MX2009002853A - Tratamiento de linfomas no hodgkin con conjugados polimericos de multibrazo de 7-etil-10-hidroxicamptotecina. - Google Patents

Tratamiento de linfomas no hodgkin con conjugados polimericos de multibrazo de 7-etil-10-hidroxicamptotecina.

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Abstract

La presente invención se refiere al tratamiento de linfomas no Hodgkin; la presente invención incluye usos de profármacos poliméricos de 7-etil-10-hidroxicamptotecina para mamíferos en necesidad de la misma.

Description

TRATAMIENTO DE LINFOMAS NO HODGKIN CON CONJUGADOS POLIMERICOS DE MULTIBRAZO DE 7-ETI L-10-H I DROXIC AM PTOTECI N A INTERREFERENCIA CON SOLICITUD RELACIONADA Esta solicitud es una continuación en parte de la solicitud de patente de EE. UU. No. de serie 11/704,607, presentada el 9 de febrero de 2007, que a su vez reclama el beneficio de prioridad de las solicitudes de patente provisional de EE. UU. Nos. de serie. 60/772,464, presentada el 9 de febrero de 2006, 60/804,391 , presentada el 9 de junio de 2006, 60/844,938, presentada el 15 de septiembre de 2006, y 60/864,516, presentada el 6 de noviembre de 2006, cuyos contenidos se incorporan aquí como referencia.
CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a métodos de tratamiento de linfomas con profármacos poliméricos de 7-etil-10-hidroxicamptotecina. En particular, la invención se refiere a métodos de tratamiento de linfomas no Hodgkin con conjugados de polietilenglicol de 7-etil-10-hidroxicamptotecina.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION Los linfomas no Hodgkin (NHL) son un grupo de tipos de cáncer asociados con el sistema inmune, como los linfocitos. Los NHL se pueden desarrollar en cualquier órgano asociado con el sistema linfático, tal como el bazo, nodulos linfáticos o amígdalas. Los NHL pueden ocurrir a cualquier edad y frecuentemente son notados por nodulos linfáticos agrandados, fiebre y pérdida de peso. Generalmente los NHL se agrupan en los tipos agresivo (de rápido crecimiento) e indolente (de lento crecimiento). Los NHL también se clasifican como NHL de células B o NHL de células T. El NHL de células B incluye el linfoma de Burkitt, linfoma difuso de células B grandes, linfoma folicular, linfoma inmunoblástico de células grandes, linfoma linfoblástico de células B precursoras, y linfoma de células del manto. El NHL de células T incluye micosis fungoide, linfoma anaplásico de células grandes, y linfoma linfoblástico de células T precursoras. Los linfomas relacionados con los trastornos linfoproliferativos posteriores a un transplante de médula ósea o células madres, usualmente son NHL de células B. El pronóstico y tratamiento dependen de la etapa y el tipo de enfermedad. Durante años se han propuesto varios métodos de tratamiento para los pacientes con linfomas no Hodgkin. Algunos intentos incluyen terapias basadas en CPT-11 , conocido también como Irinotecan (CPT-11 , Camptosar®). Se ha considerado que los resultados asociados con estos intentos no son exitosos. La presente invención provee una alternativa a dicho tratamiento.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION En un aspecto de la presente invención, se proveen métodos de tratamiento para pacientes que tienen linfomas no Hodgkin. El tratamiento incluye administrar una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) a un paciente en necesidad del mismo. De acuerdo con este aspecto de la invención, los compuestos de fórmula (I) utilizados incluyen: en donde: R-i , R2, R3 y R4 son independientemente OH o (L)m-D; L es un enlazador bifuncional; D es m es O o un entero positivo; y n es un entero positivo; con la condición de que R-i , R2, R3 y R4 no sean todos OH. En algunos aspectos preferidos de la invención, n es de aproximadamente 28 a aproximadamente 341 ; de preferencia, es aproximadamente 227. Las ventajas serán evidentes de la siguiente descripción y dibujos. Para los fines de la presente invención, el término "residuo" significa aquella porción de un compuesto al que se hace referencia, esto es, 7-etil-10-hidroxicamptotecina, aminoácido, etcétera, que permanece después de haber experimentado una reacción de sustitución con otro compuesto. Para los fines de la presente invención, el término "residuo que contiene polímero" o "residuo de PEG" significa aquella porción del polímero o PEG que permanece después de haber experimentado una reacción con compuestos que contienen 7-etil-10-hidroxicamptotecina. Para los fines de la presente invención, el término "alquilo" incluye alquilos rectos, ramificados, sustituidos, por ejemplo haloalquilo, alcoxialquilo, nitroalquilo, alquilo de C1-12, preferiblemente alquilo de Ci-4, cicloalquilo de C3-8, o cicloalquilo sustituido, etcétera. Para los fines de la presente invención, el término "sustituido" incluye agregar o reemplazar uno o más átomos contenidos dentro de un grupo funcional o compuesto, con uno o más átomos diferentes.
Para los fines de la presente invención, los alquilos sustituidos incluyen carboxialquilos, aminoalquilos, dialquiloaminos, hidroxialquilos y mercaptoalquílos; los alquenilos sustituidos incluyen carboxialquenilos, aminoalquenilos, dialqueniloaminos, hidroxialquenilos y mercaptoalquenilos; los alquinilos sustituidos incluyen carboxialquinilos, aminoalquinilos, dialquinilaminos, hidroxialquinilos y mercaptoalquinilos; los cicloalquilos sustituidos incluyen porciones tales como 4-clorociclohexilo; arilo incluye porciones tales como naftilo; arilo sustituido incluye porciones tales como 3-bromo-fenilo; aralquilo incluye porciones tales como tolilo; heteroalquilo incluye porciones tales como etil-tiofeno; heteroalquilo sustituido incluye porciones tales como 3-metoxi-tiofeno; alcoxi incluye porciones tales como metoxi; y fenoxi incluye porciones tales como 3-nitrofenoxi. Se entiende que halo incluye flúor, cloro, yodo y bromo. Los términos "cantidad efectiva" y "cantidad suficiente", para los fines de la presente invención, significan una cantidad con la que se logra un efecto deseado o un efecto terapéutico, como es entendido por los expertos en la materia.
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La figura 1 muestra el metabolismo in vitro de PEG (4 brazos) Gly-(7-etil-10-hidroxicamptotecina) como se describe en el ejemplo 10. La figura 2 muestra la estabilidad de la PEG (4 brazos)-Gly-(7 etil-10-hidroxicamptotecina) como se describe en el ejemplo 12. La figura 3 muestra el efecto del pH sobre la estabilidad de PEG (4 brazos)-Gly-(7-etil-10-hidroxicamptotecina) como se describe en el ejemplo 12. Las figuras 4A-4B muestran los perfiles farmacocinéticos de PEG (4 brazos)-Gly-(7-etil-10-hidroxicamptotecina) como se describe en el ejemplo 13.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención se refiere a métodos de tratamiento de linfomas. En un aspecto de la presente invención, se proveen métodos de tratamiento de pacientes que tienen linfomas no Hodgkin. Los métodos incluyen administrar una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) a los pacientes en necesidad del mismo. En una modalidad utilizada, los compuestos de fórmula (I) tienen la estructura: en donde: R-i , R2, R3 y R4 son independientemente OH o (L)m-D; L es un enlazador bifuncional; D es m es 0 o un entero positivo, de preferencia de aproximadamente 1 a aproximadamente 10, de preferencia 1 ; y n es un entero positivo, de preferencia de aproximadamente 28 a aproximadamente 341 , de preferencia de aproximadamente 1 14 a aproximadamente 227, muy de preferencia aproximadamente 227; con la condición de que R-i , R2, R3 y R4 no sean todos OH. En algunos aspectos preferidos, el tratamiento incluye administrar un compuesto que tiene la fórmula (II): La cantidad administrada puede variar de aproximadamente 0.3 mg/m2 de superficie corporal /dosis, a aproximadamente 90 mg/m2 de superficie corporal /dosis. Preferiblemente, la cantidad administrada varía de aproximadamente 0.9 mg/m2 a aproximadamente 30 mg/m2. Para los fines de la presente invención, la cantidad dosificada significa la cantidad de 7-etil-10-hidroxicamptotecina, no la cantidad de conjugado polimérico administrado. En otro aspecto, la presente invención incluye los usos de un compuesto de fórmula (I) para la preparación de un medicamento útil en el tratamiento de linfoma no Hodgkin en un mamífero en necesidad del mismo.
A. Polímeros multibrazos La porción polimérica de los compuestos aquí descritos incluyen PEG's de multibrazo. Los PEG's de multibrazo son los que se describen en el catálogo Drug Delivery System de NOF Corp., ver. 8, abril de 2006, cuya descripción se incorpora aquí como referencia. Un PEG de multibrazo particularmente preferido tiene la estructura: en donde n es un entero positivo. En una modalidad preferida de la invención, el grado de polimerización para el polímero (n) es de aproximadamente 28 a aproximadamente 341 , para proveer polímeros que tienen un peso molecular total de aproximadamente 5,000 Da a aproximadamente 60,000 Da, de preferencia de aproximadamente 1 14 a aproximadamente 227, para proveer polímeros que tienen un peso molecular total de aproximadamente 20,000 Da a aproximadamente 40,000 Da. En una modalidad particularmente preferida de la invención, n es aproximadamente 227.
B. Enlazadores bifuncionales En algunos aspectos preferidos de la presente invención, los enlazadores bifuncionales incluyen un aminoácido. El aminoácido que se puede seleccionar de cualquiera de los L-aminoácidos naturales conocidos, es por ejemplo alanina, valina, leucina, isoleucina, glicina, serina, treonina, metionina, cisteína, fenilalanina, tirosina, triptófano, ácido aspártico, ácido glutámico, lisina, arginina, histidina, prolina, o una combinación de los mismos, por nombrar algunos. En aspectos alternativos, L puede ser un residuo de péptido. El tamaño del péptido puede variar, por ejemplo, de aproximadamente 2 residuos de aminoácido a aproximadamente 10 residuos de aminoácido. También se contemplan dentro del alcance de la invención derivados y análogos de los aminoácidos naturales, así como también varios aminoácidos no naturales conocidos (D o L), hidrofóbicos o no hidrofóbicos. Simplemente a manera de ejemplo, los análogos y derivados de aminoácido incluyen: ácido 2-aminoadípico, ácido 3-aminoadípico, beta-alanina, ácido beta-aminopropiónico, ácido 2-aminobutírico, ácido 4-aminobutírico, ácido piperidínico, ácido 6-aminocaproico, ácido 2-aminoheptanoico, ácido 2-aminoisobutírico, ácido 3-aminoisobutírico, ácido 2-aminopimélico, ácido 2,4-aminobutírico, desmosina, ácido 2,2-diaminopimélico, ácido 2,3-diamino propiónico, n-etilglicina, N-etilasparagina, 3-hidroxiprolina, 4-hidroxiprolina, isodesmosina, alo-isoleucina, N-metilglicina o sarcosina, N-metil-isoleucina, 6-N-metil-lisina, N-metilvalina, norvalina, norleucina, ornitina, y otros muy numerosos para mencionarlos, que se enlistan en 63 Fed. Reg., 29620, 29622, que se incorpora aquí como referencia. Algunos grupos L preferidos incluyen glicina, alanina, metionina o sarcosina. Muy preferiblemente, los compuestos de la presente invención incluyen una glicina como el grupo enlazador (L). En otro aspecto de la presente invención, después de la unión entre 7-etil-10-hidroxicamptotecina y el polímero, L se pueden seleccionar de: , -[C(=0)]V(CR22R23).-N R26- , -[C(=0)]vO(CR22R23)r , -[C(=O)]vO(CR22R23)tO- , -[C(=0)]VNR21(CR22R23).0- , -[C(=0)]VNR21(CR22R23),NR26- , -[C(=0)]vO(CR22R23O)»- , -[C(=0)]vNR21(CR22R230)t- , -[C(=0)]v(CR22R230)t(CR24R25)y- , -[C(=0)]vO(CR22R230)t(CR24R25)y- , -[C(=0)]vNR21(CR22R23O)t(CR24R25)y- , -[C(=0)]v(CR22R230)t(CR24R25)yO- , -[C(=0)]v(CR22R23),(CR24R250)y- , -[C(=0)]vO(CR22R230),(CR24R25)yO- , -[C(=0)]vO(CR22R23),(CR24R250)y- , -[C(=0)]vNR21(CR22R230)t(CR2 R25)yO- , -[C(=O)]vNR21(CR22R23)t(CR24R250)y- , -[C(=0)]v(CR22R23)tO-(CR28R29)t- , -[C(=0)]v(CR22R23),NR26-(CR28R29)r- , -[C(=O)]v(CR22R23),S-(CR28R29)t- , -[C(=0)]vO(CR22R23)tO-(CR28R29)t- , -[C(=O)]vO(CR22R23).NR26-(CR28R29)t'- , -[C(=0)]vO(CR22R23)tS-(CR28R29)t- , -[C(=0)]vN R21 (CR22R23)tO-(CR2BR29)t- , -[C(=0)]vNR2l(CR22R23)tNR26-(CR2eR29)r , -[C(=0)]«NR2l(CR22R23)tS-(CR28R29)t- , -[C(=0)]v(CR22R23CR28R290)tNR26- , -[C(=0)]v(CR22R23CR28R290)r , -[C(=0)]vO(CR22R23CR28R290),NR26- , -[C(=0)]vO(CR22R23CR28R29O)t- , -[C(=0)]VNR21(CR22R23CR28R290),NR26- , -[C(=0)]vNR2l(CR22R23CR28R290)t- , -[C(=O)]v(CR22R23CR28R290),(CR24R25)y- , -[C(=0)]vO(CR22R23CR28R290)t(CR24R25)y- , -[C(=0)]vNR2l(CR22R23CR28R290),(CR24R25)y- , -[C(=0)]v (CR22R23CR28R29O)t(CR24R25)yO- , -[C(=0)]v (CR22R23)t(CR24R25CR28R290)y- , -[C(=0)]v (CR22R23)t(CR24R25CR28R290)yNR26- , -[C(=0)]vO(CR22R23CR28R290),(CR24R25)yO- , -[C(=O)]vO(CR22R23)t(CR24R25CR28R29O)y- , -[C(=0)]vO(CR22R23)t(CR24CR25CR28R290)yNR26 -[C(=0)]vNR21(CR22R23CR28R290)t(CR24R25)yO--[C(=0)]vNR21(CR22R23)t(CR24R25CR28R290)y- , -[C(=O)]vNR2l(CR22R23)t(CR24R25CR28R290)yNR26- , R27 -[C(=0)]vO(CR22R23)y^^^^(CR24R25)tNR26- ^ en donde: R21-R29 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, amino, amino sustituido, azido, carboxi, ciano, halógeno, hidroxilo, nitro, éter de sililo, sulfonilo, mercapto, alquilmercapto de C-i-6, arilmercapto, arilmercapto sustituido, alquiltio de d-6 sustituido, alquilo de C-i-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, alquilo ramificado de C3-19, cicloalquilo de C3-8, alquilo de C-i-6 sustituido, alquenilo de C2-6 sustituido, alquinilo de C2-6 sustituido, cicloalquilo de 03.3 sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroalquilo de C-i-6, heteroalquilo de C1-6 sustituido, alcoxi de C-i-6, ariloxi, heteroalcoxi de C-i-6, heteroariloxi, alcanoilo de C2-6, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo de C2-6, ariloxicarbonilo, alcanoiloxi de C2-6, arilcarboniloxi, alcanoilo de C2-6 sustituido, arilcarbonilo sustituido, alcanoiloxi de C2-6 sustituido, ariloxicarbonilo sustituido, alcanoiloxi de C2-6 sustituido, y arilcarboniloxi sustituido; (t). (t ) Y (y) se seleccionan independientemente de cero o un entero positivo, de preferencia de aproximadamente 1 a aproximadamente 10; y (v) es 0 o 1. En algunas modalidades preferidas, L puede incluir: -[C( =0)]v(CH2),- , -[C( =0)]v(CH2)t-0- , -[C( =O)]v(CH2)t-NR26- , -[C( =0)]vO(CH2)t- , -[C( =0)]vO(CH2)tO- , -[C( =0)]vO(CH2)tNH- , -[C( =0)]vNH(CH2)t- , -[C( =0)]vNH(CH2),0- , -[C( =O)]vNH(CH2),NH- , -[C( =0)]v(CH20)t- , -[C( =0)]vO(CH20)r , -[C( =0)]vNH(CH20)r , -[C( =0)]v(CH20),(CH2)y- , -[C( =0)]vO(CH20),H2)y- , -[C( =O)]vNH(CH2O)t(CH25)y- -[C( =0)]v(CH20),(CH2)yO- , -[C(=0)]v(CH2)t(CH20)y- , -[C(=O)]vO(CH20)t(CH2)yO- , -[C(=0)]vO(CH2),(CH20)y- , -[C(=0)]vNH(CH20)t(CH2)yO- , -[C(=0)]v(CH2)tO-(CH2)t- , -[C(=0)]v(CH2),NH-(CH2)»- , -[C(=0)]v(CH2)tS-(CH2)t- , -[C(=0)]vO(CH2)tO-(CH2)t- , -[C(=0)]vNH(CR22R23),0-(CH2) -[C(=0)]v(CH2CH20)tNR26- , -[C(=O)]v(CH2CH2O)»- , -[C(=0)]vO(CH2CH20)tNH- , -[C(=0)]vO(CH2CH20)r , -[C(=0)]vNH(CH2CH20)tNH- , -[C(=0)]vNH(CH2CH20)t- , -[C(=0)]v(CH2CH20)t(CH2)y- , -[C(=0)]vO(CH2CH2O)t(CH2)y--[C(=0)]vNH(CH2CH20),(CH2)y -[C(=O)]v(CH2CH20),(CH2)yO- , -[C(=0)]v (CH2)t(CH2CH20)y- , -[C(=0)]v (CH2),(CH2CH2O)yNH- , -[C(=O)]vO(CH2CH2O)t(CH2)yO- , -[C(=O)]vO(CH2)t(CH2CH2O)y- , -[C(=0)]vO(CH2)t(CH2CH20)yNH- , -[C(=0)]vNH(CH2CH20),(CH2)yO- , -[C(=0)]vNH(CH2)t(CH2CH20)y- , -[C(=0)]vNH(CH2)t(CH2CH20)yNH- , en donde (t), (f) y (y) se seleccionan independientemente de cero o un entero positivo, de preferencia de aproximadamente 1 a aproximadamente 10; y (v) es 0 o 1. En otro aspecto preferido de la presente invención, los compuestos incluyen de 1 a 10 unidades del enlazador bifuncional. Muy preferiblemente, está incluida 1 unidad de enlazador bifuncional; de esta manera, m es 1. Enlazadores adicionales se encuentran en el cuadro 1 de Greenwald et al. (Bioorganic & Medicinal Chemistry, 1998, 6:551 -562), cuyo contenido se incorpora aquí como referencia.
C. Síntesis de profármacos Generalmente, los profármacos de la invención usados en el tratamiento se preparan haciendo reaccionar uno o más equivalentes de un polímero de multibrazo activado con, por ejemplo, uno o más equivalentes por sitio activo del conjugado 7-etil-10-hidroxicamptotecina-aminoácido, bajo condiciones que son suficientes hacer que el grupo aminoácido reaccione eficientemente con el ácido carboxílico del polímero para formar un enlace. Más específicamente, los métodos pueden incluir: 1) proveer un equivalente de 7-etil-10-hidroxicamptotecina que contiene un grupo 20-hidroxilo disponible y uno o más equivalentes de un enlazador bifuncional que contiene un grupo de ácido carboxílico disponible; 2) hacer reaccionar los dos reactivos para formar un intermediario de 7-etil-10-hidroxicamptotecina-enlazador bifuncional, en un disolvente inerte como DCM (o DMF, cloroformo, tolueno, o mezclas de los mismos), en presencia de un reactivo de acoplamiento como 1 ,(3-dimetil-aminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) (o 1 ,3-diisopropilcarbodiimida (DIPC), cualquier carbodiimida de dialquilo adecuada, reactivos de Mukaiyama (por ejemplo, halogenuros de 2-halo-1-alquil-pir¡dinio), o anhídrido cíclico de ácido propanofosfónico (PPACA), etcétera), y una base adecuada como DMAP; y 3) hacer reaccionar uno o más equivalentes por sitio activo (por ejemplo, en el ejemplo 6 se usaron 2 equivalentes) del intermediario resultante que tiene un grupo amino, y un equivalente de un polímero activado, tal como un PEG-ácido, en un disolvente inerte como DCM (o DMF, cloroformo, tolueno, o mezclas de los mismos), en presencia de un reactivo de acoplamiento como 1 ,(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC), PPAC (o ,3-diisopropilcarbodiimida (DIPC), cualquier carbodiimida de dialquilo adecuada, reactivos de Mukaiyama (por ejemplo halogenuros de 2-halo-1-alquil-piridinio), o anhídrido cíclico de ácido propanofosfónico (PPACA), etcétera), y una base adecuada como DMAP, que está disponible por ejemplo de fuentes comerciales tales como Sigma Chemical, o se sintetiza usando las técnicas conocidas, a una temperatura de 0 °C hasta 22 °C. En un aspecto preferido, el grupo 10-hidroxilo de 7-etil-10-hidroxicamptotecina se protege antes del paso (1). Se prefieren grupos protectores aromáticos para el grupo 10-hidroxilo de 7-etil-10-hidroxicamptotecina porque los intermediarios de 7-etil-10-hidroxicamptotecina de los mismos tienen mayor solubilidad y se pueden purificar eficazmente para obtenerlos en forma muy pura. Por ejemplo, para proteger el grupo 10-hidroxilo de 7-etil-10-hidroxicamptotecina se pueden usar grupos protectores que contienen sililo, tales como TBDPSCI, TBDMSCI y TMSCI. El polímero activado, esto es, un polímero que contiene 1-4 grupos de ácido carboxílico terminales, se puede preparar por ejemplo convirtiendo polímeros de tipo NOF Sunbright u otros polímeros ramificados que tienen grupos OH terminales, a los derivados correspondientes de ácido carboxílico utilizando las técnicas estándares que son muy conocidas para los expertos en la materia; véanse por ejemplo los ejemplos 1-2 de la presente descripción y también la patente de EE. UU. No. 5,605,976, de beneficiario en común, el contenido de las cuales se incorpora aquí como referencia. El primero y segundo agentes de acoplamiento pueden ser iguales o diferentes. Los ejemplos de los grupos enlazadores bifuncionales preferidos incluyen glicina, alanina, metionina, sarcosina, etcétera. Se pueden usar síntesis alternativas sin mayor experimentación. De acuerdo con la presente invención, los compuestos administrados incluyen: Un tratamiento particularmente preferido incluye administrar un compuesto que tiene la estructura: en donde los cuatro brazos del polímero están conjugados con 7-etil-10-hidroxicamptotecina por medio de glicina, y la porción de polímero tiene un peso molecular de aproximadamente 40,000 Dalton.
D. Composiciones/formulaciones Las composiciones farmacéuticas que contienen los conjugados poliméricos de la presente invención se pueden fabricar mediante procedimientos muy conocidos, por ejemplo usando una variedad de procedimientos de mezclado, disolución, granulación, levigación, emulsionado, encapsulación, atrapamiento o liofilización. Las composiciones se pueden formular en conjunto con uno o más vehículos fisiológicamente aceptables, que comprenden excipientes y auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que se pueden usar farmacéuticamente. La formulación adecuada depende de la vía de administración elegida. En muchos aspectos de la invención se prefiere la vía parenteral. Para inyección, incluyendo sin limitación inyección intravenosa, intramuscular y subcutánea, los compuestos de la invención se pueden formular en soluciones acuosas, de preferencia en amortiguadores fisiológicamente compatibles, tales como solución salina fisiológica amortiguadora, o disolventes polares que incluyen, sin limitación, una pirrolidona o sulfóxido de dimetilo. Los compuestos aquí descritos también se pueden formular para administración parenteral, por ejemplo por medio de inyección de bolo o infusión continua. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en forma de dosis unitarias, por ejemplo en ampolletas, o en recipientes de multidosis. Las composiciones útiles incluyen, sin limitación, suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener auxiliares tales como agentes de suspensión, estabilización o dispersión. Las composiciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen soluciones acuosas de una forma soluble en agua, tal como por ejemplo, sin limitación, una sal del compuesto activo (preferida). Adicionalmente, se pueden preparar suspensiones de los compuestos activos en un vehículo lipofílico. Los vehículos lipofílicos adecuados incluyen aceites tales como aceite de ajonjolí, ésteres de ácido graso sintéticos, tales como oleato de etilo y triglicéridos, o materiales tales como liposomas. Las suspensiones inyectables acuosas pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión, tales como carboximetilcelulosa de sodio, sorbitol, o dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizadores o agentes adecuados que aumentan la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de soluciones muy concentradas. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de un polvo para su constitución antes de usarse con un vehículo adecuado, por ejemplo agua estéril libre de pirógenos. Para administración oral, los compuestos se pueden formular combinando los compuestos activos con los vehículos farmacéuticamente aceptables conocidos. Tales vehículos permiten formular los compuestos de la invención como tabletas, pildoras, pastillas, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, pastas, suspensiones, soluciones, soluciones concentradas y suspensiones para diluirse en el agua para beber de un paciente, premezclas para dilución en el alimento de un paciente, etcétera, para ingestión oral por un paciente. Las preparaciones farmacéuticas para uso oral se pueden hacer usando un excipiente sólido, opcionalmente moliendo la mezcla resultante, y procesando la mezcla de granulado, y después agregando otros auxiliares adecuados si así se desea, para obtener tabletas o núcleos de gragea. En particular, los excipientes útiles son rellenos tales como azúcares, que incluyen lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol, preparaciones de celulosa tales como por ejemplo almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz y almidón de papa, y otros materiales como gelatina, goma tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, o polinivilpirrolidona (PVP). Si se desea, se pueden agregar agentes desintegrantes tales como polivinilpirrolidona entrelazada, agar o ácido algínico. También se puede usar una sal como alginato de sodio. Para administración por inhalación, los compuestos de la presente invención se pueden suministrar convenientemente en forma de un aerosol usando un empaque presurizado o un nebulizador, y un propulsor adecuado. Los compuestos también se pueden formular en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, usando por ejemplo bases convencionales para supositorio tales como manteca de cacao y otros glicéridos. Además de las formulaciones anteriormente descritas, los compuestos también se pueden formular como preparaciones de depósito. Tales formulaciones de acción prolongada se pueden administrar por implante (por ejemplo por vía subcutánea o intramuscular), o por medio de inyección intramuscular. Para esta vía de administración, un compuesto de esta invención se puede formular con materiales poliméricos o hidrofóbicos adecuados (por ejemplo en una emulsión con un aceite farmacológicamente aceptable), con resinas de intercambio iónico, o como un derivado escasamente soluble, tal como por ejemplo, sin limitación, una sal escasamente soluble. También se pueden usar otros sistemas de suministro tales como liposomas y emulsiones. Adicionalmente, los compuestos se pueden suministrar usando un sistema de liberación sostenida, tal como matrices semipermeables de polímeros hidrofóbicos sólidos que contienen el agente terapéutico. Se han establecido diversos materiales de liberación sostenida y son muy conocidos para los expertos en la materia. Las cápsulas de liberación sostenida, dependiendo de su naturaleza química, pueden liberar los compuestos durante algunas semanas y hasta más de 100 días. Dependiendo de la naturaleza química y la estabilidad biológica del compuesto particular, se pueden usar estrategias de estabilización adicionales.
E. Dosificaciones Una cantidad terapéuticamente efectiva se refiere a una cantidad de un compuesto efectiva para prevenir, aliviar o disminuir una condición susceptible a 7-etil-10-hidroxicamptotecina. La determinación de una cantidad terapéuticamente efectiva es del dominio de los expertos en la materia, especialmente a la luz de la presente descripción. Para cualquier compuesto usado en los métodos de la presente invención, inicialmente la cantidad terapéuticamente efectiva se puede estimar partiendo de pruebas in vitro. Después, la dosis se puede formular para usarse en modelos de animal a fin de lograr una escala de concentración en circulación que incluye la dosis efectiva. Esta información se puede usar entonces para determinar con más precisión las dosificaciones útiles en los pacientes. La toxicidad y la eficacia terapéutica de los compuestos aquí descritos pueden ser determinadas mediante los procedimientos farmacéuticos estándares en cultivos de células o en animales de experimentación, usando métodos muy conocidos. La dosis puede variar, desde luego, dependiendo de la forma de dosis y la vía de administración. La formulación exacta, la vía de administración y la dosis pueden ser seleccionadas por el médico individual en vista de la condición del paciente. Sin embargo, en general, la escala de dosificación actualmente preferida para el suministro sistémico de un compuesto de esta invención será de aproximadamente 1 mg/kg/semana a aproximadamente 100 mg/kg/semana; de preferencia, de aproximadamente 2 mg/kg/semana a aproximadamente 60 mg/kg/semana. En un aspecto preferido, el tratamiento de la presente invención incluye administrar los compuestos aquí descritos en una cantidad de aproximadamente 0.3 mg/m2 de superficie corporal/dosis, a aproximadamente 90 mg/m2 de superficie corporal/dosis. De preferencia, las cantidades de los compuestos aquí descritos varían de aproximadamente 0.9 mg/m2 de superficie corporal/dosis, a aproximadamente 30 mg/m2 de superficie corporal/dosis. El protocolo de tratamiento se puede basar en una sola dosis administrada una sola vez al día, o dosis múltiples divididas que se pueden dar como parte de un protocolo de tratamiento de múltiples semanas. La dosis precisa dependerá de la etapa y la severidad de la condición, la susceptibilidad del tumor a la composición de polímero-profármaco, y las características individuales del paciente tratado, como será apreciado por el experto en la materia. También se contempla que el tratamiento se dará durante uno o más días hasta obtener el resultado clínico deseado. En algunos aspectos preferidos, el protocolo de tratamiento incluye administrar una cantidad que varía de aproximadamente 1 mg/m2 de superficie corporal/dosis, a aproximadamente 16 mg/m2 de superficie corporal/dosis, semanalmente durante tres semanas, seguidas por una semana sin tratamiento, y repitiendo el ciclo 3 veces aproximadamente. La cantidad administrada por cada tres semanas puede variar de aproximadamente 1.25 mg/m2 de superficie corporal/dosis, a aproximadamente 45 mg/m2 de superficie corporal/dosis. Alternativamente, los compuestos administrados se pueden basar en el peso corporal. De esta manera, las cantidades pueden variar de aproximadamente 0.1 mg/kg de peso corporal/dosis, a aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal/dosis, de preferencia de aproximadamente 0.3 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg. Se pueden administrar dosis específicas tales como 10 mg/kg, en un régimen de cada 2 días x 5 (dosis múltiple) o 30 mg/kg en un régimen de una sola dosis. En todos los aspectos de la invención en donde se administran conjugados poliméricos, la cantidad de dosis mencionada se basa en la cantidad de 7-etil-10-hidroxicamptotecina en lugar de la cantidad del conjugado polimérico administrado. Aspectos adicionales de la presente invención incluyen combinar los compuestos aquí descritos con otras terapias anticancerosas para un beneficio sinérgico o aditivo.
F. Tratamiento de linfomas no Hodqkin La presente invención provee métodos de tratamiento de linfomas. En un aspecto preferido, la presente invención provee métodos de tratamiento de pacientes con linfomas no Hodgkin. Para los fines de la presente invención, "tratamiento" o "curación" significa inhibición, reducción, alivio y prevención del crecimiento de un tumor, la carga de tumor y metástasis, remisión del tumor, o prevención de la recurrencia de un tumor o crecimientos neoplásicos en los pacientes después de terminar el tratamiento. Los linfomas no Hodgkin tratados pueden incluir los tipos agresivo (de rápido crecimiento) e indolentes (de lento crecimiento). Alternativamente, los linfomas no Hodgkin pueden incluir NHL de células B o de células T. Una lista no limitativa de NHL de células B incluye el linfoma de Burkitt, linfoma difuso de células B grandes, linfoma folicular, linfoma inmunoblástico de célula grande, linfoma linfoblástico de células B precursoras, linfoma de células del manto, leucemia linfocítica crónica (CLL)/linfoma linfocítico pequeño (SLL), linfoma extranodal de zona marginal de células B - linfoma de tejido linfoide asociado a la mucosa (MALT), linfoma nodal de zona marginal de células B, linfoma esplénico de zona marginal de células B, linfoma primario mediastinal de células B, linfoma linfoplasmocítico, leucemia de célula vellosa, y linfoma primario del sistema nervioso central (SNC). El NHL de células T incluye micosis fungoides, linfoma anaplásico de células grandes, linfoma angioinmunoblástico de células T, linfoma extranodal de células asesinas naturales /células T, linfoma de células T de tipo de enteropatía, linfoma de células T de tipo paniculitis subcutáneo, linfoma linfoblástico de células T precursoras. Otros linfomas no Hodgkin adicionales se contemplan dentro del alcance de la presente invención y serán evidentes para los expertos en la materia. En aspectos alternativos, el tratamiento incluye linfomas relacionados con trastornos linfoproliferativos posteriores al transplante de medula ósea o células madres, tal como el NHL de células B.
EJEMPLOS Los siguientes ejemplos sirven para proveer una mayor apreciación de la invención, pero de ningún modo restringen el alcance efectivo de la invención. Los números subrayados y en negritas citados en los ejemplos corresponden a un esquema de reacción de ácidos de polietilenglicol de cuatro brazos descrito a continuación. o ^ O P EO*01 (4BR AZOS> CO OH Procedimientos generales. Todas las reacciones se hicieron bajo una atmósfera de nitrógeno seco o argón. Se usaron reactivos comerciales sin mayor purificación. Todos los compuestos de PEG se secaron al vacío por medio de destilación azeotrópica de tolueno antes de usarse. Se obtuvieron espectros de RMN de 3C a 75.46 MHz utilizando un espectrómetro de RMN Varían Mercury®300 y cloroformo deuterado y metanol como disolventes, a menos que se especifique de otra manera. Los desplazamientos químicos (d) se reportan en partes por millón (ppm) abajo del tetrametilsílano (TMS).
Método de HPLC. Las mezclas de reacción y la pureza de los intermediarios y productos finales se monitorearon con un instrumento de HPLC Beckman Coulter System Gold®. Utiliza una columna de fase inversa ZOBAX® 300SB C8 (150 x 46 mm), o una columna de fase inversa Phenomenex Júpiter® 300A C18 (150 x 4.6 mm), con un detector de UV de longitud de onda múltiple, usando un gradiente de acetonitrilo 10%-90% en ácido trifuoroacético (TFA) al 0.05%, a una velocidad de flujo de 1 mL/min.
EJEMPLO 1 Ester t-Bu de PEG 0k (4-brazos) (Compuesto 2) Se destiló azeotrópicamente PEG 0k (4-brazos)-OH (12.5 g, 1 eq.) con 220 mL de tolueno para eliminar 35 mL de tolueno/agua. La solución se enfrió a 30 °C y se le agregó t-butóxido de potasio 1 .0 M en t-butanol (3.75 mL, 3 eq. x 4 = 12 eq.). La mezcla se agitó a 30 °C durante 30 minutos y después se le agregó bromoacetato de t-butilo (0.975 g, 4 eq. x 4 = 16 eq.). La reacción se mantuvo a 30 °C durante 1 hora y después se enfrió a 25 °C. Al producto precipitado se le agregaron lentamente 150 mL de éter. La suspensión resultante se enfrió a 17 °C y se dejó reposar a 17° C durante media hora. El producto crudo se filtró y la torta húmeda se lavó dos veces con éter (2 x 125 mL). La torta húmeda aislada se disolvió en 50 mi de DCM y el producto se precipitó con 350 mi de éter y se filtró. La torta húmeda se lavó dos veces con éter (2 x 125 mL). El producto se secó al vacío a 40 °C (rendimiento = 98%, 12.25 g). 13C RMN (75.4 MHz, CDCI3): d 27.71 , 68.48-70.71 (PEG), 80.94, 168.97.
EJEMPLO 2 PEG40k(4 brazos) ácido (Compuesto 3) El éster t-Bu de PEG40k (4 brazos) (compuesto 2, 12 g) se disolvió en 120 mL de DCM y después se le agregaron 60 mL de TFA. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y después el disolvente se eliminó al vacío a 37 °C. El residuo oleoso resultante se disolvió en 37.5 mL de DCM. El producto crudo se precipitó con 37.5 mL de éter. La torta húmeda se disolvió en 30 mL de NaHCO3 al 0.5%. El producto se extrajo dos veces con DCM (2 x 150 mi). La capa orgánica combinada se secó sobre 2.5 g de MgSO4. El disolvente se eliminó al vacío a temperatura ambiente. El residuo resultante se disolvió en 37.5 mL de DCM y el producto se precipitó con 300 mL de éter y se filtró. La torta húmeda se lavó dos veces con éter (2 x 125 mi). El producto se secó al vacío a 40 °C (rendimiento = 90%, 10.75 g). 13C RMN (75.4 MHz, CDC!3): d 67.93 - 71.6 (PEG), 170.83. Un esquema de reacción para preparar la PEG (4 brazos)-Gly- (7-etil-10-hidroxicamptotecina) que se describe en los ejemplos 3-7.
EJEMPLO 3 TBDPS-(10)-(7-etil-10-hidroxicamptotecina) (Compuesto 5) A una suspensión de 7-etil-10-hidroxicamptotecina (compuesto 4, 2.0 g, 5.10 mmol, 1 eq.) en 100 mL de DCM anhidro, se le agregó Et3N (4.3 mL, 30.58 mmol, 6 eq.) y TBDPSCI (7.8 mL, 30.58 mmol, 6 eq.). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche y después se lavó con una solución de HCI 0.2 N (2 x 50 mL), una solución saturada de NaHC03 (100 mL), y salmuera (100 mL). La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en DCM anhidro y se precipitó agregando hexano. La precipitación con DCM/hexano se repitió para eliminar el exceso de TBDPSCI. El sólido se filtró y se secó al vacío para obtener 2.09 g de producto (65% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 0.90 (3 H, t, J = 7.6 Hz), 1 .01 (3 H, t, J = 7.3 Hz), 1.17 (9H, s), 1.83-1.92 (2H, m), 2.64 (2H, q, 6.9 Hz), 3.89 (1 H, s, OH), 5.1 1 (2H, s), 5.27 (1 H, d, J = 16.1 Hz), 5.72 (1 H, d, J = 16.4 Hz), 7.07 (2 H, d, J = 2.63 Hz), 7.36-7.49 (7 H, m), 7.58 (1 H, s), 7.75-7.79 (4H, m), 8.05 (1 H, d, J = 9.4 Hz). 13C RMN (75.4 MHz, CDCI3): d 7.82, 13.28, 19.52, 22.86, 26.48, 31.52, 49.23, 66.25, 72.69, 97.25, 110.09, 1 17.57, 125.67, 126.57, 127.65, 127.81 , 130.02, 131.69, 131.97, 135.26, 143.51 , 145.05, 147.12, 149.55, 149.92, 154.73, 157.43, 173.72.
EJEMPLO 4 TBDPS-f 10)-(7-etil-10-hidroxicamptotecina)-(20)-Glv-Boc (Compuesto 6) A una solución a 0 °C de TBDPS-(10)-(7-etil-10-hidroxicamptotecina) (compuesto 5, 3.78 g, 5.99 mmol, 1 eq.) y Boc-Gly-OH (1.57 g, 8,99 mmol, 1.5 eq.) en 100 mL de DCM anhidro, se le agregó EDC (1 .72 g, 8.99 mmol, 1.5 eq.) y DMAP (329 mg, 2.69 mmol, 0.45 eq.). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C hasta que una HPLC mostró la desaparición completa del material inicial (aproximadamente 1 hora y 45 minutos). La capa orgánica se lavó con una solución de NaHCO3 al 0.5 % (2 x 50 mL), agua (1 x 50 mL), una solución de HCI 0.1 N (2 x 50 mL) y salmuera (1 x 50 mL); y se secó sobre MgS04. Después de filtración y evaporación al vacío, se obtuvieron 4.94 g de producto crudo (rendimiento cuantitativo). El sólido crudo se usó en la siguiente reacción sin mayor purificación. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 0.89 (3 H, t, J = 7.6 Hz), 0.96 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1 .18 (9H, s), 1.40 (9H, s), 2.07-2.29 (3H, m), 2.64 (2H, q, 7.5 Hz), 4.01 -4.22 (2H, m), 5.00 (1 H, br s), 5.01 (2H, s), 5.37 (1 H, d, J = 17.0 Hz), 5.66 (1 H, d, J = 17.0 Hz), 7.08 (1 H, d, J = 2.34 Hz), 7.16 (1 H, s), 7.37-7.50 (7 H, m), 7.77 (4H, d, J = 7.6 Hz), 8.05 (1 H, d, J = 9.4 Hz). 13C RMN (75.4 MHz, CDCI3): d 7.52, 13.30, 19.50, 22.86, 26.45, 28.21 , 31.64, 42.28, 49.14, 67.00, 76.65, 79.96, 95.31 , 1 10.13, 1 18.98, 125.75, 126.45, 127.68, 127.81 , 130.03, 131.54, 131 .92, 135.25, 143.65, 144.91 , 145.19, 147.08, 149.27, 154.75, 155.14, 157.10, 166.98, 169.17.
EJEMPLO 5 TBDPS-(10)-(7-etil-10-hidroxicamptotecina)-(20)-Glv»HCI f Compuesto 7) A una solución de TBDPS-(10)-(7-etil-10-hidroxicamptotecina)-(20)-Gly-Boc (compuesto 6, 1 g, 1.27 mmol) en 5 mL de dioxano anhidro, se le agregaron 5 mL de una solución de HCI 4 M en dioxano. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que una HPLC mostró la desaparición completa del material inicial (1 hora). La mezcla de reacción se agregó a 50 mL de éter etílico y el sólido resultante se filtró. El sólido se disolvió en 50 mL de DCM y se lavó con salmuera (el pH se ajustó a 2.5 agregando una solución saturada de NaHCOs). La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en 5 mL de DCM y se precipitó agregando 50 mL de éter etílico. La filtración produjo 770 mg (84% de rendimiento) de producto final. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 0.84 (3 H, t, J = 7.6 Hz), 1.05 (3 H, t, J = 7.3 Hz), 1.16 (9H, s), 2.15-2.30 (3H, m), 2.59 (2H, q, 7.6 Hz), 4.16 (1 H, d, J = 17.9 Hz), 4.26 (1 H, d, J = 17.9 Hz), 5.13 (2H, s), 5.46 (1 H, d, J = 17.0 Hz), 5.60 (1 H, d, J = 17.0 Hz), 7.1 1 (1 H, d, J = 2.34 Hz), 7.30 (1 H, s), 7.40-7.51 (6 H, m), 7.56 (1 H, dd, J = 2.34, 9.4 Hz), 7.77 (4H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.98 (1 H, d, J = 9.1 Hz). 13C RMN (75.4 MHz, CDCI3): d 8.09, 13.72, 20.26, 23.61 , 26.94, 31.83, 41.01 , 50.71 , 67.62, 79.51 , 97.03, 1 1 1.65, 1 19.69, 127.13, 128.97, 128.99, 129.1 1 , 131.43, 131.96, 133.00, 133.03,136.51 , 145.62, 145.81 , 147.24, 148.29, 150.58, 156.27, 158.68, 167.81 , 168.34.
EJEMPLO 6 PEG40k (4 brazos)-Gly-(20)-(7-etil-10-hidroxicamptotecina)-(10)-TBDPS (Compuesto 8) A una solución de PEG4UK (4 brazos)-COOH (compuesto 3, 1.4 g, 0.036 mmol, 1 eq.) en 14 mL de DCM anhidro, se le agregó TBDPS-(10)-(7-etil-10-hidroxicamptotecina)-(20)-GlyHCI (compuesto 7, 207 mg, 0.29 mmol, 2.0 eq. por sitio activo), DMAP (175 mg, 1.44 mmol, 10 eq.) y PPAC (0.85 mL de una solución al 50% en EtOAc, 1.44 mmol, 10 eq.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se evaporó al vacío. El residuo resultante se disolvió en DCM y el producto se precipitó con éter y se filtró. El residuo se recristalizó con DMF/IPA para obtener el producto (1.25 g). 13C RMN (75.4 MHz, CDCI3): d 7.45, 13.20, 19.39, 22.73, 26.42, 31.67, 40.21 , 49.01 , 66.83, 95.16, 1 10.02, 1 18.83, 125.58, 126.40, 127.53, 127.73, 129.96, 131.49, 131.76, 131.82, 135.12, 143.51 , 144.78, 145.13, 146.95, 149.21 , 154.61 , 156.92, 166.70, 168.46, 170.30.
EJEMPLO 7 PEG40k (4 brazos)-Glví20)-(7-etil-10-hidroxicamptotecina) (Compuesto 9) Al compuesto PEG40k (4 brazos)-Gly-(20)-(7-etil-10-hidroxicamptotecina)-(10)-TBDPS (compuesto 8, 1.25 g), se le agregó una solución de TBAF (122 mg, 0.46 mmol, 4 eq.) en una mezcla 1 :1 de THF y una solución de HCI 0.05 M (12.5 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y después se extrajo 2 veces con DCM. La fase orgánica combinada se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en 7 mL de DMF y se precipitó con 37 mL de IPA. El sólido se filtró y se lavó con IPA. La precipitación con DMF/IPA se repitió. Finalmente, el residuo se disolvió en 2.5 mL de DCM y se precipitó agregando 25 mL de éter. El sólido se filtró y se secó a 40 °C en un horno de vacío durante la noche (860 mg). 13C RMN (75.4 MHz, CDCI3): d 7.48, 13.52, 22.91 , 31.67, 40.22, 49.12, 66.95, 94.82, 105.03, 118.68, 122.54, 126.37, 128.20, 131.36, 142.92, 144.20, 144.98, 147.25, 148.29, 156.44, 156.98, 166.82, 168.49, 170.39. Estos datos de RMN no muestran señal de PEG-COOH, lo que indica que reaccionó todo el COOH. Se encontró que la carga, determinada por detección de fluorescencia, era de 3.9, lo que es consistente con una carga completa de la 7-etil-10-hidroxicamptotecina en cada una de las cuatro ramas del polímero. Corridas repetidas de estos experimentos a escala mucho más grande produjeron resultados consistentes.
Datos Biológicos EJEMPLO 8 Datos de toxicidad Se estudió la dosis máxima tolerada (DMT) de 7-etil-10-hidroxicamptotecina conjugada con PEG de cuatro brazos utilizando ratones sin pelo. Los ratones se monitorearon durante 14 días para determinar la mortalidad y los signos de enfermedad; los ratones fueron sacrificados cuando la pérdida de peso corporal fue >20% del peso corporal antes del tratamiento. El cuadro 1 muestra la dosis máxima tolerada del compuesto 9 administrado en una sola dosis y en dosis múltiples. Cada dosis de la administración múltiple se dio a los ratones cada tercer día durante 10 días, y los ratones se observaron otros 4 días, para un total de 14 días.
CUADRO 1 Datos de DMT en ratones sin pelo La DMT encontrada para PEG (4 brazos)-Gly-(7-etil-10- hidroxicamptotecina) (compuesto 9) fue de 30 mg/kg administrada como una sola dosis, y 10 mg/kg administrada como dosis múltiple (cada 2 días x 5).
EJEMPLO 9 Citotoxicidad en células de linfoma no Hodqkin La citotoxicidad provee una indicación de la potencia antitumoral in vitro de cada compuesto. La citotoxicidad ¡n vitro de PEG-Gly-(7-etil-10- hidroxicamptotecina) (compuesto 9) y CPT-1 1 se determinó usando una prueba de MTS. Se incubaron células con los fármacos durante 72 horas a 37 °C. Después de la incubación se agregó colorante MTS, y la formación de un producto coloreado (formazán) se midió a 490 nm. Los valores de Cl50 del compuesto 9 y CPT-1 1 indican que el compuesto 9 muestra una inhibición in vitro en las células de NHL probadas mucho más alta que CPT-1 1. La CI5o del compuesto 9 varió entre 2 nM y 20 nM en células de linfoma de Burkkit de Raji y Daudi, y fue aproximadamente de 30 a 50 veces más potente que CPT-1 1.
EJEMPLO 10 Metabolismo in vitro El metabolismo in vitro de conjugados de PEG-Gly-(7-etil-10-hidroxicamptotecina) (compuesto 9) se observó en hepatocitos de rata. El compuesto 9 se incubó con hepatocitos de rata durante 2 horas, pH 7.5, 37 °C. Como se muestra en la figura 1 , 7-etil-10-hidroxi-camptotecina y 7-etil-10-hidroxicamptotecina-glucurónido (7-etil-10-h¡droxicamptotecin-G), fueron los principales metabolitos identificados, lo que concuerda con la ruta metabólica conocida de 7-etil-10-hidroxicamptotecina in vivo.
EJEMPLO 11 Propiedades de los conjugados de PEG El cuadro 2 muestra la solubilidad de conjugados de PEG-(7-etil- 10-hidroxicamptotecina) en solución salina acuosa. El compuesto 9 mostró buena solubilidad, de hasta 4 mg/mL equivalentes de 7-etil-10- hidroxicamptotecina. En el plasma humano, la 7-etil-10-hidroxicamptotecina fue liberada establemente de los conjugados de PEG con un tiempo de duplicación de 22 a 52 minutos, y la liberación parece ser dependiente del pH y la concentración, como se describe en el siguiente ejemplo 12.
CUADRO 2 Propiedades de los conjugados de PEG-7-etil-10-hidroxicamptotecina a la 7-etil-10-hidroxicamptotecina es ¡nsoluble en sol. salina b Vida media del conjugado de PEG c Velocidad de formación de 7-etil-10-hidroxicamptotecina de los conjugados Los conjugados de PEG-Gly-7-etil-10-hidroxicamptotecina muestran buena estabilidad en solución salina y otros medios acuosos durante hasta 24 horas a temperatura ambiente.
EJEMPLO 12 Efectos de la concentración y el pH sobre la estabilidad La estabilidad acuosa y las propiedades de hidrólisis en plasma de rata y humano se monitorearon usando métodos de HPLC basados en UV. Los conjugados de PEG (4 brazos)-Gly-(7-etil-10-hidroxicamptotecina) (compuesto 9) se incubaron en cada muestra durante 5 minutos a temperatura ambiente. La estabilidad de los conjugados de PEG-7-etil- 0-hidroxicamptotecina en amortiguador fue dependiente del pH. La figura 2 muestra la estabilidad de PEG (4 brazos)-Gly-(7-etil-10-hidroxicamptotecina) en varias muestras. La figura 3 muestra que la velocidad de liberación de 7-etil- 0-hidroxicamptotecina de PEG-Gly-(7-etil-10-hidroxicamptotecina) aumenta al aumentar el pH.
EJEMPLO 13 Farmacocinética A ratones Balb/C sin tumor se les administró una sola inyección de conjugados de PEG (4 brazos)-Gly-(7-etil-10-hidroxicamptotecina), 20 mg/kg. En varios puntos de tiempo los ratones se sacrificaron y su plasma se analizó por medio de HPLC para determinar los conjugados intactos y la 7-etil-10-hidroxi-camptotecina liberada. Se hizo un análisis farmacocinético usando análisis no compartimental (WinNonlin). Los detalles se dan en el cuadro 3.
CUADRO 3 Datos farmacocinéticos Como se muestra en las figuras 4A-4B, la pegilación de 7-etil-10-hidroxicamptotecina permite una vida media en circulación prolongada y alta exposición al fármaco original 7-etil-10-hidrox¡camptotecina. Se observó circulación enterohepática de los conjugados de PEG (4 brazos)-Gly-(7-etil-10-hidroxicamptotecina). El perfil farmacocinético de PEG-Gly-(7-etil-10-hidroxicamptotecina) en los ratones fue bifásico, mostrando una fase rápida de distribución en el plasma durante las dos primeras horas, seguida por una vida media de eliminación terminal de 18-22 horas para el conjugado y una vida media de eliminación terminal concomitante de 18-26 horas para la 7-etil-10-hidroxicamptotecina. Adicionalmente, se investigaron los perfiles farmacocinéticos de PEG (4 brazos)-Gly-(7-etil-10-hidroxicamptotecina). En las ratas, se utilizaron dosis de 3, 10 y 30 mg/kg (en equivalentes de 7-etil-10-hidroxicamptotecina).
Los perfiles farmacocinéticos en las ratas fueron consistentes con los de los ratones. En las ratas, el PEG (4 brazos)-Gly-(7-etil-10-hidroxicamptotecina) mostró una depuración bifásica de la circulación, con una vida media de eliminación de 12-18 horas en las ratas. La 7-etil-10-hidroxicamptotecina liberada de los conjugados de PEG (4 brazos)-Gly-7-etil-10-hidroxicamptotecina tuvo una vida media aparente de eliminación de 21-22 horas. En las ratas, la concentración plasmática máxima (Cmax) y el área bajo la curva (ABC) aumentaron de manera dependiente de la dosis. La vida media aparente de la 7-etil-10-hidroxicamptotecina liberada de los conjugados de PEG (4 brazos)-Gly en ratones o ratas, es significativamente más grande que la vida media aparente reportada de 7-etil-10-hidroxicamptotecina liberada de CPT-1 1 ; y la exposición de 7-etil-10-hidroxicamptotecina liberada de PEG (4 brazos)-Gly-(7-etil-10-hidroxicamptotecina), es significativamente más alta que la exposición reportada de 7-etil-10-hidroxicamptotecina liberada de CPT-1 1. La depuración del compuesto original fue de 0.35 mL/h/kg en las ratas. El volumen de distribución en estado estable (Vss) estimado del compuesto original, fue de 5.49 mL/kg. La depuración de la 7-etil-10-hidroxicamptotecina liberada fue de 131 mL/h/kg en las ratas. El Vss estimado de la 7-etil-10-hidroxicamptotecina liberada, fue de 2384 mL/kg en las ratas . Tanto en ratones como en ratas se observó circulación enterohepática de la 7-etil-10-hidroxicamptotecina liberada.
EJEMPLO 14 Datos in vivo de la eficacia en el modelo de ratones con xenoinjerto de linfoma de Burkitt humano de Raji La eficacia antitumoral del compuesto 9 del ejemplo 7 se midió en ratones con xenoinjerto de linfoma de Burkitt de Raji. Se establecieron tumores de xenoinjerto diseminados en ratones SCID CB17 por inyección intravenosa de 2.5 x 106 células de linfoma de Burkitt humano (Raji). Después, los ratones se asignaron al azar a cada grupo de prueba (10 ratones por grupo). El día 1 se inyectaron por vía intravenosa 30 mg/kg de peso corporal del compuesto 9 como una sola dosis, en el grupo tratado con el compuesto 9. En los ratones tratados con CPT-1 1 , se inyectaron 60 mg/kg de peso corporal de CPT-1 1. La terapia se inició un día después de la inyección de las células. En el régimen de tratamiento múltiple se inyectaron por vía intravenosa 10 mg/kg del compuesto 9 y 40 mg/kg de CPT-1 1 , cada 2 días x 5 en cada grupo. El grupo de control recibió solución salina. En todos los aspectos, la cantidad de compuesto 9 administrado se basa en la cantidad de 7-etil-10-hidroxicamptotecina, no en la cantidad de conjugado polimérico administrado. Los animales se monitorearon diariamente observando los signos de enfermedad, cambios de conducta en general y supervivencia. También se monitoreó el peso corporal. Los ratones que tenían tumores que mostraron lesiones necróticas abiertas se sacrificaron. Por humanidad, también se sacrificaron los ratones que perdieron más de 20% de su peso corporal. En todos los grupos de tratamiento se monitoreó el crecimiento de tumor y la supervivencia de los ratones. Al término del estudio todos los ratones se sometieron a eutanasia por inhalación de CO2. Los resultados de la tasa de curación y el incremento de la supervivencia (IS) se indican en el cuadro 4.
CUADRO 4 Eficacias terapéuticas Los resultados muestran que los ratones tratados con el compuesto 9 tuvieron una tasa de curación de 50% con el tratamiento de una sola dosis. Los ratones tratados con el compuesto 9 mostraron 90% con el tratamiento de dosis múltiple. Ninguno de los ratones tratados con CPT-1 1 se curó, ni con una dosis ni con dosis múltiples. Para los fines de los ejemplos, se entiende que "curación" significa que no hay signos de tumor por observación general 100 días después de terminado el tratamiento. Los resultados indican que los compuestos aquí descritos tienen utilidad en el tratamiento de pacientes con linfomas no Hodgkin tales como el linfoma de Burkitt. Los resultados también indican que los compuestos descritos pueden ser una alternativa a la terapia basada en CPT-11.
EJEMPL0 15 Datos in vivo de la eficacia en el modelo de ratones con xenoinierto de linfoma de Burkitt humano de Daudi La eficacia antitumoral del compuesto 9 también se midió en ratones con xenoinjerto de linfoma de Burkitt de Daudi. Se establecieron tumores de xenoinjerto diseminados en ratones SCID CB17, inyectando por vía intravenosa 2.5 x 06 de células de linfoma de Burkitt humano (Daudi). Después, los ratones se asignaron al azar a cada grupo de prueba (10 ratones por grupo). Se inició una terapia temprana un día después de la inyección de células de tumor. El tratamiento retrasado se inició 7 días después de la inyección de células de tumor. En el grupo tratado con el compuesto 9 se inyectaron por vía intravenosa 30 mg/kg de peso corporal del compuesto 9 como una sola dosis, el día 1 (tratamiento temprano) o el día 7 (tratamiento retrasado). En los ratones tratados con CPT-11 , se inyectaron 60 mg/kg de peso corporal de CPT-11. El grupo de ratones de control recibió solución salina. Los animales se monitorearon diariamente para determinar los signos de enfermedad, cambios de conducta en general y supervivencia.
También se monitoreó el peso corporal. Los ratones que tenían tumores que mostraban lesiones necróticas abiertas se sacrificaron. Por humanidad, también se sacrificaron los ratones que perdieron más de 20% de peso corporal. En todos los grupos de tratamiento los ratones se monitorearon para determinar el crecimiento del tumor y la supervivencia. Al terminar el estudio todos los ratones se sometieron a eutanasia por inhalación de C02. Los resultados de la tasa de curación y el incremento de la supervivencia (IS) se muestran en el cuadro 5.
CUADRO 5 Eficacias terapéuticas En el grupo de tratamiento temprano con una dosis, los ratones tratados con el compuesto 9 tuvieron una tasa de curación de 100%. En el grupo de tratamiento retrasado de una dosis, los ratones tratados con el compuesto 9 también mostraron una tasa de curación de 90%. Ninguno de los ratones tratados con CPT-11 se curó. Los resultados indican que los compuestos aquí descritos tienen utilidad en el tratamiento de pacientes con linfomas no Hodgkin en varias etapas de los linfomas no Hodgkin.

Claims (1)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1 .- El uso de un compuesto de fórmula (I) para la preparación de un medicamento útil para el tratamiento de linfoma no Hodgkin en un mamífero en necesidad del mismo, en donde el compuesto de fórmula (I) comprende: en donde: R-i , R2, R3 y R4 son independientemente OH o (L)m-D; L es un enlazador bifuncional; D es m es 0 o un entero positivo; y n es un entero positivo; con la condición de que i > R2> R3 y 4 no sean todos OH; a un mamífero en necesidad del mismo. 2 - El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el medicamento está adaptado para ser administrable en una cantidad que varía de 0.3 mg/m2 de superficie corporal/dosis, a 90 mg/m2 de superficie corporal/dosis. 3. - El uso que se reclama en la reivindicación 2, en donde la cantidad varía de 0.9 mg/m2 de superficie corporal/dosis, a 30 mg/m2 de superficie corporal/dosis. 4. - El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el medicamento está adaptado para ser administrable de acuerdo con un protocolo de 1 mg/m2 de superficie corporal/dosis, a 16 mg/m2 de superficie corporal/dosis, administrada semanalmente durante tres semanas, seguidas por 1 semana sin tratamiento, y repitiendo el ciclo 3 veces aproximadamente. 5. - El uso que se reclama en la reivindicación 4, en donde el medicamento está adaptado para ser administrable en una cantidad que varía de 1.25 mg/m2 de superficie corporal/dosis, a 45 mg/m2 de superficie corporal/dosis, cada tres semanas. 6. - El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde L es un aminoácido o derivado de aminoácido, en donde el derivado de aminoácido se selecciona del grupo que consiste en: ácido 2-aminoadípico, ácido 3-aminoadípico, beta-alanina, ácido beta-aminopropiónico, ácido 2-aminobutírico, ácido 4-aminobutírico, ácido piperidínico, ácido 6-aminocaproico, ácido 2-aminoheptanoico, ácido 2-aminoisobutírico, ácido 3-aminoisobutírico, ácido 2-aminopimélico, ácido 2,4-aminobutíhco, desmosina, ácido 2,2-diaminopimélico, ácido 2,3-diaminopropiónico, n-etilglicina, N- etilasparagina, 3-hidroxiprolina, 4-hidroxiprolina, isodesmosina, alo-isoleucina, N-metilglicina, sarcosina, N-metil-isoleucina, 6-N-metil-lisina, N-metilvalina, norvalina, norleucina y ornitina. 7. - El uso que se reclama en la reivindicación 6, en donde L es glicina, alanina, metionina, o sarcosina. 8. - El uso que se reclama en la reivindicación 6, en donde L es glicina. 9. - El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde L se selecciona del grupo que consiste en: -[C(=0)]v(CR22R23)t-; [C(=0)]v(CR22R23)t-0-; -[C(=O)]v(CR22R23)t-NR26-; -[C(=0)]vO(CR22R23)t-; -[C(=0)]vO(CR22R23).0-; -[C(=0)]vO(CR22R23)tNR26-; -[C(=0)]vNR21(CR22R23)»-; -[C(=0)]vNR21(CR22R23)tO-; -[C(=0)]vNR21(CR22R23),NR26-; [C(=0)]V(CR22R230),-; -[C(=0)]v(CR22R230),(CR24R25)y-; -[C(=O)]vO(CR22R230)t(CR24R25)y-; [C(=0)]vNR2l(CR22R230)t(CR24R25)y-; -[C(=0)]v(CR22R230)t(CR24R25)yO-¡ - [C(=O)]v(CR22R23)t(CR24R250)y-; -[C(=O)]vO(CR22R230)t(CR24R25)yO-; [C(=0)]vO(CR22R23).(CR24R250)y-; -[C(=0)]vNR2i(CR22R230),(CR24R25)yO-; - [C(=0)]vNR2l(CR22R23)t(CR24R250)y-¡ -[C(=O)]v(CR22R23)tO-(CR28R29)t'-; -[C(=O)]v(CR22R23)tNR26-(CR28 29)r; -[C(=O)]v(CR22R23)tS-(CR28R29)r; [C(=O)]vO(CR22R23)tO-(CR28R29)r; -[C(=0)]vO(CR22R23)tNR26-(CR28R29),-; -[C(=O)]vO(CR22R23),S-(CR28R29)r; -[C(=O)]vNR21(CR22R23)tO-(CR28R29)r; -[C(=0)]vNR21(CR22R23)tNR26-(CR28R29)r; (CR28R29)r-; -[C(=0)]V(CR22R23CR28R290),NR26-; -[C(=0)]v(CR22R23CR28R290),- ; -[C(=0)]vO(CR22R23CR28R290),NR26-; -[C(=0)]vO(CR22R23CR28R290)r¡ -[C(=0)]vNR2l(CR22R23CR28R290),NR26-; -[C(=0)]vNR2l(CR22R23CR28R290)t-; - (CR24R25)y-; -[C(=0)]vNR2l(CR22R23CR28R290),(CR24R25)y-; -[C(=0)]v-(CR22R23CR28R290)t(CR24R25)yO-; -[C(=0)]v(CR22R23)t-(CR24R25CR28R290)y-; -[C(=O)]v(CR22R23)t(CR24R25CR28R290)yNR26-; -[C(=0)]vO(CR22R23CR28R290)r (CR24R25)yO-; -[C(=0)]vO(CR22R23),-(CR24R25CR28R290)y-; -[C(=0)]v0- (CR22R23)t(CR24CR25CR28 290)yNR26-¡ -[C(=0)]vNR2l(CR22R23CR28R290)r (CR24R25)yO-; -[C(=0)]vNR2l(CR22R23).-(CR24R25CR28R290)y-; -[C( = 0)]VNR21-(CR22R23)t(CR24R25CR28R290)yNR26-l R27 -[C(=0)]vO(CR22R23)y-^^^(CR24R25)tNR26- ^ R27 -[C(=0)]vO(CR22R23)y-^^-(CR24R25)tO- , R27 -[C(=0)]vNR21(CR22R23)y^^^^(CR24R25)tO- en donde: R21-R29 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, amino, amino sustituido, azido, carboxi, ciano, halógeno, hidroxilo, nitro, éter de sililo, sulfonilo, mercapto, alquilmercapto de Ci-6, arilmercapto, arilmercapto sustituido, alquiltio de Ci-6 sustituido, alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, alquilo ramificado de 03.19, cicloalquilo de C3-8, alquilo de d-6 sustituido, alquenilo de C2-6 sustituido, alquinilo de C2-6 sustituido, cicloalquilo de C3-8 sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroalquilo de Ci-6, heteroalquilo de Ci-6 sustituido, alcoxi de C-1-6, ariloxi, heteroalcoxi de d-6, heteroariloxi, alcanoilo de C2-6, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo de C2-6, ariloxicarbonilo, alcanoiloxi de C2-6, arilcarboniloxi, alcanoilo de C2-e sustituido, arilcarbonilo sustituido, alcanoiloxi de C2-6 sustituido, ariloxicarbonilo sustituido, alcanoiloxi de C2-6 sustituido, y arilcarboniloxi sustituido; (t), (f) y (y) se seleccionan independientemente de cero o un entero positivo; y (v) es 0 o 1. 10. - El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde m es de 1 a 10. 1 1. - El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde m es
1. 12.- El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde n es de 28 a 341. 13. - El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde n es de 114 a 227. 14. - El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde n es 227. 15. - El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en: 54 16.- El uso que se reclama en la reivindicación 1, en donde el compuesto es: 17.- El uso de un compuesto de fórmula (II) para la preparación de un medicamento para el tratamiento del linfoma no Hodgkin en un mamífero en necesidad del mismo, en donde el compuesto de fórmula (II) comprende: en donde el medicamento está adaptado para ser administrable en una cantidad que varía de 0.3 mg/m2 de superficie corporal/dosis, a 90 mg/m2 de superficie corporal/dosis; y n es aproximadamente 227. 18. - El uso que se reclama en la reivindicación 17, en donde el medicamento está adaptado para ser administrable en una cantidad que varía de 0.9 mg/m2 de superficie corporal/dosis, a 30 mg/m2 de superficie corporal/dosis. 19. - El uso que se reclama en la reivindicación 17, en donde el medicamento está adaptado para ser administrable de acuerdo con un protocolo de 1 mg/m2 de superficie corporal/dosis, a 16 mg/m2 de superficie corporal/dosis, administrada semanalmente durante tres semanas, seguidas por 1 semana sin tratamiento, y repitiendo el ciclo 3 veces aproximadamente. 20.- El uso que se reclama en la reivindicación 19, en donde el medicamento está adaptado para ser administrabie en una cantidad que varía de 1.25 mg/m2 de superficie corporal/dosis, a 45 mg/m2 de superficie corporal/dosis, cada tres semanas.
MX2009002853A 2006-09-15 2007-08-17 Tratamiento de linfomas no hodgkin con conjugados polimericos de multibrazo de 7-etil-10-hidroxicamptotecina. MX2009002853A (es)

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Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7462627B2 (en) * 2006-02-09 2008-12-09 Enzon Pharmaceuticals, Inc. Multi-arm polymeric conjugates of 7-ethyl-10-hydroxycamptothecin for treatment of breast, colorectal, pancreatic, ovarian and lung cancers
US7671067B2 (en) * 2006-02-09 2010-03-02 Enzon Pharmaceuticals, Inc. Treatment of non-hodgkin's lymphomas with multi-arm polymeric conjugates of 7-ethyl-10-hydroxycamtothecin
RU2009133793A (ru) * 2007-02-09 2011-03-20 Энзон Фармасьютикалз, Инк. (Us) Лечение резистентных или невосприимчивых форм рака конъюгатами 7-этил-10-гидроксикампотецина с множеством ответвлений цепи
CA2732508C (en) 2008-08-11 2016-03-15 Nektar Therapeutics Multi-arm polymeric alkanoate conjugates
WO2010025337A1 (en) * 2008-08-29 2010-03-04 Enzon Pharmaceuticals, Inc. Method of treating ras associated cancer
ES2744975T3 (es) 2008-09-23 2020-02-27 Nektar Therapeutics Método de dosificación metronómica con profármacos de camptotecina (p. ej. PEG-Irinotecán)
AU2009307922A1 (en) * 2008-10-21 2010-04-29 Enzon Pharmaceuticals, Inc. Treatment of neuroblastoma with multi-arm polymeric conjugates of 7-ethyl-10-hydroxycamptothecin
EP2427176A4 (en) * 2009-05-04 2014-03-19 Intezyne Technologies Inc POLYMERIC MICELLES CONTAINING SN-38 FOR USE IN THE TREATMENT OF CANCER
BR112012001395A2 (pt) * 2009-07-22 2019-09-24 Enzon Pharmaceuticals Inc metodo para tratar um câncer her2 positivo em um mamifero metodo para aumentar os efetivos de antagonistas do receptor her2 em um mamifero apresentando um cancêr her2 positivo metodo para inibir o crescimento ou proliferação de células her2 positivas em um mamifero
US9226969B2 (en) 2009-11-18 2016-01-05 Nektar Therapeutics Salt form of a multi-arm polymer-drug conjugate
US10894087B2 (en) 2010-12-22 2021-01-19 Nektar Therapeutics Multi-arm polymeric prodrug conjugates of cabazitaxel-based compounds
WO2012088422A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Nektar Therapeutics Multi-arm polymeric prodrug conjugates of taxane-based compounds
ES2759905T3 (es) 2013-10-04 2020-05-12 Prolynx Llc Conjugados de liberación lenta de SN-38
CN104650342B (zh) * 2013-11-18 2018-07-10 江苏豪森药业集团有限公司 多支链聚合药物前体及其应用
CN108727582B (zh) * 2017-04-21 2021-11-05 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 靶向抗癌偶联物
US20200360545A1 (en) 2018-01-12 2020-11-19 Prolynx Llc Protocol for minimizing toxicity of combination dosages and imaging agent for verification
CN110577550A (zh) * 2018-06-08 2019-12-17 遵义医学院 喜树碱-甘氨酸-去甲斑蝥素结合物及其应用
WO2022035843A1 (en) * 2020-08-12 2022-02-17 Nanomedicine Innovation Center, Llc Topoisomerase inhibitors
CN116406301A (zh) 2020-09-28 2023-07-07 生物医药研究基金会机构(Irb巴塞罗那) 可用于治疗癌症的sn38肽缀合物
WO2023095741A1 (ja) * 2021-11-25 2023-06-01 日油株式会社 医療用４分岐型水溶性ポリマー
WO2023186822A1 (en) 2022-03-28 2023-10-05 Hospital Sant Joan De Deu Peptidic water-soluble delivery system of anticancer drugs

Family Cites Families (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4473692A (en) * 1981-09-04 1984-09-25 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha Camptothecin derivatives and process for preparing same
US4943579A (en) * 1987-10-06 1990-07-24 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Water soluble prodrugs of camptothecin
WO1993024476A1 (en) * 1992-06-04 1993-12-09 Clover Consolidated, Limited Water-soluble polymeric carriers for drug delivery
US5614549A (en) * 1992-08-21 1997-03-25 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US5965566A (en) * 1993-10-20 1999-10-12 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US5840900A (en) * 1993-10-20 1998-11-24 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US5880131A (en) 1993-10-20 1999-03-09 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US5605976A (en) * 1995-05-15 1997-02-25 Enzon, Inc. Method of preparing polyalkylene oxide carboxylic acids
US5919455A (en) 1993-10-27 1999-07-06 Enzon, Inc. Non-antigenic branched polymer conjugates
US5730990A (en) * 1994-06-24 1998-03-24 Enzon, Inc. Non-antigenic amine derived polymers and polymer conjugates
US5736156A (en) * 1995-03-22 1998-04-07 The Ohio State University Liposomal anf micellular stabilization of camptothecin drugs
IL117684A (en) * 1995-04-07 2002-02-10 Pharmacia & Upjohn Inc Intermediates and Process for Production of History of Kempotocin (CPT-11) and Related Compounds
US5726181A (en) * 1995-06-05 1998-03-10 Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. Formulations and compositions of poorly water soluble camptothecin derivatives
SG50747A1 (en) 1995-08-02 1998-07-20 Tanabe Seiyaku Co Comptothecin derivatives
JPH10168373A (ja) * 1996-12-12 1998-06-23 Fuji Xerox Co Ltd インクジェット記録用インク及びそれを用いる記録方法
JP3855344B2 (ja) * 1997-02-19 2006-12-06 日本油脂株式会社 ポリオキシアルキレンカルボン酸の製造方法
US6011042A (en) * 1997-10-10 2000-01-04 Enzon, Inc. Acyl polymeric derivatives of aromatic hydroxyl-containing compounds
US6111107A (en) * 1997-11-20 2000-08-29 Enzon, Inc. High yield method for stereoselective acylation of tertiary alcohols
US6624142B2 (en) 1997-12-30 2003-09-23 Enzon, Inc. Trimethyl lock based tetrapartate prodrugs
US6153655A (en) * 1998-04-17 2000-11-28 Enzon, Inc. Terminally-branched polymeric linkers and polymeric conjugates containing the same
US6897200B1 (en) * 1998-10-14 2005-05-24 University Of Kentucky Research Foundation Oligonucleotide delivery systems for camptothecins
JP2002534098A (ja) * 1999-01-06 2002-10-15 コーネル リサーチ ファンデーション インク． ゲノムシークエンシングにおける単一ヌクレオチドの多型の加速度的な同定およびクローンの整列化
US6723338B1 (en) * 1999-04-01 2004-04-20 Inex Pharmaceuticals Corporation Compositions and methods for treating lymphoma
US6316462B1 (en) * 1999-04-09 2001-11-13 Schering Corporation Methods of inducing cancer cell death and tumor regression
AU772074B2 (en) 1999-04-28 2004-04-08 Vectramed, Inc. Enzymatically activated polymeric drug conjugates
AU4564200A (en) * 1999-04-29 2000-11-17 Aventis Pharma S.A. Method for treating cancer using camptothecin derivatives and 5-fluorouracil
EP1466627A1 (en) * 1999-10-12 2004-10-13 Cell Therapeutics, Inc. Polyglutamate camptothecin conjugates
DK1259562T3 (da) * 1999-12-22 2006-04-18 Nektar Therapeutics Al Corp Sterisk hindrede derivater af vandoplöselige polymerer
US20040009229A1 (en) * 2000-01-05 2004-01-15 Unger Evan Charles Stabilized nanoparticle formulations of camptotheca derivatives
WO2001051494A1 (en) * 2000-01-12 2001-07-19 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
AU2001257577A1 (en) * 2000-02-28 2001-09-03 Shearwater Corporation Water-soluble polymer conjugates of artelinic acid
US6548488B2 (en) 2000-03-17 2003-04-15 Aventis Pharma S.A. Composition comprising camptothecin or a camptothecin derivative and an alkylating agent for the treatment of cancer
BR0109272A (pt) * 2000-03-17 2004-06-29 Cell Therapeutics Inc Agentes conjugados terapêuticos de ácido poliglutâmico, métodos para suas preparações e usos
US6756037B2 (en) * 2000-03-31 2004-06-29 Enzon, Inc. Polymer conjugates of biologically active agents and extension moieties for facilitating conjugation of biologically active agents to polymeric terminal groups
US6629995B1 (en) 2000-03-31 2003-10-07 Super Gen, Inc. Camptothecin conjugates
US20020182172A1 (en) * 2000-11-30 2002-12-05 Shearwater Corporation Water-soluble polymer conjugates of triazine derivatives
US20020123401A1 (en) * 2001-03-02 2002-09-05 Henry Rassem Ragheb Combination starter-generator
US20020182272A1 (en) * 2001-05-30 2002-12-05 Bruce Halstead Methods of treatment of HIV-associated conditions
JP4123856B2 (ja) * 2001-07-31 2008-07-23 日油株式会社 生体関連物質の修飾剤およびポリオキシアルキレン誘導体の製造方法
WO2003033525A1 (en) 2001-10-12 2003-04-24 Debio Recherche Pharmacuetique S.A. Amino-substituted camptothecin polymer derivatives and use of the same for the manufacture of a medicament
CA2463580A1 (en) 2001-10-29 2003-05-08 Michael David Bentley Polymer conjugates of protein kinase c inhibitors
ATE359829T1 (de) 2001-10-30 2007-05-15 Nektar Therapeutics Al Corp Wasserlösliche polymerkonjugate von retinoesäure
US6608076B1 (en) * 2002-05-16 2003-08-19 Enzon, Inc. Camptothecin derivatives and polymeric conjugates thereof
BR0312685A (pt) * 2002-06-06 2005-09-06 Univ Washington Métodos de utilização de compostos do tipo artemisinina para prevenir ou retardar o aparecimento de cancêr
CA2497792C (en) * 2002-09-06 2014-08-05 Insert Therapeutics, Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutics delivery
US6649778B1 (en) * 2002-09-20 2003-11-18 Enzon, Inc. Methods of preparing amino acid taxane derivatives and polymer conjugates containing the same
US7879868B2 (en) * 2002-10-11 2011-02-01 Novartis Ag Use of imatinib (glivec,sti-571) to inhibit breast cancer resistance protein (BCRP)-mediated resistance to therapeutic agents
KR20140067141A (ko) * 2002-12-16 2014-06-03 글로브이뮨 면역 요법으로서의 효모계 백신
EP1578843B1 (en) 2002-12-31 2008-07-09 Nektar Therapeutics Al, Corporation Methods for the formation of hydrogels using thiosulfonate compositions and uses thereof
US20040247624A1 (en) * 2003-06-05 2004-12-09 Unger Evan Charles Methods of making pharmaceutical formulations for the delivery of drugs having low aqueous solubility
US8394365B2 (en) * 2003-09-17 2013-03-12 Nektar Therapeutics Multi-arm polymer prodrugs
KR20120073370A (ko) * 2003-09-17 2012-07-04 넥타르 테라퓨틱스 다분지형 고분자 전구약물
US20050214250A1 (en) 2003-11-06 2005-09-29 Harris J M Method of preparing carboxylic acid functionalized polymers
CN101132812A (zh) * 2004-03-15 2008-02-27 阿拉巴马耐科塔医药公司 Hiv进入抑制剂的聚合物基组合物和结合物
CA2561111A1 (en) * 2004-03-26 2005-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Biomarkers and methods for determining sensitivity to epidermal growth factor receptor modulators in non-small cell lung cancer
WO2007031091A2 (en) 2005-09-15 2007-03-22 Santaris Pharma A/S Rna antagonist compounds for the modulation of p21 ras expression
US7989554B2 (en) 2006-01-10 2011-08-02 Enzon Pharmaceuticals, Inc. Reacting polyalkylene oxide with base, tertiary alkyl haloacetate, then acid to prepare polyalkylene oxide carboxylic acid
US7671067B2 (en) * 2006-02-09 2010-03-02 Enzon Pharmaceuticals, Inc. Treatment of non-hodgkin's lymphomas with multi-arm polymeric conjugates of 7-ethyl-10-hydroxycamtothecin
US7462627B2 (en) * 2006-02-09 2008-12-09 Enzon Pharmaceuticals, Inc. Multi-arm polymeric conjugates of 7-ethyl-10-hydroxycamptothecin for treatment of breast, colorectal, pancreatic, ovarian and lung cancers
MX2008010303A (es) * 2006-02-09 2009-03-05 Enzon Pharmaceuticals Inc Conjugados polimericos multi brazos de 7-etil-10-hidroxicamptoteci na para el tratamiento de canceres de mama, colorrectal, pancreatico, ovarico y de pulmon.
RU2009133793A (ru) * 2007-02-09 2011-03-20 Энзон Фармасьютикалз, Инк. (Us) Лечение резистентных или невосприимчивых форм рака конъюгатами 7-этил-10-гидроксикампотецина с множеством ответвлений цепи

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