MX2008011368A - Formulaciones de liberacion modificada y metodos para el tratamiento de enfermedad intestinal inflamatoria. - Google Patents

Abstract

Se divulgan métodos y formulaciones para el tratamiento de la enfermedad intestinal inflamatoria. Los métodos y formulaciones incluyen, pero sin limitarse a éstos, métodos y formulaciones para suministrar concentraciones efectivas de ácido 4-aminosalicílico y/o ácido 5-aminosalicílico, y sales y pro-fármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, a áreas afectadas del intestino, es decir, el intestino distal. Los métodos y formulaciones comprenden elementos de liberación modificada que ofrecen la administración del fármaco al área afectada o deseada. Enfermedades y condiciones tratables con la presente invención incluyen la enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa.

Description

FORMULACIONES DE LIBERACIÓN MODIFICADA Y MÉTODOS PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDAD INTESTINAL INFLAMATORIA Esta solicitud reclama prioridad de la solicitud de patente norteamericana número 11/371,958 presentada el 10 de marzo de 2006 que es una continuación en parte de la solicitud de patente norteamericana número 10/930,743 presentada el 01 de septiembre de 2004 que reclama prioridad de la solicitud de patente provisional norteamericana número 60/499,365 presentada el 03 de septiembre de 2003, que se incorporan aquí por referencia en su totalidad. Esta invención se refiere a métodos y formulaciones para tratar la enfermedad intestinal inflamatoria. Los métodos y formulaciones incluyen, pero sin limitarse a éstos, métodos y formulaciones para suministrar concentraciones efectivas de ácido 4-aminosalicilico y/o ácido 5-aminosalicilico y sales, ésteres y pro-fármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, a áreas afectadas del intestino. Los métodos y las formulaciones comprenden elementos de liberación convencional y/o de liberación modificada, que permiten administrar el fármaco al área afectada. Enfermedades y condiciones tratables por los métodos y formulaciones de la presente invención incluyen enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa. Las condiciones gastrointestinales plantean un problema de salud importante a nivel mundial. Las enfermedades intestinales inflamatorias cuyo género abarca una gama de enfermedades que incluyen enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa afectan casi un millón de personas en los Estados Unidos de América cada año. Las dos condiciones inflamatorias más comunes del intestino, la colitis ulcerativa (UC) y la enfermedad de Crohn (CD) , se conocen colectivamente como enfermedad intestinal inflamatoria (IBD). Estas condiciones son enfermedades del intestino distal (intestino delgado inferior, intestino grueso, y recto) en lugar de afectar el intestino próximo (estómago e intestino delgado superior) . Entre las dos, la colitis ulcerativa afecta primariamente el colon mientras que la enfermedad de Crohn afecta también el intestino delgado distal . Aun cuando son condiciones distintas, los mismos fármacos se utilizan comúnmente para tratar tanto la colitis ulcerativa (UC) como la enfermedad de Crohn (CD) . Los fármacos comúnmente utilizados para su tratamiento incluyen esferoides (por ejemplo, budesonida y otros corticosteroides , y esferoides adrenales como por ejemplo prednisona e hidrocortisona) ; citocinas como por ejemplo interleucina-10 ; antibióticos; agentes inmunomoduladores tales como azatioprina, 6-mercaptopurina, metotrexato, ciclosporina y agentes anti-factor de necrosis tumoral (TNF) tales como receptores de TNF solubles y anticuerpos anti TNF; y también agentes antiinflamatorios tales como zinc. Los agentes más comúnmente recetados para IBD incluyen sulfasalazina (salicil-azo-sulfapiridina, o "SASP") y productos relacionados con el ácido 5-aminosalicílico ("5-ASA") . Es reconocido que SASP es descompuesta en el intestino inferior por bacterias colónicas para proporcionar sulfapiridina ("SP") y 5-ASA, entre los cuales se considera que 5-ASA es el componente activo primario. 5-ASA liberado en el colon es mal absorbido y se cree comúnmente que actúa localmente dentro de las células del intestino distal. Puesto que SP es extensamente absorbida y asociada con varios efectos colaterales, los investigadores han propuesto la utilización de 5-ASA sólo como tratamiento para IBD. De hecho, 5-ASA, o mesalamina, se ha establecido ahora como un tratamiento común para IBD y es ampliamente recetada y utilizada para este propósito. Sin embargo, una terapia con 5-ASA sigue planteando problemas, incluyendo efectos colaterales que se presentarán con detalles más adelante. Además, 5-ASA muestra un perfil de eficacia que no es óptimo, lo que se refleja en dosis diarias elevadas (1.5 g/dia a 4 g/dia) , tasas de respuesta y remisión más bajas, y tasas de recidiva más elevadas, que se refieren a su sitio y mecanismo de acción y eficiencia de administración a las células del intestino distal. La administración de 5-ASA se ve afectada por ciertas complicaciones relacionadas con su suministro. Por ejemplo, el compuesto es inestable en fluidos gástricos y su absorción extensa a partir del intestino delgado reduce su disponibilidad en sitios distales del intestino, que son los sitios del efecto terapéutico y los sitios preferidos de suministro, y por consiguiente se requiere de la administración de dosis elevadas. De manera ideal, el compuesto deberla llegar al intestino distal (íleo y/o colon) en forma sin cambio (es decir, como el compuesto de origen) , pero no ser absorbido en la circulación sistémica como el compuesto de origen a partir de ahí. La absorción en la circulación sistémica a partir de sitios próximos y/o distales como el compuesto de origen resulta en efectos colaterales asociados con el fármaco absorbido y sus efectos sistémicos . Una vez que la forma de dosificación llega al intestino distal, el compuesto debe ser liberado y subsiguientemente absorbido a una tasa consistente con el metabolismo máximo en el enterocito de intestino distal. Por consiguiente, el enterocito de intestino distal (es decir, el sitio de acción del fármaco) tiene una exposición máxima a la forma activa del fármaco (es decir, el compuesto de origen) , minimizando por consiguiente la dosis requerida y además la exposición sistémica al compuesto de origen y sus efectos colaterales asociados son minimizados mediante la optimización del metabolismo pre-sistémico (es decir, en el enterocito intestinal) . Las terapias orales basadas en 5-ASA existentes pertenecen a dos categorías principales. Una incluye el uso de formas de dosificación farmacéutica basadas en formulaciones de liberación modificada (MR), la otra se basa en pro-fármaco. Con relación a enfoques basados en formas de dosificación, varias formas de liberación modificada han sido desarrolladas y descritas. Se han desarrollado tanto formulaciones de liberación extendida/sostenida como formulaciones de liberación retardada con la intención de limitar la liberación de 5-ASA en el intestino superior y concentrar su liberación en el intestino distal. Por ejemplo, una formulación de liberación sostenida (PENTASA®) ha sido aprobada y utilizada durante muchos años. PENTASA® libera 5-ASA continuamente, con una liberación de aproximadamente del 50% en el intestino delgado y 50% está disponible para liberación en el intestino grueso, y en su forma de etiqueta aprobada reporta una absorción sistémica de 20-30%. Esta absorción refleja las características de liberación próxima y absorción de esta formulación además de cualquier absorción de bajo nivel a partir del intestino distal, puesto que en el intestino distal, 5-ASA es incompletamente liberado de PENTASA® y poco absorbido. Véase hoja de datos PDR para PENTASA®. Además, esta absorción refleja la exposición sistémica tanto a 5-ASA sin cambio (aproximadamente 17% del fármaco absorbido) y su metabolito acetilado (aproximadamente 83% del fármaco absorbido) . La proporción relativamente elevado de 5-ASA absorbida en forma de compuesto de origen refleja o bien absorción a partir del intestino delgado, en donde el metabolismo intestinal es limitado, y/o liberación del fármaco a partir de la formulación en el intestino distal a una tasa que es mayor que la tasa a la cual ocurre la saturación de metabolismo en el enterocito intestinal. Las patentes norteamericanas números 4,496,553, 4,880,794, 4,980,173, y 5,041,431 están todas enfocadas a formas extendidas de liberación de 5-ASA o sus sales o ésteres. La patente norteamericana número 5,840,332 describe un sistema de administración gastrointestinal que logra la ubicación deseada de liberación de 5-ASA en el intestino a través de la inclusión de un material insoluble en agua en partículas integrada en un recubrimiento insoluble en agua en un núcleo que contiene fármaco. La patente norteamericana número 6,004,581 describe una formulación que contiene gránulos esféricos de multipartículas, dicha formulación ofrecen una liberación modificada y enfocada de 5-ASA, particularmente al intestino delgado y al intestino grueso. Dentro de estos dos casos, sin embargo, los problemas fundamentales de la liberación próxima que limita la eficacia local máxima, y que resultan en efectos colaterales importantes relacionados con la absorción sistémica de 5-ASA sin cambio, no han sido superados. Otros enfoques se basan en un recubrimiento dependiente del pH para lograr la liberación deseada. Por ejemplo, un producto comercial con recubrimiento entérico, ASACOL®, se basa en un recubrimiento de barrera basado en acrilico dependiente del pH que se disuelve a valores de pH superiores a 7 para lograr una administración de 5-ASA distal. Otros ejemplos de este tipo de formulación se describen en las patentes norteamericanas Nos. 5,541,170 y 5,541,171, que describen una forma de dosificación sólida de 5-ASA, o sus sales o ésteres, que logra la administración al intestino grueso a través de un recubrimiento que es insoluble en condiciones gástricas e intestinales (inferior a pH 7 ) pero soluble en el colon (pH mayor que 7). El inconveniente de formulaciones de este tipo es que el pH del intestino a nivel regional puede variar significativamente de una persona a otra y puede ser influenciado por la presencia de alimento, u otras condiciones. De hecho, enfermedades tales como IBD pueden provocar ellas mismas variaciones del pH intestinal. La información de envase de ASACOL® indica que su absorción sistémica es de hasta el 28%, de lo cual aproximadamente el 20% del fármaco absorbido es absorbido en la circulación sistémica en forma de fármaco sin cambio y aproximadamente el 80% del fármaco absorbido es absorbido en la circulación sistémica como metabolito. Puesto que la absorción es principalmente en el intestino delgado, con cierto bajo nivel de absorción a partir del intestino distal debido a las características de solubilidad y absorción de 5-ASA en este sitio la absorción sistémica relativamente elevada del fármaco de origen sugiere una variabilidad significativa en el sitio de liberación de ASACOL® y/o la liberación de 5-ASA a partir de la formulación en el intestino distal a una tasa que es mayor que la tasa en la cual ocurre la saturación de metabolismo en el intestino. En general, sistemas que dependen del pH para enfocar la liberación de 5-ASA en una ubicación específica en el intestino pueden no ser confiables por muchas razones. Por ejemplo, la liberación prematura y la absorción sistémica asociada del compuesto de origen pueden resultar de un pH intestinal próximo al nivel del pH de activación crítico por enzima de dicho pH. Alternativamente, una liberación incompleta mínima puede resultar de la ocurrencia del pH crítico en un sitio distal del área afectada. Nugent et al., Gut 48 páginas 571-577 (2001) revelan los problemas potenciales del enfoque de administración intestinal distal dependiente del pH, indicando la existencia de variaciones entre sujetos en cuanto a pH intestinal. Estos problemas han llevado a mejores propuestas en el enfoque de la administración de 5-ASA en el intestino distal.

La patente norteamericana No. 5,716,648 describe una composición oral que se basa en un recubrimiento soluble dependiente del pH, pero incluye también un material alcalino regulador de pH para intentar compensar a los pacientes con un "pH intestinal subnormal". Otros enfoques incluyen los enfoques descritos en la patente norteamericana No. 5,866,619, que se enfoca generalmente a un sistema de administración de fármaco colónico no dependiente del pH que incluye un polímero que contiene sacárido, que es enzimáticamente degradado por el colon. Otro ejemplo es proporcionado por la patente norteamericana No 6,506,407, que describe generalmente un sistema de administración de fármaco específico para colon que combina un recubrimiento externo dependiente del pH con la inclusión de un sustrato de sacárido que al ocurrir una descomposición enzimática por enterobacterias produce un ácido orgánico que disuelve subsiguientemente un recubrimiento interno soluble en ácido. Otros ejemplos se describen en la solicitud norteamericana No 2002/0098235, que describe el uso de múltiples recubrimientos dependientes del pH para reducir el impacto de fractura en el recubrimiento. La solicitud norteamericana No 2001/0055616 describe una formulación de pella para el tratamiento de condiciones del tracto intestinal que utiliza un recubrimiento entérico dependiente del pH para enfocar la liberación a partir de un núcleo de matriz polimérica que contiene fármaco no formador de gel. La solicitud norteamericana No 2001/0036473 describe un recubrimiento dependiente del pH en una cápsula de hidroxipropilmetilcelulosa para administración entérica y colónica. La solicitud norteamericana No 2001/0026807 describe varios recubrimientos, incluyendo materiales dependientes del pH, materiales sensibles a redox, y materiales sujetos a descomposición por bacterias, en una cápsula de almidón para lograr la administración colónica. A pesar de las descripciones de mejores propuestas en estos documentos, un sistema de administración de 5-ASA colónico o en el intestino distal que no adolece de la variabilidad en cuanto al pH intestinal entre sujetos no está todavía disponible en el comercio. Además, cuando se logra la administración de 5-ASA al intestino distal, la liberación del fármaco a partir de la formulación es incompleta debido a las características de solubilidad de 5-ASA y el medio limitado en el cual disolverlo en el intestino distal. Así mismo, la absorción de fármaco en el intestino distal (el sitio de acción de fármacos) es limitada y a una tasa que es mayor que la tasa en la cual ocurre la saturación de las enzimas que metabolizan los enterocitos. Esto resulta en una gran proporción de 5-ASA sin cambio absorbido a través del intestino distal y que ingresa a la circulación sistémica. La exposición sistémica a la forma no cambiada a 5-ASA resulta en los efectos colaterales no deseados de estos tratamientos. Por consiguiente, las dificultades inherentes en la administración de 5-ASA no han sido resueltas todavía en forma comercialmente aceptable. Un compuesto relacionado con 5-ASA pero más estable es 4-ASA, que se conoce también como ácido para-aminosalicílico . De la misma manera que 5-ASA, 4-ASA es efectivo en el tratamiento de IBD, aun cuando nunca ha sido aprobado en forma oral para un uso de este tipo. Se ha aprobado para uso en ciertos países Europeos como enema rectal, Por ejemplo QUADRAS® por Norgine. Desde los años 1940, 4-ASA ha sido utilizado también como preparación oral para el tratamiento de la tuberculosis (TB) . El ácido para-aminosalicílico tiene ciertas ventajas en comparación con 5-ASA en el tratamiento IBD. Por ejemplo, 4-ASA tiene una mayor estabilidad acuosa. Además de su mayor estabilidad acuosa, no presenta nefrotoxicidad, y con base en experiencia y uso extensos en dosis diarias hasta 8-12 g en el tratamiento de TB, 4-ASA parece seguro y generalmente bien tolerado. Ginsberg et al., Gastroenterology 102,448-452,1998. Como forma aprobada para uso TB, 4-ASA es comúnmente administrada como formulación entérica con el objeto de reducir la degradación del fármaco en el estómago. Formas de liberación modificada de dosificación oral de 4-ASA para uso en TB han sido también descritas. Puesto que la absorción de 4-ASA es importante en el tratamiento TB, tales formulaciones son diseñadas para optimizar la absorción de 4-ASA a partir del intestino próximo. A diferencia de la situación con 5-ASA, formas de dosificación no oral de liberación modificada de 4-ASA para uso en IBD no han sido descritas ampliamente. La patente norteamericana No. 5,716,648 describe una composición oral para 4-ASA en el tratamiento IBD. Sin embargo esta divulgación se refiere específicamente a composiciones orales farmacéuticas que incluyen un material alcalino regulador del pH para tratar pH intestinal subnormal. Además de enfocar IBD con productos 5-ASA de liberación modificada, IBD ha sido enfocada con pro-fármacos que son auto enfocados. Por ejemplo, la olsalacina, formada a partir de dos moléculas de 5-ASA unidas por un enlace azo (ácido 5,5'-azo-bis salicílico) enfoca naturalmente el colon. Es estable en condiciones gástricas permitiendo por consiguiente pasar a través del estómago sin ser descompuesta, y es mínimamente absorbida en forma intacta a partir del intestino (2.4%). Sin embargo, un efecto colateral importante de la olsalacina es la diarrea, reportada en 12-25% de los pacientes. Mecanismos sugeridos para este efecto colateral incluyen el incremento del agua ideal y secreción de electrolito y/o inhibición del transporte del ácido biliar ileal. Ambos efectos ocurren como resultado de la exposición directa del íleo a la molécula de olsalacina. La olsalacina es rápidamente convertida en dos moléculas de 5-ASA en el colon a través de la acción de bacterias colónicas. Este mecanismo suministra inherentemente 5-ASA al sitio de acción deseado. La forma comercializada de olsalacina, DIPENTUM®, es una cápsula llenada de polvo simple de liberación no modificada o bien una tableta comprimida. Además del efecto colateral de la diarrea, otro problema con está formulación es que la dosis entera está expuesta a la acción de las enzimas intestinales al ingresar en el colon. Por consiguiente, al ingresar en el colon, toda la olsalacina es disociada en 5-ASA, proporcionando esencialmente una dosis de bolo en un área concentrada del colon próximo. Después de una absorción relativamente sustancial (aproximadamente 20%), del cual el 12% del fármaco absorbido ingresa a la circulación sistémica como fármaco de origen y el 88% del fármaco absorbido ingresa a la circulación sistémica como metabolito, el resto de la dosis de bolo es entonces dejada para transitar a través del colon, y es excretada en las heces. Además, la proporción relativamente elevada de fármaco que ingresa a la circulación sistémica como fármaco de origen (es decir, como resultado del fármaco presentado a las enzimas que metabolizan los enterocitos intestinales a una tasa que es mayor que la tasa a la cual ocurre la saturación) se relaciona con efectos colaterales.

Puesto que la olsalacina se auto enfoca al colon, a habido poco enfoque en las formas de liberación modificada de la olsalacina u otras formas de pro-fármaco en bis-azo ASA. La o solicitud de patente norteamericana No. 2002/0192282 describe una formulación farmacéutica de cajas múltiples para liberar varios fármacos, incluyendo olsalacina, en el colon e incluye una capa de recubrimiento externa dependiente del pH. El problema con una formulación de este tipo fue descrito arriba con relación a otras formulaciones dependientes del pH: debido a la variabilidad potencial del pH intestinal, estos sistemas pueden no ser correctamente liberados en sitios afectados debido a valores de pH intestinal distal por debajo del valor critico. Además, Estas formulaciones pueden no tomar en cuenta la tasa de saturación del metabolismo y por consiguiente no minimizar la exposición sistémica al fármaco de origen. La patente norteamericana No. 4,374,932 describe un sistema de administración de fármaco para ácido 5,5'-azo-bis salicilico diseñado para evitar la absorción de la entidad ácido 5.5'-azo-bis salicilico en el estómago y en el intestino delgado, y utilizar un complejo de intercambio de iones de ácido 5,5'-azo-bis salicilico diácido y una resina de intercambio de aniones. Sin embargo, la absorción de la olsalacina a partir de la cápsula de polvo convencional resulta ya en una absorción de solamente el 2.4%, y por consiguiente está formulación no ofrece una ventaja terapéutica importante. Tomando en cuenta lo anterior, sigue existiendo la necesidad en la técnica de contar con métodos y formulaciones farmacéuticas que pueden ser utilizadas para suministrar 4-ASA y/o 5-ASA y/o pro-fármacos de los mismos en concentraciones terapéuticamente efectivas a áreas afectadas de tracto gastrointestinal a una tasa que minimice la exposición sistémica al fármaco de origen. La presente invención propone soluciones a por lo menos uno de estos problemas identificados en la técnica y ofrece tales métodos y formulaciones. La invención es provechosa para proporcionar métodos y formulaciones para el tratamiento de la enfermedad intestinal inflamatoria. La invención propone la administración efectiva de concentraciones de 4-ASA y/o 5-ASA y pro-fármacos de los mismos a áreas afectadas del tracto gastrointestinal con absorción sistémica reducida del fármaco de origen. La invención se enfoca, entre otras cosas, a una composición farmacéutica para administración a un sujeto que requiere de ella, que comprende una dosis de un agente activo de aminosalicilato seleccionado entre 4-amino salicilico, ácido 5-amino salicilico y sales, ésteres y pro-fármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables, y por lo menos excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde la composición presenta: (a) un perfil de liberación de fármaco que es independiente del pH aledaño y (b) un perfil de disolución, cuando es probado en un aparato U.S.P. Tipo II (aspas) a 37°C y 50 rpm, en un amortiguador pH 6.8 para la prueba: 1 hora: inferior o igual a aproximadamente 20% de fármaco liberado . 2 horas: inferior o igual a aproximadamente 35% de fármaco liberado; 3 horas: inferior o igual a aproximadamente 50% de fármaco liberado; 4 horas: inferior o igual a aproximadamente 60% de fármaco liberado; 6 horas: Inferior o igual a aproximadamente 75% de fármaco liberado; y 12 horas: inferior o igual a aproximadamente 100% de fármaco liberado; y en donde al ser administrada, la composición presenta: (c) por lo menos una proporción seleccionada entre una recuperación total en orina o proporción plasmática total (AUC) entre metabolito del agente activo y el agente activo superior o igual a 10:1, y una proporción Cmax entre metabolito del agente activo y el agente activo superior o igual a 5:1; y (d) más de 30% a aproximadamente 100% de la dosis del agente activo es excretada en la orina como metabolito del agente activo y el agente activo. En ciertas modalidades, el excipiente farmacéuticamente aceptable se selecciona entre vehículos, rellenadores, extendedores, aglomerantes, humectantes, agentes de desintegración, agentes retardantes de solución, aceleradores de absorción, agentes humectantes, absorbente, lubricantes, estabilizadores, agentes colorantes, agentes amortiguadores, agentes de dispersión, conservadores, ácidos orgánicos, y bases orgánicas. Las composiciones de liberación modificadas de la presente invención pueden comprender un núcleo de liberación inmediata y una membrana semi-permeable . En ciertas modalidades, las composiciones de liberación modificadas de la presente invención pueden comprender un núcleo de matriz de liberación modificada y una membrana semi-permeable. En ciertas modalidades el agente activo de aminosalicilato se selecciona entre ácido 4-aminosalicílico y ácido 5-aminosalicílico, o por lo menos una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo. En ciertas modalidades, la composición comprende ácido 4-aminosalicílico y ácido 5-aminosalicílico, sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos. En ciertas modalidades, el agente activo de aminosalicilato se selecciona entre ácido 5,5'-azo-bis salicílico, 4,5'-azo-bis salicilico, 4,4'-azo-bis salicílico, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La invención incluye también métodos para el tratamiento de enfermedad intestinal inflamatoria que comprende la administración a un sujeto que lo requiere de una composición farmacéutica que comprende una dosis de un agente activo de aminosalicilato seleccionado entre ácido 4-aminosalicílico, 5-aminosalicílico, sales, ésteres y pro-fármacos farmacéuticamente aceptables de mismos, y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable en donde la composición presenta: (a) un perfil de liberación de fármaco que es independiente del pH aledaño y (b) un perfil de disolución, cuando se prueba en un aparato U.S.P. Tipo II (aspas) A 37°C y 50 rpm, en amortiguador de pH 6.8 para la prueba: 1 hora: inferior o igual a aproximadamente 20% de fármaco liberado; 2 horas: inferior o igual a aproximadamente 35% de fármaco liberado; 3 horas: inferior o igual a aproximadamente 50% de fármaco liberado; 4 horas; inferior o igual a aproximadamente 60% de fármaco liberado; 6 horas: inferior o igual a aproximadamente 75% de fármaco liberado; y 12 horas: de aproximadamente 25% a aproximadamente 100% de fármaco liberado; y en donde al ser administrada la composición presenta: (c) Por lo menos una proporción seleccionada entre una recuperación total en orina o en proporción plasmática total (AUC) entre metabolito del agente activo y el agente activo superior o igual a 10:1, y una proporción Cmax entre metabolito del agente activo y el agente activo superior o igual a 5:1; y (d) de más del 30% a aproximadamente el 100% de la dosis del agente activo excretado en la orina como metabolito del agente activo y el agente activo. Se entenderá que tanto la descripción general anterior como la descripción más detallada presentada a continuación son para propósitos de ejemplo y para explicar solamente y no pretenden restringir la invención reclamada. Está invención se refiere a formulaciones y métodos para el tratamiento de la enfermedad intestinal inflamatoria. Termino "Enfermedad intestinal inflamatoria" incluye, pero sin limitarse a estos ejemplos, colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn. Otras enfermedades contempladas para tratamiento o prevención a través de la presente invención, incluyen colitis no ulcerativa, y carcinomas, pólipos, y/o quistes del colon y/o recto. Todas estas enfermedades caen dentro del alcance del termino "enfermedad intestinal inflamatoria" como se utiliza en la presente especificación, sin embargo en la invención no requiere de la inclusión de cada miembro mencionado. Por consiguiente, por ejemplo, la invención puede ser enfocada al tratamiento de la enfermedad de Crohn, a exclusión de todos los demás miembros; o bien a la colitis ulcerativa, a exclusión de todos los demás miembros; o bien a cualquier enfermedad o condición individual, o combinación de enfermedades o condiciones, a exclusión de cualquier otra enfermedad o condición individual, o combinación de enfermedades o condiciones. Las formulaciones y métodos de la presente invención ofrecen los suministros de concentraciones efectivas de 4-ASA y/o 5-ASA al área deseada o afectada, por ejemplo, el intestino delgado distal y/o colon, del tracto intestinal. La invención incluye formulaciones de liberación modificadas de 4-ASA y/o 5-ASA incluyendo formulaciones que presentan características de liberación retardada y/o extendida. En otras modalidades, las formulaciones incluyen un "profármaco" de 4-ASA y/o 5-ASA. Como se utiliza aquí, el término "pro-fármaco" se refiere a cualquier compuesto o composición que proporciona un agente activo en algún punto después de la administración. Por consiguiente, por ejemplo, un pro-fármaco de 4-ASA es un pro-fármaco que proporciona 4-ASA; un profármaco de 5-ASA, o pro-fármaco 5-ASA, es un pro-fármaco que proporciona 5-ASA. No hay requisito en el sentido que el profármaco per se sea inactivo - en algunos casos, el profármaco puede ser activo, y sin embargo sigue produciendo un agente activo diferente. No hay requisitos en el sentido que un pro-fármaco proporcione solamente un agente activo - un pro-fármaco puede proporcionar dos o más agentes activos, y los agentes proporcionados pueden ser iguales o diferentes. Ejemplos de pro-fármacos útiles de conformidad con la presente invención incluyen, pero sin limitarse a estos ejemplos, sulfasalacina, que proporciona 5-ASA en el colon, y olsalacina, que comprenden dos moléculas de 5-ASA unidas por un enlace azo, por ejemplo ácido 5,5'azo-bis salicilico, y proporciona las dos moléculas de 5-ASA. La olsalacina, como se comento arriba, tiene la ventaja de ser estable en condiciones gástricas y ser mínimamente absorbida intacta a partir del intestino (2.4%). Una exposición directa del íleo a la molécula de olsalacina, sin embargo, resulta en una incidencia elevada de diarrea. La olsalacina es rápidamente convertida en dos moléculas de 5-ASA en el colon a través de la acción de bacterias colónicas. Es el mismo mecanismo a través del cual se forma 5-ASA a partir de sulfasalacina en el colon. Las formulaciones de liberación modificada de la invención actual se enfocan a modificar la liberación, por ejemplo, de olsalacina de tal manera que el pro-fármaco no sea liberado en el íleo y de tal manera que la disociación de 5-ASA a partir de olsalacina en el colon ocurra de manera lenta y controlada. Las ventajas de este nuevo enfoque son la protección del íleo contra exposición directa a la molécula de olsalacina y la reducción de la conversión de la conversión rápida y extensa de olsalacina en 5-ASA por la acción de las bacterias colónicas y el bajo potencial redox que prevalece. Mientras que DIPENTUM® (forma comercialmente disponible de la olsalacina) tiene una incidencia elevada de diarrea y resulta también en una concentración local elevada del 5-ASA en el intestino distal, lo que resulta en una absorción sistémica de 5-ASA sin cambio (aproximadamente el 12% del fármaco absorbido) debido a la saturación de las enzimas metabolizantes en el enterocito, las formulaciones de liberación modificada de la presente invención mediante la prevención de la liberación del pro-fármaco en el íleo y la regulación de la velocidad con el cual el pro-fármaco está disponible para conversión y por consiguiente para formación de la porción activa y presentación a las enzimas en el enterocito, superan por lo menos uno de estos problemas y ofrecen una forma más segura y más efectiva. Además de la olsalacina, la presente invención se enfoca también al uso de ácido 4,5'-azo-bis salicílico, descrito en la patente norteamericana No. 4,591,584, que es convertido en el intestino distal tanto en 4-ASA como en 5-ASA. Dentro del alcance de la presente invención se incluye también ácido 4,4'-azo-bis salicilico que no ha sido descrito previamente como agente para el tratamiento de la IBD. Esta forma será convertida exclusivamente en 4-ASA y puede ser administrada tanto en formas de liberación no modificada como en formas de liberación modificada. Las formulaciones de liberación modificada de 5, 5 '-azo-bis, 5, ' -azo-bis, 4 , 4 ' -azo-bis , y combinaciones de las mismas están también dentro del alcance de está invención. De hecho, los inventores contemplan expresamente el uso de cualquier pro-fármaco que proporciona 4-ASA y/o 5-ASA. Con relación a este aspecto, se hace referencia a la patente norteamericana No 6,602,915, dirigida a compuestos azo-terapéuticos para suministro de fármacos. Esta patente es generalmente enfocada a polímeros de compuestos azo, incluyendo polímeros de 4-ASA enlazado con azo y polímeros de 5-ASA enlazado con azo. El uso de tales polímeros, y formulaciones que los contienen están dentro del alcance de la presente invención. La balsalazida es por-fármaco disponible comercialmente de 5-ASA disociado en el colon para liberar 5-ASA conjuntamente con una porción en gran medida no absorbida e inerte, 4-aminobenzoil-beta-alanina . La patente norteamericana No. 6,458,776 describe un derivado de 5-ASA que, al efectuarse una reducción del enlace azo en el colon, libera tanto 5-ASA como un antibiótico no absorbible. Estos contextos profármacos están también dentro del alcance de la presente invención y pueden ser formulados como formulaciones de liberación modificada de conformidad con la. invención. De hecho, la presente invención no se limita a ninguno de los compuestos azo-bis particulares descritos aqui. La presente invención se extiende al uso y formulación de cualquier compuesto azo-bis que proporciona ya sea 4-ASA y/o 5-ASA. Formulaciones de liberación modificada de tales compuestos azo-bis se contemplan específicamente. Por consiguiente, como se utiliza aquí con relación a la presente invención, el termino "fármaco" se refiere a compuestos útiles en el tratamiento de IBD u otras enfermedades de conformidad con esta invención, incluyendo pero sin limitarse a SASP, 5-ASA, y/o 4-ASA. El termino "pro-fármaco" se refiere a cualquier compuesto que proporciona tales fármacos incluyendo, pero sin limitarse a estos ejemplos, olsalacina, balsalacina, y/o cualquier otro compuesto que contiene azo que proporciona dicho fármaco o dichos fármacos. Como se utiliza aquí el término de formulación de "liberación modificadas" incluye preparaciones farmacéuticas que logran una liberación deseada del fármaco a partir de la formulación. Una formulación de liberación modificada puede ser diseñada para modificar la forma como el ingrediente activo es expuesto a la meta deseada. Por ejemplo, una formulación de liberación modificada puede ser diseñada para enfocar la entrega del agente activo totalmente en el intestino grueso distal, empezando en el cefo y continuando a través del colon ascendente, transversal, y descendente, y terminando en el colon sigmoide. Alternativamente, por ejemplo, una composición de liberación modificada puede ser diseñada para enfocar la entrega del fármaco en el intestino delgado próximo, empezando en el duodeno y terminando en el íleo. En otros ejemplos, las formulaciones de liberación modificada pueden ser diseñadas para empezar la liberación del agente activo en el yeyuno y terminar su liberación en el colon transversal. Las posibilidades y combinaciones son numerosas, y claramente no se limitan a estos ejemplos. El término de formulaciones "liberación modificada" abarca formulaciones de "liberación extendida" y formulaciones de "liberación retardada", asi como formulaciones que tienen características tanto de liberación extendida como de liberación retardada. Una formulación de "liberación extendida" puede extender el periodo durante el cual el fármaco es liberado o enfocado hacia el sitio deseado. Una formulación de "liberación retardada" puede ser diseñada para retardar la liberación del compuesto farmacéuticamente activo durante un periodo específico. Tales formulaciones se conocen aquí como formulaciones o formas de dosificación de "liberación retardada" o "inicio retardado". Formulaciones de liberación modificado de la presente invención incluyen las formulaciones que presentan tanto una liberación retardada como una liberación extendida, por ejemplo, formulaciones que empiezan la liberación solamente después de un periodo establecido de tiempo o después de haber ocurrido un cambio fisico-quimico, por ejemplo, y después continua la liberación durante un periodo extendido. Como se utiliza aqui, la expresión "formulación de liberación inmediata" se refiere a las formulaciones en las cuales más de aproximadamente 50% del ingrediente activo es liberado de la forma de dosificación en menos que aproximadamente 2 horas. Tales formulaciones se conocen también aqui como "formulaciones convencionales" . Como se utiliza aqui, la expresión "perfil de liberación de fármaco independiente del pH aledaño" se refiere efectivamente a una composición que comprende un sistema polimérico que no es entérico o cuyas propiedades de permeabilidad y solubilidad no cambian con el pH ambiental, es decir, pH externo, lo que significa una composición farmacéutica que tiene características de liberación (por ejemplo, disolución) sustancialmente no afectadas por el pH o independiente de los cambios de pH en el entorno. Esto es en comparación con un perfil de liberación que es dependiente del pH en donde las características de liberación (por ejemplo, disolución) varían según el pH del entorno.

Las Formulaciones de la presente invención se contemplan para incluir formulaciones que son genéricas para el tratamiento de todas las formas IBD, y por consiguiente enfocan sus contenidos tanto al intestino delgado distal como al intestino grueso. Otras formulaciones dentro del alcance de la presente invención las formulaciones que son más específicamente diseñadas para tratar una enfermedad especifica. Por ejemplo, una formulación para tratar la colitis ulcerativa está diseñada para suministrar sus contenidos totalmente al colon. Las formulaciones de la presente invención pueden existir como formulaciones de unidades múltiples o unidades individuales. El termino "unidades múltiples" como se utiliza aquí significa varias partículas, perlas, pellas, gránulos, tabletas, o mezclas de ellos, por ejemplo, independientemente de su tamaño, forma o morfología. Formulaciones de unidades individuales incluyen como por ejemplo, tabletas, cápsulas y pildoras . Los métodos y formulación de la presente invención se contemplan para abarcar todas las formulaciones posibles de componentes que presentan propiedades de liberación modificada y liberación inmediata. Por ejemplo, una formulación y/o un método de la invención pueden contener componentes que presentan propiedades de liberación extendida y liberación inmediata, o bien tanto propiedades de liberación retardada como propiedades de liberación inmediata, o bien tanto propiedades de liberación extendida como propiedades de liberación retardada, o una combinación de las tres propiedades. Por ejemplo una formulación de multi-partículas que incluyen tanto componentes de liberación inmediata como componentes de liberación extendida puede combinarse en una cápsula la cual es entonces recubierta con un recubrimiento entérico para ofrecer un efecto de liberación retardada. 0 bien, por ejemplo, una cápsula de liberación retardada y liberación extendida puede comprender varias partículas discretas de liberación extendida mantenidas juntas con un aglomerante en la cápsula, que es cubierta con un recubrimiento entérico con el objeto de crear un retardo en la disolución. Las modificaciones en las velocidades de liberación, para crear un retardo o extensión en liberación, pueden lograrse de varias formas. Los mecanismos pueden ser dependientes o independientes del pH local en el intestino, y pueden también basarse en actividad enzimática local para lograr el efecto deseado. Por ejemplo, formulaciones de liberación modificada son conocidas en la técnica y se describen, por ejemplo, en las patentes norteamericanas Nos.: 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 4,008,719; 5,674,533; 5,059,595; 5,591,767; 5,120,548; 5,073,543; 5,639,476; 5,354,556; y 5,733,566.

Varias formas de dosificación modificadas adecuadas para su uso se describen abajo. Una discusión más detallada de tales formas puede también encontrase, por ejemplo, en The Handbook of Pharmaceutical Controlled Reléase Technology, D.L. ise (ed. ) , Marcel Decker, Inc., New York, (2000); y también en Treatise on Controlled Drug Delivery; Fundamentáis , Optimization , and Applications , A. Kydonieus (ed. ) . Marcel Decker, Inc., New Yok, (1992). Los contenidos relevantes de cada una de estas referencias se incorporan aquí por referencia para este propósito. Ejemplos de formulación y liberación modificada, incluyen, pero sin limitarse a estos ejemplos, sistemas modificados por membrana, de matriz, osmóticos y de intercambio de iones. Todos estos sistemas pueden tomar la forma de formas de dosificación de unidades individuales o unidades múltiples, como se menciono arriba.

Con formas de dosificación de liberación extendida modificadas con membrana, una membrana semi-permeable puede rodear la formulación que contiene la sustancia activa de interés. Membranas semi-permeables incluyen las membranas que son permeables en mayor o menor medida tanto al agua como a un soluto. Esta membrana puede incluir polímeros insolubles en agua y/o solubles en agua, y puede presentar características de solubilidad dependiendo del pH y/o independiente del pH . Polímeros de estos tipos se describen con detalles abajo. En general, las características de la membrana polimerica que pueden ser determinadas, por ejemplo, por la composición de la membrana, determinarán la naturaleza de la liberación a partir de la forma de dosificación. FORMAS DE DOSIFICACIÓN BASADAS EN MATRIZ Sistemas de tipo matriz comprenden un agente activo de aminosalicilato, mezclado ya sea con polímeros solubles en agua, por ejemplo, hidrofílieos , o bien polímeros insolubles en agua, por ejemplo, hidrofóbicos . En general, las propiedades de los polímeros utilizados en una forma de dosificación de liberación modificada afectarán el mecanismo de liberación. Por ejemplo, la liberación del agente activo de una forma de dosificación que contiene un polímero hidrofílico puede proceder a través de difusión superficial y/o erosión. Mecanismos de liberación a partir de sistemas farmacéuticos son bien conocidos por parte de las personas con conocimientos en la materia. Sistemas de tipo matriz pueden también ser monolíticos o multi-unitarios, y pueden estar cubiertos con membranas poliméricas solubles en agua y/o insolubles en agua, ejemplos de las cuales se describen arriba . Formulaciones de matriz de la presente invención pueden prepararse mediante la utilización, por ejemplo, de compresión directa o granulación húmeda. Un recubrimiento funcional, como se indicó arriba, puede entonces ser aplicado de conformidad con la presente invención. Además, una barrera o recubrimiento de sello puede aplicarse sobre un núcleo de tableta de matriz antes de la aplicación de un recubrimiento funcional. La barrera o recubrimiento de sello puede servir el propósito de separar un ingrediente activo de un recubrimiento funcional que puede interactuar con el ingrediente activo, o puede impedir que la humedad entre en contacto con el ingrediente activo. Detalles de barrera y sellos se ofrecen abajo. En una forma de dosificación basada en matriz de conformidad con la presente invención, el fármaco y/o pro-fármaco y excipiente ( s ) farmacéuticamente aceptable (s) opcional (es) son dispersados dentro de una matriz polimerica que comprende típicamente uno o varios polímeros solubles en agua y/o uno o varios polímeros insolubles en agua. El fármaco puede ser liberado de la forma de dosificación mediante difusión y/o erosión. Wise y Kydonieus describen tales sistemas de matriz con detalle. Polímeros solubles en agua adecuados incluyen, pero sin limitarse a estos ejemplos, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, o polietileno glicol, y/o mezclas de los mismos. Los polímeros insolubles en agua adecuados incluyen también, pero sin limitarse a estos ejemplos, etilcelulosa, acetato de celulosa, propionato de celulosa, acetato propionato de celulosa, acetato butirato de celulosa, acetato falato de celulosa, triacetato de celulosa, poli (metacrilato de metilo), poli (metacrilato de etilo, poli (metacrilato de butilo), poli (metacrilato de isobutilo) , y poli (metacrilato de hexilo) , poli (metacrilato de isodecilo) , poli (metacrilato de laurilo) , poli (metacrilato de fenilo) , poli (acrilato de metilo), poli (acrilato de isopropilo) , poli ( acrilato de isobutilo) , poli (acrilato de octadecilo) , poli (etileno) , poli (etileno) de baja densidad, poli (etileno) de alta densidad, poli (oxido de etileno), poli (tereftalato de etileno), poli(vinil e isobutil éter), poli (acetato de vinilo) , poli (cloruro de vinilo) o poliuretano, y/o mezclas de los mismos. Excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen, pero sin limitarse a estos ejemplos, vehículos como por ejemplo citrato de sodio y fosfato de dicálcico; rellenadores o extendedores, por ejemplo estearatos, sílices, yeso, almidones, lactosa, sucrosa, glucosa, manitol, talco, y ácido silícico; aglomerantes, como por ejemplo, hidroxipropil metilcelulosa, hidroximetil celulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sucrosa, y acacia; humectantes, como por ejemplo glicerol; agentes de desintegración, como por ejemplo agar, carbonato de calcio, almidón de papa y tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos, EXPLOTAB™, crospovidona, y carbonato de sodio; agentes de retardo de solución, por ejemplo parafina, aceleradores de absorción, por ejemplo compuestos de amonio cuaternario; agentes humectantes, por ejemplo alcohol cetilico y monoestearato de glicerol; absorbentes, por ejemplo caolín y arcilla de bentonita; lubricantes, por ejemplo talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, y sulfato de laurilo sódico; estabilizadores, por ejemplo ácido fumárico, agentes colorantes; agentes amortiguadores; agentes dispersantes; conservadores; ácidos orgánicos; y bases orgánicas. Los excipientes mencionados arriba se proporcionan a titulo de ejemplo solamente y no pretenden incluir todas las opciones posibles. Además, muchos excipientes pueden tener más que una función, o bien pueden ser clasificados en más de un grupo; las clasificaciones son descriptivas solamente y no pretenden limitar el uso de un excipiente particular . En un ejemplo, una forma de dosificación basada en matriz puede comprender el fármaco o pro-fármaco, o rellenador, como por ejemplo almidón, lactosa o celulosa micro-cristalina (AVICEL™) ; un aglomerante/polímero de liberación controlada, como por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa o polivinilpirrolidona; un desintegrante, por ejemplo EXPLOTAB™, crospovidona, o almidón, un lubricante, por ejemplo estearato de magnesio o ácido esteárico; un surfactante, por ejemplo sulfato de laurilo sódico o polisorbatos ; y un agente de deslizamiento, por ejemplo dióxido de silicio coloidal (AEROSIL™) o talco. Las cantidades y tipos de polímeros, y la proporción entre polímeros solubles en agua y polímeros insolubles en agua de las formulaciones de la presente invención se seleccionan generalmente para alcanzar un perfil de liberación deseado del fármaco o pro-fármaco de conformidad con lo descrito abajo. Por ejemplo, mediante el incremento de la cantidad de polímeros insolubles en agua en comparación con la cantidad de polímeros solubles en agua, la liberación del fármaco puede ser retardada o vuelta más lenta. Esto se debe, en parte a una impermeabilidad incrementada de la matriz polimérica y, en algunos casos, a una velocidad reducida de erosión durante el tránsito a través del tracto gastrointestinal . Evidentemente, formas de dosificación basadas en matriz pueden ser recubiertas con una membrana de control de difusión, por ejemplo, la membrana semi-permeable o una membrana selectivamente permeable. De hecho muchos de los componentes de La formulación descritos aquí pueden utilizarse en combinación: núcleos de liberación inmediata con membranas de control de difusión o núcleos de matriz con membranas de control de difusión, por ejemplo. FORMAS DE DOSIFICACIÓN DE BOMBA OSMÓTICA En otra modalidad, las formulaciones de liberación modificada de la presente invención se proporcionan como formas de dosificación de bomba osmótica. En una forma de dosificación de bomba osmótica un núcleo que contienen un agente activo de aminosalicilato y opcionalmente , cuando menos un excipiente osmótico esta típicamente envuelto en una membrana selectivamente permeable que tiene por lo menos un orificio. La membrana selectivamente permeable es generalmente permeable al agua pero impermeable al fármaco cuando el sistema está expuesto a fluidos corporales, el agua penetra a través de la membrana selectivamente permeable en el núcleo que contienen el fármaco y excipientes osmóticos opcionales. La presión osmótica se eleva dentro de la forma de dosificación. Por consiguiente, el fármaco es liberado a través del (de los) orificio (s) en el intento de igualar la presión osmótica a través de la membrana selectivamente permeable . En bombas más complejas, la forma de dosificación puede contener dos compartimientos internos en el núcleo. El primer compartimiento contiene el fármaco y el segundo compartimiento puede contener un polímero que se hincha al entrar en contacto con el fluido acuoso. Después de la ingestión, este polímero se hincha en el compartimiento que contiene fármaco, disminuyendo el volúmen ocupado por el fármaco, forzando por consiguiente al fármaco fuera del dispositivo a una velocidad controlada durante un periodo de tiempo extendido. Dichas formas de dosificación se utilizan frecuentemente cuando se desea un perfil de liberación de orden cero. Bombas osmóticas son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, las patentes norteamericanas Nos., 4,088,864, 4,200,098, y 5,573,776, cada una de las cuales se incorporan aqui con referencia para este propósito, describen bombas osmóticas y métodos de su fabricación. Bombas osmóticas de la presente invención pueden ser formadas mediante la compresión de una tableta de un fármaco osmóticamente activo, o un fármaco osmóticamente inactivo en combinación con un agente osmótica mente activo, y después recubrir la tableta con una membrana selectivamente permeable que es permeable a un fluido basado en agua externo pero impermeable al fármaco y/o agente osmótico. Uno o varios orificios de suministro pueden ser perforados a través de la pared de la membrana selectivamente permeable. Alternativamente, uno o varios orificios en la pared pueden ser formados durante la incorporación de materiales formadores de poros lixiviables en la pared. En operación, el fluido basado en agua exterior es absorbido a través de la pared de membrana selectivamente permeable y entra en contacto con el fármaco para formar una solución o suspensión de fármaco. La solución o suspensión del fármaco es entonces bombeada hacia fuera a través del orificio conforme al fluido fresco es absorbido a través de la membrana selectivamente permeable . Materiales típicos para la membrana selectivamente permeable incluyen, por ejemplo, polímeros selectivamente permeable conocidos por la técnica por ser útiles en membranas de osmosis, por ejemplo acilato de celulosa, diacilato de celulosa, triacilato de celulosa, acetato de agar, triacetato de amilosa, acetato de beta glucano, dimetil acetato de acetaldehído, etil carbamato de acetato de celulosa, poliamidas, poliuretanos, poliestirenos sulfonados, ftalato de acetato de celulosa, metil carbamato de acetato de celulosa, succinato de acetato de celulosa, dimetil aminoacetato de acetato de celulosa, etil carbamato de acetato de celulosa, cloracetato de acetato de celulosa, dipalmitato de celulosa, dioctanoato de celulosa, dicaprilato de celulosa, dipentanoato de celulosa, valerato de acetato de celulosa, succinato de acetato de celulosa, succinato de propionato de celulosa, metil celulosa, p-toluen sulfonato de acetato de celulosa, butirato de acetato de celulosa, derivados de poliestireno ligeramente reticulados, poli (sulfonato de estireno sódico), reticulado (cloruro de vinilbenziltrimetilamonio) , acetato de celulosa, diacetato de celulosa, triacetato de celulosa y/o mezclas de los mismos: En por lo menos un excipiente osmótico que puede ser utilizado en la bomba es típicamente soluble en donde los fluidos que encuentra en el dispositivo después de administración, lo que resulta, en un gradiente de presión osmótica a través de la pared selectivamente permeable contra el fluido exterior. Excipientes osmóticos adecuados incluyen, pero sin limitarse a estos ejemplos, sulfato de magnesio, sulfato de calcio, cloruro de magnesio, cloruro de sodio, cloruro de litio, sulfato de potasio, carbonato de sodio, sulfito de sodio, sulfato de litio, cloruro de potasio, sulfato de sodio. D-manitol, urea, sorbitol, inositol, rafinosa, sucrosa, glucosa, polímeros hidrofílicos . Como por ejemplo polímeros e celulosa y/o mezclas de los mismos. Como se comento arriba, la forma de dosificación de bomba osmótica puede contener un segundo compartimiento que contiene un polímero hinchable. Polímeros hinchables adecuados interactúan típicamente con agua y/o fluidos biológicos acuosos lo que provoca que se hinchen o expandan hasta un estado de equilibrio. Polímeros aceptables presentan la capacidad de hincharse en agua y/o fluidos biológicos acuosos, conservando una parte significativa de tales fluidos absorbidos dentro de su estructura polímerica lo que incrementa la presión hidrostática dentro de la forma de dosificación. Los polímeros pueden hincharse o expandirse a un grado muy elevado, presentando habitualmente un incremento de volúmen de 2 a 50 veces. Los polímeros pueden ser no reticulados o bien reticulados. En una modalidad, los polímeros hinchables son polímeros hidrofílieos . Polímeros adecuados incluyen, pero sin limitarse a estos ejemplos, poli (metacrilato de hidroxialquilo) que tienen un peso molecular de 30,000 a 5,000,000; Kappa-carragenano; polivinilpirrolidona que tiene un peso molecular de 10,000 a 360,000; hidrogeles aniónicos y catiónicos; complejos de polielectrolito; poli (alcohol vinílico) que tiene cantidades bajas de acetato, reticulado con glioxal, formaldehído, o glutaraldehído, y que tiene un grado de polimerización de 200 a 30,000; una mezcla que incluye metilcelulosa, agar reticulado y carboximetilcelulosa ; un copolímero insoluble en agua, hinchable en agua producido mediante la formación de una dispersión de anhídrido maleico finalmente dividido con estireno, etileno, propileno, butileno, o isobutileno; polímeros hinchables en agua de N-vinil lactamas; y/o mezclas de cualquiera de los anteriores. El termino "orificio" como se utiliza aquí comprende medios y métodos adecuados para liberar el fármaco a partir de la forma de dosificación. La expresión incluye una o varias aberturas u orificios que han sido perforados a través de la membrana selectivamente permeable por procedimientos mecánicos. Alternativamente, un orificio puede fármaco mediante la incorporación de un elemento que puede ser erosionado, por ejemplo un tapón de gelatina, en la membrana selectivamente permeable. En estos casos, los poros de la membrana selectivamente permeable forman un "pasaje" para el pasaje del fármaco. Tales formulaciones de "pasaje" se describen, por ejemplo en las patentes norteamericanas Nos., 3,845,770 y 3,916,899, cuyas divulgaciones relevantes se incorporan aquí con referencia para este propósito. Las bombas osmóticas útiles de conformidad con esta invención pueden ser fabricadas por técnicas conocidas. Por ejemplo, el fármaco y otros ingredientes pueden ser molidos juntos y prensados en un sólido que tiene las dimensiones deseadas (por ejemplo, que corresponden al primer compartimiento) . El polímero hinchable es entonces formado, colocado en contacto con el fármaco y ambos son rodeados por el agente selectivamente permeable. En caso deseado, el componente de fármaco y el componente de polímero pueden ser prensados juntos antes de la aplicación de la membrana selectivamente permeable. La membrana selectivamente permeable puede ser aplicada a través de cualquier método adecuado, por ejemplo, por moldeo, rociado, o inmersión. FORMAS DE DOSIFICACIÓN MODIFICADAS POR MEMBRANA Formulaciones de liberación modificada de la presente invención pueden también proporcionarse como formulaciones modificadas por membrana. Formulaciones modificadas por membrana de la presente invención pueden elaborarse mediante la propagación de un núcleo de liberación rápida que puede ser de tipo monolítico (por ejemplo, tabletas) o bien de unidades múltiples (por ejemplo, pellas) , y mediante el hecho de recubrir el núcleo con una membrana. El núcleo modificado con membrana puede ser entonces recubierto adicionalmente con uno de cubrimiento funcional. Entre el núcleo modificado con membrana y el recubrimiento funcional, se puede aplicar una barrera o sello. Detalles de formas de dosificación modificadas con membranas se ofrecen abajo. Por ejemplo, el agente activo de aminosalicilato, es decir, el fármaco o el pro-fármaco, pueden proporcionarse en una comulación modificada por membrana de multi-particulas . El fármaco o el pro-fármaco pueden formarse en un núcleo activo mediante la aplicación del compuesto a una semilla "nonpareil" que tiene un diámetro promedio dentro de un rango de aproximadamente 0.4 a aproximadamente 1.1 mm, o de aproximadamente 0.85 a aproximadamente 1 mm. El fármaco o pro-fármaco puede ser aplicado con o sin excipientes adicionales en los núcleos inertes, y puede ser rociado a partir de una solución o suspensión utilizando un recubridor de cama fluidificada (por ejemplo, recubrimiento Wurster) o bien un sistema de recubrimiento en plato. Alternativamente, el fármaco o pro-fármaco puede ser aplicado como polvo en los núcleos inertes utilizando un aglomerando para unir el fármaco o pro-fármaco en los núcleos. Núcleos activos pueden también ser formados mediante extruccion del núcleo con plastificantes adecuados (descritos abajo) y cualquier otro auxiliar de procesamiento según lo necesario. Las formulaciones de liberación modificada de la presente invención comprenden por lo menos un material polimérico, que puede ser aplicado como un recubrimiento de membrana sobre los núcleos que contienen fármaco. Polímeros solubles en agua adecuados incluyen, pero sin limitarse a estos ejemplos, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, o polietilenglicol y/o mezclas de los mismos. Polímeros insolubles en agua adecuados incluyen, pero sin limitarse a estos ejemplos, etilcelulosa, acetato de celulosa, propionato de celulosa, acetato propionato de celulosa, acetato butirato de celulosa, acetato ftalato de celulosa, triacetato de celulosa, poli (metacrilato de metilo), poli (metacrilato de etilo), poli (metacrilato de butilo), poli (metacrilato de isobutilo) , y poli metacrilato de hexilo) , poli (metacrilato de isodecilo) , poli metacrilato de laurilo) , poli (metacrilato de fenilo) , poli ( acrilato de metilo), poli (acrilato de isopropilo) , poli acrilato de isobutilo), poli (acrilato de octadecilo) , poli (etileno) , poli (etileno) de baja densidad, poli (etileno) de alta densidad, poli (óxido de etileno), poli (tereftalato de etileno), poli(vinil isobutil éter), poli (acetato de vinilo) , poli (cloruro de vinilo), o poliuretano, y/o mezclas de los mismos.

Los polímeros EUDRAGIT (disponible en Rohm Pharma) son sustancias de lacas poliméricas basadas en acrilatos y/o metacrilatos . Un polímero adecuado libremente permeable en el ingrediente activo y agua es EUDRAGIT™ RL. Un polímero adecuado ligeramente permeable en el ingrediente activo y agua es EUDRAGIT™ RS . Otros polímeros adecuados que son ligeramente permeables en el ingrediente activo y agua, y presentan una permeabilidad dependiente del pH incluyen, pero sin limitarse a estos ejemplos, EUDRAGIT™ L, EUDRAGIT™ S, y EUDRAGIT™ E. EUDRAGIT™ RL y RS son resinas acrílicas que comprenden co-polímeros de ésteres de ácidos acrílicos y metacrílicos con un bajo contenido de grupos amonio cuaternario. Los grupos amonio están presentes como sales y proporcionan la permeabilidad de las películas de laca. EUDRAGIT™ RL y RS están libremente permeable (RL) y ligeramente permeable (RS) , respectivamente, independientemente del pH. Los polímeros se hinchan en agua y jugos digestivos, de manera independiente del pH. En estado hinchado, son permeables al agua y a compuestos activos disueltos. EUDRAGIT™ L, es un polímero aniónico sintetizado a partir de ácido metacrílico y ésteres de ácido metacrílico. Es insoluble en ácidos y agua pura. Se vuelve soluble en condiciones mientras a débilmente alcalinas. La permeabilidad de EUDRAGIT™ L es dependiente del pH . Arriba de pH 5.0, el polímero se vuelve crecientemente permeable. En una modalidad que comprende una forma de dosificación modificada por membrana, el material polimérico comprende co-polímeros de ácido metacrílico, co-polímeros de metacrilato de amonio, o mezcla de los mismos. Co-polímeros de ácido metacrílico tales como EUDRAGIT™ S, y EUDRAGIT™ L. (Rohm Pharma) son particularmente adecuados para uso en las formulaciones de liberación modificada de la presente invención. Estos polímeros son polímeros gastroresistentes y enterosolubles . Sus películas poliméricas son insolubles en agua pura y ácidos diluidos. Se disuelven en pHs más altos según su contenido de ácido carboxílico. EUDRAGIT™ S, y EUDRAGIT™ L. pueden utilizarse como componentes individuales en el recubrimiento polimérico o bien en combinación en cualquier proporción. Mediante la utilización de una combinación de los polímeros, el material polimérico puede presentar una solubilidad a un pH comprendido entre los pHs en los cuales EUDRAGIT™ L y EUDRAGIT™ S son separadamente solubles . El recubrimiento de membrana puede comprender un material polimérico que comprende una proporción mayor (es decir, mayor que 50% del contenido polimérico total) de por lo menos un polímero soluble en agua farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente una proporción menor (es decir, inferior a 50% del contenido polimérico total) de por lo menos un polímero insoluole en agua farmacéuticamente aceptable.

Alternativamente, el recubrimiento de membrana puede comprender un material polimérico que comprende una proporción de mayor (es decir, mayor que 50% del contenido polimérico total) de por lo menos un polímero insoluble en agua farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente una proporción menor (es decir, menos que 50% del contenido polimérico total) de por lo menos un polímero soluble en agua farmacéuticamente aceptable. Co-polímeros de metacrilato de amonio tales como el Eudragit RS y Eudragit RL (Rohm Pharma) son adecuados para uso en las formulaciones de liberación modificada de la presente invención. Estos polímeros son insolubles en agua pura, ácidos diluidos, soluciones amortiguadoras, o ruidos digestivos en todo el rango de pH fisiológico. Los polímeros se hinchan en agua y fluidos digestivos independientemente del pH. En el estado hinchado, son entonces permeables al agua y activos disueltos. La permeabilidad de los polímeros depende de la proporción de grupos acrilato de etilo (EA) , metacrilato de metilo ( MA) y cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo (TA CI) en el polímero. Estos polímeros que tienen proporciones EA:MMA: TAMCI DE 1:2:0.2 (Eudragit RL) son más permeables que los polímeros con proporciones de 1:2:0.1 (Eudragit RS) . Polímeros Eudragit RL son polímeros insolubles de alta permeabilidad. Polímeros Eudragit RS son películas insolubles de baja permeabilidad. Los co-polímeros de metacrilato de amonio pueden ser combinados en cualquier proporción deseada. Por ejemplo, una proporción de Eudragit RS : Eudragit RL (90:10) puede utilizarse. Las proporciones pueden ser ajustadas adicionalmente con el objeto de ofrecer un retardo en la liberación del fármaco o profármaco. Por ejemplo, la proporción de Eudragit RS : Eudragit RL puede ser de aproximadamente 100:0 a aproximadamente 80:20 de aproximadamente 100:0 a aproximadamente 90:10, o cualquier proporción entre ellas. En tales formulaciones, el polímero menos permeable Eudragit RS conformará generalmente la mayor parte del material polímero. Los co-polímeros de metacrilato de amonio pueden ser combinados con los co-polímeros de ácido metacrílico dentro del material polimérico con el objeto de lograr el retardo deseado en la liberación del fármaco o profármaco. Proporciones entre co-polímero de metacrilato de amonio (por ejemplo, Eudragit RS) y co-polímero de ácido metacrílico dentro de un rango de aproximadamente 99:1 a aproximadamente 20:80 pueden utilizarse. Los dos tipos de polímeros pueden también combinarse en el mismo material polimérico o bien proporcionarse como recubrimientos separados que son aplicados al núcleo. Además de los polímeros Eudragit descritos arriba, numerosos otros co-polímeros pueden ser utilizados para controlar la liberación del fármaco. Incluyen co-polimeros de éster metacrilato (por ejemplo, Eudragit NE 30D) . Información adicional sobre los polímeros Eudragit puede encontrarse en "Chemistry and Application Properties of Polymethacrylate Coating Systems", [química y propiedades de aplicación de sistemas de recubrimiento de polimetactilato] en Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms (ed. James McGinity, Marcel Dekker Inc., New York, páginas 109-114). La membrana de recubrimiento puede comprender además uno o varios excipientes solubles con el objeto de incrementar la permeabilidad del material polimérico. De manera adecuada, el excipiente soluble selecciona entre un polímero soluble, un surfactante, una sal de metal alcalino, un ácido orgánico, una azúcar, y alcohol de azúcar. Tales excipientes solubles incluyen, pero sin limitarse a estos ejemplos, polivinilpirrolidona, polietilenglicol , cloruro de sodio, surfactantes tales como sulfato de laurilo sódico y polisorbatos , ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido adípico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido glutárico, ácido málico, ácido succínico, y ácido tartárico, azúcares tales como dextrosa, fructuosa, glucosa, lactosa y sucrosa, alcoholes de azúcar como por ejemplo lactitol, maltitol, manitol, sorbitol xilitol, goma xantana, dextrinas, y maltodextrinas . En ciertas modalidades, se pueden utilizar polivinilpirrolidona, manitol, y/o polietilenglicol como excipientes solubles. El (los) excipiente (s) soluble (s) puede (n) utilizarse en una cantidad de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 80% en peso, con base en el peso seco total del polímero. En otra modalidad, el material polimérico comprende uno o varios polímeros insolubles en agua que son también insolubles en fluidos gastrointestinales, y uno o varios compuestos formadores de poros solubles en agua. Por ejemplo, el polímero insoluble en agua puede comprender un terpolímero de cloruro de polivinilo, acetato de polivinilo, y/o alcohol polivinílico . Compuestos formadores de poros solubles en agua adecuados incluye, pero sin limitarse a estos ejemplos, sacarosa, cloruro de sodio, cloruro de potasio, polivinilpirrolidona, y/o polietilenglicol. Los compuestos formadores de poros pueden estar distribuidos uniforme o aleatoriamente en todo el polímero insoluble en agua. Típicamente, los compuestos formadores de poros comprenden de aproximadamente 1 parte a aproximadamente 35 partes por cada aproximadamente 1 parta a aproximadamente 10 partes de polímeros insolubles en agua. Cuando tales formas de dosificación entran en contacto con los medios de disolución (por ejemplo, fluidos intestinales) los compuestos formadores de poros dentro del material polimérico se disuelven para producir una estructura porosa a través de la cual se difunde el fármaco. Tales formulaciones se describen con mayores detalles en la patente Norteamericana No. 4,557,925, cuya parte relevante se incorpora aquí por referencia para este propósito. La membrana porosa puede también estar recubierta con un recubrimiento entérico de conformidad con lo escrito aquí para inhibir la liberación en el estómago. Por ejemplo, una forma de dosificación de liberación modificada formadora de poros puede comprender una fármaco o un profármaco; un rellenador, por ejemplo almidón, lactosa o celulosa microcristalina (AVICEL™) ; un aglomerante/polímero de liberación modificada, como por ejemplo, hidroxipropilcelulosa o polivinilpirrolidona; un agente de desintegración, como por ejemplo EXPLOTAB™, crospovidona , o almidón; un lubricante como por ejemplo estearato de magnesio o ácido esteárico; un surfactante, como por ejemplo sulfato de laurilo sódico o polisorbato; y un agente de deslizamiento como por ejemplo bióxido de cilicio coloidal (AEROSIL™) o talco . El material polimérico puede incluir también uno o varios agentes auxiliares tales como rellenadores , plastificantes , y/o agentes antiespuma. Rellenadores representativos incluyen talco, sílice ahumada, monoestearato de glicerilo, estearato de magnesio, estearato de calcio, caolín, sílice coloidal, cal, sílice micronizada, y trisilicato de magnesio. La cantidad de rellenador que se utiliza está típicamente dentro de un rango de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 300% en peso, y puede estar en el mismo rango de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 100%, con base en el peso seco total del polímero. En una modalidad el talco es el rellenador. Las membranas de recubrimiento, y recubrimientos funcionales también, pueden incluir también un material que mejora el procesamiento de los polímeros. Tales materiales se conocen generalmente como plastificantes e incluyen, por ejemplo, adipatos, acelatos, benzoatos, citratos, isoebucatos, ftalatos, sebacatos, estearatos y glicoles. Plastificantes representativos incluyen monoglicéridos acetilados, butil ftalil butil glicolato, tartrato de dibutilo, ftalato de dietilo, ftalato de dimetilo, etilftalil etil glicolato, glicerina, etilenglicol, propilenglicol , citrato de triacetina, triacetina, tripropinoína, diacetina, ftalato de dibutilo, monoglicérido de acetilo, polietilenglicoles , aceite de ricino, citrato de trietilo, alcoholes polihídricos, ésteres de acetato, triacetato de glicerol, acetil trietil citrato, ftalato de dibencilo, ftalato de dihexilo, butil octil ftalato, ftalato de diisononilo, butil octil ftalato, acelato de dioctilo, talato epoxidado, trimelitato de triisoctilo, ftalato de dietilhexilo, ftalato de di-n-octilo, ftalato de di-i-octilo, ftalato de di-i-decilo, ftalato de di-n-undecilo, ftalato de di-n-tridecilo, trimelitato de tri-2-etilexilo, adipato de di-2-etilexilo, sebacato de di-2-etilexilo, acelato de di-2-etilexilo, sebacato de dibutilo, monocaprilato de glicerilo, y monocaprato de glicerino. En una modalidad, el plastificante es sebacato de dibutilo. La cantidad de plastificante que se utiliza en el material polimérico está típicamente dentro de un rango de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 50%, por ejemplo, 0.5, 1, 2, 5, 10, 20, 30, 40, o 50% con base en el peso del polímero seco. Agentes anti-espuma pueden también estar incluidos. En una modalidad, el agente anti-espuma es simeticona. La cantidad de agente anti-espuma que se utiliza comprende típicamente de aproximadamente 0% a aproximadamente 0.5% de la formulación final . La cantidad de polímero a utilizar en las formulaciones modificadas con membrana se ajusta típicamente para lograr las propiedades deseadas de administración de fármaco, incluyendo la cantidad de fármaco a suministrar, la velocidad y la localización de la administración de fármaco, el retardo temporal de la liberación del fármaco, y el tamaño de las multipartículas en la formulación. La cantidad de polímero que se aplica ofrece típicamente un incremento de peso de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 100% a los núcleos. En una modalidad, el incremento de peso a partir del material polimérico está dentro de un rango de aproximadamente 2% a aproximadamente 70%. La combinación de todos los componentes sólidos del material polimérico, incluyendo copolimeros, rellenadores , plastificantes y excipientes opcionales asi como auxiliares de procesamiento, proporciona típicamente un incremento de peso de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 450% en los núcleos. En una modalidad, el incremento de peso es de aproximadamente 2% a aproximadamente 160%. El material polimérico puede ser aplicado a través de cualquier método conocido, por ejemplo, mediante rociado utilizando un aplicador de capa fluidificada (por ejemplo recubrimiento Wurster) o bien un sistema de recubrimiento de plato. Los núcleos recubiertos son típicamente secados o curados después de la aplicación del material polimérico. El curado significa que las multipartículas son mantenidas a una temperatura controlada durante un tiempo suficiente para proporcionar velocidades estables de liberación. El curado puede efectuarse, por ejemplo en un horno o bien en un secador de cama fluida. El curado puede efectuarse a cualquier temperatura por enzima de la temperatura ambiente. Un sellador o barrera puede también aplicarse al recubrimiento polimérico. Una capa de sellador o barrera puede también aplicarse al núcleo antes de la aplicación del material polimérico. Una capa de sellador o barrera no pretende modificar la liberación del fármaco o pro-fármaco.

Selladores o barreras adecuados son agentes permeables o solubles tales como hidroxipropil metilcelulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil etilcelulosa y goma xantana . Otros agentes pueden ser agregados para mejorar la procesabilidad de la capa de sellador o barrera. Tales agentes incluyen talco, sílice coloidal, alcohol polivinílico, dióxido de titanio, sílice micronizada, sílice ahumada, monoestearato de glicerol, trisilicato de magnesio y estearato de magnesio o una mezcla de ellos. La capa de sellador o barrera puede aplicarse a partir de una solución (por ejemplo acuosa) o suspensión utilizando cualquier medio conocido, como por ejemplo aplicador de recubrimiento de capa fluidificada (por ejemplo, recubrimiento Wurster) o bien sistema de recubrimiento de plato. Selladores o barreras adecuados incluyen, por ejemplo, OPADRY WHITE Y-l-7000 y OPADRY OY/B/28920 WHITE, cada uno de los cuales está disponible en Colorcon Limited, Inglaterra. La invención ofrece también una forma de dosificación oral que contiene una formulación de fármaco o pro-fármaco multipartículas de conformidad con lo definido arriba, en forma de comprimidos, cápsulas, partículas para suspensión antes de la administración, bolsas, o tabletas. Cuando la forma de dosificación es en forma de tabletas, las tabletas pueden ser tabletas de desintegración, tabletas de disolución rápida, tabletas efervescentes, tabletas de derretimiento rápido y/o mini-tabletas. La forma de dosificación puede tener cualquier apariencia física adecuada para administración oral de un fármaco, como por ejemplo esferoide, en forma de cubo, ovalada o bien en forma de elipse. Las formas de dosificación pueden prepararse a partir de las multipartículas de cualquier manera conocida y pueden incluir excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales. Todas las modalidades particulares descritas arriba incluyendo, pero sin limitarse a las siguientes, basadas en matriz, basadas en bomba osmótica, cápsulas de gelatina blanda y/o formas modificadas por membrana, que pueden adicionalmente tomar la forma de formas de dosificación monolíticas y/o de unidades múltiples, pueden tener un recubrimiento funcional. Tales recubrimientos sirven generalmente el propósito de retardar la liberación del fármaco durante un período predeterminado. Por ejemplo, tales recubrimientos pueden permitir que la forma de dosificación pase a través del estómago sin ser sometida a los ácidos estomacales o jugos digestivos. Por consiguiente, tales recubrimientos pueden disolverse o erosionarse al alcanzar un punto deseado en el tracto gastrointestinal, como por ejemplo el intestino superior. Tales recubrimientos funcionales pueden presentar perfiles de solubilidad dependiente del pH o independientes del pH. Los recubrimientos funcionales que presentan perfiles independientes del pH se erosionan o disuelven generalmente después de un periodo predeterminado y el periodo es generalmente directamente proporcional al espesor del recubrimiento. Los recubrimientos funcionales con perfiles dependientes del pH, por otro lado, pueden mantener su integridad mientras se encuentran en el pH ácido del estómago, pero se erosionan o disuelven rápidamente al ingresar en el intestino superior más básico. Por consiguiente, una formulación basada en matriz, basada en bomba osmótica, o modificada con membrana puede ser recubierta adicionalmente con un recubrimiento funcional que retarda la liberación del fármaco. Por ejemplo, una formulación modificada con membrana puede ser recubierta con un recubrimiento entérico que retarda la exposición de la formulación modificada con membrana hasta llegar al intestino superior. Al salir de estómago ácido y al ingresar al intestino más básico, el recubrimiento entérico se disuelve. La formulación modificada con membrana es entonces expuesta a fluido gastrointestinal y libera el fármaco o pro-fármaco a lo largo de un periodo extendido, de conformidad con la invención. Ejemplos de recubrimientos funcionales tales como estos son conocidos en la técnica. El espesor del polímero en las formulaciones, las cantidades y tipos de polímeros y la proporción entre polímeros solubles en agua y polímeros insolubles en agua en las formulaciones de liberación modificada se seleccionan generalmente para lograr un perfil de liberación deseado de fármaco o profármaco. Por ejemplo, mediante el incremento de la cantidad de polímero insoluble en agua en comparación con el polímero soluble en agua, la liberación puede ser retardada o bien dicha liberación puede ser más lenta. Formulaciones de liberación inmediata de conformidad con la presente invención, cuando se miden a través de un aparato de tipo 1 (canastas) de la Farmacopea Estadounidense (USP) o bien un aparato de tipo 2 (aspas) de la Farmacopea Estadounidense (USP) a 37 °C y 50 rpm o más en amortiguador de fosfato a pH 6.8 o más para el periodo de medición, pueden presentar el perfil de disolución siguiente: aproximadamente 45% o más es liberado en aproximadamente una hora o menos, aproximadamente 50% o más es liberado en aproximadamente 2 horas o menos, y aproximadamente 100% es liberado en aproximadamente 3 horas o menos. Los métodos y formulaciones de la presente invención ofrecen formulaciones de liberación modificada independientes del pH que comprenden una dosis de un agente activo de aminosalicilato o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o pro-fármaco del mismo, que presenta (a) cuando se mide a través de un aparato de Tipo II (canastas) de la Farmacopea Estadounidense (USP) o bien a través de un aparato de Tipo I (aspas) de la Farmacopea Estadounidense (USP) a 37 °C y 50 rpm o más en amortiguador de fosfato a pH 6.8 o más para el periodo de medición, un nivel inferior o igual a aproximadamente 20%, inferior o igual a aproximadamente 10% o menos que aproximadamente, in vitro en menos que aproximadamente una hora; liberan una cantidad inferior o igual a aproximadamente 60% inferior a aproximadamente 50%, inferior a aproximadamente 40%, o inferior a aproximadamente 20%, en aproximadamente 4 o más horas y liberan un cantidad superior o igual a aproximadamente 25%, superior a aproximadamente 50%, o superior a aproximadamente 90% en aproximadamente 12 o más horas; al administrarse, la composición presenta: (b) por lo menos una proporción seleccionada en una proporción de recuperación total en orina o proporción plasmática total (AUC) de metabolito del agente activo y el agente activo superior o igual a 10:1; y una proporción Cmax entre metabolito del agente activo y el agente activo superior o igual a 5:2; y (C) de más que 30% a aproximadamente de la dosis del agente activo excretada en la orina como metabolito del agente activo y el agente activo.

Por ejemplo, formulaciones de liberación modificada independientes del pH de conformidad con la presente invención pueden presentar perfiles de disolución, cuando se mide a través de un Aparato de Tipo I (canastas) de la Farmacopea Estadounidense (USP) o a través de un aparato Tipo 2 (aspas) de la Farmacopea Estadounidense (USP) a 37 °C y 50 rpm o más en amortiguador de fosfato a pH 6.8 o mayor para el periodo medido, que caen dentro de las ventanas siguientes: 1 hora: inferior o igual a aproximadamente 20%; 2 horas: inferior o igual a aproximadamente 35%; 3 horas: inferior o igual a aproximadamente 50%; 4 horas: inferior o igual a aproximadamente 60%; 6 horas: inferior o igual a aproximadamente 75%; y 12 horas: de aproximadamente 25% a aproximadamente 100%. En otras modalidades, los perfiles de disolución pueden caer dentro de las ventanas siguientes: 1 hora: inferior o igual a aproximadamente 20%; 2 horas: de aproximadamente 5% a aproximadamente 30%; 3 horas: de aproximadamente 20% a aproximadamente 50%; 4 horas: de aproximadamente 25% a aproximadamente 60%; 6 horas: de aproximadamente 35% a aproximadamente 75%; y 12 horas: de aproximadamente 70% a aproximadamente 100%. En otra modalidad, los perfiles de disolución pueden caer dentro de las ventanas siguientes: 1 hora: inferior o igual a aproximadamente 5%; 2 horas: inferior o igual a aproximadamente 10% a aproximadamente 30%; 3 horas: de aproximadamente 5% a aproximadamente 30%; 4 horas: de aproximadamente 10% a aproximadamente 40%; 6 horas: de aproximadamente 20% a aproximadamente 50%; y 12 horas: de aproximadamente 40% a aproximadamente 100%. En otra modalidad, los perfiles de disolución pueden caer dentro de las ventanas siguientes: 1 hora: inferior o igual a 10%; 2 horas: inferior o igual a 20%; 3 horas: inferior o igual a 30%; 4 horas: inferior o igual a 40%; 6 horas: inferior o igual a 50%; y 12 horas: de aproximadamente 25% a aproximadamente 100%. En una modalidad adicional, los perfiles de disolución pueden caer dentro de las ventanas siguientes: 1 hora: inferior o igual a aproximadamente 5%; 2 horas: inferior o igual a aproximadamente 5%; 3 horas: inferior o igual a aproximadamente 5%; 4 horas: inferior o igual a aproximadamente 10%; 6 horas: inferior o igual a aproximadamente 20%; y 12 horas: de 10% a aproximadamente 50% del fármaco liberado. Obsérvese que formulaciones de esta invención pueden caer dentro de una o varias de estas ventanas de disolución. Los métodos y formulaciones de la presente invención utilizan también por lo menos una proporción seleccionada entre una proporción total de recuperación en orina o plasmática total (AUC) entre metabolito del agente activo y el agente activo y el agente activo superior o igual a 10:1. Por ejemplo, una proporción total de recuperación en orina entre metabolito del agente activo y el agente activo que es superior o igual a 10:1. Esta proporción se basa en el agente activo y el metabolito del agente activo que es excretado en la orina y como tal debe reflejar el agente activo que fue absorbido en el enterocito intestinal. Además, por ejemplo, la proporción en orina entre el metabolito y el fármaco de origen puede ser mayor que 20:1, como por ejemplo mayor que 100:1 y además, por ejemplo de aproximadamente 200:1 a aproximadamente 300:1. Dentro del intestino y por ejemplo, en el intestino inferior existe una capacidad significativa de metabolismo, aun cuando con cinética saturable, las presentes formulaciones proponen limitar la exposición sistémica del fármaco de origen, por ejemplo, el agente activo de aminosalicilato, y cambiar la exposición post-enterocito al metabolito inactivo del agente activo de aminosalicilato. Además, los métodos y formulaciones de la presente invención presentan de más de 30% a aproximadamente el 100% de una dosis administrada del agente activo excretado en la orina en forma del metabolito del agente activo de aminosalicilato excretado en la orina. Ha sido practica común en la técnica evaluar la excreción urinaria como un sustituto inverso de la eficacia de tal manera que, si el 20% del fármaco es excretado en la orina, entonces el 80% del fármaco permanece en el intestino para actividad local. Esto significa que entre menor es la cantidad de fármaco recuperada en la orina, mayor es la administración local y la actividad local. Al contrario, los métodos y formulaciones de la presente invención intentan optimizar el porcentaje de fármaco excretado en la orina, dentro del marco de una justificación propuesta en el sentido que el enterocito intestinal ha sido expuesto al fármaco. Los métodos y formulaciones de la presente invención búscan también optimizar la cantidad de metabolito del fármaco de origen en el plasma u orina y minimizar la cantidad de fármaco de origen en el plasma u orina, puesto que el fármaco de origen que es absorbido en la circulación sistémica es responsable de los efectos colaterales de estos tratamientos. Además, el fármaco absorbido, idealmente metabolito deberían aparecer en el plasma o en la orina después de 3 a 4 horas posteriores a la administración, lo que sugiere una exposición del fármaco de origen a nivel de enterocito intestinal distal, es decir, el sitio de acción del fármaco. Además, la proporción plasmática total (AUC) entre metabolito y fármaco de origen puede sugerir también si la localización de la absorción local es consistente con el sitio de acción meta, es decir, el intestino distal. Como tal, además o en lugar de la proporción de recuperación total en la orina, se puede utilizar la proporción plasmática total (AUC) entre metabolito y fármaco de origen. La proporción plasmática total (AUC) entre metabolito y fármaco de origen puede ser mayor que aproximadamente 10:1, por ejemplo mayor que aproximadamente 20:1. Las formulaciones de la presente invención, además, utilizan una proporción Cmax entre el metabolito y el agente activo que es superior o igual a 5:1, por ejemplo superior o igual a 10:1. Como se utiliza aquí el término "Cmax" es la concentración plasmática máxima obtenida durante un intervalo de dosificación. La presente invención supera las deficiencias y problemas de la técnica anterior ofreciendo formulaciones y métodos novedosos efectivos para reducir, prevenir, y/o manejar la enfermedad intestinal inflamatoria, y síntomas de la misma. Los métodos para reducir, prevenir, y/o manejar la enfermedad intestinal inflamatoria incluyen la administración de una cantidad efectiva de un fármaco o pro-fármaco, o una sal farmacéuticamente aceptable de mismo a un sujeto que requiere de una reducción, prevención y/o manejo de este tipo. La enfermedad intestinal inflamatoria puede estar asociada con por lo menos una condición intestinal. Por consiguiente, la presente invención puede ser utilizada también para reducir, prevenir y/o manejar directa o indirectamente tales condiciones intestinales mediante el uso de estos fármacos o pro-fármacos. Ejemplos de condiciones intestinales que pueden ser tratadas, prevenidas y/o manejadas de conformidad con la presente invención incluyen, pero sin limitarse a estos ejemplos, enfermedad intestinal inflamatoria (IBD), colitis ulcerativa, enteritis granulomatosa, enfermedad de Crohn, enfermedades infecciosas del intestino delgado e intestino grueso, espasmo pilórico, calambres abdominales, trastornos gastrointestinales funcionales, disenterías leves, diverticulitis, enterocolitis aguda, trastornos intestinales neurogénicos , incluyendo el síndrome de flexión esplénica y colon neurogénico, colitis espástica, quistes, pólipos, y carcinoma, y/o síntomas de cualquiera de los anteriores. Las personas con conocimientos ordinarios en la materia estarán familiarizadas con otros tipos de condiciones intestinales que producen enfermedad intestinal inflamatoria, que pueden beneficiarse de la presente invención. Como se utiliza aquí, el término "sal farmacéuticamente aceptable" incluye sales que son fisiológicamente toleradas por un sujeto. Estas sales son típicamente preparadas mediante la reacción del agente activo con un contra-ión orgánico o inorgánico adecuado conocido en la técnica. Ejemplos de sales adecuadas pueden incluir, pero sin limitarse a estos ejemplos, sodio, potasio, magnesio, calcio, amonio, etanolamina, hidrocloruro, sulfato, mesilato (metansulfato) , tosilato (toluensulfato) piridina, picolina, y metilato. Formas de sal, además, pueden ser las formas que resultan en un incremento notable de la velocidad de disolución intrínseca, como por ejemplo un incremento de 5, 10, 50, 100 ó 200 veces en la velocidad de disolución intrínseca en comparación con la velocidad de disolución intrínseca del ácido libre. En una modalidad, la sal farmacéuticamente aceptable se selecciona entre sal de sodio y potasio. En una modalidad adicional, la sal farmacéuticamente aceptable es sal de sodio.

De conformidad con la presente invención el fármaco o profármaco, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es formulado y/o dosificado de una manera que optimiza sus efectos terapéuticos, mientras se minimiza por lo menos un efecto colateral sistémico. La presente invención ofrece también métodos y formulaciones para el tratamiento de la enfermedad intestinal inflamatoria, que comprende la administración a un sujeto que lo requiere de una cantidad efectiva de una composición farmacéutica que comprende una dosis de un agente activo de aminosalicilato seleccionado entre ácido 4-amino salicilico, ácido 5-amino salicilico, sales, ésteres y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable formulado como una composición farmacéutica de liberación modificada, en donde la composición presenta: (a) un perfil de liberación de fármaco que es independiente del pH aledaño, (b) un perfil de disolución, cuando es probado en un aparato de Tipo II (aspas) de U.S.P. a 37°C y 50 rpm, en amortiguador pH 6.8 para la prueba: 1 hora: inferior o igual a aproximadamente 20% de fármaco liberado; 2 horas: inferior o igual a aproximadamente 35% de fármaco liberado; 3 horas: inferior o igual a aproximadamente 50% de fármaco liberado; 4 horas: inferior o igual a aproximadamente 60% de fármaco liberado; 6 horas: inferior o igual a aproximadamente 75% de fármaco liberado; y 12 horas: de aproximadamente 25% a aproximadamente 100% de fármaco liberado; y en donde al ser administrada, la composición presenta : (c) por lo menos una composición seleccionada entre una proporción de recuperación en orina total o proporción plasmática total (AUC) entre el metabolito del agente activo y el agente activo superior o igual a 10:1, y una proporción Cmax entre el metabolito del gente activo y el agente activo superior o igual a 5:1; y (d) de más que 30% a aproximadamente 100% de una dosis administrada del agente activo excretado en la orina como metabolito del agente activo y el agente activo.

Ejemplos de otros compuestos farmacéuticamente activos que pueden ser utilizados en combinación con el fármaco o profármaco incluyen, pero sin limitarse a estos ejemplos, esteroides (por ejemplo, budesonida y otros corticosteroides, y esteroides adrenales tales como prednisona e hidrocortisona) , citocinas como por ejemplo interleucina-10 , antibióticos, agentes inmunomodulares tales como azatioprina, 6-mercatopurina, metotrexato, ciclosporina y agentes antifactor de necrosis tumoral (TNF) como por ejemplo receptores de TNF solubles y anticuerpos contra TNF, y también agentes antiinflamatorios tales como zinc. El fármaco o profármaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede ser administrado con por lo menos un compuesto farmacéuticamente activo de este tipo. Combinaciones pueden ser administradas de tal manera que un fármaco o profármaco, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el por lo menos otro compuesto farmacéuticamente activo estén contenidos en la misma forma de dosificación. Alternativamente, las combinaciones pueden ser administradas de tal manera que fármaco o profármaco y por lo menos un compuesto farmacéuticamente activo adicional estén contenidos en formas de dosificación separadas y estén administrados de manera concomitante o secuencial. El fármaco o profármaco utilizado de conformidad con la presente invención puede obtenerse a través de cualquier método. Ejemplos de tales métodos se describen como por ejemplo, en las patentes norteamericanas Nos. 4,591,584, 4,559,330 y 6,602,915, todas las cuales se incorporan aqui por referencia para este propósito. Modificaciones de los protocolos descritos en estas patentes, asi como otras vías de síntesis, son bien conocidas por parte de las personas con conocimientos ordinarios en la materia y pueden emplearse de conformidad con la presente invención. Las formulaciones farmacéuticamente aceptables descritas aquí pueden proporcionarse en forma de una formulación farmacéutica para uso de conformidad con la presente invención. Tales formulaciones incluyen opcionalmente por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de excipientes adecuados son conocidos por parte de las personas con conocimientos en la materia y son descritos, por ejemplo, en el Handbook of Pharmaceutical Excipients (Kibbe (ed.) 3a Edición (2000), American Pharmaceutical Association, Washington, D.C.), y Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro (ed.) 20a Edición (2000), Mack Publishing, Inc., Easton, PA) (se conoce a continuación como ".Remington ") , ambas referencias incorporándose, con relación a sus divulgaciones relacionadas con excipientes y formas de dosificación por referencia, excipientes adecuados incluyen, pero sin limitarse a estos ejemplos, almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglomerantes, agentes de desintegración, humectantes, emulsificantes, colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, endulzantes, agentes saborizantes, agentes perfumantes, conservadores, plastificantes , agentes formadores de gel, espesadores, endurecedores , agentes de cuajado, agentes de suspensión, surfactantes, humectantes, vehículos, estabilizadores, antioxidantes y combinaciones de los mismos. Formulaciones adecuadas para administración oral incluyen, pero sin limitarse a estos ejemplos, cápsulas, grageas, pildoras, tabletas, pastillas (utilizando una base saborizada, habitualmente sucrosa y acacia o tragacanto) , polvos, gránulos, soluciones, suspensiones en un líquido acuoso o no acuoso, emulsiones líquidas de aceite en agua o agua en aceite, elíxires, jarabes, pastillas (utilizando una base inerte, como por ejemplo gelatina y glicerina, o sucrosa y acacia) , enjuagues bucales, pastas, y similares, cada uno conteniendo una cantidad predeterminada de fármaco o profármaco, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para proporcionar una cantidad terapéutica del fármaco en una o más dosis. El fármaco o profármaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, pueden mezclarse con excipientes farmacéuticamente aceptables en la preparación de formas de dosificación para administración oral (cápsulas, tabletas, pildoras, polvo, gránulos y similares) . Excipientes adecuados incluyen, pero sin limitarse a estos ejemplos, vehículos como por ejemplo, vehículos, como por ejemplo citrato de sodio y fosfato dicálcico; rellenadores o extendedores, como por ejemplo almidones, lactosa, sucrosa, glucosa, manito o ácido silícico; aglomerantes como por ejemplo hidroximetil celulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sucrosa o acacia; humectantes como por ejemplo glicerol; agentes de desintegración, como por ejemplo agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido alginico, ciertos silicatos o carbonatos de sodio; agentes de retardo de solución, como por ejemplo parafina; aceleradores de absorción, como por ejemplo compuesto de amonio cuaternario; agentes humectantes, como por ejemplo alcohol cetílico o monoestearato de glicerol; absorbentes, como por ejemplo caolín y arcilla bentonita; lubricantes, como por ejemplo talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, y sulfato de laurilo sódico; colorantes; amortiguadores; dispersantes; conservadores; y diluyentes. Los excipientes mencionados arriba se proporcionan solamente como ejemplos y no pretenden incluir todas las opciones posibles. Formulaciones sólidas pueden también ser empleadas como rellenadores en cápsulas de gelatina suave o gelatina rellenada dura utilizando excipientes como por ejemplo lactosa o azúcares de leche, polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. Cualquiera de estas formas de dosificación puede ser opcionalmente marcada o preparada con recubrimientos y envolturas, como por ejemplo recubrimientos entéricos y recubrimientos para modificar la velocidad de liberación, ejemplos de los cuales son bien conocidos en ámbito de la formulación farmacéutica. Tales recubrimientos pueden comprender carboximetilcelulosa sódica, acetato de celulosa, acetato ftalato de celulosa, etilcelulosa, gelatina, laca farmacéutica, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa, ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, copolimero de ácido metacrilico, metilcelulosa, polietilenglicol , acetato ftalato de polivinilo, laca, sucrosa, dióxido de titanio, cera o zeina. En una modalidad, el material de recubrimiento comprende hidroxipropil metilcelulosa. El material de recubrimiento puede comprender además anti-adhesivos como por ejemplo talco; plastificantes (según el tipo de material de recubrimiento seleccionado), como por ejemplo aceite de ricino, monoglicéridos diacetilados , sebacato de dibutilo, ftalato de dietilo, glicerina, polietilenglicol, propilenglicol, triacetina, citrato de trietilo; opacante, como por ejemplo dióxido de titanio; y/o colorante y/o pigmentos. El proceso de recubrimiento puede efectuarse a través de cualquier medio adecuado, por ejemplo mediante la utilización de un sistema de platos perforados como por ejemplo aparatos GLATT™, ACCELACOTA™, y/o HICOATER™. Tabletas pueden formarse a través de cualquier proceso adecuado, ejemplos de los cuales son conocidos por parte de las personas con conocimientos ordinarios en la materia. Por ejemplo, los ingredientes pueden ser granulados en seco, o granulados en húmedo mediante la mezcla en un aparato adecuado antes de la formación de las tabletas. Los gránulos de los ingredientes a formar en tabletas puede también prepararse utilizando técnicas adecuadas de rocio/fluidificación o extrusión/esferonización . Las tabletas pueden ser formuladas con excipientes adecuados para actuar como tabletas de disolución rápida y/o tabletas de derretimiento rápido en la cavidad oral. Asimismo, la tableta puede tomar la forma de una forma de dosificación masticable o efervescente. Con formas de dosificación efervescentes, la tableta puede ser agregada a un liquido adecuado que provoca su desintegración, disolución y/o dispersión . Tabletas pueden ser diseñadas de tal manera que tengan una dureza y friabilidad apropiada para facilitar la fabricación a escala industrial utilizando equipos para producir tabletas a alta velocidad. Asimismo, las tabletas pueden estar empacadas o llenadas en cualquier tipo de recipiente. Se observará que la dureza de las tabletas, entre otras propiedades, puede ser influenciada por la forma de las tabletas. Formas diferentes de tabletas pueden utilizarse de conformidad con la presente invención. Las tabletas pueden ser circulares, alargadas, ovaladas o de cualquier otra forma. La forma de las tabletas puede también influenciar la velocidad de desintegración.

Cualquiera de las formulaciones de presente invención puede estar encapsulada en cápsulas de gelatina blanda o gelatina suave, que pueden incluir también cualquier de los excipientes descritos arriba. Por ejemplo, la forma de dosificación encapsulada puede incluir rellenadores , como por ejemplo lactosa y microcristalina; agentes de deslizamientos, como por ejemplo dióxido de silicio coloidal y talco; lubricantes; como por ejemplo estearato de magnesio; y agentes de desintegración, como por ejemplo almidón (por ejemplo, almidón de maíz). Utilizando un equipo de llenado de cápsulas, los ingredientes a encapsular pueden ser molidos juntos, tamizados, mezclados, empacados juntos y después suministrados en una cápsula. Lubricantes pueden estar presentes en una cantidad de aproximadamente 0.5% (peso/peso) a aproximadamente 2.0% (peso/peso). Las formulaciones de la presente invención, que comprenden fármaco o profármaco, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, pueden también formularse en una forma de dosificación liquida para administración oral. Formulaciones adecuadas pueden incluir emulsiones, microemulsiones , soluciones, suspensiones, jarabes, y elixires. El fármaco o profármaco puede ser formulado como un complejo de resina de intercambio de iones, una partícula microencapsulada, una partícula de liposoma, o una partícula o gránulo recubierto con polímero. Estas formulaciones incluyen opcionalmente diluyentes comúnmente utilizados en la técnica como por ejemplo agua u otros solventes, agentes de solubilización y emulsificantes . Los emulsificantes incluyen, pero sin limitarse a estos ejemplos, alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol , aceites, glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles , ásteres de ácidos grasos de sorbitano, y mezclas de los mismos. Además, las formulaciones de la presente invención pueden incluir adyuvantes como por ejemplo agentes humectantes, emulsificantes y agentes de suspensión, endulzantes, saborizantes , colorante, agentes de perfume y conservadores. Agentes de suspensión adecuados incluyen, pero sin limitarse a estos ejemplos, alcoholes isoestearíl.icos etoxilados, polioxietilen sorbitol y ésteres de sorbitano, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, y mezclas de los mismos. Las formulaciones líquidas pueden ser suministradas sin modificaciones o bien pueden ser proporcionadas en cápsulas duras o blandas, por ejemplo. La cantidad de agente de suspensión presente variará según el agente de suspensión particular utilizado, y la presencia o ausencia de otros ingredientes que tienen la capacidad de actuar como agente de suspensión o contribuyen significativamente a la viscosidad de la formulación. La suspensión puede también contener ingredientes que mejoran su sabor, por ejemplo, edulcorantes; enmascaradores de sabor amargo, como por ejemplo cloruro de sodio; sabores que enmascaran, como por ejemplo contramaro; realzadores del sabor como por ejemplo glutamato monosódico; y agentes saborizantes . Ejemplos de edulcorantes incluyen edulcorantes a granel, como por ejemplo sucrosa, jarabe de glucosa hidrogenada, los alcoholes de azúcar sorbitol y xilitol; y agentes edulcorantes tales como ciclamato de sodio, sacarina sódica, aspartame y glicirhizinato de amonio. Las formulaciones liquidas pueden comprender además uno o varios agentes amortiguadores, según lo requerido para mantener un pH deseado. Las formulaciones liquidas de la presente invención pueden también ser llenadas en cápsulas de gelatina blanda. El liquido puede incluir una solución, suspensión, emulsión, microemulsión, precipitado o cualquier otro medio liquido deseado que lleva el compuesto farmacéuticamente activo. El liquido puede ser diseñado con el objeto de mejorar la solubilidad del compuesto farmacéuticamente activo al ser liberado, o bien puede ser diseñado para formar una emulsión que contiene fármaco o bien fase dispersada al momento de la liberación. Ejemplos de tales técnicas son bien conocidos. Cápsulas de gelatina blanda pueden ser recubiertas, según lo deseado, con un recubrimiento funcional. Tales recubrimientos funcionales sirven generalmente al propósito de retardar la liberación del fármaco durante un periodo predeterminado. Por ejemplo, tales recubrimientos pueden permitir que la forma de dosificación pase a través del estómago sin ser sometida al ácido estomacal ni a los jugos digestivos. Por consiguiente, tales recubrimientos pueden disolverse o erosionarse al llegar a un punto deseado en el tracto gastrointestinal, como por ejemplo en el intestino superior. Para administración rectal, las formulaciones de la presente invención pueden proporcionarse en forma de supositorio. Los supositorios pueden comprender uno o varios excipientes no irritantes como por ejemplo polietilenglicol, una cera para supositorio, o un aminosalicilato . Tales excipientes pueden seleccionarse con base propiedades físicas deseables. Por ejemplo, un compuesto que es sólido a temperatura ambiente pero líquido a temperatura corporal se derretirá en el recto y liberará el compuesto activo. La formulación puede proporcionarse alternativamente en forma de un enema para administración rectal. La cantidad de dosis administrada, así como la frecuencia de las dosis, dependerá de la forma de dosificación particular utilizada y la vía de administración. La cantidad y frecuencia de administración variará también según la edad, peso corporal, y respuesta del sujeto individual. Regímenes típicos de dosificación pueden ser fácilmente determinados por un médico competente sin experimento excesivo. Se observará también que el médico sabrá cómo y cuándo interrumpir, ajusfar o suspender la terapia en combinación con la respuesta de un sujeto individual. En general, la dosificación diaria total para reducir, prevenir y/o manejar la enfermedad intestinal inflamatoria y/o las condiciones intestinales que la provocan, con cualquiera de las formulaciones de conformidad con la presente invención, es de aproximadamente 250 mg a aproximadamente 8000 mg, o de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 8000 mg, o de aproximadamente 1000 mg a aproximadamente 6000 mg, o de aproximadamente 1500 mg a aproximadamente 4000 mg . Profármacos deben ser formulados para proporcionar una dosis equivalente. Una dosis oral única puede ser formulada para <contener aproximadamente 100 mg, 250 mg, 500 mg, 750 mg, 100 mg, 1500 mg, 2000 mg ó 3000 mg, o cualquier cantidad intermedia. Las formulaciones farmacéuticas que contienen fármaco y/o profármaco o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, pueden administrarse en dosis únicas o dosis divididas, 1, 2, 3, 4, 5 o más veces al día. Alternativamente, la dosis puede ser administrada una o varias veces cada 2, 3, 4, 5, 6, 7 o más días. En una modalidad, las formulaciones farmacéuticas se administran una vez al día. Fuera de los ejemplos, o bien cuando se indica lo contrario, todos los números que expresan cantidades de ingredientes, condiciones de reacción, etc. utilizados en la especificación y en las reivindicaciones deben entenderse como modificados en todos los casos por el término "aproximadamente". Por consiguiente, al menos que se indique lo contrario, los parámetros numéricos establecidos en la especificación siguiente y en las reivindicaciones adjuntas son aproximaciones que pueden variar según las propiedades deseadas que se busca obtener. Por lo menos, y no para limitar la aplicación de la doctrina de los equivalentes al alcance de las reivindicaciones, cada parámetro numérico debe ser interpretado tomando en cuenta el número de dígitos significativos y enfoques de redondeos ordinarios. A pesar de que los rangos numéricos y parámetros que establecen el alcance general son aproximaciones, los valores numéricos establecidos en los ejemplos específicos se reportan lo más precisamente posible. Cualquier valor numérico, sin embargo, contiene inherentemente ciertos errores que resultan necesariamente de la desviación estándar encontrada en sus mediciones de prueba respectivas. El ejemplo siguiente se contempla para ilustrar la presente divulgación sin limitar el alcance como resultado. La invención se ilustra además por referencia a los ejemplos siguientes. Será aparente a una persona con conocimientos en la materia que muchas modificaciones, tanto a los materiales y métodos, pueden practicarse sin salirse de propósito y alcance de la presente invención. EJEMPLOS EJEMPLO 1: FORMULACIÓN DE LIBERACIÓN MODIFICADA DE SAL SÓDICA DE 4-ASA 4-aminosalicilato fue formulado en tableta de matriz Abajo se proporcionan detalles la formulación procesamiento de la tableta de matriz 4-aminosalicilato . Formulación de Matriz * El grado Methocel puede cambiarse o bien alternativamente puede ser un polímero de liberación controlada adecuado de la lista de ejemplos. PROCESO - PROCESO DE GRANULACIÓN EN ESTADO HÚMEDO (Utilizando la formulación de matriz arriba) 1. Los ingredientes fueron pesados. 2. Se mezclaron Cabosil y fosfato de calcio dibásico (por ejemplo, Planetario (Hobart) , Alto Corte ( Diosna/Fielder) ) y fueron tamizados a través de una malla 30. 3. A la mezcla de Cabosil/fosfato de calcio dibásico, se agregaron Methocel y sal sódica de 4-ASA en un granulador Fielder . 4. La mezcla prosiguió durante por lo menos un minuto y después, se agrego agua purificada hasta lograr un punto final de granulación adecuado. 5. Los gránulos fueron secados (utilizando un horno o equipo de fluidificación) hasta un nivel aceptable de humedad (<aproximadamente 3%). Se puede utilizar una balanza de humedad para determinar el contenido de agua, y se puede utilizar cromatologia gaseosa para solventes orgánicos. 6. El granulado seco fue pasado a través de un equipo de trituración adecuado por ejemplo, molino Co-Mill o Fitzpatrick) equipado con una malla de tamaño adecuado (por ejemplo, malla 20) . 7. La mezcla fue comprimida en tabletas de forma ovalada (peso neto: 100 mg) en una maquina adecuada para fabricar tabletas . Recubrimiento de la tableta de matriz La formulación de tableta de matriz descrita arriba fue cubierta con un recubrimiento de base y niveles diferentes de un recubrimiento de liberación retardada no entérica. Recubrimiento de Matriz Proceso de Recubrimiento 1. Las tabletas fueron cambiadas en una maquina de recubrimiento adecuada (por ejemplo, Glatt, Acelacota) . 2. La solución de recubrimiento de base fue rociada en las tabletas . 3. Cuando la cantidad requerida de solución de recubrimiento polimerica fue aplicada, las tabletas fueron secadas en la maquina de recubrimiento. 4. El recubrimiento de liberación retardada no entérico fue después rociado. 5. Cuando la cantidad requerida de solución polimerica de recubrimiento fue aplicada, las tabletas fueron secadas en la maquina de recubrimiento. Cuando fueron probadas en un aparato USP tipo II (aspas) a 37 °C y 50 rpm, el amortiguador pH 6.8, las tres formulaciones con recubrimientos diferentes resultaron en los siguientes perfiles de disolución cursivas in vitro que se presentan en la Tabla A. TABLA A EJEMPLO 2: FORMULACIÓN DE 5-ASA 5-aminosalicilato se formula en una tableta de matriz. Una formulación de tableta de matriz de 5-aminosalicilato y detalles de procesamiento se ofrecen abajo. Formulación de matriz.

* El grado Methocel puede ser cambiado o alternativamente puede ser un polímero adecuado de liberación controlada seleccionado dentro de la lista de ejemplos. PROCESOS - PROCESO DE GRANULACIÓN EN ESTADO HÚMEDO (Utilizando la formulación de matriz arriba) 1. Se pesan los ingredientes. 2. Se mezcla Cabosil y fosfato de calcio dibásico (por ejemplo, Planetario (Hobart) , Alto Corte (Diosna/Fielder) ) y se someten a tamizaje a través de malla 30. 3. A la mezcla de Cabosil/fosfato de calcio dibásico, se agregan Methocel y 5-ASA en un granulador Fielder. 4. La mezcla prosigue durante por lo menos un minuto y después se agrega agua purificada hasta lograr un punto final de granulación adecuado. 5. Los gránulos son secado (utilizando un horno o equipo de fluidificación) hasta un nivel aceptable de humedad (< aproximadamente 3%) . Se puede utilizar una báscula de humedad infrarroja para determinar el contenido de agua, y se puede utilizar un cromatógrafo de gas para solventes orgánicos. 6. El gránulado seco es pasado a través de un equipo de trituración adecuado (por ejemplo, molino Co-Mill o Fitzpatrick) equipado con un tamiz de tamaño adecuado (por ejemplo, malla 20) . 7. La mezcla es comprimida en tabletas de forma ovalada (peso neto: 100 mg) en una maquina formadora de tableta adecuada . EJEMPLO 3: FORMULACIÓN DE OLSALAZINA Olsalazina, es decir, ácido 5 , 5 ' -azo-bis-ácido salicilico es formulada, en una tableta de matriz. A continuación se proporcionan detalles de la formulación de tableta de matriz de olsalazina y del procesamiento. Formulación de Matriz I Ingredientes I (g/lote) 1 * El grado Methocel puede ser cambiado o alternativamente puede ser un polímero de liberación controlada adecuado seleccionado en la lista de ejemplos. PROCESOS - PROCESO DE GRANULACIÓN EN ESTADO HÚMEDO (Utilizando la formulación de matriz arriba) 1. Los ingredientes son pesados. 2. Se mezclan Cabosil y fosfato de calcio dibásico (por ejemplo, Planetario (Hobart) , Alto Corte ( Diosna/Fielder) ) y se tamiza a través de una malla 30. 3. A la mezcla de Cabosil/fosfato de calcio dibásico, se agrega Methocel y olsalazina en un granulador Fielder. 4. La mezcla prosigue durante por lo menos un minuto y después el agua purificada es agregada hasta lograr un punto final de granulación adecuado. 5. Los gránulos son secados (utilizando un horno o equipo de fluidificación) hasta un nivel aceptable de humedad (< aproximadamente 3%). Una balanza de humedad infrarroja puede utilizarse para determinar el contenido de agua, y se puede utilizar un cromatógrafo de gases para solventes orgánicos. 6. El granulador seco es pasado a través de un equipo de trituración adecuado (por ejemplo, molino Co-Mill o Fitzpatrick) equipado con un tamiz de tamaño adecuado (por ejemplo, malla 20) . 7. La mezcla es comprimida en tabletas de forma ovalada (peso neto: 100 mg) en la maquina para formar tabletas adecuadas. EJEMPLO 4: FORMULACIÓN DE BALZALAZIDA Balzalazida es formulada en la tableta de matriz. A continuación se presentan detalles de formulación de tableta de matriz de Balzalazida y procesamiento. Formulación de Matriz * El grado Methocel puede ser cambiado o alternativamente puede ser un polímero adecuado de liberación controlada seleccionado dentro de la lista de ejemplos. PROCESOS - PROCESO DE GRANULACIÓN EN ESTADO HÚMEDO (Utilizando la formulación de matriz arriba) 1. Se pesan os ingredientes. 2. Se mezclan Cabosil y fosfato de calcio dibásico (por ejemplo, Planetario (HOBART) , Alto Corte (Diosna/Fielder) ) se tamiza a través de malla 30. 3. A la mezcla de Cabosil/fosfato de calcio dibásico, se agregaron Methocel y Balzalasida en un granulador Fielder. 4. La mezcla prosigue durante por lo menos un minuto y después se agrega agua purificada hasta lograr un punto final de granulación adecuado. 5. Los gránulos son secados (utilizando un horno o equipo de fluidificación) hasta un nivel aceptable de humedad (< aproximadamente 3%) . Se puede utilizar una báscula de humedad infrarroja para determinar el contenido de agua, y se puede utilizar un cromatógrafo de gases para los solventes orgánicos . 6. El granulado seco es pasado a través de un equipo de trituración adecuado (por ejemplo, molino Co-Mill o Fitzpatrick) equipado con un tamiz de tamaño adecuado (por ejemplo, malla 20) . 7. La mezcla es comprimida en tabletas de forma ovalada (peso neto 100 mg) en una maquina adecuada para formar tabletas. EJEMPLO 5: RECUBRIMIENTO DE LOS EJEMPLOS 2-4 Las formulaciones de tableta de matriz descritas en los Ejemplos 2-4 son cubiertas por un recubrimiento de base y diferentes niveles de recubrimiento no entérico de liberación retardada para proporcionar un rango de perfiles de liberación . Recubrimiento de Matriz Proceso de Recubrimiento 1. Las tabletas son cargadas en una máquina adecuada para recubrir tabletas (por ejemplo, Glatt, Acelacota) . 2. La solución de recubrimiento de base es rociada en las tabletas . 3. Cuando la cantidad requerida de solución y recubrimiento de polímero es aplicada, las tabletas son secadas en la máquina de recubrimiento. 4. El recubrimiento de liberación retardada no entérico es después rociado. 5. Cuando la cantidad requerida de solución polimérica de recubrimiento es aplicada, las tabletas son secadas en la máquina de recubrimiento de tabletas. EJEMPLO 6: BIO-ESTUDIO Se diseño un estudio cruzado, aleatorizado, equilibrado, en cuatro periodos, cuatro tratamientos, de dosis única, en etiqueta abierta, con por lo menos un lavado de siete días entre cada dosis, y dicho estudio fue ejecutado para comparar y evaluar la bio-disponibilidad relativa de tres formulaciones de liberación modificada con una formulación de referencia de liberación inmediata. Formulaciones prototipicas de liberación modificada de 4-ASA fueron preparadas de conformidad con el Ejemplo 1. Además, se utilizó una solución de referencia que contenia una solución de liberación inmediata de 4-ASA, es decir, Tratamiento D.

Dieciséis voluntarios sanos fueron reclutados y recibieron dosis en por lo menos tres oportunidades y catorce sujetos terminaron el estudio y recibieron los cuatro tratamientos. Los voluntarios estuvieron en ayunas de alimentos y bebidas fuera de agua durante por lo menos 4 horas antes de la administración en cada periodo de tratamiento. No se permitió la ingesta de agua una hora antes y una hora después de la administración excepto 150 mi de agua al momento de la administración. Se obtuvieron muestras de sangre venosa a intervalos de tiempo regulares inmediatamente antes y 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 20, 24, 30, y 36 horas después de la administración con las formulaciones prototipicas del Ejemplo 1 (muestras de sangre fueron también recogidas después de la administración con la solución de referencia a 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, y 10 horas). Además, se tomaron muestras de orina antes de la administración, a intervalos de 2 horas hasta 8 horas, de 8 a 12 horas, y a intervalos de 12 horas hasta 36 horas. Se leyeron las concentraciones de 4-ASA y 4-ASA n-acetilado (es decir, el metabolito n-acetil-4-ASA) en plasma y orina a través de un método LC MS/MS validado que incorpora un método de extracción en fase sólida. Curvas individuales de concentración plasmática fueron construidas y parámetros farmacocinéticos individuales, medios y relativos fueron determinados incluyendo tmax, Cmax y AUC. Se estimó la recuperación total en orina de 4-ASA y del metabolito de 4-ASA n-acetilado. Con base en la recuperación en orina de 4-ASA y su metabolito que se presentan en la TABLA B, el porcentaje mayor de recuperación fue obtenido después de la administración de A a 67%. Esto fue ligeramente mayor que la recuperación posterior a la administración de la solución de referencia, es decir, Tratamiento D a 59%. Además, esto fue considerablemente mayor que la recuperación posterior a la administración B a 47% o a 35%. Es interesante observar que aun cuando la cantidad global en orina recuperada de la solución y de A no son muy diferentes, el porcentaje de fármaco recuperado como fármaco de origen, 4-ASA fue considerablemente más elevado en el caso de la solución de referencia (3%) en comparación con A (0.3%). Se recuperó solamente 0.1% del fármaco en forma de fármaco de origen, 4-ASA para las formulaciones B y C. TABLA B La bio-disponibilidad relativa plasmática de 4-ASA (con base a AUCo-t) de los tratamientos de prueba en comparación con la solución de referencia estuvo dentro de un rango de 20+9% (A) , 9+7% (B) , a 9+8% (C) . La Cmax plasmática de 4-ASA de los tratamientos de prueba fue 212+137 ng/mL (A), 46+22 ng/mL (B) y 42+23 ng/mL (C) en comparación con la solución de referencia 6661+2235 ng/mL. Los retardos de tiempo antes del tiempo correspondiente a la primera concentración medible (no-cero) de 4-ASA fueron 0.3+0.6h (A), 5.8+4.7h (B) y 1.5+5.4h (C) en comparación con la solución de referencia, 0.0+0. Oh. La mediana de tiempo para alcanzar las concentraciones plasmáticas tipo de 4-ASA fueron 3h (A) , llh (B) y 20h (C) en comparación con la solución de referencia 0.38h. Por consiguiente, se observó la exposición menor de los prototipos lo que se demostró con valores Cmax relativos notablemente inferiores, lo que se indica como un porcentaje de valor de la solución. Por ejemplo, el Cmax para A fue 3%, para B fue 0.7%, y para C fue 0.6%. La bio-disponibilidad relativa plasmática de n-acetil-4-ASA (con base en AUC0-t) de los tratamientos de prueba en comparación con la solución de referencia estuvo dentro de un rango de 97+25% (A), 72+33% (B) hasta 56+29% (C).Las Cmax plasmáticas de n-acetil-4-ASA de los tratamientos de prueba fueron 1074+474 ng/mL (A), 559+211 ng/mL (B) y 482+226 ng/mL (C) en comparación con la solución de referencia 6568+1882 ng/mL. Los retardos de tiempo antes del tiempo correspondiente a las primeras concentraciones medibles de n-acetil-4-ASA (no-cero) fueron 0.2+0.6h (A), 1.6+1.5h (B) y 5.1+3.8h (C) en comparación con la solución de referencia 0.0+0. Oh. La mediana de tiempo para alcanzar las concentraciones tipo plasmáticas de n-acetil-4-ASA fueron, 4h (A) , 16h (B) y 30h (C) en comparación con la solución de referencia 0.5h. La administración local a las células intestinales del colon fue sugerida por el tiempo de aparición y la magnitud del metabolito plasmático (es decir, n-acetil-4-ASA) . Este metabolito fue formado primariamente en la célula intestinal con la concentración particular de la enzima de metabolización en el colon. Por consiguiente, después de los retardos esperados inducidos por la forma de dosificación, los niveles de metabolito plasmático aparecieron. La administración selectiva al colon de los prototipos es sugerida por la proporción de recuperación en orina fetal entre metabolito y agente activo (es decir, entre n-acetil-4-ASA y 4-ASA) en este caso, la solución de control presenta una proporción de 2.3, pero los valores de proporción de los prototipos fueron diferentes. Por ejemplo, la proporción de los prototipos fueron 10.6 (A) ,20.5 (B) , y 16.9 (C) . EJEMPLO 7: TRATAMIENTO DE COLITIS ULCERATIVA CON 4-ASA DE LIBERACIÓN MODIFICADA Formulaciones de liberación modificada de conformidad con el Ejemplo 1 (B) se preparan. Pacientes son diagnosticados con colitis ulcerativa leve a moderada. Los pacientes son divididos en cinco grupos de tratamiento. Tres grupos de tratamiento reciben dosis diarias diferentes de 4-ASA sódico de Liberación Modificada, es decir, 1.0 g, 1.5 g o 2.0 g/dia. Además, el estudio incluye un grupo placebo y un grupo 5-ASA (Asacol 2.4 g/dia). Los pacientes son tratados durante 8 semanas. Los pacientes actualizan sus diarios diariamente y registran el número y la naturaleza de movimientos intestinales. El efecto de los tratamientos es evaluado mediante la evaluación de lo síntomas clínicos de sangre fecal, moco, y urgencia. Además, se efectúan evaluaciones sigmoidoscópicas y biopsias, y la eficacia del tratamiento es evaluada con base en la calificación de la evaluación sigmoidoscópica y el grado de inflamación histológica en muestras de biopsia rectal. La seguridad es evaluada con base en reportes espontáneos de efectos colaterales. EJEMPLO 9: TRATAMIENTO DE ENFERMEDAD DE CROHN CON 5-ASA DE LIBERACIÓN MODIFICADA Formulaciones de liberación modificada de conformidad con los Ejemplos 2 y 5(A) se preparan. Pacientes son diagnosticados con enfermedad de Crohn leve a moderada. Los pacientes son divididos en cinco grupos de tratamiento. Tres grupos de tratamiento reciben dosis diarias diferentes de 5-ASA de Liberación Modificada, es decir, 1.0 g, 1.5 g o 2.0 g/dia. Además el estudio incluye un estudio placebo y un grupo 5-ASA de referencia (Asacol 2.4 g/dia). Los pacientes son tratados durante 8 semanas. Los pacientes ponen al dia sus diarios diariamente y registran el número y la naturaleza de los movimientos intestinales. El efecto de los tratamientos es evaluado mediante la calificación de síntomas clínicos de sangre fecal, moco, y urgencia. Además, se efectúan una evaluación sigmoidoscópica y biopsias, y la eficiencia del tratamiento es evaluada con base en la calificación de la evaluación sigmoidoscópica y grado de inflamación histológica en muestras de biopsia rectal. La seguridad es evaluada con base en el reporte espontáneo de efectos colaterales. EJEMPLO 9: MANTENIMIENTO DE LA REMISIÓN DE COLITIS ULCERATIVA CON 5.5'-AZO-BIS-AMINOSALICILATO SÓDICO (OLSALAZINA) DE LIBERACIÓN MODIFICADA Formulaciones de liberación modificada de conformidad con los Ejemplos 3 y 5(B) se preparan. Pacientes diagnosticados con colitis ulcerativa leve a moderada y tratados exitosamente con olsalazina comercial (Dipentum) 1 g/día, son ingresados en el estudio. Los pacientes son divididos en tres grupos de tratamiento. Dos grupos de tratamiento reciben dosis diarias de 5,5'-azo-bis aminosalicilato sódico (olsalazina) -de Liberación Modificada, es decir 0.5 g o 1.0 g/dia. Además, el estudio incluye un grupo de referencia de olsalazina (por ejemplo, Dipentum 1.0 g/dia). Pacientes son tratados durantes hasta 6 meses. Los tratamientos son comparados con base en tasas de recidiva. Los pacientes actualizan diariamente sus diarios y registran el número y la naturaleza de movimientos intestinales. El mantenimiento de los tratamientos es evaluado mediante la calificación de síntomas clínico de sangre fecal, moco, y urgencia. Además, se efectúa evaluación sigmoidoscópica y biopsias, y la eficacia del tratamiento es evaluada con base en la calificación de la evaluación sigmoidoscópica y grado de inflamación histológica en muestras de biopsia rectal. La insidencia de diarrea observada con la formulación de liberación modificada en ambos niveles de dosis es inferior a la incidencia observada con la olsalazina de referencia (es decir, Dipentum) .

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1. Una composición farmacéutica para administración a un sujeto que requiere de ella, que comprende una dosis de un agente activo de aminosalicilato seleccionado entre ácido 4-aminosalicilico, ácido 5-aminosalicilico, y sales, ésteres y pro-fármacos farmacéuticamente aceptable de los mismos, y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde la composición presenta: (a) un perfil de liberación de fármaco independiente del pH aledaño y (b) un perfil de disolución, cuando se prueba con el aparato USP tipo I (aspa) a 37°C y 50 revoluciones por minuto, en amortiguador de pH 6.8 para la prueba: 1 hora: inferior o igual a aproximadamente 20% de fármaco liberado; 2 horas: inferior o igual a aproximadamente 35% de fármaco liberado; 3 horas: inferior o igual a aproximadamente 50% de fármaco liberado; 4 horas: inferior o igual a aproximadamente 60% de fármaco liberado; 6 horas: inferior o igual a aproximadamente 75% de fármaco liberado; y 12 horas: de a aproximadamente 25% a aproximadamente 100% de fármaco liberado; y al ser administrada, la composición presenta: (c) por lo menos una proporción seleccionada entre una recuperación total en orina o proporción plasmática total (AUC) entre el metabolito de la gente activo y el agente activo superior o igual a 10:1, y una proporción Cmax entre el metabolito del agente activo y el agente activo superior o igual a 5:1; y (d) de más que 30% a aproximadamente 100% de la dosis del agente activo es excretada en la orina como metabolito del agente activo y el agente activo. 2. La composición de conformidad con la reivindicación 1, en donde el perfil de disolución, cuando se prueba en un aparato USP tipo I (aspas) a una temperatura de 37°C y 50 revoluciones por minuto, en amortiguador de pH 6.8 para la prueba : 1 hora: inferior o igual a aproximadamente 10% de fármaco liberado; 2 horas: inferior o igual a aproximadamente 20% de fármaco liberado; 3 horas: inferior o igual a aproximadamente 30% de fármaco liberado; 4 horas: inferior o igual a aproximadamente 40% de fármaco liberado; 6 horas: inferior o igual a aproximadamente 50% de fármaco liberado; y 12 horas: de a aproximadamente 25% a aproximadamente 100% de fármaco liberado. 3. La composición de conformidad con la reivindicación 1, en donde el perfil de disolución, cuando se prueba en un aparato USP tipo I (aspas) a 37°C y 50 revoluciones por minuto, en amortiguador de pH 6.8 para la prueba: 1 hora: inferior o igual a aproximadamente 5% de fármaco liberado; 2 horas: inferior o igual a aproximadamente 10% de fármaco liberado; 3 horas: de aproximadamente 5% a aproximadamente 30% de fármaco liberado; 4 horas: de aproximadamente 10% a aproximadamente 40% de fármaco liberado; 6 horas: de aproximadamente 20% a aproximadamente 50% de fármaco liberado; y 12 horas: de aproximadamente 40% a aproximadamente 100% de fármaco liberado. 4. La composición de conformidad con la reivindicación 1, en donde la composición comprende un núcleo de liberación instantánea y una membrana semi-permeable . 5. La composición de conformidad con la reivindicación 1, en donde la composición comprende un núcleo de matriz de liberación modificada y una membrana semi-permeable. 6. La composición de conformidad con la reivindicación 1, en donde el aminosalicilato y/o ácido salicilico es ácido 4-aminosalicilico o una sal farmacéutica del mismo. 7. La composición de conformidad con la reivindicación 6, en donde el ácido 4-aminosalicilico es 4-aminosalicilato de sodio . 8. La composición de conformidad con la reivindicación 1, en donde el agente activo de aminosalicilato se selecciona entre olsalazina (ácido 5,5'-azo-bis salicilico), balsalazida, ácido 4,5'-azo-bis salicilico, ácido 4,4'-azo-bis salicilico, y sales farmacéuticamente aceptables de los mimos. 9. La composición de conformidad con la reivindicación 1, en donde el por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable se selecciona entre vehículos, rellenadores, extendedores, aglomerantes, humectantes, agentes de desintegración, agentes de retardo de solución, aceleradores de absorción, agentes humectantes, absorbentes, lubricantes, estabilizadores, agentes colorantes, agentes amortiguadores, agentes de disposición, conservadores, ácidos orgánicos, y bases orgánicas. 10. La composición de conformidad con la reivindicación 1, en donde la proporción de recuperación total en orina entre el metabolito del agente activo y el agente activo es mayor que 20:1. 11. La composición de conformidad con la reivindicación 1, en donde la proporción de recuperación total en orina entre el metabolito del agente activo y el agente activo es mayor que 100:1. 12. La composición de conformidad con la reivindicación 1, en donde la proporción Cmax entre el metabolito del agente activo y el agente activo es superior o igual a 10:1. 13. La composición de conformidad con la reivindicación 1, en donde la dosis del agente activo de aminosalicilato está dentro de un rango de 100 mg a 8000 mg. 14. La composición de conformidad con la reivindicación 1, en donde la dosis se selecciona entre dosificaciones únicas y dosificaciones divididas. 15. Un método para el tratamiento de enfermedad intestinal inflamatoria que comprende la administración a un sujeto que lo requiere de una cantidad efectiva de una composición farmacéutica que comprende una dosis de un agente activo de aminosalicilato seleccionado entre ácido 4-aminosalicilico, ácido 5-aminosalicilico, y sales ésteres y pro-fármacos, farmacéuticamente aceptables de los mismos, y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable en donde la composición presenta: (a) un perfil de liberación de fármaco que es independiente del pH aledaño y (b) un perfil de disolución, cuando se prueba en un aparato USP tipo I (aspas) a una temperatura de 37°C y 50 revoluciones por minuto, en amortiguador de pH 6.8 para la prueba: 1 hora: inferior o igual a aproximadamente 20% de fármaco liberado; 2 horas: inferior o igual a aproximadamente 35% de fármaco liberado; 3 horas: inferior o igual a aproximadamente 50% de fármaco liberado; 4 horas: inferior o igual a aproximadamente 60% de fármaco liberado; 6 horas: inferior o igual a aproximadamente 75% de fármaco liberado; y 12 horas: de a aproximadamente 25% a aproximadamente 100% de fármaco liberado; y en donde al ser administrada, la composición presenta: (c) por lo menos una proporción seleccionada entre una recuperación total entre una recuperación total en orina o una proporción plasmática total (AUC) entre metabolito del agente activo y el agente activo superior o igual a 10:1 y una proporción Cmax entre metabolito del agente activo y el agente activo superior o igual 5:1; y (d) de más del 30% hasta aproximadamente el 100% de la dosis del agente activo excretada en la orina como metabolito del agente activo y el agente activo. 16. El método de conformidad con la reivindicación 15, en donde la composición farmacéutica se administra en una formulación de liberación modificada. 17. El método de conformidad con la reivindicación 15, en donde la formulación de liberación modificada presenta un perfil de liberación con propiedades seleccionadas entre liberación retardada y liberación extendida. 18. El método de conformidad con la reivindicación 15, en donde la dosis del agente activo de aminosalicilato está dentro de un rango de 100 mg a 8000 mg. 19. El método de conformidad con la reivindicación 15, en donde la dosis se selecciona entre dosificaciones individuales y dosificaciones divididas.