pyrimidin-6-carbonsäureamid ("A8").
Gehalt HPLC: 92%
HPLC-MS: [M+H] 307
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.12 (1H1 dd), 7.55 (1 H, dd), 7.43
(2H, br, NH2), 7.28 (2H, br, NH2), 6.85 (1H, m), 2.61 (3H, s, SCH3).
Analog erhält man bei Austausch von "E3" mit
Benzofuran-2-carbaldehyd "A9", 5-Methyl-furan-2-carbaldehyd "A10".
Beispiele 3-37
Bei Durchführung des Verfahrens nach Beispiel 1 jedoch mit Furan-2- carbaldehyd als "E1 " und Iminoharnstoff als "E2" wird 2,5-Diamino-4- furan-2-yl-thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonsäureamid ("A11") erhalten (δ 8.0 (d, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 7.2-6.8 (BR, 6H), 6.7 (m, 1 H), 4.6 (d, 1 H).
Bei Durchführung des Verfahrens nach Beispiel 1 jedoch mit Iminoharnstoff als "E2" wird 2,5-Diamino-4-(5-methyl-furan-2-yl)- thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonsäureamid ("A11a") erhalten δ 7.2 (m, 3H), 7.0 (s, 2H), 6.9 (S, 2H), 6.4 (d, 1 H), 2.4 (s, 3H).
Bei Durchführung des Verfahrens nach Beispiel 1 jedoch mit Benzofuran- 2-carbaldehyd als "E1 und Iminoharnstoff als "E2" wird 2,5-Diamino-4- benzofuran-2-yl-thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonsäureamid ("A12") erhalten (δ 7.8 (dd, 2H), 7.7 (s, 1H)1 7.5 (t, 1H), 7.4 (t, 1H), 7.2 (s, 2H), 7.1 (s, 2H), 7.0 (s, 2H).
Bei Durchführung des Verfahrens nach Beispiel 1 jedoch mit Benzofuran- 2-carbaldehyd als "E1" und Pyridin-2-carboxamidin als "E2" wird 5-Amino- 4-benzofuran-2-yl-2-pyridin-3-yl-thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonsäureamid ("A13") erhalten.
"A13" Bei Durchführung des Verfahrens nach Beispiel 1 jedoch mit 6-Methyl- pyridin-2-carbaldehyd als "E1 " und Pyridin-2-carboxamidin als "E2" wird 5- Amino-4-(6-methyl-pyridin-2-yl)-2-pyridin-3-yl-thieno[2,3-d]pyrimidin-6- carbonsäureamid("A14") erhalten.
Bei Durchführung des Verfahrens nach Beispiel 1 jedoch mit Chinolin-6- carbaldehyd als "E1" und Iminohamstoff als "E2" wird wird 2,5-Diamino-4- quinolin-6-yl-thieno[2,3-d]pyrimidine-6-carbonsäureamid ("A15") erhalten.
Bei Durchführung des Verfahrens nach Beispiel 1 jedoch mit Furan-2- carbaldehyd als "E1"und 4,5-Dimethyl-pyhdazin-1-carboxamidin als "E2" wird 5-Amino-2-(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl)-4-furan-2-yl-thieno[2,3- d]pyrimidin-6-carbonsäureamid ("A16") erhalten.
Bei Durchführung des Verfahrens nach Beispiel 1 jedoch mit Pyridin-2- carboxamidin als "E2" wird 2,5-Diamino-4-(5-methyl-furan-2-yl)-thieno[2,3- d]pyrimidin-6-carbonsäureamid ("A17") erhalten (δ 8.8 (d, 1 H), 8.5 (d, 1 H), 8.0 (t, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.5 (t, 1 H), 7.4 (s, 2H), 7.3 (s, 2H), 6.5 (d, 1 H), 2.5 (s, 3H).
Bei Durchführung des Verfahrens nach Beispiel 1 jedoch mit 6-Methyl- pyridin-2-carbaldehyd als "E1 " und Pyridin-2-carboxamidin als "E2" wird 5- Amino-4-(6-methyl-pyridin-2-yl)-2-pyridin-2-yl-thieno[2,3-d]pyrimidin-6- carbonsäureamid ("A18") erhalten (δ 8.8 (m, 1 H)1 8.6 (d, 1 H), 8.47 (s, 2H), 8.45 (d, 1 H), 8.1-8.0 (BR, 2H), 7.6 (m, 2H), 7.4 (s, 2H), 2.7 (s, 3H).
Bei Durchführung des Verfahrens nach Beispiel 1 jedoch mit Pyazol-1- carboxamidin als "E2" wird 5-Amino-4-(5-methyl-furan-2-yl)-2-pyrazol-1-yl- thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonsäureamid ("A19") erhalten (δ 8.8 (d, 1 H), 7.9 (m, 1 H), 7.7 (d, 1 H), 7.6 (s, 2H), 7.3 (s, 2H), 6.6 (m, 1 H), 6.5 (m, 1 H), 2.5 (s, 3H).
Bei Durchführung des Verfahrens nach Beispiel 1 jedoch mit Morpholin-4- carboxamidin als "E2" wird 5-Amino-4-(5-methyl-furan-2-yl)-2-morpholin-4- yl-thieno[2,3-d]pyrimidin-6- carbonsäureamid ("A51") erhalten.
"A51 " Bei Durchführung des Verfahrens nach Beispiel 1 jedoch mit 2-Morpholin- 4-yl-ethyl-carboxamidin als "E2" wird 5-Amino-4-(5-methyl-furan-2-yl)-2-(2- morpholin-4-yl-ethylamino)-thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonsäureamid ("A57") erhalten (δ 7.2 (d, 1 H), /.13 (s, 2H), 6.9 (s, 1H), 6.6 (s, 2H), 6.4 (d, 1 H), 3.59-3.57 (m, 3H), 3.5 (q, 2H), 2.6 (t, 2H), 2.48-2.45 (BR, 8H).
Bei Durchführung des Verfahrens nach Beispiel 1 jedoch mit 6-Methyl- pyridin-2-carbaldehyd als "E1 " und Iminoharnstoff als "E2" wird 2,5- Diamino-4-(6-methyl-pyridin-2-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-6- carbonsäureamid ("A20") erhalten (δ 8.07 (s, 2H), 8.05-7.94 (BR, 2H), 7.5 (d, 1 H), 7.1 (s, 2H), 6.9 (s, 2H), 2.6 (s, 3H).
Bei Durchführung des Verfahrens nach Beispiel 1 jedoch mit 6-Methyl- pyridin-2-carbaldehyd als "E1" und Allyliminoharnstoff als "E2" wird 2- Allylamino-5-amino-4-(6-methyl-pyridin-2-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-6- carbonsäureamid ("A50") erhalten (δ 8.1 (s, 2H), 8.0 (m, 2H), 7.9 (s, 1H), 7.5 (d, 1 H), 7.0 (s, 2H), 6.0 (m, 1 H), 5.2 (d, 1 H), 5.1 (d, 1 H), 4.0 (s, 2H),
2.6 (s, 3H).
Bei Durchführung des Verfahrens nach Beispiel 1 jedoch mit 6-Methyl- pyridin-2-carbaldehyd als "E1 " und Prop-2-ynyliminoharnstoff als "E2" wird 5-Amino-4-(6-methyl-pyridin-2-yl)-2-prop-2-ynylamino-thieno[2,3- d]pyrimidin-6-carbonsäureamid ("A52") erhalten (δ 8.4-8.8 (BR, 8H), 7.5 (d, 1 H), 7.0 (s, 2H), 2.6 (s, 3H).
Bei Durchführung des Verfahrens nach Beispiel 1 jedoch mit 6-Methyl- pyridin-2-carbaldehyd als "E1" und But-3-ynyliminoharnstoff als "E2" wird 5-Amino-2-(2-cyano-ethylamino)-4-(6-methyl-pyridin-2-yl)-thieno[2,3- d]pyrimidin-6-carbonsäureamid ("A56") erhalten.
Bei Durchführung des Verfahrens nach Beispiel 1 jedoch mit 6-Methyl- pyridin-2-carbaldehyd als "E1" und Morpholin-4-carboxamidin als "E2" wird 5-Amino-4-(6-methyl-pyridin-2-yl)-2-morpholin-4-yl-thieno[2,3-d]pyrimidin- 6- carbonsäureamid ("A53") erhalten.
Bei Durchführung des Verfahrens nach Beispiel 1 jedoch mit 6-Methyl- pyridin-2-carbaldehyd als "E1 " und 3-Benzyloxy-propyliminoharnstoff als Ε2" wird 5-Amino-2-(3-benzyloxy-propylamino)-4-(6-methyl-pyridin-2-yl)- thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonsäureamid ("A54") erhalten.
Bei Durchführung des Verfahrens nach Beispiel 1 jedoch mit Benzofuran- 2-carbaldehyd als "E1" und Morpholin-4-carboxamidin als "E2" wird 5- Amino-^benzofuran^-yl^-morpholin-A-yl-thieno^.S-dlpyrimidin-e- carbonsäureamid ("A21") erhalten.
Bei Durchführung des Verfahrens nach Beispiel 1 jedoch mit 4,5-Dimethyl- furan-2-carbaldehyd als "E1" und Iminohamstoff als "E2" wird 2,5- Diamino-4-(4,5-dimethyl-furan-2-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-6- carbonsäureamid ("A22") erhalten (δ 7.3 (s, 2H), 7.1 (s, 1 H), 7.0 (s, 2H)1 6.9 (s, 2H), 2.4 (s, 3H), 2.0 (s, 3H).
Bei Durchführung des Verfahrens nach Beispiel 1 jedoch mit 4,5-Dimethyl- furan-2-carbaldehyd als "E1" und Pyridin-2-carboxamidin als "E2" 5- Amino-4-(4,5-dimethyl-furan-2-yl)-2-pyridin-2-yl-thieno[2,3-d]pyrimidine-6- carbonsäureamid ("A23") erhalten.
Bei Durchführung des Verfahrens nach Beispiel 1 jedoch mit Benzofuran- 2-carbaldehyd als "E1" und Pyridin-2-carboxamidin als "E2" wird 5-Amino- 4-benzofuran-2-yl-2-pyridin-2-yl-thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonsäureamid ("A24") erhalten.
Bei Durchführung des Verfahrens nach Beispiel 1 jedoch mit Furan-2- carbaldehyd als "E1"und 2,2-Dimethyl-propionamidin als "E2" wird 5- Amino-2-tert-butyl-4-furan-2-yl-thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonsäureamid ("A25") erhalten (δ 8.0 (s, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.4 (s, 2H), 7.3 (s, 2H), 6.8 (m, 1 H), 1.4 (s, 9H).
"A25" Bei Durchführung des Verfahrens nach Beispiel 1 jedoch mit 2,2-Dimethyl- propionamidin als "E2" wird 5-Amino-2-tert-butyl-4-(5-methyl-furan-2-yl)- thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonsäureamid ("A26") erhalten (δ 7.6-7.3 (BR, 3H), 7.2 (s, 2H), 6.5 (s, 1 H), 2.5 (s, 3H), 1.4 (s, 9H).
Bei Durchführung des Verfahrens nach Beispiel 1 jedoch mit Benzofuran- 2-carbaldehyd als"E1" und Azetamidin als "E2" wird 5-Amino-4- benzofuran-2-yl-2-methyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonsäureamid ("A27") erhalten (δ 7.9 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.84 (s, 1 H)1 7.5 (t, 1H), 7.4 (t, 1 H), 7.3 (s, 4H), 2.8 (S, 3H).
Bei Durchführung des Verfahrens nach Beispiel 1 jedoch mit Furan-2- carbaldehyd als "E1"und N-Methyl-guanidin als "E2" wird 5-Amino-4-furan- 2-yl-2-methylamino-thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonsäureamid ("A28") erhalten (δ 8.0 (s, 1 H), 7.6-7.0 (BR, 5H), 7.0 (s, 1 H), 6.8 (m, 1 H), 2.9 (s, 3H)-
Bei Durchführung des Verfahrens nach Beispiel 1 jedoch mit Benzofuran- 2-carbaldehyd als"E1" und N-Methyl-guanidin als Ε2" wird 5-Amino-4- benzofuran-2-yl-2-methylamino-thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonsäureamid ("A29") erhalten (δ 7.8 (s, 1 H), 7.8-7.78 (BR, 3H), 7.5 (t, 1 H), 7.4 (t, 1 H), 7.0 (s, 4H), 2.5 (m, 3H).
Bei Durchführung des Verfahrens nach Beispiel 1 jedoch mit 4,5-Dimethyl- furan-2-carbaldehyd als "E1" und Azetamidin als "E2" wird 5-Amino-4-(4,5- dimethyl-furan-2-yl)-2-methyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonsäureamid ("A30") erhalten (δ 7.4 (s, 1 H), 7.2 (s, 4H), 2.7 (s, 3H), 2.4 (s, 3H), 2.0 (s, 3H).
Bei Durchführung des Verfahrens nach Beispiel 1 jedoch mit Furan-2- carbaldehyd als "E1 " und Azetamidin als "E2" wird 5-Amino-4-furan-2-yl-2- methyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonsäureamid ("A31") erhalten (δ 8.1 (S, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.3 (s, 2H)1 7.2 (s, 2H), 6.8 (m, 1 H), 2.7 (s, 3H).
Durch Oxidation von "A10" nach dem Fachmann bekannten Methoden wird 5-Amino-2-methanesulfonyl-4-(5-methyl-furan-2-yl)-thieno[2,3- d]pyrimidin-6-carbonsäureamid ("A32") erhalten (δ 7.7 (d, 1H), 7.6-7.4 (BR, 4H)1 6.6 (m, 1 H), 3.5 (s, 3H), 2.5 (s, 3H).
Eine Standardmethode ist die Oxidationen mit meta-Chlorperbenzoesäure in Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur für 1h gerührt.
Bei Durchführung des Verfahrens nach Beispiel 1 jedoch mit 6-Methyl- pyridin-2-carbaldehyd als Ε1 " und 2,2-Dimethyl-propionamidin als "E2" wird 5-Amino-2-tert-butyl-4-(6-methyl-pyridin-2-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-6- carbonsäureamid ("A33") erhalten (δ 8.4 (s, 2H), 8.3 (d, 1 H), 8.0 (t, 1 H), 7.5 (d, 1H), 7.3 (s, 2H), 2.6 (s, 3H), 1.4 (s, 9H).
Bei Durchführung des Verfahrens nach Beispiel 1 jedoch mit N-Methyl- guanidin als "E2" wird 5-Amino-2-methylamino-4-(5-methyl-furan-2-yl)- thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonsäureamid ("A34") erhalten (δ 7.3-7.1 (BR, 3H), 7.0 (s, 3H), 6.4 (s, 1 H), 2.9 (s, 3H), 2.5 (s, 3H).
Bei Durchführung des Verfahrens nach Beispiel 1 jedoch mit N-(3- Dimethylamino-propyl)-guanidin als "E2" wird 5-Amino-2-(3-dimethylamino- propylamino)-4-(5-methyl-furan-2-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-6- carbonsäureamid ("A35") erhalten.
Bei Durchführung des Verfahrens nach Beispiel 1 jedoch mit 4- Ethylsulfonyl-Piperazin-1-carboxamidin als Ε2" wird 5-Amino-2-(4- ethanesulfonyl-piperazin-1-yl)-4-(5-methyl-furan-2-yl)-thieno[2,3- d]pyrimidine-6-carbonsäureamid ("A36") erhalten. Die Oxidation wird wie in Beispiel "A32" beschrieben durchgeführt.
Bei Durchführung des Verfahrens nach Beispiel 1 jedoch mit 6-Methyl- pyridin-2-carbaldehyd als "E1" und N-(3-Hydroxypropyl)-guanidin als "E2" wird 5-Amino-2-(3-hydroxy-propylamino)-4-(6-methyl-pyridin-2-yl)-thieno d[2,3-d]pyrimidin-6-carbonsäureamid ("A37") erhalten.
Bei Durchführung des Verfahrens nach Beispiel 1 jedoch mit N-(4- Dimethylamino-butyl)-guanidin als "E2" wird 5-Amino-2-(4-dimethylamino- butylamino)-4-(5-methyl-furan-2-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-6- carbonsäureamid ("A38") erhalten.
Bei Durchführung des Verfahrens nach Beispiel 1 jedoch mit Benzothiazol- 2-carbaldehyd als "E1 " und N-Methyl-guanidin als "E2" wird 5-Amino-4- benzothiazol-2-yl-2-methylamino-thieno[2,3-d]pyrimidin-6- carbonsäureamid ("A39") erhalten.
Bei Durchführung des Verfahrens nach Beispiel 2 jedoch mit Benzofuran- 2-carbaldehyd als"E3" und N-(2-Diethylamino-ethyl)-guanidin als Ε4" wird 5-Amino-4-benzofuran-2-yl-2-(2-diethylamino-ethylamino)-thieno[2,3- d]pyrimidine-6-carbonsäureamid ("A40") erhalten.
Bei Durchführung des Verfahrens nach Beispiel 1 jedoch mit Benzo[b]thiophen-2-carbaldehyd als "E1 " und Morpholin-4-carboxamid als "E2" wird 5-Amino-4-benzo[b]thiophen-2-yl-2-morpholin-4-yl-thieno[2,3- d]pyrimidin-6-carbonsäureamid ("A41 ") erhalten.
Bei Durchführung des Verfahrens nach Beispiel 1 jedoch mit N-AIIyI- guanidin als "E2" wird 2-Allylamino-5-amino-4-(5-methyl-furan-2-yl)- thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonsäureamid ("A42") erhalten.
Bei Durchführung des Verfahrens nach Beispiel 1 jedoch mit 4,5-Dimethyl- furan-2-carbaldehyd als "ET und 4,5-Dimethyl-pyridazin-i -carbamidin als "E2" wird 5-Amino-4-(4,5-dimethyl-furan-2-yl)-2-(3,5-dimethyl-pyrazol-1 -yl)- thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonsäureamid ("A43") erhalten.
Bei Durchführung des Verfahrens nach Beispiel 1 jedoch mit N-(3- Benzyloxy-propyl)-guanidin als "E2" wird 5-Amino-2-(3-benzyloxy- propylamino)-4-(5-methyl-furan-2-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-6- carbonsäureamid ("A44") erhalten (δ 7.6-7.5 (BR, 1H), 7.3 (m, 5H), 7.3-7.1 (BR, 3H), 6.9 (s, 2H), 6.4 (d, 1 H), 4.5 (s, 2H), 3.57 (t, 2H), 3.49 (t, 2H), 2.5 (s, 3H), 1.9 (m, 2H).
Bei Durchführung des Verfahrens nach Beispiel 1 jedoch mit mit N-[3-(4- Methyl-piperazin)-1-yl)-propyl]-guanidin als E2" wird 5-Amino-4-(5-methyl- furan-2-yl)-2-[3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-propylamino]-thieno[2,3- d]pyrimidine-6-carbonsäureamid ("A45") erhalten.
"A46" wird durch Hydrierung von "A44" erhalten
Bei Durchführung des Verfahrens nach Beispiel 1 jedoch mit 5-Methyl-2- carboxyfuran aldehyd als "E1 " und N-[3-[2-Dimethylamino-ethoxy)-propyl- guanidin als "E2" wird 5-Amino-2-[3-(2-dimethylamino-ethoxy)- propylamino]-4-(5-methyl-furan-2-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-6- carbonsäureamid ("A47") erhalten.
Durch Oxidation von "A8" nach dem Fachmann bekannten Methoden wird 5-Amino-4-furan-2-yl-2-methanesulfonyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-6- carbonsäureamid ("A48") erhalten. Die Oxidation wird wie in Beispiel "A32" beschrieben durchgeführt (δ 8.2 (s, 1 H), 7.8 (d, 1 H), 7.6-7.5 (BR, 4H), 7.0 (m, 1 H), 3.5 (s, 3H).
Beispiel A: Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes und 5 g Dinatriumhydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abge- füllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Beispiel B: Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
Beispiel e: Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes, 9,38 g NaH2PO4 ■ 2 H2O, 28,48 g Na2HPO4 • 12 H2O und 0,1 g Benzalkoniumchlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D: Salbe
Man mischt 500 mg eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
Beispiel E: Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff, 4 kg Lactose, 1 ,2 kg Kartoffelstärke, o,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel F: Dragees Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel G: Kapseln 2 kg Wirkstoff werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel H: Ampullen
Eine Lösung von 1 kg eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel I
worin R1 unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A und/oder
HaI substituiertes Benzofuranyl, Benzothiazolyl, Benzothiophenyl, lmidazo[1 ,2a]pyridin, Chinolinyl, Isochinolinyl oder Furanyl, oder ein-, zwei- oder dreifach durch A und/oder
HaI, substituiertes Pyridinyl ist,
R2 H, Alk, Het1 , Cyc, AIkNH2, AIkNHA, AIkNAA", AIkOH, AIkOA, AlkCyc, AlkHet1, AIkOAIkOH, AlkO(CH2)mNAA\
AlkCHOH(CH2)mOH, AlkO(CH2)mHet1, AIkAr oder AlkO(CH2)mAr, X eine einfache Bindung, NH, S oder SO2,
Alk Alkylen oder Alkinyl mit 1 bis 6 C-Atomen, worin 1 bis 4 H-
Atome durch F, Cl, Br und/oder CN ersetzt sein können,
Cyc Cycloalkyl mit 3 bis 7 C-Atomen, worin 1 bis 4 H-Atome durch A,
HaI, OH und/oder OA ersetzt sein können,
Het1 ein ein- oder zweikerniger gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S- Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch A, OH, OA, HaI,
SO2A und/oder =0 (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann, Ar Phenyl, das unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch
A, OH, OA, HaI, SO2NH2, SO2NA und/oder SO2NAA' substituiert ist' A1 A' jeweils unabhängig voneinander unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin eine, zwei oder drei CH2-Gruppen unabhängig voneinander durch -CH=CH- und/oder -C≡C-Gruppen und/oder 1-5 H-Atome durch F, Cl und/oder Br ersetzt sein können,
HaI F, Cl, Br oder I, m 1 , 2, 3 oder 4,
sein kann, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 , worin R1 unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A und/oder HaI substituiertes Benzofuranyl, Benzothiazolyl, Benzothiophenyl, lmidazo[1 ,2a]pyridin, Chinolinyl, oder Furanyl, oder ein-, oder zweifach durch A und/oder HaI, substituiertes Pyridinyl bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin
R2 H, Alk, Het1, Cyc, AIkNH2, AIkNHA, AIkNAA1, AIkOH, AIkOA,
AlkHet1, AIkOAIkOH, AlkO(CH2)mNAA\ AlkO(CH2)mHet1, AIkAr oder AlkO(CH2)mAr, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
4. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3. worin Alk Methylen, Ethylen, Propylen, Butylen, Pentylen oder Hexylen sein kann, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate,0 Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren
Mischungen in allen Verhältnissen.
5. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis5 4> worin
Cyc Cyclopropan, Cyclobutan, Cyclopentan oder Cyclohexan, das unsubstituiert oder einfach durch OH oder OA substituiert sein kann, 0 sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate,
Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen. 5
6. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis
5, worin Het1 einen einkernigen gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 2Q N- und/oder O-Atomen, der ein- oder zweifach durch A und/oder
=0 (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen. 5
7. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, worin
Ar Phenyl, das einfach durch SO2NH2, SO2NA oder SO2NAA' substituiert ist,
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in 10 allen Verhältnissen.
8. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7,
Λ c worin
A, A' unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch -CH=CH- und/oder -C≡C- Gruppen ersetzt sein können und/oder 1-5 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können, 20 sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen. 25
9. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8, worin
OQ R1 unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A und/oder HaI substituiertes Benzofuranyl, Benzothiazolyl, Benzothiophenyl, lmidazo[1 ,2a]pyridin, Chinolinyl, oder Furanyl, oder ein-, oder zweifach durch A und/oder HaI, substituiertes Pyridinyl bedeutet, 35 R2 H, Alk, Het1, Cyc, AIkNH2, AIkNHA, AIkNAA', AIkOH1 AIkOA,
AlkHet1, AIkOAIkOH, AlkO(CH2)mNAA\ AlkO(CH2)mHet1, AIkAr oder AlkO(CH2)mAr,
Alk Methylen, Ethylen, Propylen, Butylen, Pentylen oder Hexylen,
Cyc Cyclopropan, Cyclobutan, Cyclopentan oder Cyclohexan, das unsubstituiert oder einfach durch OH substituiert sein kann,
Het1 einen einkernigen gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O-Atomen, der ein- oder zweifach durch A und/oder =O (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann,
Ar Phenyl, das unsubstituiert oder einfach durch SO2NH2, SO2NA oder SO2NAA' substituiert ist,
A, A' unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch -CH=CH- und/oder -C≡C-
Gruppen ersetzt sein können und/oder 1-5 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können,
HaI F, Cl, Br oder I, m 1 , 2, 3, 4, n 0, 1 , 2, 3, 4 bedeuten,
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate,
Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
10. Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe 5-Amino-2-cyclopropyl-4-(5-methyl-furan-2-yl)-thieno[2,3- d]pyrimidin-6-carbonsäureamid ("A1 "),
5-Amino-2-zyclopropyl-4-(6-methyl-pyridin-2-yl)-thieno[2,3- d]pyrimidin-6- carbonsäureamid("A2"),
5-Amino-4-benzofuran-2-yl-2-cyclopropyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-6- carbonsäureamid(A"3"),
5-Amino-2-cyclopropyl-4-(4,5-dimethyl-furan-2-yl)-thieno[2,3- d]pyrimidin-6 -carbonsäureamid("A4"),
5-Amino-2-cyclopropyl-4-furan-2-yl-thieno[2,3-d]pyrimidin-6- carbonsäureamid(A"5").
5-Amino-2-cyclopropyl-4-imidazo[1 ,2-a]pyridin-2-yl-thieno[2,3- d]pyrimidin-6-carbonsäureamid ("A6"), δ-Amino^-benzothiazol^-yl^-cyclopropyl-thieno^.S-dlpyrimidin-
6- carbonsäureamid ("A7"),
5-Amino-4-furan-2-yl-2-methylsulfanyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-6- carbonsäureamid ("A8"),
5-Amino-4-benzofuran-2-yl-2-methylsulfanyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-
6-carbonsäureamid ("A9"),
5-Amino-4-(5-methyl-furan-2-yl)-2-methylsulfanyl-thieno[2,3- d]pyrimidin-6-carbonsäureamid ("A10"), 2,5-Diamino-4-furan-2-yl-thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonsäureamid
("A11"),
2I5-Diamino-4-(5-methyl-furan-2-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-6- carbonsäureamid ("A11a"), 2,5-Diamino-4-benzofuran-2-yl-thieno[2,3-d]pyrimidin-6- carbonsäureamid ("A12"),
5-Amino-4-benzofuran-2-yl-2-pyridin-3-yl-thieno[2,3-d]pyriπnidin-6- carbonsäureamid("A13"),
5-Amino-4-(6-methyl-pyridin-2-yl)-2-pyridin-3-yl-thieno[2,3- d]pyrimidie-6-carbonsäureamid("A14"), 215-Diamino-4-quinolin-6-yl-thieno[2,3-d]pyrimidin-6- carbonsäureamid ("A15")
5-Amino-2-(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl)-4-furan-2-yl-thieno[2,3- d]pyrimidin-6-carbonsäureamid ("A16"),
2,5-Diamino-4-(5-methyl-furan-2-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-6- carbonsäureamid ("A17"),
5-Amino-4-(6-methyl-pyridin-2-yl)-2-pyridin-2-yl-thieno[2,3- d]pyrimidin-6-carbonsäureamid ("A18"), 10 5-Amino-4-(5-methyl-furan-2-yl)-2-pyrazol-1 -yl-thieno[2,3- d]pyrimidin-6-carbonsäureamid ("A19"),
2I5-Diamino-4-(6-methyl-pyridin-2-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-6- carbonsäureamid ("A20"), ^ 5-Amino-4-benzofuran-2-yl-2-morpholin-4-yl-thieno[2,3-d]pyrimidin-
6-carbonsäureamid ("A21"),
2,5-Diamino-4-(4,5-dimethyl-furan-2-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-6- carbonsäureamid ("A22"),
5-Amino-4-(4,5-dimethyl-furan-2-yl)-2-pyridin-2-yl-thieno[2,3-
20 d]pyrimidin-6-carbonsäureamid ("A23"), δ-Amino^-benzofuran^-yl^-pyridin^-yl-thienop.S-dJpyrimidin-β- carbonsäureamid ("A24"),
5-Amino-2-tert-butyl-4-furan-2-yl-thieno[2,3-d]pyrimidin-6- 5 carbonsäureamid ("A25"),
5-Amino-2-tert-butyl-4-(5-methyl-furan-2-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-
6-carbonsäureamid ("A26"),
5-Amino-4-benzofuran-2-yl-2-methyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-6- Q carbonsäureamid ("A27"),
5-Amino-4-furan-2-yl-2-methylamino-thieno[2,3-d]pyrimidin-6- carbonsäureamid ("A28"),
5-Amino-4-benzofuran-2-yl-2-methylamino-thieno[2,3-d]pyrimidin-
6-carbonsäureamid ("A29"), 5 5-Amino-4-(4,5-dimethyl-furan-2-yl)-2-methyl-thieno[2,3- d]pyrimidin-6-carbonsäureamid ("A30"), 5-Amino-4-furan-2-yl-2-methyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-6- carbonsäureamid ("A31"),
5-Amino-2-methanesulfonyl-4-(5-methyl-furan-2-yl)-thieno[2,3- d]pyrimidin-6-carbonsäureamid ("A32"), 5-Amino-2-tert-butyl-4-(6-methyl-pyridin-2-yl)-thieno[2,3- d]pyrimidin-6-carbonsäureamid ("A33"), 5-Amino-2-methylamino-4-(5-methyl-furan-2-yl)-thieno[2,3- d]pyrimidie-6-carbonsäureamid ("A34"),
5-Amino-2-(3-dimethylamino-propylamino)-4-(5-methyl-furan-2-yl)- thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonsäureamid ("A35"), 5-Amino-2-(4-ethanesulfonyl-piperazin-1 -yl)-4-(5-methyl-furan-2- yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonsäureamid ("A36"), 5-Amino-2-(3-hydroxy-propylamino)-4-(6-methyl-pyridin-2-yl)- thieno d[2,3-d]pyrimidin-6-carbonsäureamid ("A37"),
5-Amino-2-(4-dimethylamino-butylamino)-4-(5-methyl-furan-2-yl)- thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonsäureamid ("A38"),
5-Amino-4-benzothiazol-2-yl-2-methylamino-thieno[2,3-d]pyrimidin- 6-carbonsäureamid ("A39"), 5-Amino-4-benzofuran-2-yl-2-(2-diethy!amino-ethylamino)- thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonsäureamid ("A40"),
5-Amino-4-benzo[b]thiophen-2-yl-2-morpholin-4-yl-thieno[2,3- d]pyrimidin-6-carbonsäureamid ("A41 "), 2-Allylamino-5-amino-4-(5-methyl-furan-2-yl)-thieno[2,3- d]pyrimidin-6-carbonsäureamid ("A42"),
5-Amino-4-(4,5-dimethyl-furan-2-yl)-2-(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl)- thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonsäureamid ("A43"), 5-Amino-2-(3-benzyloxy-propylamino)-4-(5-methyl-furan-2-yl)- thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonsäureamid ("A44"), 5-Amino-4-(5-methyl-furan-2-yl)-2-[3-(4-methyl-piperazin-1-yl)- propylamino]-thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonsäureamid ("A45"), 5-Amino-2-(3-hydroxy-propylamino)-4-(5-methyl-furan-2-yl)- thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonsäureamid ("A46"),
5-Amino-2-[3-(2-dimethylamino-ethoxy) propylamino]-4-(5-methyl- furan-2-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonsäureamid ("A47"),
5-Amino-4-furan-2-yl-2-methanesulfonyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-6- carbonsäureamid ("A48"), 0 2-Allylamino-5-amino-4-(6-methyl-pyridin-2-yl)-thieno[2,3- d]pyrimidin-6- carbonsäureamid ("A50"),
5-Amino-4-(5-methyl-furan-2-yl)-2-morpholin-4-yl-thieno[2,3- d]pyrimidin-6- carbonsäureamid ("A51 "), 5 5-Amino-4-(6-methyl-pyridin-2-yl)-2-prop-2-ynylamino-thieno[2,3- d]pyrimidin-6- carbonsäureamid ("A52"),
5-Amino-4-(6-methyl-pyridin-2-yl)-2-morpholin-4-yl-thieno[2,3- d]pyrimidin-6- carbonsäureamid ("A53"),
5-Amino-2-(3-benzyloxy-propylamino)-4-(6-methyl-pyridin-2-yl)-0 thieno[2,3-d]pyrimidin-6- carbonsäureamid ("A54"),
5-Amino-2-cyclopropyl-4-(5-fluoro-pyridin-2-yl)-thieno[2,3- d]pyrimidin-6- carbonsäureamid ("A55"), 5-Amino-2-(2-cyano-ethylamino)-4-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5 thieno[2,3-d]pyrimidin-6- carbonsäureamid ("A56") und
5-Amino-4-(5-methyl-furan-2-yl)-2-(2-morpholin-4-yl-ethylamino)- thieno[2,3-d]pyrimidin-6- carbonsäureamid ("A57"), Q sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach5 den Ansprüchen 1 bis 10 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomeren und Stereo- isomeren, dadurch gekennzeichnet, daß man
zur Herstellung einer Verbindung der Formel I eine Verbindung der Formel Il
worin R1 die in Formel I angegebene Bedeutung hat, mit einer
Verbindung der Formel III
zu einer Verbindung Formel IV
umsetzt, und die Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formel V
2 V^ R2 V NH worin X und R2 die in Formel I angegebenen Bedeutungen haben, zu einer Verbindung der Formel VI umsetzt
worin Z eine OH-Gruppe ist, die OH-Gruppe ggf. in eine reaktionsfähige OH-Gruppe überführt oder gegen ein Halogen austauscht, und die Verbindung der Formel VI mit einer Verbindung der Formel 15 VII
20
zu einer Verbindung der Formel VIII
30 umsetzt, worin R1, R2 und X die in Formel I angegebenen
Bedeutungen haben,
und die erhaltene Verbindung der Formel VIII anschließend zur
OJ
Verbindung der Formel I zyklisiert und/oder
eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umgewandelt.
12. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.
13. Verwendung von Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomeren und Stereoisomeren, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder
Bekämpfung von Krebs, Tumorwachstum, Metastasenwachstum,
Fibrose, Restenose, HIV Infektion, Alzheimer, Atherosklerose, und/oder zur Förderung der Wundheilung.
14. Verwendung nach Anspruch 13, wobei der Tumor ausgewählt ist aus der Gruppe der Tumoren des Plattenepithel, der Blasen, des Magens, der Nieren, von Kopf und Hals, des Ösophagus, des Gebärmutterhals, der Schilddrüse, des Darms, der Leber, des Gehirns, der Prostata, des Urogenitaltrakts, des lymphatischen
Systems, des Magens, des Kehlkopfs, der Lunge, Lungenadeno- karzinom, kleinzelliges Lungenkarzinom, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Glioblastom, Kolonkarzinom, Brustkarzinom, Tumor des Blut- und Immunsystems, akute myelotische Leukämie, chronische myelotische Leukämie, akute lymphatische Leukämie, chronische lymphatische Leukämie.
15. Verwendung von Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von festen Tumoren, wobei eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I in Kombination mit einer Verbindung aus der Gruppe 1 ) Östrogenrezeptormodulator,
2) Androgenrezeptormodulator, 3) Retinoidrezeptormodulator, 4) Zytotoxikum, 5) antiproliferatives Mittel, 6) Prenyl-Protein- transferasehemmer, 7) HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, 8) HIV- Protease-Hemmer, 9) Reverse-Transkriptase-Hemmer sowie 10) weiterer Angiogenese-Hemmer verabreicht wird.
16. Verwendung von Verbindungen gemäß einem oder mehreren der
Ansprüche 1 bis 10 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen
Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur
Behandlung von festen Tumoren wobei eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 in Kombination mit Radiotherapie und einer Verbindung aus der Gruppe 1 ) Östrogenrezeptormodulator, 2)
Androgenrezeptormodulator, 3) Retinoidrezeptormodulator, 4) Zytotoxikum, 5) antiproliferatives Mittel, 6) Prenyl-Protein- transferasehemmer, 7) HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, 8) HIV- Protease-Hemmer, 9) Reverse-Transkriptase-Hemmer sowie 10) weiterer Angiogenese-Hemmer verabreicht wird.
17. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereo- isomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff.
18. Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von
(a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung der gemäß einem oder mehreren Anspüchen 1 bis 10 und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und
(b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs.
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