MX2008011489A - Formulaciones medicamentosas que contienen fluoroquinolonas. - Google Patents
Formulaciones medicamentosas que contienen fluoroquinolonas.Info
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Abstract
La invención se refiere a formulaciones medicamentosas en forma líquida que contienen fluoroquinolonas y compuestos antioxidativos de azufre. Las formulaciones son apropiadas en especial para aplicaciones parenterales y se caracterizan, entre otras cosas, por una buena tolerancia.
Description
FORMULACIONES MEDICAMENTOSAS QUE CONTIENEN FLUOROQUINOLONAS
Campo de la invención La invención se refiere a formulaciones medicamentosas en forma liquida que contienen fluoroquinolonas y compuestos de azufre antioxidativos . Las formulaciones son apropiadas en especial para aplicaciones parenterales y se caracterizan, por ejemplo, por una buena tolerancia. Antecedentes de la invención La estabilidad química de las soluciones se puede incrementar, por ejemplo, por medio del uso de antioxidantes. En este caso, se puede evitar la degradación oxidativa de un ingrediente. Esto también es usual justamente en el caso de las soluciones para inyección. Aquí, los antioxidantes convencionales son, entre otros, los sulfitos. En los documentos DE-A-19500784 , EP-A-0187315 o EP-A-1121933 , se describen soluciones inyectables con sulfitos. También las gotas oftálmicas se proveen como soluciones con sulfitos, tal como se describe en el documento EP-A0804267. En el documento DE-A-2364470 , se describe el uso de sulfitos que debe evitar una decoloración de la formulación. Hasta ahora no se describe el uso de tales sulfitos para mejorar la tolerancia local de las soluciones inyectables. Las soluciones que no son bien toleradas se deben administrar en la práctica, por ejemplo, como infusión, por vía intravenosa. Pero esto es REF. : 196075 problemático en su realización en especial en el tratamiento de animales. También hay numerosos ensayos, por ejemplo, por formulación como liposomas, para incrementar una tolerancia, tal como se describe en el documento WO 98 / 33482 . Las ciclodextrinas también son una posibilidad frecuentemente probada de mejorar las solubilidades o las tolerancias de las formulaciones; véase el documento EP-A-0209768. Si una formulación no se puede mejorar en absoluto en la tolerancia, puede ser necesario utilizar un anestésico local al aplicarlo, tal como se describe en el documento GB-A-1143330 ; o apartarse de las formulaciones oleosas, documento EP-A-1121933 . Las soluciones para la aplicación parenteral en el animal tienen la particularidad de que se aplican de distinto modo según la especie animal. De esta manera, por ejemplo, en Europa es usual administrar soluciones inyectables en cerdos por vía subcutánea y en perros o gatos, por vía intramuscular. No sólo la especie animal, sino también las diversas formas de aplicación llevan a un mayor requerimiento en lo que respecta a la tolerancia (documento EP-A-1121933 ) . De la tolerancia, por ejemplo, en vacunos, no se puede deducir necesariamente la tolerancia en, por ejemplo, gatos o perros (WO 01 / 81358 ) . A fin de garantizar una mayor aplicabilidad, es pues conveniente mejorar la tolerancia local de las soluciones inyectables de forma tal que también se puedan usar en especies animales sensibles. Por ello, no sorprende que la mayoría de las soluciones inyectables con fluoroquinolonas , entre otras, no estén disponibles para perros o gatos debido a las tolerancias insuficientes. Para conformar lo mejor posible la tolerancia, se recomienda mantener el pH de las soluciones, dentro de lo posible, neutro (aproximadamente 7,4) , lo cual se contrapone sin embargo a la solubilidad de las fluoroquinolonas . También en este intervalo de pH es de observar con frecuencia una formación de partículas de la forma betaína de las fluoroquinolonas , por lo cual las soluciones, que ya deberían ser tolerables, no se pueden conservar durante un período prolongado y se produce la formación de partículas. Esto se puede evitar, por ejemplo, pasando a productos liofilizados . Pero los productos liofilizados en la práctica son incómodos de manipular y, con frecuencia, sólo tienen una duración de la solución reconstituida de 4 semanas como máximo después de abiertos o se deben descartar directamente debido a la posible formación de partículas. Conforme a ello, es ventajosa una solución lista para usar como solución inyectable, también denominada "formulación lista para usar".
Además, es necesario que, después de la aplicación, tal como se describe en el documento WO 99/29322, la fluoroquinolona pase en una cantidad correspondiente al suero. Esto tampoco se sobreentiende con formulaciones inyectables de fluoroquinolonas y asimismo puede depender de las correspondientes especies animales. Breve descripción de la invención Se hallaron formulaciones inyectables directamente aplicables (listas para usar) con fluoroquinolonas que contienen una suficiente concentración de la fluoroquinolona, que son estables al conservarlas en condiciones farmacéuticas y que están libres de la formación de partículas, que son bien tolerables en especial en perros y que presentan una ventajosa cinética en suero. Por ello, es objeto de la invención: una formulación medicamentosa en forma líquida que contiene: (a) una fluoroquinolona (b) un compuesto antioxidativo de azufre (c) eventualmente otros coadyuvantes y/o aditivos farmacéuticos . Descripción detallada de la invención Las fluoroquinolonas son, entre otras, compuestos tal como se divulgan en los siguientes documentos: US 4 670 444 (Bayer AG) , US 4 472 405 (Riker Labs) , US 4 730 000 (Abbott), US 4861 779 (Pfizer) , US 4 382 892 (Daiichi) , US 4 704 459 (Toyama) , como ejemplos concretos se han de mencionar: benofloxacino, binfloxacino, cinoxacino, ciprofloxacino, danofloxacino , di floxacino, enoxacino, enrofloxacino, fleroxacino, ibafloxacino, levofloxacino, lomefloxacino, marbofloxacino, moxifloxacino, norfloxacino, ofloxacino, orbifloxacino, pefloxacino, ácido pipem dico, temafloxacino, tosufloxacino , sarafloxacino, esparfloxacino . Un grupo preferido de fluoroquinolonas son las de la fórmula (I) o (II) :
en las que X representa hidrógeno, halógeno, alquilo Ci_4, alcoxi C1-4, NH2, Y representa radicales de las estructuras
en las que R4 representa alquilo C1-C4 eventualmente sustituido con hidroxi o metoxi de cadena lineal o ramificada, ciclopropilo, acilo con 1 a 3 átomos de C, R5 representa hidrógeno, metilo, fenilo, tienilo o piridilo, R6 representa hidrógeno o alquilo Ci-4, R7 representa hidrógeno o alquilo C1-4, R8 representa hidrógeno o alquilo C1-4, así como Rl representa un resto alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, ciclopropilo, 2-fluoroetilo, metoxi, 4-fluorofenilo, 2 , 4-difluorofenilo o metilamino, R2 representa hidrógeno o alquilo eventualmente sustituido con metoxi o 2-metoxietoxi con 1 a 6 átomos de carbono, así como ciclohexilo, bencilo, 2-oxopropilo, fenacilo, etoxicarbonilmetilo , pivaloiloximetilo , R3 representa hidrógeno, metilo o etilo y A representa nitrógeno, =CH-, =C (halógeno) - , =C(OCH3)-,
=C (CH3) - o =C (CN) , B representa oxígeno, = H o =CH2 eventualmente sustituidos con metilo o fenilo, Z representa =CH- o =N-, y sus sales e hidratos de utilidad farmacéutica. Se prefieren los compuestos de la fórmula (I) , en la que A representa =CH- o =C-CN, R1 representa alquilo Ci-C3 o ciclopropilo eventualmente sustituido con halógeno, R2 representa hidrógeno o alquilo Ci_4, Y representa restos de las estructuras
en las que R4 representa alquilo C1-C3 de cadena lineal o ramificada eventualmente sustituido con hidroxi, oxalquilo con 1 a 4 átomos de C, representa hidrógeno, metilo o fenilo, representa hidrógeno, representa hidrógeno o metilo, representa hidrógeno, y sus hidratos y sales de utilidad farmacéutica. Se prefieren en especial los compuestos de la fórmula (I) , en la que A representa =CH- o =C-CN, R1 representa ciclopropilo, R2 representa hidrógeno, metilo o etilo, Y representa restos de las estructuras
en las que R4 representa metilo, etilo eventualmente sustituido con hidroxi , R5 representa hidrógeno o metilo, R6 representa hidrógeno, R7 representa hidrógeno o metilo, R8 representa hidrógeno, y sus sales e hidratos de utilidad farmacéutica. Como ejemplo preferido de una fluoroquinolona de la fórmula (II) se ha de mencionar marbofloxacino .
Como fluoroquinolonas de especial preferencia se han de mencionar los compuestos descritos en el documento WO 97/31001, en especial ácido 8-cian-l-ciclopropil-7- ( ( 1S, 6S) -2 , 8-diazabiciclo [4.3.0 ] nonan-8-il ) -6-fluoro-1 , 4-dihidro-4-???-3-quinolincarboxílico (pradofloxacino) con la fórmula
Además, también se emplea con especial preferencia el enrofloxacino : ácido l-ciclopropil-7- (4-etil-l-piperazinil) -6-fluoro-1 , 4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico
Asimismo se puede pensar en el uso del principio activo usado en la medicina humana ciprofloxacino . Las fluoroquinolonas ópticamente activas pueden existir en forma de sus racematos o en formas enantioméricas . Tanto los enantiómeros puros como también sus mezclas se pueden usar según la invención. Como sales se tienen en cuenta las sales por adición de ácidos y las sales básicas de utilidad farmacéutica. Como sales de utilidad farmacéutica se entiende, por ejemplo, las sales del ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido glicólico, ácido láctico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metansulfónico, ácido 4- toluensulfónico, ácido galacturónico, ácido glucónico, ácido em ónico, ácido glutámico o ácido aspártico. Además, los compuestos según la invención se pueden unir con intercambiadores iónicos ácidos o básicos. Como sales básicas de utilidad farmacéutica se han de mencionar sales alcalinas, por ejemplo, las sales de sodio o de potasio, sales alcalinotérreas , por ejemplo sales de magnesio o de calcio; las sales de cinc, las sales de plata y las sales de guanidinio. Por hidratos se entienden tanto los hidratos de las fluoroquinolonas en sí, como también los hidratos de sus sales. Como ejemplo se ha de mencionar el pradofloxacino, que forma un trihidrato estable (véase el documento WO 2005/097789) . Las fluoroquinolonas pueden formar como sólido, en ciertas circunstancias, distintas modificaciones cristalinas. Son ventajosas para los medicamentos de la presente invención aquellas modificaciones que tienen las correspondientes propiedades de solubilidad. La fluoroquinolona se emplea típicamente en una proporción para animales con un peso corporal de hasta aproximadamente 80 kg de 0,1 a 15%, con preferencia de 0,5 al 15% y con preferencia especial de 1 a 15%. En el caso de animales con un peso corporal a partir de aproximadamente 80 kg, la fluoroquinolona se emplea típicamente en una proporción de 1 a 30%, con preferencia 3 a 25% y con preferencia especial de 4 a 20%. Las proporciones en porcentaje se indican en cada caso en M/V. Los compuestos antioxidativos de azufre son, por ejemplo: sulfitos (sulfito de sodio, sulfito de potasio), bisulfitos (tales como, por ejemplo, metabisulfito de sodio, metabisulfito de potasio, pirosulfito de potasio, pirosulfito de sodio, acetometabisulfito de sodio, acetobisulfito de sodio) , tiosulfatos (tales como, por ejemplo, tiosulfato de potasio, tiosulfato de sodio) , así como compuestos de azufre orgánico (tales como, por ejemplo, sulfoxilato de formaldehído de sodio, tiourea, tiosorbita, hidrocloruro de cisteína, cistina, cisteína, acetilcisteína, glutatión, cisteamina, metionina, tioglicerol, ácido tioglicólico, ácido tioláctico) . Los compuestos antioxidativos de azufre se emplean usualmente en concentraciones de 0,05 a 10%, con preferencia de 0,1 a 8% y con preferencia especial de 0,5 a 5%. Las proporciones en porcentaje se indican como M/V. Las formulaciones líquidas pueden contener otras sustancias que mejoran la tolerancia local en la aplicación. Como ejemplos se han de mencionar: captadores de radicales o antioxidantes tales como, por ejemplo, vitamina E, éster de vitamina E hidrosoluble o vitamina C, butilhidroxianisol o butilhidroxitolueno, formadores de complejos tales como, por ejemplo, EDTA (ácido etilendiaminotetraacético) , sódico polivinilpirrolidona o ciclodextrinas , entre ellas en particular la hidroxipropil^-ciclodextrina o la sulfobutiléter- -ciclodextrina, dexpantenol, sales de ácidos grasos tales como, por ejemplo, caprilato de sodio, sales de cationes polivalentes, por ejemplo: de los metales alcalinotérreos (Me2+ o bien Me3+) y aquí en especial el magnesio en sus formas salinas, aminoácidos y entre ellos en especial arginina o lisina, poloxámeros, poloxaminas, codisolventes tales como, por ejemplo, n-butanol, glicerina, polietilenglicol , propilenglicol o dimetilacetamida, dextranos, ácidos tales como, por ejemplo, el ácido gluconolactónico, ácido láctico, ácido embónico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido múcico o ácido hialurónico, lecitinas con un contenido de fosfatidilcolina de 70-100% de soja o albúmina o también creatina o creatinina. Las sustancias que mejoran la tolerancia están contenidas usualmente en concentraciones de 0,05 a 10%, con preferencia de 0,1 a 8% y con preferencia especial de 0,5 a 5%. Las proporciones en porcentaje se indican en cada caso como M/V. Las sustancias que pueden impedir la formación de partículas son, por ejemplo, poloxámeros, lecitinas, polivinilpirrolidonas, codisolventes, antioxidantes, formadores de complejos o también compuestos de amonio cuaternario tales como, por ejemplo, cloruro de bencetonio o cloruro de benzalconio. Las sustancias que mejoran la estabilidad y que, por ejemplo, pueden impedir la formación de partículas se emplean usualmente en concentraciones de 0,001 a 10%, con preferencia de 0,005 a 6% y con preferencia especial de 0,001 a 3%. Las proporciones en porcentaje se indican en cada caso como M/V.
Como disolvente, la formulación líquida puede contener agua o sustancias miscibles con agua. Como ejemplo se han de mencionar glicerina, propilenglicol , polietilenglicoles , alcoholes tolerables tales como etanol, alcohol bencílico o n-butanol, lactato de etilo, acetato de etilo, triacetina, N-metilpirrolidona, carbonato de propileno, propilenglicol, glucofurol, dimetilacetamida , 2-pirrolidona, isopropilidenglicerol o glicerinformal . También se pueden emplear mezclas de distintos disolventes. Se prefieren formulaciones en base acuosa, en las que naturalmente pueden estar contenidos otros disolventes y codisolventes . Como disolvente, la formulación líquida también puede contener, además de agua o sustancias miscibles con. agua, aceites en forma de una emulsión. Aquí se han de mencionar los aceites vegetales, animales o sintéticos tales como aceite de semillas de algodón, aceite de sésamo, aceite de soja, triglicéridos de cadena media con una longitud de cadena de C12-C18, octanoato-decanoato de propilenglicol o también parafina. El disolvente se emplea usualmente en concentraciones de 99 , 8 a 72 % o bien de 98 , 9 a 55% , con preferencia de 99 , 4 a 81% o bien de 96 , 9 a 67 % y con preferencia especial de 98 , 8 a 87 % o bien 94 , 5 a 77% . Las proporciones en porcentaje se indican en cada caso como M/V. El valor del pH de las formulaciones líquidas es usualmente de 2 -11 , con preferencia de 3 -8 y con preferencia especial de 4-8 . Los medicamentos también pueden contener codisolventes , con preferencia cuando las formulaciones contienen agua. Se pueden emplear usualmente en proporciones de 1 a 10% en peso, con preferencia de 3 a 8% . Como codisolventes se han de mencionar, a modo de ejemplo: alcoholes de tolerancia farmacéutica, dimetilsulfóxido, lactato de etilo, acetato de etilo, triacetina, N-metilpirrolidona, carbonato de propileno, propilenglicol, glicofurol, dimetilacetamida, 2 -pirrolidona, isopropilidenglicerol , glicerinformal , glicerina y polietilenglicoles . Como codisolvente son apropiados en especial alcoholes de tolerancia farmacéutica tales como, por ejemplo, etanol, alcohol bencílico o n-butanol . También se pueden utilizar mezclas de los disolventes antes mencionados como codisolvente. En la formulación líquida pueden estar contenidos conservantes, por ejemplo, alcoholes alifáticos tales como alcohol bencílico, etanol, n-butanol, fenol, cresoles, clorobutanol , éster del ácido para-hidroxibenzoico (en especial los ésteres metílico y propílico) , sales o los ácidos libres de ácidos carboxílicos tales como ácido sórbico, ácido benzoico, ácido láctico o ácido propiónico, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio o cloruro de cetilpiridinio . Según el tipo de formulación y la forma de aplicación, los medicamentos según la invención pueden contener otros aditivos y coadyuvantes usuales de tolerancia farmacéutica. Como ejemplos se han de mencionar: * Antioxidantes tales como, por ejemplo, fenoles ( tocoferóles , como también vitamina E y TPGS de vitamina E (succinato de d-alfa-tocoferilpolietilenglicol 1000) ) , butilhidroxianisol , butilhidroxi tolueno , octilo- y dodecilo de galato) , ácidos orgánicos (ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico) y sus sales y ésteres. * Humenctantes tales como, por ejemplo, sales de ácidos grasos, alquilsulfonatos grasos, alquilbencensulfonatos lineales, polietilenglicoletersulfatos grasos, alquilpolietilenglicoléteres grasos , alquilfenolpolietilenglicoléteres , poliglucósidos de alqqilo, N-metilglucamidas de ácidos grasos, polisorbatos , ésteres de ácidos grasos de sorbitán y poloxámeros .
* Sustancias para la isotonización tales como, por ejemplo, cloruro de sodio, glucosa o glicerina. * Colorantes farmacéuticamente aceptables tales como, por ejemplo, óxidos de hierro, carotinoides , etc. Además de las fluoroquinolonas , las formulaciones según la invención pueden contener otros principios activos farmacéuticos. A modo de ejemplo, las fluoroquinolonas también se pueden usar en combinación con, por ejemplo, analgésicos, en especial los llamados NSAID (sustancias antiinflamatorias no esteroideas) . Estos NSAID pueden ser, por ejemplo: meloxicam, flunixina, cetoprofeno, carprofeno, metamizol o ácido (acetil ) salic lico . Los medicamentos según la invención se pueden preparar dispersando la fluoroquinolona después del compuesto antioxidativo de azufre en el disolvente, añadiendo asimismo otras sustancias para mejorar la tolerancia y eventualmente para evitar la formación de partículas. Los codisolventes y otros ingredientes tales como, por ejemplo, conservantes, se pueden añadir ya al disolvente o se pueden agregar posteriormente . De modo alternativo, los codisolventes, los conservantes, las sustancias que influyen en la tolerancia o la formación de partículas, también se pueden disolver primero en el disolvente y solo luego añadir la fluoroquinolona . También el compuesto antioxidativo de azufre se puede dispersar con o después de la fluoroquinolona . Las preparaciones farmacéuticas según la invención son apropiadas, en general, para la aplicación en el ser humano y los animales. Con preferencia, se emplean en la tenencia de animales y la cría de animales en animales útiles, de crianza, de zoológico, de laboratorio, de ensayo y mascotas.
A los animales útiles y de crianza pertenecen mamíferos tales como, por ejemplo, vacas, caballos, ovejas, cerdos, cabras, camellos, búfalos arni, burros, conejos, caza mayor, renos, animales de pieles finas tales como, por ejemplo, nutrias, chinchillas, mapaches, así como aves tales como, por ejemplo, gallinas, gansos, pavas, patos, palomas y especies de pájaros para hogares y zoológicos. A los animales de laboratorio y de ensayo pertenecen ratones, ratas, conejillos de Indias, hámsteres dorados, perros y gatos . A las mascotas pertenecen conejos, hámsteres, conejillos de Indias, ratones, caballos, reptiles, las correspondientes especies de pájaros, perros y gatos. Además se han de mencionar peces, para ser precisos peces útiles, de cría, de acuario y de adorno de todas las edades, que viven en aguas dulces y saladas. Con preferencia, las preparaciones según la invención se emplean en mascotas como caballos, gatos y perros. En especial, son apropiadas para usar en gatos y perros.
Los ejemplos de animales útiles preferidos son vacas, ovejas, cabras y gallinas. Los animales útiles de especial preferencia son vacas y cerdos. La aplicación se puede realizar tanto preventiva como terapéuticamente. Las formulaciones aquí descritas se pueden aplicar de distintas formas al organismo meta (ser humano o animal) . Por ejemplo, se pueden administrar por vía parenteral, en especial por inyección (por ejemplo, subcutánea, intramuscular, intravenosa, intramamaria, intraperitoneal ) , dérmica, oral, rectal, vaginal o nasal, prefiriéndose la aplicación parenteral, en especial por inyección. Con preferencia, las formulaciones se administran como soluciones, suspensión o emulsiones. Los medicamentos según la invención se caracterizan por una buena estabilidad y una buena solubilidad del principio activo. Además, presentan una buena tolerancia y una apropiada cinética sérica en animales, en especial después de una administración parenteral. Ejemplos Las formulaciones de los siguientes ejemplos se preparan mezclando o disolviendo las sustancias indicadas en agua para inyectables . El valor del pH de las soluciones se puede ajustar por adición de ácidos o bases. Las soluciones para inyectar se esterilizan por filtración y se pasan a recipientes apropiados. El pradofloxacino se puede emplear como anhidrato o como trihidrato; los valores numéricos están calculados, en cada caso, para el anhidrato. (Porcentajes en por ciento en peso respecto al volumen total del preparado terminado, [M/V] ) Ejemplo 1 3,0% de pradofloxacino 0,1% de poloxámero F68 0,2% de bisulfito de sodio 3% de n-butanol 1,6% de hidróxido de sodio (1 N) 2,7% de cloruro de sodio ad 100% de agua para inyectables Se disuelven 3,0 g de pradofloxacino, 0,1 g de poloxámero, 0,2 g de disulfito de sodio, 3 g de n-butanol,
2,7 g de cloruro de sodio en aproximadamente 80 g de agua para inyectables, se verifica el valor del pH y eventualmente se ajusta a pH 7,4 con 1,6 g de hidróxido de sodio 1 N. Luego se regula con el resto del agua para inyectables a un peso final de 100 mi. Ejemplo 2 3% de pradofloxacino 0,1% de poloxámero F68 0,5% de disulfito de sodio 3% de n-butanol 2,4% de cloruro de sodio 4,6% de hidróxido de sodio 1 N ad 100% de agua para inyectables 3 g de pradofloxacino , 0,1 g de poloxámero, 0,5 g de disulfito de sodio, 3 g de n-butanol, 2,4 g de cloruro de sodio se disuelven en aproximadamente 80 g de agua para inyectables, se verifica el valor del pH y se ajusta con 4,6 g de hidróxido de sodio a pH 7,4. Luego se mezcla con el resto del agua para inyectables a un peso final de 100 mi . Ejemplo 3 3% de pradofloxacino 0,2% de bisulfito de sodio 3% de n-butanol 20% de N-metilpirrolidona ad 100% de agua para inyectables Se mezclan 70 g de agua para inyectables con 3 g de n-butanol y 20 g de N-metilpirrolidona. Allí se disuelven
0,2% de disulfito de sodio y luego 3 g de pradofloxacino . Con los restantes 3,8 g de agua para inyectables, se ajusta a un peso final de 100 mi. Ejemplo 4 1% de enrofloxacino 0,5% de disulfito de sodio 1,4% de alcohol bencílico 1,4 g de KOH 1 N 3% de cloruro de magnesio hexahidratado ad 100% de agua para inyectables 70 g agua para inyectables se mezclan con 1,4 g de alcohol bencílico y 3 g de cloruro de magnesio hexahidratado. Allí se disuelven 0,5% de disulfito de sodio así como 1,4 g de KOH 1 N y luego 1 g de enrofloxacino . Con los restantes 22,7 g de agua para inyectables, se ajusta al peso final. Ejemplo 5 5% de pradofloxacino (trihidrato) 0,1% de poloxámero F68 3% de n-butanol 0,5% de disulfito de sodio 9% de ácido clorhídrico 1 N ad 100% de agua para inyectables 80 g de agua para inyectables se mezclan con 0,5 g de disulfito de sodio, 3 g de n-butanol y 0,1 g de poloxámero.
Allí se disuelven 5 g de pradofloxacino (trihidrato, calculado como pradofloxacino pura) . Con aproximadamente 9 g de ácido, se ajusta, de ser necesario, a un valor pH de 5 y se ajusta con el resto del agua para inyectables a un peso final de 100 mi. Ejemplo 6 2% de pradofloxacino (trihidrato) 0,1% de poloxámero F68 3% de n-butanol 0,5% de disulfito de sodio 2,6% de cloruro de sodio 9% de hidróxido de sodio 1 N ad 100% de agua para inyectables 80 g de agua para inyectables se mezclan con 0,5 g de disulfito de sodio, 3 g de n-butanol, 2,6 g de cloruro de sodio y 0,1 g de poloxámero. Allí se disuelven 2 g de pradofloxacino (trihidrato, calculado como pradofloxacino puro) . Con aproximadamente 2,4 g de hidróxido de sodio se ajusta, de ser necesario, a un pH de 7,4 y con el resto del agua para inyectables, se ajusta al peso final de 100 mi .
Tolerancia in vivo Las formulaciones aquí descritas han mostrado en los ensayos clínicos una tolerancia local mejorada frente a otras formulaciones. Las irritaciones de tejidos e hinchazones dependientes de los principios activos en el sitio de la inyección dependen en su magnitud de la formulación empleada. En la siguiente tabla 1, se enumeran los ejemplos seleccionados .
Tabla 1:
subcutánea, IM = intramuscular Perfil farmacocinética en suero La formulación tiene influencia sobre el perfil farmacocinético en suero. Distintas formulaciones presentan claras diferencias en la curva de tiempo-concentración sérica. Se prefieren para quinolonas curvas con absorción más rápida, altas concentraciones pico y largas fases de eliminación. La siguiente tabla 2 enumera distintas formulaciones y muestra su influencia sobre el perfil farmacocinético en suero.
Tabla 2
Formulación Parámetros del perfil farmacocinético (media aritmética) Craáx Tmáx ti/z AUCinf MRTlast n (µ/mL) (h) (h) (h*u/mL) (h)
Ejemplo 6 2% de pradofloxacino con 8 2,7 3,3 7,9 36,0 13,3 disulfito de sodio (SC, 9 mg/kg)
Ejemplo 2
3% de pradofloxacino con 6 2,7 2,3 5,1 28,0 8,4 disulfito de sodio (IM, 9 mg/kg) SC = subcutánea, IM - intramuscular
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por al solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (10)
- REIVINDICACIONES
- Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Formulación medicamentosa en forma líquida caracterizada porque contiene: (a) una fluoroquinolona (b) un compuesto antioxidativo de azufre (c) eventualmente otros coadyuvantes y/o aditivos farmacéuticos . 2. Formulación medicamentosa de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque contiene como compuesto antioxidativo de azufre un sulfito, en especial sulfito de sodio, sulfito de potasio; un bisulfito, en especial metabisulfito de sodio, metabisulfito de potasio, pirosulfito de potasio, pirosulfito de sodio, acetometabisulfito de sodio, acetobisulfito de sodio; un tiosulfato, en especial tiosulfato de potasio, tiosulfato de sodio; o un compuesto de azufre orgánico, en especial sulfoxilato de formaldehído de sodio, tiourea, tiosorbita, hidrocloruro de cisteína, cistina, cisteína, acetilcisteína, glutatión, cisteamina, metionina, tioglicerol, ácido tioglicólico, ácido tioláctico.
- 3. Formulación medicamentosa de conformidad con una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque contiene disulfito de sodio.
- 4. Formulación medicamentosa de conformidad con una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque contiene como fluoroquinolona ciprofloxacino, enrofloxacino, pradofloxacino o marbofloxacino .
- 5. Formulación medicamentosa de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque contiene pradofloxacino .
- 6. Formulación medicamentosa de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque contiene enrofloxacino .
- 7. Formulación medicamentosa de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque contiene marbofloxacino .
- 8. Uso de formulaciones medicamentosas de conformidad con una de las reivindicaciones precedentes para la preparación de medicamentos para el combate de enfermedades bacterianas .
- 9. Uso de conformidad con la reivindicación 8, para la preparación de medicamentos, que son apropiados para inyectar, para combatir enfermedades bacterianas.
- 10. Uso de conformidad con la reivindicación 8 ó 9, para la preparación de medicamentos con mejor tolerancia.
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