MX2010010266A - Uso de pireno para llevar peptidos a traves de la barrera hematoencefalica. - Google Patents
Uso de pireno para llevar peptidos a traves de la barrera hematoencefalica.Info
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Abstract
Se describen métodos para entregar un agente peptídico a través de la barrera hematoencefálica, comprendiendo administrar a un sujeto un conjugado que comprende (i) un agente peptídico y pireno, y métodos terapéuticos y de detección relacionados.
Description
USO DE PIRENO PARA LLEVAR PÉPTIDOS A TRAVÉS DE LA BARRERA HEMATOENCEFALICA
SOLICITUDES RELACIONADAS
Esta solicitud reclama el beneficio de prioridad a la solicitud provisional de E.U. €1/038 , 634 , presentada el 21 de Marzo de 2008, los contenidos totales de la cual se incorporan aquí para referencia en su totalidad.
CAMPO DE LA INVENCION
La presente invención se refiere generalmente al campo de suministrar péptidos, proteínas y anticuerpos a través de la barrera hematoencefálica (BBB) . Más específicamente, la presente invención se refiere a métodos para suministrar péptidos, proteínas o anticuerpos a través de la BBB utilizando conjugados de agente de pireno.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La detección y tratamiento de condiciones neurológicas con frecuencia es difícil debido a la impermeabilidad de componentes endógeno y exógenamente
administrados al cerebro como un resultado de la barrera hematoencefálica (BBB) . La BBB aisla efectivamente el cerebro de agentes periféricos tales como péptidos, proteínas, macroraoléculas grandes, moléculas no peptídicas, iones, y no electrólitos solubles en agua. Por ejemplo, generalmente se acepta que moléculas cargadas o hidrofílicas así como moléculas con un peso molecular mayor a aproximadamente 700 kDa no cruza la BBB. También generalmente se acepta que los péptidos, tales como péptidos de aproximadamente 21 residuos de aminoácido, no cruza de manera eficiente la BBB, ni lo hacen los péptidos más largos tales como el residuo 40 proteína ?ß40 y residuo 42 proteína ?ß42, ambos asociados con la enfermedad de Alzheimer. De esta manera, la BBB evita el suministro de agentes de detección así como terapéuticos, que de otra manera, pueden ser útiles en el diagnóstico y tratamiento de una variedad de trastornos neurológicos .
Los intentos anteriores en transportar de manera efectiva agentes al cerebro han incluido conjugar agentes con porciones
portadoras, utilizando formulaciones
1 ipos orna 1 e s , y utilizando nanoparticulas. Las porciones portadoras ej emplif icativas incluyen poliaminas que ocurren de manera natural (Patente de E.U. 5,670,477), portadores tales como lisozima, hemoglobina, citocromo-c y substancia-P (Patente de E.U. 5,604,198), y azúcares (Patente de E.U. 5,260, 308) . Los intentos anteriores en transportar de manera efectiva proteina ?ß al cerebro han utilizado ?ß40 o fragmentos más pequeños, tales como ?ß?-30, conjugados con un portador tal como 0X26 o putrescina. El receptor para productos finales de glicación avanzada (RAGE) también se ha propuesto para mediar el transporte a través de la BBB, particularmente para proteina ?ß .
Sin embargo, permanece una necesidad de métodos, agentes y kits para suministrar agentes peptidicos, incluyendo péptidos, proteínas y anticuerpos, a través de la BBB.
LA INVENCION
De acuerdo con una modalidad, la invención proporciona un método para suministrar un conjugado peptídico a través de
la barrera hematoencefálica, comprendiendo administrar a un sujeto un conjugado comprendiendo el agente peptidico y pireno. En algunas modalidades el agente peptidico es un agente de detección capaz de identificar una proteina o estructura asociada con un trastorno neurológico. En otra modalidad, el agente peptidico es un agente terapéutico útil para tratar una condición neurológica. En algunas modalidades, el agente peptidico incluye una secuencia de aminoácidos que corresponde a una región de una proteina objetivo que experimenta un cambio conformacional de una conformación a 1 fa -he 1 i co i da 1 a una conformación beta-lámina, pero no incluye la secuencia de longitud completa de la proteina objetivo. En otras modalidades el agente peptidico es un anticuerpo especifico para una proteina o estructura asociada con una condición neurológica. En una modalidad, el conjugado comprende además una etiqueta detectable. En otra modalidad el conjugado comprende un derivado de pireno, tales como análogos de pireno alquilados, butirato de pireno, pireno PEGilado, análogos de pi reno-albúmina ,
derivados de pireno comprendiendo un grupo carboxilo libre y derivados de pireno comprendiendo un grupo amina libre. En algunas modalidades, el conjugado comprende dos o más porciones de pireno.
De acuerdo con otra modalidad, la invención proporciona un método de detección in vivo comprendiendo administrar a un sujeto un conjugado comprendiendo un agente de detección peptidico y pireno, y detectar el conjugado que se localiza en el cerebro del sujeto. En una modalidad, el agente de detección es capaz de identificar una proteina o una estructura asociada con una condición neurológica. En alguna modalidad el conjugado comprende dos o más porciones de pireno. En algunas modalidades, al menos una porción de pireno es un derivado de pireno comprendiendo un grupo carboxilo libre y al menos una porción de pireno es un derivado de pireno comprendiendo un grupo amina libre. En una modalidad, el pireno se conjuga con el agente de detección peptidico al menos en el N-término o C-término del péptido, o en ambos de los N- y C-términos del péptido. En todavía otra modalidad, el
agente de detección es capaz de identificar una proteina en un estado o conformación especifica de auto-agregación. En otra modalidad, la detección de conjugado localizado incluye detectar excimeros de pireno.
En todavia otra modalidad, la invención proporciona un método de detección in vivo comprendiendo administrar a un sujeto un conjugado comprendiendo agente de detección peptidico, pireno y una etiqueta detectable, y detectar el conjugado que se ha localizado en el cerebro del sujeto. En algunas modalidades la marca es un fluoróforo, agente de contraste MRI , emisor de ion, o una marca radioactiva.
En otras modalidades, la invención proporciona un método para tratar condiciones neuro 1 óg i ca s . El método comprende administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un conjugado comprendiendo un agente terapéutico peptidico y pireno. En una modalidad el agente peptidico es un agente anti-amiloide .
DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
La Fig. 1 muestra el número de placas
?ß detectadas en la corteza por mm2 por vehículo, conjugado de agente pept í di co-pi reno , o butirato de pireno administrado int ranasalmente a ratones t ransgénicos .
Fig. 2 ilustra la correlación entre placas A3 detectadas en la corteza
(AD185_AD185_corteza-número) por fluorescencia (-) del conjugado int ranasalmente administrado (AD185) contra coloración de Tioflavin S (A) .
Fig. 3A y 3B ilustran la correlación entre placas A3 detectadas en la corteza (Fig. 3A) e hipocampo (Fig. 3B) por fluorescencia (-) de conjugado intravenosamente administrado (AD185) contra coloración de Tioflavin S (¦) .
DESCRIPCIÓN DETALLADA
Antes de que se describan las modalidades particulares de la invención, debe entenderse que los materiales particulares, métodos y composiciones descritas en la presente se presentan solamente a manera de ejemplos, y no son limitantes del alcance de la invención. Los términos técnicos y científicos utilizados en la presente tienen los significados comúnmente entendidos por alguien
de experiencia ordinaria en la materia a la cual la presente invención pertenece, al menos que se defina de otra manera. Las publicaciones y otros materiales estableciendo metodologías conocidas a las cuales se hace referencia se incorporan en la presente para referencia en sus totalidades como se establece .
Los trabajos de referencia estándar estableciendo los principios generales de tecnología de ADN recombinante incluyen Sambrook, J., et al. (1989) Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2d Ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Planview, N. Y.; McPherson, M.J. Ed. (1991) Directed Mutagenesis: A Practical Approach, IRL Pres: Oxford; Jones, J. (1992) Amino Acid y Peptide Synthesis, Oxford Science Pub 1 i ca t i on s , Oxford; Austen, B. M. and estwood, O.M.R. (1991) Protein Targeting and Secretion, IRL Press, Oxford. Cualquier material y/o método conocidos por aquellos de experiencia ordinaria en la materia pueden utilizarse para llevar a cabo la presente invención. Sin embargo, se describen materiales y métodos preferidos. Materiales,
reactivos y lo similar a los cuales se hace referencia en la siguiente descripción y ejemplos, se obtienen de fuentes comerciales, al menos que se observe de otra manera.
Como se utiliza en la presente, las formas singulares "un", "una" y "el/la" designan tanto el singular como el plural, al menos que se establezca expresamente designar el singular solamente.
El término "aproximadamente" y el uso de rangos en general, ya sea calificados o no por el término aproximadamente, significa que el número comprendido no se limita al número exacto establecido en la presente, y se propone referirse a rangos subs tancialmente dentro del rango citado mientras no se aparte del alcance de la invención. Como se utiliza en la presente, "aproximadamente" se entenderá por personas de experiencia ordinaria en la materia y variará a algún grado en el contexto en el cual se utiliza. Si hay usos del término que no están claros para las personas de experiencia ordinaria en la materia dado el contexto en el cual se utiliza, "aproximadamente" significará hasta más o menos
10% del término particular.
Como se utiliza en la presente "sujeto" denota cualquier animal en necesidad de detección o tratamiento terapéutico, incluyendo humanos y animales domesticados, tales como gatos, perros, cerdo, ganado, ovejas, cabras, caballos, conejos, y lo similar. "Sujeto" también incluye animales utilizados en aparatos de investigación, incluyendo ratones y otros mamíferos pequeños. Un sujeto típico puede estar en riesgo de una condición neurológica, enfermedad o trastorno o que se sospecha o que padece de tal una condición, o puede estar deseoso de determinar el riesgo o estado con respecto a una condición particular. Como se utiliza en la presente, tratamiento
"terapéutico" incluye la administración de un agente terapéutico para tratar una condición existente, para prevenir una condición en la que el sujeto está en riesgo o desarrollo, o para mantener la salud.
Como se utiliza en la presente, la frase "cantidad terapéuticamente efectiva" significa la dosificación de fármaco en un sujeto que proporciona la respuesta
farmacológica especifica para la cual el fármaco se administra en un paciente en necesidad de tal tratamiento. Se enfatiza que una cantidad te apéuticamente efectiva no siempre será efectiva para tratar las condiciones /enfermedades descritas en la presente, aún cuando tal dosificación se considera una cantidad terapéuticamente efectiva por aquellos de experiencia en la materia .
Como se utiliza en la presente, "péptido" se refiere a cualquier polímero de dos o más aminoácidos individuales (ya sea que ocurra de manera natural o no) enlazado a través de un enlace de péptido. Como se utiliza en la presente, el término "agente peptídico" incluye péptidos, proteínas, y anticuerpos. Los péptidos incluyen fragmentos de proteínas de longitud completa, donde los fragmentos pueden incluir al menos 5 aminoácidos contiguos, al menos 10 aminoácidos contiguos, al menos 15 aminoácidos contiguos, al menos 20 aminoácidos contiguos, o al menos 25 aminoácidos contiguos de la proteína de longitud completa. Los péptidos también
incluyen péptidos sintéticos.
Como se utiliza en la presente, "conformación" o "limitación conformacional" se refiere a la presencia de una conformación de proteina particular, por ejemplo, una a-hélice, ß-filamentos paralelos y antiparalelos, un cierre de leucina, un indicador de zinc, etc. Además, las limitaciones conformacionales pueden incluir información de secuencia de aminoácidos sin información estructural adicional. Como un ejemplo, "-C-X-X-C-" es una limitación conformacional indicando que dos residuos de cisteina deben separarse por dos otros residuos de aminoácido, las identidades de los cuales son irrelevantes en el contexto de esta limitación particular. Un "cambio conformacional" es un cambio de una conformación a otra.
El término "proteína ?ß" se utiliza en la presente para referirse a todas las formas de la proteína ?ß, incluyendo ?ß34, ?ß37, ?ß38, ?ß40 y ?ß42.
"Péptidos o proteínas re combinantes " se refieren a proteínas o péptidos producidos por técnicas de ADN re combi nant e , es decir,
producidos de células, mi crobi a le s o mamiferas, transformadas por una construcción de expresión de ADN recombinante exógena codificando la proteina o polipéptido deseados. Las proteínas o péptidos expresados en la mayoría de los cultivos bacteriales típicamente estarán libres de glicano. Las proteínas o péptidos expresados en levadura pueden tener un patrón de gl i co s i 1 a ci ón diferente de aquel expresado en células mamiferas.
Como se utiliza en la presente, el término "que ocurre de manera natural" o "nativo" con referencia al agente peptídico se refiere a agentes (por ejemplo, péptidos, proteínas y anticuerpos) que están presentes en el cuerpo o se recuperan de una fuente que ocurre en la naturaleza. Un agente peptídico nativo puede modificarse ya sea química o enzimáticamente , incluyendo modificaciones po s t -t ran s 1 a c i ona 1 e s , incluyendo pero no limitándose a, acetilación, gl i eos i 1 ac i ón , fosforilación, conjugación de lípidos, acilación y ca rbon i 1 a ci ón .
Como se utiliza en la presente, el término "sintético" con referencia a un agente
peptidico especifica que el agente es no aquel que ocurre de manera natural, pero puede obtenerse por otros medios tales como síntesis química, métodos bioquímicos, o métodos recombinantes .
Los términos "análogo," "fragmento," "derivado," y "variante," cuando se refiere a los péptidos en la presente significan análogos, fragmentos, derivados, y variantes de tales péptidos que mantienen substancialmente actividad funcional similar o substancialmente la misma actividad o función biológica como los péptidos de referencia, como se describe en la presente. Un "análogo" incluye un pro-polipéptido que comprende la secuencia de aminoácidos de un péptido.
Un "fragmento" es una porción de un péptido que mantiene substancialmente la actividad funcional similar o substancialmente la misma actividad o función biológica como el péptido de referencia, como se muestra en ensayos in vitro descritos en la presente.
Un "derivado" incluye todas las modificaciones a un péptido de esta invención que substancialmente preserva las funciones
descritas en la presente e incluyen estructura adicional y función encargada, por ejemplo, péptidos PEGilados o péptidos fusionados a albúmina .
Una "variante" incluye péptidos teniendo una secuencia de aminoácidos suficientemente similar a la secuencia de aminoácidos de un péptido de referencia. El término "suficientemente similar" significa que las secuencias tienen un dominio estructural común (por ejemplo, homología de secuencia) y/o actividad funcional común. Por ejemplo, secuencias de aminoácidos que comprenden un dominio estructural común que es al menos aproximadamente 45%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 55%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 65%, al menos aproximadamente 70%, al menos ap oximadamente 75%, al menos aproximadamente 80%, al menos aproximadamente 85%, al menos aproximadamente 90%, al menos aproximadamente 91%, al menos aproximadamente 92%, al menos aproximadamente 93%, al menos aproximadamente 94%, al menos aproximadamente 95%, al menos aproximadamente 96%, al menos aproximadamente
97%, al menos aproximadamente 98%, al menos aproximadamente 99%, al menos aproximadamente 100%, idénticas se definen en la presente como suficientemente similares. Las variantes incluyen péptidos codificados por un polinucleótido que se hibridiza a un complemento de un polinucleótido codificando el polipéptido de referencia bajo condiciones severas. Tales variantes generalmente mantienen la actividad funcional de los péptidos de referencia. Las variantes también incluyen péptidos que difieren en secuencia de aminoácidos debido a la mutagénesis.
"Actividad funcional substancialmente similar" y "substancialmente la misma actividad o función biológica" cada uno significa que el grado de actividad biológica está dentro de aproximadamente 50% a 100% o más, dentro de 80% a 100% o más, o dentro de aproximadamente 90% a 100% o más, de aquella actividad biológica demostrada por el péptido de referencia, cuando la actividad biológica de cada péptido se determina por el mismo procedimiento o ensayo. Por ejemplo, un análogo o derivado de puede mostrar la misma actividad biológica que el
agente referente cualitativamente, aunque puede mostrar mayor o menor actividad cuantitativamente. La capacidad de adecuación de un análogo o derivado dado de un agente puede verificarse por métodos de selección de rutina para confirmar que el análogo o derivado muestra una actividad de interés que es substancialmente similar a aquella del agente referente. Un análogo o derivado puede poseer características estructurales adicionales y/o mostrar propiedades funcionales adicionales, tales como agentes PEGilados, que comprenden una porción PEG y puede mostrar una vida media circulante más larga in vivo.
"Similitud" entre dos péptidos se determina al comparar las secuencias de aminoácidos. Un aminoácido de un polipéptido es similar al aminoácido correspondiente de un segundo polipéptido si es idéntico o una substitución de aminoácido conservadora. Las substituciones conservadoras incluyen aquellas descritas en Dayhoff, M.O., ed. , The Atlas of Protein Sequence and Structure 5, National Biomedical Research Foundation, Washington, D.C. (1978), y en Argos, P. (1989) EMBO J.
Por ejemplo, aminoácidos que uno de los siguientes grupos substituciones o cambios
-Ala , Pro , Gly, Gln, Asn, Ser,
-Cys, Ser , Tyr, Thr ;
-Val , lie, Leu , Met , Ala, Phe;
-Lys , Arg, His ;
-Phe , Tyr, Trp, His; y
-Asp, Glu .
Algunos aspectos de la invención se refieren al diagnóstico y tratamiento de enfermedad y condiciones asociadas con un estado estructural especifico de una proteina, tal como una conformación especifica o estado auto-agregado de una proteina. La solicitud PCT PCT/US2007/016738 (WO 2008/013859) y Solicitud de Patente de E.U. 11/828,953, que describen modalidades relevantes, se incorporan en la presente para referencia en sus totalidades. Algunos aspectos de la invención proporcionan conjugados y métodos para la detección in vivo de proteínas en un estado estructural especifico, incluyendo proteínas mal plegadas y proteínas auto-agregadas, tales
como aquellas asociadas con estados de enfermedad, y conjugados y métodos para el tratamiento de aquellos estados de enfermedad. En algunas modalidades, las proteínas se asocian con enfermedades amiloidogénicas .
Las proteínas que se asocian con enfermedad de animal o humano cuando adoptan un estado auto-agregado o conformacional específico se conocen en la materia. Ejemplos de tales enfermedades incluyen enfermedades amiloidogénicas, incluyendo enfermedad de
Alzheimer (AD), angiopatía amiloide cerebral (CAA) , y enfermedad vascular cerebral (CVD) . Como se utiliza en la presente, "enfermedades amiloidogénicas" son enfermedades en las cuales las placas de amiloide o depósitos de amiloide se forman en el cuerpo. La formación de amiloide se encuentra en un número de trastornos, tales como diabetes, AD, tembladera, encefalopatía espongiforme bovina (BSE), enfermedad Creut zfeldt- Jakob (CJD), enfermedad de desecho crónica (CWD), encefalopatías espongiformes transmisibles relacionadas (TSEs) .
Una variedad de enfermedades se asocian
con una forma estructural específica de una proteína (por ejemplo, una "proteína mal plegada" o una proteína auto-agregada), mientras que la proteína en una forma estructural diferente (por ejemplo, una "proteína normal") no es dañina. En muchos casos, la proteína normal es soluble, mientras la proteína mal plegada forma agregados insolubles. Ejemplos de tales proteínas insolubles incluyen priones en encefalopatía espongiforme transmisible (TSE); péptido ?ß en placas de amiloide de enfermedad de Alzheimer (AD) , angiopatía amiloide cerebral (CAA) , y enfermedad vascular cerebral (CVD); depósitos de oí-sinucleina en cuerpos Lewy de la enfermedad de Parkinson, tau en heridas neurof ibr i lares en demencia temporal frontal y enfermedad de Pick; dismutasa de superóxido en esclerosis lateral amilotróf ica; y huntingtina en enfermedad de Huntington. Ver, por ejemplo, Glenner et al., J. Neurol. Sci . 94:1-28 , 1989; Haan et al., Clin. Neurol. Neurosurg. 92 (4 ) : 305-310, 1990.
Con frecuencia, estas proteínas insolubles forman agregados compuestos de
fibrillas sin ramificación con la característica común de una conformación de c-lámina plegada. En el CNS amiloide puede estar presente en vasos sanguíneos cerebrales y meningeales (depósitos cerebrovasculares) y en parénquima cerebral (placas) . Los estudios neuropatológicos en modelos humanos y animales indican que las células próximas a depósitos de amiloide se perturban en sus funciones normales. Ver, por ejemplo, andybur, Acta
Neuropathol. 78:329-331, 1989/ Kawai et al., Brain Res. 623:142-146, 1993; Martin et al., Am. J. Pathol 145:1348-1381, 1994; Kalaria et al., Neuroreport 6:477-80, 1995; Masliah et al., J. Neurosci. 16:5795-5811, 1996. Otros estudios adicionalmente indican que fibrillas de amiloide actualmente pueden iniciar neurodegeneración . Ver, por ejemplo, Lendon et al., J. Am. Med. Assoc. 277:825-831, 1997; Yankner, Nat . Med. 2:850-852, 1996 ; Selkoe, J. Biol. Chem. 271:18295-182 8, 1996; Hardy, Trends Neurosci. 20: 154-159, 1997.
Aunque el mecanismo molecular subyacente que resulta en mal plegado de la proteína no se entiende bien, una
característica común para todos los trastornos neurológicos arriba mencionados es la formación de fibrillas que se juntan para formar una estructura de /3-lámina . La formación de fibrillas y la formación subsiguiente de estructuras de /3-lámina secundarias asociadas con depósitos de placa, ocurre a través de un mecanismo complejo incluyendo una etapa de nucleación, en la cual los monómeros de la proteína se asocian para formar fibrillas, seguidos por la extensión de los fibrillas en cada extremo. De esta manera, las sondas de péptido, proteína o anticuerpo que son capaces de perturbar la formación de fibrilla prevendrían la progresión de la enfermedad y de esta manera ser de importancia terapéutica. Adicionalmente , los agentes capaces de asociarse con un estado de auto-asociación particular de la proteína enferma son herramientas de diagnóstico útiles para detectar y cuantificar una forma particular de la proteína mal plegada, así como proporcionar entendimientos a la progresión de la enfermedad. De esta manera, los agentes peptídicos altamente selectivos capaces de
asociarse con proteínas específicas en un estado particular de auto-agregación son útiles, tanto como agentes de detección así como para aplicaciones terapéuticas.
A. Métodos para Suministrar Agente Peptídicos a través de la BBB
El solicitante ha descubierto que los agentes peptídicos farmacéuticamente relevantes, por ejemplo, péptidos, proteínas y anticuerpos, conjugados con un portador de pireno muestran una habilidad mejorada de cruzar la barrera hematoencefálica (BBB) cuando se administran a un sujeto.
En una modalidad, se proporciona un método para suministrar un agente peptídico a través de la BBB que comprende administrar a un sujeto un conjugado comprendiendo (i) un agente peptídico y (ii) pireno. En algunas modalidades, el agente peptídico es un péptido, proteína, o anticuerpo. En algunas modalidades, el agente peptídico es un agente de detección o agente terapéutico. En modalidades específicas, el agente peptídico es un agente de detección capaz de identificar una proteína o estructura objetivo (tal como una
conformación especifica o estado de auto-agregación) asociada con una condición neurológica. En otras modalidades, el agente peptidico es un agente terapéutico útil para tratar una condición neurológica. Como se utiliza en la presente, "capaz de identificar" significa que el agente peptidico selectiva y preferentemente se une a la proteina o estructura objetivo.
El conjugado puede formularse en cualquier composición adecuada para administración a un sujeto, tal como una composición comprendiendo el conjugado y un portador farmacéuticamente aceptable. El conjugado puede administrarse por cualquier medio adecuado, incluyendo por administración intranasal, intravenosa, i nt rape r itonea 1 , int raarterial , intramuscular, subcutánea, oral, bucal, o transdérmica , y puede formularse de acuerdo con lo anterior. Por ejemplo, el portador farmacéuticamente aceptable puede ser un liquido, de manera que la composición se adapta para administración parenteral, o puede ser sólida, es decir, una cubierta de cápsula más vehículo, una tableta, una pildora y lo
similar, formulada para administración oral. Alternati amente, el portador farmacéuticamente aceptable puede estar en la forma de un sólido o liquido nebulizable de manera que la composición se adapta para inhalación. Los portadores farmacéuticamente aceptables se conocen en la materia, y pueden incluir, sin limitación, agentes de suspensión o disolución tales como agua o un aceite vegetal que ocurre de manera natural como ajonjolí, cacahuate, o aceite de semilla de algodón o un vehículo graso sintético como oleato de etilo o lo similar. Los reguladores, conservadores, antioxidantes, aglutinantes, excipientes, agentes desintegrantes, lubricantes, agentes endulzantes y agentes saborizantes también pueden incluirse en la composición.
En los métodos descritos en la presente, uno o más conjugados comprendiendo los mismos o diferentes agentes de detección, agentes terapéuticos, porciones de pireno y/o marcas pueden utilizarse, con cada conjugado proporcionado en la misma composición en una o más diferentes composiciones que pueden administrarse simultánea o secuencialmente por
la misma vía o por una o más diferentes vías.
En algunas modalidades, el conjugado de agente peptidico-pireno muestra una permeabilidad a través de la BBB que es substancialmente mayor a aquella del agente activo no conjugado, tal como al menos tres, al menos cinco, al menos diez, al menos quince, al menos veinte veces mayor, o más, que aquella del agente activo no conjugado,
Una medición de permeabilidad a través de la BBB es la cantidad de conjugado que entra al cerebro relativa a la cantidad que se inyecta y relativa a la cantidad que entra a otros tejidos (%IDI) . En algunas modalidades, el conjugado de pireno tiene un coeficiente de división de octanol/agua entre 1-10.
Se cree que algunos portadores que se utilizan para incrementar la permeabilidad de un péptido a través de la BBB también tienen el efecto de incrementar la vida media del conjugado de portador peptidico. Por ejemplo, los portadores que agregan una cantidad significativa de tamaño estructural al conjugado de pépt ido-portador pueden disminuir la velocidad de degradación o despeje del
péptido. El péptido ?ß?? , por ejemplo, bajo condiciones fisiológicas normales se degrada tanto en la periferia como en el cerebro. Sin embargo, los conjugados utilizando, por ejemplo, putrescina o 0X26 como portadores incrementan la vida media de ?ß?? dramáticamente. Aunque una vida media incrementada puede tener algunas ventajas, tal como contribuir a un incremento en concentración en el cerebro, también puede tener desventajas significativas, tales como un incremento en localización no especifica en el cerebro. Esto puede ser de interés particular si, por ejemplo, el conjugado no específicamente localizado contribuye a un alto antecedente que disminuye la sensibilidad y/o selectividad de formación de imágenes in vivo.
Los conjugados descritos en la presente no sufren de esta desventaja. Por ejemplo, los experimentos conducidos con un conjugado comprendiendo un péptido ?ß marcado en ambos términos con pireno mostraron que el conjugado se despejo por 6 horas po s t -admin i s t rac i ón , según se determina por el análisis de fluido cerebrospinal , que no reveló evidencia de
conjugado circulante.
La velocidad de localización y despeje o degradación de un conjugado puede valorarse de manera experimental, por ejemplo, al administrar los conjugados con ratones y sacrificarlos para análisis en diferentes momentos post-administración, tales como en periodos de tiempos incluyendo 2 minutos, 10 minutos, 30 minutos, 60 minutos, 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 5 horas, 6 horas, o más, post-administración.
La no toxicidad de los conjugados puede verificarse de manera experimental, por ejemplo, utilizando ensayos in vitro y estudios de toxicidad de roedor in vivo que se conocen en la materia .
B. Agentes Peptxdicos
La naturaleza del no se limita, más que comprendiendo residuos de aminoácido. El agente peptidico puede ser uno sintético o un péptido que ocurre de manera natural, incluyendo una variante o derivado de un péptido que ocurre de manera natural. El péptido puede ser un péptido lineal, péptido cíclico, péptido limitado, o un Péptido
mimético. Los métodos para hacer péptidos cíclicos se conocen bien en la materia. Por ejemplo, la ciclización puede lograrse en una manera de cabeza a cola, cadena lateral a los residuos de N- o C-término, así como ciclización utilizando enlazadores. La selectividad y actividad del péptido cíclico depende del tamaño del anillo total del péptido cíclico que controla su estructura tridimensional. La ciclización de esta manera proporciona una herramienta poderosa para probar la progresión de estados de enfermedad, así como estados de auto-agregación específicos objetivo de las proteínas enfermas.
En algunas modalidades, el agente peptídico se une específicamente a una proteína o estructura objetivo asociada con una condición neurológica. De acuerdo con estas modalidades, la invención proporciona agentes útiles para el objetivo selectivo de una proteína o estructura objetivo asociada con una condición neurológica, para diagnóstico o terapia .
En algunas modalidades, el agente peptídico es una sonda peptídica como se
describe en la solicitud PCT PCT /US 2007 / 016738 (WO 2008/013859) y Solicitud de Patente de E.U. 11/828,953, los contenidos totales de las cuales se incorporan en la presente para referencia en su totalidad. Como se describe en la presente, tales sondas peptidicas pueden ser útiles como agentes de detección y/o como agentes terapéuticos. Las sondas peptidicas e empl i f i cat iva s descritas en la solicitud PCT PCT/US2007/016738 (WO 2008/013859) y Solicitud de Patente de E.U. 11/828,953 incluyen una secuencia de aminoácidos que corresponde a una región o la proteina objetivo que experimenta un cambio conformacional de una conformación alfa-helicoidal a una conformación beta-lámina, y la sonda peptidica por si misma experimenta un cambio con fo rma c i ona 1 de una conformación alfa-helicoidal a una conformación beta-lámina pero no incluye la secuencia de longitud completa de la proteina objetivo. Por ejemplo, una sonda peptidica puede consistir de al menos 5, o de aproximadamente 10 a aproximadamente 25, aminoácidos contiguos de la secuencia de proteina objetivo, incluyendo al menos 5, al menos 10, hasta aproximadamente 25 y hasta
aproximadamente 50, tal como 5 a 50, 10 a 50, 5 a 25 o 10 a 25 aminoácidos contiguos de la secuencia de proteina objetivo. En algunas modalidades, la sonda peptidica puede experimentar un cambio conformacional cuando se contacta con una proteina objetivo que está en la conformación beta-lámina.
Como se describe en la solicitud PCT PCT/US2007/016738 (WO 2008/013859) y Solicitud de Patente de E.U. 11/828 , 953, las sondas peptidicas descritas en la presente son útiles para detectar proteínas en una muestra o in vivo, y para detectar proteínas en un estado estructural específico (por ejemplo, un estado estructural objetivo), tal como una conformación específica o estado de auto-agregación. Por ejemplo, una sonda peptidica puede conjugarse con pireno de manera que no forma excímeros cuando la sonda peptidica está en una conformación de alfa-hélice o de bobina aleatoria (o estado soluble), pero forma excímeros cuando la sonda peptidica está en una conformación beta-lámina (o estado agregado insoluble) . Un estado estructural objetivo puede asociarse con una enfermedad mientras un
estado estructural diferente no se asocia con una enfermedad. El estado estructural objetivo puede causar la enfermedad, puede ser un factor en un síntoma de la enfermedad, puede aparecer en una muestra, o in vivo como un resultado de otros factores, o de otra manera puede asociarse con la enfermedad.
En algunas modalidades, el agente peptídico comprende la secuencia de aminoácidos (SEQ ID NO 34 de la solicitud PCT PCT/US2007/016738 WO 2008/013859) y Solicitud de Patente de E.U. 11/828,953. En algunas modalidades, el agente peptídico comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:35, SEQ ID NO:36, SEQ ID NO:37, SEQ ID NO:38, o SEQ ID NO:45 de la solicitud PCT PCT / US 2007 / 016738 WO 2008/013859) y Solicitud de Patente de E.U. 11/828,953, que son útiles en el contexto de la detección y tratamiento de AD. En algunas modalidades, el agente peptídico se selecciona de SEQ ID NO:35, SEQ ID NO:36, SEQ ID NO:37, SEQ ID NO:38, o SEQ ID NO:45 de WO 2008/013859. En otras modalidades, el agente peptídico es diferente a SEQ ID NO 34, SEQ ID NO:35, SEQ ID NO:36, SEQ ID NO:37, SEQ ID NO:38, o SEQ ID
NO:45 de WO 2008/013859. En algunas modalidades, el péptido se selecciona de SEQ ID NO:36 o SEQ ID NO:38 de WO 2008/013859. En algunas modalidades, el péptido es diferente a SEQ ID NO:36 o SEQ ID NO:38 de WO 2008/013859, incluyendo un péptido seleccionado de SEQ ID NO 34, SEQ ID NO:35 SEQ ID NO:37, o SEQ ID NO : 45 de WO 2008/013859 u otro péptido. En algunas modalidades, el péptido es SEQ ID NO:36 de WO 2008/013859. En algunas modalidades, el péptido es diferente a SEQ ID NO:36 de WO 2008/013859, incluyendo un péptido seleccionado de SEQ ID NO 34, SEQ ID NO:35, SEQ ID NO:37, o SEQ ID NO:45 de WO 2008 /013859 u otro péptido. En algunas modalidades, el péptido es SEQ ID NO:38 de WO 2008/013859. En algunas modalidades, el péptido es diferente a SEQ ID NO:38 de WO 2008/013859, incluyendo un péptido seleccionado de SEQ ID NO 34, SEQ ID NO:35, SEQ ID NO:37, o SEQ ID NO:45 de WO 2008 /013859 u otro pépt ido . *
SEQ ID NO:l (SEQ ID NO:34 de WO 2008/013859)
Val Val Ala Gly Ala Ala Ala Ala Gly Ala Val His Lys Leu Asn Thr Lys Pro Lys Leu Lys His Val Ala Gly Ala Ala Ala Ala Gly Ala Val Lys
SEQ ID N0:2 (SEQ ID NO:35 de WO 2008/013859)
Leu Val Phe Phe Ala Glu Asp Val Gly Ser Asn Lys
Gly Ala lie lie Gly Leu Met
SEQ ID NO:3 (SEQ ID NO:36 de WO 2008/013859)
Lys Leu Val Phe Phe Ala Glu Asp Val Gly Ser Asn Lys Gly Ala lie lie Gly Leu Met
SEQ ID NO:4 (SEQ ID NO:37 de WO 2008/013859)
Leu Val Phe Phe Ala Glu Asp Val Gly Ser Asn Lys
Gly Ala lie lie Gly Leu Met Lys
SEQ ID NO:5 (SEQ ID NO:38 de WO 2008/013859)
Lys Leu Val Phe Phe Ala Glu Asp Val Gly Ser Asn Lys Gly Ala lie lie Gly Leu Met Lys
SEQ ID NO: 6 (SEQ ID NO:45 de WO 2008/013859) Glu Val His His Gln Lys Leu Val Phe Phe Ala Glu Asp Val Gly Ser Asn Lys Gly Ala lie lie Gly Leu Met Val Gly Gly Val Val lie Ala
En otras modalidades, el agente peptidico específicamente se une a una proteína o estructura objetivo asociada con otras condiciones neu ro 1 óg i ca s , tales como apoplejía, enfermedad cerebrovascular, epilepsia, encefalopatía espongiforme transmisible (TSE); ?ß-péptido en placas de amiloide de enfermedad de Alzheimer (AD) , angiopatía amiloide cerebral (CAA) , y enfermedad vascular cerebral (CVD) ;
depósitos de OÍ- s i nuc 1 e ina en cuerpos Lewy de enfermedad de Parkinson, tau en heridas neurofibrilares en demencia temporal frontal y enfermedad de Pick; dismutasa de superóxido en esclerosis lateral amiotrófica; y Huntingtina en enfermedad de Huntingdon y tumores cerebrales benignos y cancerosos tales como glioblas tomas , tumores pituitarios, o meningiomas .
En algunas modalidades, el agente peptidico experimenta un cambio conformacional diferente al cambio de alfa-helicoidal a beta-lámina tratado arriba, tal como un cambio beta-lámina a alfa-helicoidal, un cambio no estructurado a beta-lámina, etc. Tales agentes peptidicos pueden experimentar tales cambios conformaciones en la interacción con péptidos objetivo o estructura asociada con una condición neurológica.
En otras modalidades, el agente peptidico es un anticuerpo que se une específicamente a una proteína o estructura objetivo asociada con una condición neurológica, tal como una proteína o estructura objetivo (tal como un estado o conformación
especifica de auto-agregación) asociada con una enfermedad amiloidogénica , tal como el anticuerpo ant i-amiloide E610, y NG8. Otros anticuerpos anti-amiloide se conocen en la materia, como son los anticuerpos que se unen específicamente a proteínas o estructuras asociadas con otras condiciones neurológicas.
Otros agentes de detección peptídicos incluyen proteínas fluorescentes, tal como Proteína Fluorescente Verde (GFP) , es treptavidina , enzimas, substratos de enzima, y otros agentes de detección peptídicos conocidos en la materia.
Los agentes terapéuticos peptídicos e empli f icativos incluyen macromoléculas de péptido y péptidos pequeños. Por ejemplo, proteínas neu ro t ró f i ca s son útiles como agentes peptídicos en el contexto de los métodos descritos en la presente. Las proteínas neurot ró f i ca s incluyen factor de crecimiento de nervio (NGF), factor neurotrófico derivado de cerebro (BDNF), neurot ro f i n - 3 (NT-3), neurotrof in-4 (NT-4), neuro t ro f i n - 5 (NT-5), factores de crecimiento similares a insul ina ( I GF- I y IGF-II), factor neurotrófico
derivado de estirpe celular glial (GDNF), factor de crecimiento de fibroblasto (FGF), factor neurotrófico ciliar (CNTF), factor de crecimiento epidérmico (EGF) , nexina derivada de glia (GDN) , factor de crecimiento de transformación (TGF-.alfa, y TGF-.beta. ) , interleucina , factor de crecimiento derivado de plaqueta (PDGF) y proteína ????ß, así como derivados bioactivos y análogos de los mismos.
Los péptidos neuroactivos también incluyen las subclases de hormonas de liberación hipotalámi cas , hormonas neurohipofiseales, péptidos de pituitaria, péptidos invertebrados, péptidos gastrointestinales, aquellos péptidos encontrados en el corazón - tales como el péptido naturético atrial, y otros péptidos neuroactivos .
La subclase de hormonas de liberación hipotalámicas incluye como ejemplos adecuados, hormonas de liberación de tirotropina, hormona de liberación de gonadot ropina , somatostat inas , hormona de liberación de co rt i cot ropi na y hormona de liberación de hormona de crecimiento.
La subclase de hormonas neurohipo fi s e a 1 e s se ejemplifica por compuestos tales como vasopresina, oxitocina, y neurofisinas .
La subclase de péptidos de pituitaria se ejemplifica por hormona adrenocorticotrópica, ß-endorfina, hormona estimulando a-melanoci to , prolactina, hormona luteinizante , hormona de crecimiento, y tirotropina.
Los péptidos invertebrados adecuados se ejemplifican por amida FMRF, activador de cabeza hidra, proctolina, péptidos cardiacos pequeños, mi omodul ina s , bucolinas, hormona que yace en el huevo y péptidos celulares de bolsa.
Los péptidos gastrointestinales incluyen tales compuestos neurológicamente activos tales como péptido intestinal vasoactivo, coleci s t ocinina , gastrina, neurodi e z s i na , me t i on inaence fa 1 i na , leucina-encefalina, insulina y factores de crecimiento similares a insulina I y II, glucagon, isoleucineamida de histidina de péptido, bombesina, motilina y secretinas.
Ejemplos de otros péptidos neuroactivos
incluyen angi odie z s i na II, bradicinina, dinorfina, opiocortinas , péptido(s) de sueño, calcitonina, CGRP (péptido relacionado con el gen de calcitonina), neuropéptido Y, neuropéptido Yy, galanina, substancia K ( neurocinina ) , f i salaemina , Kassinin, uperoleina, eledoisina y péptido naturético at rial .
Agentes peptidicos también incluyen proteínas asociadas con membranas de vesículas sinápticas, tales como proteínas de unión a calcio y otras proteínas de vesícula sináptica. La subclase de proteínas de unión a calcio incluye las proteínas asociadas a citoesqueleto, tales como caldesmon, anexinas, calelectrina (mamífera), calelectrina
(torpedo), calpactina I, complejo calpactina, calpactina II, endonexina I, endonexina II, proteína II, sinexina I; y moduladores de enzima, tales como p65.
Otras proteínas de vesícula sinápticas incluyen inhibidores de movilización (tales como sinapsina la, b y sinapsina IIa,b), proteínas de fusión posible tales como s inapt o f i s i na , y proteínas de función
desconocida tales como p29, VAMP-1,2
( sinaptobrevina ) , VAT1, rab 3A, y rab 3B.
Agentes peptidicos también incluyen a-, ß- y ?-interferon, epoetina, Filgrastim, Sargramostin, CSF-GM, IL humano, TNF y otros fármacos de biotecnología.
Agentes peptidicos también incluyen péptidos, proteínas y anticuerpos obtenidos utilizando métodos de biotecnología recombinant e .
Agentes peptidicos también incluyen "agentes ant i-amiloide" o "agentes anti-ami 1 o i dogéni co s , " que inhiben directa o indirectamente a las proteínas de agregar y/o formar placas de amiloide o depositar y/o promover la disagregación o reducción de placas de amiloide o depósitos. Agentes a nt i -ami 1 o i de también incluyen agentes generalmente referidos en la materia como "amiloide busters" o "placa busters." Estos incluyen fármacos que son
Péptido miméticos e interactúan con fibrillas de amiloide para disolverla lentamente. "Péptido mimético" significa que una biomolécula imita la actividad de otra molécula de péptido biológicamente activa. "Busters de
amiloide" o "busters de placa" también incluyen agentes que absorben co-factores necesarios para que las fibrillas de amiloide permanezcan estables .
Agentes ant i - ami 1 o ide incluyen anticuerpos y sondas peptidicas, como se describe en la solicitud PCT PCT /US 2007 / 016738 (WO 2008/013859) y Solicitud de Patente de E.U. 11/828,953, los contenidos totales de las cuales se incorporan en la presente para referencia en su totalidad. Como se describe en la presente, una sonda peptidica para una proteina objetivo dada se une a aquella proteina, y preferentemente puede unirse a una forma estructural especifica de la proteina objetivo. Aunque no se quiere limitarse por ninguna teoría, se cree que la unión de proteína objetivo por una sonda peptidica evitará la formación de ensambles de orden más alto de la proteína objetivo, tratando o evitando así la enfermedad asociada con la proteína objetivo, y/o previniendo la progresión adicional de la enfermedad. Por ejemplo, la unión de un sonda peptidica a un monómero de la proteina objetivo evitará la
auto-agregación de la proteina objetivo. De manera similar, la unión de un sonda peptidica a un oligómero soluble o un agregado insoluble evitará la agregación adicional y la formación de protofibrilla y fibrilla, mientras la unión de un sonda peptidica a una protofibrilla o fibrilla evitará la extensión adicional de esa estructura. Además de bloquear más la agregación, esta unión también puede cambiar el equilibrio de regreso a un estado más favorable a monómeros solubles, deteniendo más la progresión de la enfermedad y aliviando los síntomas de la enfermedad.
Aquellos expertos en la materia reconocerán que muchos de los agentes peptídicos descritos arriba como agentes de detección ejemplificativos también son útiles como agente terapéuticos, y que muchos de los agentes peptídicos descritos arriba como agentes terapéuticos ejemplificativos también son útiles como agentes de detección. De esta manera, estos descriptores de ninguna manera son limitantes.
En algunas modalidades, el agente peptídico es una variante de un agente
peptidico descrito arriba, con una o más substituciones, adiciones, o eliminaciones de aminoácido, tales como una o más substituciones, adiciones, o eliminaciones de aminoácido conservadoras y/o una o más substituciones, adiciones, o eliminaciones de aminoácido que mejoran además la permeabilidad del conjugado a través de la BBB . Por ejemplo las substituciones, adiciones, o eliminaciones de aminoácido que resultan en una secuencia de aminoácidos más hidrofóbica pueden mejorar más la permeabilidad del conjugado a través de la BBB .
C. Pireno
El pireno puede ser pireno o cualquier derivado de pireno o análogo que, cuando se conjuga con un agente no peptidico mejora la permeabilidad del agente a través de la BBB.
El pireno consiste de cuatro anillos de benceno fusionados:
Por derivado o análogo de "pireno" se
entiende una molécula comprendiendo los cuatro anillos de benceno fusionados de pireno, en donde uno o más de los átomos de carbono de pireno se substituye o conjuga con una porción adicional. Derivados de pireno e j empl i f i ca t i vo s incluyen pirenos alquilados, en donde uno o más de los átomos de carbono de pireno se substituye con un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo o acilo lineal o ramificado, substituido o no substituido, tal como un grupo alquilo, alquenilo alquinilo o acilo Ci-C20( lineal o ramificado, substituido o no substituido, donde el grupo puede substituirse con, por ejemplo, una porción incluyendo un átomo 0, N o S (por ejemplo, carbonilo, amina, sulfhidrilo) o con un halógeno. En algunas modalidades el derivado de pireno incluye uno o más grupos carboxilo libres y/o uno o más grupos amina libres, cada uno de los cuales puede unirse directamente a un átomo de carbono de pireno o unirse a cualquier posición en un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo o acilo lineal o ramificado, substituido o no substituido, como se describe arriba tal como uniéndose en un
átomo de carbono que se separa de un carbono de pireno por 1 o más, tal como 1 a 3, 1 a 5, o más, átomos. En algunas modalidades, el pireno se substituye con una o más porciones de ácido acético y/o una o más porciones de etilamina. En algunas modalidades, el derivado de pireno se substituye con un grupo único metilo, etilo, propilo o butilo. En algunas modalidades, el pireno se substituye con un ácido graso de cadena corta, tal como butirato de pireno. En otra modalidad, el pireno se conjuga con albúmina, transfiriéndose o un fragmento Fe de un anticuerpo. En algunas modalidades, el substi tuyente se une a pireno a través de un enlace de ca rbono- ca rbono , grupo amino, enlace de péptido, éter, tioéter, disulfuro, o un enlace de éster.
Los derivados de pireno pueden hacerse por métodos conocidos en la materia. Por ejemplo, los pirenos substituidos pueden utilizarse para unir ácidos grasos a la estructura t e t ra ci c 1 i ca . Los reactivos adecuados, incluyendo derivados de alquilo funcionalizado de pireno, y reacciones de de riva t i zación se conocen en la materia. Por
ejemplo amino pireno puede reaccionar con éster metil de ácido 1 , 4-butanodióico para producir un derivado de ácido butanóico de pireno. Alternativamente, pireno de 1-tiocianato puede reaccionarse con éster metil de ácido 4-aminobutanóico para producir un derivado de pireno de ácido butanóico t io-subs ti tuido . Todavía otras reacciones alternativas incluyen ácido borónico de pireno de reacción y un ácido graso substituido para producir derivados de pireno de ácido graso.
En otras modalidades, el derivado de pireno es pireno PEGilado, es decir, pireno conjugado con polietilenglicol (PEG) . Tales derivados de pireno pueden mostrar una vida media circulante más larga in vivo. En otras modalidades, el -derivado de pireno es pireno conjugado con albúmina.
En algunas modalidades, el derivado de pireno muestra toxicidad reducida en comparación con pireno. En algunas modalidades, el derivado de pireno muestra una vida media circulante incrementada in vivo en comparación con pireno, tal como pireno PEGilado tratado arriba. En algunas
modalidades, el derivado de pireno muestra permeabilidad incrementada aún mayor a través de la BBB en comparación con pireno, tal como pireno conjugado con albúmina. En algunas modalidades, el derivado de pireno tiene un coeficiente de división de octanol/agua entre 1-10.
D. Conjugados
El agente peptidico puede conjugarse con pireno por cualquier medio conocido en la materia, incluyendo conjugación química
(covalente) . En algunas modalidades, el agente peptidico se conjuga directamente con pireno a través de un residuo de cadena lateral. En una modalidad el pireno se conjuga con el agente peptidico a través del grupo e-amino de un residuo de lisina. Los derivados de pireno, tal como cloropireno pueden agruparse al grupo e-amino de lisina a través de las reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas de paladio. En otras modalidades, el agente peptidico se conjuga con pireno a través de un enlazador. Los compuestos utilizados como enlazadores se conocen bien en la materia, e incluyen grupos alquilo Ci~C2o opcionalmente substituidos,
ácidos alcanóicos, ácidos alquenóicos, ácidos alquinóicos, grupos alcóxido, ácidos aminoalcanóicos , alquil aminas, grupos alcoxi, ásteres imido bi fune i ona 1 e s , glutaraldehido, polímeros de óxido de etileno (PEG), grupos arilo opcionalmente substituidos, piridilo de alquinilo, bipiridilo de alquinilo, ácido eftalico, ácido málico y ácido maléico, ásteres N-hidroxisuccinimida , reactivos hetero-bi funci ona 1 e s y agentes reactivos específicos del grupo tales como la porción de maleimido, porción ditio (SH) y porción de ca rbod i imi da .
Los conjugados pueden formarse por síntesis química o métodos de b i o i ngen i e r í a , tales como métodos incluyendo expresión de pireno en organismos vivientes junto con el agente. Tales métodos de bioingenierí a incluyen ingeniería directa de procesos biológicos sintéticos o evolución y selección de combinaciones de conjugado de pi reno-agente .
En algunas modalidades, el agente peptídico se conjuga con una porción de pireno única. En otras modalidades, el agente peptídico se conjuga con dos o más porciones de pireno. Cuando el agente peptídico se conjuga
con dos o más porciones de pireno, cada porción de pireno puede conjugarse con el agente (directamente o a través de un enlazador) .
En una modalidad la porción de pireno se conjuga con el agente peptidico en su N- o C-término. En otra modalidad, la porción de pireno se conjuga con el agente peptidico en un residuo de aminoácido interno (sin terminal) . En modalidades con dos porciones de pireno, una porción de pireno puede conjugarse con cada término del agente peptidico, una porción de pireno puede conjugarse con el N- o C-término y el otro conjugarse en un residuo interno, o ambos pueden conjugarse en el residuo interno. Cuando más de dos porciones de pireno se conjugan con un agente peptidico, las porciones pueden colocarse en cualquier permutación o combinación de residuo interno y terminal. En algunas modalidades las porciones de pireno se conjugan en proximidad entre si, mientras que otras están en porciones separadas o distantes en el agente peptidico. En otras modalidades, una o más porciones de pireno se conjuga (n) (directamente o a través de un enlazador) a una o más porciones de pireno, al menos una de las
cuales se conjuga, directamente o a través de un enlazador, al agente peptídico.
Sin considerar la (s) posición (es) de la (s ) porción (es) de pireno, el conjugado puede mostrar permeabilidad mejorada del agente a través de la BBB .
En algunas modalidades, los conjugados se marcan con pireno de manera que son capaces de formar excimeros de pireno. Es decir, los agentes peptidicos se conjugan con porciones de pireno de tal manera para permitir la formación de excimero entre porciones de pireno conjugadas con las mismas o diferentes moléculas de agente peptídico, según se desee. De acuerdo con estas modalidades, dos o más porciones de pireno puede conjugarse con la misma molécula de agente peptídico para permitir la formación de excímero mediante la interacción entre porciones de pireno en la misma molécula de agente peptídico, ya que puede asociarse, por ejemplo, con una conformación específica del agente peptídico. Alternativamente, la formación de excímero puede deberse a la interacción entre porciones de pireno en diferentes moléculas de agente
peptidico, ya que puede asociarse, por ejemplo, con localización, unión y/o interacción entre las moléculas de agente peptidico.
En algunas modalidades se utilizan diferentes derivados de pirenos, al menos uno de los cuales incluye uno o más grupos carboxilo libres (tal como una porción de ácido acético) y al menos uno de los cuales incluye uno o más grupos amina libres (tal como una porción de etiloamina), como se trata arriba. De acuerdo con esta modalidad, las interacciones entre el (los) grupo (s) carboxilo libre (s ) en un derivado de pireno y el (los) grupo (s) amina libre (s) en otro derivado de pireno pueden estabilizar las interacciones entre los derivados de pireno, tal como a través de la formación de un puente de sal, y pueden estabilizar los aductos de formación de excimero y/o maximizar la fluorescencia de excimero. De acuerdo con estas modalidades, dos derivados de pireno diferentes pueden conjugarse con la' misma molécula de agente peptidico, para estabilizar la formación de excimero por interacción entre los diferentes derivados de pireno en la misma molécula de
agente peptidico, ya que puede asociarse, por ejemplo, con una conformación específica del agente peptidico. Alternativamente, un derivado de pireno puede conjugarse con una molécula de agente peptidico y un derivado de pireno diferente puede conjugarse con una molécula de agente peptidico diferente, para estabilizar la formación de excímero por interacción entre las diferentes moléculas de agente peptidico, ya que pueden asociarse, por ejemplo, con localización, unión y/o interacción entre las moléculas de agente peptidico .
En algunas modalidades, el conjugado se marca con una etiqueta detectable. Por ejemplo, el conjugado puede comprender un agente peptidico que se acopla o fusiona, ya sea covalentemente o no covalentemente, a una marca. En modalidades donde el agente peptidico es agente de detección, la etiqueta detectable puede ofrecer detección mejorada o detección bajo condiciones adicionales. En modalidades donde el agente peptidico es un agente terapéutico la etiqueta detectable puede ofrecer detección adicional a la terapia
ofrecida por el agente terapéutico.
Como se utiliza en la presente, una "etiqueta detectable" incluye cualquier porción que puede detectarse. La marca especifica elegida puede variar ampliamente, dependiendo de la técnica analítica a utilizarse para análisis. La marca puede componerse o unirse de manera covalente en o cerca del extremo amino o carboxi del agente peptidico, que puede cubrirse al final con una secuencia de péptidos hidrofóbicos corta. En algunos aspectos de la invención, tanto los extremos amino como carboxi del agente peptidico se cubren al final con péptidos hidrofóbicos pequeños que varían en tamaño de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 aminoácidos. Estos péptidos pueden ser naturales y sintéticos, pero con frecuencia son naturales (es decir, derivados de la proteína objetivo) . Una marca puede unirse a o cerca del extremo amino y/o carboxi del péptido, o en cualquier otra posición adecuada .
Como se utiliza en la presente, una "etiqueta detectable" es una porción química o bioquímica útil para marcar el conjugado. Las
"marcas detectables" pueden incluir agentes fluorescentes (por ejemplo, fluoróforos, proteínas fluorescentes, nanocristales semiconductores fluorescentes), agentes fosforescentes, agentes quimiluminescentes, agentes cromogénicos , agentes templadores, tintes, radionúclidos, iones de. metal, sois de metal, ligandos (por ejemplo, biotina, es t rept avidina haptens, y lo similar), enzimas (por ejemplo, beta-galactosidasa , peroxidasa de rábano picante, oxidasa de glucosa, fosfatasa alcalina, y lo similar), substratos de enzima, cofactores de enzima (por ejemplo, NADPH) , inhibidores de enzima, agentes de destello, inhibidores, partículas magnéticas, oligonucleót ides , y otras porciones conocidas en la materia .
Donde el agente o marca es un fluoróforo, una o más características del fluoróforo pueden utilizarse para valorar el estado del conjugado marcado. Por ejemplo, la longitud de onda de excitación del fluoróforo puede diferirse en base a si el conjugado se une o está libre. En algunas modalidades, la longitud de onda de emisión, intensidad, o
polarización de fluorescencia también puede variar en base al estado del conjugado.
Como se utiliza en la presente, un "f luoróforo" es un grupo químico que puede excitarse por luz para emitir fluorescencia o fosforescencia. A "templador" es un agente que es capaz de templar una señal fluorescente de un donador fluorescente. Un primer fluoróforo puede emitir una señal fluorescente que excita un segundo fluoróforo. Un primer fluoróforo puede emitir una señal que se templa por un segundo fluoróforo. Las sondas descritas en la presente pueden experimentar transferencia de energía de resonancia de fluorescencia (FRET) .
Los fluoróforos y templadores pueden incluir el siguiente agente (o fluoróforo y templadores vendidos bajo las siguientes marcas comerciales) : 1,5 IAEDANS; 1,8-ANS; umbe 11 i fe roña (por ejemplo, 4-Me t i loumbe 11 i fe roña ) ; ásteres de acradimo, 5-carboxi-2, 7-diclorof luoresceina; 5 - Carboxifluoresceina (5-FAM); 5- Carboxi tet ramet ilorodamir ( 5 - TAMRA ) ; 5-FAM (5-Carboxifluoresceina); 5-HAT (Hidroxi Tr iptamina ) ; 5-Hidroxi T-riptamina (HAT); 5-ROX
( carboxi-X-rodamina ) ; 5-TAMRA (5- Carboxitet rametilorodamina ) ; 6-Carboxi rodamina 6G; 6-CR 6G; 6-JOE; 7 -Amino- 4 -me t i 1 o couma rin ; 7-Aminoactinomicina D (7-AAD); 7-Hidroxi-4-me t i locoumar ina ; 9-Amino- 6-cloro-2 -me toxiacr idina ; ABQ; Fuchsin Ácido; ACMJ (9-Amino-6-cloro-2-metoxiacridina ) ; Acridina Naranja; Acridina Roja; Acridina Amarilla; Acriflavin; Acriflavin Feulgen SITSA; Alexa Fluor 350™; Alexa Fluor 430™; Alexa Fluor 488™; Alexa Fluor 532™; Alexa Fluor 546™; Alexa Fluor 568™; Alexa Fluor 594™; Alexa Fluor 633™; Alexa Fluor 647™; Alexa Fluor 660™; Alexa Fluor 680™; Alizarin Complexon; Alizarin Rojo; Alof icocianin (APC); AMC; AMCA-S; AMCA
( Ami nome t i 1 o couma r in ) ; A CA-X; Aminoact inomi cin D; Ami no couma r i n ; Ami nome t i 1 o couma r i n (AMCA); Anilin Azul; Antrocil estearato; APC
(Aloficocianin ) ; APC-Cy7; APTS; Astrazon Brillante Rojo 4G; Astrazon Naranja R; Astrazon Rojo 6B; Astrazon Amarillo 7 GLL; Atabrine; ATTO-TAG™ CBQCA; ATTO-T AG™ FQ; Auramina; Aurofosfina G Aurofosfina; BAO 9
( B i s ami no fen i 1 oxadi a z o 1 ) ; Sulfato de Berberina; Beta Lactamasa; GFP cambiado por BFP azul
(Y66H) ; Proteína Fluorescente Azul; BFP/GFP FRET; Bimano; Bisbenzamida; Bisbenzimida
(Hoechst) ; Blancophor FFG; Blancophor SV; BOBO™-l; BOBO™-3; Bodipy 492/515; Bodipy 493/503; Bodip 500/510; Bodipy 505/515; Bodipy 530/550; Bodipy 542/563; Bodipy 558/568; Bodipy 564/570; Bodipy 576/589; Bodipy 581/591; Bodipy 630/650-X; Bodipy 650/665-X; Bodipy 665/676; Bodipy FL; Bodipy FL ATP; Bodipy Fl -Ceramida ; Bodipy R6G SE; Bodipy TMR; conjugado Bodipy TMR-X; Bodipy TMR-X , SE; Bodipy TR; Bodipy TR ATP; Bodipy TR-X SE; B0-PR0™-1; BO-PRO™-3; Sulphoflavin FF Brillante; Calcein; Calcein Azul; Calcio Crimson™; Calcio Verde; Calcio Naranja; Calcofluor Blanco; Carboxi-X-rodamina (5-ROX); Cascad Blue™; Cascada Amarilla; Catecolamina ; CCF2 ( GeneBlazer ) ; CFDA; CFP Proteína Cyan Fluorescente; CFP/YFP FRET; Cloropila; Cromomi ciña A; CL-NERF (Tinte Ratio, pH); CMFDA; Coe 1 ente ra z i na f; Coe 1 ente ra z i na fcp; Coelenterazina h; Coelenterazina hep; Coelenterazina ip; Coelenterazina n;
Coelenterazina O; Coumarin Faloidina; C-ficocianina; CPM Me t i 1 o couma ri n ; CTC; CTC Formazar Cy2™; Cy3.1 8; Cy3.5™; Cy3™; Cy5.1 8;
Cy5.5™; Cy5™; Cy7™; Cyan GFP; Fluorosensor AMP cíclico (FiCRhR); Dabcil; Dansil; Dansil Amina; Dansil Cadaverina; Dansil Cloruro; Dansil DHPE; Dansil fluoruro; DAPI; Dapoxil; Dapoxil 2; Dapoxil 3; DCFDA; DCFH
(Diclorodihidrofluoresceina Diacetato); DDAO; DHR ( Dihidorodamina 123); Di-4-ANEPPS; Di-8-ANEPPS (sin proporción); DiA ( 4 - Di - 16-AS P ) ; Diclorodihidrofluoresceina Diacetato (DCFH); Indicador DiD - Lipofili; DiD (DilC 18(5)); DIDS; Dihidorodamina 123 (DHR); Dil (DilCl 8(3)); Dinitrofenol ; DiO (DiOCl 8(3)); DiR; DiR (DilCl 8(7)); DNP; Dopamina; DsRed; DTAF; DY-630-NHS; DY-635-NHS; EBFP; ECFP; EGFP; ELF 97·; Eosin; Eritrosin; Eritrosin ITC; Etidio Bromuro; Etidio homodíme ro - 1 (EthD-1);
Eucrisin; EukoLight; cloruro Europium (III); EYFP; Fast Blue; FDA; Feulgen (Pararosanilina); FITC; Flazo Naranja; Fluo-3; Fluo-4; Fluoresceina (FITC); Fluoresceina Diacetato; Fluoro-Emeralda ; Fluoro-Oro (Hidroxistilbamidina); Fluor-Rubí; FluorX; FM 1-43™; FM 4-46; Fura Red™; Fura Red™/Fluo-3; Fura-2; Fu ra - 2/BCECF; Genacril Rojo Brillante B; Genacril Amarillo Brillante 10GF; Genacril
Pin] 3G; Genacril Amarillo 5GF; GeneBlazer (CCF2); una proteina fluorescente (por ejemplo, GFP (S65T); GFP rojo cambiado (rsGFP); tipo silvestre GFP, excitación sin UV (wtGFP); GFP tipo silvestre, excitación por UV (wtGFP); y GFPuv); Ácido Gloxálico; Granular Azul; Haematoporfirina; Hoechst 33258; Hoechst 33342; Hoechst 34580; HPTS; Hidroxicoumarin ;
H idroxi s t i lbami dina ( FluoroGold) ; HidroxiTript amina ; Indo-1; Indodicarbocianina (DiD); I ndot r i ca rboc i aniña (DiR); Intrawhite Cf; JC-I; JO-JO-I JO-PRO-I; Laurodan; LDS 751 (DNA); LDS 751 (RNA); Leucophor PAF; Leucophor SF; Leucophor WS; Lissamina Rodamina; Lissamina Rodamina B; homodimero Calcein/Et idio ; LOLO-I; LO-PRO-I; Lucifer Amarillo; luminol, Lyso Tracker Azul; Lyso Tracker Azul-Blanco; Lyso Tracker Verde; Lyso Tracker Rojo; Lyso Tracker Amarillo; LysoSensor Azul; LysoSensor Verde; LysoSensor Ama r i 1 lo /Azul ; Mag Verde; agdala Rojo (Phloxin B); ag-Fura Rojo; Mag-Fura-2; Mag-Fura- 5 ; Mag-Indo- 1 ; Magnesio Verde;
Magnesio Naranja; Malachite Verde; Marina Azul; Flavin 10 GFF Brillante Maxilon; Flavin 8 GFF Brillante Maxilon; Merocianin; Me t oxi coumar in ;
Mitotracker Verde FM; Mitotracker Naranja;
Mitotracker Rojo; Mitramicina; Monobromobimano;
Monobromobimano (mBBr-GSH); Monoclorobimano;
MPS (Stilbeno Pironina Metilo Verde); NBD; NBD Amina; Nile Rojo; NED™; itrobenzoxadidol;
Noradrenalina; Fast Red Nuclear; Nuclear
Amarillo; Nylosan Iavin E8G Brillante; Oregon
Verde; Oregon Verde 488-X; Oregon Green™;
Oregon Green™ 488; Oregon Green™ 500; Oregon Green™ 514; Pacific Blue; Pararosanilina
(Feulgen); PBFI; PE-Cy5; PE-Cy7; PerCP; PerCP- Cy5.: PE-TexasRed [Red 613]; Floxin B (Magdala
Rojo); Phorwite AR; Phorwite BKL; Phorwite Rev;
Phorwite RPA; Fosfina 3R; Ficoeritrin B [PE]; Ficoeritrin I [PE]; PKH26 (Sigma); PKH67; PMIA;
Pontochrome Azul Negro; POPO-I; POPO-3 PO-PRO- I; PO-PRO-3; Primuline; Procion Amarillo;
Propidium Iodid (PI) ; PyMPO; Pireno; Pironina;
Pironina B; Pirozal Flavin 7GF Brillante; QSY 7; Quinacrine Mustard; Red 613 [PE-TexasRed];
Resorufin; RH 414; Rhod-2; Rodamina; Rodamina
110; Rodamina 123; Rodamina 5 GLD; Rodamina 6G;
Rodamina B; Rodamina B 200; Rodamina B extra;
Rodamina BB; Rodamina BG; Rodamina Verde; Rodamina Fallicidina; Rodamina Falloidina;
Rodamina Roja; Rodamina WT; Rose Bengal; R-fycocianina; R-ficoeritrin (PE); RsGFI S65A; S65C; S65L; S65T; Sapphire GFP; SBFI; Serotonin; Sevron Ro o Brillante 2B, Sevron Rojo Brillante 4G; Sevron Rojo Brillante B; Sevron Naranja; Sevron Amarillo L; sgBFP™; sgBFP™ (super glow BFP); sgGFP™; sgGFP™ (super glow GFP); SITS; SITS ( Primulina ) ; SITS (Ácido Isotiosulfónico de Estilbeno); SNAFL calceina; SNAFL- I SNAFL- 2 ; SNARF calceina; SNARF1; Sodio Verde; Spe ct rumAqua ; Spectrum Verde; Spectrum Naranja; Spectrum Rojo; SPQ ( 6-metoxi-N- ( 3-sulfopropilo) quinolinio) ; Estilbeno;
Sulforodamina B can C ; Sulforodamina G Extra
SYTO 11; SYTO 12; SYTO 13; SYTO 14 ; SYTO 15
S YTO 16; SYTO 17 ; SYTO 18; SYTO 20; SYTO 21
SYTO 22; SYTO 23; SYTO 24 ; S YA 25 ; SYTO 40
SYTO 41; SYTO 42 ; SYTO 43 ; SYTO 44 ; SYTO 45
SYTO 59; SYTO 60 ; SYTO 61 ; SYTO 62; SYTO 63
SYTO 64 ; SYTO 80 ; SYTO 81 ; SYTO 82; SYTO 83
SYTO 84 ; SYTO 85; SYTOX B1ue ; SYTOX Verde
SYTOX Naranja; Tetraciclina
Tetrametilorodamina (TRITC) ; Texas Red™; conjugado Texas Red-X™; Thiadicarbocianina ( DÍSC3 ) ; Tiazina Roja R; Tiazol Naranja;
Tioflavin 5; Tioflavin S; Tioflavin TCN; Tiolita; Tiozol Naranja; Tinopol CB (Calcofluor
Blanco); TMR; TO-PRO-I; T0-PR0-3; TO-PRO-5;
TOTO-I; TOTO-3; Tricolor (PE-Cy5); TRITC Tet rame t i loRodamin también TioCianato; True
Blue; TruRed; Ultralite; Urahine B; Uvitex SFC;
VIC®; wt GFP; WW 781; X-Rodamin XRITC; Xileno
Naranja; Y66F; Y66H; Y66W; GFP Amarillo; YFP;
YO-PRO-I; YO-PRO-3; YOYO-I; YOYO-3; y sales de los mismos .
Los agentes pueden incluir derivados de fluoróforos que se han modificado para facilitar la conjugación de otra molécula reactiva. Como tales, los agentes pueden incluir derivados amina- re a ct i vo s tales como derivados de i s ot i ociana t o y/o derivados de éster succinimidil del agente.
En modalidades para la detección in vivo, pueden utilizarse los agentes útiles para la detección in vivo. Por ejemplo, los agentes útiles para la formación de imágenes de resonancia magnética, tal como fluorina-18 pueden utilizarse, como agentes quimi lumine s cent e s .
En una modalidad, la marca es PET o un
agente de contraste de imagen MRI . Aunque inicialmente se esperó que MRI proporcione un medio para hacer un diagnóstico definitivo, no invasivamente, la adición de agentes de contraste en muchos casos mejora la sensibilidad y/o especificidad hacia el tejido del cual se forma la imagen. Los agentes de contraste MRI pueden incluir agentes positivos o negativos. Los agentes positivos generalmente incluyen moléculas paramagnéticas o agentes de relajación TI corto, aunque la combinación de los dos también se utilizan. Ejemplos de agentes de contraste GI positivos, paramagnét icos incluyen cloruro férrico, citrato de amonio férrico y gado 1 i ni o- DT PA (con y sin manitol) . Los agentes de contraste de tiempo de relajación TI corto incluyen aceite mineral, emulsiones de aceite y poliéster de sucrosa. Los agentes diamagnéticos se utilizan como agente de contraste negativo, por ejemplo, una mezcla de caolín y bentonita. Otro agente de contraste diamagnético es suspensión o un sulfato de bario. Adicionalmente, los agentes químicos de perfluoro, tal como Perfluoroct ilbromuro ( PFOB) también pueden
utilizarse como un agente de contraste MRI negativo. Los agentes superparamagnéticos pueden utilizarse como agentes de contraste MRI negativos orales. Los compuestos tales como microesferas de albúmina de magnetita, partículas magnéticas orales (Nycomed A/S, Oslo, Noruega), y óxido de hierro superparamagnét ico (AMI121, Advanced Magnetics, Cambridge, Mass.) generalmente se utilizan. Estos compuestos contienen cristales pequeños de óxido de hierro aproximadamente 250 a 350 angstroms en diámetro y son mezclas de Fe203 y Fe304.
En otra modalidad, los agentes es un agente radioactivo. Por ejemplo, el agente puede proporcionar emisión de positrón de una energía suficiente para detectarse por máquinas actualmente empleadas para este propósito. Un ejemplo de tal entidad comprende oxígeno-15 (un isótopo de oxígeno que se descompone por emisión de positrón) . Otro ejemplo son compuestos que tienen fluorine-18 tal como F-18 f luoro-L-dopa (FDOPA), f luorot i rosina F-18 (FTYR), fluorodeoxiglucosa (FDG) así como compuestos que contienen átomos Cu, (por
ejemplo, C-ll metionina (MET) .
Como se observa arriba, las sondas pueden comprenderse de proteínas de fusión que también incluyen una proteína fluorescente acoplada al término N o C-término de la sonda. La proteína fluorescente puede acoplarse a través de un péptido enlazador como se describe en la materia (U.S. 6,448,087; Wurth et al., J. Mol. Biol. 319:1279-1290 (2002); y Kim et al., J. Biol. Chem. 280:35059-35076 (2005), que se incorporan en la presente para referencia en sus totalidades) . En algunas modalidades, los enlazadores adecuados pueden ser aproximadamente 8-12 aminoácidos en longitud. En modalidades adicionales, mayor a aproximadamente 75% de los residuos de aminoácido del enlazador se seleccionan de residuos de serina, glicina, y alanina.
Las marcas detectables también incluyen ol igonucleó t idos . Por ejemplo, las sondas peptídicas pueden acoplarse a una marca de o 1 i gonuc 1 e ót i do que puede detectarse por métodos conocidos en la materia (por ejemplo, ensayos de amplificación tales como PCR, TMA, b-DNA, NASBA, y lo similar) .
Donde el agente o marca es un fluoróforo, una o más características del fluoróforo pueden utilizarse para valorar el estado del conjugado marcado. Por ejemplo, la longitud de onda de excitación del fluoróforo puede diferir en base a si el conjugado se une o está libre. En algunas modalidades, la longitud de onda de emisión, intensidad, o polarización de fluorescencia también puede variar en base al estado del conjugado.
E . Detección In Vivo Con Conjugados de Péptido
También se proporcionan métodos de detección in vivo (incluyendo formación de imágenes in vivo) para detectar conjugado que ha cruzado la BBB y localizado en el cerebro. Como se utiliza, "localizado en el cerebro" significa que ha cruzado la barrera hema t oence fá 1 i ca , e incluye localización en fluido rodeando el cerebro.
En una modalidad, el método comprende
(a) administrar a un sujeto un conjugado comprendiendo (i) un agente de detección peptídico y (ii) pireno y (b) detectar el conjugado que se ha localizado en el cerebro del sujeto. En algunas modalidades, el agente
de detección peptidico específicamente se une a una proteína o estructura localizada en el cerebro, proporcionando así el objetivo selectivo de la proteína o estructura. En algunas modalidades, el conjugado específicamente se une a una proteína o estructura localizada en el cerebro y asociada con una condición neurológica, tal como proteína ?ß mal plegada o placas de ?ß asociadas con Enfermedad de Alzheimer, u otras proteínas o estructuras asociadas con otras condiciones neurológicas , como se trata arriba, proporcionando así objetivo selectivo de la proteína o estructura.
En otra modalidad, el método comprende
(a administrar a un sujeto; un conjugado comprendiendo (i) un agente peptidico y (ii) pireno, en donde el conjugado se marca con una etiqueta detectable, y (b) detectar el conjugado que se ha localizado en el cerebro del sujeto. En algunas modalidades, el conjugado específicamente se une a una proteína o estructura localizada en el cerebro, tal como una proteína o estructura asociada con una condición neurológica, tal como una proteína ?ß
mal plegada o placas ?ß asociadas con Enfermedad de Alzheimer, u otras proteínas o estructuras asociadas con otras condiciones neurológicas , como se trata arriba, proporcionando así objetivo selectivo de la proteína o estructura.
Por ejemplo, el agente de detección o marca puede ser un fluoróforo, un agente de contraste MRI , emisor de ion (PET) , radioactivo (contador de centello), y lo similar. El conjugado 'puede detectarse por medios adecuados para detectar el agente de detección o marca tal como transformación Fourier infrarroja, ultra- violeta , MRI, PET, contador de centello, o fluorescencia, difusión de luz, transferencia de energía de resonancia por fluorescencia (FRET), templado por fluorescencia, y varios métodos cromatográf icos rutinariamente utilizados por alguien de experiencia ordinaria en la materia.
En algunas modalidades, la etapa de detección incluye detectar formación de excímero de pireno. Un excímero es un aducto que no es necesariamente covalente y que se forma entre una entidad molecular que se ha
excitado por un fotón y una entidad molecular no excitada idéntica. El aducto es transitorio en la naturaleza y existe hasta que se hace fluorescente por emisión de un fotón. Un excimero representa la interacción de dos fluoróforos que, en excitación con luz de una longitud de onda especifica, emite luz en una longitud de onda diferente, que también es diferente en magnitud de aquella emitida por cualquier fluoróforo actuando sólo. Es posible reconocer un excimero (o la formación de un excimero) por la producción de una nueva banda fluorescente a una longitud de onda que es más larga que aquella del espectro de emisión usual. Un excimero puede distinguirse de transferencia de energía de resonancia por fluorescencia ya que el espectro de excitación es idéntico a aquel del monómero. La formación del excímero depende de la alineación geométrica de los fluoróforos y se influencia pesadamente por la distancia entre ellos.
En una modalidad, las porciones de pireno están presentes en cada término del agente peptídico y formación de excímero entre fluoróforos es insignificante siempre que la
conformación total del péptido sea una a-hélice o bobina aleatoria, pero los excimeros se forman cuando el agente peptidico experimenta un cambio estructural (tal como un cambio con forma c i ona 1 ) de manera que las porciones de pireno se aproximan entre si. Las porciones de pireno presentes en otras posiciones en el péptido también pueden ser útiles en este contexto, siempre que la formación de excimero sea dependiente de la conformación. Además, la magnitud de formación de excimero se relaciona directamente con la cantidad de analito de proteina presente. Por ejemplo, cuando el agente peptidico es una sonda peptidica como se describe en la solicitud PCT PC /US 2007 / 016738 (WO 2008/013859) y Solicitud de Patente de E.U. 11/828,953, el agente peptidico puede experimentar un cambio de conformación que conduce a la formación de excimero cuando entra en contacto con o interactúa con una proteina o estructura objetivo, tal como una proteina amiloide en una conformación de ß-lámina conformación o en un estado especifico de auto-agregación. De esta manera, los métodos de la presente invención permiten la detección y
formación de imágenes in vivo de una proteina o estructura objetivo en el cerebro al detectar la formación de excimero.
La formación de excimeros puede detectarse por un cambio en propiedades ópticas. Tales cambios pueden medirse por técnicas fluoromét ricas conocidas, incluyendo UV, IR CD, NMR, o fluorescencia, entre otras numerosas, dependiendo del fluoróforo unido a la sonda. La magnitud de estos cambios en propiedades ópticas se relaciona directamente con la cantidad de conjugado que ha adoptado el estado estructural asociado con el cambio, y se relaciona directamente con la cantidad de proteina o estructura objetivo presente.
Los conjugados descritos en la presente también son útiles en otros métodos de detección in vivo. Por ejemplo, los conjugados pueden utilizarse para detectar una proteina o estructura objetivo (tal como un estado o conformación especifica de auto-agregación) en cualquier otro sitio in vivo, tal como cualquier órgano incluyendo el corazón, pulmones, hígado, riñon, o cualquier tejido. Las áreas específicas de interés también pueden
incluir tejido vascular o tejido linfático. Los conjugados descritos en la presente también son útiles en detectar y formar imágenes de una proteina o estructura objetivo en métodos microscópicos intraviales.
En algunas modalidades, los conjugados comprendiendo diferentes marcas fluorescentes (tales como, por ejemplo, GFP) pueden utilizarse con los conjugados de pireno en metodologías FRET . La transferencia de energía de resonancia por fluorescencia (FRET) incluye la transferencia sin radiación de energía de un fluoróforo "donador" a un fluoróforo aceptador apropiadamente posicionado. La distancia sobre la cual la FRET puede ocurrir se limita a entre 1-10 nm, y por lo tanto está técnica se utiliza para demostrar cual de los dos tipos' de moléculas, marcadas con un fluoróforo donador y un fluoróforo receptor ocurre dentro de 10 nm entre sí. La medición de FRET por formación de imágenes confocales permite que las ubicaciones intracelulares de la interacción molecular se determinen .
FRET puede ocurrir cuando el espectro de emisión de un fluoróforo donador cubre
significativamente (>30%) el espectro de absorción de un aceptador. La combinación de proteínas de fusión marcadas con CFP y YFP se ha utilizado ampliamente para mediciones de FRE en células vivas. Otros pares de fluoróforo, donador y aceptador, que se han utilizado para FRET incluyen CFP y dsRED, BFP y GFP, GFP o YFP y dsRED , Cy3 y Cy5, Alexa488 y Alexa555, Alexa488 y Cy3, FITC y Rodamina (TRlTC), YFP y TRlTC o Cy3.
En algunas modalidades, un conjugado comprende un péptido marcado con una porción de pireno y otro fluoróforo, colocado de manera que FRET puede ocurrir cuando el péptido adopta una conformación especifica, tal como una conformación de ß-lámina, tal como puede ocurrir cuando una sonda peptidica como se describe arriba interactúa con una proteina o estructura objetivo. La administración de tal un conjugado a un sujeto permite la detección de conjugado localizado por la detección de la señal FRET.
F. Terapia con Conjugados de Péptido
También se proporcionan métodos para tratar trastornos neurológicos que comprenden
suministrar un agente terapéutico a través de la BBB. En una modalidad, el método comprende ( a ) administrar a un sujeto un conjugado comprendiendo (i) un agente terapéutico peptídico y (ii) pireno. En otra modalidad, el conjugado se marca con una etiqueta detectable, y el método comprende además detectar conjugado que se ha localizado en el cerebro del sujeto. En algunas modalidades, el agente terapéutico peptídico es un agente ant i-amiloide . En algunas modalidades, el método comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de conjugado. En alguna modalidad el conjugado específicamente se une a una proteína o estructura localizada en el cerebro, tal como una proteína o estructura y asociada con una condición neurológica, tal como proteína ?ß mal plegada o placas ?ß asociadas con Enfermedad de Alzheimer, u otras proteínas o estructuras asociadas con otras condiciones neurológicas , como se trata arriba, proporcionando así objetivo selectivo de la proteína o estructura. EJEMPLOS
Los siguientes ejemplos proporcionan ilustración adicional de la invención sin
limitarse .
Ejemplo 1
El siguiente ilustra la capacidad de los conjugados de pépt ido-pireno de cruzar la BBB. La metodología similar puede utilizarse para confirmar la capacidad de adecuación de un conjugado dado para utilizarse de acuerdo con los métodos descritos en la presente, y/o para confirmar que el conjugado muestra permeabilidad mejorada a través de la BBB en comparación con el agente no conjugado.
Lo siguiente ilustra la habilidad de los conjugados de agente peptídico para tener como objetivo placas ?ß (por ejemplo, auto-agregados insolubles de proteína ?ß asociada con enfermedad de Alzheimer) in vivo, un agente peptídico específico para ?ß correspondiendo a residuos 16-35 de la proteína ?ß (SEQ ID NO : 3 ) con un residuo de lisina C-terminal agregado (por ejemplo, SEQ ID NO : 5 ) para conjugar pireno, y marcado en cada término con pireno se utiliza .
SEQ ID NO: 3:
Lys Leu Val Phe Phe Ala Glu Asp Val Gly Ser Asn Lys Gly Ala lie lie Gly Leu Met
SEQ ID NO : 5 :
Lys Leu Val Phe Phe Ala Glu Asp Val Gly Ser Asn Lys Gly Ala lie lie Gly Leu Met Lys
Los estudios in vivo utilizan cuatro ratones de 10 meses de edad transgénicos hAPP751SL homoci gó t i co s y cuatro controles compañeros de jaula (hermanos que no llevan el transgen) . El conjugado de agente peptidico marcado se administra intranasalmente, a ??µ? liquido por administración (a concentraciones de desde 0.1 a 2.0 mg/ml) con un intervalo de administración de una media hora planeada, ajustado de acuerdo a la condición del animal después de tratamiento.
Al final del tratamiento, los ratones se sacrifican y se extraen CSF y cerebros. (Todos los ratones se sedan por anestesia mediante inhalación estándar, Isofluran,
Baxter .
El fluido cerebroespinal se obtiene por disección directa y exposición del foramen magnum. En la exposición, una pipeta Pasteur se inserta a la profundidad aproximada de 0.3 -1 mm hacia el foramen magnum. CSF se recolecta al succionar y acción capilar hasta que el
flujo cesa completamente. CSF se congela inmediatamente y se mantiene a -80°C hasta su uso.
Después de tomar la muestra de CSF, el estómago, contenido del estómago y los cerebros se remueven rápidamente. Los cerebros se dividen a lo largo del plano mesial, y el • hemisferio derecho de todos los ratones se fijan por inmersión en 4% pa ra fo rma 1 dehi do / PBS (pH 7.4) recientemente producido por una hora a temperatura ambiente, y se transfieren a una solución al 15% de sucrosa/PBS por 24 horas para asegurar la crioprot ección . Después, los cerebros se congelan en isopentano liquido al siguiente día y se almacenan a -80°C hasta que se utilizan para investigaciones histológicas. La otra mitad del cerebro se congela por choque inmediatamente en isopentano liquido para uso futuro .
Se graban las imágenes de ratones transgénicos tratados con la dosis más alta de conjugado de agente peptidico y de ratones de control y de un control' de vehículo transgénico (por ejemplo, el diluyente utilizado para el conjugado de agente peptidico) para confirmar
que el conjugado de agente peptídico cruza la barrera hematoencefálica (BBB), lo que hace.
Para valorar la especificidad de coloración por el conjugado de agente peptídico, se excita la fluorescencia utilizando un filtro UV-2A y B-IE de un microscopio para detectar la auto- f luores cencía probable en el espectro inferior. Las partes fluorescentes se graban en el pedazo consecutivo para asegurar que la impureza (por ejemplo polvo) no causa fluo escencia.
Los pedazos transgénicos se colorean con TioflavinS para valorar la carga de placa.
Como se observa arriba, los ratones transgénicos hAPP751sL expresan hAPP en ciertos vasos sanguíneos en la periferia del cerebro. El conjugado de agente peptídico se une al amiloide y se aglomera fuera del vaso sanguíneo en el cerebro. En los ratones no transgénicos, el conjugado de agente peptídico alcanza la vulva olfativa, pero no se une a una estructura morfológica específica.
Ej empl o 2
El siguiente ejemplo confirma la habilidad del conjugado de agente peptídico ?ß
descrito arriba para tener como objetivo selectivamente placas ?ß objetivo en el cerebro después de administración intranasal.
Tres grupos de tres ratones transgénicos hAPP se tratan con vehículo (10% DMSO), el conjugado de agente peptídico ?ß descrito arriba, o butirato de pireno. Los ratones recibieron tres inyecciones de ??µ? en intervalos de 20 minutos durante un periodo de una hora. Los ratones se sacrifican 6 horas después y los tejidos se recolectan. La fluorescencia en secciones sagitales se realiza utilizando tejido congelado fijo y un microscopio equipado con filtro UV-2A. Todos los conteos de placa se realizan en imágenes digitales utilizando software Image- Pro- Plus (Media Cybernetics, Inc., Bethesda, MD) .
Como se observa en la Fig. 1, solamente los ratones tratados con conjugado ("Conjugado Pireno-péptido" ) mostraron marcado de placas ?ß, mientras que los ratones tratados con vehículo o butirato de pireno no. El ratón en el grupo tratado con conjugado que despliega solamente niveles anteriores de fluorescencia no contenía casi placas ?ß según se determina por un
anticuerpo anti-?ß (el anticuerpo 6E10), o coloración por Tioflavin S (que es especifico para placas de amiloide) . La Fig. 2 ilustra la correlación entre fluorescencia de conjugado (AD185) y coloración de Tioflavin S. Una correlación positiva se encontró tanto en el hipocampo (datos no mostrados) y corteza (trazada en la Fig. 2) con r2=0.555 y p=0.005.
Las secciones del cerebro sagital secuenciales se colorean con ya sea anticuerpo 6E10 o Tioflavin S y co-unen con imágenes fluorescentes de las secciones marcadas con conjugado. Estos datos mostraron que la fluorescencia con conjugado coincide con el anticuerpo y coloración con placa de Tioflavin S, demostrando además la especificidad del conjugado para placas ?ß .
Ejemplo 3
El siguiente ejemplo confirma la habilidad del conjugado de agente peptidico ?ß descrito arriba para tener como objetivo selectivamente placas ?ß en el cerebro después de la administración intravenosa.
A los ratones transgénicos hAPP se les administra el conjugado de agente peptidico
descrito arriba intravenosamente a una dosis de 30 mg/kg a través de la vena de la cola. Los ratones se sacrifican 6 horas después de la administración del conjugado, y las secciones cerebrales se preparan para la formación de imágenes como se describe arriba. Después de que se forma una imagen de la sección para fluorescencia del conjugado, se blanquea de fluorescencia y se colorea con tinte Tioflavin S. Los datos revelaron una correlación significativa entre la fluorescencia de conjugado (AD1 85) y coloración de Tioflavin S, tanto en la corteza (Fig. 3?) como hipocampo ( Fig . 3B) .
Será aparente para aquellos expertos en la materia que varias modificaciones y variaciones pueden hacerse en la práctica de la presente invención sin apartarse del alcance o espíritu de la invención. Otras modalidades de la invención serán aparentes para aquellos expertos en la materia a partir de la consideración de la especificación y práctica de la invención. Se propone que la especificación y los ejemplos se consideren como e j empl i f i ca t i vo s solamente, con el alcance
y espíritu verdadero de la invención indicándose por las siguientes reivindicaciones .
Claims (27)
1. El uso de un conjugado que comprende: un agente peptidico y pireno, para la elaboración de un medicamento para el suministro de un agente peptidico a través de la barrera hematoencefálica .
2. El uso como el que se reclama en la reivindicación 1, en donde el agente peptidico es un agente terapéutico o un agente de detección.
3. El uso como el que se reclama en la reivindicación 2, en donde el agente peptidico es capaz de identificar una proteina objetivo asociada con una condición neurológica.
4. El uso como el que se reclama en la reivindicación 3, en donde el agente peptidico selectivamente se une a la proteina o estructura asociada con una condición neurológica .
5. El uso como el que se reclama en la reivindicación 4, en donde el agente peptidico incluye una secuencia de aminoácidos que corresponde a una región de la proteina objetivo que experimenta un cambio conf ormacional de una conformación alfa- helicoidal a una conformación beta-lámina pero no incluye la secuencia de longitud completa de la proteina objetivo.
6. El uso como el que se reclama en la reivindicación 5, en donde el agente de detección comprende SEQ ID NO : 2 , SEQ ID N0:3, SEQ ID N0:4, SEQ ID NO : 5 o SEQ ID N0:6.
7. El uso como el que se reclama en la reivindicación 4, en donde el agente peptidico es un anticuerpo especifico para una proteina o estructura asociada con una condición neurológica .
8. El uso como el que se reclama en la reivindicación 2, en donde el agente peptidico es un agente terapéutico útil para tratar una condición neurológica.
9. El uso como el que se reclama en la reivindicación 1, en donde el conjugado comprende adicionalmente una etiqueta detectable.
10. El uso como el que se reclama en la reivindicación 1, en donde el pireno es un derivado de pireno.
11. El uso como el que se reclama en la reivindicación 9, en donde el derivado de pireno se selecciona del grupo que consiste de alquil pireno, amino pireno, carboxilato de pireno, butirato de pireno, albúmina-pi reno , pireno PEGilado, un derivado de pireno que comprende un grupo carboxilo libre y un derivado de pireno que comprende un grupo amino libre.
12. El uso como el que se reclama en la reivindicación 1, en donde el conjugado comprende dos o más porciones de pireno.
13. El uso como el que se reclama en la reivindicación 1, en donde el conjugado muestra permeabilidad mejorada a través de la barrera hemat oence fá 1 i ca en comparación con el péptido.
14. El uso de un conjugado que comprende: (i) un agente de detección peptidico y (ii) pireno, para la preparación de un medicamento para detección in vivo en un sujeto en necesidad del mismo.
15. El uso como el que se reclama en la reivindicación 14, en donde el conjugado comprende dos o más porciones de pireno.
16. El uso como el que se reclama en la reivindicación 14, en donde el agente de detección peptidico se conjuga con pireno en una posición seleccionada de al menos uno del término C y el término N del agente de detección peptidico.
17. El uso como el que se reclama en la reivindicación 14, en donde el agente de detección peptidico se conjuga con porciones de pireno en cada uno del término C y término N del agente de detección peptidico.
18. El uso como el que se reclama en la reivindicación 17, en donde dicho medicamento está adaptado para detectar formación de excimero de pireno. .
19. El uso como el que se reclama en la reivindicación 15, en donde al menos una porción de pireno es un derivado de pireno que comprende un grupo carboxilo libre y al menos una porción de pireno es un derivado de pireno que comprende un grupo amino libre.
20. El uso como el que se reclama en la reivindicación 14, en donde el agente de detección peptidico es capaz de identificar una proteina o estructura asociada con una condición neurológica.
21. El uso como el que se reclama en la reivindicación 14, en donde el agente de detección peptidico es capaz de identificar una proteina en un estado o conformación especifica de auto-agregación.
22. El uso como el que se reclama en la reivindicación 14, en donde el agente de detección comprende SEQ ID NO : 2 , SEQ ID NO:3, SEQ ID N0:4, SEQ ID N0:5 o SEQ ID N0:6.
23. El uso como el que se reclama en la reivindicación 14, en donde el conjugado comprende adicionalmente una etiqueta detectable .
24. El uso como el que se reclama en la reivindicación 14, en donde la etiqueta se selecciona del grupo que consiste de fluoróforos, agentes de contraste MRI , emisores de ion, y etiquetas radioactivas.
25. El uso de un conjugado que comprende (i) un agente terapéutico peptidico y (ii) pireno, para la elaboración de un medicamento para tratar una condición neurológica en un sujeto en necesidad de la mi sma .
26. El uso como el que se reclama en la rei indicación 25, en donde el agente terapéutico peptidico es útil para tratar una condición neurologica.
27. El uso como el que se reclama en la reivindicación 25, en donde el agente terapéutico peptidico es un agente anti-arailoide .
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