MX2009000947A - Compuestos y composiciones como moduladores de la senda de señalizacion de hedgehog. - Google Patents

Abstract

La invención proporciona un método para modular la actividad de la senda de señalización de Hedgehog. En particular, la invención proporciona un método para inhibir los estados de crecimiento aberrantes resultantes de los fenotipos tales como pérdida de función de Ptc, ganancia de función de Hedgehog, ganancia de función de Smoothened, o ganacia de función de Gli, el cual comprende poner en contacto una célula con una cantidad suficiente de un compuesto de la Fórmula I. (ver fórmula (I)).

Description

COMPUESTOS Y COMPOSICIONES COMO MODULADORES DE LA SENDA DE SEÑALIZACIÓN DE H EDGEHOG ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Cam po de la Invención La invención proporciona un método para modular la actividad de la senda de señalización de Hedgehog . En particular, la invención proporciona un método para inhibir los estados de crecimiento aberrantes resultantes de los fenotipos tales como la pérdida de función de Ptc, la ganancia de función de Hedgehog , la ganancia de función de Smoothened, o la ganancia de función de Gli, el cual comprende poner en contacto una célula con una cantidad suficiente de un compuesto de la Fórmula I . Antecedentes de la Invención Durante el desarrollo embrionario, la senda de señalización de Hedgehog es esencial para numerosos procesos, tales como el control de la proliferación celular, la diferenciación , y la formación de patrones de tejido. Sin embargo, la actividad aberrante de la senda de señalización de Hedgehog , por ejemplo como un resultado de la mejor activación , puede tener consecuencias patológicas. En este aspecto, la activación de la senda de Hedgehog en los tejidos adultos puede dar como resultado enfermedades tales como soriasis, y tipos específicos de cáncer que incluyen , pero no se limitan a , linfoma maligno (LM), mieloma múltiple (M M), cánceres del cerebro, músculo y piel, de próstata, meduloblastoma, adenocarcinomas pancreáticos, y carcinomas pulmonares de células pequeñas. La mejor activación de la senda de señalización de Hedgehog contribuye a la patología y/o sintomatología de un número de enfermedades. De conformidad con lo anterior, las moléculas que modulen la actividad de la senda de señalización de Hedgehog son útiles como agentes terapéuticos en el tratamiento de estas enfermedades. Breve Descripción de la Invención En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula I: en donde: n se selecciona a partir de 0, 1, y 2; Yi se selecciona a partir de un enlace y C(O); Y2 se selecciona a partir de un enlace, C(O) y S(0)2; se selecciona a partir de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y alquilo de 1 a 2 átomos de carbono sustituido por halógeno; R2 se selecciona a partir de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono sustituido por halógeno, arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, y fenoxilo; en donde este arilo, heteroarilo, cicloalquilo, hetero-cicloalquilo, o fenoxilo de R2 puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, y hetero-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; en donde el sustituyente de aril-alquilo de R2 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados a partir de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, y metil-piperazinilo; R3 se selecciona a partir de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, y alquilo de 1 a 2 átomos de carbono sustituido por halógeno; R4 se selecciona a partir de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, y alquilo de 1 a 2 átomos de carbono sustituido por halógeno; R5 se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; L es un radical divalente seleccionado a partir de: en donde los asteriscos indican el punto de unión entre Y2 y R2; en donde cualquier radical divalente de L puede estar adicionalmente sustituido con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados a partir de halógeno, hidroxilo, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonil-amino, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-sulfonilo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-sulfonil-amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por ciano, y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno; y los derivados de N-óxido, derivados de pro-fármaco, derivados protegidos, isómeros individuales y mezclas de isómeros de los mismos; y las sales farmacéuticamente aceptables y solvatos (por ejemplo, hidratos) de estos compuestos. En un segundo aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, la cual contiene un compuesto de la Fórmula I ó un derivado de N-óxido, isómeros individuales y mezclas de isómeros del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, mezclado con uno o más excipientes adecuados. En un tercer aspecto, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad en un animal en donde la modulación de la actividad de la senda de Hedgehog pueda prevenir, inhibir, o aliviar la patología y/o sintomatotogía de las enfermedades, cuyo método comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I, o un derivado de N-óxido, isómeros individuales y mezclas de isómeros del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un cuarto aspecto, la presente invención proporciona el uso de u n com puesto de la Fórm ula I en la fabricación de u n medicamento para el tratamiento de una enfermedad en un anim al en donde la actividad de la senda de Hedgehog contribuya a la patología y/o sintom atolog ía de la enfermedad . En un q uinto aspecto, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de com puestos de la Fórm ula I , y los derivados de N-óxido, derivados de pro-fá rmaco , derivados protegidos , isómeros individ uales y mezclas de isómeros de los m ism os , y las sales farmacéuticamente aceptables de los m ismos. Definiciones A menos que se definan de otra manera, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente tienen el mismo significado que es comúnmente entendido por los expertos ordinarios en la técnica a la que pertenece esta invención . Las siguientes referencias proporcionan a un experto una definición general de muchos de los términos empleados en esta invención : Oxford Dictionary of Biochemistry and Molecular Biology, Smith y colaboradores (Editores), Oxford University Press (Edición Revisada, 2000); Dictionary of Microbiology and Molecular Biology, Singleton y colaboradores, (Editores) , John Wiley & Sons (Tercera Edición , 2002); y A Dictionary of Biology (Oxford Paperback Reference) , Martin y Hiñe (Editores) , Oxford University Press (Cuarta Edición , 2000). En adición , se proporcionan las siguientes definiciones para ayudar al lector en la práctica de la invención . El término "agente" o "agente de prueba" incluye cualquier sustancia, molécula, elemento, compuesto, entidad, o una combinación de los mismos. Incluye, pero no se limita a, por ejemplo, proteína, polipéptido, molécula orgánica pequeña, polisacárido, polinucleótido, y similares. Puede ser un producto natural, un compuesto sintético, o un compuesto químico, o una combinación de dos o más sustancias. A menos que se especifiquen de otra manera, los términos "agente", "sustancia", y "compuesto" se pueden utilizar de una manera intercambiable. "Alquilo", como un grupo y como un elemento estructural de otros grupos, por ejemplo alquilo y alcoxilo sustituidos por halógeno, puede ser de cadena recta o ramificada. Alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono incluye metoxilo, etoxilo, y similares. Alquilo sustituido por halógeno incluye trifluoro-metilo, pentafluoro-etilo, y similares. "Arilo" significa un ensamble de anillo aromático monocíclico o bicíclico fusionado que contiene de 6 a 10 átomos de carbono del anillo. Por ejemplo, arilo puede ser fenilo o naftilo, de preferencia fenilo. "Arileno" significa un radical divalente derivado a partir de un grupo arilo. Como se utiliza en la presente, "contactar" tiene su significado normal y se refiere a combinar dos o más moléculas (por ejemplo, un compuesto orgánico de molécula pequeña y un polipéptido), o combinar moléculas y células (por ejemplo, un compuesto y una célula). El contacto puede ocurrir in vitro, por ejemplo, combinar dos o más agentes o combinar un compuesto y una célula o un Usado celular en un tubo de ensayo o en otro recipiente. El contacto también puede ocurrir en una célula o in situ, por ejemplo, poner en contacto dos polipéptidos en una célula, mediante la co-expresión en la célula, de los polinucleótidos recombinantes que codifiquen los dos polipéptidos, o en un Usado celular. "Cicloalquilo" significa un ensamble de anillo monocíclico, bicíclico fusionado, o policíclico puenteado, saturado o parcialmente insaturado, que contiene el número de átomos del anillo indicado. Por ejemplo, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc. "Heteroarilo" es como se define para arilo anteriormente, en donde uno o más de los miembros del anillo es un heteroátomo. Por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 átomos de carbono es un mínimo de cinco miembros, como se indique por los átomos de carbono, pero estos átomos de carbono pueden ser reemplazados por un heteroátomo. En consecuencia, heteroarilo de 5 a 10 átomos de carbono incluye piridilo, indolilo, indazolilo, quinoxalinilo, quinolinilo, benzo-furanilo, benzo-piranilo, benzo-tiopiranilo, benzo-[1 ,3]-dioxol, imidazolilo, benzo-imidazolilo, pirimidinilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, tienilo, etc. "Hetero-cicloalquilo" significa cicloalquilo, como se define en esta solicitud, en el entendido de que uno o más de los átomos de carbono del anillo indicados sean reemplazados por una fracción seleccionada a partir de -O-, -N = , -NR-, -C(O)-, -S-, -S(O)- ó -S(0)2-, en donde R es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o un grupo protector de nitrógeno. Por ejemplo, hetero-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, como se utiliza en esta solicitud para describir los com puestos de la invención , incluye m orfolino, pirrolidin ilo , pirrolidinil-2-ona, piperazinilo, piperidinilo, piperidinilona , 1 ,4-dioxa-8-aza-espiro-[4.5]-dec-8-ilo , tiomorfolino, sulfa no-m orfolino, sulfono-morfolino, etc. "Halógeno" (ó halo), representa de preferencia cloro o flúor, pero tam bién puede ser brom o o yodo. E l térm ino "hedgehog" se utiliza pa ra referirse genéricamente a cualqu ier m iem bro de la fam ilia hedgehog , incluyendo sonic, indian, desert y tiggy winkle. El término se puede utilizar para indicar una proteína o gen . El término también se utiliza para describir secuencias homólogas/ortólogas en diferentes especies de animales.

Los términos "senda de señalización de hedgehog (H h) " y "señalización de hedgehog (Hh)" se utilizan de una manera intercambiable, y se refieren a la cadena de eventos normalmente mediados por diferentes miembros de la cascada de señalización , tales como Hedgehog , Patched (Ptch) , Smoothened (Smo) , y Gli. La senda de Hedgehog se puede activar, inclusive en ausencia de una proteína hedgehog , mediante la activación de un componente corriente abajo. Por ejemplo, la sobre-expresión de Smo activará la senda en ausencia de Hedgehog . Los componentes de señalización de Hh o los miembros de la senda de señalización de Hh , se refieren a los productos genéticos que participan en la senda de señalización de Hh. Un componente de señalización de Hh con frecuencia afecta materialmente o sustancialmente la transmisión de la señal de Hh en las células/ tejidos, dando como resultado típicamente cambios en el grado del nivel de expresión genética corriente abajo, y/o cambios fenotípicos. Los componentes de señalización de Hh, dependiendo de su función biológica y de los efectos sobre el resultado final de la activación/ expresión genética corriente abajo, se pueden dividir en reguladores positivos y negativos. Un regulador positivo es un componente de señalización de Hh que afecta positivamente la transmisión de la señal de Hh, es decir, estimula los eventos biológicos corriente abajo cuando está presente el Hh. Los ejemplos incluyen Hedgehog, Smo, y Gli. Un regulador negativo es un componente de señalización de Hh que afecta negativamente la transmisión de la señal de Hh, es decir, inhibe los eventos biológicos corriente abajo cuando está presente el Hh. Los ejemplos incluyen (pero no se limitan a) Ptch y SuFu. Los antagonistas de la señalización de Hedgehog, los antagonistas de la señalización de Hh, o los inhibidores de la senda de señalización de Hh, se refieren a los agentes que inhiben la bioactividad de un componente de señalización de Hh positiva (tal como Hedgehog, Ptch, o Gli), o que disminuyen la expresión del componente de señalización de Hh. También incluyen los agentes que aumentan un regulador negativo del componente de señalización de Hh. Un antagonista de la señalización de Hedgehog se puede dirigir hacia una proteína codificada por cualquiera de los genes en la senda de Hedgehog, incluyendo (pero no limitándose a) sonic, indian, o desert hedgehog, smoothened, ptch-1, ptch-2, gli-1, gli-2, gli-3, etc. "Ganancia de función de Hedgehog" se refiere a una modificación o mutación aberrante de un gen Ptc, gen Hedgehog, o gen Smoothened, o una disminución (o pérdida) en el nivel de expresión de este gen, que da como resultado un fenotipo que parece hacer contacto con una célula con una proteína Hedgehog, por ejemplo una activación aberrante de una senda de Hedgehog. La ganancia de función puede incluir una pérdida de la capacidad del producto genético Ptc para regular el nivel de expresión de los genes Gli, por ejemplo Gli1, Gli2, y Gli3. El término "ganancia de función de Hedgehog", también se utiliza en la presente para referirse a cualquier fenotipo celular similar (por ejemplo, que exhiba un exceso de proliferación), que se presente debido a una alteración en cualquier parte de la senda de transducción de señal de Hedgehog, incluyendo, pero no limitándose a, una modificación o mutación del Hedgehog mismo. Por ejemplo, una célula tumoral con un índice de proliferación anormalmente alto debido a la activación de la senda de señalización de Hedgehog, tendría un fenotipo de "ganancia de función de Hedgehog", inclusive cuando el Hedgehog no esté mutado en esa célula. "Pérdida de función de Patched" se refiere a una modificación o mutación aberrante de un gen Ptc, o a un nivel reducido de expresión del gen, que da como resultado un fenotipo que parece hacer contacto con una célula con una proteína Hedgehog, por ejemplo la activación aberrante de una senda de Hedgehog. La pérdida de función puede incluir una pérdida de la capacidad del producto genético Ptc para regular la expresión de los genes Gli, por ejemplo GIM, Gli2, y Gli3. "Ganancia de función de Gli" se refiere a una modificación o mutación aberrante de un gen Gli, o a un mayor nivel de expresión del gen, que da como resultado un fenotipo que parece hacer contacto con una célula con una proteína Hedgehog, por ejemplo la activación aberrante de una senda de Hedgehog. El término "inhibir" o "inhibición", en el contexto del crecimiento tumoral o del crecimiento de células tumorales, se refiere a la aparición demorada de tumores primarios o secundarios, al desarrollo más lento de tumores primarios o secundarios, a la presentación disminuida de tumores primarios o secundarios, a la severidad más lenta o reducida de los efectos secundarios de la enfermedad, o al crecimiento tumoral detenido y la regresión de los tumores. El término "prevenir" o "prevención" se refiere a la inhibición completa del desarrollo de tumores primarios o secundarios, o de cualesquiera efectos secundarios de la enfermedad. En el contexto de la modulación de las actividades enzimáticas, la inhibición se refiere a la supresión reversible o reducción de una actividad enzimática, incluyendo inhibición competitiva, incompetitiva, y no competitiva. Esto se puede distinguir experimentalmente por los efectos del inhibidor sobre la cinética de reacción de la enzima, la cual se puede analizar en términos de la ecuación de índice básica de Michaelis-Menten. La inhibición competitiva se presenta cuando el inhibidor puede combinarse con la enzima libre de tal manera que compite con el sustrato normal por el enlace en el sitio activo. Un inhibidor competitivo reacciona reversiblemente con la enzima para formar un complejo de enzima-inhibidor [El], análogo al complejo de la enzima-sustrato. "Ganancia de función de Smoothened" se refiere a una modificación o mutación aberrante de un gen Smo, o a un mayor nivel de expresión del gen, que da como resultado un fenotipo que parece hacer contacto con una célula con una proteína Hedgehog, por ejemplo la activación aberrante de una senda de Hedgehog. El término "sujeto" incluye mamíferos, en especial seres humanos. También abarca otros animales no humanos, tales como vacas, caballos, ovejas, cerdos, gatos, perros, ratones, ratas, conejos, conejillos de indias, monos. El término "tratar" o "tratamiento" se refiere al crecimiento tumoral detenido, y a la regresión parcial o completa de los tumores. El término "tratar" incluye la administración de los compuestos o agentes para prevenir o demorar el establecimiento de los síntomas, las complicaciones, o las indicaciones bioquímicas de una enfermedad (por ejemplo, linfoma y mieloma), aliviar los síntomas, o detener o inhibir el desarrollo adicional de la enfermedad, condición, o trastorno. El tratamiento puede ser profiláctico (para prevenir o demorar el establecimiento de la enfermedad, o para prevenir la manifestación de los síntomas clínicos o subclínicos de la misma), o la supresión terapéutica o el alivio de los síntomas después de la manifestación de la enfermedad . La presente invención se refiere al descubrim iento de que las sendas de transducción de señales reguladas por Hedgehog , Patched (Ptc), G li , y/o Smoothened , se pueden modula r mediante los com puestos de la Fórm ula I . Descripción de las Modalidades Preferidas Los métodos terapéuticos de la invención emplean un antagonista de la senda de señalización de Hedgehog para inhibir el crecimiento y la proliferación de cáncer de piel sin melanoma, mieloma, linfoma, soriasis, cáncer pancreático, cáncer de próstata, meduloblastoma, carcinoma de células básales, y cáncer pulmonar de células pequeñas. Estos métodos implican poner en contacto esta célula tumoral (in vitro o in vivo) con un inhibidor de la senda de señalización de H h, un compuesto de la Fórmula I . En una modalidad , con respecto a los compuestos de la Fórmula I : n se selecciona a partir de 0 y 1 ; Y se selecciona a partir de un enlace y C(O); Y2 se selecciona a partir de un enlace, C(O) y S(0)2; R1 se selecciona a partir de hidrógeno, halógeno, y alquilo de 1 a 2 átomos de carbono; R2 se selecciona a partir de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono sustituido por halógeno, arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, y fenoxilo; en donde este arilo, heteroarilo, cicloalquilo, hetero-cicloalquilo, o fenoxilo de R2 puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno; R3 se selecciona a partir de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono sustituido por halógeno, y -NR 6aR6b¡ en donde R6a y Reb se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R4 se selecciona a partir de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y alquilo de 1 a 2 átomos de carbono sustituido por halógeno; R5 se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; L es un radical divalente seleccionado a partir de: en donde los asteriscos indican el punto de unión entre Y2 y R2; en donde cualquier radical divalente de L puede estar adicionalmente sustituido con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados a partir de halógeno, hidroxilo, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-sulfonilo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-sulfonil-amino, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-carbonil-amino, alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono-carbonilo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono sustituido por ciano, y alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono sustituido por halógeno. En otra modalidad, n se selecciona a partir de 0 y 1; Yi se selecciona a partir de un enlace y C(O); Y2 se selecciona a partir de un enlace, C(O) y S(0)2; y Ri se selecciona a partir de hidrógeno, cloro , y metilo . En otra modalidad , R2 se selecciona a partir de hidrógeno, halógeno, metilo, etilo, ciano, metoxilo, etoxilo, trifluoro-metilo, trifluoro-metoxilo, fenoxilo, morfolino, morfolino-metilo, ciclohexilo, tiomorfolino, 1 H-tetrazol-1 -ilo, piperidinilo, y azepan-1 -ilo; en donde el fenoxilo, morfolino, morfolino-metilo, ciclohexilo, tiomorfolino, 1 H-tetrazol-1 -ilo, piperidinilo, o azepan-1 -ilo de R2 puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales de metilo; en donde el azufre de tiomorfolino puede estar enlazado a 0, 1 , ó 2 átomos de oxígeno. En otra modalidad , R3 se selecciona a partir de hidrógeno, cloro, flúor, ciano, trifluoro-metilo, metoxilo, y dietil-amino; R4 se selecciona a partir de hidrógeno y cloro; R5 se selecciona a partir de hidrógeno y metilo; y L es un radical divalente seleccionado de: en donde los asteriscos indican el punto de unión entre Y2 y R2; en donde cualquier radical divalente de L puede estar adicionalmente sustituido con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados a partir de hidroxilo, bromo, cloro, flúor, metilo, etilo, ciano, metil-carbonil-amino, butilo, metoxilo, trifluoro-metilo, trifluoro-etoxilo, 2-ciano-propan-2-ilo, trifluoro-metoxilo, metoxi-carbonilo, propoxilo, metil-sulfonilo, metil-sulfonil-amino, etil-sulfonilo, propil-sulfonilo, isopropil-sulfonilo, isopropoxilo, y etoxilo. Los compuestos preferidos de la Fórmula I se seleccionan a partir de [4-Cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-[6-(2-metil-morfolin-4-il)-isoquinolin-1-il]-amina, [4-Cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-[2-(2-metil-morfolin-4-il)-quinolin-5-il]-amina, [4-Cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-[2-(2-metil-morfolin-4-il)-[1 ,6]-naftiridin-5-il]-amina, [4-Cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-[6-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-isoquinolin-1-il]-amina, [4-Cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-(6-morfolin-4-il-isoquinolin-1 -il)-amina, N-[4-Cloro-3-(4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-4-morfolin-4-il-benzamida, N-[4-Cloro-3-(4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-4-ciclohexil-benzamida, [4-Cloro-3-(5-fen ¡1-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-(2-morfolin-4-il-quinolin-5-il)-amina, [4-Metil-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-(6-piperidin-1 -il-isoquinolin- -il)-amina, (6-Azepan-1 -il-isoquinolin-1 -il)-[4-metil-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-amina, N-[4- etil-3-(4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-4-morfolin-4-il-benzamida, 4-Ciclohexil-N-[4-metil-3-(4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-benzamida, N-{3-[5-(4-Cloro-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-4-metil-fenil}-4-morfolin-4-il-benzamida, [4-Metil-3-(5-fenil-1 H- ¡midazol-2-il)-fen¡i]-(2-morfolin-4-il-[1 ,6]-naftirid¡n-5-il)-am¡na, (6-Azepan-1-M-isoquinolin-1-il)-[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-amina, [4-Cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-¡l)-fenil]-(7-morfol¡n-4-il-isoquinolin-1 -il)-amina, [4-Cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-(6-piperidin-1-il-isoqu¡nolin-1-il)-amina, 3,5-D¡metoxi-N-[4-met¡l-3-(5-fenil-1 H-im¡dazol-2-il)-fenil]-benzam¡da, N-{3-[4-(4-Dietil-am¡no-fenil)-1 H-¡midazol-2-il]-4-metil-fen¡l}-4-morfolin-4-il-benzamida, N-{4-Cloro-3-[4-(4-cloro-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-fenil}-4-morfolin-4-il-benzamida, (6-Morfolin-4-il-isoquinolin-1 -il)-[3-(5-fenil-1 H-¡midazol-2-il)-fenil]-amina, N-{3-[5-(4-Fluoro-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-4-metil-fen¡l}-4-morfolin-4-il-benzam¡da, (6-Morfolin-4-il-isoquinolin-1 -il)-[3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-amina, (2-Morfolin-4-il-quinolin-5-il)-[3-(5-fenil-1H-imidazol-2-il)-fenil]-amina, 6-Morfolin-4-il-N-[3-(4-fenil-1 H-imidazol-2-¡l)-fen¡l]-n¡cotinamida, N-{3-[5-(3-Cloro-fenil)-1 H-im¡dazol-2-il]-4-met¡l-fenil}-4-morfolin-4-il-benzamida, 4-Ciclohexil-N-[3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-benzamida, 4-Morfolin-4-M-N-[3-(4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-benzam¡da, N-{3-[5-(2-Cloro-fen¡l)-1 H-¡midazol-2-il]-4-metil-fenil}-4-morfolin-4-il-benzamida, 4 -Cid oh ex i l-N-{3-[4-(4-fluoro-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-fenil}-benzam¡da, N-{3-[5-(4-Ciano-fenil)-1 H-¡midazol-2-¡l]-4-metil-fen¡l}-3,5-dimetox¡-benzamida, 6-Azepan-1-il-N-[3-(4-fenil-1 H-¡m¡dazol-2-il)-fenil]-nicotinamida, 4-Morfolin-4-il-N-[3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-benzamida, N-{4-Metil-3-[5-(4-tr¡fluoro-metil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-fenil}-4-morfolin-4-il-benzamida, [4-Cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-isoquinolin-1 -¡l-amina, 4-Ciclohexil-N-{3-[4-(4-metoxi-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-fenil}- benzamida, [3-(4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-am¡da del ácido 3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ^'J-bipiridinil-S'-carboxílico, 6-Azepan-1 -il-N-[2-metil-3-(4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-nicotinamida, N-{3-[4-(4-Ciano-fenil)-1 H-imidazol-2-¡l]-fenil}-4-ciclohexil-benzam¡da, 4-Morfolin-4-il-N-[3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fen¡l]-bencen-sulfonamida, [2-Metil-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-(6-morfolin-4-il-isoquinolin-1-il)-amina, N-[4-Cloro-3-(5-metil-4-fen¡l-1 H-imidazol-2-il)-fen¡l]-4-morfolin-4-¡ l-be nza mida, N-[4-Metil-3-(5-metil-4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-4-morfolin-4-il-benzamida, N-(6-Morfolin-4-il-piridin-3-il)-3-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-benzamida, N-[2-Metil-3-(4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-6-morfolin-4-il-nicotinamida, [2-metil-3-(4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-amida del ácido 3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']-bipiridinil-5'-carboxílico, 4-Ciclohexil-N-[2-metil-3-(4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-benzamida, [4-Cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-[2-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-quinolin-5-il]-amina, [4-Cloro-3-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-fenil]-[2-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-[1 ,6]-naftiridin-5-il]-amina, N-[4-Cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-2-metoxi-isonicotinamida, 2-Cloro-N-[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-6-metil-isonicotinamida, 2,6-Dicloro-N-[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-isonicotinamida, N-[4-Cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-2-metoxi-isonicotinamida, 6-Cloro-N-[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-nicotin amida, N-[4-Cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-6-trifluoro-meti l-nicotina mida, 2-Cloro-N-[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-6-metoxi-isonicotinamida, [4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-amida del ácido quinolin-3- carboxílico, N-[4-Cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-nicotinamida, N-[4-Cloro-3-(5-fenil-1 H-im¡dazol-2-il)-fenil]-5-metoxi-2-(2,2,2-tr¡fluoro-etoxi)-benzamida, N-[4-Cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-3,4-dietox¡-benzamida, N-[4-Cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-¡l)-fenil]-3-metoxi-4-met¡l-benzamida, 4-Cloro-N-[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fen¡l]-3-metoxi-benzamida, [4-cloro-3-(5-fenil-1 H-¡midazol-2-¡l)-fenil]-amida del ácido 2,2-difluoro-benzo[1 ,3]-dioxol-4-carboxílico, N-[4-Cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-3-metoxi-2-metil-benzamida, N-[4-Cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-2,5-dimetoxi-benzamida, N-[4-Cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-3,5-dimetoxi-4-metil-benzamida, [4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2 -il)-fenil]-amida del ácido 6-metil-benzo-[1 ,3]-dioxol-5-carboxílico, [4-Cloro-3-(4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-[7-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-quinolin-4-il]-amina, [4-Cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-[8-metil-2-(2-metil-morfolin-4-il)-quinolin-5-il]-amina, [4-Cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-[2-(2-metil-morfolin-4-il)-quinazolin-5-il]-amina, [4-Cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-[2-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-quinazolin-5-il]-amina, [4-Cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-[2-(2-metil-morfolin-4-il)-quinoxalin-5-il]-amina, [2-(2,6-Dimetil-morfolin-4-il)-quinoxalin-5-il]-[4-metil-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-amina, [4-Cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-[3-(2-metil-morfolin-4-il)-benzo[d]isoxazol-7-il]-amina, [4-Cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-[6-(2-metil-morfolin-4-il)-benzo[d]isoxazol-3-il]-amina, [4-Cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-[2-(2-metil-morfolin-4-il)-benzo-oxazol-4-il]-amina, [4-Cloro-3-(5-fenil-1 H- imidazol-2-il)-fenil]-[2-(2-metil-morfolin-4-il)-1 H-benzoimidazol-4-il]-amina, [2-(2,6-Dimetil-morfolin-4-il)-benzotiazol-4-il]-[4-metil-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-amina, [2-(2,6-Dimetil-morfolin-4-il)-benzotiazol-7-il]-[4-metil-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-amina, [4-Cloro-3-(5-fenil-1H-imidazol-2-il)-fenil]-[3-(2-metil-morfolin-4-il)-benzo[d]isoxazol-5-il]-amina, [4-Cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-[2-(2-metil-morfolin-4-il)-benzo-oxazol-5-il]-amina, [2-(2,6-Dimetil-morfolin-4-il)-1 H-benzoimidazol-4-il]-[4-metil-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-amina, N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-3-metoxi-benzamida, N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-2-metil-benzamida, N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-2-(trifluoro-metil)-benzamida, N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-2,3-dimetoxi-benzamida, N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol- 2- il)-fenil)-benzo[d]tiazol-6-carboxamida, N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-picolinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-3-(trifluoro-metoxi)-benzamida, N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-4-metoxi-2-metil-benzamida, N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-2-hidroxi-nicotin amida, N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-2-hidroxi-6-metil-nicotinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-2-metoxi-isonicotinamida, N-(4-cloro- 3- (5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-3-metil-picolinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-3-etoxi-2-metil-benzamida, N-(4-cloro-3-(5-fenil-1H-imidazol-2-il)-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-nicotinamida, 2-cloro-N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-6-(trifluoro-metil)-nicotinamida, 6-bromo-N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H- imidazol-2-il)-fenil)-nicotinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-6-ciano-nicotinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-6-metil-nicotinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-6-hidroxi-nicotinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-2-metoxi-nicotinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-5-metil-nicotinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-5-fluoro-nicotinamida, 5-bromo-N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-nicotinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-M)-fenil)-2-etoxi-nicotinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-2-etil-3-metoxi-benzamida, N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-6-metoxi-nicotinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-2-fluoro-nicotin amida, 2-cloro-N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-nicotinamida, 2-cloro-N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-6-metil-nicotinamida, 5,6-dicloro-N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-nicotinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-2-metil-nicotin amida, N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-2-etoxi-isonicotinamida, 2-cloro-N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-isonicotinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-isonicotinamida, 6-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil-carbamoil)-nicotinato de metilo, N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-2-(2-ciano-propan-2-il)-isonicotinamida, 2- terbutil-N-(4-cloro-3-(5-fenil-1H-imidazol-2-il)-fenil)-isonicotinamida, 4'-ciano-2-metil-N-(6-tiomorfolino-piridin-3-il)-bifenil- 3- carboxamida, N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-3-fluoro-isonicotinamida, 2-bromo-N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)- fen i l)-iso nicotina mida, 3-bromo-N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-2-fluoro-benzamida, 2-cloro-N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-3,4-dimetoxi-benzamida, 3-cloro-N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-isonicotinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-2-metil-isonicotinamida, 4-cloro-N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-nicotin amida, 2,5-dicloro-N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-isonicotinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-2-(1 H-tetrazol-1 -il)-isonicotinamida, 4-bromo-N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-picolinamida, 2,6-dicloro-N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-iso nicotina mida, N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-4-metil-nicotinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-2-hidroxi-6-(trifluoro-metil)-nicotinamida, 2-acetamido-N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-isonicotinamida, 3-bromo-N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-2-metil-benzamida, 2-cloro-N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-6-metil-benzamida, N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-3-(trifluoro-metil)-benzamida, N-(4-cloro-3-(4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-3-(morfolino-metil)-piridin-2-amina, N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-6-hidroxi-picolinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-3-hidroxi-picolinamida, 6-bromo-N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-picolinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-6-metil-picolinamida, 5-butil-N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-picolinamida, 4-cloro-N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-picolinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-2,6-dimetoxi-nicotinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol- 2-il)-fenil)-6-fenoxi-nicotinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-2,6-dimetoxi-isonicotinamida, 6-cloro-N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-picolinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-¡midazol-2-il)-fen¡l)-2-fluoro-isonicot¡namida, N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-6-etoxi-nicotinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-isonicotinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-6-isopropoxi-nicotinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-6-propoxi-nicotinamida, 2,3-dicloro-N-(4-cloro-3-(5-fenil-1H-imidazol-2-il)-fenil)-isonicotinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-2-hidroxi-6-metil-isonicotinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-2-propoxi-iso nicotina mida, N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol- 2- il)-fenil)-2-metil-6-(trifluoro-metil)-nicotinamida, 5-ctoro-N-(4-cloro- 3- (5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-2-metoxi-isonicotinamida, 3-cloro-N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-2-metoxi-isonicotinamida, 3,5-dicloro-N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-isonicotinamida, 2,6-dicloro-N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-nicotin amida, 2-cloro-N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-4-(metil-sulfonil)-benzamida, 2,3-dicloro-N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-benzamida, N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-4-isopropoxi-2-metil-benzamida, N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-3-isopropoxi-2-metil-benzamida, N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-2-isopropoxi-isonicotinamida, 2-cloro-N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-6-metoxi-nicotinamida, 2-cloro-N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-4-etoxi-benzamida, 2-cloro-N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-4-isopropoxi-benzamida, 2-cloro-N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-6-isopropoxi-nicotinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-6-metoxi-2-metil-nicotinamida, 2,3-dicloro-N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-4-(etil-sulfonil)-benzamida, 2-((2S,6R)-2,6-dimetil-morfolino)-N-(4-metil-3-(4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-tiazol-5-carboxamida, 2-cloro-N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-4-(etil-sulfonM)-benzamida, 2-cloro-N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-4-(isopropil-sulfonil)-benzamida, 2-cloro-N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-4-(propil-sulfonil)-benzamida, y 2-cloro-N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-4-(metil-sulfonamido)-benzamida. Por consiguiente, se contempla específicamente que los compuestos de la Fórmula I que interfieran con aspectos de Hedgehog, Ptc, o la actividad de transducción de señal de Smoothened, de la misma manera serán capaces de inhibir la proliferación (u otras consecuencias biológicas) en las células normales, y/o en las células que tengan un fenotipo de pérdida de función de Patched, un fenotipo de ganancia de función de Hedgehog, un fenotipo de ganancia de función de Smoothened, o un fenotipo de ganancia de función de Gli. Por consiguiente, se contempla que, en ciertas modalidades, estos compuestos pueden ser útiles para inhibir la actividad de Hedgehog en las células normales, por ejemplo que no tengan una mutación genética que active la senda de Hedgehog. En las modalidades preferidas, los compuestos son capaces de inhibir cuando menos algunas de las actividades biológicas de las proteínas Hedgehog, de preferencia de una manera específica en las células objetivo. Por lo tanto, los métodos de la presente invención incluyen el uso de compuestos de la Fórmula I que agonicen la inhibición de Ptc de la señalización de Hedgehog, tal como mediante la inhibición de la activación de los componentes de Smoothened o corriente abajo de la senda de señal, en la regulación de la reparación y/o el desempeño funcional de un amplio número de células, tejidos, y órganos, incluyendo células, tejidos, y órganos normales, así como los que tengan el fenotipo de pérdida de función de Ptc, ganancia de función de Hedgehog, ganancia de función de Smoothened, o ganancia de función de Gli. Por ejemplo, el presente método tiene aplicaciones terapéuticas y cosméticas desde la regulación de los tejidos neurales, la formación y reparación de hueso y cartílago, la regulación de la espermatogénesis, la regulación de músculo liso, la regulación del pulmón, del hígado y otros órganos que se presenten desde el intestino primitivo, la regulación de la función hematopoiética, la regulación de la piel y del crecimiento de pelo, etc. Más aún, los presentes métodos se pueden llevar a cabo en células que se proporcionen en cultivo (in vitro), o en células en un animal entero (in vivo). En otra modalidad, el presente método puede ser para tratar las células epiteliales que tengan un fenotipo de pérdida de función de Ptc, ganancia de función de Hedgehog, ganancia de función de Smoothened, o ganancia de función de Gli, o una sobre-expresión del fenotipo de ligandos de Hedgehog. Por ejemplo, el presente método se puede emplear para el tratamiento o la prevención de carcinoma de células básales u otros trastornos relacionados con la senda de Hedgehog. En ciertas modalidades, un compuesto de la Fórmula I puede inhibir la activación de una senda de Hedgehog mediante el enlace con proteínas Smoothened o corriente abajo. En ciertas modalidades, un antagonista objeto puede inhibir la activación de una senda de Hedgehog mediante el enlace con un Patched. En otra modalidad preferida, el presente método se puede emplear como parte de un régimen de tratamiento para meduloblastomas malignos y otros tumores neuroectodérmicos malignos primarios del sistema nervioso central. En otro aspecto, la presente invención proporciona preparaciones farmacéuticas que comprenden, como un ingrediente activo, un modulador de la señalización de Hedgehog, tal como un compuesto de la Fórmula I, un agonista de Ptc, un antagonista de Smoothened, o un antagonista de la proteína de la senda de Hedgehog corriente abajo, tal como se describe en la presente, formulado en una cantidad suficiente para inhibir, in vivo, la proliferación u otras consecuencias biológicas de la pérdida de función de Ptc, la ganancia de función de Hedgehog, la ganancia de función de Smoothened, o la ganancia de función de Gli. Los presentes tratamientos que utilizan un compuesto de la Fórm ula I , los agonistas de Patched , los antagonistas de Smoothened , o los antagonistas de proteína de la senda de Hedgehog corriente abajo, pueden ser efectivos tanto para sujetos humanos como animales. Los sujetos animales a los que es aplicable la presente invención se extienden tanto a animales domésticos com o al ganado , o al que se cría como mascota o para propósitos comerciales. Los ejem plos son perros, gatos , reses, caballos, ovejas , cerdos, y cabras . Farmacología v Utilidad La presente invención pone a disposición métodos y compuestos para inhibir la activación de la senda de señalización de Hedgehog , por ejemplo para inhibir los estados de crecimiento aberrantes resultantes de fenotipos tales como pérdida de función de Ptc, ganancia de función de Hedgehog, ganancia de función de Smoothened , o ganancia de función de Gli, los cuales comprenden poner en contacto la célula con un compuesto de la Fórmula I , en una cantidad suficiente para agonizar una actividad de Ptc normal, antagonizar una actividad de Hedgehog normal , antagonizar una actividad de Smoothened , o antagonizar una actividad de Gli, por ejemplo para revertir o controlar el estado de crecimiento aberrante.

Los miembros de la familia de moléculas de señalización de Hedgehog median muchos procesos de formación de patrones de rango corto y largo durante el desarrollo de los vertebrados. La formación de patrones es la actividad mediante la cual las células embrionarias forman arreglos espaciales ordenados de tejidos diferenciados. La complejidad física de los organismos superiores se presenta durante la embriogénesis a través del interjuego del linaje intrínseco de la célula y la señalización extrínseca de la célula. Son esenciales las interacciones inductivas para la formación de los patrones embrionarios en el desarrollo de los vertebrados desde el establecimiento más temprano del plan corporal, hasta la formación de patrones de los sistemas de órganos, para la generación de diversos tipos de células durante la diferenciación de los tejidos. Los efectos de las interacciones celulares de desarrollo son variados: las células que responden se desvían desde una ruta de diferenciación celular hasta otra mediante la inducción de las células que difieran tanto del estado no inducido como inducido de las células que responden (inducciones). Algunas veces, las células inducen a sus vecinas a diferenciarse como ellas mismas (inducción homeogenética); en otros casos, una célula inhibe a sus vecinas de la diferenciación como ella misma. Las interacciones celulares en el desarrollo temprano pueden ser en secuencia, de tal manera que una inducción inicial entre dos tipos de células conduce a una amplificación progresiva de diversidad. Más aún, se presentan interacciones inductivas no solamente en los embriones, sino también en las células adultas, y pueden actuar para establecer y mantener los patrones morfogenéticos, así como para inducir la diferenciación. La familia de genes Hedgehog de los vertebrados incluye a tres miembros que existen en los mamíferos, conocidos como los Hedgehogs Desert (Dhh), Sonic (Shh), e Iridian (Ihh), todos los cuales codifican las proteínas secretadas. Estas diferentes proteínas Hedgehog consisten en un péptido de señal, una región N-terminal altamente conservada, y un dominio C-terminal más divergente. Los estudios bioquímicos han demostrado que la disociación auto-proteolítica de la proteína precursora de Hh procede a través de un intermediario de tioéster interno que subsecuentemente se disocia en una sustitución nucleofílica. Es probable que el nucleófilo sea una molécula lipofílica pequeña que llegue a enlazarse covalentemente con el extremo C-terminal del péptido-N, atándolo a la superficie celular. Las implicaciones biológicas son profundas. Como un resultado de esta atadura, se genera una alta concentración local del péptido Hedgehog N-terminal sobre la superficie de las células productoras de Hedgehog. Es este péptido N-terminal el que es tanto necesario como suficiente para las actividades de señalización de Hedgehog de rango corto y largo. Una senda de señalización de Hedgehog inactiva es en donde el receptor de proteína transmembrana Patched (Ptc) inhibe la actividad de Smoothened (Smo), una proteína de siete transmembranas. Se impide que el factor de transcripción Gli, un componente corriente abajo de la señalización de Hh, entre al núcleo a través de las interacciones con las proteínas citoplásmicas, incluyendo Fused y Supressor de Fused (Sufu). Como una consecuencia, se reprime la activación de la transcripción de los genes objetivo Hedgehog. La activación de la senda se inicia a través del enlace de cualquiera de los tres ligandos de mamífero (Dhh, Shh, ó Ihh) con Ptc. El enlace del ligando da como resultado la reversión de la represión de Smo, activando de esta manera una cascada que conduce a la translocalización de la forma activa del factor de transcripción Gli hasta el núcleo. El Gli nuclear activa la expresión del gen objetivo, incluyendo Ptc y Gli mismos. Los mayores niveles de señalización de Hedgehog son suficientes para iniciar la formación de cáncer, y se requieren para la sobrevivencia del tumor. Estos cánceres incluyen, pero no se limitan a, cáncer de próstata ("Hedgehog signaling in prostate regeneration, neoplasia and metástasis", Karhadkar S. S., Bova G. S., Abdallah N, Dhara S, Gardner D, Maitra A, Isaacs J. T., Berman D. ., Beachy P. A., Nature. 7 de octubre de 2004; 431 (7009): 707-12; "Inhibition of prostate cáncer proliferation by interference with SONIC HEDGEHOG-GLI1 signaling", Sánchez P, Hernández A. M., Stecca B, Kahler A. J., DeGueme A. M., Barrett A, Beyna M, Datta M. W., Datta S., Ruiz i Altaba A., Proc. Nati. Acad. Sci. EUA. 24 de agosto de 2004; 101 (34): 12561-6), cáncer de mama ("Hedgehog signaling pathway ¡s a new therapeutic target for patients with breast cáncer", Kubo M, Nakamura M, Tasaki A, Yamanaka N, Nakashima H, Nomura M, Kuroki S, Katano M., Cáncer Res. 1 de septiembre de 2004; 64 (17): 6071-4), meduloblastoma ("Medulloblastoma growth inhibition by hedgehog pathway blockade", Berman D. M., Karhadkar S. S., Hallahan A. R., Pritchard J. I., Eberhart C. G., Watkins D. N., Chen J. K., Cooper M. K., Taipale J, Olson J. M., Beachy P. A., Science. 30 de agosto de 2002; 297 (5586): 1559-61), carcinoma de células básales ("Identification of a small molecule inhibitor of the hedgehog signaling pathway: effects on basal cell carcinoma-like lesions", Williams J. A., Guicherit O. M., Zaharian B. I., Xu Y, Chai L, Wichterle H, Kon C, Gatchalian C, Porter J. A., Rubín L. L., Wang F. Y., Proc. Nati. Acad. Sci. EUA. 15 de abril de 2003; 100 (8): 4616-21; "Activating Smoothened mutations in sporadic basal-cell carcinoma", Xie J, Murone M, Luoh S. M., Ryan A, Gu Q, Zhang C, Bonifas J. M., Lam C. W, Hynes M, Goddard A, Rosenthal A, Epstein E. H. Jr., de Sauvage F. J., Nature. 1 de enero de 1998; 391 (6662): 90-2), cáncer pancreático ("Hedgehog is an early and late mediator of pancreatic cáncer tumorigenesis", Thayer S. P., di Magliano M. P., Heiser P. W., Nielsen C. M., Roberts D. J., Lauwers G. Y., Qi Y. P., Gysin S, Fernandez-del Castillo C, Yajnik V, Antoniu B, McMahon M, Warshaw A. L., Hebrok M., Nature, 23 de octubre de 2003; 425 (6960): 851-6; "Widespread requirement for Hedgehog ligand stimulation in growth of digestive tract tumours", Berman D. M., Karhadkar S. S., Maitra A, Montes De Oca R, Gerstenblith M. R., Briggs K, Parker A. R., Shimada Y, Eshleman J. R., Watkins D. N., Beachy P. A., Nature. 23 de octubre de 2003; 425 (6960): 846-51), y cáncer pulmonar de células pequeñas ("Hedgehog signalling within airway epithelial progenitors and in small-cell lung cáncer", Watkins D. N, Berman D. M., Burkholder S. G., Wang B, Beachy P. A., Baylin S. B., Nature. 20 de marzo de 2003; 422 (6929): 313-7). Se ha demostrado que los inhibidores de la senda de Hedgehog (por ejemplo, ciclopamina) son útiles en el tratamiento de soriasis ("Ciclopamina: inhibiting hedgehog in the treatment of soriasis" Cutis, 2006, 78 (3): 185-8; Br. J. Dermatology, Abril de 2006; 154 (4): 619-23, "Psoriatic skin expresses the transcription factor GIM: possible contribution of decreased neurofibromin expression", Endo H, Momota Y, Oikawa A, Shinkai H.). El linfoma maligno (ML) involucra a las células del sistema linfático, y es el quinto cáncer más común en los Estados Unidos. El linfoma maligno incluye la enfermedad de Hodgkin, y las enfermedades que no son de Hodgkin, las cuales son un grupo heterogéneo de enfermedades proliferativas linfoides. La enfermedad de Hodgkin cuenta por aproximadamente el 14 por ciento de todos los linfomas malignos. Los linfomas que no son de Hodgkin son un grupo diverso de malignidades que son predominantemente de origen de células-6. En el esquema de clasificación de la Formulación de Procesamiento, estos linfomas se han dividido en las categorías de grado bajo, intermedio, y alto, en virtud de sus historias naturales (véase "The Non-Hodgkin's Linfoma Pathologic Classification Project," Cáncer 49: 2112-2135, 1982). Los linfomas de grado bajo son indolentes, con una sobrevivencia media de 5 a 10 años (Horning y Rosenberg, N. Engl. J. Med. 311: 1471-1475, 1984). Aunque la quimioterapia puede inducir remisiones en la mayoría de los linfomas indolentes, las curas son raras, y la mayoría de los pacientes eventualmente tienen recurrencia, requiriendo de una terapia adicional. Los linfomas de grado intermedio y alto son tumores más agresivos, pero tienen una mayor oportunidad de curarse con ia quimioterapia. Sin embargo, una proporción significativa de estos pacientes tendrá recurrencia y requerirá de un tratamiento adicional. El mieloma múltiple (MM) es un tumor maligno compuesto de células de plasma del tipo que se encuentra normalmente en la médula ósea. Estas células de plasma malignas se acumulan en la médula ósea, y típicamente producen moléculas de IgG o IgA monoclonales. Las células de plasma malignas se alojan y se expanden en la médula ósea causando anemia e inmunosupresión, debido a la pérdida de la hematopoiesis normal. Los individuos que sufren de mieloma múltiple con frecuencia experimentan anemia, lesiones osteolíticas, insuficiencia renal, hipercalcemia, e infecciones bacterianas recurrentes. El mieloma múltiple representa la segunda malignidad hematopoiética más común. La presente invención se predica en parte sobre los descubrimientos hechos por los presentes inventores, de que las enfermedades de linfoma y mieloma múltiple dependen de la senda de señalización de Hedgehog (Hh), utilizando células de linfoma y plasmacitoma aisladas de ratones ?µ-Myc transgénicos y ratones con eliminación genética Cdkn2a, y descubriendo que los ligandos de Hedgehog median la interacción entre el estroma y las células de linfoma. Se encontró lo mismo para las muestras de linfoma y mieloma múltiple aisladas de muestras de pacientes del hueso (mieloma múltiple) o de los nodos linfáticos, médula ósea, o bazos de pacientes de linfoma que no es de Hodgkin (N H L) , y ta m bién para las m uestras de leucem ia linfocítica crónica (C LL) . E n adición , se encontró que la inhibición de la senda de señalización de H h induce apoptosis de las células de linfoma dependientes del estroma , y que la sobre-expresión de los m iembros de la senda de Hedgehog inhiben la apoptosis de las células de linfoma inducida por la ciclopam ina in vitro. Adicionalmente, los inventores encontraron que el tratamiento de los ratones con inhibidores de la senda de Hedgehog abroga la expansión del linfoma in vivo. Finalmente, los inventores descubrieron que no hay expresión alguna de GM3 en las células-B del bazo y en la mayoría de los linfomas que responden a la ciclopamina, pero sí hay una expresión predominante en todos los linfomas resistentes a la ciclopamina. Estos datos indican que la señalización de Hh proporciona una señal anti-apoptótica importante para los pasos iniciales de la transformación por c-Myc, y tiene un papel importante para el mantenimiento del linfoma. Por consiguiente, la alteración de la senda de señalización de Hh proporciona un medio novedoso para el tratamiento de linfomas (por ejemplo, N H L) , mielomas múltiples, leucemia linfocítica crónica, y otras malignidades hematopoiéticas. En adición , la expresión de Gli3 en los linfomas proporciona un factor predictivo negativo para la posibilidad de respuesta a la inhibición de Hh , y un medio importante para la estratificación de los pacientes. De acuerdo con estos descubrimientos, la invención proporciona métodos para inhibir el crecimiento de las células tumorales, por ejemplo, las células de linfoma y mieloma. La invención proporciona métodos y composiciones para el tratamiento de linfoma o mieloma en un sujeto, mediante la inhibición del crecimiento de las células tumorales. Los métodos también son útiles para prevenir la tumorigénesis en un sujeto. Algunos de los métodos se dirigen al tratamiento de linfomas que no tengan una expresión significativa de G I i 3 en relación con las células-B del bazo. Los métodos involucran la administración al sujeto que necesite tratamiento, de una composición farmacéutica que contenga un agente antagonizante de la señalización de Hh (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula I). El compuesto de la invención disminuye el nivel celular o inhibe una actividad biológica de un miembro de la senda de señalización de Hh. Esta invención proporciona métodos para el tratamiento profiláctico o terapéutico de cánceres de los sistemas circulatorio y linfático, incluyendo linfomas, leucemia, y mielomas. Los métodos emplean un antagonista de la senda de señalización de Hedgehog para inhibir el crecimiento y la proliferación de las células de linfoma, las células de leucemia, o las células de mieloma. El linfoma es un tumor maligno de los linfoblastos derivados de los linfocitos-B. El mieloma es un tumor maligno compuesto de células de plasma del tipo que se encuentra normalmente en la médula ósea. La leucemia es una enfermedad aguda o crónica que involucra los órganos formadores de la sangre. Los NHLs se caracterizan por un aumento anormal en el número de leucocitos en los tejidos del cuerpo, con o sin un aumento correspondiente de aquéllos que se encuentran en la sangre circulante, y se clasifican de acuerdo con el tipo de leucocito más prominentemente involucrado. A manera de ejemplo, los sujetos que sufren de, o que están en riesgo de desarrollar, linfoma (por ejemplo, linfoma de células-B, plasmoblastoma, plasmacitoma, o leucemia linfocítica crónica), se pueden tratar con los métodos de la invención. De preferencia, el sujeto es un ser humano. Los métodos implican administrar al sujeto una composición farmacéutica que contenga una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I, para inhibir la senda de señalización de Hedgehog. El sujeto puede ser uno que sea diagnosticado con linfoma, con o sin metástasis, en cualquier etapa de la enfermedad (por ejemplo, etapas I a IV, Ann Arbor Staging System). Los linfomas adecuados para el tratamiento con los métodos de la invención incluyen, pero no se limitan a, enfermedad de Hodgkin y enfermedad que no es de Hodgkin. La enfermedad de Hodgkin es un trastorno maligno humano del tejido linfático (linfoma), que parece originarse en un nodo linfático particular, y posteriormente se extiende hasta el bazo, hígado, y médula ósea. Se presenta en su mayor parte en los individuos entre los 15 y 35 años de edad. Se caracteriza por un agrandamiento indoloro progresivo de los nodos linfáticos, el bazo, y el tejido linfático en general. La enfermedad de Hodgkin clásica se divide en cuatro subtipos: (1) enfermedad de Hodgkin de esclerosis nodular (NSHD); (2) enfermedad de Hodgkin de celularidad mixta (MCHD); (3) enfermedad de Hodgkin de consumo de linfocitos (LDHD); y (4) enfermedad de Hodgkin clásica rica en linfocitos (cLRHD). En algunas modalidades preferidas, los presentes métodos se emplean para tratar el linfoma que no es de Hodgkin (NHL). La enfermedad que no es de Hodgkin también se denomina como linfosarcoma, y se refiere a un grupo de linfomas que difieren de maneras importantes de la enfermedad de Hodgkin, y se clasifican de acuerdo a la apariencia microscópica de las células de cáncer. El linfoma que no es de Hodgkin incluye, pero no se limita a: (1) linfomas de crecimiento lento y leucemia linfoide (por ejemplo, leucemia linfocítica crónica, leucemia linfocítica pequeña, linfoma linfoplasmacitoideo, linfoma de centro de folículo, célula disociada folicular pequeña, células folicular mixta, linfoma de células-B de zona marginal, leucemia de células pilosas, plasmacitoma, mieloma, leucemia linfocítica granular grande, micosis fungoide, síndrome de Szary); (2) linfomas moderadamente agresivos y leucemia linfoide (por ejemplo, leucemia pro-linfocítica, linfoma de células de manto, linfoma de centro de folículo, célula disociada folicular pequeña, linfoma de centro de folículo, leucemia linfocítica crónica/leucemia pro-linfocítica, linfoma angiocéntrico, linfoma angioinmunoblástico); (3) linfomas agresivos (por ejemplo, linfoma de células-B grandes, linfomas de células-T periféricas, linfoma de células-T intestinales, linfoma de células anaplásicas grandes); y (4) linfomas altamente agresivos y leucemia linfoide (por ejemplo, leucemia/linfoma linfoblástico-B precursor de células-B, linfoma de Burkitt, linfoma de células-B de alto grado, leucemia/linfoma linfoblástico-T precursor de células-T tipo Burkitt). Los métodos de la presente invención se pueden utilizar para las formas de linfoma de adultos o de niños, así como de los linfomas en cualquier etapa, por ejemplo etapa I, II, III, ó IV. Los métodos descritos en la presente también se pueden emplear para tratar otras formas de leucemia, por ejemplo leucemia linfocítica aguda (ALL). Algunos de los métodos terapéuticos de la invención se dirigen particularmente al tratamiento de linfomas o mielomas que no expresen Gl¡3. Como se da a conocer en los Ejemplos que se encuentran más adelante, se observó que, aunque Gli1 y GM2 se expresaban en todos los linfomas, la expresión detectable de Gli3 estuvo presente principalmente en los linfomas que eran resistentes a la inhibición de la senda de Hh por parte de la ciclopamina. No hay expresión alguna de G I i 3 en las células-B de bazo normales y en la mayoría de los linfomas que responden a la ciclopamina. Por consiguiente, antes del tratamiento con los antagonistas de Hh, los sujetos con linfomas se pueden examinar primeramente para determinar la expresión de G I i 3 en una muestra de células de linfoma obtenida del sujeto. El nivel de expresión de G I i 3 en la muestra se puede comparar con el nivel de expresión de G I i 3 en las células-B de bazo normales obtenidas del sujeto. Los niveles de expresión de GM3 en las muestras de linfoma o mieloma y en las células de control, se pueden determinar empleando métodos bien conocidos en este campo, por ejemplo como se describe en los Ejemplos que se encuentran más adelante. Se indica una probable respuesta al tratamiento con los antagonistas de Hh descritos en la presente, por la falta de expresión detectable de Gl¡3 en las muestras de linfoma o mieloma, o un nivel de expresión que no es significativamente más alto (por ejemplo, no mayor del 25 por ciento, del 50 por ciento, o del 100 por ciento) que el nivel de expresión de GM3 en la célula-B normal. De otra forma que no sea un paso adicional de los métodos terapéuticos de la invención, se puede emplear el rastreo previo para determinar la falta de expresión de GM3 de una manera independiente, como un método para la estratificación de los pacientes. En adición a los linfomas, los métodos y composiciones descritos anteriormente también son adecuados para el tratamiento de mielomas. El mieloma múltiple es un neoplasma fatal caracterizado por una acumulación de un clon de las células de plasma, con frecuencia acompañada por la secreción de cadenas de Ig. La invasión de la médula ósea por parte del tumor está asociada con anemia, hipo-gamma-globinemia, y granulocitopenia, con infecciones bacterianas concomitantes. Un medio ambiente de citoquina anormal, principalmente niveles elevados de IL-6 e I L- 1 ß , con frecuencia da como resultado la osteoclasis que conduce a dolor de huesos, fracturas, e hipercalcemia. A pesar de la quimioterapia agresiva y al trasplante, el mieloma múltiple es un trastorno proliferativo de plasma universalmente fatal.

De conformidad con lo anterior, la presente invención proporciona además un método para prevenir o tratar cualquiera de las enfermedades o trastornos descritos anteriormente, en un sujeto que necesite dicho tratamiento, cuyo método comprende administrar a este sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva (véase "Administration and Pharmaceutical Compositions", infra) de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Para cualquiera de los usos anteriores, la dosificación requerida variará dependiendo del modo de administración, de la condición particular que se vaya a tratar, y del efecto deseado. Administración v Composiciones Farmacéuticas: En general, los compuestos de la invención se administrarán en cantidades terapéuticamente efectivas por medio de cualquiera de los modos usuales y aceptables conocidos en este campo, ya sea solos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos. Una cantidad terapéuticamente efectiva puede variar ampliamente, dependiendo de la severidad de la enfermedad, de la edad y salud relativa del sujeto, de la potencia del compuesto utilizado, y de otros factores. En general, se indica que se obtienen resultados satisfactorios sistémicamente con dosificaciones diarias de aproximadamente 0.03 a 2.5 miligramos/kilogramo de peso corporal. Una dosificación diaria indicada en el mamífero superior, por ejemplo en los seres humanos, está en el intervalo de aproximadamente 0.5 miligramos a aproximadamente 100 miligramos, convenientemente administrados, por ejemplo, en dosis divididas hasta cuatro veces al día, o en una forma retardada. Las formas de dosificación unitaria adecuadas para administración oral comprenden de aproximadamente 1 a 50 miligramos de ingrediente activo. Los compuestos de la invención se pueden administrar como composiciones farmacéuticas por cualquier vía convencional, en particular enteralmente, por ejemplo oralmente, por ejemplo en la forma de tabletas o cápsulas, o parenteralmente, por ejemplo en la forma de soluciones o suspensiones inyectables, tópicamente, por ejemplo en la forma de lociones, geles, ungüentos o cremas, o en una forma nasal o de supositorio. Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, en asociación con cuando menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, se pueden fabricar de una manera convencional mediante métodos de mezcla, granulación, o recubrimiento. Por ejemplo, las composiciones orales pueden ser tabletas o cápsulas de gelatina que comprendan al ingrediente activo junto con: a) diluyentes, por ejemplo lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa, y/o glicina; b) lubricantes, por ejemplo sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o de calcio, y/o polietilenglicol; para tabletas también c) aglutinantes, por ejemplo silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metil-celulosa, carboxi-metil-celulosa de sodio, y/o polivinil-pirrolidona; si se desea d) desintegrantes, por ejemplo almidones, ágar, ácido algínico o su sal sódica, o mezclas efervescentes; y/o e) absorbentes, colorantes, saborizantes, y edulcorantes. Las composiciones inyectables pueden ser soluciones o suspensiones isotónicas acuosas, y los supositorios se pueden preparar a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Las composiciones se pueden esterilizar y/o pueden contener adyuvantes, tales como agentes conservadores, estabilizantes, humectantes, o emulsionantes, promotores de solución, sales para regular la presión osmótica, y/o reguladores del pH. En adición, también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Las formulaciones adecuadas para las aplicaciones transdérmicas incluyen una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención con un vehículo. Un vehículo puede incluir solventes farmacológicamente aceptables absorbibles para ayudar al paso a través de la piel del huésped. Por ejemplo, los dispositivos transdérmicos están en la forma de un parche comprendiendo un miembro de respaldo, un depósito conteniendo al compuesto opcionalmente con vehículos, opcionalmente una barrera de control de velocidad para suministrar el compuesto a la piel del huésped a una velocidad controlada y previamente determinada durante un período de tiempo prolongado, y elementos para asegurar el dispositivo a la piel. También se pueden utilizar formulaciones transdérmicas de matriz. Las formulaciones adecuadas para aplicación tópica, por ejemplo a la piel y a los ojos, de preferencia son soluciones acuosas, ungüentos, cremas, o geles, bien conocidos en este campo. Éstos pueden contener solubilizantes, estabilizantes, agentes mejoradores de tonicidad, reguladores del pH, y conservadores. Los compuestos de la invención se pueden administrar en cantidades terapéuticamente efectivas en combinación con otras terapias, tales como terapia de radiación, trasplante de médula ósea, o terapia de hormonas. Los compuestos de la invención se pueden administrar en cantidades terapéuticamente efectivas en combinación con uno o más agentes terapéuticos (combinaciones farmacéuticas). Por ejemplo, se pueden presentar efectos sinérgicos con las sustancias inmunomoduladoras o anti-inflamatorias u otros agentes terapéuticos anti-tumorales, agentes quimioterapéuticos, ablación u otras hormonas terapéuticas, agentes antineoplásicos, y/o anticuerpos monoclonales útiles contra los linfomas o mielomas. Cáncer Therapeutics: Experimental and Clinical Agents, Teicher (Editor), Humana Press (Primera Edición, 1997); y Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, Hardman y colaboradores, (Editores), McGraw-Hill Professional (Décima Edición, 2001). Los ejemplos de los fármacos contra el cáncer adecuados incluyen 5-fluoro-uracilo, sulfato de vinblastina, fosfato de estramustina, suramina, y estroncio-89. Los ejemplos de los agentes quimioterapéuticos adecuados incluyen asparaginasa, sulfato de bleomicina, cisplatina, citarabina, fosfato de fludarabina, mitomicina, y estreptozocina. Cuando los compuestos de la invención se administran en conjunto con otras terapias, las dosificaciones de los compuestos co- administrados, por supuesto, variarán dependiendo del tipo de co-fármaco empleado, del fármaco específico empleado, de la condición que se esté tratando, etc. La invención también proporciona combinaciones farmacéuticas, por ejemplo un kit, el cual comprende: a) un primer agente que es un compuesto de la invención como se da a conocer en la presente, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, y b) cuando menos un co-agente. El kit puede comprender instrucciones para su administración. Los términos "co-administración" o "administración combinada", o similares, como se utilizan en la presente, pretenden abarcar la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un solo paciente, y pretenden incluir regímenes de tratamiento en donde los agentes no necesariamente se administren por la misma vía de administración o al mismo tiempo. El término "combinación farmacéutica", como se utiliza en la presente, significa un producto que resulta de la mezcla o combinación de más de un ingrediente activo, e incluye las combinaciones tanto fijas como no fijas de los ingredientes activos. El término "combinación fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo un compuesto de la Fórmula I y un co-agente, se administran ambos a un paciente de una manera simultánea en la forma de una sola entidad o dosificación. El término "combinación no fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo un compuesto de la Fórmula I y un co-agente, se administran ambos a un paciente como entidades separadas, ya sea de una manera sim ultánea , concurrente, o en secuencia , sin límites de tiem po específicos, en donde esta adm in istración proporcione niveles terapéuticamente efectivos de los dos com puestos en el cuerpo del paciente . Esto último tam bién se aplica a la terapia de cóctel, por ejem plo la administración de tres o más ingredientes activos.

Procesos para Elaborar los Compuestos de la Invención La presente invención también incluye procesos para la preparación de los compuestos de la invención . En las reacciones descritas, puede ser necesario proteger a los grupos funcionales reactivos, por ejemplo los grupos hidroxilo, amino, imino, tío, o carboxilo, en donde se deseen éstos en el producto final , con el fin de evitar su participación indeseada en las reacciones. Se pueden utilizar los grupos protectores convencionales de acuerdo con la práctica estándar, por ejemplo, ver T. W. Greene y P. G. M . Wuts en "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons , 1991 . Los compuestos de la Fórmula I se pueden preparar procediendo como en los siguientes Esquemas de Reacción: Esquema de Reacción I Esquema de Reacción II X' = CI u OH (I) en donde L, n, Y t Y2, Ri, R?. R3, y 5 son como se definen para la Fórmula I en la Breve Descripción de la Invención. En el Esquema de Reacción I, se puede preparar un compuesto de la Fórmula I mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula 2 con un compuesto de la Fórmula 3 (ó 3') en la presencia o en ausencia de un catalizador adecuado (por ejemplo, acetato de paladio o similar) y un ligando (por ejemplo, trifenil-fosfina o similar) en un solvente adecuado (por ejem plo, dicloro-metano, ?/, /V-dimetil-formamida o similar), en un intervalo de temperatura de aproximadamente -20°C a aproximadamente 1 80°C. La reacción puede tomar hasta aproximadamente 48 horas para completarse. En el Esquema de Reacción I I , se puede preparar un compuesto de la Fórmula I mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula 4 con un compuesto de la Fórmula 5 en la presencia de una base (por ejemplo, trietil-amina o similar) en un solvente adecuado (por ejemplo, dicloro-metano, /V, /V-d¡metil-formamida o similar), en un intervalo de temperatura de aproximadamente -20°C a aproximadamente 100°C . La reacción puede tomar hasta aproximadamente 48 horas para completarse. Los ejemplos detallados de la síntesis de los compuestos de la Fórmula I se pueden encontrar en los Ejemplos, infra. Procesos Adicionales para la Elaboración de los Com puestos de la Invención Un compuesto de la invención se puede preparar como una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, mediante la reacción de la forma de base libre del compuesto con un ácido inorgánico u orgánico farmacéuticamente aceptable. De una manera alternativa, se puede preparar una sal de adición de base farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención mediante la reacción de la forma de ácido libre del compuesto con una base inorgánica u orgánica farmacéuticamente aceptable. Alternativamente, las formas de sal de los compuestos de la invención se pueden preparar utilizando las sales de los materiales de partida o de los intermediarios. Las formas de ácido libre o de base libre de los compuestos de la invención se pueden preparar a partir de la forma de sal de adición de base o de sal de adición de ácido correspondiente, respectivamente. Por ejemplo, un compuesto de la invención en forma de sal de adición de ácido se puede convertir hasta la base libre correspondiente mediante su tratamiento con una base adecuada (por ejemplo, una solución de hidróxido de amonio, hidróxido de sodio, y similares). Un compuesto de la invención en forma de sal de adición de base se puede convertir hasta el ácido libre correspondiente mediante su tratamiento con un ácido adecuado (por ejemplo, ácido clorhídrico, etc.). Los compuestos de la invención en una forma no oxidada se pueden preparar a partir de los N-óxidos de los compuestos de la invención, mediante su tratamiento con un agente de reducción (por ejemplo, azufre, dióxido de azufre, trifenil-fosfina, borohidruro de litio, borohidruro de sodio, tricloruro de fósforo, tribromuro, o similares) en un solvente orgánico inerte adecuado (por ejemplo, acetonitrilo, etanol, dioxano acuoso, o similar), de 0°C a 80°C. Los derivados de pro-fármaco de los compuestos de la invención se pueden preparar mediante los métodos conocidos por los expertos ordinarios en la materia (por ejemplo, para los detalles adicionales, ver Saulnier y colaboradores (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Volumen 4, página 1985). Por ejemplo, se pueden preparar los pro-fármacos apropiados mediante la reacción de un compuesto no derivado de la invención con un agente carbamilante adecuado (por ejemplo, carbano-clorhidato de 1,1-aciloxi-alquilo, carbonato de para-nitro-fenilo, o similares). Se pueden hacer derivados protegidos de los compuestos de la invención por medios conocidos por los expertos ordinarios en este campo. Se puede encontrar una descripción detallada de las técnicas aplicables a la creación de los grupos protectores y su remoción en T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3° Edición, John Wiley and Sons, Inc., 1999. Los compuestos de la presente invención convenientemente se pueden preparar o formar durante el proceso de la invención, como solvatos (por ejemplo, hidratos). Los hidratos de los compuestos de la presente invención se pueden preparar convenientemente mediante recristalización a partir de una mezcla de solventes acuosos/orgánicos, utilizando solventes orgánicos tales como dioxina, tetrahidrofurano, o metanol. Los compuestos de la invención se pueden preparar como sus estereoisómeros individuales mediante la reacción de una mezcla racémica del compuesto con un agente de resolución ópticamente activo, para formar un par de compuestos diaestereoisoméricos, separar los diaestereómeros, y recuperar los enantiómeros ópticamente puros. Aunque la resolución de los enantiómeros se puede llevar a cabo utilizando derivados diaestereoméricos covalentes de los compuestos de la invención, se prefieren los complejos disociables (por ejemplo, las sales diaestereoméricas cristalinas). Los diaestereomeros tienen propiedades físicas distintas (por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, solubilidades, reactividad, etc.), y se pueden separar fácilmente aprovechando estas diferencias. Los diaestereomeros se pueden separar mediante cromatografía, o de preferencia mediante técnicas de separación/ resolución basadas en las diferencias en la solubilidad. Entonces se recupera el enantiomero ópticamente puro, junto con el agente de resolución, mediante cualquier medio práctico que no dé como resultado la racemización. Se puede encontrar una descripción más detallada de las técnicas aplicables a la resolución de los estereoisómeros de los compuestos a partir de su mezcla racémica en Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981. En resumen, los compuestos de la Fórmula I se pueden hacer mediante un proceso que involucra: (a) aquéllos del Esquema de Reacción I y II; y (b) opcionalmente convertir un compuesto de la invención en una sal farmacéuticamente aceptable; (c) opcionalmente convertir una forma de sal de un compuesto de la invención hasta una forma que no sea de sal; (d) opcionalmente convertir una forma no oxidada de un compuesto de la invención en un N-óxido farmacéuticamente aceptable; (e) opcionalmente convertir una forma de N-óxido de un compuesto de la invención hasta su forma no oxidada; (f) opcionalmente resolver un isómero individual de un compuesto de la invención a partir de una mezcla de isómeros; (g) opcionalmente convertir un compuesto no derivado de la invención en un derivado de pro-fármaco farmacéuticamente aceptable; y (h) opcionalmente convertir un derivado de pro-fármaco de un compuesto de la invención hasta su forma no derivada. Hasta donde no se describa particularmente la producción de los materiales de partida, los compuestos son conocidos o se pueden preparar de una manera análoga a los métodos conocidos en la técnica, o como se da a conocer en los Ejemplos que se encuentran posteriormente en la presente. Un experto en la materia apreciará que las transformaciones anteriores solamente son representativas de los métodos para la preparación de los compuestos de la presente invención, y que se pueden emplear similarmente otros métodos bien conocidos.

Ejemplos La presente invención se ejemplifica adicionalmente, pero no se limita, mediante el siguiente Ejemplo que ilustra la preparación de los compuestos de la Fórmula I de acuerdo con la invención. Ejemplo 1 R-r4-Cloro-3-(5-fenil-1H-imidazol-2-in-fenin-r6-(2-metil-morfol¡n-4-il)- ¡soauinolin-1-¡n-amina TDA: tr¡s-(3,6)-dioxa-heptil)-amina Recristalización para HCI obtener un alto ee La N-bencil-etanol-amina (9.06 gramos, 60 milimoles) se agita con óxido de (R)-(+)-propileno (6.96 gramos, 99 por ciento, 120 milimoles) en un tubo sellado a 45°C durante la noche. La evaporación del exceso de óxido de propileno al vacío da el residuo de diol, el cual se utiliza directamente para el siguiente paso. El diol se disuelve en dioxano (60 mililitros, anhidro). Se agregan KOH (10.08 gramos, 180 milimoles, polvo) y tris-(3,6-dioxa-heptil)-amina (200 miligramos, 0.62 milimoles), y la mezcla se enfría a 0°C, después de lo cual, se agrega por goteo cloruro de tosilo (12.58 gramos, 66 milimoles, en 60 mililitros de dioxano anhidro). La mezcla de reacción se deja agitándose a 0°C durante 45 minutos, después de lo cual, se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 4 horas adicionales. La mezcla de reacción se filtra (para remover el material insoluble, KCI, KOH), y el filtrado se evapora al vacío. Se agrega HCI (2 N, 200 mililitros) al producto, y la solución acuosa ácida resultante se lava con acetato de etilo (150 mililitros, 2 veces), la solución se enfría a 0°C, y se neutraliza mediante la adición de NaOH (pH monitoreado con papel de pH). El producto se extrae entonces con acetato de etilo. La fase orgánica se seca con Na2S04 y luego se somete a evaporación. El residuo se pasa por cromatografía (acetato de etilo de aproximadamente el 5 al 20 por ciento en diclorometano) para dar el producto ciclado. La base libre se convierte hasta la sal de HCI y se recristaliza como sigue: La base libre obtenida anteriormente se trata con HCI (2 en éter, 50 mililitros) y se somete a evaporación para proporcionar la sal de HCI. La sal (6.0 gramos) se mezcla con acetato de etilo (120 mililitros) y se calienta a reflujo. Se agrega por goteo EtOH con precaución, hasta que se disuelve todo el sólido. Luego se enfría a temperatura ambiente y se mantiene en el refrigerador durante la noche. El precipitado obtenido se filtra para dar el producto puro. Una solución de la sal recristalizada (1.35 gramos, 5.94 milimoles) en etanol (30 mililitros) se hidrogena sobre Pd/C al 10 por ciento (0.20 gramos) bajo presión (3.85 kg/cm2) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se filtra a través de Celite (se lava con EtOH), y el filtrado se evapora para dar un aceite. La adición de éter y la siguiente evaporación proporciona el clorhidrato de R-2-metil-morfolina como un sólido. 1H RMN 400 Hz (MeOD) d 4.08-4.01 (m, 1H), 3.90-3.78 (m, 2H), 3.35-3.21 (m, 2H), 3.17-3.06 (m, 1H), 2.86-2.77 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.4 Hz, 3H). Paso 2. 4-Cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil-amina A una solución de 2-cloro-5-nitro-benzonitrilo (913 miligramos, 5.00 milimoles) en MeOH (10 mililitros), se le agrega metóxido de sodio en polvo (135 miligramos, 2.50 milimoles) a temperatura ambiente. La solución se agita a 65°C durante un día. Entonces se agrega cloruro de amonio (294 miligramos, 5.5 milimoles) y la mezcla se pone a reflujo durante otro día. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y el solvente se remueve al vacío para dar el clorhidrato de 2-cloro-5-nitro-benzamidina crudo, el cual se disuelve en tetrahidrofurano (20 mililitros) y agua (2 mililitros). Esta solución se transfiere a un recipiente de reacción de cuarzo (20 mililitros), y se agregan 2-bromo-acetofenona (800 miligramos, 4 milimoles) y carbonato ácido de potasio (1.5 gramos, 15 milimoles). El recipiente de reacción se coloca entonces en la cavidad de un reactor de microondas (Emrys Optimizer), y se irradia durante 15 minutos a 120°C. Después de que la mezcla se enfría a temperatura ambiente, el solvente se evapora, y el residuo se disuelve en EtOAc (50 mililitros). La solución orgánica se lava con agua (30 mililitros) y salmuera (30 mililitros), se seca sobre MgS04 y se concentra para dar un aceite oscuro crudo, el cual se pasa por cromatografía (EtOAc/DCM = 1/50) para dar el 2-(2-cloro-5-nitro-fenil)-5-fenil-1 H-imidazol como un sólido rojo. Una mezcla de 2-(2-cloro-5-nitro-fenil)-5-fenil-1 --imidazol (430 miligramos, 1.43 milimoles) y dihidrato de cloruro de estaño(ll) (1.15 gramos, 5.02 milimoles) en EtOH (15 mililitros) se calienta a reflujo durante 3 horas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, y el solvente se remueve al vacío. El residuo obtenido se trata con acetato de etilo (80 mililitros), y se agrega una solución de NaOH 1N hasta que se eleve el pH hasta alrededor de 12. La suspensión se mantiene agitándose durante 10 minutos, y luego se filtra a través de una torta de Celite. La solución obtenida se concentra para proporcionar la 4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil-amina como un sólido tipo espuma de color rojo oscuro. Paso 3. R-[4-Cloro-3-(5-fenil-1H-imidazol-2-il)-fenil]-[6-(2-metil-morfolin-4-il)-isoquinolin-1-il]-amina Una mezcla de 1 -cloro-6-bromo-isoquinolina (242 miligramos, 1 00 milimoles) , que se prepara de acuerdo con un procedimiento de la literatu ra [1 ], clorhidrato de R-2-metil-morfolina (1 38 miligramos, 1 .00 milimoles) , Pd2(dba)3 (18.3 miligramos, 0.02 milimoles), Xantphos (34.7 miligramos, 0.06 milimoles) , y f-BuONa (288 miligramos, 3.00 milimoles) se somete a un vacío, y se retrollena con argón . Entonces se agrega tolueno ( 1 .8 mililitros), y la mezcla se calienta a 1 00°C durante 2 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se carga directamente en una columna de gel de sílice, y se pasa por cromatografía (DCM: EtOAC = 1 00 : 3) para dar la 1 -cloro-6-(2-R-metil-morfolin-4-il)-isoquinolina como un aceite. Una mezcla de 1 -cloro-6-(2-R-metil-morfolin-4-il)-isoquinolina (26.3 miligramos, 0.1 milimoles) , 4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil-amina (27.0 miligramos, 0.1 milimoles) , Pd2(dba)3 (9 miligramos, 0.01 milimoles), Xantphos 1 7 miligramos, 0.03 milimoles), y K3P04 (64 miligramos, 0.3 milimoles) se somete a un vacío, y se retrollena con argón. Entonces se agrega 1,4-dioxano (0.4 mililitros), y la mezcla se calienta con agitación a 96°C durante la noche. Después de que se enfría a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se redistribuye entre acetato de etilo (30 mililitros) y una solución saturada de cloruro de amonio (30 mililitros). La fase orgánica se separa, se seca con Na2S04, y se evapora para dar un residuo, el cual se somete a LC-MS de preparación en fase inversa (acetonitrilo/agua/ácido trifluoro-acético, gradiente del 10 al 90 por ciento de CH3CN en 7.5 minutos, Ultro 120, 5 mieras, C18Q, diámetro interno de 75 x 30 milímetros). La solución recolectada de agua/MeCN de la sal de ácido trifluoro-acético del producto se evapora para remover el acetonitrilo. Se agrega una solución acuosa saturada de NaHC03 para elevar el pH hasta aproximadamente de 8 a 9. Entonces se utiliza acetato de etilo para extraer el producto, y la fase orgánica se seca con Na2S04. La evaporación del solvente proporciona la R-[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-[6-(2-metil-morfolin-4-il)-isoquinolin-1-il]-amina en base libre. 1H R N 400 MHz (MeOD) d 8.19 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.97-7.91 (m, 1H), 7.79-7.71 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40-7.31 (m, 1H), 7.26-7.18 (m, 1H), 7.05-7.01 (m, 1H), 4.03-3.97 (m, 1H), 3.90-3.64 (m, 4H), 2.92-2.81 (m, 1H), 2.58-2.50 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.0 Hz, 3H). LRMS m/z 496.3 (MH+). Ejemplo 2 R-r4-Cloro-3-(5-fenil-1H-imidazol-2-in-fenin-f2-(2-metil-morfolin-4-in- quinolin-5-¡n-amina Paso l. A una solución de 5-yodo-quinolina (1.02 gramos, 4.00 milimoles) en dicloro-metano (20 mililitros) a 0°C se le agrega ácido 3-cloro-peroxi-benzoico (1.35 gramos, 77 por ciento máximo, aproximadamente 1.5 equivalentes), y la mezcla se agita hasta que se termina la reacción (monitoreada mediante LC-MS). Luego la mezcla se distribuye entre dicloro-metano (100 mililitros) y una solución de Na2C03 al 10 por ciento (2 x 50 mililitros). La fase orgánica se lava adicionalmente con HCI (1N, 50 mililitros) para extraer la pequeña cantidad de derivados de quinolina no oxidados, y se secaron con Na2S04. Paso 2. El N-óxido obtenido se disuelve en dicloro-metano anhidro (15 mililitros) y entonces se agrega POCI3 (920 miligramos, 1.5 equivalentes). La mezcla se pone a reflujo durante 1 hora, y se enfría a temperatura ambiente antes de verterse en una solución de Na2C03 (10 por ciento acuosa, 80 mililitros) a 0°C. Después de 30 minutos, se diluye con dicloro-metano (50 mililitros), y la fase orgánica se separa y se seca con Na2S04. Después de la evaporación, el residuo se somete a cromatografía en columna (gel de sílice, dicloro-metano : hexanos = 1 : 1 ) para dar el producto deseado de 2-cloro-5-yodo-quinolina (se detecta y se aisla la 4-cloro-yodo-quinolina isomérica). Paso 3. La 2-cloro-5-yodo-quinolina (460 m iligram os, 1 .59 milimoles) se calienta entonces con clorhidrato de R-2-metil-morfolina (262 m iligramos , 1 .90 m ilim oles), y di-isopropil-etil-am ina (328 m iligramos, 2.54 m ilimoles) con etilenglicol (3.0 m ililitros) como solvente a 1 1 8°C durante la noche . La mezcla de reacción se distribuye entre acetato de etilo (60 m ililitros) y una solución saturada de cloru ro de amonio (40 m ililitros). La fase orgánica se lava una vez más con agua (50 m ililitros) y se seca con Na2S04. La evaporación dio un producto crudo (518 miligramos, 92 por ciento), el cual se utiliza directamente para el siguiente paso. Paso 4. Una mezcla de la 5-yodo-2-(2-R-metil-morfolin-4-il)-quinolina (35.4 miligramos, 0.1 milimoles) , 4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil-amina (27.0 miligramos, 0.1 milimoles), Pd2(dba)3 (1 8 miligramos, 0.02 milimoles), Xantphos (34 miligramos, 0.03 milimoles), y K3P04 (64 miligramos, 0.3 milimoles), se somete al vacío, y se retrollena con argón. Entonces se agrega 1 ,4-dioxano (0.4 mililitros), y la mezcla se calienta con agitación a 96°C durante la noche. Después de que se enfría a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se redistribuye entre acetato de etilo (30 mililitros) y una solución saturada de cloruro de amonio (30 mililitros). La fase orgánica se separa, se seca con Na2S0 , y se evapora para dar un residuo, el cual se somete a LC-MS de preparación en fase inversa (acetonitrilo/agua/ácido trifluoro-acético, gradiente del 10 al 70 por ciento de CH3CN en 7.5 minutos, Ultro 120, 5 mieras, C18Q, diámetro interno de 75 x 30 milímetros). La solución recolectada de agua/MeCN de la sal de ácido trifluoro-acético del producto se evapora para remover el acetonitrilo. Se agrega una solución acuosa saturada de NaHC03 para elevar el pH hasta aproximadamente de 8 a 9. Entonces se utiliza acetato de etilo para extraer el producto, y la fase orgánica se seca con Na2S0 . La evaporación del solvente proporciona la R-[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-[2-(2-metil-morfolin-4-il)-quinolin-5-il]-amina en base libre. 1H RMN 400 MHz (MeOD) d 8.25 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.75-7.70 (m, 2H), 7.50-6.95 (m, 11H), 4.38-4.33 (m, 1H), 4.30-4.24 (m, 1H), 4.04-3.96 (m, 1H), 3.72-3.65 (m, 2H), 3.07-2.98 (m, 1H), 2.72-2.64 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6.0 Hz, 3H). LRMS m/z 496.3 (MH+). Ejemplo 3 R-f4-Cloro-3-(5-fenil-1H-im¡dazol-2-¡n-fenin-r2-(2-metil-morfolin-4-in- G1.61-naftiridin-5-ill-amina Paso l. A una solución de 6-metil-6 -/-[1 ,6]-naftiridin-5-ona (elaborada de acuerdo con la literatura [3], 2.40 gramos, 15.0 milimoles) en dicloro-metano (50 mililitros) a 0°C se le agrega ácido 3-cloro-peroxi-benzoico (5.50 gramos, 77 por ciento máximo, aproximadamente 1.6 equivalentes). Después de 1 hora de agitación a 0°C, la mezcla de reacción se evapora, y el residuo se carga seco en una columna corta de gel de sílice, y se pasa por cromatografía (dicloro-metano : metanol = 100 : 6) para dar la 6-metil-1-oxi-6/-/-[1 ,6]-naftiridin-5-ona. Paso 2. El N-óxido obtenido (2.20 gramos, 12.5 milimoles) se calienta con POCI3 (8.0 mililitros) a 105-110°C hasta que se disuelve todo el sólido de N-óxido. Luego se enfría y se mantiene a 60°C durante el fin de semana. Después de que se enfría a temperatura ambiente, se vierte en una solución de Na2C03 (acuosa al 10 por ciento, 700 mililitros) a 0°C. Después de 30 minutos, se extrae con dicloro-metano (250 mililitros, 2 veces), y la fase orgánica se separa y se seca con Na2S04. Después de la evaporación, el residuo se somete a cromatografía en columna (gel de sílice, dicloro-metano : metanol = 100: 3) para dar la 2-cloro-6-metil-6H-[1 ,6]-naftiridin-5-ona deseada. También se obtiene la 4-cloro-6-metil-6H-[1 ,6]-naftiridin-5-ona isomérica. Paso 3. Entonces la 2-cloro-6-metil-6--[1 ,6]-naftiridin-5-ona (424 miligramos, 2.18 milimoles) se calienta con clorhidrato de R-2-metil-morfolina (316 miligramos, 2.30 milimoles), di-isopropil-etil-amina (664 miligramos, 2.5 equivalentes), y etilenglicol (2.0 mililitros) como solvente a 110°C durante la noche. La mezcla de reacción se distribuye entre acetato de etilo (60 mililitros) y una solución saturada de cloruro de amonio (40 mililitros). La fase orgánica se seca con Na2S04. El residuo obtenido después de la evaporación se pasa por cromatografía (dicloro-metano : metanol = 100 : 1) para dar la R-6-metil-2-(2-metil-morfolin-4-il)-6H-[1 ,6]-naftiridin-5-ona. Paso 4. La R-6-metil-2-(2-metil-morfolin-4-il)-6H-[1 ,6]-naftiridin-5-ona (172 miligramos, 0.66 milimoles) se calienta con POCI3 (2.0 mililitros) en un tubo sellado a 165°C durante 18 horas antes de enfriarse a temperatura ambiente, y se vierte en una solución de Na2C03 (10 por ciento, 100 mililitros) a 0°C. Después de 30 minutos, se extrae con acetato de etilo (40 mililitros, 2 veces), y las fases orgánicas combinadas se secan con Na2S04 y se someten a evaporación, para dar la R-5-cloro-2-(2-metil-morfolin-4-il)-[1 ,6]-naftiridina cruda, la cual se utiliza directamente en el siguiente paso.

Paso 5. Una mezcla de la R-5-cloro-2-(2-metil-morfolin-4-il)-[1 ,6]-naftiridina (26.3 miligramos, 0.1 milimoles), 4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil-amina (27.0 miligramos, 0.1 milimoles), Pd2(dba)3 (18 miligramos, 0.02 milimoles), Xantphos (34 miligramos, 0.03 milimoles), y K3P0 (64 miligramos, 0.3 milimoles), se somete a un vacío, y se retrollena con argón. Entonces se agrega 1,4-dioxano (0.4 mililitros), y la mezcla se calienta con agitación a 96°C durante la noche. Después de que se enfría a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se redistribuye entre acetato de etilo (30 mililitros) y una solución saturada de cloruro de amonio (30 mililitros). La fase orgánica se separa, se seca con Na2S04, y se evapora, para dar un residuo, el cual se somete a LC-MS de preparación en fase inversa (acetonitrilo/agua/ácido trifluoro-acético, gradiente del 10 al 70 por ciento de CH3CN en 7.5 minutos, Ultro 120, 5 mieras, C18Q, diámetro interno de 75 x 30 milímetros). La solución recolectada de agua/MeCN de la sal de ácido trifluoro-acético del producto se evapora para remover el acetonitrilo. Se agrega una solución acuosa saturada de NaHC03 para elevar el pH hasta aproximadamente de 8 a 9. Luego se utiliza acetato de etilo para extraer el producto, y la fase orgánica se seca con Na2S04. La evaporación del solvente proporciona la R-[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-[2-(2-metil-morfolin-4-il)-[1 ,6]-naftiridin-5-il]-amina en base libre. 1H RMN 400 MHz (CDCI3) d 8.14-8.00 (m, 3H), 7.77-7.70 (m, 3H), 7.42-7.34 (m, 3H), 7.30-7.24 (m, 2H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.38-4.20 (m, 2H), 4.03-3.98 (m, 1H), 3.72-3.58 (m, 2H), 3.15-3.04 (m, 1H), 2.77-2.68 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.0 Hz, 3H). LRMS m/z 497.2 (MH+).

Mediante la repetición de los procedimientos descritos en los ejemplos anteriores, utilizando los materiales de partida apropiados, se obtienen los siguientes compuestos de la Fórmula I, como se identifican en la Tabla 1.

Tabla 1 Datos Compuesto Físicos Estructura 25 Datos Compuesto Físicos Estructura Número MS (m/z)/(M + 1 ) Datos Compuesto Físicos Estructura Número MS (m/z)/(M + 1 ) Datos Compuesto Físicos Estructura Número MS (m/z)/(M + 1 ) ?? 25 Datos Compuesto Físicos Estructura Número MS (m/z)/(M + 1 ) Datos Compuesto Físicos Estructura Datos Compuesto Físicos Estructura Número MS (m/z)/(M + 1) Datos Compuesto Físicos Datos Compuesto Físicos Estructura 25 Compuesto Datos Número Estructura Físicos MS 479.3 Datos Compuesto Físicos Estructura Número MS (m/z)/(M+1) Datos Compuesto Físicos Estructura Número MS (m/z)/(M+1) Datos Compuesto Físicos Estructura Número MS (rn/z)/(M + 1 ) 404.1 Datos Compuesto Físicos Estructura Número MS (m/z)/(M + 1 ) Datos Compuesto Físicos Estructura Número MS (m/z)/(M + 1 ) Datos ompuesto Físicos Estructura Número MS (m/z)/(M + 1) Datos Compuesto Físicos Estructura Número MS (m/z)/(M + 1 ) Datos Compuesto Físicos Estructura Número MS (m/z)/(M + 1 ) Datos Compuesto Físicos Estructura Número MS (m/z)/(M + 1 ) Datos Compuesto Físicos Estructura Número MS (m/z)/(M + 1 ) Datos Compuesto Físicos Estructura Número MS (m/z)/(M + 1 ) Datos C Datos Compuesto Físicos Estructura Número MS (m/z)/(M+1) Datos Compuesto Físicos Estructura Número MS (m/z)/(M + 1 ) Datos Compuesto Físicos Estructura Número MS (m/z)/( + 1 ) Datos Compuesto Físicos Estructura Número MS (m/z)/(M + 1) 158 419.1 Datos Compuesto Físicos Estructura Numero MS (m/z)/(M+1 ) Datos Compuesto Físicos Estructura Número MS (m/z)/(M + 1) 168 443.0 172 446.2 25 Datos Compuesto Físicos Estructura N úmero MS (m/z)/(M+1 ) Los materiales generales y métodos para el análisis de los compuestos de la invención se describen en la Solicitud del TCP Número PCT/US2007/038171 "Compounds and Compositions for Treating Linfoma and Mieloma"; Dierks y Warmuth . La divulgación completa de esta solicitud se incorpora a la presente como referencia en su totalidad y para todos los propósitos. Los compuestos de la presente invención se ensayan para evaluar su capacidad para inhibir la senda de señalización de Hedgehog . Ensayo de Reportero Gli-Luc para la Inhibición de la Senda de Hh Las células de ratón TM3 (obtenidas en la American Type Culture Collection , ATCC , Manassas, VA) se cultivan en un medio de DMEM/F 12 (Gibco/lnvitrogen, Carlsbad , CA) complementado con suero de caballo inactivado por calor al 5 por ciento y suero bovino fetal al 2.5 por ciento (Gibco/lnvitrogen , Carlsbad , CA) , 50 unidades/mililitro de penicilina, y 50 microgramos/mililitro de estreptomicina (Gibco/lnvitrogen, Carlsbad, CA) a 37°C , con C02 al 5 por ciento en una atmósfera de aire. Las células TM3 se transfectan con el plásm ido reportero pTA-8xGI¡-Luc. Se seleccionó un clon establemente transfectado denom inado como TM H h-1 2. El clon TM H h- 1 2 mostró una buena respuesta al estím ulo de Shh-N . Con el fin de evaluar las IC50s de los antagonistas, se aplicaron 8,000 células TMH h-12 en cada pozo de placas de 384 pozos con medio de DM EM/F 12 al 50 por ciento complementado con suero bovino fetal al 2 por ciento. Después de 12 horas, se activa la senda de Hh mediante la adición de la proteína Shh de ratón recombinante (expresada en E. coli, 8 microgramos/mililitro), o mediante la adición de agonistas de Smo. Se agregan los compuestos de prueba a las placas en diferentes concentraciones. Después de 48 horas, se ensayan las actividades de luciferasa de luciérnaga con el Sistema de Ensayo de Luciferasa Bright-GloMR (Promega, Madison , Wl) . La IC50 se mide cuando el efecto del compuesto reduce la señal de luminiscencia por el 50 por ciento. Se evalúa la toxicidad de estos compuestos en las células TM3 utilizando los ensayos CelITiter Glo, o mediante la línea celular TM3-Luc (una célula TM3 establemente transfectada con un vector de expresión de luciferasa constitutivo). Los compuestos de la Fórmula I de preferencia tienen una EC5o menor a 500 nM, más preferiblemente menor a 200 nM . La Inhibición de la senda de Hh abroga la expansión del linfoma in vivo Los ligandos de Hedgehog producidos por el estroma son importantes factores de crecimiento y sobrevivencia para las células de linfoma primarias bajo condiciones de cultivo in vitro. El crecim iento y la expansión de las células de linfoma in vivo también dependen de la señalización de H h. Se inyectaron células de linfoma 1 e6 que expresan la luciferasa en ratones C57BL/6 singeneicos. En el día 2 después de la inyección, los ratones se trataron ya sea con control de vehículo o bien un compuesto de la invención (50, 25, 1 0, y 5 miligramos/kilogramo/dos veces al d ía) durante 1 0 d ías, mediante administración oral. Se midieron los niveles de luciferasa mediante toma de imágenes de bioluminiscencia 3 veces por semana . Diez días después de la inyección, el grupo de control muestra una alta luminiscencia en los nodos linfáticos y en los bazos de todos los ratones inyectados. Los ratones tratados con un compuesto de la invención a 50, 25, y 1 0 miligramos/kilogramo/dos veces al día, mostraron una reducción de la señal de luminiscencia hasta menos del 1 0 por ciento, comparándose con el grupo de control (T/C debajo del 1 0 por ciento). El grupo de dosificación de 5 miligramos/ kilogramo dos veces al día mostró una respuesta parcial con una T/C del 40 por ciento. Por consiguiente, concluimos que la inhibición de la senda de Hedgehog reduce el crecimiento de linfoma en los ratones. Ensayo de Perforación de Piel Embrionaria Se prueban los compuestos de la invención para determinar su capacidad para tratar el cáncer de piel que no es de melanoma , es decir, las lesiones de carcinoma de células básales, empleando el ensayo de perforación de piel. Se recolectan embriones de ratón de los ratones Ptch+/'-LacZ, y se sacrifican en la gestación tard ía (d ía embrionario 17.5), y se cortan sus pieles. Las perforaciones circulares (de 4 milímetros de diámetro), se colocan en un TransweII recubierto con colágeno (inserto de cultivo celular BIOCOAT, Becton Dickinson Labware, Bedford, MA), y se cultivan en la inferíase de aire-líquido, con el lado de la epidermis hacia arriba. El medio de cultivo contiene suero bovino fetal al 5 por ciento en DMEM/F12 (3:1), con adición de factor de crecimiento epidérmico, insulina, e hidrocortisona. Con el fin de inducir la formación de los nidos basaloideos, se hacen crecer las perforaciones en la presencia de 1 a 2 microgramos/mililitro de Shh durante 4 o más días. Se prueban los efectos de los compuestos de la invención mediante la adición, en el momento de la adición de Shh o después de 6 días, del tratamiento previo con Shh. Los compuestos de la invención muestran una inhibición completa (que previene la formación de lesión) en concentraciones de 1 µ? o menos. Los compuestos de la Fórmula I de preferencia tienen una EC50 de menos de 500 nM, más preferiblemente de menos de 200 nM, para bloquear la formación basaloidea. Ensayo de Soriasis Se prueban los compuestos de la invención para determinar su capacidad para tratar las lesiones de piel soriáticas de acuerdo con el ensayo descrito en Tas & Avci, Pharmacology and Treatment, Dermatology 2004; 209: 126-131. Se entiende que los Ejemplos y las modalidades descritas en la presente son solamente para propósitos ilustrativos, y que se sugerirán diferentes modificaciones o cam bios a la luz de las m ism as para las personas expertas en la técnica , y se van a incluir dentro del espíritu y alcance de esta solicitud , y dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. Todas las publicaciones , patentes , y solicitudes de patente citadas en la presente se incorporan a la presente como referencia para todos los propósitos .

Claims (6)

REIVINDICACIONES Un compuesto de la Fórmula I: en donde: n se selecciona a partir de 0, 1, y 2; se selecciona a partir de un enlace y C(O); Y 2 se selecciona a partir de un enlace, C(O) y S(0)2; R se selecciona a partir de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y alquilo de 1 a 2 átomos de carbono sustituido por halógeno; R2 se selecciona a partir de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono sustituido por halógeno, arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono- alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, y fenoxilo; en donde este arilo, heteroarilo, cicloalquilo, hetero-cicloalquilo, o fenoxilo de R2 puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, y hetero-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; en donde el sustituyente de aril-alquilo de R2 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados a partir de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, y metil-piperazinilo; ' R3 se selecciona a partir de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, y alquilo de 1 a 2 átomos de carbono sustituido por halógeno; R4 se selecciona a partir de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, y alquilo de 1 a 2 átomos de carbono sustituido por halógeno; R5 se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; L es un radical divalente seleccionado a partir de: en donde los asteriscos indican el punto de unión entre Y2 y R2; en donde cualquier radical divalente de L puede estar adicionalmente sustituido con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados a partir de halógeno, hidroxilo, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonil-amino, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-sulfonilo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-sulfonil-amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por ciano, y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno; y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 2. El compuesto de la reivindicación 1 en donde: n se selecciona a partir de 0 y 1 ; se selecciona a partir de un enlace y C(O); Y2 se selecciona a partir de un enlace, C(O) y S(0)2; Ri se selecciona a partir de hidrógeno, halógeno, y alquilo de 1 a 2 átomos de carbono; R2 se selecciona a partir de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono sustituido por halógeno, arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, y fenoxilo; en donde este arilo, heteroarilo, cicloalquilo, hetero-cicloalquilo, o fenoxilo de R2 puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno; R3 se selecciona a partir de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono sustituido por halógeno, y -NR 6aR6b¡ en donde R6a y R6b se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R4 se selecciona a partir de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y alquilo de 1 a 2 átomos de carbono sustituido por halógeno; R5 se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; L es un radical divalente seleccionado a partir de: en donde los asteriscos indican el punto de unión entre Y2 y R2; en donde cualquier radical divalente de L puede estar adicionalmente sustituido con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados a partir de halógeno, hidroxilo, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-sulfonilo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-sulfonil-amino, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-carbonil-amino, alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono-carbonilo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono sustituido por ciano, y alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono sustituido por halógeno. 3. El compuesto de la reivindicación 2, en donde: n se selecciona a partir de 0 y 1; Y, se selecciona a partir de un enlace y C(O); Y2 se selecciona a partir de un enlace, C(O) y S(0)2; y 1 se selecciona a partir de hidrógeno, cloro, y metilo. 4. El compuesto de la reivindicación 3, en donde R2 se selecciona a partir de hidrógeno, halógeno, metilo, etilo, ciano, metoxilo, etoxilo, trifluoro-metilo, trifluoro-metoxilo, fenoxilo, morfolino, morfolino-metilo, ciclohexilo, tiomorfolino, 1 H-tetrazol-1-ilo, piperidinilo, y azepan-1 - i I o ; en donde el fenoxilo, morfolino, morfolino-metilo, ciclohexilo, tiomorfolino, 1 H-tetrazol-1-ilo, piperidinilo, o azepan-1-ilo de R2 puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales de metilo; en donde el azufre de tiomorfolino puede estar enlazado a 0, 1, ó 2 átomos de oxígeno. 5. El compuesto de la reivindicación 4, en donde: R3 se selecciona a partir de hidrógeno, cloro, flúor, ciano, trifluoro-metilo, metoxilo, y dietil-am'ino; R4 se selecciona a partir de hidrógeno y cloro; R5 se selecciona a partir de hidrógeno y metilo; y L es un radical divalente seleccionado a partir de: en donde los asteriscos indican el punto de unión entre Y2 y R2; en donde cualquier radical divalente de L puede estar adicionalmente sustituido con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados a partir de hidroxilo, bromo, cloro, flúor, metilo, etilo, ciano, metil-carbonil-amino, butilo, metoxilo, trifluoro-metilo, trifluoro-etoxilo, 2-ciano-propan-2-ilo, trifluoro-metoxilo, metoxi-carbonilo, propoxilo, metil-sulfonilo, metil-sulfonil-amino, etil-sulfonilo, propil-sulfonilo, isopropil-sulfonilo, isopropoxilo, y etoxilo. 6. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado a partir de [4-Cloro-3-(5-fenil-1H-imidazol-2-il)-fenil]-[6-(2-metil-morfolin-4-il)-¡soquinolin-1 -il]-amina, [4-Cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-[2-(2-metil-morfolin-4-il)-quinol¡n-5-¡l]-amina, [4-Cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-[2-(2-met¡l-morfolin-4-il)-[1 ,6]-naftiridin-5-il]-amina, [4-Cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fen¡l]-[6-(2,6-d¡metil-morfolin-4-il)-isoquinolin-1-M]-amina, [4-Cloro-3-(5-fen¡l-1 H-imidazol-2-il)-fen¡l]-(6-morfol¡n-4-il-¡soquinolin-1-il)-am¡na, N-[4-Cloro-3-(4-fenil-1 H-imidazol-2-¡l)-fenil]-4-morfolin-4-il-benzamida, N-[4-Cloro-3-(4-fen¡l-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-4-ciclohexil-benzamida, [4-Cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenM]-(2-/norfolin-4-il-quinolin-5-il)-amina, [4-Metil-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-¡l)-fenil]-(6-piper¡din-1 -il-isoquinolin-1 -il)-amina, (6-Azepan-1 -il-isoquinolin-1 -i l)-[4-metil-3-(5-fen i 1-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-amina, N-[4-Metil-3-(4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-4-morfolin-4-il-benzamida, 4-Ciclohexil-N-[4-metil-3-(4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-benzamida, N-{3-[5-(4-Cloro-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-4-metil-fenil}-4-morfolin-4-il-benzamida, [4-Metil-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-(2-morfolin-4-il-[1 ,6]-naftiridin-5-il)-amina, (6-Azepan-1 -il-isoquinolin-1 -i l)-[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol -2 -il)-fenil]-amina, [4-Cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-(7-morfolin-4-il-isoquinolin-1 -i l)-a mina, [4-Cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-(6-piperidin-1 -il-isoquinolin-1 -il)-am i na, 3,5-Dimetoxi-N-[4-metil-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-benzamida, N-{3-[4-(4-Dietil-amino-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-4-metil-fenil}-4-morfolin-4-il-benzamida, N-{4-Cloro-3-[4-(4-cloro-fenil)-1H-imidazol-2-il]-fenil}-4-morfolin-4-il-benzamida, (6-Morfolin-4-il-isoquinolin-1 -il)-[3-(5-fenil-1 H-imidazol-2- il)-fenil]-am¡na, N-{3-[5-(4-Fluoro-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-4-metil-fenil}-4-morfolin-4-il-benzamida, (6-Morfolin-4-il-isoqu¡nolin-1 -il)-[3-(5-fenil-1 H-im¡dazol-2-il)-fenil]-amina, (2-Morfolin-4-il-quinolin-5-il)-[3-(5-fenil-1H-imidazol-2-¡l)-fen¡l]-am¡na, 6-Morfolin-4-il-N-[3-(4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-n¡cotin amida, N-{3-[5-(3-Cloro-fenil)-1 H-im¡dazol-2-il]-4-metil-fenil}-4-morfolin-4-il-benzam¡da, 4-Ciclohexil-N-[3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-benzamida, 4-Morfolin-4-M-N-[3-(4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-benzamida, N-{3-[5-(2-Cloro-fenil)-1 H-¡midazol-2-il]-4-meti l-fe nil}-4-morfol¡n-4-il-benza mida, 4-Ciclohexil-N-{3-[4-(4-fluoro-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-fenil}-benzamida, N-{3-[5-(4-Ciano-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-4-metil-fenil}-3,5-dimetoxi-benzamida, 6-Azepan-1 -il-N-[3-(4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-nicotinamida, 4-Morfolin-4-il-N-[3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-benzamida, N-{4-Metil-3-[5-(4-trifluoro-metil-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-fen¡l}-4-morfolin-4-i l-be nza mida, [4-Cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-isoquinolin-1 -il-amina, 4-Ciclohexil-N-{3-[4-(4-metoxi-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-fenil}-benzamida, [3-(4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-amida del ácido 3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']-bipiridinil-5'-carboxílico, 6-Azepan-1 -il-N-[2-metil-3-(4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-n ¡cotí na mida, N-{3-[4-(4-Ciano-fenil)-1 H-imidazol-2-i!]-fenil}-4-ciclohexil-benzamida, 4- Morfolin-4-il-N-[3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-bencen-sulfonamida, [2-Metil-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-(6-morfolin-4-il-isoquinolin-1-il)-amina, N-[4-Cloro-3-(5-metil-4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-4-morfolin-4-il-benzamida, N-[4-Metil-3-(5-metil-4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-4-morfolin-4-il-benzamida, N-(6-Morfolin-4-il-piridin-3-il)-3- (4-fenil-1H-imidazol-2-il)-benzamida, N-[2-Metil-3-(4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-6-morfolin-4-il-nicotinamida, [2-metil-3-(4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-amida del ácido 3,4,5,6-tetrah¡dro-2H-[1 ,2']-bipiridinil-5'-carboxíl¡co, 4-Ciclohexil-N-[2-metil-3-(4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-benzamida, [4-Cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-[2-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-quinolin-5-il]-am¡na, [4-Cloro-3-(4-fen¡l-1H-imidazol-2-il)-fenil]-[2-(2,6-dimetil-morfol¡n-4-il)-[1 ,6]-naftirid¡n-5-il]-amina, N-[4-Cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-2-metoxi-isonicotinamida, 2-Cloro-N-[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-i l)-fenil]-6-metil-¡so nicotina mida, 2,6-Dicloro-N-[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-isonicotinamida, N-[4-Cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-2-metoxi-ison¡cotinamida, 6-Cloro-N-[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-nicotinamida, N-[4-Cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-6-trifluoro-metil-nicotinamida, 2-Cloro-N-[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-6-metoxi-isonicotinamida, [4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-amida del ácido quinolin-3-carboxílico, N-[4-Cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-nicotinamida, N-[4-Cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-5-metoxi-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzamida, N-[4-Cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-3,4-dietoxi-benzamida, N-[4-Cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-3-metoxi-4-metil-benzamida, 4-Cloro-N-[4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-3-metoxi-benzamida, [4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-amida del ácido 2,2-difluoro-benzo[1 ,3]-dioxol-4-carboxílico, N-[4-Cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-3-metoxi-2-metil-benzamida, N-[4-Cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-2,5- dimetoxi-benzamida, N-[4-Cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-3,5-dimetoxi-4-metil-benzamida, [4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-amida del ácido 6-metil-benzo-[1 ,3]-dioxol-5-carboxílico, [4-Cloro-3-(4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-[7-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-quinolin-4-il]-amina, [4-Cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-[8-metil-2-(2-metil-morfolin-4-il)-quinolin-5-il]-amina, [4-Cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-[2-(2-metil-morfolin-4-il)-quinazolin-5-il]-amina, [4-Cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-[2-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-quinazolin-5-il]-amina, [4-Cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-[2-(2-metil-morfolin-4-il)-quinoxalin-5-il]-amina, [2-(2,6- Dimetil-morfolin-4-il)-quinoxalin-5-il]-[4-metil-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-amina, [4-Cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-[3-(2-metil-morfolin-4-il)-benzo[d]isoxazol-7-il]-amina, [4-Cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-[6-(2-metil-morfolin-4-il)-benzo[d]isoxazol-3-il]-amina, [4-Cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-[2-(2-metil-morfolin-4-il)-benzo-oxazol-4-il]-amina, [4-Cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-[2-(2-metil-morfolin-4-il)-1 H-benzoimidazol-4-il]-amina, [2-(2,6-Dimetil-morfolin-4-il)-benzotiazol-4-il]-[4-metil-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-amina, [2-(2,6-Dimetil-morfolin-4-il)-benzotiazol-7-il]-[4-metil-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-amina, [4-Cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-[3-(2-metil-morfolin-4-il)-benzo[d]isoxazol-5-il]-amina, [4-Cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-[2-(2-metil-morfolin-4-il)-benzo-oxazol-5-il]-amina, [2-(2,6-Dimetil-morfolin-4-il)-1 H-benzoimidazol-4-il]-[4-metil-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-amina, N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)- fenil)-3-metox¡-benzamida, N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-2-metil-benzamida, N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-i liten il)-2-(trifluoro-metil)-benza mida, N-(4-cloro-3-(5-fen¡l-1 H-imidazol- 2- il)-fenil)-2,3-dimetoxi-benzamida, N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-benzo[d]tiazol-6-carboxamida, N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-M)-fenil)-picolinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-3-(trifluoro-metox¡)-benzamida, N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-4-metoxi-2-metil-benzamida, N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-2-hidroxi-nicotinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-2-hidroxi-6-metil-nicotinamida, N-(4-cloro-3-(5-fe n i I- 1 H-imidazol-2-il)-fenil)-2-metoxi-isonicotinamida, N-(4-cloro- 3- (5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-3-metil-picolinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-3-etoxi-2-metil-benzamida, N-(4-cloro-3-(5-fenil-1H-imidazol-2-il)-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-nicotinamida, 2-cloro-N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-6-(trifluoro-metil)-nicotinamida, 6-bromo-N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-im¡dazol-2-il)-fen¡l)-n¡cot¡namida, N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-6-ciano-nicotinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-6-metil-nicotinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-6-hidroxi-nicotinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-2-metoxi-nicotinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-5-metil-nicotinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-5-fluoro-nicotinamida, 5-bromo-N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-nicotinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-2-etoxi-nicotinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)- fenil)-2-etil-3-metoxi-benzamida, N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-6-metoxi-nicotinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-M)-fenil)-2-fluoro-nicotinamida, 2-cloro-N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-nicotinamida, 2-cloro-N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-6-metil-nicotinamida, 5,6-dicloro-N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-nicotinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-2-metil-nicotinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-2-etoxi-isonicotinamida, 2-cloro-N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-isonicotinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-isonicotinamida, 6-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H- ¡midazol-2-il)-fen¡
1. l-carbamo¡l)-n¡cotinato de metilo, N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-2-(2-ciano-propan-2-il)-isonicotinamida,
2. 2-terbutil-N-(4-cloro-
3. 3-(5-fenil-1H-imidazol-2-il)-fenil)-isonicotin amida, 4'-ciano-2-metil-N-(6-tiomorfolino-piridin-3-il)-bifenil-3-carboxamida, N-(
4. 4-cloro-3-(
5. 5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-3-fluoro-isonicotin amida, 2-bromo-N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-isonicotinamida, 3-bromo-N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-2-fluoro-benzamida, 2-cloro-N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-3,4-dimetoxi-benzamida, 3-cloro-N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-isonicotinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-2-metil-isonicotinamida, 4-cloro-N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-nicotinamida, 2,5-dicloro-N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-isonicotinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-2-(1 H-tetrazol-1 -il)-isonicotinamida, 4-bromo-N-(4-cloro-3-(5-fenil-1H-imidazol-2-il)-fenil)-picolinamida, 2,
6. 6-dicloro-N- (4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fen i l)-¡so nicotina mida, N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-4-meti l-nicotina mida, N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-2-hidroxi-6-(trifluoro-metil)-nicotinamida, 2-acetamido-N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-isonicotinamida, 3-bromo-N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-2-metil-benzamida, 2-cloro-N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-6-metil-benzamida, N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-3-(trifluoro-metil)-benzamida, N-(4-cloro-3-(4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-3-(morfolino-metil)-piridin-2-amina, N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-6-hidroxi-picolinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-3-hidroxi-picolinamida, 6-bromo-N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-picolinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-6-metil-picolin amida, 5-butil-N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-picolinamida, 4-cloro-N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-picolinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-2,6-dimetoxi-nicotinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-6-fenoxi-nicotinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-2,6-dimetoxi-isonicotinamida, 6-cloro-N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-picolinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-2-fluoro-isonicotinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-6-etoxi-nicotinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-isonicotinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-6-isopropoxi-nicotinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-6-propoxi-nicotinamida, 2,3-dicloro-N-(4-cloro-3-(5-fenil-1H-imidazol-2-il)-fenil)- ¡sonicotinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-2-hidroxi-6-metil-isonicotinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-2-propoxi-isonicotinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-2-metil-6-(trifluoro-metil)-nicotinamida, 5-cloro-N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-2-metoxi-isonicotinamida, 3-cloro-N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-2-metoxi-isonicotinamida, 3,5-dicloro-N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-isonicotinamida, 2,6-dicloro-N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-??)-fenil)-nicotinamida, 2-cloro-N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-4-(metil-sulfonil)-benzamida, 2,3-dicloro-N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-benzamida, N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-4-isopropoxi-2-metil-benzamida, N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenM)-3-isopropoxi-2-metil-benzamida, N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-2-isopropoxi-isonicotinamida, 2-cloro-N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-6-metoxi-nicotinamida, 2-cloro-N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-4-etoxi-benzamida, 2-cloro-N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-4-isopropoxi-benzamida, 2-cloro-N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-6-isopropoxi-nicotinamida, N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-6-metoxi-2-metil-nicotinamida, 2,3-dicloro-N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-4-(etil-sulfonil)-benzamida, 2-((2S,6R)-2,6-dimetil-morfolino)-N-(4-metil-3-(4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-tiazol-5-carboxamida, 2-cloro-N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-4-(etil-sulfonil)-benzamida, 2-cloro-N-(4-ctoro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-4-(isopropil-sulfonil)-benzamida, 2-cloro-N-(4-cloro-3-(5- fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-4-(propil-sulfonil)-benzam ida, y 2-cloro-N-(4-cloro-3-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-4-(metil-sulfonam ido)-benzam ida . 7. U n método para inhibir la senda de Hedgehog en una célula , el cual com prende poner en contacto la célula con un com puesto de la reivindicación 1 . 8. El método de la reivindicación 7 , en donde la célu la tiene un fenotipo de pérdida de función de Ptc, ganancia de función de Hedgehog , ganancia de fu nción de Sm oothened , ganancia de función de Gli, o sobre-expresión de ligandos de Hedgehog. 9. El método de la reivindicación 8 , en donde la célula se pone en contacto con el antagonista de Hedgehog in vivo o in vitro. 10. El método de la reivindicación 9, en donde el compuesto se administra a un animal como parte de una aplicación terapéutica. 1 1 . El método de la reivindicación 1 0, en donde la aplicación terapéutica se selecciona a partir de cáncer de piel sin melanoma, mieloma, linfoma, soriasis, cáncer pancreático , cáncer de próstata , meduloblastoma, carcinoma de células básales, y cáncer pulmonar de células pequeñas. 12. Un método para inhibir la proliferación indeseada de una célula, el cual comprende poner en contacto la célula con un compuesto de la reivindicación 1 . 1 3. El método de la reivindicación 1 2, en donde la célula se selecciona a partir de cáncer de piel sin melanoma , mieloma, linfoma , soriasis, cáncer pancreático, cáncer de próstata, meduloblastoma, carcinoma de células básales, y cáncer pulmonar de células pequeñas.