MX2009001855A - Activador para un inhalador. - Google Patents

Abstract

Un activador para un inhalador para administrar fármacos mediante inhalación, que comprende: un alojamiento (11; 111) para recibir un bote (5; 106) el cual comprende un cuerpo (7;107) el cual incluye una base y una cabeza y define una cámara para contener fármacos, y un vástago de válvula (8; 108) que se extiende desde el cuerpo (7; 107) y desde el cual se administra el fármaco en uso al activar el bote (5; 106); una salida (13; 105) a través de la cual inhala un usuario en uso; y una ventosa (4; 104) la cual provee la administración del fármaco a través de la salida (13; 105); en donde la salida (105) incluye al menos una trayectoria de flujo de aire (122) la cual provee un flujo de aire sustancialmente anular en una superficie periférica interna de la salida (105) en la inhalación por el usuario a través de la salida (105), para proporcionar un flujo de aire envolvente para un rocío de aerosol cuando se administra desde la ventosa (104).

Description

ACTIVADOR PARA UN INHALADOR Campo de la Invención La presente invención se relaciona con un activador para su uso con un inhalador para administrar fármacos mediante la inhalación y con un inhalador que incluye al mismo. Antecedentes de la Invención Se sabe cómo proporcionar un activador para un inhalador (por ejemplo, un inhalador de dosis medida (MDI)) para administrar fármacos mediante inhalación; en donde el activador comprende un alojamiento adaptado para recibir un bote con válvula que contiene un fármaco. El bote típicamente comprende un cuerpo, el cual incluye una base y una cabeza que define una cámara, y un vástago de válvula que se extiende desde el cuerpo y desde el cual se administra el fármaco en uso al activar el bote. El activador también comprende una salida, la cual se adapta para ser recibida por la boca o la nariz de un usuario y a través de la cual inhala un usuario en uso. El activador además comprende un ensamble de ventosa, el cual proporciona la administración del fármaco a través de la salida.

En activadores convencionales para su uso con inhaladores MDI el ensamble de ventosa define un orificio de salida a partir del cual se expele el fármaco en aerosol y por lo tanto viaja a una salida (por ejemplo, una boquilla) para la inhalación por un paciente. La Solicitante encuentra que se puede proporcionar un pasaje más eficiente del fármaco en aerosol (por ejemplo, una canalización mejor del vapor del fármaco) para lo cual la salida incluye al menos una trayectoria de flujo de aire la cual proporciona un flujo de aire sustancialmente anular a una superficie periférica interna de la salida al inhalar el usuario a través de la salida, de manera que proporciona un flujo de aire envolvente a un rocío de fármaco en aerosol cuando se administra desde el ensamble de ventosa. En particular, la Solicitante encuentra que con los activadores convencionales puede surgir un problema con el depósito del fármaco en aerosol sobre la o las superficies internas de la salida. Al proporcionar un flujo de aire envolvente este depósito se minimiza. Además la Solicitante encuentra que la presencia del flujo de aire envolvente puede proporcionar un pasaje más controlado del fármaco en aerosol mediante, por ejemplo, reducir los efectos de turbulencia indeseable. Además, afinando las características del flujo de aire envolvente, la resistencia del flujo de aire que el paciente experimenta al usar el inhalador también se puede afinar. Es un objeto de la presente invención proporcionar un activador mejorado para un inhalador para administrar fármaco por inhalación y un inhalador que incluya al mismo. Breve Descripción de la Invención De acuerdo con un aspecto de la presente invención se proporciona un activador para un inhalador para administrar fármaco por inhalación que comprende: un alojamiento para recibir un bote que comprende un cuerpo que incluye una base y una cabeza y define una cámara para hacer contacto con el fármaco, y un vástago de válvula que se extiende desde el cuerpo y desde el cual se administra el fármaco en uso al activar el bote; una salida a través de la cual inhala un usuario en uso; y una ventosa, la cual proporciona la administración del fármaco a través de la salida, en donde la salida incluye al menos una trayectoria de flujo de aire que proporciona un flujo de aire sustancialmente anular en una superficie periférica interna de la salida al inhalar el usuario a través de la salida, de manera que proporciona un flujo de aire envolvente a un rocío de aerosol cuando se administra desde la ventosa. Se proporciona un activador para un inhalador para administrar fármaco por inhalación mediante la vía oral o nasal. El activador en la presente comprende un alojamiento, el cual puede tener cualquier forma conveniente, pero se adapta en tamaño y forma convenientemente para la acomodación fácil en la mano de un paciente. En particular, el alojamiento se adapta al tamaño y la forma para permitir la operación del inhalador con una sola mano. El alojamiento del activador en la presente se acomoda para recibir un bote. El bote comprende un cuerpo el cual incluye una base y una cabeza y define una cámara para contener fármacos, y un vástago de válvula que se extiende desde el cuerpo y desde el cual se administra el fármaco en uso al activar el bote. En algunas modalidades, el bote se forma de aluminio. El bote puede ser del tipo bien conocido para el uso de los dispositivos inhaladores del tipo de inhalador de dosis medida (MDI). El activador comprende una salida a través de la cual inhala un usuario en uso. En algunas modalidades, la salida se extiende desde el alojamiento. La salida se acomoda para la inserción en una cavidad de cuerpo de un paciente. Cuando la cavidad del cuerpo del paciente es la boca de un paciente, la salida generalmente tiene forma para definir una boquilla. Cuando la cavidad del cuerpo de un paciente es la nariz de un paciente, la salida en general toma la forma de ventosa para ser recibida por una fosa nasal del paciente. En algunas modalidades, la salida se puede proveer de una cubierta protectora removible tal como una cubierta de boquilla o cubierta para ventosa. El activador comprende una ventosa que proporciona la administración del fármaco a través de la salida. En algunas modalidades, la ventosa es capaz de recibir el vástago de válvula del bote. En algunas modalidades, la ventosa comprende un bloque de ventosa para recibir el vástago de válvula. La salida incluye al menos una trayectoria de flujo de aire que proporciona un flujo de aire sustancialmente anular en una superficie periférica interna de la salida al inhalar el usuario a través de la salida, de manera que proporciona un flujo de aire envolvente a un rocío en aerosol cuando se administra desde la ventosa. En algunas modalidades, se proporciona un arreglo circular de varias trayectorias de flujo de aire. En algunas modalidades, la ventosa es un ensamble de ventosa. El ensamble puede comprender, como un componente formado por separado, una salida de ventosa que se conecta fluidamente al bloque de ventosa e incluye un orificio de salida a partir del cual se administra el fármaco en uso. En algunas modalidades, el bloque de ventosa se acopla al alojamiento. En algunas modalidades, el bloque de ventosa se forma integralmente con el alojamiento. En algunas modalidades, la salida se forma por separado del alojamiento. En algunas modalidades, la salida de la ventosa se acopla a la salida. En algunas modalidades, la salida de la ventosa está formada integralmente con la salida. En algunas modalidades, la salida está formada integralmente con el alojamiento. En algunas modalidades, el bloque de ventosa se acopla a la salida. En algunas modalidades, el bloque de ventosa se forma integralmente con la salida. En algunas modalidades, el bloque de ventosa incluye una cavidad dirigida lateralmente la cual recibe la salida de ventosa. En algunas modalidades, la salida de ventosa está cautivamente dispuesta en la cavidad dirigida lateralmente. La salida de la ventosa está convenientemente mantenida cautiva en la cavidad dirigida lateralmente mediante cualquier método de unión o sellado conveniente tal como con el uso de un método de embone de presión o embone rápido; mediante el uso de un mecanismo de embone de prendedor; mediante el uso de sobremoldeo; o mediante el uso de apilamiento por calor. En algunas modalidades, la salida de la ventosa es un embone rápido en la cavidad dirigida lateralmente.

En algunas modalidades, la cavidad dirigida lateralmente incluye una depresión y la salida de la ventosa incluye una proyección la cual está embonada cautivamente en la depresión. En algunas modalidades, la salida de la ventosa es un embone de interferencia en la cavidad dirigida lateralmente. En algunas modalidades, la salida de la ventosa incluye un canal de administración que se conecta al orificio de salida y se angosta hacia el mismo. En una modalidad, el canal de administración tiene secciones de pared arqueadas. En otra modalidad, el canal de administración tiene secciones de pared sustancialmente rectas. En algunas modalidades, la cuando menos una trayectoria de flujo de aire que proporciona un flujo de aire sustancialmente anular en la superficie periférica interna de la salida (al inhalar el usuario a través de la salida, de manera que proporcione un flujo de aire envolvente a un rocío en aerosol cuando se administra desde el ensamble de ventosa) se habilita mediante la provisión de una o más entradas de aire a la salida de ventosa, esta salida de ventosa está en las modalidades preferidas formada integralmente con la salida. En algunas modalidades, se proporcionan de tres a veinte, de preferencia de tres a diez entradas de aire a la salida de ventosa. En algunas modalidades, el área en corte transversal combinada (es decir, en total cuando se suman) de la una o más entradas de aire es de 10 a 100 milímetros cuadrados, tal como desde 15 a 35 milímetros cuadrados, de preferencia de 20 a 45 milímetros cuadrados. La velocidad del flujo de aire envolvente se puede optimizar (es decir, no demasiado rápido, no demasiado lento) optimizando el valor del área de corte transversal combinada. La una o más entradas de aire pueden adoptar cualquier forma conveniente incluyendo el corte transversal en forma circular, el corte transversal en corte en forma oval, el corte transversal en forma de cuña, o el corte transversal en forma de ranura. En algunas modalidades, la salida de ventosa esencialmente tiene forma de pozo o de cubeta (por ejemplo, con una base generalmente plana de pozo o cubeta) y el orificio de salida y una o más entradas de aire de la misma se proporcionan a la base de la cubeta. En algunas modalidades, la una o más entradas de aire se acomodan con respecto al orificio de salida de manera que el fármaco (por ejemplo, en forma de rocío) liberado a través de las mismas en la boquilla experimenta el flujo de aire envolvente. En algunas modalidades, la una o más entradas de aire adoptan un arreglo simétrico con respecto al orificio de salida. En algunas modalidades, la una o más entradas de aire adoptan un arreglo radial (por ejemplo, circular) con respecto al orificio de salida. Un arreglo preferido es un arreglo circular de desde tres a diez entradas de aire circulares acomodadas con respecto al orificio de salida, el cual yace en el centro del arreglo circular. Otro arreglo preferido es un arreglo de ranura curva, o entradas de aire en forma de cuña que irradian desde el orificio de salida, el cual yace en el centro de radiación del arreglo. En algunas modalidades, el orificio de salida es un orificio de rocío que proporciona la administración de un rocío en aerosol del fármaco. En algunas modalidades, el flujo de aire anular está en una dirección alejándose de la salida de la ventosa. En algunas modalidades, la salida incluye una pluralidad de trayectorias de flujo de aire que juntas proporcionan el flujo de aire sustancialmente anular en la superficie periférica interna de la salida. En algunas modalidades, la salida tiene una sección trasera cerrada que fracciona la salida del alojamiento, de manera que, al inhalar a través de la salida, se jala un flujo de aire solamente desde la superficie periférica exterior de la salida. En una modalidad, la sección trasera de la salida tiene una forma arqueada. En otra modalidad, la sección trasera de la salida tiene una forma elíptica. En algunas modalidades, la salida comprende una sección externa que se configura para ser asida en los labios del usuario y define un extremo abierto a través del cual se administra el fármaco en uso y una sección interna que define la sección trasera a la cual se acopla la salida de la ventosa. En algunas modalidades, al menos una sección trasera de la salida tiene una dimensión interna que aumenta en una dirección alejándose del ensamble de ventosa. En una modalidad, la salida define un interior en forma esencialmente de cono. En otra modalidad, la salida define un interior esencialmente en forma de cubeta. En algunas modalidades, la salida es una boquilla. En algunas modalidades, la salida (por ejemplo, la boquilla) se acomoda para ser reemplazable. En algunas modalidades, la salida (por ejemplo, la boquilla) se forma mediante un proceso de moldeo dual con materiales de construcción seleccionados para la comodidad y/o asimiento cómodo del usuario de la misma. En algunas modalidades, la salida (por ejemplo, la boquilla) toma la forma de un separador. Es decir, se forma para tener una forma alargada y/o ampliada, que proporciona un volumen espacioso dentro del cual se puede expandir el fármaco en aerosol liberado. El ensamble de ventosa y/o el bloque de ventosa y/o la salida de ventosa se pueden formar de diferentes materiales y a diferentes especificaciones las cuales se adaptan específicamente a sus propósitos. Los ejemplos de materiales convenientes incluyen materiales poliméricos plásticos tales como polipropileno, ADS, HDPE y policarbonato y materiales de metal incluyendo acero inoxidable. De manera opcional, los materiales poliméricos plásticos se pueden rellenar con agentes antiestáticos tales como por medio de procesos de moldeo o recubrimiento (por ejemplo, por terminación). Se consideran modalidades en las cuales diferentes partes se componen de diferentes materiales de manera que se optimice el desempeño global de la ventosa. La presente invención también se extiende a un inhalador que comprende el activador descrito anteriormente y un bote para contener el fármaco. La presente invención además se extiende a un kit de partes que comprende el activador descrito anteriormente y un bote para contener el fármaco que puede recibir el mismo. El inhalador de la invención convenientemente es del tipo muy conocido de "inhalador de dosis medidas" (MDI), y más convenientemente un MDI sostenible en una mano, operable en la mano y coordinado con la respiración. En un inhalador de dosis medida, el paciente manualmente activa el inhalador de dosis medida para la liberación del fármaco del bote al mismo tiempo que inhala en la salida. De este modo se coordinan la inhalación y la activación. Esto es distinto de los inhaladores de dosis medidas operadas con la respiración, en donde el evento de inhalación mismo activa el inhalador de dosis medida de manera que no se requiere coordinación. Los aspectos y características adicionales de la presente invención se presentan en las reivindicaciones y en la descripción de las modalidades ejemplares de la presente invención que ahora sigue con referencia a las Figuras y los dibujos acompañantes. Estas modalidades ejemplares pueden o no practicarse de manera mutuamente exclusiva una de la otra, mediante lo cual cada modalidad puede incorporar una o más características de una o más de las demás modalidades. Deberá apreciarse que las modalidades ejemplares se presentan para ilustrar la invención, y que la invención no se limita a estas modalidades. Breve Descripción de los Dibujos La Figura 1 ilustra una vista en corte vertical de un inhalador de dosis medida (MDI) sostenible en la mano, operable con una mano y coordinado con la respiración; La Figura 2 ilustra a escala agrandada un corte transversal vertical fragmentario del extremo inferior del activador del inhalador de la Figura 1 ; La Figura 3 ilustra en escala agrandada una vista en perspectiva fragmentaria del activador del inhalador de la Figura 1; La Figura 4 ilustra una vista en corte vertical de un inhalador de dosis medida sostenible con la mano, operable con la mano y coordinado con la respiración de acuerdo con una modalidad de la presente invención; La Figura 5 ilustra en escala agrandada una vista en corte vertical fragmentario del extremo inferior del activador del inhalador de la Figura 4; y La Figura 6 ilustra en escala agrandada una vista en perspectiva fragmentaria del activador del inhalador de la Figura 4; La Figura 7 ilustra una vista en perspectiva de un inhalador de dosis medida sostenible con la mano, operable con la mano, coordinado con la respiración de acuerdo con otra modalidad de la presente invención; La Figura 8 ilustra una vista en perspectiva de una primera mitad del activador de la Figura 7 que muestra el flujo de aire hacia el cuerpo del inhalador en la posición "en uso" del mismo; La Figura 9 ilustra una vista en corte abierto en perspectiva de una segunda mitad del activador de la Figura 7 que muestra el flujo de aire a través del cuerpo inhalador en la posición "en uso" del mismo; La Figura 10 ilustra una vista en corte abierto en perspectiva de una segunda mitad del activador que es una ligera variación de la tercera modalidad de las Figuras 7 a 9 que muestra el flujo de aire a través del cuerpo del inhalador en la posición "en uso" del mismo; y Las Figuras 11a a 11m muestran respectivamente vistas frontales de formas de boquillas, las cuales se pueden emplear en los dispositivos dosificadores de fármacos de las Figuras 7 a 9 o 10 como una alternativa para las boquillas de los mismos. Descripción Detallada de los Dibujos Las Figuras 1 a 3 ilustran un inhalador útil para entender las modalidades de la invención que se va a describir más adelante en la presente. El inhalador comprende un activador que comprende un cuerpo principal 3 y un ensamble de ventosa 4 que se acopla al cuerpo principal 3 y proporciona la administración en un rocío en aerosol de un fármaco al activar el inhalador, y un bote de aerosol 5 que contiene el fármaco que va a ser administrado al activar el inhalador y se ajusta en el cuerpo principal 3 y se conecta fluidamente al ensamble de ventosa 4. El bote 5 comprende un cuerpo 7 que define una cámara que contiene un fármaco en un propelente bajo presión, un vástago de válvula 8 que se extiende desde un extremo, la cabeza, del cuerpo 7, y una válvula medidora interna 9 que normalmente se desvía a una posición cerrada y abierta para administrar una dosis medida de fármaco desde el bote 5 cuando se oprime el vástago de válvula 8 hacia el cuerpo 7. En esta modalidad particular, el bote 5 está hecho de metal, por ejemplo de acero inoxidable, o, más preferiblemente, de aluminio o de una aleación de aluminio. El bote contiene una formulación en aerosol medicinal presurizada. La formulación comprende el fármaco (uno o más activos de fármaco) y un propelente fluido, y opcionalmente uno o más excipientes y/o adyuvantes. El fármaco está en solución o en suspensión en la formulación. El propelente típicamente es un propelente libre de CSC, convenientemente un propelente líquido, y de preferencia es un propelente de HFA, tal como de HFA 134a o HFA-227 o una combinación de los mismos. El o los activos de fármaco son del tipo de uso en el tratamiento de una enfermedad o condición respiratoria, tal como asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD). El o los activos también pueden ser para la profilaxis o la paliación de una enfermedad o condición respiratoria. El bote 5 puede tener su superficie interna recubierta con un polímero de fluoro-carbono, opcionalmente en una mezcla con un polímero que no sea de fluoro-carbono, tal como una mezcla de poli-tetrafluoro-etileno y poli-éter-sulfona (PTFE-PES), como se describe en las patentes de los Estados Unidos de América Números 6,143,277; 6,511,653; 6,253,762; 6,532,955; y 6,546,928. Esto se prefiere particularmente si el fármaco está en suspensión en la formulación, y específicamente si la formulación en suspensión está compuesta solo por o sustancialmente solo por el fármaco y el propelente de HFA. El vástago de válvula 8 forma parte de una válvula medidora como lo entenderán por las personas con experiencia en la técnica, y como es bien conocido de los fabricantes y está comercialmente disponible en la industria de aerosoles, por ejemplo, en Valois, Francia (por ejemplo, DF10, DF30, DF60), Bespak pie, RU (por ejemplo BK300, BK356, BK357) y 3M-Neotechnic Ltd, RU (por ejemplo, SpraymiserMR). Las modalidades de las válvulas medidoras se presentan en las patentes de los Estados Unidos de América Números 6,170,717; 6,315,173; y 6,318,603. La cámara medidora de la válvula medidora se puede recubrir con un recubrimiento de polímero fluorado, tal como el formado por perfluoro-hexano, por ejemplo mediante la polimerización de plasma frío como se detalla en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US-A-2003/0101993. El bote 5 también se puede asociar con un indicador de activación o indicador de dosis como por ejemplo, el descrito en US-A2006/0096594. Esta descripción del bote 5 se aplica igualmente al bote en las otras modalidades ejemplares de la invención descritas más adelante. El cuerpo principal 3 comprende un alojamiento 11 en el cual el bote 5 se ajusta en uso y una boquilla 13, en esta modalidad un elemento tubular, que está en comunicación de fluidos con el extremo inferior del alojamiento 11 y en uso es asida por los labios del usuario. En una modalidad el alojamiento 11 y la boquilla 13 están formados integralmente, de preferencia de un material plástico.

El ensamble de ventosa 4 comprende un bloque de ventosa 17, en esta modalidad dispuesto a una superficie de base del alojamiento 11, para recibir el vástago de válvula 8 del bote 5 y una salida de ventosa 19 la cual es un componente formado por separado del bloque de ventosa 17 y conectado fluidamente al bloque de ventosa 17, de manera que provee la administración de un rocío en aerosol de fármaco a través de la boquilla 13. En una modalidad el bloque de ventosa 17 se forma integralmente con el alojamiento 11 y la boquilla 13 del cuerpo principal 3. El bloque 17 incluye un hueco tubular 23 para recibir el vástago de válvula 8 del bote 5, el cual en esta modalidad es coaxial con el eje longitudinal del alojamiento 11. El hueco tubular 23 está abierto en un extremo, el superior del mismo, e incluye una porción superior 25 que tiene una dimensión interna que es sustancialmente igual a la dimensión externa del vástago de válvula 8 del bote 5 y una sección inferior 27 que tiene una dimensión más pequeña, en donde las secciones 25, 27 juntas definen un asiento anular para el extremo distal del vástago de válvula 8. El bloque de ventosa 17 incluye una cavidad dirigida lateralmente 35 que recibe la salida de ventosa 19 y se conecta fluidamente al hueco tubular 23 del mismo.

En esta modalidad la salida de ventosa 19 se configura para hacer embone rápido en la cavidad dirigida lateralmente 35 en el bloque de ventosa 17. En esta modalidad la cavidad dirigida lateralmente 35 en el bloque de ventosa 17 incluye una depresión 39 en la superficie periférica de la misma que recibe una proyección 47 sobre la salida de ventosa 19, de manera que proporciona que la salida de ventosa 19 se sujete cautivamente en embone sellado con la cavidad dirigida lateralmente 35. La salida de ventosa 19 incluye un orificio de rocío 41 que proporciona la administración de un rocío en aerosol de fármaco y un canal de administración 43 que se conecta fluidamente al orificio de rocío 41. En esta modalidad el canal de administración 43 es un canal con disminución que se angosta hacia el orificio de rocío 41. En esta modalidad el canal de administración 43 tiene secciones de pared arqueadas. Además, en esta modalidad el bloque de ventosa 17 no tiene cámara en expansión, directamente por debajo del hueco tubular 23 del mismo (compárese la modalidad de la Figura 5, que tiene una cámara de expansión definida 149 con porción directamente por debajo del hueco tubular 133 de la misma). Con esta configuración del ensamble de ventosa 4, el bloque de ventosa 17 y la salida de ventosa 19 se puede formar de diferentes materiales y a diferentes especificaciones que sean específicamente convenientes para sus propósitos.

En una modalidad, el bloque de ventosa 17 se puede formar de un material relativamente rígido, tal como un material polimérico plástico duro que resiste la deflexión como normalmente actúa sobre la activación del inhalador por la opresión del cuerpo 7 del bote 5 relativo al cuerpo principal 3 del activador. También se puede notar la forma generalmente achatada del bloque de ventosa 17, la cual también ayuda a resistir la deflexión del mismo durante la activación. La Solicitante se da cuenta de que esta resistencia a la deflexión puede dar lugar a una administración más consistente de fármaco, lo cual también puede proporcionar mejores características de administración de masa en partículas finas (FPM). En una modalidad, la salida de ventosa 19 se puede fabricar a una tolerancia mayor y a diferente diseño que podría lograrse cuando se forma integralmente con el bloque de ventosa 17, como se hace en los dispositivos de la técnica anterior. En una modalidad el inhalador además comprende una tapa de boquilla (no ilustrada) que proporciona la cerradura para la boquilla 13. Las Figuras de la 4 a la 6 ilustran un inhalador de acuerdo con una modalidad de la presente invención. El inhalador comprende un activador que comprende un cuerpo principal 103, un ensamble de ventosa 104 que se acopla al cuerpo principal 103 y proporciona la administración de un rocío en aerosol de un fármaco al activar el inhalador, y una boquilla 105 que se acopla al extremo inferior del cuerpo principal 103 y en uso es asido en los labios del usuario, y un bote en aerosol 106 que contiene el fármaco que se va a administrar al activar el inhalador y cabe en el cuerpo principal 103 y se conecta fluidamente al ensamble de ventosa 104. El bote 106 comprende un cuerpo 107 que define una cámara la cual contiene un fármaco en un propelente bajo presión, un vástago de válvula 108 que se extiende de un extremo, la cabeza, del cuerpo 107 y una válvula medidora interna (no ilustrada) la cual normalmente se desvía a una posición cerrada y abierta para administrar una dosis medida de fármaco del bote 106 cuando el vástago de válvula 108 se oprime hacia el cuerpo 107. El cuerpo principal 103 comprende un alojamiento 111 en el cual el bote 106 está en uso ajustado, y un miembro sellador 114 que proporciona el embone sellado de la boquilla 105 y el alojamiento 111, de manera que la boquilla 105 se fracciona internamente del alojamiento 111 y un flujo de aire como jalado a través de boquilla 105 en la inhalación por un usuario es jalado desde una superficie periférica externa de la boquilla 105. En esta modalidad el alojamiento 111 y el miembro sellador 114 se forman como componentes separados, pero en otra modalidad podrían formarse integralmente. La boquilla 105 comprende una sección externa 116 que se configura para ser asida en los labios de un sujeto y define un extremo delantero abierto, sustancialmente cilindrico a través del cual se administra en uso un rocío en aerosol de un fármaco en la activación del inhalador, una sección interna 119 que tiene una sección trasera cerrada, y una salida de ventosa 121 que se acopla al extremo trasero de la sección interna 119, para proporcionar la administración de un rocío en aerosol hacia y a través de la sección interna 119. En esta modalidad las secciones externa e interna 116 y 119 se configuran de manera que definan al menos una, en esta modalidad una pluralidad de trayectorias de flujo de aire 122 que proporcionan un flujo de aire esencialmente anular en la superficie periférica interna de la boquilla 105 la cual envuelve el rocío en aerosol conforme se administra desde la salida de la ventosa 121, mediante lo cual arrastra el rocío en aerosol y reduce el depósito de la superficie interna de la boquilla 105. En esta modalidad la sección trasera de la sección interna 119 tiene una forma arqueada, aquí una forma elíptica. La salida de la ventosa 121 incluye un orificio de rocío 123 que proporciona la administración de un rocío en aerosol a través de la sección interna 119 de la boquilla 105 y un canal de administración 125 que se conecta fluidamente al orificio de rocío 123. En esta modalidad el canal de administración 125 es un canal que va disminuyendo el cual se hace más angosto hacia el orificio de rocío 123. En esta modalidad el canal de administración 125 tiene secciones de pared rectas. En esta modalidad la boquilla 105 comprende un solo componente integral, típicamente formado de un material plástico.

El ensamble de la ventosa 104 comprende un bloque de ventosa 127, en esta modalidad dispuesto para una superficie de base del alojamiento 111, para recibir el vástago de válvula 108 del bote 106, y la salida de la ventosa 121 de la boquilla 105 que se conecta fluidamente al bloque de ventosa 127, de manera que proporciona la administración de un rocío en aerosol a través de la boquilla 105. En una modalidad el bloque de ventosa 127 está formado integralmente con el alojamiento 111 del cuerpo principal 103. El bloque de ventosa 127 incluye un hueco tubular 133 para recibir el vástago de válvula 108 del bote 106, el cual en esta modalidad es coaxial con el eje longitudinal del alojamiento 111. El hueco tubular 133 está abierto en un extremo, el superior del mismo, e incluye una sección superior 135 que tiene una dimensión interna que es sustancialmente igual a la dimensión externa del vástago de válvula 108 del bote 106 y una sección interior 137 que tiene una dimensión más pequeña, en donde las secciones 135, 137 juntas definen un asiento anular para el extremo distal del vástago de válvula 108. En esta modalidad, el bloque de ventosa está provisto con una porción de cámara de expansión distinta 149 colocada directamente por debajo del hueco tubular 133 de la misma. El bloque de ventosa 127 incluye una cavidad lateral 145 que recibe la salida de ventosa 121 de la boquilla 105 y se conecta fluidamente al hueco tubular 133 de la misma. En esta modalidad la salida de la ventosa 121 se configura para tener un ajuste de fricción estrecho en la cavidad lateral 145 en el bloque de ventosa 127. Deseablemente el ajuste de fricción estrecho proporciona un sello hermético al gas. En otras modalidades, se pueden emplear otros tipos de métodos de sellado, también preferiblemente arreglados para proporcionar un sello hermético al gas. Con esta configuración del ensamble de ventosa 104, la salida de ventosa 121 y el bloque de ventosa 127 se pueden formar de diferentes materiales y a diferentes especificaciones que se adapten específicamente a sus propósitos. En una modalidad la salida de ventosa 121 se puede fabricar a una tolerancia más alta y con diferentes diseños que podrían ser logrados donde se forma integralmente con el bloque de ventosa 127, como se hace en los dispositivos de la técnica anterior. En una modalidad el bloque de ventosa 127 se puede formar de un material relativamente rígido, tal como un material de plástico duro, que resiste la deflexión, como normalmente ocurriría en la activación del inhalador mediante la opresión del cuerpo 107 del bote 06 relativo al cuerpo principal 103 del activador. En una modalidad el inhalador además comprende una tapa de la boquilla (no ilustrada) que provee la cerradura de la boquilla 105.

En una modificación de esta modalidad el bloque de ventosa 127 podría acoplarse con la boquilla 105, de manera que sea removible con la misma. Las Figuras 7 a 9 ilustran aspectos de un inhalador de acuerdo con otra modalidad de la presente invención. La Figura 7 muestra un inhalador en la presente que comprende un alojamiento que se define en combinación por las partes del alojamiento superior frontal 203a y trasera 203b y la parte de alojamiento inferior 202, todas las cuales están convenientemente formadas de plástico. Se notará que la forma global del alojamiento se arregla para la facilidad de recepción por la mano de un usuario de manera que en términos generales la parte trasera del alojamiento inferior 202 es recibida por la palma del usuario. La boquilla 213 (no visible en la Figura 7, pero se ve en la Figura 8) está protegida por la cubierta removible para la boquilla 250 que se extiende desde el frente de la parte del alojamiento inferior 202 y se arregla en uso, para la inserción dentro de la boca de un paciente para la inhalación a través de la misma. Se proporciona un resalto 252 a la base de la parte del alojamiento inferior 202 de manera que el dispositivo se pueda acomodar para "pararse vertical" sobre el resalto 252 y la cubierta para la boquilla 250. La cubierta de la boquilla 250 puede tomar la forma descrita en la Solicitud de Patente del PCT pendiente conjunta de la Solicitante Número WO-A-2007/028992, que reclama prioridad de la solicitud de patente del Reino Unido Número 0518355, el contenido entero de ambas se incorpora en la presente como referencia. Como se muestra en la Figura 7 las partes del alojamiento superior 203a, 203b se fijan permanentemente una a la otra y a la parte del alojamiento inferior 202. En algunas modalidades alternativas, las partes del alojam iento superior 203a, 203b se fijan permanentemente entre sí pero se fijan reversiblemente a la parte del alojamiento i nferio r 202 mediante un mecanismo de fijación reversible conveniente de manera que las partes superiores 203a, 203b se puedan remover reversiblemente de la parte i nferior 202 para permitir el acceso al i nterior del m ismo. Estas modal idades alternativas son particularmente convenientes cuando el i nhalador se arregla para ser recargable reemplazando u n bote de fármaco vacío (véase el bote 206 de la Fi gura 9) por uno n uevo . Los mecanismos de fijación reversible conveni entes incl uyen mecanismos con fijación con tornillo; y mecanismos de fijación por empuje y/o de embone rápido. Las palancas de oposición 254a , 254b sobresalen de las abertu ras 255a, 255b provistas para las partes del alojamiento superior frontal 203a y trasero 203b. Las palancas 254a, 254b tienen la forma de manera que acomodan respectivamente el dedo y el pulgar de un paciente en uso, mediante lo cual se facilita la operación con una mano del dispositivo. En esencia, las palancas 254a , 254b están arregladas de manera que el inhalador se puede disparar como respuesta a que un paciente empuje las palancas 254a , 254b una hacia la otra, típicamente mediante la acción de oprimir el índice y el pulgar. En algunas modalidades, las palancas 254a , 254b están formadas mediante un proceso de moldeo dual con materiales de construcción seleccionados para la comodidad del usuario y/o asimiento del mismo.

La Figura 8 muestra una mitad del activador de la Figura 7 en la posición "en uso", en el cual la boquilla 213 se ha revelado, y en la cual la palanca 254b ha sido empujada hacia dentro para abrir la apertura 255b hacia arriba. De este modo el aire externo 260 puede ahora ser jalado hacia el cuerpo del alojamiento del inhalador a través de esta apertura 255b (y también similarmente a través de la apertura 255a del otro lado) como respuesta a la inhalación del paciente a través de la boquilla 213. La Figura 9 ilustra en mayor detalle, las funciones internas del inhalador de la Figura 7 y en particular, el flujo de aire 260, 262 a través del cuerpo del inhalador, el cual de nuevo se muestra en la posición "en uso" del mismo. Haciendo referencia a la Figura 9 en más detalle, el inhalador se puede ver que comprende un ensamble de ventosa 204 que se acopla a la parte inferior del cuerpo 202 y provee la administración de un rocío en aerosol de un fármaco al activar el inhalador. La boquilla 213 también se acopla a una parte inferior del cuerpo 202 y en uso es asida por los labios del usuario para facilitar la inhalación oral. Recibido dentro del inhalador hay un bote en aerosol 206 que contiene fármaco que se va a administrar al activar el inhalador y se ajusta en el cuerpo principal y se conecta fluidamente al ensamble de ventosa 204. El bote 206 comprende un cuerpo 207 que define una cámara que contiene un fármaco en un propelente bajo presión, un vástago de válvula 208 que se extiende desde un extremo, la cabeza, del cuerpo 207 y una válvula medidora interna (no ilustrada) que normalmente se desvía a una posición cerrada y abierta para administrar una dosis medida del fármaco a partir del bote 206 cuando el vástago de válvula 208 se oprime hacia el cuerpo 207. La boquilla 213 comprende una sección externa 216 que se configura para ser asida en los labios de un sujeto y define un extremo hacia adelante abierto sustancialmente cilindrico a través del cual se administra en uso un rocío en aerosol de un fármaco al activar el inhalador, una sección interna esencialmente "en forma de cubeta" 219 que tiene una sección trasera cerrada (distinta de los agujeros de aire 222 y el orificio de rocío 223 descritos más adelante en la presente), y una salida de ventosa 221 que se acopla al extremo trasero de la sección interna 219, para proporcionar la administración de un rocío en aerosol hacia dentro y a través de la sección interna 219. La boquilla 213 en esta modalidad es una parte de componente formada por separado del inhalador que se ensambla para conectarse al bloque de ventosa 227. En uso de esta modalidad del inhalador en la presente, el aire 260 es jalado hacia la parte trasera 203b del cuerpo del inhalador pasando alrededor del ensamble de ventosa 204 y hacia la parte trasera de la sección interna 219 de la boquilla, la cual se provee de agujeros de aire parecidos a ranuras horizontales duales 222 en la parte trasera (es decir, la base de la "cubeta") de la misma arreglada con respecto al orificio de rocío 223. Los agujeros de aire 222 pueden estar espaciados equitativamente a partir del orificio de rocío 223. Como puede verse, cuando el aire 260 es jalado a través de estos agujeros de aire duales 222 se define una dualidad de flujo de aire 262 dentro de la boquilla 213. Esto proporciona un flujo de aire parcialmente anular en la superficie periférica interna de la boquilla 213 que parcialmente envuelve el rocío en aerosol 264 conforme se administra a partir del orificio de rocío 223 de la salida de ventosa 221, mediante lo cual arrastra el rocío en aerosol y reduce el depósito en la superficie interna de la boquilla.213. En esta modalidad, la parte trasera de la sección interna 219 tiene una forma plana en general, la cual forma la base de la "cubeta". Los bordes de la base se curvan hacia afuera de manera que la sección interna 219 tiene una dimensión interna que aumenta en una dirección alejándose del ensamble de ventosa 204. La salida de ventosa 221 incluye el orificio de rocío 223 que proporciona la administración de un rocío en aerosol a través de la sección interna 219 de la boquilla 213 y un canal de administración 225 que se conecta fluidamente con el orificio de rocío 223. En esta modalidad el canal de administración 225 es un canal que va disminuyendo el cual se hace más angosto hacia el orificio de rocío 223. En esta modalidad el canal de administración 225 tiene secciones de pared rectas. En esta modalidad, el ensamble de ventosa 204 comprende un bloque de ventosa 227 para recibir el vástago de válvula 208 del bote 206, y la salida de ventosa 221 de la boquilla 213 que se conecta fluidamente al bloque de ventosa 227, de manera que proporciona la administración del rocío en aerosol a través de la boquilla 21 3. En esta modalidad el bloque de ventosa 227 se forma integral mente con la parte del cuerpo inferior 202. El bloque de ventosa 227 incluye un hueco tubular 233 para recibi r el vástago de válvula 208 del bote 206 , el cual en esta modalidad es coaxial con el eje longitudi nal del alojamiento. E l hueco tubular 233 se abre en un extremo , el superio r, e i ncluye u na sección superior 235 la cual tiene una di mensión interna q ue es sustancial mente igual a la dimensión externa del vástago de válvula 208 del bote 205 y una sección inferior 237 que tiene una di mensión más pequeña , estas secciones 235. 237 juntas definen u n asiento anular para el extremo distal del vástago de válvula 208. En esta modalidad, el bloque de ventosa 227 incluye una cavidad lateral 245 la cual recibe la salida de la ventosa 221 de la boqu illa 21 3 y se conecta fl uidamente al h ueco tubular 233 de la misma. La sal ida de ventosa 221 se configura para te ner un aj uste de fricción estrecho en la cavidad lateral 245 en el bloque de ventosa 227. Deseablemente, el ajuste de fricción estrecho proporciona u n sello he rmético al gas. En otras modalidades , se pueden emplear otros tipos de métodos de sellado, de preferencia arreglados para proporcionar un sello hermético al gas . Con esta configuración del ensamble de ventosa 204, la salida de ventosa 221 y el bloque de ventosa 227 se pueden formar de diferentes materiales y a diferentes especificaciones las cuales específicamente convengan a sus p ropósitos .

Las palancas 254a, 254b pueden dar como resultado la liberación del fármaco a partir del bote 206 a través de la cooperación con un mecanismo unido al bote 206 como se describe en la Solicitud Provisional de Los Estados Unidos de América Número 60/823,139 presentada el 22 de agosto de 2006 y la Solicitud de Patente Internacional (PCT) que reclama la prioridad de la misma que designa a Los Estados Unidos de América y se presentó simultáneamente con la presente bajo el número interno PB61970; la Solicitud Provisional de Patente de Los Estados Unidos de América Número 60/894,537 presentada el 13 de marzo de 2007; y las dos solicitudes provisionales de Los Estados Unidos de América tituladas DOSIFICADOR DE FÁRMACOS también presentadas simultáneamente con la presente respectivamente bajo los números internos PB62118P1 y PB62540P; todas estas solicitudes se incorporan en la presente por entero mediante referencia. La Figura 10 muestra una variación de la tercera modalidad del dispositivo inhalador de las Figuras 7 a 9, la cual es idéntica a la tercera modalidad en todos los aspectos distintos de los agujeros de aire parecidos a ranuras duales horizontales 222 de la tercera modalidad que son reemplazados por un arreglo de cuatro agujeros de aire circulares 322 (solamente tres visibles en la Figura 10) alrededor del orificio de rocío 322 en la parte trasera (es decir, la base de la "cubeta") de la sección interna 319 de la boquilla 313. Se puede ver qué los cuatro agujeros de aire 322 se acomodan en un arreglo generalmente circular alrededor del orificio de rocío, en esta modalidad estando a un desplazamiento angular de 90 grados uno con respecto al otro. El orificio de rocío se puede localizar centralmente en el arreglo circular de los agujeros de aire 322. El área en corte transversal combinada (es decir, total cuando se suma) de los cuatro agujeros de aire circulares 322 es de 20 a 45 milímetros cuadrados. Como se puede ver en la Figura 10, cuando el aire 360 se jala a través de estos agujeros de aire espaciados 322 se define una pluralidad de flujos de aire 362 dentro de la boquilla 313. Esto provee un flujo de aire esencialmente anular en la superficie periférica interna de la boquilla 313, la cual esencialmente envuelve el rocío en aerosol 364 conforme es administrado desde el orificio de rocío de la salida de ventosa 321, mediante lo cual arrastra el rocío en aerosol y reduce el depósito en la superficie interna de la boquilla 313. En variaciones de la modalidad de la Figura 10, el arreglo simétrico, circular de cuatro agujeros de aire 322 se reemplaza por un arreglo simétrico, circular de tres o de cinco a diez agujeros de aire 322. En otras variaciones de la modalidad de la Figura 10, el arreglo circular, simétrico de cuatro agujeros de aire 322 se reemplaza por un arreglo que radia hacia afuera simétrico de desde tres a diez agujeros de aire en forma de cuña o de ranura 322. Las Figuras 11a a 11n muestran otras formas boquillas 413a a 413n, que se pueden emplear en el dispositivo dosificador de fármaco de las Figuras 7 a 9 y la Figura 10 como una alternativa a las boquillas 13, 113 de la misma. Estas formas de boquillas 413a a 413n difieren únicamente en el tamaño, la forma y el número de los respectivos agujeros de aire 422a a 422n provistos en la parte trasera de la sección interna 419a a 419n de estas formas de boquillas alternativas 413a a 413n, donde los agujeros de aire 422a a 422n están como anteriormente, arreglados con respecto al orificio de rocío 423a a 423n. De este modo, las Figuras 11a a 11d y 11i muestran diferentes arreglos de cuatro agujeros de aire circulares 422a a 422d y 422i; las Figuras 11e y 11f muestran diferentes arreglos de tres agujeros de aire parecidos a ranuras 422e, 422f; las Figuras 11 g y 11 h muestran diferentes arreglos de seis agujeros de aire parecidos a ranuras 422g, 422h; la Figura 11j muestra un arreglo de muchos agujeros de aire circulares 422j; la Figura 11 k muestra un arreglo de seis agujeros de ranuras curvas 422k arregladas en dos anillos concéntricos; las Figuras 111 a 11n muestran diferentes arreglos de tres agujeros de aire de ranuras curvas 422I a 422n arreglados en un patrón de anillo. La forma de la salida (por ejemplo, la boquilla) como se muestra en la presente ayuda con la facilidad de mantener la limpieza de la misma. En particular, el flujo de aire anular proporcionado en la superficie periférica interna de la salida ayuda a mantener la limpieza de la superficie de la misma. Cada una de las modalidades descritas anteriormente de la presente invención se pueden modificar para incorporar una o más características descritas en cualquiera de las patentes/solicitudes de patente mencionadas en la presente. Las modalidades también se pueden modificar para incorporar una o más características en las declaraciones de la invención y en las reivindicaciones anexas. El activador y/o inhalador en la presente son convenientes para su uso para administrar una formulación de fármaco a un paciente. La formulación de fármaco puede tomar cualquier forma conveniente e incluye otros ingredientes convenientes tales como diluyentes, solventes, vehículos, y propelentes. La administración de fármacos se puede indicar para el tratamiento de síntomas leves, moderados o graves agudos o crónicos o para el tratamiento profiláctico o cuidados paliativos. Se apreciará que la dosis precisa administrada dependerá de la edad y condición del paciente, el fármaco particular usado y la secuencia de administración y finalmente estará a la discreción del médico tratante. Se consideran modalidades en las cuales se emplean combinaciones de fármacos. Los fármacos apropiados se pueden seleccionar entre, por ejemplo, analgésicos, por ejemplo codeína, dihidromorfina, ergotamina, fentanil o morfina; preparaciones anginales, por ejemplo, diltiazem; antialérgicos, por ejemplo, cromoglicato (por ejemplo como la sal de sodio), quetotifeno o nedocromil (por ejemplo como la sal de sodio); anti-infectivos por ejemplo cefalosporinas, penicilinas, estreptomicina, sulfonamidas, tetraciclinas y pentamidina; antihistamínicos, por ejemplo, metapirileno; anti-inflamatorios, por ejemplo, beclometasona (por ejemplo como el éster dipropionato), fluticasona (por ejemplo como el éster propionato), flunisolida, budesonida, rofleponida, mometasona por ejemplo como el éster furoato), ciclesonida, triamcinolona (por ejemplo como la acetonida) o S-(2-oxo-tetrahidro-furan-3-il) éster de ácido 6a, 9a-difluoro-11 ß-h id roxi- 16a-meti I-3-OXO-17a-propio ni loxi-and rosta- 1 ,4-dieno-17ß-carbotioico; antitusivos, por ejemplo, noscapina; broncodilatadores, por ejemplo, albuterol (por ejemplo como base libre o sulfato), salmeterol (por ejemplo como xinafoato), efedrina, adrenalina, fenoterol (por ejemplo como bromhidrato), salmefamol, carbuterol, mabuterol, etanterol, naminterol, clenbuterol, flerbuterol, bambuterol, indacaterol, formoterol (por ejemplo como fumarato), isoprenalina, metaproterenol, fenilefrina, fenil-propanol-amina, pirbuterol (por ejemplo como acetato), reproterol (por ejemplo como clorhidrato), rimiterol, terbutalina (por ejemplo como sulfato), isoetarina, tulobuterol o 4-hidroxi-7-[2-[[2-[[3-(2-fenil-etoxi)-propil]-sulfonil]-etil]-amino]etil-2(3H)-benzo-tiazolona; agonistas de adenosina 2a, por ejemplo (2R,3R,4S,5R)-2-[6-amino-2-(1 S-hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol (por ejemplo como maleato); inhibidores de integrina a por ejemplo ácido (2S)-3-[4-({[4-(amino-carbonil)-1-piperidinil]-carbonil}-oxi)-fenil]-2-[((2S)-4-metil-2-{[2-(2-metil-fenoxi)-acetil]-amino}-pentanoil)-amino]-propanoico (por ejemplo como ácido libre o sal de potasio), diuréticos, por ejemplo amilorida; anticolinérgicos, por ejemplo ipratropio (por ejemplo como bromuro), tiotropio, atropina u oxitropio; hormonas, por ejemplo, cortisona, hidrocortisona o prednisolona; xantinas, por ejemplo, aminofilina, teofilinato de colina, teofilinato de Usina o teofilina; proteínas terapéuticas y péptidos, por ejemplo, insulina o glucagon; vacunas, terapias de diagnóstico y terapias de genes. Será claro a una persona con experiencia en la técnica que, cuando sea apropiado, los fármacos se pueden usar en la forma de sales, (por ejemplo como sales de metales alcalinos o sales de amina o como sales de adición ácida) o como ésteres (por ejemplo, ésteres de alquilo inferior) o como solvatos (por ejemplo hidratos) para optimizar la actividad y/o la estabilidad del fármaco. La formulación del fármaco puede en algunas modalidades, ser un producto de monoterapia (es decir que contiene un solo fármaco activo) o puede ser un producto de terapia de combinación (es decir que contiene una pluralidad de fármacos activos). Los fármacos convenientes o componentes de fármacos de un producto de terapia de combinación típicamente se seleccionan entre el grupo que consiste en agentes anti-inflamatorios (por ejemplo un corticosteroide o un fármaco anti-inflamatorio no esteroideo (NSAID)), agentes anticolinérgicos (por ejemplo, un antagonista de los receptores M,, M2l M^/M2 o M3), otros agonistas de los adreno-receptores^2, agentes anti-infecciosos (por ejemplo un antibiótico o un antiviral), y antihistamínicos. Se consideran todas las combinaciones convenientes. Los agentes anti-inflamatorios convenientes incluyen corticosteroides y fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (NSAID). Los corticosteroides convenientes los cuales se pueden usar en combinación con los compuestos de la invención son aquellos corticosteroides orales e inhalados y sus profármacos los cuales tienen actividad anti-inflamatoria. Los ejemplos incluyen metil prednisolona, prednisolona, dexametasona, propionato de fluticasona, S-fluoro-metil-éster del ácido 6a,9a-difluoro-17a-[(2-furanil-carbonil)-oxi]-11 ß-h id roxi-16a- metil -3-oxo-and rosta- 1 ,4-dieno-17p-carbotioico, S-(2-oxo-tetrahidro-furan-3S-il)-éster del ácido 6a,9a-difluoro-11 ß-h id roxi-16a-metil-3-oxo-17a-propionil-oxi-androsta-1 ,4-dien-17 -carbotioico, ésteres de beclometasona (por ejemplo el éster de 17-propionato o el éster de 17,21 -dipropionato), budesonida, flunisolida, ésteres de mometasona (por ejemplo, el éster de furoato), triamcinolona acetonida, rofleponida, ciclesonida, propionato de butixocort, RPR-106541, y ST-126. Los corticosteroides preferidos incluyen el propionato de fluticasona, S-fluoro-metil-éster del ácido 6a,9a-difluoro-11 ß-hidroxi-l 6a-metil-17a-[(4-metil-1 ,3-tiazol-5-carbonil)oxi]-3-oxo-androsta-1 ,4-dien-17 -carbotioico, S-fluoro-metil-éster del ácido 6a,9a-difluoro-17a-[(2-furanil-carbonil)-oxi]-11 ß-h id roxi-16a- metil -3-oxo-and rosta- 1 ,4-dien-17ß-?8^???????, S-ciano-metil-éster del ácido 6a,9a-difluoro-11 ß-hidro i-16a-metil-3-oxo-17a-(2,2,3,3-tetra-metil-ciclo-propil-carbonil)-oxi-androsta-1 ,4-dien-17ß-?3^???????, S-fluoro-metil-éster del ácido 6a,9a-difluoro-11 ß-hid roxi-16a-metil-17a- (1 -metil-ciclo-propil-carbonil)-oxi-3-oxo-androsta-1 ,4-dien-17 -carbotioico y 17-[2']- furoato de 9a, 21 -dicloro- 11 ,17a-metil-1 ,4-pregnadien-3,20-diona (furoato de mometasona). Otros corticosteroides se describen en las Publicaciones Internacionales Números WO02/088167, WO02/100879, WO02/12265, WO02/12266, WO05/005451, WO05/005452, WO06/072599 y WO06/072600. Los compuestos no esteroideos que tienen agonismo de glucocorticoides que pueden poseer selectividad para la transrepresión sobre la transactivación y que pueden ser útiles se describen en las Publicaciones Internacionales Números WO03/082827, W098/54159, WO04/005229, WO04/009017, WO04/018429, WO03/104195, WO03/082787, WO03/082280, WO03/059899, WO03/101932, WO02/02565, WO01/16128, WO00/66590, WO03/086294, WO04/026248, WO03/061651, WO03/08277, WO06/000401 , WO06/000398 y WO06/015870. Los fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (NSAID) convenientes incluyen el cromoglicato de sodio, nedocromil sodio, inhibidores de fosfodiesterasa (PDE) (por ejemplo teofilina, inhibidores de PDE4 o inhibidores mixtos de PDE3/PDE4), antagonistas de leucotrieno, inhibidores de la síntesis de leucotrieno, inhibidores de iNOS, inhibidores de triptasa y elastasa, antagonistas de integrina beta-2 y agonistas o antagonistas de los receptores de adenosina (por ejemplo agonistas de adenosina-2a) , antagonistas de citocina (por ejemplo antagonistas de quimiocina), inhibidores de la síntesis de la citocina o inhibidores de 5-lipoxigenasa. Los ejemplos de los inhibidores de ¡NOS incluyen los descritos en las Publicaciones Internacionales Números W093/13055, WO98/30537, WO02/50021, W095/34534 y W099/62875. Los ejemplos de los inhibidores de CCR3 incluyen los descritos en la Publicación Internacional Número WO02/26722. Los broncodilatadores convenientes son agonistas del adreno-receptor ß2, incluyendo el salmeterol (que puede ser un racemato o un enantiómero simple, tal como el fí-enantiómero), por ejemplo xinafoato de salmeterol, salbutamol (que puede ser un racemato o un enantiómero simple, tal como el f?-enantiómero), por ejemplo el sulfato de salbutamol o como la base libre, formoterol (que puede ser un racemato o un diaestereómero simple, tal como el diaestereómero-R,fl), por ejemplo el fumarato de formoterol o terbutalina y sales de los mismos. Otros agonistas de los adreno-receptores ß2 convenientes son 3-(4-{[6-(((2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroxi-metil)-fenil]-etil}-amino)-hexil]-oxi}-butil)-bencen-sulfonamida, 3-(3-{[7-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-hidroxi-metil)-fen¡l]-etil}-amino)-heptil]-oxi}-propil)-bencen-sulfonamida, 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-dicloro-bencil)-oxi]-etoxi}-hexil)-amino]-1 -hidroxi-etil}-2-(hidroxi-metil)-fenol, 4-{(1 R)-2-[(6-{4-[3-(ciclo-pentil-sulfonil)-fenil]-butoxi}-hexil)-amino]-1 -hidroxi-etil}-2-(hidroxi-metil)-fenol, N-[2-hidroxi-5-[(1R)-1-hidroxi-2-[[2-4-[[(2R-2-hidroxi-2-fenil-etil]-amino]-fenil]-etil]-amino]-etil]-fenil]-formamida, y N-2{2-[4-(3-fenil-4-metoxí-fenil)-amino-fenil]-etil}-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2(1 H)-quinolinon-5-il)-etilamina, y 5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-amino-2-metil-propoxi)-fen¡l-amino]- fenil}-et¡l-amino)-1 -hidroxi-etil]-8-hidroxi-1 H-qu¡nolin-2-ona. De preferencia, el agonista del adreno-receptor ß2 es un agonista del adreno-receptor ß2 de acción prolongada (LABA), por ejemplo un compuesto que proporciona broncodilatación efectiva durante aproximadamente 12 horas o más. Otros agonistas de los adreno-receptores ß2 incluyen los descritos en las Publicaciones Internacionales Números WO 02/066422, WO 02/070490, WO 02/076933, WO 03/024439, WO 03/072539, WO 03/091204, WO 04/016578, WO 2004/022547, WO 2004/037807, WO 2004/037773, WO 2004/037768, WO 2004/039762, WO 2004/039766, WO01/42193 y WO03/042160. Los inhibidores de fosfodiesterasa 4 (PDE4) preferidos son ácido c/'s 4-ciano-4-(3-ciclo-pentiloxi-4-metoxi-fenil)-ciclohexan-1-carboxílico, 2-carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclo-propil-metoxi-4-difluoro-metoxi-fenil)-ciclohexan-1-ona y c/s-[4-ciano-4-(3-ciclo-propil-metoxi-4-difluoro-metoxi-fenil)-ciclohexan-1 - o!]. Otros compuestos de fármacos convenientes incluyen ácido c/s-4-ciano-4-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxi-fenil]-ciclohexan-1 -carboxílico (también conocido como cilomalast) descrito en la patente de los Estados Unidos de América número 5,552,438 y sus sales, ésteres, profármacos o formas físicas; AWD-12-281 de Elbion (Hofgen N., y colaboradores 15th EFMC Int Symp Med Chem (Sept 6-10, Edimburgo) 1998, Abst P.98; CAS referencia número 247584020-9); un derivado de 9-bencil-adenina nominado como NCS-613 (INSERM); D-4418 de Chiroscience and Schering-Plough; un inhibidor de benzodiazepina PDE4 identificado como CI-1018 (PD-168787) y atribuido a Pfizer; un derivado de benzodioxol descrito por Kyowa Hakko en la Publicación Internacional Número W099/16766; K-34 de Kyowa Hakko; V-11294A de Napp (Landells, L.J., y colaboradores Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc (Sept 19-23, Ginebra) 1998] 1998, 12 (Suplemento 28): Abst P2393; roflumilast (CAS referencia número 162401-32-3) y una ftalazinona (Publicación Internacional Número WO99/47505, la descripción de las cuales se incorpora mediante referencia (Byk-Gulden; Pumafentrina, (-)-p-[(4aR*,10bS*)-9-etoxi-1 ,2,3,4,4a, 10b-hexa-hidro-8-metoxi-2-metil-benzo[c][1 ,6]-naftiridin-6-il]-N,N-di-isopropil-benzamida el cual es un inhibidor mixto PDE3/PDE4 que ha sido preparado y publicado por Byk-Gulden, ahora Altana; arofilina bajo el desarrollo por Almirall-Prodesfarma; VM554/UM565 de Vernalis; o T-440 (Tanabe Seiyaku; Fuji, K., y colaboradores J Pharmacol Exp Ther, 1998, 284(1); 162), y T2585. Otros compuestos se describen en las Publicaciones Internacionales Números WO04/24728, WO04/056823 y WO04/103998, todos de Glaxo Group Limited. Los agentes anticolinérgicos son aquellos compuestos que actúan como antagonistas en el receptor muscarínico, en particular los compuestos que son antagonistas de los receptores Mi o M3, los antagonistas duales de los receptores IV M3 o M2/M3, o pan-antagonistas de los receptores M /M2/M3. Los compuestos de ejemplo incluyen los alcaloides de las plantas de belladona como se ilustra por los parecidos de atropina, escopolamina, homatropina, hiosciamina; estos compuestos normalmente se administran como una sal, siendo aminas terciarias. Otros anticolinérgicos convenientes son los antagonistas muscarínicos, tales como yoduro de (3-endo)-3-(2,2-di-2-tienil-etenil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo-[3.2.1 ]-octano, bromuro de (3-endo)-3-(2-ciano-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo-[3.2.1]-octano, bromuro de 4-[hidroxi-(difenil)-metil]-1 -{2[(fenil-metil)-oxi]-etil}-1 -azonia-biciclo-[2.2.2]-octano, bromuro de (1 R,5S)-3-(2-ciano-2,2-difenil-etil)-8-metil-8-(2-[(fenil-metil)-oxi]-etil)-8-azonia-biciclo- [3.2.1]-octano, yoduro de (endo)-3-(2-metoxi-2,2-di-tiofen-2-il-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo-[3.2.1]-octano, yoduro de (endo)-3-(2-ciano-2,2-difenil-et¡l)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo-[3.2.1 ]-octano, yoduro de (endo-3-(2-carbamoil-2,2-ditenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo-[3.2.1 ]-octano, yoduro de (endo)-3-(2-ciano-2,2-di-tiofen-2-il-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo-[3.2.1 ]-octano, y bromuro de (endo)-3-(2,2-difenil-3-[(1 -fenil-metanoil)-amino]-propil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo-[3.2.1 ] -octano. Los anticolinérgicos convenientes en particular incluyen ipratropio (por ejemplo como el bromuro), vendido bajo el nombre de Atrovent, oxitropio (por ejemplo como el bromuro) y tiotropio (por ejemplo como el bromuro) (CAS-139404-48-1 ). También de interés son: metantelina (CAS-53-46-3), bromuro de propantelina (CAS-50-34-9), metil-bromuro de anisotropina o Valpin 50 (CAS-80-50-2), bromuro de clidinio (Quarzan, CAS-3485-62-9), copirrolato (Robinul), yoduro de isopropamida (CAS-71 -81 -8), bromuro de mepenzolato (patente de los Estados Unidos de América número 2,918,408), cloruro de tridihexetilo (Pathilone, CAS-4310-35-4), y metil-sulfato de hexociclio (Tral, CAS-115-63-9). Véase también clorhidrato de ciclopentolato (CAS-5870-29-a), tropicamida (CAS- 508-75-4) , clorhidrato de trihexifenidilo (CAS-144-11 -6), pirenzepina (CAS-29868-97-1), telenzepina (CAS-80880-90-9; AF-DX 116, o metoctramina, y los compuestos descritos en la Publicación Internacional Número WO01/04118. también de interés son el revatropato (por ejemplo, como el bromhidrato, CAS 262586-79-8) y LAS-34273 que se describe en la Publicación Internacional Número WO01/04118, darifenacina (CAS 133099-04-4, o CAS 133099-07-7 para el bromhidrato vendido bajo el nombre de Enablex), oxibutinina (CAS 5633-20-5, vendido bajo el nombre de Ditropan), terodilina (CAS 15793-40-5), tolterodina (CAS 124937-51-5, o CAS 124937-52-6 para el tartrato, vendido bajo el nombre de Detrol), otilonio (por ejemplo, como el bromuro, CAS 26095-59-0, vendido bajo el nombre de Spasmomen), cloruro de trospio (CAS 10405-02-4) y solifenacina (CAS 242478-37-1, o CAS 242478-38-2 para el succinato también conocido como YM-905 y vendido bajo el nombre de Vesicare). Otros agentes anticolinérgicos incluyen compuestos descritos en las Solicitudes de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica con Números de Serie USSN 60/487,981 y USSN 60/511,009. Los antihistamínicos convenientes (también referidos como antagonistas del receptor incluyen cualquiera o más de los numerosos antagonistas conocidos que inhiben los receptores H y son seguros para uso humano. Todos son reversibles, inhibidores competitivos de la interacción de la histamina con los receptores Los ejemplos incluyen etanolaminas, etilendiaminas, y alquilaminas. Además, otros antihistamínicos de primera generación incluyen aquéllos que se pueden caracterizar como basados en piperizina y fenotiazinas. Los antagonistas de segunda generación, que no son sedantes, tienen una relación de estructura-actividad similar porque retienen el grupo de etileno nuclear (las alquilaminas) o imitan el grupo amina terciaria con piperizina o piperidina. Los ejemplos de los antagonistas de H1 incluyen, sin limitación, amelexanox, astemizol, azatadina, azelastina, acrivastina, bromo-feniramina, cetirizina, levocetirizina, efletirizina, clorfeniramina, clemastina, ciclizina, cerebastina, ciproheptadina, carbinoxamina, descarboetoxi-loratidina, doxilamina, dimetindeno, ebastina, epinastina, efletirizina, fexofenadina, hidroxizina, quetotifeno, loratadina, levocabastina, mizolastina, mequitazina, mianserina, noberastina, meclizina, norastemizol, olopatadina, picumast, pirilamina, prometazina, terfenadina, tripelenamina, temelastina, trimeprazina y triprolidina, particularmente cetirizina, levocetirizina, efletirizina y fexofenadina. Los antagonistas de H1 de ejemplo son como siguen: Etanolaminas: maleato de carbinoxamina, fumarato de clemastina, clorhidrato de difenil-hidramina, y dimenhidrinato. Etilendiaminas: maleato de pirilamina, clorhidrato de tripelenamina, y citrato de tripelenamina. Alquilaminas: cloro-feniramina y sus sales tales como la sal de maleato y la acrivastina. Piperazinas: clorhidrato de hidroxizina, pamoato de hidroxizina, clorhidrato de ciclizina, lactato de ciclizina, clorhidrato de meclizina, y clorhidrato de cetirizina. Piperidinas: astemizol, clorhidrato de levocabastina, loratadina o su análogo de descarboetoxilo, y terfenadina y clorhidrato de fexofenadina u otra sal farmacéuticamente aceptable. El clorhidrato de azelastina es todavía otro antagonista del receptor que se puede usar en combinación con un inhibidor PDE4. El fármaco, o uno de los fármacos, pueden ser un antagonista de H3 (y/o agonista inverso). Los ejemplos de los antagonistas de H3 incluyen, por ejemplo, los compuestos descritos en las Publicaciones Internacionales Números WO2004/035556 y WO2006/045416. Otros antagonistas de los receptores de histamina que se pueden usar incluyen los antagonistas (y/o agonistas inversos) del receptor H4, por ejemplo, los compuestos descritos en Jablonowski y colaboradores, J. Med. Chem. 46:3957-3960 (2003). En algunas modalidades, la formulación de fármacos incluye uno o más agonistas del adreno-receptor ß2, un corticosteroide, un inhibidor PDE-4 y un anticolinérgico. Generalmente, las partículas de fármacos en polvo convenientes para administrar a la región bronquial o alveolar del pulmón tienen un diámetro aerodinámico menor de 10 mieras, de preferencia de 1 a 6 mieras. Se pueden usar partículas de otros tamaños si se desea la administración a otras porciones de las vías respiratorias, tales como la cavidad nasal, la boca o la garganta. La cantidad de cualquier fármaco particular o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo que se requiera para lograr un efecto terapéutico, desde luego variará con el compuesto particular, la vía de administración, el sujeto bajo tratamiento, y el padecimiento o la enfermedad particular que se está tratando. Los fármacos para el tratamiento de trastornos respiratorios en la presente por ejemplo se pueden administrar por inhalación a una dosis de 0.0005 miligramos a 10 miligramos, de preferencia de 0.005 miligramos a 0.5 miligramos. El intervalo de variación de dosis para humanos adultos en general es de 0.0005 miligramos a 100 miligramos por día y de preferencia 0.01 miligramo a 1.5 miligramos por día. En una modalidad, el fármaco se formula como cualquier formulación en aerosol conveniente, que opcionalmente contiene otros componentes aditivos farmacéuticamente aceptables. En algunas modalidades, la formulación en aerosol comprende una suspensión de un fármaco en propelente. En algunas modalidades, el propelente es un fluoro-carbono o un propelente de cloro-fluoro-carbono que contiene hidrógeno. Los propelentes convenientes incluyen, por ejemplo, cloro- fluoro-carbonos que contienen hidrógeno de 1 a 4 átomos de carbono tales como CH2CIF, CCIF2CHCIF, CF3CHCIF, CHF2CCIF2, CHCIFCHF2l CF3CH2CI y CCIF2CH3; fluoro-carbonos que contienen hidrógeno de 1 a 4 átomos de carbono tales como CHF2CHF2, CF3CH2F, CHF2CH3 y CF3CHFCF3; y perfluoro-carbonos tales como CF3CF3 y CF3CF2CF3. Cuando se emplean mezclas de fluoro-carbonos o cloro-fluoro-carbonos que contienen hidrógeno pueden ser mezclas de los compuestos arriba identificados o mezclas, preferiblemente mezclas binarias, con otros fluoro-carbonos o cloro-fluoro-carbonos que contienen hidrógeno por ejemplo CHCIF2, CH2F2 y CF3CH3. de preferencia se emplea un solo fluoro-carbono o cloro-fluoro-carbono que contiene hidrógeno como el propelente. Particularmente se prefieren como propelentes los fluoro-carbonos que contienen hidrógeno de 1 a 4 átomos de carbono tales como 1 ,1 ,1 ,2-tetrafluoro-etano (CF3CH2F) y 1 ,1 , 1 ,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano (CF3CHFCF3) o mezclas de los mismos. Las formulaciones de fármaco de preferencia están sustancialmente libres de cloro-fluoro-carbonos tales como CCI3F, CCI2F2 y CF3CCI3. De preferencia el propelente es HFA134a o HFA-227 licuado o mezclas de los mismos. El propelente adicionalmente puede contener un adyuvante volátil tal como un hidrocarburo saturado por ejemplo propano, n-butano, licuado, pentano e isopentano o un dialquil-éter por ejemplo dimetil-éter. En general, hasta el 50 por ciento en peso/peso del propelente puede comprender un hidrocarburo volátil, por ejemplo de 1 a 30 por ciento en peso/peso. Sin embargo, se prefieren las formulaciones que están libres o sustancialmente libres de adyuvantes volátiles. En ciertos casos, puede ser deseable incluir cantidades apropiadas de agua, lo cual puede ser ventajoso para modificar las propiedades dieléctricas del propelente. Un cosolvente polar tal como alcoholes alifáticos C2-6 y polioles por ejemplo etanol, isopropanol y propilenglicol, de preferencia etanol, se pueden incluir en la formulación del fármaco en la cantidad deseada para mejorar la dispersión de la formulación, ya sea como el único excipiente o en adición a otros excipientes tales como tensoactivos. La formulación del fármaco puede contener del 0.01 al 5 por ciento peso/peso basado en el propelente de un cosolvente polar por ejemplo etanol, de preferencia del 0.1 al 5 por ciento peso/peso por ejemplo aproximadamente del 0.1 al 1 por ciento peso/peso. En algunas modalidades en la presente, el solvente se añade en cantidades suficientes para solubilizar parte o todo del componente de fármaco, tales formulaciones comúnmente se conocen como formulaciones de fármaco aerosol en "solución". Se puede emplear un tensoactivo en la formulación en aerosol.

Los ejemplos de tensoactivos convencionales se describen en EP-A-372-777. La cantidad de tensoactivo empleado es deseable en el intervalo de variación del 0.0001 por ciento al 50 por ciento de la proporción de peso a peso en relación con el fármaco. En particular del 0.05 al 10 por ciento en proporción de peso a peso.

Deseablemente la formulación del fármaco en aerosol contiene del 0.005 al 10 por ciento peso/peso, de preferencia del 0.005 al 5 por ciento peso/peso, especialmente del 0.01 al 2 por ciento peso/peso de fármaco en relación con el peso total de la formulación. En otra modalidad, el fármaco se formula como cualquier formulación de fluido conveniente, en particular una formulación en solución (por ejemplo acuosa) o una formulación en suspensión, que opcionalmente contiene otros componentes aditivos farmacéuticamente aceptables. Las formulaciones convenientes (por ejemplo en solución o suspensión) se pueden estabilizar (por ejemplo usando ácido clorhídrico o hidróxido de sodio) mediante la selección apropiada del pH. Típicamente, el pH se ajustará entre 4.5 y 7.5, de preferencia entre 5.0 y 7.0, en especial aproximadamente de 6 a 6.5. Las formulaciones convenientes (por ejemplo solución o suspensión) pueden comprender uno o más excipientes. Por el término "excipiente", en la presente, se entiende sustancialmente materiales inertes que no son tóxicos y no interactúan con otros componentes de una composición de una manera perjudicial incluyendo, pero sin limitarse a, grados farmacéuticos de carbohidratos, sales orgánicas e inorgánicas, polímeros, aminoácidos, fosfolípidos, agentes humectantes, emulsionantes, tensoactivos, poloxámeros, plurónicos, y resinas intercambiadoras de iones, y combinaciones de los mismos.

Los carbohidratos convenientes incluyen monosacáridos incluyen fructosa; disacáridos, tales como, pero sin limitarse a lactosa, y combinaciones y derivados de los mismos; polisacáridos, tales como, pero sin limitarse a, celulosa y combinaciones y derivados de los mismos; oligosacáridos, tales como, pero sin limitarse a, dextrinas y combinaciones y derivados de los mismos; polioles, tales como pero sin limitarse a sorbitol, y combinaciones y derivados de los mismos. Las sales orgánicas e inorgánicas convenientes incluyen fosfatos de sodio o calcio, estearato de magnesio, y combinaciones y derivados de los mismos. Los polímeros convenientes incluyen polímeros de proteínas biodegradables naturales, incluyendo, pero sin limitarse a gelatina y combinaciones y derivados de los mismos; los polímeros polisacáridos biodegradables naturales, incluyendo pero sin limitarse a quitina y almidón, almidón reticulado y combinaciones y derivados de los mismos; polímeros biodegradables semisintéticos, incluyendo, pero sin limitarse a derivados de quitosano; y polímeros biodegradables sintéticos, incluyendo pero sin limitarse a polietilenglicoles (PEG), ácido poliláctico (PLA), polímeros sintéticos incluyendo pero sin limitarse a poli-alcohol vinílico y combinaciones y derivados de los mismos; Los aminoácidos convenientes incluyen aminoácidos no polares, tales como leucina y combinaciones y derivados de los mismos. Los fosfolípidos convenientes incluyen lecitinas y combinaciones y derivados de los mismos. Los agentes humectantes convenientes, tensoactivos o emulsionantes incluyen goma de acacia, colesterol, ácidos grasos que incluyen combinaciones y derivados de los mismos. Los poloxámeros convenientes y/o plurónicos incluyen poloxámero 188, Pluronic® F-108, y combinaciones y derivados de los mismos. Las resinas intercambiadoras de iones convenientes incluyen amberlita IR120 y combinaciones y derivados de las mismas; Las formulaciones en solución convenientes pueden comprender un agente solubilizante tal como un tensoactivo. Los tensoactivos convenientes incluyen polímeros oc-[4-(1 ,1 ,3,3-tetra-metil-butil)-fenil]-G3-hidrox¡-poli(oxi-1 ,2-etanodi-ilo) incluyendo aquéllos de las series Tritón por ejemplo Tritón X-100, Tritón X-114 y Tritón X-305 en los cuales el número X es aproximadamente indicador del número promedio de unidades de repetición etoxi en el polímero (típicamente aproximadamente de 7 a 70, en particular aproximadamente de 7 a 30 especialmente alrededor de 7 a 10) y polímeros de 4-(1 ,1 ,3,3-tetra-metil-butil)-fenol con formaldehído y oxirano tales como los que tienen un peso molecular relativo de 3500 a 5000 especialmente de 4000 a 4700, en particular Tyloxapol. El tensoactivo típicamente se emplea en una concentración aproximadamente del 0.5 al 10 por ciento, de preferencia aproximadamente del 2 al 5 por ciento en peso/peso basado en el peso de la formulación. Las formulaciones en solución convenientes también pueden comprender hidroxilo que contiene agentes co-solventes orgánicos que incluyen glicoles tales como polietilenglicoles (por ejemplo PEG 200) y propilenglicol; azúcares tales como dextrosa; y etanol. Se prefieren dextrosa y polietilenglicol (por ejemplo PEG 200), en particular dextrosa. De preferencia el propilenglicol se usa en una cantidad de no más del 20 por ciento, especialmente no más del 10 por ciento y de preferencia se evita totalmente. De preferencia el etanol se evita. El hidroxilo que contiene agentes co-solventes orgánicos típicamente se emplea a una concentración del 0.1 al 20 por ciento por ejemplo del 0.5 al 10 por ciento, por ejemplo aproximadamente del 1 al 5 por ciento en peso/peso basado en el peso de la formulación. Las formulaciones en solución convenientes también pueden comprender agentes solubilizantes tales como polisorbato, glicerina, alcohol bencílico, derivados de aceite de ricino-polioxietileno, polietilenglicol y alquil-éteres de polioxietileno (por ejemplo Cremophors, Brij). Las formulaciones en solución convenientes también pueden comprender uno o más de los siguientes componentes: agentes aumentadores de viscosidad; conservadores; agentes ajustadores de la isotonicidad. Los agentes mejoradores de la viscosidad convenientes incluyen carboxi-metil-celulosa, veegum, tragacanto, bentonita, h idroxi-propi l-met i I -celulosa, h id roxi-propil -celulosa, hidroxi-etil-celulosa, poloxámeros (por ejemplo poloxámero 407), polietilenglicoles, alginatos, gomas de xantima, carragenos y carbopoles. Los conservadores convenientes incluyen compuestos de amonio cuaternario (por ejemplo cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, cetrimida y cloruro de cetil-piridinio), agentes mercurianos (por ejemplo, nitrato fenil-mercúrico, acetato fenil-mercúrico y timerosal), agentes alcohólicos (por ejemplo clorobutanol, alcohol fenil-etílico y alcohol bencílico), ésteres antibacterianos (por ejemplo ésteres de ácido para-hidroxi-benzoico), agentes quelantes tales como edetato de disodio (EDTA) y otros agentes antimicrobianos tales como clorhexidina, clorocresol, ácido sórbico y sus sales y polimixina. Los agentes ajustadores de la isotonicidad convenientes actúan para lograr la isotonicidad con los fluidos corporales (por ejemplo los fluidos de la cavidad nasal), dando como resultado niveles reducidos de irritación asociada con muchas formulaciones nasales. Los ejemplos de agentes que ajustan la isotonicidad convenientes son cloruro de sodio, dextrosa y cloruro de calcio. Las formulaciones de suspensión convenientes comprenden una suspensión acuosa de fármaco en partículas y opcionalmente agentes de suspensión, conservadores, agentes humectantes o agentes que ajustan la isotonicidad. Los agentes de suspensión convenientes incluyen carboxi-metil-celulosa, veegum, tragacanto, bentonita, metil-celulosa y polietilenglicoles.

Los agentes humectantes convenientes funcionan para humedecer las partículas de fármaco para facilitar la dispersión de las mismas en la fase acuosa de la composición. Los ejemplos de los agentes humectantes que se pueden usar son los alcoholes grasos, ésteres y éteres. De preferencia, el agente humectante es un tensoactivo hidrofílico no iónico, más preferiblemente mono-oleato de polioxietileno (20) sorbitán (suministrado como el producto comercializado Polysorbate 80). Los conservadores convenientes y los agentes de ajuste de isotonicidad son como se describe anteriormente en relación con las formulaciones en solución. El dispositivo dosificador de fármacos en la presente es en una modalidad conveniente para dosificar fármaco en aerosol (por ejemplo por inhalación vía la boca) para el tratamiento de trastornos respiratorios tales como trastornos de los pulmones y de las vías bronquiales incluyendo asma y trastorno pulmonar obstructivo crónico (COPD). En otra modalidad, la invención es conveniente para dosificar fármaco en aerosol (por ejemplo para inhalación vía la boca) para el tratamiento de una condición que requiera el tratamiento mediante la circulación sistémica del fármaco, por ejemplo migraña, diabetes, alivio del dolor por ejemplo morfina inhalada.

La administración de fármaco en forma en aerosol se puede indicar para el tratamiento de síntomas leves, moderados o graves agudos o crónicos o para tratamiento profiláctico. Se apreciará que la dosis precisa administrada dependerá de la edad y condición del paciente, el fármaco en partículas particular usado, en la frecuencia de administración y finalmente estará a la discreción del médico tratante. Cuando se emplean combinaciones de fármacos la dosis de cada componente de la combinación en general será aquélla empleada para cada componente cuando se usa solo. Típicamente, la administración puede ser una o más veces, por ejemplo de 1 a 8 veces al día, dando por ejemplo 1, 2, 3 ó 4 soplidos de aerosol cada vez. Cada activación de la válvula, por ejemplo, puede administrar 5 microgramos, 50 microgramos, 100 microgramos, 200 microgramos o 250 microgramos de un fármaco. Típicamente, cada bote lleno para su uso en un inhalador de dosis medida contiene 60, 100, 120 ó 200 dosis medidas o soplidos de fármaco; la dosis de cada fármaco es ya sea conocida o fácilmente estimable por los expertos en la técnica. En otra modalidad, el dispositivo dosificador de fármacos en la presente es conveniente para dosificar formulaciones de fármaco fluido para el tratamiento de condiciones inflamatorias y/o alérgicas de los pasajes nasales tales como rinitis por ejemplo estacional y rinitis perenne así como otras condiciones inflamatorias locales tales como asma, COPD y dermatitis. Un régimen de dosis conveniente sería para un paciente inhalar lentamente a través de la nariz inmediatamente después de limpiar la cavidad. Durante la inhalación la formulación se aplicaría a una fosa nasal mientras que la otra se oprime manualmente. Este procedimiento se repetiría entonces para la otra fosa nasal. Típicamente, una o dos inhalaciones por fosa nasal se administraría mediante el procedimiento anterior hasta tres veces cada día, idealmente una vez al día. Cada dosis, por ejemplo, puede administrar 5 microgramos, 50 microgramos, 100 microgramos, 200 microgramos o 250 microgramos de fármaco activo. La dosificación precisa es ya sea conocida o fácilmente estimable por los expertos en la técnica. Se entenderá que la presente invención se ha descrito anteriormente a manera de ejemplo solamente y que la descripción anterior se puede modificar en muchas maneras diferentes sin apartarse del alcance de la invención como se define por las reivindicaciones anexas. Se entenderá además que la inclusión de los numerales de referencia en las reivindicaciones es únicamente para fines ilustrativos, y no significa que tienen, ni que se toman como que tienen, un efecto limitante sobre el alcance de las reivindicaciones. Todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patentes citadas en la presente, y cualquier familia de patentes de los Estados Unidos de América equivalentes a cualquiera de estas patentes o solicitudes de patente, mediante la presente se incorporan en la presente mediante referencia por entero al mismo grado que si cada publicación, patente, o solicitud de patente específicamente e individualmente se indicara que está incorporada por referencia. Debe hacerse notar que, como se usa en la especificación y en las reivindicaciones anexas, las formas singulares "un", "una", "el", "la" y "uno" incluyen referentes plurales a menos que el contenido claramente dicte lo contrario.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1. Un activador para un inhalador para administrar fármacos por inhalación que comprende: un alojamiento (11; 111) para recibir un bote (5;106) el cual comprende un cuerpo (7; 107) que incluye una base y una cabeza y define una cámara para contener fármacos, y un vástago de válvula (8;108) que se extiende desde el cuerpo (7;107) y desde el cual se administra el fármaco en uso al activarse el bote (5;106); una salida (13; 105) a través de la cual inhala un usuario en uso; y una ventosa, opcionalmente en la forma de un ensamble de ventosa (4; 104), la cual proporciona la administración del fármaco a través de la salida (13;105); en donde la salida (105) incluye al menos una trayectoria de flujo de aire (122) la cual proporciona un flujo de aire sustancialmente anular en una superficie periférica interna de la salida (105) durante la inhalación por el usuario a través de la salida (105), de manera que proporciona un flujo de aire envolvente a un rocío de aerosol cuando se administra desde la ventosa (104). 2. El activador de la reivindicación 1, en donde el ensamble de ventosa (4; 104) comprende un bloque de ventosa (17; 127) capaz de recibir el vástago de válvula (8; 108) del bote (5; 105) y, como un componente formado por separado, una salida de ventosa (19; 121) que se conecta fluidamente con el bloque de ventosa (17; 127) e incluye un orificio de salida (41; 123) desde el cual se administra el fármaco en uso. 3. El activador de la reivindicación 2, en donde el bloque de ventosa (17; 127) se acopla al alojamiento (11; 111). 4. El activador de la reivindicación 3, en donde el bloque de ventosa (17; 127) se forma integralmente con el alojamiento (11; 111). 5. El activador de cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, en donde la salida (105) se forma por separado del alojamiento (111). 6. El activador de la reivindicación 5, en donde la salida de la ventosa (121) se acopla a la salida (105). 7. El activador de la reivindicación 6, en donde la salida de la ventosa (121) se forma integralmente con la salida (105). 8. El activador de cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, en donde la salida (13; 105) se forma integralmente con el alojamiento (11 ; 111 ). 9. El activador de la reivindicación 2, en donde el bloque de ventosa (17; 127) se acopla a la salida (13; 105). 10. El activador de la reivindicación 9, en donde el bloque de ventosa (17: 127) se forma integralmente con la salida (13; 105). 11. El activador de cualquiera de las reivindicaciones 2 a 10, en donde el bloque de ventosa (17; 127) incluye una cavidad dirigida lateralmente (35; 145) que recibe la salida de ventosa (19; 121). 12. El activador de la reivindicación 11 , en donde la salida de ventosa (19; 121) se dispone cautivamente en la cavidad dirigida lateralmente (35; 145). 13. El activador de la reivindicación 12, en donde la salida de ventosa (19) es un embone rápido en la cavidad dirigida lateralmente (35). 14. El activador de la reivindicación 12 o 13, en donde la cavidad dirigida lateralmente (35) incluye una depresión (39) y la salida de ventosa (19) incluye una proyección (47) que embona cautivamente en la depresión (39) o viceversa. 15. El activador de la reivindicación 12, en donde la salida de ventosa (121) es un embone de interferencia en la cavidad dirigida lateralmente (145). 16. El activador de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en donde la salida de ventosa (19; 121) incluye un canal de administración (43; 125) que se conecta fluidamente al orificio de salida (41; 123) y se hace más angosto hacia el mismo. 17. El activador de la reivindicación 16, en donde el canal de administración (43) tiene secciones de pared arqueadas. 18. El activador de la reivindicación 16, en donde el canal de administración (125) tiene secciones de pared sustancialmente rectas. 19. El activador de cualquiera de las reivindicaciones 2 a 18, en donde el orificio de salida (41; 123) es un orificio de rocío que proporciona la administración de un rocío en aerosol de fármaco. 20. El activador de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en donde el flujo de aire anular está en dirección alejándose de la ventosa (104). 21. El activador de la reivindicación 20, en donde la salida (105) incluye una pluralidad de trayectorias de flujo de aire (122) las cuales juntas proporcionan el flujo de aire sustancialmente anular en la superficie periférica interna de la salida (105). 22. El activador de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, en donde la salida (105) tiene una sección trasera cerrada que fracciona la salida (105) desde el alojamiento (111), de manera que, al inhalar a través de la salida (105), se jala un flujo de aire solamente a través de la superficie periférica de la salida (105). 23. El activador de la reivindicación 22, en donde la sección trasera de la salida (105) tiene una forma arqueada. 24. El activador de la reivindicación 23, en donde la sección trasera de la salida (105) tiene una forma elíptica. 25. El activador de cualquiera de las reivindicaciones 22 a 24 cuando dependen de la reivindicación 2, en donde la salida (105) comprende una sección externa (116) la cual se configura para ser asida por los labios del usuario y define un extremo abierto a través del cual se administra en uso el fármaco y una sección interna (119) la cual define una sección trasera a la cual se acopla la salida de la ventosa (121). 26. El activador de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, en donde la salida (13; 105) es una boquilla. 27. El activador de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, en donde al menos una trayectoria de flujo de aire que proporciona un flujo de aire sustancialmente anular en la superficie periférica interna de la salida (213; 313) es habilitada por la provisión de una o más entradas de aire (222; 322) a la salida de ventosa (221; 321). 28. El activador de la reivindicación 27, en donde la salida de ventosa (221; 321) se forma integralmente con la salida (213; 313). 29. El activador de cualquiera de las reivindicaciones 27 o 28, en donde se proporcionan de 3 a 20 entradas de aire (222; 322) a la salida de ventosa (221; 321). 30- El activador de cualquiera de las reivindicaciones 27 a 29, en donde el área transversal combinada de la una o más entradas de aire (222; 322) es de 10 a 100 milímetros cuadrados. 31. El activador de cualquiera de las reivindicaciones 27 a 30, en donde la una o más entradas de aire (222; 322) se seleccionan del grupo que consiste en corte transversal en forma circular, corte transversal en forma oval, corte transversal en forma de cuña o corte transversal en forma de ranura. 32. El activador de cualquiera de las reivindicaciones 27 a 31, en donde la salida de ventosa (221; 321) tiene esencialmente forma de cubeta y el orificio de salida (223; 323) y una o más entradas de aire (222; 322) se proporcionan en la base de la cubeta de la misma. 33. El activador de la reivindicación 32, en donde una o más entradas de aire (222; 322) se acomodan con respecto al orificio de salida (223; 323). 34. El activador de la reivindicación 33, en donde la una o más entradas de aire (222; 322) adoptan un arreglo simétrico con respecto al orificio de salida (223; 323). 35. El activador de ya sea la reivindicación 33 o la 34, en donde la una o más entradas de aire (222; 322) adopta un arreglo radial con respecto al orificio de salida (223; 323). 36. El activador de la reivindicación 35, en donde la una o más entradas de aire (222; 322) adopta un arreglo circular con respecto al orificio de salida (223; 323). 37. El activador de la reivindicación 35, en donde la una o más entradas de aire (222; 322) adopta un arreglo que radia hacia afuera con respecto al orificio de salida (223; 323). 38. Un inhalador que comprende el activador de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 37 y un bote (5; 105) para contener fármacos. 39. Un kit de partes que comprende el activador de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 37 y un bote (5; 106) para contener fármacos.