MX2009002555A

MX2009002555A - Sulfonas ciclicas utiles como intercambiadores de socio-calcio mitocondriales.

Info

Publication number: MX2009002555A
Application number: MX2009002555A
Authority: MX
Inventors: Samuel Hintermann; Michele Chiesi
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2006-09-08
Filing date: 2007-09-07
Publication date: 2009-03-20
Also published as: RU2009112724A; CN101511804A; US20090281077A1; KR20090049062A; EP2069319A1; WO2008028958A1; JP2010502680A; CA2661975A1; AU2007293674A1; BRPI0716842A2

Abstract

La invención se refiere a novedosos compuestos heterocíclicos de la fórmula (I), en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido, a su preparación, a su uso como medicamentos y a medicamentos comprendiendo los mismos. (ver fórmula I).

Description

SULFONAS CICLICAS UTILES COMO INTERCAMBI ADORES DE SOCIO-CALCIO MITOCONDRIALES La presente invención se refiere a compuestos heterociclicos novedosos, a su preparación, a su uso como medicamentos y a medicamentos que comprenden los mismos. De manera más particular, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido. Por ejemplo, a causa del átomo de carbono asimétrico presente en un compuesto de la fórmula I, un compuesto de la fórmula I puede existir en forma ópticamente activa pura o en la forma de una mezcla de isómeros ópticos, por ejemplo, en la forma de una mezcla racémica. Todos esos isómeros ópticos puros y todas sus mezclas, incluyendo las mezclas racémicas, son parte de la presente invención. Un compuesto de la fórmula I puede existir en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido. Todos esos compuestos libres y sales son parte de la presente invención. Un compuesto de la fórmula I puede existir en forma tautomérica. Todos esos tautómeros son parte de la presente invención. En modalidades especialmente preferidas, la invención se refiere a uno o más de uno de los compuestos de la fórmula I mencionada en los Ejemplos, en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido. En un aspecto adicional, la invención se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula I, en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido, comprendiendo los pasos de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido, con un agente oxidante, opcionalmente seguido por el corte de cualquier grupo o grupos protectores opcionalmente presentes, y de recuperar un compuesto así obtenible de la fórmula I en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido. Los pasos de proceso pueden ser efectuados de acuerdo con métodos convencionales, por ejemplo, como se describe en los Ejemplos. Como agente oxidante en el paso oxidante puede ser usado, por ejemplo, ozono, un derivado de dioxirano, tal como dimetildioxirano, una sal de piridinio oxidante, tal como clorocromato de piridinio, un peróxido, tal como H202 o ter-butilhidroperóxido, un perácido inorgánica o una sal del mismo, tal como KHS05, una composición comprendiendo un perácido inorgánico o una sal del mismo, tal como OXONE®, o un perácido orgánico, tal como ácido peracético o ácido meta-cloroperbenzoico. El paso oxidante puede ser realizado en la presencia de un solvente, el cual es de preferencia inerte bajo las condiciones de reacción empleadas. El corte de un grupo protector puede ser realizado de acuerdo con procedimientos conocidos. La elaboración de una mezcla de reacción y la purificación de un compuesto de la fórmula I así obtenible puede realizarse de acuerdo con procedimientos conocidos. Una sal de adición de ácido de un compuesto de la fórmula I puede producirse a partir de la base libre correspondiente en una manera conocida y vice-versa. Los materiales de inicio de la fórmula II son conocidos o pueden ser preparados de acuerdo con procedimientos convencionales iniciando a partir de compuestos conocidos. Un compuesto de la fórmula I también pueden prepararse mediante procesos convencionales adicionales, dichos procesos son aspectos adicionales de la invención. Los compuestos de la fórmula I y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, referidas de aquí en adelante como "agentes de la invención", exhiben propiedades farmacológicas valiosas cuando se prueban in vitro y en animales, y por lo tanto son útiles como medicamentos. Los agentes de la invención son inhibidores del intercambiador de sodio-calcio mitocondriales (mNCE), el cual es un componente importante de la Ca-homeostasis mitocondrial en tejidos excitables. Por lo tanto, los agentes de la invención pueden ser usados para el tratamiento y/o prevención de desórdenes o enfermedades influenciadas por el mal funcionamiento de la capacidad de manejo de CA mitocondrial. Los agentes de la invención son útiles, por lo tanto, por ejemplo, para el tratamiento y/o prevención de desórdenes o enfermedades neurológicos, vasculares o metabólicos, tales como enfermedades neurodegenerativas, por ejemplo, enfermedad de Parkinson (PD), enfermedad de Alzheimer (AD), enfermedad de Huntington, esclerosis múltiple (MS), síndrome de Down, deterioro de memoria, deterioro cognitivo, demencia, degeneración neuronal, inflamación de cerebro, miastenia gravis, trauma nervioso, trauma de cerebro, parálisis supranuclear progresiva, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), síndrome similar a esclerosis lateral amiotrófica (ALS), envejecimiento, síndrome de neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON), síndrome de Leigh, encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica y síndrome de episodios similares a apopeljía (MELAS), síndrome de necrosis estriatal bilateral familiar (FBSN), retraso de crecimiento, aminoaciduria, acidosis láctica y síndrome de muerte temprana (GRACILE), epilepsia mioclónica con síndrome de fibras rojas rasgadas (MERRF), neuropatía, ataxia y síndrome de retinitis pigmentosa (NARP), síndrome de oftalmoplegia externa progresía (PEO), síndrome de Kearns-Sayre (KS), síndrome de muerte infantil repentina (SID), atrofia óptica dominante, síndrome de supresión de mtDNA (MD), síndrome de Barth, encefalomiopatía neurogastrointestinal mitocondriai, síndrome de Mohr-Tranebjaerg, ataxia de Friedreich, enfermedad de Wilson, condiciones patológicas siguiendo el daño de reperfusión por isquemia (tal como isquemia cardíaca o apoplejía), condiciones patológicas siguiendo ataques epilépticos, enfermedad de Niemann-Pick tipo C, diabetes (tal como diabetes tipo 1, diabetes tipo 2 o diabetes de inicio juvenil) o aterosclerosis. Para las indicaciones antes mencionadas, la dosificación apropiada de un agente de la invención variará por supuesto dependiendo de, por ejemplo, el compuesto empleado, el huésped, el modo de administración o la naturaleza y severidad de la condición siendo tratada y/o prevenida. Sin embargo, en general, resultados satisfactorios en animales son iniciados para ser obtenidos a una dosificación diaria de un agente de la invención desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 100, de preferencia desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 50, mg/kg de peso corporal animal. En mamíferos más grandes, por ejemplo, humanos, una dosificación diaria indicada está en el rango desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 2000, de preferencia desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 200, mg de un agente de la invención convenientemente administrado, por ejemplo, en dosis divididas de hasta cuatro veces al día o en forma de liberación sostenida. El agente de la invención puede ser administrado mediante una ruta convencional, en particular de manera enteral, o de preferencia oral, por ejemplo en la forma de tabletas o cápsulas, o de manera parenteral, por ejemplo, en la forma de soluciones o suspensiones inyectables. De acuerdo con lo anterior, la presente invención también proporciona un agente de la invención para usarse como un medicamento, por ejemplo, para el tratamiento y/o prevención de desórdenes o enfermedades influenciados por el mal funcionamiento de la capacidad de manejo de Ca mitocondrial. La presente invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende un agente de la invención en asociación con al menos un portador o diluyente farmacéutico. Tales composiciones pueden ser fabricadas en manera convencional. Las formas de dosificación de unidad contiene, por ejemplo, desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 1000, de preferencia desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 500, mg de un agente de la invención. Un agente de la invención puede ser administrado solo o como una combinación con al menos otro agente farmacéutico, dicha combinación es efectiva en el tratamiento y/o prevención de condiciones mencionadas antes. La combinación farmacéutica puede estar en la forma de una forma de dosificación de unidad, según la cual cada dosificación de unidad comprenderá una cantidad predeterminada de los componentes activos, en mezcla con portadores o diluyentes farmacéuticos adecuados. De manera alternativa, la combinación puede estar en la forma de un paquete conteniendo los componentes activos por separado, por ejemplo, un paquete o dispositivo dispensador adaptado para la administración concomitante o separada de los agentes activos, en donde estos agentes están dispuestos por separado. Más aún, la presente invención proporciona el uso de un agente de la invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de desórdenes o enfermedades influenciados por el mal funcionamiento de la capacidad de manejo de Ca mitocondrial en un sujeto en necesidad de tal tratamiento y/o prevención, que comprende administrar a tal sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente de la invención. Los siguientes Ejemplos ilustran la invención pero no la limitan.

EJEMPLOS Abreviaturas BSA albúmina de suero bovino DMSO dimetilsulfóxido EDTA ácido etilendiaminotetraacético h hora(s) Hepes ácido 2-[4-(2-hidroxietil)-1 -piperazinoj-etanosulfónico H-NMR espectrometría de resonancia magnética nuclear de protones min minuto(s) MS espectrometría de masas rt temperatura ambiente s segundo(s) Tris hidrocloruro de a,a,a-tris-(hidroximetil)-metilamina Ejemplo 1 : 2-cloro-9-(2-clorofenil)-8,8-dioxo-5,7,8,9-tetrahidro-8lambda*6*-tia-5-aza-benzociclohepten-6-ona A una solución agitada de 2-cloro-9-(2-clorofenil)-5,9-dihidro-8-tia-5-aza-benzociclohepten-6-ona (200 mg, 0.62 mmol) en diclorometano (5 mi) ácido meta-cloroperbenzoico (319 mg, 0.93 mmol) se adiciona a rt. Después de 45 min, la mezcla es tomada en diclorometano, lavada con solución de Na2S203 saturada y con solución de Na2C03 saturada, secada sobre Na2S04 y concentrada. El residuo es recristalizado a partir de metanol/dicloroetano (5 mi / 1 mi) produciendo el compuesto de título en la forma de un sólido blanco. H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 4.27 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 13.3 Hz, 1H); 5.96 (s, 1H), 7.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.58 - 7.72 (m, 4H), 8.27 (dd, J = 7.8 Hz y 1.6 Hz, 1H). MS: M + MH4]+ = 372.9, 374.9.

Ejemplo 2: Aislamiento de mitocondrias de cerebro de rata El método es adaptado del método de Rosenthal et al. [J. Creb.

Blood Flow Metab., 7, 752 - 758 (1987)].

Soluciones MSH+= 225 mM manitol, 75 mM sacarosa, 5 mM Hepes, 0.5 mM EDTA, 1 mg/ml de BAS (esencialmente libre de ácido graso libre); pH final = 7.3.

MSH-= Igual a MSH + , pero sin EDTA. Solución de Nagarse: 5 mg de nagarse (proteasa bacteriana tipo XXIV de Sigma, St. Louis, US, catálogo # P-8038) disueltos en 1 mi de MSH + . Solución de digitonina: 10% p/v en DMSO.

Procedimiento El procedimiento completo es realizado en hielo. Remover el cerebro completo de la rata (1 cerebro = 2 g). Adicionar el tejido en piezas pequeñas usando tijeras y lavar el tejido 2 veces con MSH + . Transferir el tejido en un homogeneizador Dounce de 20 mi y se fijó el nivel hasta aproximadamente 9 mi con MSH + . Adicionar 1 mi de solución Nagarse recién hecha. Homogeneizar (6 golpes con una mano de mortera suelta y 6 golpes con una mano de mortero ajustada). Adicionar MSH+ para hacer aproximadamente 30 ml/cerebro y centrifugar a 2000 g/3 min. Mantener el sobrenadante. Resuspender la pella en aproximadamente 30 mi de MSH+ y centrifugar nuevamente a 2000 g/30 min. Depositar los sobrenadantes y centrifugar a 12000 g/8 min. Suspender la pella (compuesta principalmente de mitocondrias y sinaptosomas) en 20 mi de MSH+/cerebro. Adicionar 20 µ? de solución de digitonina e incubar durante 2 min en hielo. Centrifugar a 12000g/10 min. Resuspender la pella en 10 mi de MSH- y centrifugar a 12000 g/10 min. Resuspender la pella final en 1.5 mi de MSH-/cerebro. La concentración de proteína es determinada usando el ensayo de Pierce BCA (Pierce, Rockford IL, US). Un rendimiento normal es 10-15 mg de proteína mitocondrial/cerebro de rata (es decir, la suspensión mitocondrial es aproximadamente 8 mg/ml). Las mitocondrias son mantenidas en hielo y son usadas dentro de 2-3 h.

Ejemplo 3: Medición del intercambiador de Na-Ca de mitocondria de cerebro de rata El método es básicamente como se describe por Chiesi et al. [Biochem. Pharmacol., 37, 4399-4403 (1988)] y adaptado a un formato de placa de microtítulo.

Medio de incubación 120 mM KCI, 20 mM Tris (pH = 7.4), 5 µ? rotenone, 10 mM K-succinato, 1 µ? Oregon Green (de Molecular Probes).

Procedimiento En un experimento normal, se usan places de microtítulo de 96 cavidades (fondo plano). El experimento es realizado a rt. Distribuir en una placa de 96 cavidades 5 µ?/cavidad de 2 µ? rojo de rutenio [en 120 mM KCI y 20 mM Tris (pH = 7.4)] y los compuestos (en DMSO) a ser analizados (1 µ?/cavidad). Los controles reciben la misma cantidad de vehículo. Preparar la suspensión mitocondrial (30 µ? de mitocondrias de cerebro recién preparadas son diluidos en 1 mi de medio de incubación). Después de 4 min, cuando las mitocondrias energizadas han acumulado todo el Ca endógeno y contaminante, 90 µ?/cavidad de suspensión mitocondrial son distribuidos a las cavidades de la placa de microtítulo, la cual es colocada entonces en un fluorímetro equipado con una jeringa. La jeringa es llenada con 200 mM NaCI, y el fluorímetro es programado para entregar 10 µ?/cavidad (concentración final:20 mM) de la jeringa y hacer 20 mediciones (una vez cada 3 s). Medir la liberación de Ca inducida por la adición de Na al monitorear la fluorescencia de Oregon Green (monocromadores de 485 nm y 538 nm para excitación y emisión, respectivamente).

Análisis de datos La evaluación de las curvas de eflujo de Ca que decaen exponencialmente se hace al ajustar y calcular las velocidades de decaimiento inicial. Para valorar la eficacia de un compuesto, las curvas de dependencia de concentración de velocidades de eflujo de Ca se ajustan usando la ecuación de Levenber/Marqwardt para obtener los valores de IC50. Los agentes de la invención muestran valores de IC50 por debajo de 20 µ? en esta prueba. De manera específica, el agente de la invención descrito en el Ejemplo 1 muestra un valor de IC50 de 3.8 µ? en esta prueba.

Claims

REIVINDICACIONES

1. compuesto de la fórmula en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido.

2. Un proceso para la preparación de un compuesto como se define en la reivindicación 1 de la fórmula I, en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido, comprendiendo los pasos de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido, con un agente oxidante, seguido opcionalmente por el corte de cualquier grupo o grupos protectores opcionalmente presentes, y de recuperar un compuesto así obtenible de la fórmula I en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido.

3. Un compuesto como se define en la reivindicación 1, en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, para uso como un medicamento.

4. Un compuesto como se define en la reivindicación 1, en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento y/o prevención de desórdenes y enfermedades influenciadas por el mal funcionamiento de la capacidad de manejo de Ca mitocondrial.

5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en la reivindicación 1, en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, como ingrediente activo y un portador o diluyente farmacéutico.

6. El uso de un compuesto como se define en la reivindicación 1, en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, como un medicamento para el tratamiento y/o prevención de desórdenes y enfermedades influenciadas por el mal funcionamiento de la capacidad de manejo de Ca mitocondrial.

7. El uso de un compuesto como se define en la reivindicación 1, en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de desórdenes y enfermedades influenciadas por el mal funcionamiento de la capacidad de manejo de Ca mitocondrial.

8. Un método para el tratamiento y/o prevención de desórdenes y enfermedades influenciados por el mal funcionamiento de la capacidad de manejo de Ca mitocondrial en un sujeto en necesidad de tal tratamiento y/o prevención, el cual comprende administrar a tal sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se define en la reivindicación 1, en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.

9. Una combinación que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se define en la reivindicación 1, en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, y una segunda substancia de medicamento para administración simultánea o secuencial.