MX2008010467A - Inhibidores de carboxilasa acetil-coa (acc) novedosos y su uso en diabetes, obesidad y sindrome metabolico - Google Patents

Inhibidores de carboxilasa acetil-coa (acc) novedosos y su uso en diabetes, obesidad y sindrome metabolico

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MX2008010467A
MX2008010467A MXMX/A/2008/010467A MX2008010467A MX2008010467A MX 2008010467 A MX2008010467 A MX 2008010467A MX 2008010467 A MX2008010467 A MX 2008010467A MX 2008010467 A MX2008010467 A MX 2008010467A
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Sham Hing
Weitzberg Moshe
Zhang Tianyuan
Gui Gu Yu
Xu Xiangdong
F Clark Richard
Li Qun
M Hansen Todd
A Beutel Bruce
S Camp Heidi
Wang Xiaojun
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Abbott Laboratories
A Beutel Bruce
S Camp Heidi
F Clark Richard
Gui Gu Yu
M Hansen Todd
Li Qun
Sham Hing
Wang Xiaojun
Weitzberg Moshe
Xu Xiangdong
Zhang Tianyuan
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Abstract

La presente invención se dirige a compuestos de la fórmula (I), en donde R1 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, cicloalquilo, alquilo y haloalquilo;Y es seleccionado del grupo que consiste en -(CR4aR4b)m, -C(O)-, -O-, -N(H)-, -N(alquil)- y -S-;en donde m es 1 , 2ó3;Ar3 es un fenilo o heteroarilo monocíclico;en donde Ar3 es sustituido con 1, 2ó3ó4 sustituyentes. Ar1 es seleccionado del grupo que consiste en fenilo y un heteroarilo monocíclico de cinco o seis miembros;Ar2 es un heteroarilo de monocíclico de cinco miembros, en donde cada Ar2 es no sustituido o sustituido independientemente con 1ó2 sustituyentes seleccionado del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, halógeno, -CN, -NO2, hidroxi, alcoxi, -NH2, -N(H)(alquil), -N(alquil)2, -C(O)OH, - C(O)Oalquilo, -C(O)H, -C(O)alquilo, y haloalquilo;Z es seleccionado del grupo que consiste en ORga, -alquilenil-ORga, -NR6R9b y -alquilenil-NR6R9b los cuales inhiben carboxilasa de acetil-CoA (ACC) y sonútiles para la prevención o tratamiento de síndrome metabólico, diabetes tipo U, obesidad, aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares en humanos.

Description

INHIBIDORES DE CARBOXILASA ACETIL-CoA (ACO NOVEDOSOS Y SU USO EN DIABETES. OBESIDAD Y SÍNDROME METABÓLICO Sección de Referencia Cruzada con Solicitudes Relacionadas La presente solicitud reclama el beneficio de la prioridad de la Solicitud Provisional Norteamericana Serie No. 60/773,436, la cual se presentó el 15 de febrero del 2006, y está incorporada a la presente invención como referencia. Campo de la Invención La presente invención se refiere a compuestos que inhiben carboxilasa de acetil-CoA (ACC) y son útiles para la prevención o tratamiento de enfermedades incluyendo, pero sin limitarse a, síndrome metabólico, diabetes tipo 2, obesidad, aterosclerosis, y enfermedades cardiovasculares en mamíferos. Antecedentes de la Invención La incidencia de la diabetes tipo 2 ha incrementado dramáticamente con respecto a la década pasada. Esta epidemia se atribuye en gran parte a la proliferación de factores de riesgo clave, los cuales incluyen un estilo de vida sedentario, una dieta alta en grasas, la obesidad y el cambio demográfico a una población con mayor edad. Esta es una evidencia amplia que indica que la obesidad abdominal incrementada y la inactividad física contribuyen en forma significativa el desarrollo de diabetes tipo 2 (Turkoglu C, Duman BS, Gunay D, Cagatay P, Ozcan R, Buyukdevrim AS: Efecto de obesidad abdominal en resistencia a insulina y los componentes del síndrome metabólico: evidencia que soporta la obesidad como característica central. Obes Surg 2003; 13: 699-705 Steyn NP, Mann 1, Bennett PH, Temple N, Zimmet P, Tuomilehto J, Lindstrom 1, Louheranta A: Dieta, nutrición y prevención de diabetes tipo 2 Public Health Nutr 2004; 7: 147-65). En el nivel celular, un incremento en el almacenamiento de grasa ectópica en tejidos no adiposos, tal como el músculo, hígado y páncreas es un anticipador fuerte del desarrollo de resistencia a insulina y a diabetes tipo 2 (Hulver MW, Berggren JR, Cortright RN, Dudek RW, Thompson RP, Pories WJ, MacDonald KG, Cline GW, Shulman Gl, Dohm GL, Houmard JA: Metabolismo de lípido de músculo esqueletal con obesidad. Am J Physiol Endocrino! Metab 2003; 284: E741-7 Sinha R, Dufour S, Petersen KF, LeBon V, Enoksson S, Ma YZ, Savoye M, Rothman DL, Shulman Gl, Caprio S: Evaluación de contenido de triglicérido músculo esqueletal mediante espectroscopia de resonancia magnética nuclear 1H en adolescentes delgados y obesos: relaciones con sensibilidad a insulina, grasa corporal total y adiposidad central. Diabetes 2002; 51:1022-7). El mecanismo preciso de cómo el contenido de lípidos intracelular incrementado exacerba la sensibilidad de insulina a todo el cuerpo no está claro actualmente, pero ha sido postulado que los acil-CoAs de grasa, de cadena larga incrementados, cerámida o diacilglicerol, cuyos contenidos son proporcionales a la acumulación de triglicéridos intra-miocelulares, antagoniza con las acciones metabólicas de insulina, reduce la captación de glucosa muscular e inhibe la producción de mucosa hepática (Sinha R, Dufour S, Petersen KF, LeBon V, Enoksson S, Ma YZ, Savoye M, Rothman DL, Shulman Gl, Caprio S: Evaluación de triglicérido de músculo esqueletal mediante espectroscopia de resonancias magnética nuclear 1H en adolescentes delgados y obesos: relación con sensibilidad a insulina, grasa corporal total y adiposidad central Diabetes 2002; 51:1022-7 Friedman J: Grasa en lugares erróneos: Nature 2002; 415: 268-9). Ya que el músculo es el sitio principal de la acción metabólica de insulina, el desarrollo de resistencia a insulina en músculos, justo con resistencia a insulina en el hígado, están por lo tanto enlazados en forma inherente al desarrolló de resistencia a insulina en todo el cuerpo. Con el objeto de incrementar la oxidación de grasa en los músculos y en el hígado, y por lo tanto, limitar la concentración de LCFACoA, tenemos como objeto inhibir la actividad de la carboxilasa Acetil CoA (ACC), la cual cataliza la producción de malonil-CoA de acetil-CoA. Malonil-CoA es un substrato intermediario que juega un papel importante en el metabolismo de ácido graso general: Malonil-CoA es utilizado por la sintasa de ácido graso por la lipogénesis de novo, y también actúa como un potente inhibidor alostérico de palmitoiltransferasa de carnitina 1 (CPT1), una proteína de membrana mitocondrial que transborda los CoAs de acilo de grasa de cadena larga en el mitocondrio, en donde se oxidan (Rudeiman N, Prentki M: cinasa AMP y malonil-CoA: dirigidos para la terapia de síndrome metabólico. Nat Rev Drug Discov 2004; 3: 340-51). Un inhibidor de molécula pequeña de ACC, puede limitar la síntesis de lípidos de novo, des-inhibir CPTI e incrementar subsecuentemente la oxidación de grasa. En roedores y en humanos, existen dos isoformas conocidas de ACC que son codificadas por distintos genes y comparten aproximadamente el 70% de identidad de aminoácidos. ACC1, que codifica una proteína 265 KD, es altamente expresada en el citosol de tejidos lipogénicos tal como hígado y adiposa, mientras que la proteína ACC2 280 KD se expresa preferentemente en tejidos oxidativos, músculo esqueletal y corazón (Mao J, Chirala SS, Wakil SJ: Gen de carboxilasa 1 de acetil-CoA humano: presencia de tres promotores y heterogeneidad en la región de mARN no traducida 5'. Proc Nati Acad Sci E.U.A. 2003; 100: 7515-20 Abu-Elheiga L, Almarza-Ortega DB, Baldini A, Wakil SJ: Carboxilasa 2 de acetil-CoA humana. Clonación molecular, caracterización, mapeo cromosomal y evidencia de dosis o formas J Biol Chem 1997; 272:10669-77), ACC2 tiene un N-término de 114 aminoácidos único con un dominio de membrana putativo (TM), el cual se considera el responsable de la dirección mitocondrial (Abu-Elheiga L, Brinkley WR, Zhong L, Chirala SS, Woldegiorgis G, Wakil SJ: La localización subcelular de carboxilasa de acetil-CoA 2. Proc Nati Acad Sci E.U.A. 2000; 97: 1444-9). Con base en la distribución de tejido y localización subcelular de estas dosis o formas, la hipótesis actual en cuanto a un grupo distinto de Malonil-CoA producido mediante ACC1, se convierte preferentemente en ácidos grasos mediante sintasa de ácido graso, en tanto que otro grupo de Malonil-CoA sintetizado principalmente mediante ACC2, se presume localizado en mitocondria cercana, se implica en la inhibición de CPT1 (Abu-Elheiga L, Brinkley WR, Zhong L, Chirala SS, Woldegiorgis G, Wakil SJ: La localización subcelular de carboxilasa 2 de acetil-CoA. Proc Nati Acad Sci E.U.A. 2000; 97: 1444-9). Por consiguiente, la inhibición de ACC1 reduce la síntesis de ácido graso y es benéfica para utilizarse en tratar enfermedades tales como síndrome metabólico. Los estudios genéticos han demostrado que los ratones de eliminación ACC2 son saludables y fértiles con un fenotipo metabólico favorable, oxidación de ácido graso incrementado, termogénesis incrementada, contenido TG hepático reducido y la subsecuente disminución en el peso corporal, a pesar de incremento en la ingesta de alimentos en comparación con sus consorte de cría (Abu-Elheiga L, Matzuk MM, Abo-Hashema KA, Wakil SJ: Oxidación continúa de ácido graso y almacenamiento de grasa reducida en ratones que carece de carboxilasa 2 de acetil-CoA. Science 2001; 291: 2613-6). Además, estos ratones son resistentes con obesidad inducida con dieta con alto contenido de grasa y resistencia a insulina (Abu-Elheiga L, Oh W, Kordari P, Wakil SJ: Ratones mutantes de carboxilasa 2 de acetil-CoA, son protegidos contra obesidad y diabetes inducida mediante dietas con alto contenido de grasa/alto contenido de carbohidrato. Proc Nati Acad Sci E.U.A. 2003; 100: 10207-12). Asimismo, recientemente se demostró que los efectos de leptina y adiponectina, citocinas secretadas de tejido adiposo, para incrementar la oxidación de ácido graso se deben al menos en parte a la inhibición de ACC en el hígado y músculo esqueletal (Yamauchi T, Kamon J, Waki H, Terauchi Y, Kubota N, Hará K, Morí Y, Ide T, Murakami K, Tsuboyama-Kasaoka N, Ezaki O, Akanuma Y, Gavrilova O, Vinson C, Reitman ML, Kagechika H, Shudo K, Yoda M, Nakano Y, Tobe K, Nagai R, Kimura S, Tomita M, Froguel P, Kadowaki T: La adiponectina de hormona derivada de grasa invierte la resistencia a insulina asociada tanto con lipoatrofia como obesidad. Nat Med 2001; 7: 941-6). Tomados juntos, estos datos soporten que el descubrimiento de inhibidores de molécula pequeña de ACC2 pueden proporcionar un perfil metabólico favorable contra pacientes diabéticos tipo 2 inducidos por obesidad. Además, la inhibición doble de ACC1 y ACC2 puede proporcionar el perfil necesario para demostrar el beneficio para pacientes que exhiben condiciones de síndrome metabólico. Breve Descripción de la Invención La presente invención se dirige a compuestos de la fórmula (I), o una sal, profármaco, sal de un profármaco o combinación farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde Ri es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, cicloalquilo, alquilo y haloalquilo; Y es seleccionado del grupo que consiste en -(CR4aR4b)m-, -C(O)-, -O-, -N(H)-, -N(alquil)- y -S-; en donde m es 1 , 2 ó 3; cada uno de R4a, R4b, en cada surgimiento, es seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, y haloalquilo cuando m es 1 , 2 ó 3; como alternativa, R4a y R4b junto con el átomo al cual están adheridos forman un anillo de cicloalquilo o heterociclo monocíclico en donde m es 1 ; Ar3 es un fenilo o heteroarilo monocíclico; en donde Ar3 es sustituido con 1 , 2 ó 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, -CN, -N02, halógeno, -OR5, -0-N = CH(R2), -OC(0)R2, -OC(0)N(R3)(R5), -OC(0)OR2, -OS(0)2R5, -SR2. -S(0)R2, -S(0)2R5, -S(0)2OR5, -S(0)2N(R3)(R5), -C(0)R5, -C(0)N(R3)(R5), -C(0)OR5, -C(0)N(R3)(R5), -N(R3)(R5), -N(H)-N = CH(R2), -N(R3)C(0)R2, -N(R3)C(0)OR5) -N(R3)S(0)2R5, N(R3)C(0)N(R3)(R5), -N(R3)S(0)2N(R3)(R5), -R8, haloalquilo, cianoalquilo, nitroalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, -alquilenil-OC(0)R2, -alquilenil- OC(0)N(R3)(R5), -alquilenil-OC(0)OR5, -alquilenil-OS(0)2R5, -alquilenil-SR2, -alquilenil-S(0)R2, -alquilenil-S(0)2R5l alquilenil-S(0)2OR5, -alquilenil-S(0)2N(R3)(R5), -alquilenil-C(0)R5, -alquMenil-C(0)N(R3)(R5), -alquilenil-C(0)OR5, alquilenil-C(0)N(R3)(R5), -alquilenil-N(R3)(R5), -alquilenil-N(R3)C(0)R3, -alquilenil-N(R3)C(0)OR5, -alquilenil- N(R3)S(0)2R5, -alquilenil-N(R3)C(0)N(R3)(Rs), -alquilenil-N(R3)S(0)2N(R3)(R5), y -alquilenil-Rs; R2, en cada surgimiento, es seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, haloalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, -R8, y -alquilenil-R8; R3, en cada surgimiento, es seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilalquilo, haloalquilo, y heteroarilalquilo; R5, en cada surgimiento, es seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, haloalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, - R8, y -alqu¡lenil-R8; Ari es seleccionado del grupo que consiste en fenilo y un heteroarilo monocíclico de cinco o seis miembros; Ar2 es un heteroarilo de monocíclico de cinco miembros, en donde cada Ar2 es no sustituido o sustituido independientemente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionado del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, halógeno, -CN, -N02, hidroxi, alcoxi, -NH2, -N(H)(alquil), -N(alquil)2, -C(0)OH, -C(0)Oalquilo, -C(0)H, -C(0)alquilo, y haloalquilo; Z es seleccionado del grupo que consiste en -OR9a, -alquilenil-OR9a, -NR6R9b y -alquilenil-NR6R9b; R6, en cada surgimiento, es seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y haloalquilo; R9a, en cada surgimiento, es seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, haloalquilo, R8, -C(O)OR10, -S(O)2R10, -C(0)NR7Rn, -S(0)2NR7Rii, -C(0)Rio, -alquilenil-OR10, -alquilenil-NR7Rn, -alquilen i l-N(R7)C(O)OR10, -alquilenil-N(R7)C(O)R 0, -alquilenil-C(0)ORio, -alquilenil-S(O)2Ri0, -alquilenil-S(0)2NR7Rn , alquilenil-C(0)NR7Rn, -alquilenil-C(O)R10, y -a l q u i I e n i I - R8 , R9b, en cada surgimiento, es seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, R8, -C( = NH)NH2, -C(O)OR10, -S(O)2R10, -C(0)NR7R12l -C(0)ONH2, -S(0)2NR7R12, -C(O)R10, C(O)CH2C(O)R10, haloalquilo, -alquilenil-OR10 -alquilenil-NR7R12, -alquilenil-N(R7)C(O)ORi0, -alquilenil-N(R7)C(O)R10, -alquilenil-C(0)ORio, -alquilenil-S(0)2Rio> -alquilenil- S(0)2NR7R12, -alquilenil-C(0)NR7R12, -alquilenil-C(O)R10 y -alquilenil-Re, R7, en cada surgimiento, es seleccionado cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y haloalquilo; R-io, en cada surgimiento, es seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, cianoalquilo, haloalquilo, -R8, y alquilenil-R8; Rii , en cada surgimiento, es seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, alcoxialquilo, cianoalquilo, haloalquilo, -R8, y - alquilo en y -alquilenil-R8; R12, en cada surgimiento, es seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, -R8, alcoxialquilo, cianoalquilo, haloalquilo, -alquilenil-C(0)NH2, -alquilenil-C(0)N(H)(alquil), -alquilenil-C(0)N(alquil)2l -alquilenil-N(H)C(0)Oalquilo, alquilenil-N(alquil)C(0)Oalquilo, y -alquilenil-R8; y R8, en cada surgimiento, es seleccionado independientemente del grupo que consiste en arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo; y el fenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, porción de arilo del arilalquilo, y la porción de heteroarilo del heteroarilalquilo representados por r R3 y R8, son sustituidos o no sustituidos cada uno independientemente con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, -CN, -N02, halógeno, etilenodioxi, metilenodioxi, oxo, -OR3, -OC(0)R3, -OC(0)OR3, -OS(0)2R3, -S(alquil), -S(0)alquilo, -S(0)2alquilo, -S(0)2OR3, -S(0)2NRaRb, -C(0)Ra, -C(0)NRaRb, -C(Ó)OR3, -C(0)NRaRb, -NRaRb, -NORa, -N(Rb)C(0)Ra, -N(Rb)C(0)OR3, -N(Rb)S(0)2Ra, -N(Rb)C(0)NRaRb, -N(Rb)S(0)2NRARb, haloalquilo, cianoalquilo, nitroalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, -alquilenil-OC(0)Ra, -alquilenil-OC(0)ORa, -alquilenil- OS(0)2alquilo, -alquilenil-S(alquil), -alquilenil-S(0)alquilo, alquilenil-S(0)2alquilo, -alquilenil-S(0)2ORa, -alquilenil-S(0)2NRaRb, -alquilenil-C(0)Ra, -alquilenil-C(0)N RaRb, alquilenil-C(0)ORa, -alquilenil-C(0)NRaRb, -alquilenil-NRaRb, -alquilenil-N(Rb)(C(0)Ra, -alquilenil-N(Rb)C(0)ORa, -alquilenil-N(Rb)S(0)2Ra, -alquilenil-N(Rb)C(0)NRaRb, y -alquilenil-N(Rb)S(0)2NRaRb; en donde Ra en cada surgimiento es seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo y haloalquilo, y Rb en cada surgimiento es seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo. La presente invención también se dirige hacia composiciones farmacéuticas incluyen los compuestos de la presente invención. Dichas composiciones se puede administrar de acuerdo con métodos de la presente invención, normalmente como parte de un régimen terapéutico para el tratamiento o prevención de condiciones y trastornos relacionados con ACC. Otro aspecto de la presente invención se refiere a un método para inhibir la actividad ACC. El método es útil para tratar, o prevenir condiciones o trastornos relacionados con ACC en mamíferos. Más particularmente, el método es útil para tratar o prevenir condiciones y trastornos relacionados son síndromes metabólico, diabetes tipo 2, obesidad, aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares en mamíferos. Por consiguiente, los compuestos y composiciones de la presente invención son útiles como un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad modulada mediante ACC. Además, la presente invención proporciona procesos para elaborar los compuestos de la misma. Descripción Detallada de la Invención Para una variable que ocurre más de una vez en cualquier sustituyente o en el compuesto de la presente invención o cualesquiera de la fórmula de la misma, su definición en cada surgimiento es independiente de su definición en cada otro surgimiento. Las combinaciones de sustituyentes son permisibles únicamente si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables. Los compuestos estables son compuestos, los cuales pueden ser aislados en un grado de pureza útil a partir de la mezcla de reacción. Ciertos términos tal como se utiliza en la presente especificación, están proyectados para referirse a las siguientes definiciones, tal como se describe a continuación. El término "alcoxi" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención, adjunto a la porción molecular de origen a través de un átomo de oxígeno. Los ejemplos representativos de alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, íer-butoxi, pentiloxi, y hexiloxi. El término "alcoxialquilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención, en el cual se reemplazan uno o dos átomos de nitrógeno mediante grupos alcoxi tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de alcoxialquilo incluyen, pero no se limitan a, metoximetilo y etoximetilo. El término "alquilo" tal corpo se utiliza en la presente invención, significa un hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contiene de 1 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo (2-metilpropil), íer-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, y n-decilo.
El término "Ci-C6 alquilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. El término alquilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contiene de 1 a 9 átomos de carbono. El término "alquenilo" tal como se utiliza en la presente invención, un grupo divalente derivado de un hidrocarburo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, Los ejemplos representativos de alquilenilo incluyen, pero no se limitan a, -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, - C H 2 C H 2 C H 2 C H 2 - , - C H 2 C H 2 C H 2 C H 2 C H 2 - y -CH2CH(CH3)CH2-- El término "arilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa fenilo o un arilo bicíclico El arilo bicíclico es naftilo, o un fenilo fusionado a un cicloalquilo monocíclico, o un fenilo fusionado a un cicloalquenilo monocíclico. El fenilo y los grupos arilo bicíclicos de la presente invención son no sustituidos o sustituidos. El arilo bicíclico se adhiere a la porción molecular de origen a través de cualquier átomo de carbono contenido dentro del arilo bicíclico. Los ejemplos representativos de los grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, dihidroindenilo, indenilo, naftilo, dihidronaftalenilo, y 5,6,7,8-tetrahidronaftalenilo. El término "ciano" tal como se utiliza en la presente invención, significa -CN.
El término "cianoalquilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención, en donde uno o dos átomos de nitrógeno son reemplazados por ciano Los ejemplos representativos de cianoalquilo incluyen, pero no se limitan a, 1 -metil- -cianoetilo y cianoetilo. El término "cicloalquilo" o "cicloalcano" tal como se utiliza en la presente invención, significa un cicloalquilo monocíclico o bicíclico. El cicloalquilo monocíclico tiene tres a ocho átomos de carbono, cero heleroátomos y cero enlaces dobles. El cicloalquilo monocíclico puede adherirse a la porción molecular de origen a través de cualquier átomo sustituible contenido dentro del cicloalquilo monocíclico. Los ejemplos de cicloalquilo monocíclico incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclo-octilo. El cicloalquilo bicíclico es un cicloalquilo monocíclico fusionado a un cicloalquilo monocíclico. El cicloalquilo bicíclico puede ser adherido a la porción molecular de origen a través de cualquier átomo sustituido contenido dentro del cicloalquilo bicíclico. Los grupos cicloalquilo monocíclico y bicíclicos de la presente invención pueden ser no sustituidos o sustituidos. El término "cicloalquenilo" o "cicloalqueno" tal como se utiliza en la presente invención, significa un sistema de anillo de hidrocarburo monocíclico o bicíclico. El cicloalquenilo monocíclico tiene cuatro, cinco, seis, siete u ocho átomos de carbono y cero heteroátomos. Los sistema de anillo de cuatro miembros tienen un enlace doble, los sistemas de anillo de cinco a seis miembros tienen uno o dos enlaces doble, y los sistemas de anillo de siete u ocho miembros tienen uno, dos o tres enlace dobles. El cicloalquenilo monocíclico puede ser adherido a la porción molecular de origen a través de cualquier átomo sustituible contenido dentro del cicloalquenilo monocíclico. Los ejemplos representativos de grupos cicloalquenilo monocíclicos incluyen pero no se limitan a, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclo-octenilo. El cicloalquenilo bicíclico es un cicloalquenilo monocíclico fusionado a un grupo cicloalquilo monocíclico, o un cicloalquenilo monocíclico fusionado a un grupo cicloalquenilo monocíclico. El cicloalquenilo bicíclico puede ser adherido a la porción molecular de origen a través de cualquier átomo sustituible contenido dentro del cicloalquenilo bicíclico. Los ejemplos representativos de los grupos cicloalquenilo bicíclicos incluyen pero no se limitan a, 4,5,6,7-tetrahidro-3aH-indeno, octahidronaftalenilo y 1 ,6-dihidro-pentaleno. Los grupos cicloalquenilo monocíclico y bicíclicos de la presente invención pueden ser no sustituidos o sustituidos. El término "etilenodioxi" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo -0-(CH2)2-0- en donde los átomos de oxígeno del grupo etilenodioxi se adhieren a dos átomos de carbono adyacentes de la porción molecular de origen, forman un anillo de seis miembros con la porción molecular de origen. El término "halo" o "halógeno" tal como se utiliza en la presente invención, significa -Cl, -Br, -I o -F. El término "haloalcoxi" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo alcoxi, tal como se define en la presente invención, en donde uno, dos, tres o cuatro átomos de hidrógeno son reemplazados por halógeno. Los ejemplos representativos de haloalcoxi incluyen, pero no se limitan a, clorometoxi, 2-fluoroetoxi, trifluorometoxi, 2-cloro-3-fluoropentiloxi , y pentafluoroetoxi. El término "haloalcoxialquilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo haloalcoxi, tal como se define en la presente invención, adjunto a la porción de origen a través de un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención. El término "haloalquilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención, en donde uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis átomos de hidrógeno son reemplazados por halógeno. Los ejemplos representativos de haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, clorometilo, 2-fluoroetilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, y 2-cloro-3-fluoropentilo. El término "heterociclo" o "heterocíclico" tal como se utiliza en la presente invención, significa un heterociclo monocíclico o un heterociclo bicíclico. El heterociclo monocíclico es un anillo de tres, cuatro, cinco, seis o siete miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado independientemente del grupo que consiste en O, N, y S. Los anillo de tres- o cuatro miembros contienen cero o un enlace doble, y un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, N y S. El anillo de cinco miembros contiene cero o un enlace doble y uno, dos o tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S. El anillo de seis miembros contiene cero, cero o dos enlaces dobles y uno, dos o tres heteroátomos seleccionado del grupo que consiste en O, N y S. El anillo de siete miembros contiene cero, uno, dos, o tres enlaces dobles y uno, dos o tres heteroátomos seleccionado del grupo que consiste en O, N y S. El heterociclo monocíclico se conecta a la porción molecular de origen a través de cualquier átomo de carbono o cualquier átomo de nitrógeno contenido dentro del heterociclo monocíclico. Los ejemplos representativos de heterociclo monocíclicos incluyen, pero no se limitan a, azetidinilo, azepanilo, aziridinilo, diazepanilo, 1 ,3-dioxanilo, 1 ,3-dioxolanilo, 1 ,3-ditiolanilo, 1 ,3-ditianilo, iniidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolinilo, isotiazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, oxadiazolinilo, oxadiazolidinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, piranilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotienilo, tiadiazolinilo, tiadiazolidinilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, tiomorfolinilo, 1 , 1 -dioxidotiomorfolinilo (sulfona de tiomorfolino), tiopiranilo, y tritianilo. El heterociclo bicíclico es un heterociclo monocíclico fusionado en grupo fenilo, o un heterociclo monocíclico fusionado a un cicloalquilo monocíclico, o un heterociclo monocíclico fusionado a un cicloalquenilo monocíclico, a un heterociclo monocíclico fusionado a un heterociclo monocíclico, o un heterociclo monocíclico fusionado a un heteroarilo monocíclico. El heterociclo bicíclico se conecta a la porción molecular de origen a través de cualquier átomo de carbono o cualquier átomo de nitrógeno contenido dentro del heterociclo bicíclico. Los ejemplos representativos de heterociclo bicíclico incluyen, pero no se limitan a, 1,3-benzoditiolilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2,3-dihidrobenzotienilo, 2,3-dihidro-1 H-indolilo, 2,3-dihidroisoindol-2-ilo, 2,3-dih¡droisoindol-3-ilo, 1,3-dioxo-1H-isoindolilo, 2-(trifluorometil)-5,6-dihidroimidazo-[1,2-a]pirazin-7(8H)-ilo, 1 -acetil-2,3-dihidro-1 H-indol-6-ilo, 3-(tr¡fluorometil)-5,6-dihidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo, y 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo. El heterociclo monocíclico y bicíclico de la presente invención puede ser sustituido o no sustituido. El término "heteroarilo" tal como se utiliza en la presente invención, un heteroarilo monocíclico o un heteroarilo bicíclico. El heteroarilo monocíclico es un anillo de seis o cinco miembros con dos enlaces dobles y al menos un heteroátomo seleccionado de oxígeno, azufre o nitrógeno. El anillo de cinco miembros consiste en un heteroatomo seleccionado de un átomo de azufre, nitrógeno u oxígeno; o dos, tres o cuatro átomos de nitrógeno; un átomo de nitrógeno junto con otros heteroátomos seleccionados de oxígeno o azufre, o dos átomos de nitrógeno junto con otro heteroátomo seleccionado de oxígeno o azufre. El anillo de seis miembros consiste en tres enlaces dobles, y uno, dos, tres o cuatro átomos de nitrógeno. El heteroarilo monocíclico se conecta a la porción molecular de origen a través de cualquier átomo sustituible contenido dentro del heteroarilo monocíclico. Los ejemplos representativos de heteroarilo monocíclicos incluyen, pero no se limitan a, furanilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, oxazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, pirrolilo, tetrazolilo, 1 ,3,4-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazolilo, y triazinilo. El heteroarilo bicíclico consiste en un heteroarilo monocíclico fusionado en fenilo, o un heteroarilo monocíclico fusionado en cicloalquilo monocíclico, o un heteroarilo monocíclico fusionado en cicloalquenilo monocíclico, o un heteroarilo monocíclico fusionado en heteroarilo monocíclico. El heteroarilo bicíclico está conectado a la porción molecular de origen a través de cualquier átomo de carbono o cualquier átomo de nitrógeno contenido dentro del heteroarilo bicíclico. Los ejemplos representativos de grupos heteroarilo bicíclicos incluyen pero no se limitan a benzotienilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, benzoxadiazolilo, 6,7-dihidro-1 ,3-benzotiazolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, indazolilo, indolilo, isoindolilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, piridoimidazolilo, quinolinilo, y 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ilo. Los grupos heteroarilo monocíclicos y bicíclicos de la presente invención pueden ser sustituidos o no sustituidos. El término "heteroátomo" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre. El término "hidroxi" o "hidroxilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo -OH. El término "hidroxialquilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo alquilo, tal como aquí se. define, en el cual uno o dos átomos de hidrógeno son reemplazados por un grupo hidroxilo, tal como aquí se define. Los ejemplos representativos de hidroxialquilo incluyen, pero no se limitan a, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2,3-dihidroxipentilo, y 2-etil-4-hidroxiheptilo. El término "metilenodioxi" tal como se utiliza en la presente invención, un grupo -0-(CH2)-0- en donde los átomos de oxígeno del grupo metilenodioxi se adhieren a los átomos de carbono adyacentes de la porción molecular de origen, formando un anillo de cinco miembros con la porción molecular de origen. El término "nitro" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un grupo -N02. El término "nitroalquilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo nitro, tal como aquí se define, adjunto a la porción molecular de origen a través del grupo alquilo, tal como aquí se define. El término "oxo" tal como se utiliza en la presente invención, significa =0. En una modalidad de la presente invención, los compuestos pueden tener la fórmula (I) tal como aquí se describió. En una modalidad, en los compuestos de la fórmula (I), Ar-? es seleccionado del grupo que consiste en fenilo y un heteroarilo monocíclico de cinco o seis miembros; cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido independientemente tal como se describe en la fórmula (I). Particularmente, An es fenilo, piridinilo, tienilo, furanilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1 ,3,4-tiadiazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, ó 1,2,4-oxadiazolilo, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido independientemente tal como se describe en la fórmula (I). Más particularmente, An es fenilo, piridinilo, tienilo, furanilo, 1 ,3-tiazolilo, ó 1 ,3,4-tiadiazolilo, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido independientemente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -I, -Br, -Cl, y -F. Preferentemente, An; es 1 ,3-tiazolilo. Ar2 es un heteroarilo monocíclico de cinco miembros, sustituido o no sustituido tal como se describe en la fórmula (I).
Particularmente, Ar2 es tienilo, furanilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1 ,3,4-tiadiazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, ó 1,2,4-oxadiazolilo; cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido independientemente tal como se describe en la fórmula (I). Más particularmente, Ar2 es tienilo, 1 ,3-tiazolilo, isoxazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, ó 1 ,2,4-oxadiazolilo; cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido independientemente con un Ci-Ce alquilo. Preferentemente, Ar2 es tienilo, 1 ,3-tiazolilo, isoxazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, ó 1 ,2,4-oxadiazolilo; cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido independientemente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en metilo y etilo. Ar3 es fenilo o heteroarilo monocíclico; cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido independientemente tal como se describe en la fórmula (I). Particularmente, Ar3 es seleccionado del grupo de la fórmula (<1) (c) (0 en donde A, B, C y D son -C(R)-; ó 1 ó 2 de A, B, C y D son N y los otros son -C(R)-; en donde R es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, -CN, -N02, halógeno, hidroxi, alcoxi, -NH2, -N(H)(alquil), -N(alquil)2, -SH, -S(alquil), -S(0)2alquilo, -S(0)2OH, -S(0)2Oalquilo, -C(0)OH, C(0)Oalquilo, -C(0)H, haloalquilo, cianoalquilo, nitroalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, y haloalcoxialquilo; y R3 y R5 son tal como se describe en la fórmula (I). Más particularmente, Ar3 es de la fórmula (a), (b), (c), (d), (e) o (f); en donde A, B, C y D son -C(R)-; ó 1 de A, B, C y D son N y los otros son -C(R)-; en donde R, R3 y R5 son tal como se describió anteriormente. Preferentemente, Ar3 es de la fórmula (a), (b), (c), (d), (e) o (f); en donde A, B, C y D son -C(R)-; ó 1 de A, B, C y D son N y los otros son -C(R)- en donde R es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, -I, -Br, -Cl, y -F, R3 es hidrógeno y R5 en cada surgimiento es seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo, -R8 y -alquilenil-R8 en donde R8 es seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclo y arilo, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido independientemente. Más preferentemente, Ar3 es de la fórmula (a), (b) o (c), en donde A, B, C y D son -C(R)-; ó 1 de A, B, C y D son N y los otros son -C(R)- en donde R es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, -I, -Br, -Cl y -F; R3 es hidrógeno y R5 en cada surgimiento es seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo, -R8 y -alquilenil-Re en donde R8 es seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclo y arilo, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido independientemente, preferentemente el grupo alquilo es C-i-C6 alquilo y el cicloalquilo es C3-C6 cicloalquilo. Incluso más preferentemente, Ar3 es de la fórmula (a), (b) o (c), en donde A, B, C y D son -C(R)-; ó 1 de A, B, C y D son N y los otros son -C(R)- en donde R es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, -I, -Br, -Cl y -F; R3 es hidrógeno y R5 en cada surgimiento, es seleccionado independientemente del grupo que consiste en metilo, etilo, isopropilo 2-metilpropilo, -R8 y -alquilenil-R8; en donde R8 en cada surgimiento es un anillo sustituido o no sustituido seleccionado independientemente del grupo que consiste en fenilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo. Ri es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, cicloalquilo, alquilo y haloalquilo. Particularmente, Ri es seleccionado del grupo que consiste en C^Ce alquilo y haloalquilo. Más particularmente, Ri es metilo o trifluorometilo. Y es seleccionado del grupo que consiste en -(CR4b 4 )m, -C(O)-, -O-, -N(H)-, -N(alquil)- y -S- en donde R4a, R4b, y m son tal como se describe en la fórmula (I). Particularmente, Y es -CH2-, -C(O)-, -O-, -N(H)-, -N(alquil)- o -S-. Preferentemente, Y es -O-. Z es seleccionado del grupo que consiste en -OR9a, -alquilenil-ORga, -NR6R9b y alquilenil-NR6Rgb en donde R9a, Rgb y R6 son tal como se describe en la fórmula (I). Particularmente, Z es seleccionado del grupo que consiste en -OR9a y -NR6R9b; en donde R9a es -S(0)2(Ci-C6 alquil), R6 es hidrógeno, y R9b es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, -C(0)NH2, -C(0)N(H)(Ci-C6 alquil), -C(0)0(d-C6 alquil), -S(0)2(C1-C6 alquil), -CH2-C(0)0(C1-C6 alquil), y -C(O)R10 en donde R10 es C -C6 alquilo o Ci-C6 cicloalquilo no sustituido. Más particularmente, Z es seleccionado del grupo que consiste en -OR9a y -NR6R9b; en donde R9a es -S(0)2(metil), R6, es hidrógeno, y R9b es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, -C(0)NH2, -C(0)N(H)(metil), -C(0)0(metil), S(0)2(metil), -CH2-C(0)0(metil), y -C(O)Ri0' en donde R10 es metilo, etilo, isopropilo o ciclopropilo no sustituido. Se podrá apreciar que la presente invención contempla compuestos de la fórmula (I) con combinaciones de las modalidades anteriores, incluyendo modalidades particulares, más particulares, preferidas, más preferidas y lo más preferidas. Por consiguiente, un aspecto de la presente invención se relaciona con compuestos de la fórmula (I), en donde Ar3 es seleccionado del grupo en: A, B, C y D son -C(R)-; ó 1 ó 2 de A, B, C y D son N y los otros son -C(R)-; en donde R es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, -CN, -N02, halógeno, hidroxi, alcoxi, -NH2, -N(H)(alquil), -N(alquil)2, -SH, -S(alquil), -S(0)2alquilo, -S(0)2OH, -S(0)2Oalquilo, -C(0)OH, C(0)Oalquilo, -C(0)H, haloalquilo, cianoalquilo, nitroalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, y haloalcoxialquilo; Y es -O- y R1 ( R5, Ar-?, Ar2, y Z son como se describe en la fórmula (I). Preferentemente, A, B, C y D son -C(R)-; o uno de A, B, C y D son N y los otros son -C(R)-; en donde R es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, -I, -Br, -Cl y -F; Y es -O- y R^, R5, Ar-?, Ar2, y Z son tal como se describe en la fórmula (I). Otro aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I), o una sal, profármaco, sal de un profármaco o combinaciones farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde Ar3 es A, B, C y D son -C(R)-; ó 1 ó 2 de A, B, C y D son N y los otros son -C(R)-; en donde R es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, -CN, -N02, halógeno, hidroxi, alcoxi, -NH2, -N(H)(alquil), -N(alquil)2, -SH, -S(alquil), - S(0)2alqu¡lo, -S(0)2OH, -S(0)2Oalquilo, -C(0)OH, C(0)Oalquilo, -C(0)H, haloalquilo, cianoalquilo, nitroalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, y haloalcoxialquilo; Y es -O-; An es fenilo, piridinilo, tienilo, furanilo, tiazolilo, oxazolilo, ¡soxazolilo, 1 ,3,4-tiadiazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, ó 1,2,4-oxadiazolilo; cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido independientemente tal como se describe en la fórmula (I); y Ri, R5, Ar2, y Z son tal como se describe en la fórmula (I). Preferentemente, A, B, C y D son -C(R)-; o uno de A, B, C y D son N y los otros son -C(R)-; en donde R es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, -I, -Br, -Cl y -F; Y es -O- ; An es fenilo, piridinilo, tienilo, furanilo, tiazolilo, ó 1 ,3,4-tiadiazolilo; cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido independientemente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -I, -Br, -Cl y -F; y R-?, R5, Ar2, y Z son tal como se describe en la fórmula (I). Otro aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I), o una sal, profármaco, sal de un profármaco o una combinación farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde Ar3 es (a) A, B, C y D son -C(R)-; ó 1 ó 2 de A, B, C y D son N y los otros son -C(R)-; en donde R es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, -CN, -N02, halógeno, hidroxi, alcoxi, -NH2, -N(H)(alquil), -N(alquil)2, -SH, -S(alquil), -S(0)2alquilo, -S(0)2OH, -S(0)2Oalquilo, -C(0)OH, C(0)Oalquilo, -C(0)H, haloalquilo, cianoalquilo, nilroalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, y haloalcoxialquilo; Y es -O-; Ari es tiazolilo sustituido o no sustituido con sustituyentes tal como se describe en la fórmula (I); y R1t R5, Ar2, y Z son tal como se describe en la fórmula (I). Preferentemente, A, B, C y D son -C(R)-; ó 1 ó 2 de A, B, C y D son N y los otros son -C(R)-; en donde R es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, -I, -Br, -Cl y -F; Y es -O-; Ar-? es un tiazolilo sustituido o no sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -I, -Br, -Cl y -F; y R,, R5, Ar2, y Z son tal como se describe en la fórmula (I). Más preferentemente, A, B, C y D son -C(R)-; o uno de A, B, C y D son N y los otros son -C(R)-; en donde R es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, -I, -Br, -Cl y -F; Y es -O- ; An es tiazolilo sustituido o no sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -I, -Br, -Cl y -F; y R,, R5, Ar2, y Z son como se describe en la fórmula (I). Otro aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I), o una sal, profármaco, sal de un profármaco o una combinación farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Ar3 es (a) ; A, B, C y D son -C(R)-; ó 1 ó 2 de A, B, C y D son N y los otros son -C(R)-; en donde R es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, -CN, -N02, halógeno, hidroxi, alcoxi, -NH2, -N(H)(alquil), -N(alquil)2, -SH, -S(alquil), -S(0)2alquilo, -S(0)2OH, -S(0)2Oalquilo, -C(0)OH, C(0)Oalquilo, -C(0)H, haloalquilo, cianoalquilo, nitroalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, y haloalcoxialquilo; Y es -O- ; Ari es fenilo, piridinilo, tienilo, furanilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1 ,3,4-tiadiazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, ó 1,2,4-oxadiazolilo; cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido independientemente tal como se describe en la fórmula (I); Ar2 es tienilo, furanilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1 ,3,4-tiadiazolilo, 1,2,4- tiadiazolilo, ó 1,2,4-oxadiazolilo; cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido independientemente tal como se describe en la fórmula (I); y Ri, R5 y Z son tal como se describe en la fórmula (I). Preferentemente, A, B, C y D son -C(R)-; o uno de A, B, C y D son N y los otros son -C(R)-; en donde R es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, -I, -Br, -Cl y -F; Y es -O-; Art es fenilo, piridinilo, tienilo, furanilo, tiazolilo, isoxazolilo ó 1 ,3,4-tiadiazolilo; cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido independientemente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -I, -Br, -Cl y -F; Ar2 es tienilo, tiazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, ó 1 ,2,4-oxadiazolilo, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido independientemente con un Ci-C6 alquil; y R R5, y Z son tal como se describe en la fórmula (I). Otro aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I), o una sal, profármaco, sal de un profármaco o una combinación farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde Ar3 es (a) A, B, C y D son -C(R)-; ó 1 ó 2 de A, B, C y D son N y los otros son -C(R)-; en donde R es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, -CN, -N02, halógeno, hidroxi, alcoxi, -NH2, -N(H)(alquil), -N(alquil)2, -SH, -S(alquil), -S(0)2alquilo, -S(0)2OH, -S(0)2Oalquilo, -C(0)OH, C(0)Oalquilo, -C(0)H, haloalquilo, cianoalquilo, nitroalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, y haloalcoxialquilo; Y es -O-; Ar-i es tiazolilo sustituido o no sustituido con sustituyentes tal como se describe en la fórmula (I); Ar2 es isoxazolilo sustituido o no sustituido con sustituyentes tal como se describe en la fórmula (I); y R,, R5l y Z son tal como se describe en la fórmula (I). Preferentemente, A, B, C y D son -C(R)-; ó 1 ó 2 de A, B, C y D son N y los otros son -C(R)-; en donde R es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, -I, -Br, -Cl y -F; Y es -O-; Ar2 es tiazolilo sustituido o no sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -I, -Br, -Cl y -F; Ar2 es isoxazolilo sustituido o no sustituido con un C^Ce alquilo; y R1 t R5, y Z son tal como se describe en la fórmula (I) Más preferentemente, A, B, C y D son -C(R)-; o uno de A, B, C y D son N y los otros son -C(R)-; en donde R es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, -I, -Br, -Cl y -F; Y es -O-; An es tiazolilo sustituido o no sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -I, -Br, -Cl y -F; Ar2 es isoxazolilo no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en metilo y etilo; y i, R5, y Z son tal como se describe en la fórmula (I). Otro aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (1), o una sal, profármaco, sal de un profármaco o una combinación farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde Ar3 es (a) A, B, C y D son -C(R)-; ó 1 ó 2 de A, B, C y D son N y los otros son -C(R)-; en donde R es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, -CN, -N02, halógeno, hidroxi, alcoxi, -NH2, -N(H)(alquil), -N(alquil)2, -SH, -S(alquil), -S(0)2alquilo, -S(0)2OH, -S(0)2Oalquilo, -C(0)OH, C(0)Oalquilo, -C(0)H, haloalquilo, cianoalquilo, nitroalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, y haloalcoxialquilo; Y es -O-; An es tiazolilo no sustituido o sustituido con sustituyentes tal como se describe en la fórmula (I); Ar2 es 1 ,2,4-oxadiazolilo no sustituido o sustituido con sustituyentes tal como se describe en la fórmula (I); y R1 ( R5, y Z son tal como se describe en la fórmula (1). Preferentemente, A, B, C y D son -C(R)-; ó 1 ó 2 de A, B, C y D son N y los otros son -C(R)-; en donde R es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, -I, -Br, -Cl y -F; Y es -O-; Ar1 es tiazolilo no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -I, -Br, -Cl y -F; Ar2 es 1 ,2,4-oxadiazolilo no sustituido o sustituido con un C-t-Ce alquilo; y R-?, R5, y Z son como se describe en la fórmula (I). Más preferentemente, A, B, C y D son -C(R)-; o uno de A, B, C y D son N y los otros son -C(R)-; en donde R es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, -I, -Br, -Cl y -F; Y es -O-; Ar-? es tiazolilo no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -I, -Br, -Cl y -F; Ar2 es 1 ,2,4-oxadiazolilo no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en metilo y etilo; y R1 t R5, y Z son tal como se describe en la fórmula (I). Otro aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I), o una sal, profármaco, sal de un profármaco o una combinación farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde Ar3 es (a) A, B, C y D son -C(R)-; o uno de A, B, C y D es N y los otros son -C(R)-; en donde R es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, -I, -Br, -Cl, y -F; An es seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridinilo, tienilo, furanilo, tiazolilo, y 1 ,3,4-tiadiazolilo; cada uno de los cuales es independientemente no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionados del grupo que consiste en -I, -Br, Cl, y -F; Ar2 es seleccionado del grupo que consiste en tienilo, tiazolilo, isoxazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, y 1 ,2,4-oxadiazolilo; cada uno de los cuales es independientemente no sustituido o sustituido con un C^Ce alquilo; R-? es seleccionado del grupo que consiste en Ci-C6 alquilo y haloalquilo; Z es seleccionados del grupo que consiste en -OR9a y -NR6R9b; en donde R9a es -S(0)2(Ci-C6 alquil), R6 es hidrógeno, y R9b es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, -C(0)NH2, -C(0)N(H)(C1-C6 alquil), -CCOJOÍd-Ce alquil), -SCO^d-Ce alquil), -CH2- C(0)0(Ci-Ce alquil), y -C(O)R10 en donde Río es d-C6 alquilo o un C-i-C6 cicloalquilo no sustituido; Y es -O-; y R5 es seleccionado del grupo que consiste en d-Ce alquilo, -R8, y -(Ci-C6 alquilenilo)-R8 en donde R8 en cada surgimiento es un anillo no sustituido seleccionado del grupo que consiste en fenilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo. Otro aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I), o una sal, profármaco, sal de un profármaco o una combinación farmacéuticamente aceptable de los mismos Ar3 es (a) A, B, C y D son -C(R)-, o uno de A, B, C y D es N y los otros son -C(R)-; en donde R es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, -I, -Br, -Cl, y -F; An es seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridinilo, tienilo, furanilo, tiazolilo, y ,3,4-tiadiazolilo; cada uno de los cuales es independientemente no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -I, -Br, -Cl, y -F; Ar2 es seleccionado del grupo que consiste en tienilo, tiazolilo, isoxazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, y 1 ,2,4-oxadiazolilo; cada uno de los cuales es independientemente no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en metilo y etilo; Ri es seleccionado del grupo que consiste en metilo y trifluorometilo; Z es seleccionado del grupo que consiste en -OR9a y -NR6Rgb; en donde R9a es -S(0)2(metil), R6 es hidrógeno, y R9b es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, -C(0)NH2, -C(0)N(H)(metil), -C(0)0(metil), -S(0)2(metil), -CH2-C(0)0(metil), y -C(O)R10 en donde R10 es metilo, etilo, isopropilo o ciclopropilo no sustituido; Y es -O- y R5 es seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo, isopropilo, 2-metilpropilo, -R8, y -CH2-R8 en donde R8 en cada surgimiento es un anillo no sustituido seleccionado del grupo que consiste en fenilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo. Otro aspecto de la presente invención se relaciona con compuestos de la fórmula (I), o una sal, profármaco, sal de un profármaco o una combinación farmacéuticamente aceptable de los mismos Ar3 es y A, B, C y D son -C(R)-; ó 1 ó 2 de A, B, C y D son N y los otros son -C(R)-; en donde R es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, -CN, -N02, halógeno, hidroxi, alcoxi, -NH2, -N(H)(alquil), -N(alquM)2, -SH, -S(alquil), -S(0)2alquilo, -S(0)2OH, -S(0)2OaIquilo, -C(0)OH, C(0)Oalquilo, -C(0)H, haloalquilo, cianoalquilo, nitroalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, y haloalcoxialquilo; Y es -O- y R t R3, R5, Ar f Ar2, y Z son tal como se describe en la fórmula (I). Preferentemente, A, B, C y D son -C(R)-; o uno de A, B, C y D son N y los otros son -C(R)-; en donde R es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, -I, -Br, -Cl y -F; Y es -O- y R3, R5, Ar-? , Ar2, y Z son tal como se describe en la fórmula (I). Otro aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I), o una sal, profármaco, sal de un profármaco o una combinación farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde Ar3 es seleccionado del grupo que consiste en y A, B, C y D son -C(R)-; ó 1 ó 2 de A, B, C y D son N y los otros son -C(R)-; en donde R es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, -CN, -N02, halógeno, hidroxi, alcoxi, -NH2, -N(H)(alquil), -N(alquil)2, -SH, -S(alquil), -S(0)2alquilo, -S(0)2OH, -S(0)2Oalquilo, -C(0)OH, C(0)Oalquilo, -C(0)H, haloalquilo, cianoalquilo, nitroalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, y haloalcoxialquilo; Y es -O-; Ar-i es fenilo, piridinilo, tienilo, furanilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1 ,3,4-tiadiazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, ó 1,2,4-oxadiazolilo; cada uno de los cuales es independientemente no sustituido o sustituido tal como se describe en la fórmula (I); y RL R3, R5, Ar2, y Z son tal como se describe en la fórmula (I). Preferentemente, A, B, C y D son -C(R)-; o uno de A, B, C y D son N y los otros son -C(R)-; en donde R es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, -I, -Br, -Cl y -F; Y es -O- ; An es fenilo, piridinilo, tienilo, furanilo, tiazolilo, ó 1,3,4-tiadiazolilo; cada uno de los cuales es independientemente no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -I, -Br, -Cl y -F; y R-i, R3, R5, Ar2, y Z son tal como se describe en la fórmula (I). Otro aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I), o una sal, profármaco, sal de un profármaco o una combinación farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde Ar3 es seleccionado del grupo que consiste en (b) y A, B, C y D son -C(R)-; ó 1 ó 2 de A, B, C y D son N y los otros son -C(R)-; en donde R es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, -CN, -N02, halógeno, hidroxi, alcoxi, -NH2, -N(H)(alquil), -N(alquil)2, -SH, -S(alquil), -S(0)2alquilo, -S(0)2OH, -S(0)2Oalquilo, -C(0)OH, C(0)Oalquilo, -C(0)H, haloalquilo, cianoalquilo, nitroalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, y haloalcoxialquilo; Y es -0-; ??? es tiazolilo no sustituido o sustituido con sustituyentes tal como se describe en la fórmula (I); y R ( R3l R5, Ar2, y Z son tal como se describe en la fórmula (I). Preferentemente, A, B, C y D son -C(R)-; ó 1 ó 2 de A, B, C y D son N y los otros son -C(R)-; en donde R es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, -I, -Br, -Cl y -F; Y es -O-; Ar-i es tiazolilo no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -I, -Br, -Cl y -F; y R3, R5, Ar2, y Z son tal como se describe en la fórmula (I). Más preferentemente, A, B, C y D son -C(R)-; o uno de A, B, C y D son N y los otros son -C(R)-; en donde R es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, -I, -Br, -Cl y -F; Y es -O-; Ar-? es tiazolilo no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -I, -Br, -Cl y -F; y R,, R3, R5l Ar2, y Z son tal como se describe en la fórmula (I). Otro aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I), o una sal, profármaco, sal de un profármaco o una combinación farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde Ar3 es seleccionado del grupo que consiste en: (b) y (c) A, B, C y D son -C(R)-; ó 1 ó 2 de A, B, C y D son N y los otros son -C(R)-; en donde R es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, -CN, -N02, halógeno, hidroxi, alcoxi, -NH2, -N(H)(alquil), -N(alquil)2, -SH, -S(alquil), -S(0)2alquilo, -S(0)2OH, -S(0)2Oalquilo, -C(0)OH, C(0)Oalquilo, -C(0)H, haloalquilo, cianoalquilo, nitroalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, y haloalcoxialquilo; Y es -O-; An es fenilo, piridinilo, tienilo, furanilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1 , 3,4-tiadiazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, ó 1.2,4-oxadiazolilo; cada uno de los cuales es independientemente no sustituido o sustituido tal como se describe en la fórmula (I); An es tienilo, furanilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1, 3,4-tiadiazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, ó 1 ,2,4-oxadiazolilo; cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido independientemente tal como se describe en la fórmula (I); y R-i, R3, R5, y Z son tal como se describe en la fórmula (I). Particularmente, A, B, C y D son -C(R)-; o uno de A, B, C y D son N y los otros son -C(R)-; en donde R es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, -I, -Br, -Cl y -F; Y es -O-; An es fenilo, piridinilo, tienilo, furanilo, tiazolilo, ó 1 , 3,4-tiadiazolilo; cada uno de los cuales es independientemente no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -I, -Br, -Cl y -F; Ar2 es tienilo, tiazolilo, isoxazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, ó 1 ,2,4-oxadiazolilo, cada uno de los cuales es independientemente no sustituido o sustituido con un C-i-C6 alquilo y R1f R3, R5, y Z son tal como se describe en la fórmula (I)- Otro aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I), o una sal, profármaco, sal de un profármaco o una combinación farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde Ar3 es seleccionado del grupo que consiste en (b) y (c) A, B, C y D son -C(R)-; ó 1 ó 2 de A, B, C y D son N y los otros son -C(R)-; en donde R es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, -CN, -N02, halógeno, hidroxi, alcoxi, -NH2, -N(H)(alquil), -N(alquil)2, -SH, -S(alquil), -S(0)2alquilo, -S(0)2OH, -S(0)2Oalquilo, -C(0)OH, C(0)Oalquilo, -C(0)H, haloalquilo, cianoalquilo, nitroalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, y haloalcoxialquilo; Y es -O-; An es tiazolilo no sustituido o sustituido con sustituyentes tal como se describe en la fórmula (I); Ar2 es isoxazolilo no sustituido o sustituido con sustituyentes tal como se describe en la fórmula (I); y R-,, R3, R5, y Z son tal como se describe en la fórmula (I). Preferentemente A, B, C y D son -C(R)-; ó 1 ó 2 de A, B, C y D son N y los otros son -C(R)-; en donde R es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, -I, -Br, -Cl y -F; Y es -O-; An es tiazolilo no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -I, -Br, -Cl y -F; Ar2 es isoxazolilo no sustituido o sustituido con un Ci-C6 alquilo; y R1f R3, R5, y Z son tal como se describe en la fórmula (I). Más preferentemente, A, B, C y D son -C(R)-; ó 1 uno de A, B, C y D son N y los otros son -C(R)-; en donde R es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, -I, -Br, -Cl y -F; Y es -O-; An es tiazolilo no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -I, -Br, -Cl y -F; Ar2 es isoxazolilo no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en metilo y etilo; y Ri, R3, R5, y Z son tal como se describe en la fórmula (I). Otro aspecto de la presente invención, se refiere a compuestos de la fórmula (I), o una sal, profármaco, sal de un profármaco o una combinación farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde Ar3 es seleccionado del grupo que consiste en (b) y A, B, C y D son -C(R)-; ó 1 ó 2 de A, B, C y D son N y los otros son -C(R)-; en donde R es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, -CN, -N02, halógeno, hidroxi, alcoxi, -NH3, -N(H)(alquil), -N(alquil)2, -SH, -S(alquil), -S(0)2alquilo, -S(0)2OH, -S(0)2Oalquilo, -C(0)OH, C(0)Oalquilo, -C(0)H, haloalquilo, cianoalquilo, mtroalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, y haloalcoxialquilo; Y es -O-; Ari es tiazolilo no sustituido o sustituido con sustituyentes tal como se describe en la fórmula (I); Ar2 es 1 ,2,4-oxadiazolilo no sustituido o sustituido con sustituyentes tal como se describe en la fórmula (I); y Ri, R3, R5, y Z son tal como se describe en la fórmula (I). Preferentemente, A, B, C y D son -C(R)-; ó 1 ó 2 de A, B, C y D son N y los otros son -C(R)-; en donde R es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, -I, -Br, -Cl y -F; Y es -O-; An es tiazolilo no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -I, -Br, -Cl y -F; Ar2 es ,2,4-oxadiazolilo no sustituido o sustituido con un Ci-C6, alquilo; y R1t R3, R5, y Z son tal como se describe en la fórmula (I). Más preferentemente, A, B, C y D son -C(R)-; o uno de A, B, C y D son N y los otros son -C(R)-; en donde R es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, -I, -Br, -Cl y -F; Y es -O-; An es tiazolilo no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -I, -Br, -Cl y -F; Ar2 es 1 ,2,4-oxadiazolilo no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionados del grupo que consiste en metilo y etilo; y Ri, R3, R5, y Z son tal como se describe en la fórmula (D- Otro aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I), o una sal, profármaco, sal de un profármaco o combinación farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde Ar3 es seleccionado del grupo que consiste en y A, B, C y D son -C(R)-, o uno de A, B, C y D es N y los otros son -C(R)-; en donde R es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, -I, -Br, -Cl, y -F; An es seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridinilo, tienilo, furanilo, tiazolilo, y 1 , 3,4-tiadiazolilo; cada uno de los cuales es independientemente no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -I, -Br, -Cl, y -F; Ar2 es seleccionado del grupo que consiste en tienilo, tiazolilo, isoxazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, y 1 ,2,4-oxadiazolilo; cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido independientemente con un C-i-C6 alquilo; es seleccionado del grupo que consiste en d-C6 alquilo y haloalquilo; Z es seleccionado del grupo que consiste en -OR9a y -NR6R9b; en donde R9a es alquil), R6 es hidrógeno, y R9b es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, -C(0)NH2, -C(0)N(H)(d-Ce alquil), -C(0)0(Ci-C6 alquil), -S(0)2(Ci-Ce alquil), -CH2-C(0)0(d-C6 alquil), y -C(O)R10 en donde R10 es d-C6 alquilo o d-C6 cicloalquilo no sustituido; Y es -O-; R3 es hidrógeno; y R5 en cada surgimiento es seleccionado independientemente del grupo que consiste en C1-C9 alquilo, -Re, y -(d-C6 alquilenil)-R8 en donde R8 en cada surgimiento es un anillo no sustituido seleccionado del grupo que consiste en fenilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo. Otro aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I), o una sal, profármaco, sal de un profármaco o una combinación farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde Ar3 es seleccionado del grupo de fórmula que consiste en y A, B, C y D son -C(R)-, o uno de A, B, C y D es N y los otros son -C(R)-; en donde R es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, -I, -Br, -Cl, y -F; Ar-? es seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridinilo, tienilo, furanilo, tiazolilo, y 1 ,3,4-tiadiazolilo; cada uno de los cuales es independientemente no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -I, -Br, -Cl, y -F; Ar2 es seleccionado del grupo que consiste en tienilo, tiazolilo, isoxazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, y 1 ,2,4-oxadiazolilo; cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido independientemente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en metilo y etilo; Ri es seleccionado del grupo que consiste en metilo y trifluorometilo; Z es seleccionado del grupo que consiste en -OR9a y -NR6R9b; en donde R9a es -S(0)2(metil), R6 es hidrógeno, y R9b es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, -C(0)NH2, -C(0)N(H)(metil), -C(0)0(metil), -S(0),(metil), -CH2-C(0)0(metil), y -C(O)R10 en donde Río es metilo, etilo, isopropilo o ciclopropilo no sustituido; Y es -O-; R3 es hidrógeno; y R5 en cada surgimiento es seleccionado independientemente del grupo que consiste en metilo, etilo, isopropilo, 2-metilpropilo, rer-butilo, -R8, y -CH2-Re en donde R8 en cada surgimiento es un anillo no sustituido seleccionado del grupo que consiste en fenilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo. Otro aspecto de la presente invención se relaciona con compuestos de la fórmula (I), o una sal, profármaco, sal de un profármaco o una combinación farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde Ar3 es «0 A, B, C y D son -C(R)-; ó 1 ó 2 de A, B, C y D son N y los otros son -C(R)-; en donde R es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, -CN, -N02, halógeno, hidroxi, alcoxi, -NH2, -N(H)(alquil), -N(alquil)2, -SH, -S(alquil), -S(0)2alquilo, -S(0)2OH, -S(0)2Oalquilo, -C(0)OH, C(0)Oalquilo, -C(0)H, haloalquilo, cianoalquilo, nitroalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, y haloalcoxialquilo; Y es -O- y R,, R5, Ar-?, Ar2, y Z son tal como se describe en la fórmula (I). Preferentemente, A, B, C y D son -C(R)-; o uno de A, B, C y D son N y los otros son -C(R)-; en donde R es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, -I, -Br, -Cl y -F; Y es -O- y Ri, R5, Ari, Ar2, y Z son tal como se describe en la fórmula (I). Otro aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I), o una sal, profármaco, sal de un profármaco o una combinación farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde Ar3 es: A, B, C y D son -C(R)-; ó 1 ó 2 de A, B, C y D son N y los otros son -C(R)-; en donde R es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, -CN, -N02, halógeno, hidroxi, alcoxi, -NH2, -N(H)(alquil), -N(alquil)2, -SH, -S(alquil), -S(0)2alquilo, -S(0)2OH, -S(0)2Oalquilo, -C(0)OH, C(0)Oalquilo, -C(0)H, haloalquilo, cianoalquilo, nitroalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, y haloalcoxialquilo; Y es -O-; An es fenilo, piridinilo, tienilo, furanilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1 ,3,4-tiadiazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, ó 1,2,4-oxadiazolilo; cada uno de los cuales es independientemente no sustituido o sustituido tal como se describe en la fórmula (I); y R-i , R5, Ar2, y Z son tal como se describe en la fórmula (I). Preferentemente, A, B, C y D son -C(R)-; o uno de A, B, C y D son N y los otros son -C(R)-; en donde R es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, -I, -Br, -Cl y -F; Y es -O- ; An es fenilo, piridinilo, tienilo, furanilo, tiazolilo, ó 1,3,4-tiadiazolilo; cada uno de los cuales es independientemente no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -I, -Br, -Cl y -F; y R1t R5, Ar2, y Z son tal como se describe en la fórmula (I). Otro aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I), o una sal, profármaco, sal de un profármaco o una combinación farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde Ar3 es: (d) ; A, B, C y D son -C(R)-; ó 1 ó 2 de A, B, C y D son N y los otros son -C(R)-; en donde R es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, -CN, -N02, halógeno, hidroxi, alcoxi, -NH2, -N(H)(alquil), -N(alquil)2, -SH, -S(alquil), -S(0)2alquilo, -S(0)2OH, -S(0)2Oalquilo, -C(0)OH, C(0)Oalquilo, -C(0)H, haloalquilo, cianoalquilo, nitroalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, y haloalcoxialquilo; Y es -O-; An es tiazolilo no sustituido o sustituido con sustituyentes tal como se describe en la fórmula (I); y R-i , R5, Ar2, y Z son tal como se describe en la fórmula (I). Preferentemente, A, B, C y D son -C(R)-; ó 1 ó 2 de A, B, C y D son N y los otros son -C(R)-; en donde R es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, -I, -Br, -Cl y -F; Y es -O-; Ar-? es tiazolilo no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -I, -Br, -Cl y -F; y R1t R5, Ar2, y Z son tal como se describe en la fórmula (I). Más preferentemente, A, B, C y D son -C(R)-; o uno de A, B, C y D son N y los otros son -C(R)-; en donde R es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, -I, -Br, -Cl y -F; Y es -O-; An es tiazolilo no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -I, -Br, -Cl y -F; y R1f R3, R5) Ar2, y Z son tal como se describe en la fórmula (I). Otro aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I), o una sal, profármaco, sal de un profármaco o una combinación farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde Ar3 es: (d) ; A, B, C y D son -C(R)-; ó 1 ó 2 de A, B, C y D son N y los otros son -C(R)-; en donde R es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, -CN, -N02, halógeno, hidroxi, alcoxi, -NH2, -N(H)(alquil), -N(alquil)2, -SH, -S(alquil), -S(0)2alquilo, -S(0)2OH, -S(0)2Oalquilo, -C(0)OH, C(0)Oalquilo, -C(0)H, haloalquilo, cianoalquilo, nitroalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, y haloalcoxialquilo; Y es -O-; An es fenilo, piridinilo, tienilo, furanilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1 ,3,4-tiadiazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, ó 1.2,4-oxadiazolilo; cada uno de los cuales es independientemente no sustituido o sustituido tal como se describe en la fórmula (I); es tienilo, furanilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, ó 1 ,2,4-oxadiazolilo; cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido independientemente tal como se describe en la fórmula (I); y R-i, R5, y Z son tal como se describe en la fórmula (I). Particularmente, A, B, C y D son -C(R)-; o uno de A, B, C y D son N y los otros son -C(R)-; en donde R es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, -I, -Br, -Cl y -F; Y es -O-; An es fenilo, piridinilo, tienilo, furanilo, tiazolilo, ó 1 ,3,4-tiadiazolilo; cada uno de los cuales es independientemente no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -I, -Br, -Cl y -F; Ar2 es tienilo, tiazolilo, isoxazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, ó 1 ,2,4-oxadiazolilo, cada uno de los cuales es independientemente no sustituido o sustituido con un Ci-C6 alquilo y Ri, R5, y Z son tal como se describe en la fórmula (I).
Otro aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I), o una sal, profármaco, sal de un profármaco o una combinación farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde Ar3 es: (d) A, B, C y D son -C(R)-; ó 1 ó 2 de A, B, C y D son N y los otros son -C(R)-; en donde R es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, -CN, -N02, halógeno, hidroxi, alcoxi, -NH2, -N(H)(alquil), -N(alquil)2, -SH, -S(alquil), - S(0)2alquilo, -S(0)2OH, -S(0)2Oalquilo, -C(0)OH, C(0)Oalquilo, -C(0)H, haloalquilo, cianoalquilo, nitroalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, y haloalcoxialquilo; Y es -O-; ?p es tiazolilo no sustituido o sustituido con sustituyentes tal como se describe en la fórmula (I); Ar2 es isoxazolilo no sustituido o sustituido con sustituyentes tal como se describe en la fórmula (I); y RL R5, y Z son tal como se describe en la fórmula (I). Preferentemente A, B, C y D son -C(R)-; ó 1 ó 2 de A, B, C y D son N y los otros son -C(R)-; en donde R es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, -I, -Br, -Cl y -F; Y es -O-; Ar-, es tiazolilo no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -I, -Br, -Cl y -F; Ar2 es isoxazolilo no sustituido o sustituido con un Ci-C6 alquilo; y R R5, y Z son tal como se describe en la fórmula (I). Más preferentemente, A, B, C y D son -C(R)-; ó 1 uno de A, B, C y D son N y los otros son -C(R)-; en donde R es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, -I, -Br, -Cl y -F; Y es -O-; Ar-i es tiazolilo no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -I, -Br, -Cl y -F; Ar2 es isoxazolilo no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en metilo y etilo; y R,, R5, y Z son tal como se describe en la fórmula (I). Otro aspecto de la presente invención, se refiere a compuestos de la fórmula (I), o una sal, profármaco, sal de un profármaco o una combinación farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde Ar3 es: (d) ; A, B, C y D son -C(R)-; ó 1 ó 2 de A, B, C y D son N y los otros son -C(R)-; en donde R es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, -CN, -N02, halógeno, hidroxi, alcoxi, -NH3, -N(H)(alquil), -N(alquil)2, -SH, -S(alquil), -S(0)2alquilo, -S(0)2OH, -S(0)2Oalquilo, -C(0)OH, C(0)Oalquilo, -C(0)H, haloalquilo, cianoalquilo, mtroalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, y haloalcoxialquilo; Y es -O-; Ar1 es tiazolilo no sustituido o sustituido con sustituyentes tal como se describe en la fórmula (I); Ar2 es 1 ,2,4-oxadiazolilo no sustituido o sustituido con sustituyentes tal como se describe en la fórmula (I); y R1f R5, y Z son tal como se describe en la fórmula (I). Preferentemente, A, B, C y D son -C(R)-; ó 1 ó 2 de A, B, C y D son N y los otros son -C(R)-; en donde R es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, -I, -Br, -Cl y -F; Y es -O-; An es tiazolilo no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -I, -Br, -Cl y -F; Ar2 es ,2,4-oxadiazolilo no sustituido o sustituido con un d-Ce, alquilo; y Ri, R5, y Z son tal como se describe en la fórmula (I). Más preferentemente, A, B, C y D son -C(R)-; o uno de A, B, C y D son N y los otros son -C(R)-; en donde R es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, -I, -Br, -Cl y -F; Y es -O-; An es tiazolilo no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -I, -Br, -Cl y -F; Ar2 es 1 ,2,4-oxadiazolilo no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionados del grupo que consiste en metilo y etilo; y Ri, R5) y Z son tal como se describe en la fórmula (I). Otro aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I), o una sal, profármaco, sal de un profármaco o combinación farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde Ar3 es: A, B, C y D son -C(R)-, o uno de A, B, C y D es N y los otros son -C(R)-; en donde R es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, -I, -Br, -Cl, y -F; An es seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridinilo, tienilo, furanilo, tiazolilo, y 1 ,3,4-tiadiazolilo; cada uno de los cuales es independientemente no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -I, -Br, -Cl, y -F; Ar2 es seleccionado del grupo que consiste en tienilo, tiazolilo, isoxazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, y 1 ,2,4-oxadiazolilo; cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido independientemente con un Ci-C6 alquilo; es seleccionado del grupo que consiste en Ci-C6 alquilo y haloalquilo; Z es seleccionado del grupo que consiste en -OR9a y -NR6Rgb; en donde R9a es -S(0)2(Ci-C6 alquil), R6 es hidrógeno, y R9b es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, -C(0)NH2, -C(0)N(H)(Ci-Ce alquil), -C(0)0(Ci-Ce alquil), -S(0)2(C1-C6 alquil), -CHz-CÍOJOÍd-Ce alquil), y -C(O)R10 en donde R10 es Ci-C6 alquilo o cicloalquilo no sustituido; Y es -O-; y R5 en cada surgimiento es seleccionado independientemente del grupo que consiste en C1-C9 alquilo, -R8, y -(Ci-C6 alquilenil)-R8 en donde R8 en cada surgimiento es un anillo no sustituido seleccionado del grupo que consiste en fenilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo. Otro aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I), o una sal, profármaco, sal de un profármaco o una combinación farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde Ar3 es: (d) A, B, C y D son -C(R)-, o uno de A, B, C y D es N y los otros son -C(R)-; en donde R es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, -I, -Br, -Cl, y -F; Ar-? es seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridinilo, tienilo, furanilo, tiazolilo, y 1 ,3,4-tiadiazolilo; cada uno de los cuales es independientemente no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -I, -Br, -Cl, y -F; Ar2 es seleccionado del grupo que consiste en tienilo, tiazolilo, isoxazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, y 1 ,2,4-oxadiazolilo; cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido independientemente con un C--C6 alquilo; R-\ es seleccionado del grupo que consiste en d-C6 alquilo y haloalquilo; Z es seleccionado del grupo que consiste en -OR9a y -NR6R9b; en donde Rga es -S(0)2(Ci-C6 alquil), R6 es hidrógeno, y R9b es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, -C(0)NH2, -C(0)N(H)(Ci-C6 alquil), -0(?)?(0 -06 alquil), -S(0)2(Ci-C6 alquil), -CH2-C(0)0(C1-C6 alquil), y -C(O)R10 en donde R10 es Ci-C6 alquilo o d-C6 cicloalquilo no sustituido; Y es -O-; y R5 en cada surgimiento es seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo, -R8, y -(d-Ce alquilenil)-R8 en donde R8 en cada surgimiento es un anillo no sustituido seleccionado del grupo que consiste en fenilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo. Otro aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I), o una sal, profármaco, sal de un profármaco o una combinación farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde Ar3 es seleccionado del grupo que consiste en A, B, C y D son -C(R)-; ó 1 ó 2 de A, B, C y D son N y los otros son -C(R)-; en donde R es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, -CN, -N02, halógeno, hidroxi, alcoxi, -NH2, -N(H)(alquil), -N(alquil)2, -SH, -S(alquil), -S(0)2alquilo, -S(0)2OH, -S(0)2Oalquilo, -C(0)OH, C(0)Oalquilo, -C(0)H, haloalquilo, cianoalquilo, nitroalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, y haloalcoxialquilo; Y es -O-; An es fenilo, piridinilo, tienilo, furanilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1 ,3,4-tiadiazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, ó 1,2,4-oxadiazolilo; cada uno de los cuales es independientemente no sustituido o sustituido tal como se describe en la fórmula (I); y Ri, R3, R5- Ar2, y Z son tal como se describe en la fórmula (I). Preferentemente, A, B, C y D son -C(R)-; o uno de A, B, C y D son N y los otros son -C(R)-; en donde R es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, -I, -Br, -Cl y -F; Y es -O- ; An es fenilo, piridinilo, tienilo, furanilo, tiazolilo, ó 1,3,4-tiadiazolilo; cada uno de los cuales es independientemente no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -I, -Br, -Cl y -F; y R1 t R3, R5) Ar2, y Z son tal como se describe en la fórmula (I). Otro aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I), o una sal, profármaco, sal de un profármaco o una combinación farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde Ar3 es seleccionado del grupo que consiste en (e) (0 ; A, B, C y D son -C(R)-; ó 1 ó 2 de A, B, C y D son N y los otros son -C(R)-; en donde R es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, -CN, -NO2, halógeno, hidroxi, alcoxi, -NH2, -N(H)(alquil), -N(alquil)2, -SH, -S(alquil), -S(0)2alquilo, -S(0)2OH, -S(0)2Oalquilo, -C(0)OH, C(0)Oalquilo, -C(0)H, haloalquilo, cianoalquilo, nitroalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, y haloalcoxialquilo; Y es -O-; Ar-i es tiazolilo no sustituido o sustituido con sustituyentes tal como se describe en la fórmula (I); y R1t R3, R5, Ar2, y Z son tal como se describe en la fórmula (I). Preferentemente, A, B, C y D son -C(R)-; ó 1 ó 2 de A, B, C y D son N y los otros son -C(R)-; en donde R es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, -I, -Br, -Cl y -F; Y es -O-; An es tiazolilo no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -I, -Br, -Cl y -F; y F , R3, R5, Ar2, y Z son tal como se describe en la fórmula (I). Más preferentemente, A, B, C y D son -C(R)-; o uno de A, B, C y D son N y los otros son -C(R)-; en donde R es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, -I, -Br, -Cl y -F; Y es -O-; Ar-i es tiazolilo no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -I, -Br, -Cl y -F; y R f R3, R5, Ar2, y Z son tal como se describe en la fórmula (I). Otro aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I), o una sal, profármaco, sal de un profármaco o una combinación farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde Ar3 es seleccionado del grupo que consiste en: (e) (0 ; A, B, C y D son -C(R)-; ó 1 ó 2 de A, B, C y D son N y los otros son -C(R)-; en donde R es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, -CN, -N02, halógeno, hidroxi, alcoxi, -NH2, -N(H)(alquil), -N(alquil)2, -SH, -S(alquil), -S(0)2alquilo, -S(0)2OH, -S(0)2Oalquilo, -C(0)OH, C(0)Oalquilo, -C(0)H, haloalquilo, cianoalquilo, nitroalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, y haloalcoxialquilo; Y es -O-; ?? es fenilo, piridinilo, tienilo, furanilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1 , 3 ,4-ti ad iazol i I o , 1 ,2,4-tiadiazolilo, ó 1.2,4-oxadiazolilo; cada uno de los cuales es independientemente no sustituido o sustituido tal como se describe en la fórmula (I); Ar-? es tienilo, furanilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, ,2,4-tiadiazolilo, ó 1 ,2,4-oxadiazolilo; cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido independientemente tal como se describe en la fórmula (I); y ,, R3, R5, y Z son tal como se describe en la fórmula (I). Particularmente, A, B, C y D son -C(R)-; o uno de A, B, C y D son N y los otros son -C(R)-; en donde R es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, -I, -Br, -Cl y -F; Y es -O-; Ar-? es fenilo, piridinilo, tienilo, furanilo, tiazolilo, ó 1 ,3,4-tiadiazolilo; cada uno de los cuales es independientemente no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -I, -Br, -Cl y -F; Ar2 es tienilo, tiazolilo, isoxazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, ó 1 ,2,4-oxadiazolilo, cada uno de los cuales es independientemente no sustituido o sustituido con un Ci-C6 alquilo y R-?, R3, R5, y Z son tal como se describe en la fórmula (I)· Otro aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I), o una sal, profármaco, sal de un profármaco o una combinación farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde Ar3 es seleccionado del grupo que consiste en (e) (0 ; A, B, C y D son -C(R)-; ó 1 ó 2 de A, B, C y D son N y los otros son -C(R)-; en donde R es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, -CN, -N02, halógeno, hidroxi, alcoxi, -NH2) -N(H)(alquil), -N(alquil)2, -SH, -S(alquil), -S(0)2alquilo, -S(0)2OH, -S(0)2Oalquilo, -C(0)OH, C(0)Oalquilo, -C(0)H, haloalquilo, cianoalquilo, nitroalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, y haloalcoxialquilo; Y es -O-; An es tiazolilo no sustituido o sustituido con sustituyentes tal como se describe en la fórmula (I); Ar2 es isoxazolilo no sustituido o sustituido con sustituyentes tal como se describe en la fórmula (I); y R R3, R5, y Z son tal como se describe en la fórmula (I). Preferentemente A, B, C y D son -C(R)-; ó 1 ó 2 de A, B, C y D son N y los otros son -C(R)-; en donde R es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, -I, -Br, -Cl y -F; Y es -O-; An es tiazolilo no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -I, -Br, -Cl y -F; Ar2 es isoxazolilo no sustituido o sustituido con un Ci-C6 alquilo; y R t R3, R5, y Z son tal como se describe en la fórmula (I). Más preferentemente, A, B, C y D son -C(R)-; ó 1 uno de A, B, C y D son N y los otros son -C(R)-; en donde R es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, -I, -Br, -Cl y -F; Y es -O-; Ar-, es tiazolilo no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -I, -Br, -Cl y -F; Ar2 es isoxazolilo no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en metilo y etilo; y R f R3, R5, y Z son tal como se describe en la fórmula (I). Otro aspecto de la presente invención, se refiere a compuestos de la fórmula (I), o una sal, profármaco, sal de un profármaco o una combinación farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde Ar3 es seleccionado del grupo que consiste en (e) (0 ; A, B, C y D son -C(R)-; ó 1 ó 2 de A, B, C y D son N y los otros son -C(R)-; en donde R es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, -CN, -N02, halógeno, hidroxi, alcoxi, -NH3, -N(H)(alquil), -N(alquil)2, -SH, -S(alquil), -S(0)2alquilo, -S(0)2OH, -S(0)2Oalquilo, -C(0)OH, C(0)Oalquilo, -C(0)H, haloalquilo, cianoalquilo, mtroalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, y haloalcoxialquilo; Y es -O-; An es tiazolilo no sustituido o sustituido con sustituyentes tal como se describe en la fórmula (I); Ar2 es 1 ,2,4-oxadiazolilo no sustituido o sustituido con sustituyentes tal como se describe en la fórmula (I); y Ri, R3, R5, y Z son tal como se describe en la fórmula (I). Preferentemente, A, B, C y D son -C(R)-; ó 1 ó 2 de A, B, C y D son N y los otros son -C(R)-; en donde R es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, -I, -Br, -Cl y -F; Y es -O-; Ari es tiazolilo no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -I, -Br, -Cl y -F; Ar2 es 1 ,2,4-oxadiazolilo no sustituido o sustituido con un Ci-Ce, alquilo; y R-i, R3, R5, y Z son tal como se describe en la fórmula (I). Más preferentemente, A, B, C y D son -C(R)-; o uno de A, B, C y D son N y los otros son -C(R)-; en donde R es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, -I, -Br, -Cl y -F; Y es -O-; Ari es tiazolilo no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -I, -Br, -Cl y -F; Ar2 es 1 ,2,4-oxadiazolilo no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionados del grupo que consiste en metilo y etilo; y R1, R3, R5, y Z son tal como se describe en la fórmula (I)· Otro aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I), o una sal, profármaco, sal de un profármaco o combinación farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde Ar3 es seleccionado del grupo que consiste en (f) A, B, C y D son -C(R)-, o uno de A, B, C y D es N y los otros son -C(R)-; en donde R es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, -I, -Br, -Cl, y -F; Ar-? es seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridinilo, tienilo, furanilo, tiazolilo, y 1 , 3 , 4-ti a d i azo I i I o ; cada uno de los cuales es independientemente no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -I, -Br, -Cl, y -F; Ar2 es seleccionado del grupo que consiste en tienilo, tiazolilo, isoxazolilo, 1 , 2 , 4-t i a d i azo I i I o , y 1 ,2,4-oxadiazolilo; cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido independientemente con un C^-C6 alquilo; R1 es seleccionado del grupo que consiste en d-C6 alquilo y haloalquilo; Z es seleccionado del grupo que consiste en -OR9a y -NR6R9b; en donde R9a es -S(0)2(C1-C6 alquil), R6 es hidrógeno, y R9b es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, -C(0)NH2, -C(0)N(H)(Ci-C6 alquil), -C(0)0(Ci-C6 alquil), -S(0)2(C1-Ce alquil), -CH2-C(0)0(Ci-C6 alquil), y -C(O)R10 en donde R10 es Ci-C6 alquilo o C^-C6 cicloalquilo no sustituido; Y es -O-; R3 es hidrógeno; y R5 en cada surgimiento es seleccionado independientemente del grupo que consiste en C1-C9 alquilo, - Re, y -(C!-Ce alquilenil)-R8 en donde R8 en cada surgimiento es un anillo no sustituido seleccionado del grupo que consiste en fenilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo. Otro aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I), o una sal, profármaco, sal de un profármaco o una combinación farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde Ar3 es seleccionado del grupo de fórmula que consiste en (e) (0 ; A, B, C y D son -C(R)-, o uno de A, B, C y D es N y los otros son -C(R)-; en donde R es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, -I, -Br, -Cl, y -F; Ar-? es seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridinilo, tienilo, furanilo, tiazolilo, y 1 ,3,4-tiadiazolilo; cada uno de los cuales es independientemente no sustituido o sustituido con" un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -I, -Br, -Cl, y -F; Ar2 es seleccionado del grupo que consiste en tienilo, tiazolilo, isoxazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, y 1 ,2,4-oxadiazolilo; cada uno de los cuales es independientemente no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en metilo y etilo; Ri es seleccionado del grupo que consiste en metilo y trifluorometilo; Z es seleccionado del grupo que consiste en -OR9a y -NR6Rgb; en donde R9a es -S(0)2(met¡lo), R6 es hidrógeno, y R9b es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, -C(0)NH2, -C(0)N(H)(metilo), -C(0)0(metilo), -S(0)2(metilo), -CH2-C(0)0(metilo), y -C(O)R10 en donde R10 es metilo, etilo, isopropilo o ciclopropilo no sustituido; Y es -O-; R3 es hidrógeno; y R5 en cada surgimiento es seleccionado independientemente del grupo que consiste en metilo, etilo, isopropilo, 2-metilpropilo, ter-butilo, -R8, y CH2-R8 en donde R8 en cada surgimiento es un anillo no sustituido seleccionado del grupo que consiste en fenilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo. Los compuestos de ejemplo de la presente invención que tienen la fórmula (I) incluyen, pero no se limitan a, N-(1-{3-[2-(4-isopropoxifenoxi)-1 ,3-tiazol-5-il]isoxazol-5-il}etil)acetamida; N-(1 -{5-[2-(4-fenoxifenoxi)-1 ,3-tiazol-5-il]tien-2-il}etil)urea; N-(1-(5-[2-(4-isopropoxifenoxi)-1 ,3-tiazol-5-il]tien-2-il}etil)acetamida; N-{1-[2'-(4-isopropoxifenoxi)-2,5'-bi-1 ,3-tiazol-5-il]etil}acetamida; N-(2,2,2-trifluoro-1-{5-[2-(4-isopropoxifenoxi)-1 ,3-tiazol-5-il]tien-2-il}etil)urea; N-(1-{3-[2-(4-isopropoxifenoxi)-1 ,3-tiazol-5-il]isoxazoí-5- il}etil)propanamida; N-(1-{3-[2-(4-isopropoxifenoxi)-1,3-tiazol-5-M]isoxazol-5-il}etil)urea; N-(1-{3-[2-(4-isopropoxifenoxi)-1,3-tiazol-5-il]isoxazol-5-il}etil)-N'-metilurea; N-(1 -{3-[2-(2-cloro-4-isobutoxifenoxi)-1 ,3-tiazol-5-il]isoxazol-5-il}etil)ciclopropanocarboxamida; N-(1-{3-[2-(2-cloro-4-isobutoxifenoxi)-1,3-tiazol-5-il]isoxazol-5-il}etil)-2-metilpropan-amida; N-(1 -{3-[2-(2-cloro-4-isobutoxifenoxi)-1 ,3-tiazol-5-il]isoxazol-5-il}etil)acetamida; N-(1 -{3-[2-(2-cloro-4-isobutoxifenoxi)-1 ,3-tiazol-5-il]isoxazol-5-il}etil)propanamida; 1-{3-[2-(2-cloro-4-isobutoxifenoxi)-1,3-tiazol-5-il]isoxazol-5-¡l}etilcarbamato de metilo; N-(1-{3-[2-(2-cloro-4-isobutoxifenoxi)-1,3-tiazol-5-il]isoxazol-5-il}etil)-N'-metilurea; N-((1 R)-1 -{3-[2-(4-isopropoxifenoxi)-1 ,3-tiazol-5-il]isoxazol-5-il}etil)acetamida; N-((1S)-1-{3-[2-(4-isopropoxifenoxi)-1,3-tiazol-5-il]isoxazol-5-il}etil)acetamida; N-(1-{3-[4-(4-isopropoxifenoxi)fenil]isoxazol-5-il}etil)acetamida; N-(1-{3-[2-(2-cloro-4-metoxifenoxi)-1,3-tiazol-5-il]isoxazol-5-il}etil)acetamida; 1-{3-[2-(2-cloro-4-rnetoxifenoxi)-1,3-tiazol-5-il]isoxazol-5-¡IJetilcarbamato de metilo; N-(1-{3-[2-(2-cloro-4-metoxifenoxi)-1,3-tiazol-5-M]isoxazol-5-il}etil)-2-metilpropanamida; N-(1-{3-[2-(2-cloro-4-metoxifenoxi)-1,3-tiazol-5-il]isoxazol-5-¡l}et¡l)ciclopropano-carboxamida; 1-{3-[4-(4-¡sopropoxifenoxi)fenil]isoxazol-5-¡l}etilcarbamato de metilo; N-(1-{3-[4-(4-isopropoxifenoxi)fenil]isoxazol-5-il}etil)urea; N-(1-{5-[5-(4-isopropoxifenoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il]tien-2-il}etil)acetamida; N-(1-{3-[2-(2-cloro-4-isopropoxifenoxi)-1,3-tiazol-5-il]isoxazol-5-il}etil)acetamida; 1-{3-[2-(2-cloro-4-isopropoxifenoxi)-1,3-tiazol-5-il]isoxazol-5-il]etilcarbamato de metilo; N-(1-{3-[2-(2-cloro-4-isopropoxifenoxi)-1,3-tiazol-5-il]isoxazol-5-il}etil)-2-metilpropanamida; N(1-(3-[2-(2-cloro-4-isopropoxifenoxi)-1,3-tiazol-5-il]isoxazol-5-il}etil)ciclopropanocarboxamida; N-[1 - (3-{2-[2-cloro-4-(ciclopropilmetoxi)fenoxi]-1 ,3-tiazol- 5-il}isoxazol-5-il)etil]-acetamida; 1-(3-{2-[2-cloro-4-(ciclopropilmetoxi)fenoxi]-1,3-tiazol-5-il}isoxazol-5-il)etilcarbamato de metilo; N-[1-(3-{2-[2-cloro-4-(ciclopropilmetoxi)fenoxi]-1,3-tiazol-5-il}isoxazol-5-il)etil]-N'-metilurea; N-(1-{5-[5-(4-isopropoxifenoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il]tien-2-¡l}etil)-N'-metilurea; N-(1-{3-[2-(2-cloro-4-isopropoxifenoxi)-1,3-tiazol-5-il]isoxazol-5-il}etil)urea; N-(1-{3-[2-(2-cloro-4-isopropoxifenoxi)-1,3-tiazol-5-il]isoxazol-5-il}etil)-N'-metilurea; N-[1-(3-{2-[2-cloro-4-(tetrahidrofuran-3-ilmetoxi)fenoxi]-1,3-tiazol-5-il}isoxazol-5-il)etil]acetamida; N-[1 - (3-{2-[2-cloro-4-(tetrahidrofuran-3-iloxi)fenoxi]-1 ,3-tiazol-5-il}isoxazol-5-il)etil]acetamida; N-(1-{3-[2-(2-cloro-4-etoxifenoxi)-1,3-tiazol-5-il]isoxazol-5-il}etil)acetamida; N-(1 -{3-[2-(4-isopropoxifenoxi)-1 ,3-tiazol-5-il]-1 ,2,4-oxadiazol-5-il}etil)acetamida; N-(1-{3-[5-(4-isopropoxifenoxi)tien-2-il]isoxazol-5-il}etil)acetamida; N-(1-{3-[5-(4-isopropoxifenoxi)-2-furil]isoxazol-5-il}etil)acetamida; N-(1-{3-[5-(4-isopropoxifenoxi)-2-furil]isoxazol-5-il}etil)-N'-metilurea; N-[1-(3-{2-[2-cloro-4-(ciclohexiloxi)fenoxi]-1,3-tiazol-5-il}isoxazol-5-il)etil]acetamida; N-[1 - (3-{2-[2-cloro-4-{ciclopentiloxi)fenoxi]-1 ,3-tiazol-5-il}isoxazol-5-il)etil]acetamida; N-[1 -(3-(2-[2-cloro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)fenoxi]- 1,3-t¡azol-5-¡l}isoxazo!-5-il)etil]acetam¡da; N-[1-(3-{2-[4-(ciclopropilmetoxi)fenoxi]-1,3-tiazol-5-il}isoxazol-5-il)etil]acetamida; 1-(3-{2-[4-(c¡clopropilmetoxi)fenoxi]-1,3-tiazol-5-il}isoxazol-5-il)etilcarbamato; N-[1-(3-{2-[4-(ciclopropilmetoxi)fenoxi]-1,3-tiazol-5-il}isoxazol-5-il)etil]urea; N-[1-( 3- {2-[4-(ciclopropilmetoxi)fenoxi]-1 ,3-tiazol-5-il} isoxazol-5-il)etil]- N'-metilurea; N-[1 -(3-{2-[4-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)fenoxi]-1 ,3-tiazol- 5-il}isoxazol-5-il)etil]acetamida; N-[1 -(3-{2-[4-(tetrahidrofuran-3-iloxi)fenoxi]-1 ,3-tiazol-5-il)isoxazol-5-il)etil]acetamida; N-[1-(3-{2-[4-(ciclohexiloxi)fenoxi]-1,3-tiazol-5-il}isoxazol-5-¡l)etil]acetam¡da; N-[1 -(3-{2-[4-(ciclopentiloxi)fenoxi]-1 ,3-tiazol-5-il} isoxazol-5-il)etil]acetamida; N-(1-{3-[4-cloro-2-(4-isopropoxifenoxi)-1,3-tiazol-5-il]isoxazol-5-il}etil)acetamida; N-(1-{3-[4-cloro-2-(4-isopropoxifenoxi)-1 ,3-tiazol-5-il]isoxazol-5-il}etil)-N'-metilurea; 1-{3-[4-cloro-2-(4-isopropoxifenoxi)-1,3-tiazol-5-il]isoxazol-5-il}etilcarbamato de metilo; N-(1-{3-[4-cloro-2-(4-isopropoxifenoxi)-1,3-tiazol-5-il]isoxazol-5-il}etil)urea; 1-{3-[2-(4-isopropoxifenoxi)-1,3-tiazol-5-il]-1,2,4-oxadiazol-5-M}etilcarbamato de metilo; N-(1 -{3-[2-(4-isopropoxifenoxi)-1 , 3 -t i az o I - 5- i I ] - 1 ,2,4-oxad¡azol-5-il}etil)-N'-met¡lurea; N-(1 -{3-[2-(4-isopiOpoxifenox¡)-1 , 3-tiazol -5-i I]- 1 ,2,4-oxadiazol-5-il}etil)urea; N-[1-(3-{2-[(6-isopropoxipiridin-3-il)oxi]-1,3,-tiazol-5-il}¡soxazol-5-il)etil]acetam¡da; N-[1-(3-{4-[(5-isopropoxipiridin-2-il)oxi]phenil}isoxazol-5-il)etil]acetamida; N-(1-{3-[6-(4-isopropox¡fenoxi)piridin-3-il]isoxazol-5-il}etil)acetamida; 1 -{3-[2-(4-¡sopropox¡fenox¡)-1 , 3-t i a zo I - 5 - i I] - 1 ,2,4-oxadiazol-5-il}etanamina; N-(1 -{3-[2-(4-¡sopropoxifenoxi)-1 , 3-ti azol-5-i I]- 1 ,2,4-oxadiazol-5-il}etil)ciclopropanocarboxamida; N-{1 -{3-[2-(4-¡sopropoxifenox¡)-1 , 3-tiazol -5-i l]-1 ,2,4-oxadiazol-5-il}elhil)metanosulfonamida; N-(1 -{3-[2-(4-isopropoxifenoxi)-1 , 3 -t i az o I - 5- i I ] - 1 ,2,4-oxadiazol-5-il}etil)-2-metilpropanamida; N-[1-(3-{2-[(6-isopropoxipiridin-3-il)oxi]-1,3-tiazol-5-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil]acetamida; N-[1-(3-{6-[(6-isopropoxipiridin-3-il)oxi]piridin-3-il} isoxazol-5-il)etil]acetamida; N-[1-(3-{6-[(6-isopropoxipiridin-3-il)oxi]piridin-3- il}isoxazol-5-il)etil]urea; N-[1-(3-{6-[(6-isopropoxipiridin-3-¡l)oxi]piridin-3-il}isoxazol-5-il)etil]-N'-metiIurea; 1-(3-{6-[(6-isopropoxipiridin-3-il)oxi]piridin-3-il}isoxazol-5-il)etilcarbamato de metilo; 1 -(3-{2-[(6-isopropox¡piridin-3-il)ox¡]-1 , 3-tiazo I -5-il}- 1 , 2 ,4-oxadiazol-5-il)etilcarbamato de metilo; N-[1-(3-{2-[(6-isopropoxipiridin-3-il)oxi]-1,3-tiazol-5-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil]urea; N-[1 -(3-{2-[(6-isopropoxipiridin-3-il)oxi]-1 ,3-tiazol-5-il}- 1,2,4-oxadiazol-5-il)etil]-N'-metilurea; Metanosulfonato de 1 -{3-[2-(4-isopropoxifenoxi)-1 ,3-tiazol-5-il]-1 ,2,4-tiadiazol-5-il}etilo; N-(1 -{3-[2-(4-isopropoxifenoxi)-1 , 3 -t i a zo I - 5 - i I ] - 1 ,2,4-tiadiazol-5-il}etil)acetamida; 1-{3-[2-{4-isopropoxifenoxi)-1,3,tiazol-5-il]-1,2,4-tiadiazol-5-il}etilcarbamato de metilo; [(1 -{3-[2-(4-¡sopropoxifenoxi)-1 , 3 -t i a zo I - 5- i I ] - 1 ,2,4-oxadiazo]-5-il}etil)amino]acetato de metilo; N-(1 -{3-[2-(4-isopropoxifenoxi)-1 , 3 -t i azo I - 5- i I ] -4-metilisoxazol-5-il}etil)acetamida; N-(1-{4-etil-3-[2-(4-isopropoxifenoxi)-1,3,tiazol-5-il]isoxazol-5-il}etil)acetamida; N-[1-(3-{2-[4-(isopropilamino)fenoxi]-1,3-tiazol-5-il}isoxazol-5-il)etil]acetamida; N-(1-[3-(2-{4-[(ciclopropilrnetil)amino]fenoxi}-1,3-tiazol-5-il)isoxazol-5-il]etil}acetamida; N-[1-(3-{2-[4-(isobutilamino)fenoxi]-1,3-tiazol-5-il}isoxazol-5-il)etil]acetamida; N-(1-[3-(2-{3-cloro-4-[(ciclopropilmetil)amino]fenoxi}-1,3-tiazol-5-il)isoxazol-5-il]etil}acetamida; 4-[(5-{5-[1 -(acetilamino)etil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-il}-1 ,3-tiazol-2-il)oxi]fenilcarbamato de ier-butilo; N-[1-(3-{2-[4-(isobutilamino)fenoxi]-1 ,3-tiazol-5-il}-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)etil]acetamida; 4-[(5-{5-[1 -(acetilamino)etil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-il}-1 ,3-tiazol-2-il)oxi]-2-clorofenilcarbamato de ier-butilo; N-(1-[3-(2-{3-cloro-4-[(ciclopropilmetil)amino]fenoxi}-1,3-tiazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]etil}acetamida; N-[1 -(3-{2-[3-cloro-4-(isobutilamino)fenoxi]-1 , 3-tiazo l-5-i I }- 1,2,4-oxadiazol-5-il)etil]acetamida; N-[1-(3-{2-[3-cloro-4-(isopropilamino)fenoxi]-1,3-tiazol-5-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil]acetamida; N-[1-(3-{2-[4-(isopropilamino)fenoxi]-1,3-tiazol-5-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil]acetamida; 4-[(5-{5-[1 - (acetilamino)etil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-il}-1,3-tiazol-2-il)oxi]-3-clorofenil-carbamato de fer-butilo; N-[1-(3-{2-[2-cloro-4-(isopropilamino)fenoxi]-1,3-tiazol-5-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil]acetamida; N-{1-[3-{2-{2-cloro-4-[(ciclopropilmetil)amino]fenoxi}-1,3- tiazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]etil)acetamida; N-[1 - (3-{2-[2-cloro-4-(isobutilamino)fenoxi]-1 , 3 -t i a zo I - 5- i I }-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil]acetamida; N-[1 -(3-{2-[4-(bencilamino)-2-clorofenoxi]-1 ,3-tiazol-5-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil]acetamida; N-[1 - (3- {2-[3-(isobutilamino)fenoxi]-1 ,3-tiazol-5-il} isoxazol-5-il)etil]acetamida; N-{1-[3-(2-{3-[(ciclopropilmetil)amino]fenoxi}-1,3-tiazol-5-il)isoxazol-5-il]etil}acetamida; N-[1-(3- {2-[3-(isopropilamino)fenoxi]-1 ,3-tiazol-5-il}isoxazol-5-il)etil]acetamida; N-[1 -(3-{2-[3-(isopropilamino)fenoxi]-1.3 , tiazol-5-il}- 1 ,2,4-oxadiazol-5-il)etil]acetamida; N-{1-[3-(2-{3-[(ciclopropilmetil)amino]fenoxi}-1,3-tiazol-5-¡l)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]etil}acetamida; y N-[1-(3-{2-[3-(isobutilamino)fenoxi]-1 , 3-ti azol-5-i I }- 1 ,2,4-oxadiazol-5-il)etil]acetamida; o una sal, profármaco, sal de un profármaco o una combinación farmacéuticamente aceptable de los mismos. Pueden haber centros asimétricos en los compuestos de la presente invención. Los estereoisómeros individuales de los compuestos se preparan mediante síntesis a partir de materiales de partida quirálicos o mediante la preparación de mezclas racémicas y la separación mediante conversión a una mezcla de diastereómeros seguido de separación o recristalización, técnicas cromatográficas o separación directa de los enantiómeros en columnas cromatográficas. Los materiales de partida de estereoquímica particular son ya sea comercialmente disponibles o son elaborados a través de los métodos aquí descritos y resueltos a través de las técnicas bien conocidas en el arte. Los isómeros geométricos pueden existir en los compuestos de la presente invención. La presente invención contempla los diversos isómeros geométricos y mezclas de los mismos que resultan de la colocación de sustituyentes alrededor de un enlace doble de carbono-carbono, un grupo cicloalquilo, o un grupo heterocicloalquilo. Los sustituyentes alrededor de un enlace doble de carbono-carbono son diseñados como siendo de configuración Z o E y los sustituyentes alrededor de un cicloalquilo o heterocicloalquilo son diseñados como siendo de configuración c/'s o trans. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) en combinación con un transportador farmacéuticamente aceptable. Las composiciones comprenden compuestos de la presente invención formulados juntos con uno o más transportadores no tóxicos farmacéuticamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas pueden ser formuladas para administración oral en forma sólida o líquida, para inyección parenteral o para administración rectal. El término "transportador terapéuticamente aceptable" tal como se utiliza en la presente invención, significa un rellenador, diluyente, material de encapsulación o auxiliar de formulación de cualquier tipo no tóxico, sólido, semi-sólido o líquido. Los ejemplos de excipientes terapéuticamente adecuados incluyen azúcares, celulosa, y derivados de la misma; aceites; glicoles, soluciones; agentes de amortiguación, coloración, liberación, recubrimiento, edulcoración, saborización y perfumado; y similares. Estas composiciones terapéuticas pueden ser administradas en forma parenteral, intra-cisternal, oral, rectal, o intraperitoneal. Las formas de dosificación líquida para administración oral de los compuestos de la presente invención, comprenden formulaciones de las mismas en la forma de emulsiones, micro-emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires. Además de los compuestos, las formas de dosificación líquida pueden contener diluyentes y/o agentes de solubilización o emulsificación. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales pueden incluir agentes de humectación, emulsificación, edulcoración, saborización y perfumado. Las preparaciones inyectables de los compuestos de la presente invención comprenden soluciones, suspensiones o emulsiones estériles, inyectables, acuosas y oleaginosas, cualquiera de las cuales puede ser formulada opcionalmente con diluyentes, agentes de dispersión, humectación o suspensión parenteralmente adecuados. Estas preparaciones inyectables pueden ser esterilizadas mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias o formularse con agentes de esterilización que se disuelven o dispersan en el medio inyectable. La inhibición de ACC a través de los compuestos de la presente invención, puede ser retrasada utilizando una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con solubilidad en agua deficiente. El rango de absorción de los compuestos depende de su rango de disolución, el cual, a su vez, depende de su cristalinidad . La absorción retardada de un compuesto administra en forma parenteral se puede lograr disolviendo o suspendiendo el compuesto en aceite. Las formas de depósito inyectables de los compuestos también se pueden preparar microencapsulando los mismos en polímeros biodegradables. Dependiendo de la proporción del compuesto al polímero, y la naturaleza al polímero empleado, se puede controlar el rango de liberación. Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan atrapando los compuestos en liposomas o microemulsiones que son compatibles con tejidos corporales. Las formas de dosificación sólidas para administración oral de los compuestos de la presente invención, incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos, y gránulos. En dichas formas, el compuesto se mezcla con al menos un excipiente inerte, terapéuticamente adecuado tal como un transportador, rellenador, extintor, agente de desintegración, agente de retardo de solución, agente de humectación, absorbente, o lubricante. Con cápsulas, tabletas, y pildoras, el excipiente también puede contener agentes de amortiguación. Los supositorios para administración rectal pueden prepararse mezclando los compuestos con un excipiente no irritante adecuado, que sea sólido a la temperatura ordinaria aunque el fluido a la temperatura del recto. Los compuestos de la presente invención pueden ser microencapsulados con uno o más excipientes descritos anteriormente. Las formas de dosificación sólida de tabletas, grageas, cápsulas, pildoras y gránulos puede prepararse con recubrimientos y cubierta tales como entéricas y de control de liberación. En estas formas, los compuestos pueden ser mezclados con al menos un diluyente inerte y pueden comprender opcionalmente lubricantes y auxiliares para la generación de tabletas. Las cápsulas también pueden contener opcionalmente agentes de opacificación que retardan la liberación de los compuestos en una parte deseada del tracto intestinal. Los parches transdérmicos tienen la ventaja agregada de proporcionar un suministro controlado de los compuestos de la presente invención al cuerpo. Dichas formas de dosificación se preparan disolviendo o suministrando los compuestos en el medio adecuado. También se pueden utilizar aumentadores de absorción para incrementar el flujo de los compuestos a través de la piel, y el rango de absorción puede ser controlado proporcionando un rango que controle la membrana, o dispersando los compuestos en una matriz de polímero o gel. Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en la forma de sales, ésteres o amidas farmacéuticamente aceptables derivados de ácidos orgánicos o inorgánicos. El término "sales, ésteres y amidas farmacéuticamente aceptables", tal como se indica en la presente invención, incluye sales, zwiteriones, ésteres y amidas del compuesto de la fórmula (I), los cuales dentro del alcance del juicio médico, adecuado para utilizarse en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores y toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares indebida, están de acuerdo con una proporción beneficio/riesgo razonable, y son efectivos para su uso proyectado. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Las sales pueden ser preparadas durante el aislamiento y purificación final de los compuestos, o por separado, haciendo reaccionar un grupo amino de los compuestos con un ácido adecuado. Las sales representativas incluyen acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, camforato, camforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, formato, isetionato, fumarato, lactato, maleato, metanosulfonato, naftilenosulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, oxalato, maleato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, triclorpacético, glutamato de trifluoroacético, para-toluenosulfonato, undecanoato, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, y similares. Los grupos amino de los compuestos se pueden cuaternizar con cloruros, bromuros, y yoduros de alquilo tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, laurilo, miristilo, estearilo, y similares La presente invención contempla las sales farmacéuticamente aceptables formados en el nitrógeno de la fórmula (I). Las sales de adición básico se pueden preparar durante el aislamiento y purificación final de los compuestos de la presente invención, mediante la reacción de un grupo carboxilo con una base adecuada tal como el hidróxido, carbonato, o bicarbonato de un catión de metal tal como, litio, sodio, potasio, calcio, magnesio, o aluminio, o una amina orgánica primario, secundaria o terciario. Las sales de amina cuaternarias derivadas de metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina, tributilamina, piridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, diciclohexilamina, procaina, dibencilamina, N,N-dibencilfenotilamina, 1-efenamina, y ?,?'- dibenciletilenodiamina, etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina, piperazina, y similares, se contemplan como estando dentro del alcance de la presente invención . El término "éster farmacéuticamente aceptable", tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a ésteres de los compuestos de la presente invención, que hidrolizan in vivo e incluyen los que se rompen fácilmente en el cuerpo humano para dejar el compuesto de origen o sal del mismo. Los ejemplos de ésteres no tóxicos, farmacéuticamente aceptables de la presente invención, incluyen ésteres de Ci a C6 alquilo y ésteres de C5 a C7 cicloalquilo, aunque se prefieren los ésteres de C-i a C4 alquilo. Los ésteres de los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar de acuerdo con métodos convencionales. Los ésteres farmacéuticamente aceptables pueden anexarse en los grupos hidroxi mediante la reacción del compuesto que contiene el grupo hidroxi con un ácido y un ácido alquilcarboxílico tal como ácido acético, o con un ácido y un ácido arilcarboxílico, tal como ácido benzoico. En el caso de compuestos que contienen grupos de ácido carboxílicos, los ésteres farmacéuticamente aceptables se preparan a partir de compuestos que contienen los grupos de ácido carboxílico mediante la reacción del compuesto con una base tal como trietilamina, haluro de alquilo, trifilato de alquilo, por ejemplo yoduro de metilo, yoduro de bencilo, yoduro de ciclopentilo.
También se pueden preparar a través de la reacción del compuesto con un ácido, tal como ácido clorhídrico y un ácido alquilcarboxílico tal como ácido acético, o con un ácido y un ácido arilcarboxílico, tal como ácido benzoico. El término "amida farmacéuticamente aceptable", tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a amidas no tóxicas de la presente invención derivadas de amonia, aminas de Ci a C5 alquilo primarias y aminas de C1 a C6 dialquilo secundarias. En el caso de amina secundarias, la amina también puede estar en la forma de un heterociclo de 5 ó 6 miembtros que contiene un átomo de nitrógeno. Las amidas derivadas de amonia, amidas primarias de Ci a C3 alquilo y amidas secundarias de Ci a C? dialquilo son las preferidas. Las amidas de los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar de acuerdo con métodos convencionales. Las amidas farmacéuticamente aceptable pueden preparar a partir de compuestos que contienen grupos amida primarios o secundarios mediante reacción del compuesto que contiene el grupo amino con el anhídrido de alquilo, anhídrido de arilo, haluro de acilo o haluro de aroilo. En el caso de compuestos que contienen grupos de ácido carboxílico, se preparan los ésteres farmacéuticamente aceptables a partir de compuestos que contienen los grupos de ácido carboxílico mediante la reacción del compuesto con la base tal como trietilamina, un agente de deshidratación tal como carbodi-imida de diciclohexilo o di-imidazole de carbonilo, y un alquilamina, dialquilamina, por ejemplo con metilamina, dietilamina, piperidina. También se pueden preparar a través de la reacción del compuesto con un ácido tal como ácido sulfúrico y un ácido alquilcarboxílico tal como ácido acético o con ácido un ácido arilcarboxílico tal como ácido benzoico bajo condiciones de deshidratación tal como con cernidores moleculares agregados. La composición puede contener un compuesto de la presente invención en la forma de un profármaco farmacéuticamente aceptable. El término "profármaco farmacéuticamente aceptable" o "profármaco", tal como se utiliza en la presente invención, representa los profármacos de los compuestos de la presente invención, los cuales, están dentro del alcance del juicio médico, y son adecuados para utilizarse en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares indebidos, de acuerdo con una proporción razonable de beneficio/riesgo, y efectivos para su uso proyectado. Los profármacos de la presente invención pueden ser transformados rápidamente in vivo a un compuesto de origen de la fórmula (I), por ejemplo, mediante hidrólisis en la sangre. Se proporciona una descripción detallada en las Publicaciones de T Higuchi y V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, V 14 de la Serie A.C S Symposium, y en Edward B Roche, ed , Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press (1987). La presente invención contempla compuestos farmacéuticamente activos sintetizados ya sea en forma química o formados a través de biotransformación in vivo a los compuestos de la fórmula (I). La presente invención también se dirige a un método para inhibir carboxilasa de acetil-CoA (ACC). Al inhibir ACC, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles como agentes terapéuticos para el tratamiento o prevención de trastornos tales como pero sin limitarse a síndrome metabólico, diabetes tipo II, obesidad, aterosclerosis y enfermedad cardiovascular. Por consiguiente, de acuerdo con una modalidad de la presente invención, los compuestos de la fórmula (I), pueden ser útiles para el tratamiento de síndrome metabólico, diabetes tipo II, obesidad, aterosclerosis y enfermedad cardiovascular. Los compuestos y composiciones de la presente invención son útiles para inhibir los efectos de ACC, y más particularmente el de ACC1 y ACC2. En particular, los compuestos y composiciones de la presente invención se pueden utilizar para tratar y prevenir trastornos modulados mediante ACC. Normalmente, dichos trastornos pueden ser aminorados inhibiendo selectivamente el ACC, en un mamífero, preferentemente administrando un compuesto o composición de la presente invención, ya sea sólo o en combinación con otro agente activo, por ejemplo, como parte de un régimen terapéutico. Los compuestos de la presente invención, que incluyen pero no se limitan a los especificados en los ejemplos, inhiben ACC. Como inhibidores de ACC, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para el tratamiento y prevención de un número de enfermedades o condiciones transmitidas mediante ACC. Los compuestos de la presente invención son particularmente útiles para el tratamiento o prevención de síndrome metabólico, diabetes tipo II, obesidad, aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares en humanos. Por consiguiente, la presente invención dirige a un método para inhibir ACC, que comprenden administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I). La presente invención también se dirige hacia un método para inhibir ACC-1, el cual comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I). La presente invención también se dirige hacia un método para inhibir ACC-2, el cual comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I). Otra modalidad de la presente invención se dirige hacia un método para tratar síndrome metabólico, el cual comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I). Otra modalidad de la presente invención se dirige hacia un método para tratar diabetes tipo II, el cual comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I). Otra modalidad de la presente invención se dirige hacia un método para tratar obesidad, el cual comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I). Los trastornos pueden ser tratados o evitados en un paciente, administrando al mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención en una cantidad y durante un tiempo que sea necesario para lograr el resultado deseado. El término "cantidad terapéuticamente efectiva", se refiere a una cantidad suficiente de un compuesto de la fórmula (I) para disminuir en forma efectiva trastornos inhibiendo ACC en una proporción razonable de beneficio/riesgo aplicable a cualquier tratamiento médico. El nivel de dosis terapéuticamente efectiva específico para cualquier paciente en particular, depende de una variedad de factores que incluyen el trastorno que esté siendo tratado y la seguridad del trastorno; la actividad del compuesto empleado; la composición específica empleada; la edad, peso corporal, salud general, sexo, y dieta del paciente; el tiempo de administración, ruta de administración, rango de excreción, la duración del tratamiento; y los fármacos utilizados en terapia de combinación o que coincidan. La dosis diaria total de los compuestos de la presente invención necesaria para inhibir la acción de ACC en dosis simples o divididas puede estar en cantidades, por ejemplo, de aproximadamente 0 1 a 50 mg/kg de peso corporal. En un rango preferido, los compuestos de la presente invención inhiben la acción de ACC en una sola dosis o dosis dividida de aproximadamente 1 a 25 mg/kg de peso corporal. Las composiciones de dosis simple pueden contener cantidades o dosis de submúltiplos de los mismos de los compuestos de la presente invención, para elaborar la dosis diaria. En general, los regímenes de tratamiento comprenden administración a un paciente que necesita de dicho tratamiento de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg de los compuestos por día o dosis simples o múltiples. Datos biológicos Se ha desarrollado el ensayo enzimático ACC2, utilizando ya sea Usados de digitonina crudo de hACC2 que sobre-expresan células HEK 293 o ACC2 humano recombinante expresado en el sistema de baculovirus/Sf9. En ambos casos, con el objeto de incrementar la expresión en solubilidad de la proteína, se reemplazó una versión quimérica de ACC2 ("mito-minus"), en donde el dominio de transmembrana N-teminal ((1-275 aa's de ACC2) se reemplazó con la secuencia ACC1 correspondiente (1-133 aa's). El ensayo enzimático mide la incorporación transmitida mediante ACC de [14C] C02 en [14C]-Malonil CoA. Se utilizó ACC1 de hígado de rata purificado con Mono-Avidina como la fuente de enzima ACC1 para el ensayo de actividad ACC-1.EI ensayo se llevó a cabo en 40 µ? de reacción en un formato de placa de 96 depósitos. El amortiguador de ensayo 1x contiene 50 mM Hepes/NaOH, pH 7 5, 10 mM de citrato, 20 mM de MgCI2 y 0.075% de BSA. Primero, se disolvieron 20 µ? de los compuestos de prueba en 1% en DMSO en amortiguador de ensayo 1x que se suministró en 96 depósitos. Posteriormente, se suministraron 10 µ? de enzima en amortiguador de ensayo 1x. La reacción se inició agregando la siguiente mezcla de substrato en un amortiguador de ensayo 1x: 2 mM ATP, 1 mM de acetil-CoA, y 17.6 mM de NaHC03 (0.12 µ??). La reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente durante 40 minutos y la reacción se terminó agregando 50 µ? de 1N HCI. La placa se secó con aire en un gancho de ahumado a temperatura ambiente durante la noche. Se agregaron 20 µ? de agua destilada seguido de la adición de 150 µ? de fluido de centelleo líquido SuperMix (PerkinElmer). La radioactividad se determinó en una microbeta PerkinElmer después de agitación vigorosa. Se calculó el valor IC50 a partir de una curva de respuesta de 8 dosis de los compuestos de prueba.
Tabla 1. Inhibición de Actividades Enzimáticas ACC1 y ACC2 15 20 20 20 25 La des-regulación del metabolismo de ácidos grasos contribuye a la sensibilidad de insulina disminuida y al desarrollo de síndrome metabólico. ACC se conoce por modular la síntesis de ácido graso y la oxidación de ácido graso en tejidos que responden a insulina, tal como hígado, músculos adiposos y esqueletales. Los inhibidores ACC de la presente invención, tienen el potencial de disminuir la síntesis de lípido de novo e incrementar la oxidación de grasa in vivo. Por consiguiente, estos quimiotipos representan un método novedoso para tratar resistencia a insulina/diabetes tipo 2, así como obesidad, hipertensión e hiperlipidemia. Métodos Sintéticos Los compuestos y procesos de la presente invención serán mejor comprendidos en relación con los siguientes esquemas sintéticos, los cuales juntos ilustran los métodos a través de los cuales se pueden preparar los compuestos de la presente invención. La síntesis de los compuestos de la fórmula (I), en donde los grupos R,, R3, R5, R9a, R9b, Ar-,, Ar2 Ar3, y Y son tal como se definió anteriormente, a menos que se manifieste lo contrario, se ejemplifican en los esquemas 1 a 8. Los materiales de partida se pueden obtener a partir de Fuentes comerciales o prepararse mediante métodos de la literatura bien establecidos conocidos por los expertos en la técnica. La presente invención pretende comprender compuestos que tienen la fórmula (I), cuando se preparan mediante procesos sintéticos o mediante procesos metabólicos. La preparación de los compuestos de la presente invención a través de procesos metabólicos, incluyen los que ocurren en el cuerpo humano o de un animal (in vivo) o procesos que ocurren in vitro. Tal como se utiliza en las descripciones de los esquemas y los ejemplos, ciertas abreviaturas se proyectan para tener los siguientes listados: DMSO para dimetilsulfóxido; y HPLC para cromatografía líquido de alta presión. Esquema 1 Los compuestos de la fórmula (3), en donde An, Ar3 son tal como se define en la fórmula (1) y Y es -O-, -N (alquil)-, -N(H)- y -S-, se pueden preparar haciendo reaccionar los compuestos de la fórmula (1) en donde Xi es Y-H, con haluros de la fórmula formula (2), en donde X2 es Br, Cl o triflato, en la presencia de una base tal como, pero sin limitarse a hidruro de sodio o carbonato de potasio, y opcionalmente en la presencia de 18-corona-6. La reacción se puede llevar a cabo generalmente en un solvente tal como, pero sin limitarse a, ?,?-dimetilformalida o dimetilsulfóxido, a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 180°C. Se apreciará que los compuestos de la fórmula (3) también se pueden obtener a partir de la reacción de la fórmula (1), en donde X¡ es Br, Cl o triflato, y los compuestos de la fórmula (2) en donde X2 es Y-H. Como alternativa, la transformación también se puede llevar a cabo en la presencia de un catalizador de metal tal como, pero sin limitarse a, metal de cobre, Cul, acetato de paladio, opcionalmente en la presencia de un ligando, tal como, pero sin limitarse a, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 , 1 '-binaftilo o tri-fer-butilfosfina, y opcionalmente en la presencia de una base tal como, pero sin limitarse a, sodio íer-butóxido, carbonato de cesio, o hidruro de sodio La reacción se lleva a cabo generalmente a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 180°C, en un solvente tal como, pero sin limitarse a, tolueno o N,N-dimetilformamida.
Esquema (9) (10) Los compuestos de la fórmula (10) en donde Y es -O-, -N(alquil)-, -N(H)- y -S-, Ar1t Ar3, R,, y R9b son tal como se describe en la fórmula (I) y Rx es como se describe como el sustituyente de Ar2 en la fórmula (1) se puede preparar tal como se describe en el Esquema 2. Los aldehidos de la fórmula (5) se pueden obtener a partir del intercambio de metal .-halógeno de los compuestos de la fórmula (4) en donde X3 es halógeno, seguido del tratamiento del intermediario obtenido con un agente de formulación tal como, pero sin limitarse a, N-formilmorfolina. El primer paso de la reacción se lleva a cabo generalmente en la presencia de n-butil litio en un solvente tal como, pero sin limitarse a, tetrahidrofurano a una temperatura de aproximadamente -78°C.
El tratamiento del intermediario obtenido con N-formilmorfolina se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente -78°C a aproximadamente temperatura ambiente. Los compuestos de la fórmula (5) también se pueden obtener a partir de los compuestos de la fórmula (4) en donde An es un heteroarilo de cinco miembros y X3 es hidrógeno a través del tratamiento n-butil litio, seguido de tratamiento con N-formilmorfolina. La reacción de aldehidos de la fórmula (5) con una sal de clorhidrato de hidroxilamina en la presencia de una base tal como, pero sin limitarse a, piridina, y opcionalmente en un solvente adecuado, proporciona oximas de la fórmula (6). La reacción se lleva a cabo generalmente a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 70°C. La conversión de oximas de la fórmula (6) a oximas de la fórmula (7) se puede llevar a cabo agitando con N-clorosuccinimida en un solvente tal como, pero sin limitarse a, N,N- dimetilformamida a temperatura ambiente. Las cicloadición de oximas de la fórmula (7) y alquinas de la fórmula (12) en donde Pg es ftalimida o acetilo, o un grupo de protección para una amina tal como, pero sin limitarse a, t-butoxicarbonilo (BOC), proporciona isoxazoles de la fórmula (8). La reacción se lleva a cabo generalmente en la presencia de una base tal como, pero sin limitarse a, carbonato de potasio, en un solvente tal como, pero sin limitarse a, tolueno o acetato de etilo, a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente la temperatura de reflujo del solvente empleado. La protección con ftalimida del grupo amino, se puede eliminar mediante tratamiento con hidrazina, en un solvente tal como, pero sin limitarse a, una mezcla de diclorometano y etanol, a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 50°C. Las aminas primarias de la fórmula (9) obtenidas se pueden derivar en forma adicional utilizando metodologías conocidas por los expertos en la técnica. Dicha manipulación implica acilar las aminas con anhídrido acético o haluros de acilo de la fórmula RgbC(0)X en donde X es Br o Cl; y Rgb es tal como se define en la fórmula (I), en la presencia de una base orgánica tal como, pero sin limitarse a trietilamina o di-isopropiletilamina. La reacción se llevó a cabo generalmente en un solvente tal como, pero sin limitarse a, diclorometano o tetrahidrofurano, aproximadamente a temperatura ambiente. La reacción de las aminas primarias de la fórmula (9) con isocianato de tricloroacetilo con un solvente tal como diclorometano y similares, temperatura ambiente, seguido de reflujo en metanol en una cantidad catalítica de carbonato de sodio carbonate y agua, produce compuestos de la fórmula (10) en donde R9b es-C(0)NH2. Otras ureas de la fórmula (10) en donde R9b, S-C(0)N(H)R 2 y R12 es alquilo, haloalquilo, -R8 y - alquilenil-Re y Re es tal como se define en la fórmula (I) se puede facilitar mediante el tratamiento de (9) con isocianatos de la fórmula R^NCO en un solvente tal como diclorometano y similares, a temperatura ambiente. La reacción de las aminas de la fórmula (9) con cloroformatos de la fórmula CIC(O)ORi0 a temperatura ambiente y una base orgánica tal como, pero sin limitarse a, trietilamina o di-isopropiletilamina, y en un solvente tal como, pero sin limitarse a, diclorometano produce carbamatos de la fórmula (10) en donde R9b es -C(O)OR10. Las sulfonamidas de la fórmula (10), en donde R9b es -S02Rio se pueden preparar a partir de aminas de la fórmula (9) a través del tratamiento con cloruro de sulfonilo de la fórmula R10SO2CI en la presencia de una base orgánica tal como, pero sin limitarse a trietilamina o di-isopropiletilamina. La reacción se lleva a cabo generalmente en un solvente tal como, pero sin limitarse a, diclorometano o tetrahidrofurano, a aproximadamente a temperatura ambiente. Los compuestos de la fórmula (10) en donde R 9b es alquilenil-C(0)ORio se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula (9) a través del tratamiento con haluros de la fórmula X-alquilenil-C(O)OR10 en donde X es Cl, Br o I, en la presencia de una base tal como, pero sin limitarse a, carbonato de potasio, en un solvente tal como acetonitrilo y similares, a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente a la temperatura de reflujo del solvente empleado. Esquema 3 (13) (12) Las alquinas de la fórmula (12) en donde Pg es ftalimida se pueden obtener de los alcoholes correspondientes de la fórmula (13) a través del tratamiento con ftalimida, trifenilfosfina, y azodicarboxilato de dietilo en un solvente tal como, pero sin limitarse a, tetrahidrofurano, a temperatura ambiente. Esquema El esquema 4 señala la ruta sintética de oxadiazoles de la fórmula (19), en donde Y es -O-, -N(alquil)-, -N(H)- y -S-, Ar3, Ri, y R->b son tal como se define en la fórmula (I). Los compuestos de la fórmula (14) se pueden preparar a partir de compuestos de la fórmula (1) y los nitrilos de la fórmula (2A) utilizando las condiciones de reacción que se describen en el Esquema 1. Como alternativa, los compuestos de la fórmula (14) también se pueden preparar a partir de compuestos de la fórmula (6), mediante tratamiento con reactivos tales como, pero sin limitarse a, cloruro de metanosulfonilo y piridina, di-imidazole de carbonilo, o anhídrido acético y piridina, a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 80°C. El someter a reflujo los compuestos de la fórmula (14) con clorhidrato de hidroxilamina y una base orgánica, tal como trietilamina, en una mezcla de etanol y agua proporciona el compuesto de la fórmula (15). El tratamiento de los compuestos de la fórmula (15) con compuestos de la fórmula (20), en donde Pi es un grupo de protección amino tal como, pero sin limitarse a, acetilo, ftalimida, Boc (fer-butiloxi carbonil) o CBZ (benciloxi carbonilo), proporciona compuestos de la fórmula (17). La reacción se lleva a cabo generalmente en piridina con o sin un solvente adicional, a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente la temperatura de reflujo de la piridina. Los compuestos de la fórmula (15) también se pueden acoplar con aminoácidos de la fórmula (21 ) en donde Pi es tal como se definió previamente, en la presencia de un agente de acoplamiento, tal como pero sin limitarse a 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida, 1-hidrato de hidroxibenzotriazole (HOBT) y una base orgánica tal como di-isopropiletilamina y similares, en un solvente tal como, pero sin limitarse a, diclorometano o ?,?-dimetilformamida, para proporcionar el compuesto de la fórmula (16). El ciclado de los compuestos de la fórmula (16) para producir el compuesto de la fórmula (17), se puede lograr sometiendo a reflujo en un solvente tal como, pero sin limitarse a, piridina o tolueno. La eliminación del grupo de protección en compuestos de la fórmula (17), para proporcionar compuestos de la fórmula (18) se puede llevar a cabo empleando metodologías conocidas para los expertos en la técnica. Por ejemplo, el grupo de ftalimida puede ser eliminado mediante la reacción con hidrazina, y el grupo Boc puede ser eliminado con ácido trifluoracético en un solvente tal como, pero sin limitarse a, diclorometano. El grupo amino primario de un compuesto de la fórmula (18) se puede transformar a las amidas, sulfonamidas, ureas y carbamatos de la fórmula (19) utilizando las condiciones de reacción para la conversión de compuestos de la fórmula (9), a compuestos de la fórmula (10) tal como se describe en el Esquema 2.
Esquema 5 Los tiadiazoles de la fórmula (28) y (29) en donde Y es -O- , -N(alquil)-, -N(H)- y -S-, An, Ar3, R9a y R9b se define en la fórmula (I), se pueden preparar a partir de nitrilos de la fórmula (14) tal como se muestra en el Esquema 5. Los nitrilos de la fórmula (14), se pueden tratar con ácido clorhídrico concentrado a temperatura ambiente para producir amidas de la fórmula (22). Al momento de tratamiento con cloruro de clorocarbonilsulfenilo en tolueno en reflujo, las amidas pueden ser transformadas a partir oxatiazol-2-onas de la fórmula (23). El tratamiento de oxatiazol-2-onas de la fórmula (23) con piruvonitrilo en xileno a reflujo produce tiadiazoles de la fórmula (24). Los alcoholes de la fórmula (25) se pueden obtener mediante la reacción de los compuestos de la fórmula (24), con un agente de reducción tal como, pero sin limitarse a, borohidruro de sodio, en un solvente tal como, pero sin limitarse a, metanol, tetrahidrofurano, diclorometano, o mezclas de los mismos. La conversión de los alcoholes de la fórmula (25) a sulfonatos de la fórmula (29) se puede lograr mediante tratamiento con cloruros de sulfonilo de la fórmula R9a S02CI en la presencia de una base orgánica tal como, pero sin limitarse a, trietilamina, y opcionalmente en la presencia de 4-(dimetilamino)piridina, en un solvente tal como, pero sin limitarse a, diclorometano. La conversión de los alcoholes de la fórmula (25), a aminas de la fórmula (27) se puede lograr a través (a) tratamiento con ftalimida, trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo, en un solvente tal como, pero sin limitarse a, tetrahidrofurano para proporcionar compuesto de la fórmula (26); y (b) tratamiento de compuesto de la fórmula (26) con hidrazina en una mezcla de etanol y diclorometano a reflujo. El grupo amino primario en compuestos de la fórmula (27) se puede transformar a las amidas, sulfonamidas, ureas y carbamatos correspondientes de la fórmula (28), utilizando las condiciones de reacción para la conversión de los compuestos de la fórmula (9) a compuestos de la fórmula (10), tal como se describe en el Esquema 2. Esquema 6 Los compuestos de la fórmula (34) y (36) en donde Y es -O-, -N(alquil)-, -N(H)- y -S-, Ar,, Ar2, Ar3, Ri, R9a y sb son como se define en la fórmula (I), se puede preparar tal como se describe en el Esquema 6. Los estáñanos de la fórmula (30) en donde X5 es -Sn(alquil)3 se pueden hacer reaccionar con compuestos de la fórmula (31) en donde Xe, es Cl, Br o triflato, y X7 es hidrógeno, formilo, CN o RÍCÍO)-; en la presencia de una fuente de paladio tal como tris(dibencilidinacetona)dipaladio, tetrakis(trifenilfosfina) paladio(O), opcionalmente en la presencia de un ligando tal como tri(2-furil)fosfina o trifenilarsina, para proporcionar compuestos de la fórmula (32) en donde X7 es hidrógeno, formilo, CN o RiC(O). La reacción se lleva a cabo generalmente en un solvente tal como N,N-dimetilformamida a una temperatura de aproximadamente 25°C a aproximadamente 150°C. Se aprecia que los compuestos de la fórmula (32) también se pueden obtener a partir la reacción de estáñanos de la fórmula (31) en donde X6 es -Sn(alquil)3 y compuestos de la fórmula (30), en donde X5 es Cl, Br o triflato.
Estáñanos de la fórmula (30) ó (31) se pueden comprar o preparar a partir de heteroarilhaluros, heteroariltriflatos, arilhaluros o ariltriflatos mediante la reacción distananos de hexa-alquilo de la fórmula ((alquil)3Sn)2 en la presencia de una fuente de paladio tipo tetrakis(trifenilfosfina) paladio(O). Como alternativa, los estáñanos de la fórmula (30) ó (31) se pueden obtener a partir de intercambio de metal-halógeno de compuestos de la fórmula (30) o (31) en donde X5 o X6, es bromuro, con n-butilo litio a aproximadamente -78°C, seguido de la reacción con haluro de estaño de tributilo a una temperatura de aproximadamente -78°C a aproximadamente a temperatura ambiente, en un solvente tal como tetrahidrofurano. La conversión de los compuestos de la fórmula (32), en donde X7 es hidrógeno a compuestos de la fórmula (32), en donde X7 es un grupo formilo se puede llevar a cabo empleando n-butil litio seguido del tratamiento con un agente de formilación tal como, pero sin limitarse a, N-formilmorfolina. Los compuestos de la fórmula (32), en donde X7 es hidrógeno se puede convertir en compuestos de la fórmula (33) mediante el tratamiento con una base de litio tal como, pero sin limitarse a, n-butil litio en un solvente tal como, pero sin limitarse a, tetrahidrofurano o diclorometano, seguido de aldehidos de la fórmula F^CHO. El tratamiento de compuestos de la fórmula (32), en donde X7 es formilo con trimetil(trifluorometil)silano y fluoruro de tetrabutilamonio en un solvente tal como, pero sin limitarse a, tetrahidrofurano, proporciona un compuesto de la fórmula (33) en donde R| es trifluorometilo. La reducción de compuestos de la fórmula (32) en donde X7 es R|C(0)- haciendo reaccionar con un agente de reacción tal como, pero sin limitarse a, borohidruro de sodio en una mezcla de solvente de metanol y tetrahidrofurano convierte a los alcoholes de la fórmula (33). Empleando las condiciones de reacción en el Esquema 5, se pueden convertir los compuestos de la fórmula (25) a (28) o (25) a (29), los compuestos de la fórmula (33) se puede convertir a compuestos de la fórmula (36) o (34) respectivamente.
Esquema Los compuestos de la fórmula (37), en donde X8 es hidrógeno, obtenidos de la desmetilación de los compuestos de la fórmula (37), en donde X8 es metilo mediante el tratamiento con tribromuro de boro en diclorometano a aproximadamente temperatura ambiente, se puede convertir a compuestos de la fórmula (39) en donde Y, R5, Ar3, An, Ar2, Ri y R9b son como se define en la fórmula (I). La conversión de los compuestos de la fórmula (37) en donde X8 es hidrógeno a compuestos de la fórmula (38), se puede lograr mediante tratamiento con alcoholes de la fórmula R5OH en la presencia de trifenilfosfina o azodicarboxilato de dietilo en un solvente tal como, pero sin limitarse a, tetrahidrofurano a temperatura ambiente. La conversión compuestos de la fórmula (38), a compuestos de la fórmula (39) se puede lograr utilizando condiciones de reacción generadas empleadas para la conversión de compuestos de la fórmula (8) a compuestos de la fórmula (10) tal como se describe en el Esquema 2.
Esquema 8 Los compuestos de la fórmula (45) y (44), en donde Ry es alquilo o -R8, y Y, Re- R-i. R3, Rgb, Ar-,, Ar2, Ar3 son como se define en la fórmula (I), se puede preparar tal como se describe en el Esquema 8, Los compuestos de la fórmula (40) en donde Pg es ftalimida o acetilo, y P2 es un grupo de protección amino tal como, pero sin limitarse a, Boc (rer-butiloxi carbonil) o CBZ (benciloxi carbonil), se pueden desproteger selectivamente mediante tratamiento con un ácido tal como ácido trifluoroacético a aproximadamente temperatura ambiente (en el caso en donde P2 es Boc) o tratamiento con hidrógeno en la presencia de de un catalizador de metal tal como paladio/carbono (en el caso en donde P2 es CBZ) y similar, para producir los compuestos de la fórmula (41). El tratamiento de los compuestos de la fórmula (41) con aldehidos de la fórmula RyCHO, en la presencia de una solución de amortiguación (por ejemplo, ácido acético/acetato de sodio en metanol y similares) y un agente de reducción tal como, pero sin limitarse a, cianoborohidruro de sodio, proporciona aminas de la fórmula (42). La reacción se puede llevar a cabo en un solvente tal como, pero sin limitarse a, diclorometano, a una temperatura de aproximadamente a temperatura ambiente a aproximadamente 70°C. Utilizando las condiciones de reacción para la transformación de compuestos de la fórmula (8), a compuestos de la fórmula (10) se facilita la eliminación de grupos de protección amino (por ejemplo en donde Pg es ftalimida) y la derivación del grupo amino, se proporciona compuestos de la fórmula (44). Los compuestos de la fórmula (45), se pueden obtener mediante (a) hacer reaccionar los compuestos de la fórmula (41) con cloroformatos de la fórmula CIC(0)OR5, (b) tratar carbamatos del paso (a) con hidrazina para eliminar Pg en donde Pg es ftalimida, y (c) derivar la amina primaria obtenida del paso (b) utilizando las condiciones de reacción que se describen en el Esquema 2. La presente invención será descrita a continuación con relación con ciertas modalidades preferidas las cuales no pretenden limitar su alcance. Por el contrario, la presente invención cubre todas las alternativas, modificaciones y equivalentes como pueden estar incluidas dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. Se incluye en el alcance de la presente invención, experimentación de rutina, incluyendo manipulación adecuada y las condiciones de reacción, solventes y reactivos utilizados, y la secuencia de la ruta sintética, protección de cualquier funcionalidad química que no puede ser compatible con las condiciones de reacción y la desprotección posterior. La síntesis de los compuestos de la fórmula (I), se puede lograr a través de métodos análogos a los descritos anteriormente y en los ejemplos que se encuentran a continuación. Por lo tanto, los siguientes ejemplos, los cuales incluyen modalidades preferidas, ilustran la práctica preferida de la presente invención, quedando entendido que los ejemplos son con el propósito de ilustración de ciertas modalidades preferidas que se presentan para proporcionar lo que se considera la descripción más útil y de fácil comprensión de sus procedimientos y aspectos conceptuales. Los compuestos de la presente invención son denominados mediante ACD/ChemSketch versión 5 06 (desarrollado por Advanced Chemistry Development, Inc, Toronto, ON, Canadá) o fueron nombres proporcionados en forma consistente con la nomenclatura ACD. Ejemplos Ejemplo 1 N-(1-(3-r2-(4-isopropoxifenoxi)-1,3-tiazol-5-ill¡soxazol-5- ¡PetiPacetamida Ejemplo 1 A 4-¡sopropoxifenol Se agregó una solución de hidróxido de potasio (78 5 g, 0 5 mol) en agua {100 mi) a una solución de hidroquinona (55 7 g, 0.5 mol) y 2-yodopropano (57 5 g, 0 33 mol) en etanol. Posteriormente se sometió a reflujo durante 16 horas la solución color café oscuro. Se eliminó el etanol y la fase acuosa se acidificó con 2N HCI y se extractó con acetato de etilo (3 x 200 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se filtraron. El filtrado se concentró para proporcionar aproximadamente 70 g de material crudo, el cual se trituró con diclorometano y se filtró. El filtrado se concentró y purificó sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano, 5-35%) para proporcionar 23.0 g del producto en la forma de un aceite color café (rendimiento 46%) 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.30 (d, J= 5. 88 Hz, 6H), 4.30 - 4.50 (m, 1H), 4.78 (s, 1H), 6.66 -6.86 (m, 4H), MS (ESI): m/z 151 (M-H). Ejemplo 1 B 2-(4-isopropoxifenoxi)-1,3-tiazole Se calentó a una temperatura de 160°C bajo nitrógeno durante 6, una mezcla del Ejemplo 1A (15.5 g, 0.1 mol), 2-bromotiazole (18.2 g, 0.11 mol) y carbonato de potasio (15.2 g, 0.1 1 mol) en dimetilsulfóxido. Después de enfriarse y tratar con agua, la fase acuosa se extractó con diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y concentró para producir 27.5 g del crudo en la forma de un aceite color oscuro, el cual se purificó sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano 5-35%) para producir 21.5 g del producto en la forma de un aceite color café (rendimiento 91%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 1.32 - 1.36 (m, 6H), 1.34 (nada, 6H), 1.34 (nada, 5H), 4.45 - 4.57 (m, 1H), 6.76 (d, J=3 91 Hz, 1H), 6.87 - 6.93 (m, 2H), 7.15 - 7.20 (m, 2H), 7.21 (d, J = 3.91 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 236 (M + H). Ejemplo 1C 2-(4-isopropoxifenoxi)-1.3-tiazole-5-carbaldehído Se agregó butil litio (20 mi de una solución 2.5M, 0.05 mol) a una temperatura de -78°C durante 15 minutos a una solución del Ejemplo 1B (11.8 g, 0.05 mol) en tetrahidrofurano seco. Después de una hora a la misma temperatura, se agregó en forma de gotas formilmorfolina (5.8 g, 0,05 mol) y la mezcla se agitó durante 4 horas y posteriormente se extinguió con NH4CI saturado. La capa acuosa se extractó con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se filtró. El filtrado se concentró y purificó sobre gel de sílice (acetato de etilo 5-35% en hexano) para proporcionar 13.2 g del producto en la forma de un aceite color amarillo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.36 (d, J = 5.88 Hz, 6H), 4.46 -4.61 (m, 1H), 6.88 - 6.98 (m, 2H), 7.12 - 7.23 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 9.83 (s. 1H), MS (ESI), m/z 264.1 (M + H) + .
Ejemplo 1 D Oxima de 2-(4-isopropoxifenox¡)-1.3-tiazole-5-carbaldehído A una solución del Ejemplo 1C (2,5 g, 0,0095 mol) en piridina (15 mi, 0.19 mol) se le agregó clorhidrato de hidroxilamina (6.6 g, 0.095 mol) en porciones y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos y se solidificó. Posteriormente la mezcla se calentó a una temperatura de 70°C durante 0.5 horas. Se agregó agua (300 mi) y la reacción se agitó durante 20 minutos. El sólido se filtró y se secó con aire para producir 2.26 g del producto en la forma de un sólido color blanco (rendimiento 85%). H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1 28 (d, J = 5.49 Hz, 6H), 4.54 - 4 68 (m, 1H), 7.00 (d, J = 9.16 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 9.16 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 11.89 (s, 1H), MS (ESI), m/z 279.0 (MH-H) + . Ejemplo 1 E Cloruro de A/-hidroxi-2-(4-isopropoxifenox¡)-1 , 3-tiazole-5- carboximidoilo A una solución del Ejemplo 1D (7 77 g, 0 028 mol) en N, A/-dimetilformamida se le agregó N-clorosuccinimida (4.0 g, 0.029 mol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Se agregó agua y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos, el precipitado se filtró y se secó con aire para producir 8.45 g del producto en la forma de un sólido color crema (rendimiento 96%), 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.28 (d, J = 5.88 Hz, 6H), 4.53 - 4.70 (m, 1H), 6.95 - 7.07 (m, 2H), 7.26 - 7.37 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 12.41 (s, 1H), MS (ESI) m/z 294.0 (M-18) + Ejemplo 1 F 2-(1-{3-f2-(4-isopropoxifenoxi)-1.3-tiazol-5-illisoxazol-5-il|etin- 1 H-isoindole-1.3-(2H)-diona A una solución del Ejemplo 1E (0.65 g, 0 002 mol) y el Ejemplo 1F-1 (0.4 g, 0.002 mol) en tolueno se le agregó carbonato de potasio (0.42 g, 0.003 mol), y la reacción se calentó a una temperatura de reflujo durante 6 horas. Posteriormente las reacciones se diluyeron con diclorometano y se filtraron. El filtrado se concentró y purificó sobre gel de sílice (acetato de etilo 10-30% en hexano) para producir 0 33 g del producto en la forma de un sólido color crema (rendimiento 70%) 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.35 (d, J=5.88 Hz, 6H), 1.91 (d, J=7.35 Hz, 3H), 4.42 - 4.64 (m, 1H), 5.67 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.86 - 6.97 (m, 2H), 7.14 - 7.24 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.70 - 7.80 (m, 2H), 7.82 - 7.92 (m, 2H), MS (ESI) m/z 476.0 (M + H) + . Ejemplo 1 F-1 2-(1-metil-prop-2-inil)-isoindole-1,3-diona A una solución de but-3-in-2-ol (13.3 g, 0.19 mol), ftalimida (28.5 g, 0.19 mol) y trifenilfosfina (76.0 g, 0.28 mol) en tetrahidrofurano se le agregó azodicarboxilato de dietilo (123.8 g, 0.28 mol, 310 mi de solución de tolueno al 40%) en forma de gotas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. El solvente se eliminó y el residuo se trató con 600 mi de la mezcla de éter y hexano (1:1). El precipitado se filtró y el filtrado se concentró para producir 90 g del crudo. El crudo se purificó opcionalmente sobre gel de sílice eluyendo con 15% de acetato de etilo en hexano para producir 24 g del compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (rendimiento 63%) 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.72 (d, J = 6.99 Hz, 3H), 2.35 (d, J=2.21 Hz, 1H), 5.22 (dt, J=14. 34, 7.35, 2.57 Hz, 1H), 7.68 - 7.78 (m, 2H), 7.82 - 7.90 (m, 2H), MS (ESI), M/Z: 200 0 (M + H) + . Ejemplo 1 G N-(1-f3-[2-(4-isopropoxifenoxi)-1,3-tiazol-5-il1isoxazol-5- il)etil)acetamida Paso 1 Una mezcla del Ejemplo 1F (3.9 g, 0.0082 mol) e hidrazina (4.1 g, 0.082 mol) en diclorometano se calentó a temperatura de reflujo durante 3 horas. La reacción se enfrió y se filtró, el filtrado se concentró, y el residuo de suspendió en diclorometano y se filtró nuevamente. El filtrado se evaporó para producir 3.2 g del producto crudo, el cual se utilizó sin purificación adicional. A una solución del producto del paso 1 del Ejemplo 1G y trietilamina (exceso) en diclorometano se le agregó anhídrido acético (exceso, 1 mi) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 0 5 horas. Después de la eliminación del solvente, el crudo se purificó sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano, 35-100%) para producir 2 34 g del producto en la forma de un sólido color amarillo pálido. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.28 (d, J = 6.25 Hz, 6H), 1.42 (d, J = 6 99 Hz, 3H), 1.87 (s, 3H), 4.53 - 4 74 (m, 1H), 5.10 (t, J = 7.17 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.97 - 7.07 (m, 2H), 7.29 - 7.40 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.51 (d, J = 8 09 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 388 1 (M + H) + . Análisis Calculado: C, 58 90; H, 5.46; N, 10 85; S, 8 28. Encontrado: C, 58.36; H, 5.27; N, 11.03; S, 8.10 Ejemplo 2 N-(1- 5-f2-(4-fenoxifenoxi)-1.3-tiazol-5-i II tien-2-il eti Purea Ejemplo 2A 2-(4-fenoxifenoxi)-5-(tributilestaño)-1,3-tiazole A una solución del Ejemplo 2A-1 (5.0 g, 0.0186 mol) en tetrahidrofurano secó se le agregó en forma de gotas n-butil litio (7.4 mi de 2.5 M en hexano, 0 019 mol) a una temperatura de -78°C. Después de agitar hasta temperatura, se agregó lentamente a la mezcla cloruro de tributilestaño (5.25 mi, 0.0186 mol). Posteriormente la solución color café se agitó durante 3 horas, templando al mismo tiempo a temperatura ambiente. Se agregó después agua y la reacción se extractó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con NH4CI saturado, salmuera, y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio. El filtrado se concentró y el material crudo se purificó para producir 7.5 g del producto en la forma de un aceite claro (rendimiento 72%) 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.89 (t, J = 7.17 Hz, 9H), 1.04 - 1.16 (m, 6H), 1.24 - 1.42 (m, 6H), 1.48 - 1.61 (m, 6H), 7.03 (d, J = 9.19 Hz, 3H), 7.07 - 7.18 (m, 2H), 7.20 - 7.29 (m, 3H), 7.30 - 7.40 (m, 2H); MS (ESI) m/z 560.0 (M + H) + . Ejemplo 2A-1 2-(4-fenoxi-fenoxi)-tiazole A una solución de 2-bromotiazole (3 g, 18.3 mmol) en dimetilsulfóxido (40 mi) se le agregó en forma sucesiva 4-fenoxifenol (3.4 g, 18.3 mmol) y carbonato de potasio (2.52 g, 18.3 mmol). La mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 160°C durante 6.5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno y se lavó con agua (x3) y salmuera. La mezcla de reacción se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y evaporó. El producto se purificó mediante columna de gel de sílice, utilizando un gradiente de 3 a 10% de acetato de etilo en hexano como el eluente para producir 4.24 g del compuesto del título 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 7.30 -7.40 (m, 2H), 7.20 - 7.30 (m, 3H), 7.08 - 7.17 (m, 1H), 6.98 -7.08 (m, 4H), 6.81 (d, J = 3.68 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 270 (M + H). Ejemplo 2B 1 -{5-f2-(4-fenoxifenoxi)-1 ,3-tiazol-5-¡Htien-2-)etanona Se calentó a una temperatura de 60°C bajo nitrógeno durante la noche en N , N-dimetilformamida una mezcla de 1-(5- bromo-tiofen-2-il)-etanona (de Aldrich) (1.1 g, 0.005 mol), Ejemplo 2A (3.4 g, 0.006 mol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0.35 g, 0.0003 mol). La reacción se enfrió posteriormente a temperatura ambiente y se diluyó con diclorometano y posteriormente se filtró a través de una almohadilla de Celita. El filtrado se concentró y purificó mediante recristalización a partir de acetato de etilo y hexano para producir 2.13g del producto en la forma de un cristal amarillo claro (rendimiento 90%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 2.55 (s, 3H), 6 97 - 7.10 (m, 4H), 7.14 (t, J = 7.35 Hz, 1H), 7.22 - 7.32 (m, 2H), 7.37 (t, J = 7.91 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.57 (d, J = 4.04 Hz, 1H). MS (ESI), M/Z: 393.9 (MH-NH4-HzO) + . Ejemplo 2C 1-(5-[2-(4-fenoxifenoxi)-1,3-tiazol-5-il1tien-2-il) etanol A una solución del Ejemplo 2B (1.9 g, 0,0048 mol) en una mezcla de metanol y tetrahidrofurano, se le agregó NaBH4 (0.37.g, 0.0096 mol) en porciones a temperatura ambiente. La solución color amarilla se volvió rojiza inmediatamente al momento de la adición. La reacción fue después de 30 minutos. Se agregó agua y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se filtró el sólido color café y se secó con aire para producir el material crudo, el cual se recristalizó a partir de metanol para producir 0.76 g del producto en la forma de un sólido color amarillo. El filtrado se concentró y se purificó sobre gel de sílice (20-50% acetato de etilo/hexanos) para proporcionar 0.65 g adicionales del compuesto del título en la forma de un sólido color blanco pálido (rendimiento 74%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 1.60 (d, J = 6.35 Hz, 3H), 2.05 (d, J = 4.88 Hz, 1H), 5.04 - 5.13 (m, 1H), 6.86 (d, J = 4.39 Hz, 1H), 6.90 (d, J =3.42 Hz, 1H), 7.01- 7.07 (m, 3H), 7.12 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.25 - 7.29 (m, 2H), 7.31- 7.40 (m, 2H). MS (ESI) m/z 395 9 (M + NH4-H20) + . Ejemplo 2D 2-(1-(5-(2-(4-fenoxifenoxi)-1.3-tiazol-5-illtien-2-inetin--?H- isoindole-1.3(2H)-diona A una solución del Ejemplo 2C (1.2 g, 0.003 mol), trifenilfosfina (1.2 g, 0.0045 mol) y ftalimida (0.55g, 0.0038 mol) en tetrahidrofurano seco se le agreguen forma de gotas una solución de azodicarboxilato de dietilo (0.79 g, 0.0038 mol) en tolueno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se eliminó y el residuo se purificó sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexanos, 5-35%) para producir 1.04 g del compuesto del título en la forma e un sólido color amarillo claro (rendimiento 66%). MS (ESI), M/Z: 524 9 (M + NH4-H20) + . Ejemplo 2E 1-f5-f2-(4-fenoxifenoxi)-1.3-tiazol-5-ill tien-2-il}etanamina A una solución del Ejemplo 2D (1.0 g, 0.0019 mol) en una mezcla de diclorometano y etanol se le agregó monohidrato de hidrazina (0.95 g, 0.019 mol) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo bajo nitrógeno durante 2 horas. La suspensión color blanco se enfrió, se filtró y lavó con más diclorometano El filtrado se concentró y se filtró a través de una almohadilla de sílice eluyendo con metanol al 5% en diclorometano para producir 0.65 g del compuesto del título en la forma de un aceite color amarillo (rendimiento 86%) 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d ppm 1.33 (d, J = 6.62 Hz, 3H), 2.23 (s, 2H), 4.20 (q, J = 6 25 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 3.68 Hz, 1H), 7.02 - 7.14 (m, 5H), 7.18 (t, J = 7.35 Hz, 1H), 7.37 - 7.48 (m, 4H), MS (ESI), M/Z: 377.9 (M-17)+. Ejemplo 2F ?/-? -(5-r2-(4-fenoxifenox¡)-1.3 - 1 i a zo I - 5 - i I ? tien-2-illetinurea A una solución del Ejemplo 2E (0.36 g, 0.00091 mol) en diclorometano se le agregó ¡socianato de tricloroacetilo (0.26 g, 0.0014 mol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. El solvente se eliminó y el residuo se trituró con metanol para producir 0.42 g del intermediario en la forma de un sólido claro. El sólido se suspensión con metanol (20 mi) y sometió a reflujo con carbonato de sodio catalítico y varias gotas de agua durante 1.5 horas. Posteriormente se enfrió, y se filtró. El filtrado se concentró hasta secarse y se trituró con metanol para producir 0.23 g del compuesto del título en la forma de un sólido color crema (rendimiento 58%). 1H RMN (300 MHz, DMSOd6) d ppm 1.41 (d, J = 6.99 Hz, 3H), 4.84 - 5.00 (m, 1H), 5 51 (s, 2H), 6.50 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 3.68 Hz, 1H), 7.02 - 7.14 (m, 5H), 7.18.(t, J = 7.35 Hz, 1H), 7.36 - 7.50 (m, 4H). MS (ESI), m/z 436 2 (M-H) + . Ejemplo 3 N-(1-(5-f2-(4-isopropoxifenoxi)-1,3-tiazol-5-il>tien-2-il)acetamida Ejemplo 3A 1-(5-r2-(4-isopropoxifenoxi)-1 ,3-tiazol-5-illtien-2-i Peta nona A una solución a la que se le extrajeron los gases del Ejemplo 2A (5.50 mg, 1.05 mmol) en formamida de N,N-dimetilo (10 mi) a temperatura ambiente, se le agregó 1 -(5-bromotiofen-2-il)etanona (2.69 mg, 1.31 mmol) seguido de diclorobis(trifenilfosfina)paladio(ll) (45 mg, 0.064 mmol). La mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 60°C durante la noche. El solvente se evaporó bajo vacío y el producto se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando un gradiente de 15 a 35% de acetato de etilo en hexano para producir el compuesto deseado (320 mg). H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 7.56 (d, J = 4.04 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.15 - 7.24 (m, 2H), 7.02 (d, J = 4.04 Hz, 1H), 6.88 -6.97 (m, 2H), 4 44 - 4.62 (hepteto, J = 5 88 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.36 (d, J = 5.88 Hz, 6H). MS (ESI) m/z 360 (M + 1)\ Ejemplo 3B 1-(5-í2-(4-isopropoxifenoxi)-1.3-tiazol-5-¡l1tien-2-il)etanol A una solución del Ejemplo 3A (3.20 mg, 0.89 mmol) en una mezcla de 1:1 metanol: tetrahidrofurano (40 mi) se le agregó borohidruro de sodio (67.5 mg, 1.78 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se extinguió con acetona, el solvente se eliminó in vacuo y el residuo se disolvió en diclorometano. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y evaporó, para producir el compuesto del titulo (317. mg). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 7.15 - 7.29 (m, 3H), 6.82 -6.97 (m, 4H), 5.02 - 5.16 (m, 1H), 4.43 - 4.61 (hepteto, J = 6.25 Hz, 1H), 1.60 (d, J = 6.62 Hz, 3H), 1.35 (d, J = 6.25 Hz, 6H). MS (DCI): m/z 362 (M + H). Ejemplo 3C 2-(1-(5-r2-(4-isopropoxifenoxi)-1.3-tiazol-5-il}ltien-2-il)etih-1H- isoindole-1.3(2H)-diona A una solución del Ejemplo 3B (314 mg, 0.87 mmol), ftalimida (140 mg, 0.95 mmol) y trifenilfosfina (341 mg, 1.3 mmol) en tetrahidrofurano (25 mi), a temperatura ambiente, se agregó lentamente azodicarboxilato de dietilo (205 ul, 1.3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente, durante la noche. El solvente se eliminó bajo vacío y el producto se purificó sobre una columna de gel de sílice utilizando un gradiente de acetato de etilo 10-15% en hexano y para producir el producto en la forma de un polvo color blanco (210 mg) 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 7.63 - 7.97 (m, 5H), 7.12 - 7.24 (m, 2H), 7.00 (d, J = 3,68 Hz, 1H), 6.81- 6,96 (m, 3H), 5.73 (q, J = 7.35 Hz, 1H), 4.44 - 4.59 (hepteto, J = 6.25 Hz, 1H), 1.96 (d, J = 7.35 Hz, 3H), 1.34 (d, J = 6.25 Hz, 6H). MS (DCI): m/z 491 (M + H).
Ejemplo 3D N-(1-{5-f2-(4-isopropoxifenoxi)-1,3-tiazol-5-M1tien-2- MletiDacetamida A una solución del Ejemplo 3C (200 mg, 0.41 mmol) a temperatura ambiente en diclorometano (5 mi) se le agregó hidrato de hidrazina (197 ul, 0.41 mmol). Se agregó etanol hasta que se formó una fase simple, clara. Después de una hora a temperatura ambiente, el solvente se eliminó bajo vacío y la mezcla de reacción se secó completamente. A la mezcla resultante se le agregó diclorometano (5 mi), trietilamina (300 ul, 2.15 mmol) y anhídrido acético (150 ul, 1.59 mmol). Después de dos horas a temperatura ambiente, se agregó metanol y la solución se agitó durante una hora adicional. La mezcla se concentró y el producto se aisló mediante cromatografía de columna de sílice (utilizado un gradiente de 25 a 75% de acetato de etilo en hexano) y produjo 40 mg del compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 7.16 - 7.23 (m, 3H), 6.83 - 6.95 (m, 4H), 5 66 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 5.25 - 5.43 (m, 1H), 4 52 (hepteto, J = 6.25 Hz, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.57 (d, J = 6.99 3H), 1.35 (d, J = 6.25 Hz, 6H), MS (DCI): m/z 403 (M + H). Ejemplo 4 N-(1-r2'-(4-¡sopropoxifenoxi)-2,5'-bi-1,3-tiazol-5- illetillacetamida Ejemplo 4A 2-(4-isopropoxifenoxi)-5-tributilestaño)-1,3-tiazole A una solución del Ejemplo 1B (2.4 g, 0.01 mol) en tetrahidrofurano seco se le agregó en forma de gotas n-butil litio (4.4 mi, 2.5 M en hexano) a una temperatura de -78°C. después de agitar a esta temperatura, se agregó lentamente cloruro de tributilestaño (3.0 mi, 0.011 mol). La solución se agitó posteriormente durante 3 horas, templando al mismo tiempo a temperatura ambiente. Se agregó agua y la solución se extractó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con NH4CI saturado, salmuera, y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio. La solución se filtró, se concentró, y purificó para producir 4.85 g del compuesto del título en forma de un aceite claro (rendimiento 93%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.77 - 1.74 (m, 33H), 4.40 - 4.63 (m, 1H), 6.84 - 6.95 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.14 - 7.23 (m, 2H), MS (ESI) m/z 526.2 (M + H)+. Ejemplo 4B 2'-(4-isopropoxifenoxi)-25'-bi-1.3-tiazole El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 2B, sustituyendo el Ejemplo 4A por el Ejemplo 2A, y sustituyendo 2-bromotiazole por 1 -(5-bromo-tiofen-2-il)-etanona. Se eliminó la formamida ?,?-dimetilo, y el residuo se purificó sobre gel de sílice (acetato de etilo al 5-25% en hexano) para producir 0.72 g del producto en la forma de un aceite claro (rendimiento 95%) 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.35 (d, J = 6.25 Hz, 6H), 4.46 - 4 59 (m, 1H), 6.88 - 6.97 (m, 2H), 7.18.- 7.23 (m, 2H), 7.25 (d, J = 3.31 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.72 (d, J = 3.31 Hz, 1H), MS (ESI) m/z 318,9 (M + H) + . Ejemplo 4C 1-r2'-(4-isopropoxifenoxi)-2,5'-bi-1,3-tiazol-5-illetanol A una solución del Ejemplo 4B (0.7 g, 0.0022 mol) en tetrahidrofurano seco, se le agregó en forma de gotas a una temperatura de -78°C n-butil litio, 1.0 mi, solución de hexano 2.5M, 0.0025 mol). Esta solución amarilla se agitó a una temperatura durante 1 hora, posteriormente se agregó acetaldehído (0.25 mi, 0.0044 mol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la reacción se extinguió con una solución de NH4CI saturado y se extractó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se concentró y purificó sobre gel de sílice (20-40% de acetato de etilo en hexano) para producir 0.66 g de los compuestos del título en la forma de un aceite color amarillo (rendimiento 83%), 1H RMN (300 M Hz, CDCI3) d ppm 1.35 (d, J = 5.88 Hz, 6H), 1.58 (s, 1H), 1.62 (d, J = 6.25 Hz, 3H), 4.46 - 4.58 (m, 1H), 5.17 (dd, J = 6.07, 4.23 Hz, 1H), 6.87 - 6.96 (m, 2H), 7.15 - 7.24 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.58 (s, 1H). MS (ESI) m/z 362 9 (M + H) + . Ejemplo 4D A/-(1-r2'-(4-¡sopropoxifenoxi)-2,5'-bi-1.3-tiazol-5- ¡Hetil}acetamida A una solución del Ejemplo 4C (0.2 g, 0.0005 mol) en una mezcla de diclorometano y acetonitrilo (2:1) se le agregó dieterato de trifluoroborano en exceso y la mezcla de reacción se calentó a temperatura de reflujo durante 6 horas. El solvente se eliminó y el material crudo se purificó mediante HPLC (5-95% de acetonitrilo: 0.1% ácido trifluoroacético acuoso) para producir 0.07.g del compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (35% rendimiento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.28 (d, J = 5.88 Hz, 6H), 1.47 (d, J = 6.99 Hz, 3H), 1.83 (s, 3H), 4.55 - 4.71 (m, 1H), 5.16 (t, J = 7.17.Hz, 1H), 6.96 - 7.08 (m, 2H), 7.27 - 7.40 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.49 (d, J = 8.09 Hz, 1H). MS (ESI), M/Z: 404,0 (M + H) + . Ejemplo 5 N-(2.2.2-trifluoro-1 -(5-r2-(4-isopropoxifenoxi)-1.3-tiazol-5- illtien-2-¡netil)urea Ejemplo 5A 1 - (5-bromotien-2-il)-2.2.2-trifluoroetanol A una solución de 2-bromo-2-tiofenocarboxaldehído (2,1 g, 0.01 mol) y trimetil(trifluorometil)silano (1.7 g, 0.012 mol) en tetrahidrofurano seco a una temperatura de 0°C se le agregó fluoruro de tetrabutilamonio (10 mi de solución de tetrahidrofurano 1.0 M, 0.01 mo!) en forma de gotas. La mezcla se templó a temperatura ambiente y se agitó durante 36 horas. La reacción se extinguió posteriormente con 6N HCI y se agitó durante 30 minutos, y posteriormente se extractó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se concentró para proporcionar 3.3 g de un crudo como en la forma de un aceite color café oscuro, el cual se purificó mediante un tapón de gel de sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y hexano (1:1) para producir 2.56 g del compuesto del título en la forma de un líquido color amarillo, (rendimiento 98%), 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 2.78 (d, J = 5.15 Hz, 1H), 5.14 - 5.27 (m, 1H), 6.95 (d, J = 3.68 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 3.68 Hz, 1H). Ejemplo 5B 2.2.2 -trifluoro-1 -(5-r2-(4-isopropoxi fe noxi)-1.3-t iazol-5-illtien-2- illetanol Se preparó el compuesto del título tal como se describe en el Ejemplo 2B, excepto que sustituyendo el Ejemplo 5A por 1-(5-bromo-tiofen-2-il)-etanona (de Aldrich), y sustituyendo el Ejemplo 4A por el Ejemplo 2A. Se eliminó la formamida de N,N-dimetilo y el residuo se purificó sobre gel de sílice (acetato de etilo en hexano al 10-35%) para producir 1.92 g del producto, en la forma de un sólido color amarillo claro (rendimiento 92%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.35 (d, J = 5,88 Hz, 6H), 3.07 (s, 1H), 4.53 (dt, J = 18.20, 12.13, 6.07. Hz, 1H), 5.23 (q, J = 6.25 Hz, 1H), 6.87 - 6.98 (m, 3H), 7.07 (d, .J =3.68 Hz, 1H), 7.16 - 7.23 (m, 2H), 7.27 (s, 1H). MS (ESI), m/z 415.6 (M + H) + . Ejemplo 5C 5-f5-(1-cloro-2,2,2-tTÍfluoroetil)tien-2-il1-2-(4-isopro oxifenox¡)- 1.3-tiazole A una solución del Ejemplo 5B (1.67.g, 0.004 mol), trietilamina (1.4 mi, 0.01 mol) y una cantidad catalítica de 4-(dimetilamino)piridina en diclorometano a una temperatura de 0°C, se le agregó en forma de gotas cloruro de metanosulfonilo (0.55 g, 0.0048 mol) y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La solución se diluyó con diclorometano y se lavó con agua y salmuera y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se concentró para producir 1.75 g del producto crudo en la forma de un aceite color café. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.35 (d, J = 5.88 Hz, 6H), 4.48 - 4.60 (m, 1H), 5.37 (q, J = 6.50 Hz, 1H), 6.88 -6.96 (m, 3H), 7.13 (d, J = 3.68 Hz, 1H), 7.17 - 7.24 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), MS (ESI), m/z 433,9 (M + H) + . Ejemplo 5D 5-r5-(1-azido-2.2.2-tr¡fluoroetil)tien-2-ill-2-(4-isopropoxifenoxi)- 1 ,3-tiazole Una mezcla del Ejemplo 5C (0.6 g, 0.0013 mol) y azida de sodio (1.0 g, 0.01.3 mol) en ?,?-dimetilformamida se calentó a una temperatura de 80°C bajo nitrógeno durante 4 horas. Se agregó agua y la solución se extractó con éter. Posteriormente la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se filtró. El filtrado se concentró para producir 0 5 g de un crudo en la forma de un aceite color amarillo, el cual se purificó sobre gel de sílice (acetato de etilo en hexano 10-30%) para producir 0.41 g del producto crudo en la forma de un aceite color amarillo claro (rendimiento 72%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.35 (d, J = 5.88 Hz, 6H), 4.44 - 4,61 (m, 1H), 5.10 (q, J = 6.62 Hz, 1H), 6.87 - 6.96 (m, 2H), 6.97 (d, J = 3.68 Hz, 1H), 7.08 - 7.14 (m, 1H), 7.16 - 7.24 (m, 2H), 7.32 (s, 1H). Ejemplo 5E 2,2,2-trifluoro-1 -(5-f 2-(4-isopropoxifenoxi )- 1.3-tiazol-5-i lltien-2- illetanamina El Ejemplo 5D se hidrogenó durante la noche a presión atmosférica con paladio sobre carbono (10%). La mezcla se filtró a través de Celita y el filtrado se concentró y purificó sobre gel de sílice (acetato de etilo en hexano 10-50%) para producir 0.22 g del producto en la forma de un aceite color amarillo claro el cual se solidificó al momento del asentamiento (rendimiento 62%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.35 (d, J = 5.88 Hz, 6H), 1.58 (s, 2H), 2.05 (ninguno, 1H), 4.47 - 4.58 (m, 1H), 4.63 (q, J = 6.99 Hz, 1H), 6.87 - 6.96 (m, 2H), 7.02 (d, J = 3.68 Hz, 1H), 7.16 - 7.23 (m, 2H), 7.27 (s, 1H). MS (ESI) m/z 414.9 (M + H) + . Ejemplo 5F N-(2.2.2-trifluoro-1-(5-r2-(4-isopropoxifenoxi)-1.3-tiazol-5- M1tien-2-il}etil)urea Se preparó el compuesto del título tal como se describe en el Ejemplo 2F, sustituyendo Ejemplo 5E por el Ejemplo 2E (rendimiento 66%) 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.28 (d, J = 5.88 Hz, 6H), 4.53 - 4.72 (m, 1H), 5.71- 5.98 (m, 3H), 6.97 - 7.05 (m, 2H), 7.13 - 7.20 (m, 2H), 7.28 - 7.36 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), MS (ESI), M/Z: 457.9 (M + H) + . Ejemplo 6 N-(1-f3-r2-(4-isopropoxifenoxi)-1.3-tiazol-5-il1isoxazol-5- il etinpropanamida Se preparó el compuesto del título tal como se describe en el Ejemplo 1G, sustituyendo cloruro de propionilo por anhídrido acético. Después de la eliminación del solvente, se trituró el residuo con acetato de etilo y hexano para producir 0.04 g del producto en la forma de un sólido color amarillo claro (rendimiento 43%) 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.17 (t, J = 7.54 Hz, 3H), 1.35 (d, J = 5.88 Hz, 6H), 1.56 (d, J = 7.35 Hz, 3H), 2.25 (q, J = 7.48 Hz, 2H), 4.46 - 4.61 (m, 1H), 5.29 - 5.44 (m, 1H), 5.77 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 6,35 (s, 1H), 6.88 - 6.97 (m, 2H), 7.16 - 7.24 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), MS (ESI), M/Z: 402.0 (M + H) + . Ejemplo 7 N-(1-{3-[2-(4-isopropoxifenoxi)-1.3-tiazol-5-ill¡soxazol-5- illetiDurea Se sintetizó el compuesto del título tal como se describe en el Ejemplo 2F, sustituyendo el intermediario obtenido en el paso 1 del Ejemplo 1G por el Ejemplo 2E. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d ppm 1.28 (d, J = 5.88 Hz, 6H), 1.39 (d, J = 6.99 Hz, 3H), 4.55 - 4.70 (m, 1H), 4.85 - 4.99 (m, 1H), 5 60 (s, 2H), 6.61 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.98 - 7.07 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H). MS (ESI) m/z 389.0 (M + H) + . Ejemplo 8 N-(1-(3-[2-(4-isopropoxifenoxi)-1,3-tiazol-5-il1isoxazol-5-il}etin- N'-metilurea A una solución del intermediario obtenido en el paso 1 del Ejemplo 1G (0.08 g, 0.00023 mol) y piridina (0.18.g, 0.0023 mol) en diclorometano se le agregó cloroformato de p-nitrofenilo (0.06 g, 0.00028 mol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Posteriormente se agregó una solución de metilamina (2M) en tetrahidrofurano y la reacción se agitó durante la noche. La reacción se filtró y el filtrado se concentró y purificó sobre gel de sílice (acetato de etilo 50-100% en hexano) para producir 0.058 g del producto en la forma de un sólido color blanco (rendimiento 63%). H RMN (300 M Hz, DMSO-de) d ppm 1.28 (d, J = 5.88 Hz, 6H), 1.39 (d, J = 6.99 Hz, 3H), 2.56 (d, J =4.41 Hz, 3H), 4.88 - 5.02 (m, 1H), 5.73 - 5.86 (m, J = 4.78 Hz, 1H), 5.74 - 5.84 (m, J = 4.78 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.96 - 7.07 (m, 2H), 7.28 - 7.40 (m, 2H), 7.95 (s, 1H). MS (ESI) m/z 403.3 (M + H)+. Ejemplo 9 N-(1-(3-í2-(2-cloro-4-¡sobutoxifenoxi)-1,3-tiazol-5-iHisoxazol-5- ¡PetiPciclopropanocarboxamida Ejemplo 9A 2-(2-cloro-4-metoxifenoxi)-1.3-tiazole Se calentó a una temperatura de 160°C bajo nitrógeno durante 4 horas, una mezcla de 2-cloro-4-metoxi-fenol (7.93 g, 0,05 mol), 2-bromotiazole (9,0 g, 0.055 mol) y carbonato de potasio (7.6 g, 0,055 mo!) en dimetilo sulfóxido. La solución se enfrió y se trató con agua, y la fase acuosa se extractó con diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y concentró para producir 30 g del crudo material, el cual se purificó sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano 5-35%) para producir 10.62 g del producto en la forma de un aceite color amarillo claro (rendimiento 88%). H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 3.81 (s, 3H), 6,80 (d, J = 4.04 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 9.19, 2.94 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 2.94 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 3.68 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.82 Hz, 1H). MS (ESI), m/z 241,9 (M + H) + . Ejemplo 9B 3-cloro-4-(1,3-tiazol-2-iloxi)fenol A una solución del Ejemplo 9A (5.4 g, 0.022 mol) en diclorometano a una temperatura de -78°C, se le agregó una solución de BBr3 (0.066 mol) en forma de gotas, y la mezcla de reacción se agitó durante la noche, templando al mismo tiempo a temperatura ambiente. La mezcla se vertió sobre hielo y posteriormente se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se concentró bajo vacío para producir 3.5 g del producto en la forma de un sólido color crema (rendimiento 70%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 6.59 (dd, J = 8.82, 2.94 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.57.Hz, 1H), 6,88 (d, J = 3.68 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 3.68 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 227.9 (M + H) + . Ejemplo 9C 2-(2-c)oro-4-isobutoxifenoxi)-1.3-tiazole A una solución del Ejemplo 9B (3.4 g, 0.015 mol) en N,N-dimetilformamida se le agregó en porciones a temperatura ambiente hidruro de sodio (0.7.g, 0.018. mol), después de agitar durante 15 minutos, se agregó rápidamente yoduro de isobutilo (4.2 g, 0.023 mol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se agregaron posteriormente más hidruro de sodio y yoduro de isobutilo hasta completar la reacción. Se agregó agua y la capa acuosa se extractó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se concentró y purificó sobre gel de sílice (acetato de etilo 5-35% en hexano) para producir 1.92 g del producto en la forma de un aceite claro (rendimiento 45%) H RMN (300 M Hz, CDCI3) d ppm 1.02 (d, J = 6.62 Hz, 6H), 1.98 - 2.18.(171, 1H), 3.71 (d, J = 6.62 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 4.04 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.94 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.94 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2 94 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 4.04 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H). MS (ESI) m/z 284.0 (M + H) + . Ejemplo 9D 2-(2-cloro-4-isobutoxifenoxi)-1.3-tiazole-5-carbaldehído Se preparó el compuesto del título tal como se describe en el Ejemplo 1C, sustituyendo el Ejemplo 9C por el Ejemplo 1B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.99 (d, J = 6.62 Hz, 6H), 1.93 - 2.12 (m, 1H), 3.82 (d, J = 6,25 Hz, 2H), 7.06 (dd, J = 9.19, 2.94 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 2,94 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 9.19 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), MS (ESI), M/Z: 344,0 (M + 32) + . Ejemplo 9E Oxima de 2-í2-cloro-4-isobutoxifenoxi)-1.3-tiazole-5- carbaldehido Se preparó el compuesto del título tal como se describe en el Ejemplo 1D, sustituyendo el Ejemplo 9D por el Ejemplo 1C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.98 (d, J = 6.62 Hz, 6H), 1.94 - 2.10 (m, 1H), 3.81 (d, J = 6.62 Hz, 2H), 7.02 (dd, J = 9.19, 2.94 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.94 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9.19 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 12.02 (s, 1H). MS (ESI), M/Z: 327.0 (M + H) + . Ejemplo 9F Cloruro de 2-(2-cloro-4-isobutoxifenoxi)-/V-hidroxi-1,3-tiazole-5- carboximidoilo Se preparó el compuesto del título tal como se describe en el Ejemplo 1E, sustituyendo el Ejemplo 9E por el Ejemplo 1D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.98 (d, J = 6.99 Hz, 6H), 1.93 - 2.11 (m, 1H), 3.81 (d, J = 6.62 Hz, 2H), 7.03 (dd, J = 9.19, 2.94 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.94 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 9.19 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 12.47 (s, 1H), MS (ESI) m/z 341.7 (M-19) + .
Ejemplo 9G 2-(1-{3-r2-f2-cloro-4-isobutoxifenoxi )-1,3-tiazol-5-illisoxazol-5- illetin-1 H-isoindole-1.3(2H)-diona Se preparó el compuesto del título tal como se describe en el Ejemplo 1F, sustituyendo el Ejemplo 9F por el Ejemplo 1E, 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d pprn 1.02 (d, J = 6.62 ??, 6H), 1.91 (d, J = 7.35 Hz, 3H), 2.06 - 2.15 (m, 1H), 3.71 (d, J = 6.62 Hz, 2H), 5.67 (q, J = 7.11 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.85 (dd, J = 9.01, 2.76 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 2.94 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 9.01 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.71- 7.79 (m, 2H), 7.82 - 7.90 (m, 2H). MS (ESI) m/z 556.1 (M + 33) + . Ejemplo 9H A/-(1-f3-f2-(2-cloro-4-isobutoxifenoxi)-1,3-tiazol-5-iHisoxazol-5- illetil) ciclopropanocarboxamida Se preparó el compuesto del título tal como se describe en el Ejemplo 1G, sustituyendo el Ejemplo 9G por el Ejemplo 1F y sustituyendo cloruro de ciclopropanocarbonilo por anhídrido acético. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d pprn 0.65 - 0.84 (m, 4H), 0.99 (d, J = 6.62 Hz, 6H), 1.44 (d, J = 7.35 Hz, 3H), 1.93 -2.11 (m, 1H), 1.95 - 2.09 (m, 1H), 3,82 (d, J =6.62 Hz, 2H), 5.14 (t, J = 7.54 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 8.82, 2.94 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.94 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 9.19 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.73 (d, J = 8.09 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 462.1 (M + H) + . Ejemplo 10 N-(1-{3-r2-(2-cloro-4-isobutoxifenoxi)-1.3-tiazol-5-iHisoxazol-5- il}etil)-2-metilpropanamida Se preparó el compuesto del título tal como se describe en el Ejemplo 1G, sustituyendo el Ejemplo 9G por el Ejemplo 1F, y sustituyendo cloruro de isobutirilo por anhídrido acético. H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.99 (d, J = 6.99 Hz, 6H), 1.02 (d, J = 6.99 Hz, 6H), 1.42 (d, J = 6.99 Hz, 3H), 1.95 - 2.09 (m, 1H), 2.33 - 2.46 (m, 1H), 3.81 (d, J = 6.62 Hz, 2H), 5.10 (t, J = 7.17.HZ, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 9.01, 2.76 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.57.HZ, 1H), 7.54 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.09 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 464.1 (M + H)+. Ejemplo 11 A/-(1-(3-r2-(2-cloro-4-isobutoxifenoxi)-1.3-tiazol-5-illisoxazol-5- il}etil)acetamida Se preparó el compuesto del título tal como se describe en el Ejemplo 1G, sustituyendo el Ejemplo 9G por el Ejemplo 1F. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.99 (d, J = 6.62 Hz, 6H), 1 ,42 (d, J =7.35 Hz, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.95 - 2.10 (m, 1H), 3.82 (d, J = 6.62 Hz, 2H), 5.10 (t, J = 7.17.Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 9.01, 3.13 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.94 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.51 (d, J = 8.09 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 436 1 (M + H) + . Ejemplo 12 N-M-(3-í2-r2-cloro-4-isobutoxifenoxi)-1.3-tiazol-5-ill¡soxazol-5- illetiDpropanamida Se preparó el compuesto del título tal como se describe en el Ejemplo 1G, sustituyendo el Ejemplo 9G por el Ejemplo 1 F , y sustituyendo cloruro de propionilo por anhídrido acético. 1H RMN (300 MHz, DMSO-dc) d ppm 0.95 - 1.02 (m, 9H), 1.42 (d, J = 6.99 Hz, 3H), 1.95 - 2.08 (m, 1H), 2.14 (q, J = 7.35 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 6.25 Hz, 2H), 5.02 - 5 18. (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 8.82, 2.94 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.94 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 9.19 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 8,42 (d, J = 8.09 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 450.1 (M + H) + . Ejemplo 13 1-{3-f2-f2-cloro-4-isobutoxifenoxi)-1,3-tiazol-5-iH¡soxazol-5- illetilcarbamato de metilo Se preparó el compuesto del título tal como se describe en el Ejemplo 1G, sustituyendo el Ejemplo 9G por el Ejemplo 1F, y sustituyendo cloroformato de metilo por anhídrido acético, H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.99 (d, J = 6.62 Hz, 6H), 1.44 (d, J = 6.99 Hz1.3H), 1.96 - 2.11 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.82 (d, J = 6.62 Hz, 2H), 4.79 - 4.95 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 9,19, 2.94 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.94 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 9.19 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8 46 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H). MS (ESI) m/z 452.2 (MH-H) + . Ejemplo 14 N-(1-(3-f2-f2-cloro-4-isobutoxifenoxi)-1.3-tiazol-5-¡nisoxazol-5- il}etil)-N'-metilurea Se preparó el compuesto del título tal como se describe en el Ejemplo 1G, sustituyendo el Ejemplo 9G por el Ejemplo 1F y sustituyendo isocianato de metilo por anhídrido acético, H RMN (300 MHz, DMSO-de) d ppm 0 99 (d, J = 6.99 Hz, 6H), 1.40 (d, J = 6.99 Hz, 3H), 1 .94 - 2.11 (m, 1H), 2,56 (d, J = 4.41 Hz, 3H), 3.81 (d, J = 6.62 Hz, 2H), 4.88 - 5.02 (m, 1H), 5.79 (d, 7-4.78 Hz, IH), 6.57 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 8.82, 2.94 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.94 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 9.19 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H). MS (ESI) m/z 451 .1 (M + H) + . Ejemplo 15 N-((1R)-1-(3-f2-(4-isopropoxifenoxi)-1.3-tiazol-5-iHisoxazol-5- ¡PetiPacetamida Ejemplo 15A 2-f((íf?)-1 -metilprop-2-inill-1 H-isoindole-1.3-(2H)-diona A una solución de S-(-)-propargil-2-ol (2.5 g, 0.035 mol), ftalimida (5,4 g, 0.037. mol) y trifenilfosfina (14.1 g, 0.055 mol) en tetrahidrofurano se le agregó en forma de gotas a una temperatura de 0°C, a una solución de azodicarboxilato de dietilo (24.9 mi, 0.055 mol) en tolueno. Posteriormente la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El solvente se eliminó y el residuo se disolvió en éter y se almacenó durante la noche en un congelador. La solución se filtró y el filtrado se concentró y purificó sobre gel de sílice (acetato de etilo 5-30% en hexano) para proporcionar 4.15 g del compuesto del título (rendimiento 60%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 1.72 (d, J = 7.32 Hz, 6H), 2.35 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 5.18 - 5.25 (m, 1H), 7.70 - 7.75 (m, 2H), 7.83 - 7.89 (m, 2H). MS (ESI) m/z 232.0 (M + 33) + . Ejemplo 15B 2-((1R)-1-(3-[2-(4-isopropoxifenoxi)-1,3-tiazol-5-illisoxazol-5- il)etil)-1 H-isoindole-1.3-(2H)-diona Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 1F, sustituyendo el Ejemplo 15A por el Ejemplo 1F-1. 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.35 (d, J = 5.88 Hz, 6H), 1.91 (d, J = 6.99 Hz, 3H), 4.42 - 4.61 (m, 1H), 5.59 - 5.75 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.86 - 6.96 (m, 2H), 7.13 - 7.24 (m, 2H), 7,53 (s, 1H), 7.69 - 7.79 (m, 2H), 7.81- 7.90 (m, 2H). MS (ESI), m/z 4762 (M + H) + . [a]: + 76.0 (c = 1, CHCI3). Ejemplo 15C N-((1R)-1-(3-r2-(4-isopropoxifenoxi)-1,3-tiazol-5-illisoxazol-5- illetihacetamida Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1G, sustituyendo el Ejemplo 15B por 1F. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.29 (d, J = 5.88 Hz, 6H), 1.42 (d, J = 6.99 Hz, 3H), 1.87 (s, 3H), 4.55 - 4.72 (m, 1H), 5.10 (t, J = 7.35 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.97 - 7.07 (m, 2H), 7.29 - 7.39 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.51 (d, J = 8.09 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 388 1 (M + H) + . [a]: + 91.6 (c = 1, CHCI3). El ee se determinó mediante HPLC quirálica (Chiralcel OD-H; Fase Móvil: Hexanos (0.2% dietilamina)/alcohol isopropílico = 98/2; Rango de flujo: 0.8 ml/min) para ser del 100%. Ejemplo 16 N-((1S)-1-(3-r2-(4-isopropox¡fenoxn-1,3-tiazol-5-in¡soxazol-5- illetihacetamida Ejemplo 16A 2-fM S)-1 -metilprop-2-inil-1 H-isoindole-1.3(2H)-diona A una solución de R-( + )-propargil-2-ol (2.46 g, 20,8 mmol), ftalimida (3.065 g, 20.8 mmol) y trifenilfosfina (8.2 g, 31.3 mmol) en tetrahidrofurano (30 mi) se le agregó lentamente a una temperatura de 0°C, una solución de azodicarboxilato de dietilo al 40% en tolueno (14 mi, 31.3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y el solvente se eliminó bajo vacío. El residuo se disolvió en una mezcla de 5:1 éter:hexano y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El óxido de trifenilfosfina sólido resultante, se filtró, se lavó con éter y el filtrado se concentró y purificó utilizando cromatografía de columna de gel de sílice utilizando un gradiente de acetato de etilo de 5 a 25% en hexano para producir el compuesto del título (56 gm)- 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.82 - 7.94 (m, 4H), 5.00 - 5.20 (m, 1H), 3.34 (d, J = 1.57.HZ, 1H), 1.62 (d, J = 7.35 Hz, 3H). MS (DCI): m/z 200 (M + H) + . El exceso enantiomérico se determinó mediante HPLC quirálica (Chiralcel OD-H; Fase Móvil: Hex (0,2% dietilam¡na)/alcohol isopropílico = 98/2; Rango de flujo: 0.8 ml/min) para ser del >96%.
Ejemplo 16B 2-((1S)-1-(3-f2-(4-isopropoxifenoxi)-1,3-tiazol-5-ill¡soxazol-5- illetin-1 H-isoindole-1.3(2H)-diona Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 1F, sustituyendo el Ejemplo 16A por el Ejemplo 1F-1. 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.35 (d, J = 5.88 Hz, 6H), 1.91 (d, J = 6.99 Hz, 3H), 4.42 - 4.61 (m, 1H), 5.59 - 5 75 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.86 - 6.96 (m, 2H), 7.13 - 7.24 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.69 - 7.79 (m, 2H), 7.81- 7.90 (m, 2H), MS (ESI), m/z 476.2 (M + H) + . [a]: -74.7 (c = 1, CHCI3). Ejemplo 16C N-(HS)-1-f3-r2-(4-isopropoxn-1.3-tiazol-5-¡nisoxazol-5- ¡PetiPacetamida Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1G, sustituyendo el Ejemplo 16B por el Ejemplo 1F. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 7.52 (s, 1H), 7.15 - 7.24 (m, 2H), 6.86 - 6.98 (m, 2H), 6.36 (s, 1H), 5.79 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 5.26 - 5.47 (m, 1H), 4.53 (quinteto, J = 6.25 Hz, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.57 (d, J = 6.99 Hz, 3H), 1,35 (d, J = 6,25 Hz, 6H), MS (DCI): m/z 388 (M + H) + , [a]: -86.8 (c = 1, CHCI3). El exceso enantiomérico se determinó mediante HPLC quirálica (Chiralcel OD-H; Fase Móvil: Hex (0.2% dietilamina)/alcohol isopropílico = 98/2; Rango de flujo: 0.8 ml/min) para ser el 99%.
Ejemplo 17 N-(1-(3-r4-(4-isopropoxifenoxi)fenil1isoxazol-5-il}etin acetamida Ejemplo 17A 4-isopropoxifenol A una mezcla de hidroquinona (20.0 g, 0.182 mmol) y 2-yodopropano (30.9 g, 0.182 mmol) en etanol (25 mi) a reflujo se le agregó KOH (88%, 12.2 mg, 0.191 mmol) en agua (30 mi) durante un período de 60 minutos. La mezcla resultante se sometió a reflujo durante 3 horas. La mezcla se vertió en 1N NaOH y se extractó con éter (1x). La capa acuosa se acidificó con 10% HCI a un pH -5 y se extractó con éter (2x). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS02 y se concentraron. El residuo se purificó sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexano (1:8) para proporcionar el compuesto del título (13.01 g, 47.0%). Ejemplo 17B 4-(4-isopropoxifenoxi)benzaldehído A una mezcla del Ejemplo 17A (1.50 g, 9 86 mmol), 4-bromobenzaldehído (2.20 g, 11.9 mmol.), K2C03 (2.85 g, 20.6 mmol) y piridina (50 mi) a una temperatura de 80°C, se le agregó óxido de Cu(ll) (1.95 g, 24.5 mmol). Después de la adición, la mezcla se sometió a reflujo vigorosamente durante 20 horas. Después de enfriarse, se agregó diclorometano y la mezcla se filtró a través de Celita. El filtrado se concentró hasta secarse. El residuo se disolvió en éter, el cual se lavó con 10% HCI (2x), 1N NaOH (2x), salmuera (1X), se secó sobre MgS0 , y se concentró hasta secarse. El residuo se purificó sobre gel de sílice eluyendo con hexano y gradiente de acetato de etilo para proporcionar el producto deseado en la forma de un sólido color blanco (1.42 g, 56%). Ejemplo 17C Oxima de 4-(4-isopropoxífenoxi')benzaldeh ido A una solución del Ejemplo 17B (1.42 g, 5.56 mmol) en piridina (10 mi), se le agregó clorhidrato de hidroxilamina (3.30 g, 47.5 mmol). La mezcla se calentó a reflujo con una pistola de calor. Después de enfriarse, la mezcla se vertió en 10% HCI. Los precipitados se recolectaron y lavaron con 10% HCI seguido de agua, y posteriormente se secaron bajo vacío durante la noche a una temperatura de 50°C para producir el producto deseado en la forma de un sólido color blanco (1.48 g, 98%). Ejemplo 17D Cloruro de A/-Á7/droxi-4-(4- isopropoxifenoxi)bencenocarboximidoilo A una solución del Ejemplo 17C (1.48 g, 5.56 mmol) en N,N-dimetilformamida (15 mi) se le agregó N-clorosuccinimida (0.70 g, 5.24 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se vertió en agua. La capa acuosa se extractó con éter, se lavó con agua, posteriormente salmuera, y se secó sobre MgS04 y concentró para producir el compuesto del título en la forma de un aceite (1.67.g, 100%). Ejemplo 17E 2-(1-(3-r4-(4-isopropox¡fenoxi)fenil1isoxazol-5-¡l)etil)-1H- isoindole-1.3(2 -Q-diona A una solución del Ejemplo 17D (1.67.g, 5.46 mmol) en tolueno (50 mi) se le agregó K2C03 (2.25 g, 16 3 mmol) y el Ejemplo 1F-1 (1.10 g, 5.52 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. La reacción se diluyó con diclorometano y el sólido se filtró. El filtrado se concentró. El residuo se purificó sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo: hexano para producir el producto deseado en la forma de un sólido color blanco (1.68 g, 66%). Ejemplo 17F 1-(3-í4-(4-isopropox¡fenoxi)fenil1isoxazol-5-il}etanamina A una solución del Ejemplo 17E (1.68 g, 3.59 mmol) en diclorometano (25 mi) y etanol (2.5 mi) se le agregó monohidrato de hidrazina (1.00 mi, 20.6 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano nuevamente y se filtró. El filtrado se concentró para producir la amina en la forma de un aceite incoloro (1.20 g, teoría: 100%). Ejemplo 17G N-(1-(3-r4-(4-isopropoxifenox¡)fen¡nsoxazol-5-il)et¡hacetamida Se enfrió a una temperatura de 0°C una solución del Ejemplo 17F (600 mg, 1.79 mmol) en tetrahidrofurano (5 mi) y trietilamina (1.0 mi). Esto se le agregó cloruro de acetilo (300 µ?, 4.22 mmol) a una temperatura de 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se diluyó con diclorometano, lo cual se lavó con agua y se concentró. El residuo se purificó sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de hexano y acetato de etilo para proporcionar el producto deseado en la forma de un sólido color blanco (500 mg, 77%). MS (DCI): m/z 381 (M + H); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 7.66 - 7.76 (m, 2H), 6.95 - 7.04 (m, 4H), 6.86 - 6.93 (m, 2H), 6,40 (s, 1H), 5.82 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 5.32 - 5.47 (m, 1H), 4.43 - 4.59 (m, 1H)1.2.04 (s, 3H), 1.58 (d, J = 6.99 Hz, 3H), 1.35 (d, J = 6.25 Hz, 6H). Ejemplo 18 N-(1-{3-f2-(2-cloro-4-metoxifenoxi)-1,3-tiazol-5-il)isoxazol-5- il)etil)acetamida Ejemplo 18A 2-(2-cloro-4-metoxifenoxi)-1.3-tiazole-5-carbaldehído Esta reacción se llevó a cabo utilizando el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 1C, sustituyendo el Ejemplo 9A por el Ejemplo 1B 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 3.83 (s, 3H), 6.88 (dd, J = 9.00, 2.90 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 3.05 Hz, 1H), 7.22 - 7.31 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 9.84 (s, 1H). MS (ESI) m/z 305.0 (M + 37) + .
Ejemplo 18B Oxima de 2-(2-cloro-4-metoxifenox¡)-1 ,3-tiazole-5-carbaldehído Se preparó el compuesto del título utilizando el método descrito para el Ejemplo 1D, sustituyendo el Ejemplo 18A por el Ejemplo 1C. H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.82 (s, 3H), 7.03 (dd, J = 9.19, 2.94 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.94 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 12.02 (s, 1H). MS (ESI) m/z 285.0 (M + H) + . Ejemplo 18C Cloruro de 2-(2-cloro-4-metoxifenoxi)-A/-hidroxi-1.3-tiazole-5- carboximidoilo Se preparó el compuesto del título utilizando el método descrito para el Ejemplo 1E, sustituyendo el Ejemplo 18B por el Ejemplo 1D. 1 H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.82 (s, 3H), 7.04 (dd, J =9.19, 2.94 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.94 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 12.48 (s, 1H). MS (ESI) m/z 300.0 (M-18) + . Ejemplo 18D 2-(1-(3-í2-(2-cloro-4-metoxifenoxi)-1.3-tiazol-5-iHisoxazol-5- il>etin-1H-isoindole-1.3(2H)-diona Se preparó el compuesto del título utilizando el método descrito para el Ejemplo 1F, sustituyendo el Ejemplo 18C por el Ejemplo 1E, 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.91 (d, J = 7.35 Hz, 3H), 3.82 (s, 3H), 5.68 (q, J = 7.35 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.87 (dd, J =9.19, 2.94 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.94 Hz, 1H), 7.28 (ninguno, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.70 - 7.80 (m, 2H), 7.82 - 7.91 (m, 2H), MS (ESI) m/z 482.1 (M + H) + . Ejemplo 18E N-( 1 -(3-r2-(2-cloro-4-rnetoxifenox¡)-1 ,3-tiazol-5-¡llisoxazol-5- ¡PetiOacetamida Se preparó el compuesto del título utilizando el método descrito para el Ejemplo 1G, sustituyendo el Ejemplo 18D por el Ejemplo 1F. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.42 (d, J = 6.99 Hz, 3H), 1.87 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 5.10 (t, J = 7.17.Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 9.01, 3.13 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.94 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 9.19 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.51 (d, J = 8.09 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 394.0 (M + H) + . Ejemplo 19 1-{3-[2-(2-cloro-4-metox¡fenoxO-1.3-tiazol-5-M1isoxazol-5- ¡Petilcarbamato de etilo Se sintetizó el compuesto del título utilizando el procedimiento tal como se describe para el Ejemplo 1G, sustituyendo el Ejemplo 18D por el Ejemplo 1F, y sustituyendo cloroformato de metilo por anhídrido acético. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.44 (d, J = 6.99 Hz, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.78 - 4 95 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 9.19, 2,94 Hz, 1H), 7.27 (d, J =3.31 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 9.19 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H). MS (ESI) m/z 410.0 (M + H) + .
Ejemplo 20 N-(1 -{3-r2-(2-cloro-4-metoxifenoxi)-1.3-tiazol-5-illisoxazol-5- il}etil)-2-metilpropanamida Se sintetizó el compuesto del título utilizando el procedimiento tal como se describe para el Ejemplo 1G, sustituyendo el Ejemplo 18D por el Ejemplo 1F, y sustituyendo cloruro de isobutirilo por anhídrido acético. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d ppm 1.02 (d, J = 6.62 Hz, 6H), 1.43 (d, J = 6.99 Hz, 3H), 2.31- 2.47 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 5.11 (t, J = 7.35 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 9.19, 2.94 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.94 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.09 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 422.1 (M + H) + Ejemplo 21 N-(1-(3-f2-[2-cloro-4-metoxifenoxi)-1.3-tiazol-5-¡Hisoxazol-5- iDetihciclopropanocarboxamida Se sintetizó el compuesto del título utilizando el procedimiento tal como se describe para el Ejemplo 1G, sustituyendo el Ejemplo 18D por el Ejemplo 1F, y sustituyendo cloruro de ciclopropanocarbonilo por anhídrido acético. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.62 - 0.77 (m, 4H), 1.44 (d, J = 6.99 Hz, 3H), 1.51- 1.65 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 5.14 (t, J = 7.35 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 9.19, 2.94 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.94 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.73 (d, J = 7.72 Hz, 1H), MS (ESI) m/z 420.1 (M + H) + .
Ejemplo 22 1-(3-[4-(4-isopropoxifenoxi)fenillisoxazol-5-il)etilcarbamato de metilo A una solución del Ejemplo 17F (340 mg, 1.00 mmol) en tetrahidrofurano (5 mi) y trietilamina (1.0 mi) se enfrió a una temperatura de 0°C. Esto se le agregó clorformato de metilo (200 µ?, 2.59 mmol) a una temperatura de 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se diluyó con diclorometano, el cual se lavó con agua (1x) y se concentró. El residuo se purificó sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de hexano y acetato de etilo para producir el producto deseado en la forma de un sólido color blanco (2.34 mg, 59%). MS (DCI): m/z 397 (M + H); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 7.65 - 7.77 (m, 2H), 6.94 - 7.07 (m, 4H), 6.85 - 6.93 (m, 2H), 6.40 (s, 1H), 5.01- 5.16 (m, 1H), 4.44 - 4.58 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 1.58 (d, J = 6.99 Hz, 3H), 1.35 (d, J = 6.25 Hz, 6H). Ejemplo 23 N-(1-f3-r4-(4-¡sopropoxifenoxi)fenillisoxazol-5-il)etil)urea A una solución del Ejemplo 17F (377. mg, 1.12 mmol) en diclorometano (10 mi) a una temperatura de 0°C, se le agregó isocianato de tricloroacetilo (145 µ?, 1.22 mmol). La mezcla se agitó a una temperatura de 0°C durante 10 minutos. La reacción se concentró y el residuo se disolvió en metanol (-60 mi,) y se agregó una pequeña cantidad de Na2C03. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas antes de concentrarse. El residuo se disolvió en diclorometano, el cual se lavó con agua (1x) y se concentró. El residuo se purificó sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de hexano y acetato de etilo para producir el producto deseado en la forma de un sólido color blanco (286 mg, 67%). MS (DCI): m/z 382 (M + H); H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.78 - 7.86 (m, 2H), 6.99 - 7.08 (m, 4H), 6.94 - 6.99 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.61 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 5.59 (br. S, 2H), 4 90 - 5.02 (m, 1H), 4.53 - 4.63 (m, 1H), 1.41 (d, J = 6.99 Hz, 3H), 1.27 (d, J = 5.88 Hz, 6H). Ejemplo 24 N-(1-(5-r5-(4-isopropoxi fe noxi)- 1,3,4 -tiad¡azol-2-¡Htien-2- ¡DetiDacetamida Ejemplo 24A 2-bromo-5-(4-metoxifenoxi)-1.3,4-tiadiazole Se disolvió 2,5-dibromo-1 ,3,4-tiadiazole (2 g, 8.16 mmol), (preparado de acuerdo con el Ejemplo 1 tal como se describe en la Patente No. 5.847,149) en ?,?-dimetilformamida (65 mi) y la solución resultante se trató con K2C03 (1.69 g, 12.24 mmol) y 4-metoxifenol (1.01 g, 8.16 mmol). La mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 90°C durante 1.5 horas, se enfrió a una temperatura de 25°C, se vertió con agua (150 mi) y se extractó con éter dietílico (2 x 150 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 1N NaOH (1 x 100 mi), agua (3 x 100 mi) y salmuera (1 x 100 mi), se secaron (Na2S04), se filtraron y evaporaron para producir 2.3 g de un aceite color amarillo claro. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de solvente de 1% a 14% de acetato de etilo en hexano para proporcionar 1.86 g (79%) del compuesto del título, H RMN (300 M Hz, DMSO-de) d ppm 7.40 (d, J = 9.19 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 9.19 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H); MS (APCI) m/z 289 (M + H) + . Ejemplo 24B 4-r(5-bromo-1,3.4-tiadiazol-2-il)oxilfenol Una solución del Ejemplo 24A (1.63 g, 5.67 mmol) en CH2CI2 (75 ml_) se enfrió a una temperatura de 78°C, y la suspensión resultante se trató con BBr3 (22.67 mmol, 2.14 ml_) en forma de gotas durante 2 minutos. La reacción se agitó a una temperatura de 25°C durante 2 horas y se vertió en una mezcla de 200 mL de hielo/agua. La bicapa resultante se agitó vigorosamente durante 0.5 horas y se formó un precipitado color blanco. Los sólidos se filtraron, se lavaron con agua (1 x 20 mL) y se secaron en un horno de vacío para proporcionar 1.35 g (87%) del compuesto del título en la forma de un sólido color blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.79 (br s, 1H) 7.27 (d, J=9.19 Hz, 2H) 6.84 (d, J=9.19 Hz, 2H); MS (DCI) m/z 275 (M + H) + . Ejemplo 24C 2-bromo-5-(4-isopropoxifenoxi)-1.3,4-tiadiazole Una mezcla del Ejemplo 24B (1.4 g, 5.11 mmol) en N,N-dimetil formamida (20 mL) se trató con K2C03 (1.06 g, 7.66 mmol) y 2-yodopropano (5.1 mL, 51.1 mmol) y la mezcla de reacción se selló en un envase de presión con tapa de rosca y se calentó a una temperatura de 85°C durante 2 horas. La reacción se enfrió a una temperatura de 25°C, se vertió en agua (200 mL) y se extractó con éter dietílico (2 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 80 mL) y salmuera (80 mL), se secaron (Na2S04), se filtraron y evaporaron para proporcionar 1.6 g de un sólido color café claro. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de solvente de acetato de etilo en hexanos de 1% a 14% para proporcionar 0.8 g (50%) del compuesto del título en la forma de un aceite incoloro claro. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.37 (d, J=9.19 Hz, 2H) 7.01 (d, J=9.19 Hz, 2H) 4.63 (hepteto, J=5.88 Hz, 1H) 1.27 (d, J=5.88 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 316.9 (M + H) + . Ejemplo 24D 2-(4-¡sopropoxifenoxi)-5-tien-2-¡l-1,3.4-tiadiazole Una solución del Ejemplo 24C (0.85 g, 1.835 mmol) y 2-tributilestaniltiofeno (0.816 mL, 2.57 mmol) en DME (15 mL) se le extrajeron los gases sometiendo a burbujeo de nitrógeno en la mezcla de reacción a través de una aguja de calibre 20 durante 10 minutos. Se agregó PdCI2(PPh3)2 y la reacción se calentó a temperatura de reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 20 horas. La reacción se enfrió a una temperatura de 25°C y se concentró bajo presión reducida en un evaporador giratorio para proporcionar 1.6 g de un aceite color dorado. El concentrado se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de solvente de acetato de etilo en hexanos de 1% a 15% para proporcionar 0.51 g (88%) del compuesto del título en la forma de un aceite color morado pálido el cual se cristalizó al momento de asentarse. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.79 (d, =5.15 Hz, 1H) 7.66 (d, J=3.68 Hz, 1H) 7.40 (d, J=9.19 Hz, 2H) 7.18 (dd, J=5.15, 3.68 Hz, 1H) 7.03 (d, J=9.19 Hz, 2H) 4.64 (hepteto, J=5.88 Hz, 1H) 1.28 (d, J=5.88 Hz, 6H); MS (DCI) m/z 319 (M + H) + . Ejemplo 24E 1-(5-f5-(4-isopropoxifenoxi)-1.3.4-t¡adiazol-2-illtien-2-il)etanol Se enfrió a una temperatura de -78°C una solución del Ejemplo 24D (0.35 g, 1.1 mmol) en tetrahidrofurano (14 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno y se trató con n-butillitio (2.5 M en hexanos, 0.925 mL, 2.31 mmol) en forma de gotas durante 5 minutos. Después de agitar a una temperatura de -78°C durante 10 minutos, se agregó acetaldehído (0.309 mL, 5.5 mmol) y la reacción se dejó templar a una temperatura de -30°C. La reacción se agitó durante 10 minutos a una temperatura de -30°C y se agregó 1N HCI (20 mL). La bicapa resultante se agitó a una temperatura de 25°C durante 5 minutos y se extractó con éter etílico (80 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera (20 mL), se secó (Na2S04), se filtró y evaporó para proporcionar 0.74 g de un aceite color café claro. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de solvente de acetato de etilo en hexanos de 10% a 35% para proporcionar 0.34 g (86%) del compuesto del título en la forma de un aceite color verde pálido. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.48 (d, J=3.68 Hz, 1H) 7.39 (d, J=9.19 Hz, 2H) 7.02 (d, J=9.19 Hz, 2H) 6.96 (dd, J=3.68, 0.74 Hz, 1H) 5.78 (d, J=5.15 Hz, 1H) 4.88-5.06 (m, 1H) 4.63 (hepteto, J=5.88 Hz, 1H) 1.43 (d, J=6.25 Hz, 3H) 1.28 (d, J=5.88 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 363 (M + H) + . Ejemplo 24F 2-(1-(5-r5-(4-isopropoxifenoxi)-1.3.4-tiadiazol-2-il1tien-2-il}et¡l)- 1 H-isoindole-1.3(2H)-diona Se trató una solución del Ejemplo 24E (0.37 g, 1.025 mmol), ftalimida (0.151 g, 1.025 mmol), y trifenilfosfina (0.537 g, 2.05 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml_) con azodicarboxilato de diisopropilo (0.358 ml_, 1.85 mmol) y la solución resultante se agitó a una temperatura de 25°C durante 3 horas. La reacción se concentró bajo presión reducida en un evaporador giratorio para proporcionar 1.4 g de un aceite color amarillo. El concentrado se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de solvente de acetato de etilo en hexanos de 1% a 20% para proporcionar 0.49 g (98%) del compuesto del título en la forma de un sólido color blanco. H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.76-7.98 (m, 4H) 7.51 (d, J=3.68 Hz, 1H) 7.38 (d, J=9.19 Hz, 2H) 7.14 (dd, J=3.68, 0.92 Hz, 1H) 7.01 (d, J=9.19 Hz, 2H) 5.60-5.77 (m, 1H) 4.55-4.70 (m, 1H) 1.88 (d, J=7.35 Hz, 3H) 1.27 (d, J=5.88 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 492 (M + H) + . Ejemplo 24G 1-(5-í5-(4-isopropoxifenoxi)-1.3.4-tiadiazol-2-illtien-2- illetanamina Una solución del ejemplo 24F (0.48 g, 0.98 mmol) en CH2CI2/etanol (1:1, v/v. 12 ml_) se trató con hidrato de hidrazina (0.476 ml_, 9.79 mmol). La reacción se agitó a una temperatura de 25°C durante 5 horas y se concentró bajo presión reducida en un evaporador giratorio para proporcionar una aceite residual. El concentrado se trató con CH2CI2 (15 ml_) y se formó una suspensión color blanco. La suspensión se filtró y el filtrado se concentró en un evaporador giratorio para proporcionar 0.32 g de un aceite color amarillo pálido. El concentrado se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de solvente de 98:1:1 a 97:2:1 CH2CI2/CH3OH/NH4OH para proporcionar 0.09 g (25%) del compuesto del título en la forma de un aceite incoloro. 1H RMN (300 M Hz, DMSO-d6) d ppm 7.46 (d, J=3.68 Hz, 1H) 7.38 (d, J=9.19 Hz, 2H) 7.02 (d, J=9.19 Hz, 2H) 6.96 (dd, J=3.68, 0.74 Hz, 1H) 4.63 (hepteto, J=5.88 Hz, 1H) 4.17-4.29 (m, 1H) 1.35 (d, J=6.62 Hz, 3H) 1.28 (d, J=5.88 Hz, 6H); MS (APCI) m/z 362 (M + H) + .
Ejemplo 24H /N/-(1-(5-r5-(4-isopropoxifenoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-illtien-2- illetiDacetamida Se trató una solución del Ejemplo 24G (0.044 g, 0.122 mmol) en CH2CI2 (2 mL) con trietilamina (0.051 mL, 0.366 mmol) seguido de cloruro de acetilo (0.0173 mL, 0.244 mmol). La reacción se agitó a una temperatura de 25°C durante 1 hora y se concentró bajo presión reducida en un evaporador giratorio. Los sólidos color blanco residuales (0.075 g) se purificaron mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de solvente de acetato de tilo en hexanos de 30% a 50% para proporcionar 0.035 g (71%) del compuesto del título en la forma de un sólido color blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.49 (d, J=8.09 Hz, 1H) 7.49 (d, J=3.68 Hz, 1H) 7.39 (d, J=9.19 Hz, 2H) 7.02 (d, J=9.19 Hz, 2H) 6.99 (dd, J=3.68, 0.74 Hz, 1H) 5.09-5.20 (m, 1H), 4.63 (hepteto, J=5.88 Hz, 1H) 1.85 (s, 3H) 1.45 (d, J=6.99 Hz, 3H) 1.28 (d, J=5.88 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 404 (M + H) + . Ejemplo 25 N-(1-{3-r2-(2-cloro-4-¡sopropoxifenoxi)-1,3-tiazol-5-inisoxazol-5- il}etil)acetamida Ejemplo 25A 2-(2-cloro-4-isopropoxifenoxi)-1,3-t¡azole A una mezcla del Ejemplo 9B (2.3 g, 0.01 mol), isopropanol (1.2 mL, 0.015 mol) y trifenilfosfina (3.93 g, 0.015 mol) en tetrahidrofurano seco, se le agregó azodicarboxilato de dietilo (2.61 g, 0.015 mol) en forma de gotas, y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se eliminó y el residuo se purificó sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano, 5 ~ 35% para proporcionar 2.4 g del producto en la forma de un aceite color amarillo claro (89% rendimiento). H RMN (300 M Hz, CDCI3) d ppm 1.35 (d, J=5.88 Hz, 6H) 4.42-4.57 (m, 1H) 6.76-6.86 (m, 2H) 6.99 (d, J=2.94 Hz, 1H) 7.19 (d, J=3.68 Hz, 1H) 7.23 (s, 1H). MS (ESI) m/z 269.9 (M + H) + . Ejemplo 25B 2-(2-cloro-4-isopropoxifenoxi)-1,3-tiazole-5-carbaldehído Se preparó el compuesto del título tal como se describe en el Ejemplo 1C, substituyendo el Ejemplo 25A por el Ejemplo 1B. 1H RMN (300 M Hz, CDCI3) d ppm 1.36 (d, J=5.88 Hz, 6H) 4.41-4.62 (m, 1H) 6.85 (dd, J=9.01, 2.76 Hz, 1H) 7.01 (d, J=2.57 Hz, 1H) 7.23 (d, J=8.82 Hz, 1H) 7.90 (s, 1H) 9.84 (s, 1H). M/Z: 297.9 (M + H) + . Ejemplo 25C Oxima de 2-(2-cloro-4-isopropoxifenoxi)-1 ,3-tiazole-5- carbaldehído Se preparó el compuesto del título tal como se describe en el Ejemplo 1D, substituyendo el Ejemplo 25B por el Ejemplo 1C. H RMN (300 M Hz, DMSO-d6) d ppm 1.28 (d, J=5.88 Hz, 6H) 4.56-4.78 (m, 1H) 7.00 (dd, J=8.82, 2.94 Hz, 1H) 7.21 (d, J=2.94 Hz, 1H) 7.48 (d, J=9.19 Hz, 1H) 7.68 (s, 1H) 7.81 (s, 1H) 12.02 (s, 1H). MS (ESI) m/z 313.0 (M + H) + . Ejemplo 25D Cloruro de 2-(2-cloro-4-isopropoxifenoxi)-A/-hidroxi-1,3-tiazole- 5-carboximidoilo Se preparó el compuesto del título tal como se describe en el Ejemplo 1E, substituyendo el Ejemplo 25C por el Ejemplo 1D. 1H RMN (300 M Hz, DMSO-d6) d ppm 1.28 (d, J=6.25 Hz, 6H) 4.58-4.77 (m, 1H) 7.01 (dd, J=9.19, 2.94 Hz, 1H) 7.22 (d, J=2.94 Hz, 1H) 7.50 (d, J=9.19 Hz, 1H) 7.66 (s, 1H) 12.47 (s, 1H). MS (ESI) m/z 328.0 (M-18)+. Ejemplo 25E 2-(1-f3-í2-(2-cloro-4-isopropoxifenoxi)-1.3-tiazol-5lisoxazol-5- il)etil)-1 H-isoindole-1.3(2H)-diona Se preparó el compuesto del título tal como se describe en el Ejemplo 1F, substituyendo el Ejemplo 25D por el Ejemplo 1E. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.91 (d, J=7.35 Hz, 3H) 3.82 (s, 3H) 5.68 (q, J=7.35 Hz, 1H) 6.51 (s, 1H) 6.87 (dd, J=9.19, 2.94 Hz, 1H) 7.02 (d, J=2.94 Hz, 1H) 7.28 (none, 1H) 7.30 (s, 1H) 7.50 (s, 1H) 7.70-7.80 (m, 2H) 7.82-7.91 (m, 2H). MS (ESI) m/z 542.2 (M + 33) + . Ejemplo 25F N-(1-(3-f2-(2-cloro-4-isopropoxifenoxi)-1,3-tiazol-5- il1isoxazol-5-il)et¡nacetamida Esta reacción se llevó a cabo utilizando el mismo procedimiento que se describe en el Ejemplo 1G, substituyendo el ejemplo 25E por el ejemplo 1F. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.29 (d, J=6.25 Hz, 6H) 1.42 (d, J=6.99 Hz, 3H) 1.87 (s, 3H) 4.61-4.77 (m, 1H) 5.10 (t, J=7.35 Hz, 1H) 6.90 (s, 1H) 7.02 (dd, J=9.19, 2.94 Hz, 1H) 7.23 (d, J=2.94 Hz, 1H) 7.53 (d, J=8.82 Hz, 1H) 7.94 (s, 1H) 8.52 (d, J=8.09 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 422.1 (M + H) + . Ejemplo 26 1-{3-f2-(2-cloro-4-isopropoxifenoxi)-1.3-tiazol-5- iHisoxazol-5-illetilcarbamato de metilo El compuesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 1G, substituyendo el Ejemplo 25E por el Ejemplo 1F, y substituyendo cloroformato de metilo por anhídrido acético. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.29 (d, J=5.88 Hz, 6H) 1.44 (d, J=6.99 Hz, 3H) 3.56 (s, 3H) 4.63-4.76 (m, 1H) 4.79-4.95 (m, 1H) 6.90 (s, 1H) 7.02 (dd, J=9.19, 2.94 Hz, 1H) 7.23 (d, J=2.94 Hz, 1H) 7.52 (d, J=9.19 Hz, 1H) 7.86-7.93 (m, 1H) 7.96 (s, 1H). MS (ESI) m/z 438.1 (M + H) + .
Ejemplo 27 N-(1-{3-r2-(2-cloro-4-isopropoxifenoxi)-1.3-tiazol-5-illisoxazol- 5-il)etil)-2-metilpropanamida El compuesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 1G, substituyendo el Ejemplo 25E por el Ejemplo 1F, y substituyendo cloruro de isobutirilo por anhídrido acético. H RMN (300 M Hz, DMSO-d6) d ppm 1.02 (d, J=6.99 Hz, 6H) 1.29 (d, J=5.88 Hz, 6H) 2.32-2.47 (m, 1H) 4.62-4.77 (m, 1H) 5.03-5.18 (m, 1H) 6.86 (s, 1H) 7.02 (dd, J=9.19, 2.94 Hz, 1H) 7.23 (d, J=2.94 Hz, 1H) 7.52 (d, J=8.82 Hz, 1H) 7.95 (s, 1H) 8.38 (d, J=8.09 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 450.1 (M + H) + . Ejemplo 28 N-(1-{3-[2-(2-cloro-4-isopropoxifenoxi)-1,3-tiazol-5-il]isoxazol-5- il}etil)ciclopropanocarboxamida El compuesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 1G, substituyendo el Ejemplo 25E por el Ejemplo 1 F , y substituyendo cloruro de ciclopropanocarbonilo por anhídrido acético. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.63-0.75 (m, 4H) 1.29 (d, J=5.88 Hz, 6H) 1.44 (d, J=6.99 Hz, 3H) 1.52-1.65 (m, 1H) 4.59-4.77 (m, 1H) 5.14 (t, J=7.35 Hz, 1H) 6.90 (s, 1H) 7.02 (dd, J=8.82, 2.94 Hz, 1H) 7.23 (d, J=2.57 Hz, 1H) 7.52 (d, J=9.19 Hz, 1H) 7.96 (s, 1H) 8.73 (d, J=7.72 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 448.0 (M + H) + . Ejemplo 29 N-n-(3-(2-í4-(isopropilamino)fenoxil-1,3-tiazol-5-il)isoxazol-5- ¡Detillacetamida Ejemplo 29A 4-(1 ,3-tiazol-2-iloxi)fenilcarbamato de fer-butilo Se combinó /V-hidroxi-anilina (3.9 g, 0.019 mol) con bromotiazole (2.4 ml_, 0.027 mol) en DMSO (20 ml_) a temperatura ambiente. Se agregó K2C03 (3.9 g, 0.028 mol) y con agitación rápida, la mezcla de reacción se calentó a una temperatura de aproximadamente 140°C durante 5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua (300 ml_), se extractó con acetato de etilo (2x) y los orgánicos combinados se secaron sobre MgS04. Se agregó carbón de decoloración, se agitó durante 30 minutos y se filtro a través de un tapón de celita y sílice (1:1) para obtener un filtrado color ámbar. El solvente se eliminó mediante evaporación giratoria y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea (acetato de etilo: hexanos; gradiente de acetato de etilo al 5% - 50%) para proporcionar el compuesto del título (1.4 g, 4.8 mmol, 25%) MS (ESI APCI) m/z 293.0 (M + H + ); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.49 (s, 1H) 7.53 (d, J=9.0 Hz, 2H) 7.21-7.28 (m, 2H) 7.16-7.19 (m, 2H) 1.48 (s, 9H). Ejemplo 29B 4-f (5-formil-1.3-tiazol-2-¡noxi1fenilcarbamato de rer-butilo Se disolvió el Ejemplo 29A (2.5 g, 8.6 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (8.6 mi) y se agregó en forma de gotas a una solución a una temperatura de -78°C de n-butil litio (2.5 M hexanos, 7.4 mL) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de -78°C durante 20 minutos, tiempo en el cual se agregó en forma de gotas una solución de tetrahidrofurano (8.6 mL) de formilmorfolina (3.0 mL, 30.1 mmol). La reacción se agitó a una temperatura de -78°C durante 15 minutos y posteriormente se calentó lentamente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en NH4CI acuosos saturado y se extractó con acetato de etilo (2x). Los orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron mediante evaporación giratoria. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea (acetato de etilo:hexanos; gradiente de acetato de etilo al 5% - 50%) para producir el compuesto del título en la forma de un aceite (1.37 g, 4.3 mmol). 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d 9.86 (s, 1H) 9.52 (s, 1H) 8.30 (s, 1H) 7.57 (d, J=9.0 Hz, 2H) 7.34 (d, J=9.0 Hz, 2H) 1.40 (s, 9H). Ejemplo 29C 4-((5-[(E)-(hidroxiimino)metill-1.3-tiazol-2-il)oxi)fenilcarbamato de fer-butilo Se combinó el Ejemplo 29B (1.0 g, 3.1 mmol) con clorhidrato de hidroxiamina (2.15 g, 31 mmol) en piridina (3.75 mL, 46.5 mmol), y la solución de reacción se agitó durante 1.5 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en NH4CI acuoso saturado y se extractó con acetato de etilo (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con ácido cítrico acuoso al 5% (3x), se secaron (Na2S04), se filtraron y concentraron mediante evaporación giratoria. El residuo se colocó en alto vacío durante la noche para proporcionar el compuesto del título (1.03 g, 3.07 mmol, 99%) en la forma de un sólido color blanco el cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. MS (ESI APCI) m/z 336.0 (M + H + ). Ejemplo 29D 4-((5-f(Z)-cloro(hidroxiimino)metill-1.3-t¡azol-2- iPoxi enilcarbamato de fer-butilo Se disolvió el Ejemplo 29C (1.03 g, 3.1 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml_) y N-clorosuccinimida (435 mg, 3.2 mmol) se agregó en porciones durante 1 hora. La reacción se agitó durante la noche. Se agregó agua y un sólido color blanco fino precipitado, el cual se recolectó mediante filtración para proporcionar el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco, fue utilizado en el siguiente paso sin purificación adicional . Ejemplo 29E 4-G(5-(5-? -(aceti lamí no)etin¡soxazol-3-i 11-1.3-tiazol-2- ¡Doxilfenilcarbamato de fer-butilo Se combinaron el Ejemplo 29D (541 mg, 1.5 mmol), ?/-(1-metil-prop-2-inil)-acetamida (406 mg, 3.75 mmol; preparado como en la publicación de Gardner, J.N. y asociados Can. J. Chem. 51, 1973) y K2C03 (1.0 g, 7.2 mmol) en tolueno (4 ml_), y se calentaron a reflujo durante 3.2 horas. La reacción se diluyó con CH2CI2 y se filtró. El filtrado se concentró mediante evaporación giratoria y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea (eluyendo con acetato de etilo:hexanos; gradiente de acetato de etilo al 5%- 100%) para proporcionar el compuesto del título en la forma de un sólido (525 mg, 1.18 mmol, 79%). MS (ESI APCI) m/z 445.0 (M + H + ); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.55 (s, 1H) 8.50 (d, J=6.0 Hz, 1H) 7.96 (s, 1H) 7.56 (d, J=9.00 Hz, 2H) 7.33 (d, J=9.0 Hz, 2H) 6.89 (s, 1H) 5.02-5.16 (m, 1H) 1.87 (s, 3H) 1.49 (s, 9H) 1.42 (d, J=6.0 Hz, 3H). Ejemplo 29F N-(1-(3-f2-(4-aminofenoxi)-1,3-tiazol-5-il1isoxazol-5- ¡PetiPacetamida Se disolvió el Ejemplo 29E (525 mg, 1.2 mmol) en CH2CI2 (6 mL). A esta solución, se le agregó ácido trifluoroacético (2.1 ml_, 35% v/v) y la solución resultante se agitó durante 3 horas. La reacción se concentró mediante evaporación giratoria y el residuo se colocó en alto vacío durante la noche para proporcionar el compuesto del título (154 mg) en la forma de un aceite color ámbar, el cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. MS (ESI APCI) m/z 345.2 (M + H + ). Ejemplo 29G N-ri-(3-(2-[4-(isopropilamino)fenox¡1-1,3-tiazol-5-il}isoxazol-5- ¡Detillacetamida Se disolvió el ejemplo 29F (48.3 mg, 0.12 mmol) en 1 mL de solución de amortiguación (preparada mezclando 6 mL de ácido acético y 8.5 g de acetato de sodio en 250 mL de metanol). A esto se le agregó acetona (26 µ?, 0.36 mmol) y NaCNBH3 (23 mg, 0.36 mmol). La solución de reacción se agitó a una temperatura de 60°C durante 3 horas, se filtró a través de un filtro de jeringa y se purificó mediante HPLC (agua:acetonitrilo; gradiente de acetonitrilo de 5% al 90%) para proporcionar el compuesto del título (28.7 mg, 0.07 mmol, 62%) en la forma de un sólido. MS (ESI APCI) m/z 387.1 (M + H + ); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.48 (d, J=6.00 Hz, 1H) 7.93 (s, 1H) 7.11 (d, J=9.00 Hz, 2H) 6.87 (s, 1H) 6.61 (d, J=9.00 Hz, 2H) 5.67 (d, J=9.00 Hz, 1H) 5.03-5.17 (m, 1H) 3.44-3.61 (m, 1H) 1.86 (s, 3H) 1.41 (d, J=6.00 Hz, 3H) 1.14 (d, J=6.00 Hz, 6H). Ejemplo 30 N-M-(3-(2-f2-cloro-4-(ciclopropilmetoxi)fenoxn-1.3-tiazol-5- il)isoxazol-5-ihetillacetamida Ejemplo 30A 2-(2-cloro-4-metoxifenoxi)-1,3-tiazole A una suspensión de 2-cloro-4-metoxifenol (10 g, 63 mmol) y K2C03 (9.7 g, 69.4 mmol) en N,N-dimetilformamida (120 mL), se le agregó 2-bromotiazole (11.4 g, 69.4 mmol). La suspensión se calentó a una temperatura de 150°C durante 4 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua (1000 mL). La mezcla se extractó con éter (2 x 300 mL) y las capas de éter combinadas se secaron (MgS04), filtraron y concentraron. El aceite color negro resultante se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de solvente de acetato de etilo en hexanos de 10% a 25% para proporcionar 12.3 g del compuesto del título (81%) en la forma de un líquido color amarillo claro. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.81 (s, 3H) 7.01 (dd, J=9.01, 3.13 Hz, 1H) 7.18-7.21 (m, 1H) 7.23 (t, J=3.13 Hz, 2H) 7.47 (d, J=9.19 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 241.9 (M + H) + . Ejemplo 30B 2-(2-cloro-4-metoxifenoxi)-1 ,3-tiazole-5-carb aldehido A una solución del Ejemplo 30A (12 g, 49.9 mmol) en tetrahidrofurano (100 mi) se le agregó butil litio (2.5 M hexanos,21 mL, 52.5 mmol) en forma de gotas durante 10 minutos a una temperatura de -78°C bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a una temperatura de -78°C durante 1 hora, y se trató con 4-formilmorfolina (5.3 mL, 52.4 mmol) en forma de gotas durante 5 minutos. La reacción se dejó templar a una temperatura de 25°C y se agitó durante 2 horas. La reacción se enfrió a una temperatura de 0°C y se extinguió con NH4CI saturado (600 mL). La mezcla de reacción se extractó con acetato de etilo (2 x 200 mL) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04), se filtraron y concentraron para proporcionar 13.2 g del compuesto del título (98%) en la forma de un líquido color amarillo claro. H RMN (300 MHz, DMSO-de) d ppm 3.83 (s, 3H) 7.06 (dd, J=9.19, 2.94 Hz, 1H) 7.28 (d, J=2.94 Hz, 1H) 7.57 (d, J=9.19 Hz, 1H) 8.28 (s, 1H) 9.88 (s, 1H); MS (ESI) m/z 269.9 (M + H) + . Ejemplo 30C Oxima de 2-(2-cloro-4-metoxifenoxi)-1.3-tiazole-5-carbaldehído A una solución del Ejemplo 30B (13.05 g, 48.4 mmol) en piridina (38.8 g, 484 mmol) se le agregó clorhidrato de hidroxilamina (33.7 g, 484 mmol). La mezcla se calentó a una temperatura de 80°C durante 0.5 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se trató con agua (1000 mL) y se filtró. Los sólidos recolectados se secaron al vacío para proporcionar 13.2 g del compuesto del título (96%) en la forma de un sólido color crema. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.82 (s, 3H) 7.03 (dd, J=9.01, 3.13 Hz, 1H) 7.25 (d, J=2.94 Hz, 1H) 7.52 (d, J=8.82 Hz, 1H) 7.68 (s, 1H) 7.81 (s, 1H) 12.02 (s, 1H); MS (ESI) m/z 284.9 (M + H) + . Ejemplo 30D Cloruro de 2-(2-cloro-4-metoxifenoxi)-/S/-hidroxi-1.3-tiazole-5- carboximidoilo A una solución del Ejemplo 30C (12 g, 42 mmol) en N,N-dimetilformamida (80 mL) se le agregó N-clorosuccinimida (5.6 g, 42 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, se agregó agua (1000 mL) y la suspensión resultante se filtró. Los sólidos se secaron en un horno de vacío para proporcionar 12.8 g del compuesto del título (95%) en la forma de un sólido color crema. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.82 (s, 3H) 7.04 (dd, J=8.82, 2.94 Hz, 1H) 7.26 (d, J=2.94 Hz, 1H) 7.54 (d, J=9.19 Hz, 1H) 7.66 (s, 1H) 12.48 (s, 1H); MS (ESI) m/z 319.9 (M + H) + .
Ejemplo 30E 2-(1 -{3-r2-(2-cloro-4-metoxifenoxi)-1.3-tiazol-5-iHisoxazol-5- il>etin-1H-isoindole-1.3(2H)-diona A una solución del Ejemplo 30D (8.13 g, 25.5 mmol) en tolueno (200 mL) se le agregó carbonato de potasio (10.7 g, 76.5 mmol), seguido del Ejemplo 1F-1 (5.07 g, 25.5 mmol). La mezcla se sometió a reflujo durante 4 horas, se enfrió a una temperatura de 25°C, se diluyó con diclorometano (400 mL), y se filtró. El filtrado se concentró y purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de solvente de acetato de etilo en hexanos del 10% al 40% para proporcionar 7.1 g del compuesto del título (58%) en la forma de un sólido color café claro. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d ppm 1.81 (d, J=6.99 Hz, 3H) 3.82 (s, 3H) 5.57-5.69 (m, 1H) 7.04 (dd, J=8.82, 2.94 Hz, 1H) 7.18 (s, 1H) 7.26 (d, J=2.94 Hz, 1H) 7.56 (d, J=8.82 Hz, 1H) 7.86-7.96 (m, 5H); MS (ESI) m/z 481.8 (M + H)+, 514.1 (M + Na) + . Ejemplo 30F 2-(1 -(3-f2-(2-cloro-4-hidroxifenoxi)-1.3-tiazol-5-illisoxazol-5- illetin-1 H-isoindole-1.3(2H)-diona A una solución del Ejemplo 30E (1.2 g 2.5 mmol) en diclorometano (20 mL) se le agregó tribromuro de boro (0.95 mL, 10 mmol) a una temperatura de -78°C. Al momento de la adición, la mezcla se dejó agitar a una temperatura de 25°C durante 16 horas. La reacción se dejó enfriar a una temperatura de 0°C, se trató con metanol (5 mL) y se diluyó con diclorometano (80 mL). La mezcla resultante se lavó con agua (120 mL) y salmuera (150 mL). La capa orgánica se secó (MgS04), se filtró y concentró. El concentrado se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de solvente de acetato de etilo en hexanos del 20% al 60% para producir 900 mg del compuesto del título (77%) en la forma de un sólido color crema. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.81 (d, J=6.99 Hz, 3H) 5.55-5.70 (m, 1H) 6.84 (dd, J=8.82, 2.94 Hz, 1H) 6.99 (d, J=2.57 Hz, 1H) 7.17 (s, 1H) 7.42 (d, J=8.82 Hz, 1H) 7.80-7.98 (m, 5H); MS (ESI) m/z 468.0 (M + H) + , 500.0 (M + Na) + . Ejemplo 30G 2-f1-(3-(2-r2-cloro-(ciclopropilmetoxi)fenoxil-1,3-tiazol-5- il}isoxazol-5-il)etil1-1/-/-isoindole-1,3(2/-/)-diona A una solución del Ejemplo 30F (550 mg, 1.18 mmol), ciclopropilmetanol (0.14 mL, 1.76 mmol) y trifenilfosfina (462 mg, 1.76 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL), se le agregó azodicarboxilato de dietilo (0.28 mL, 1.76 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 16 horas, se concentró y purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de solvente de acetato de etilo en hexanos del 10% al 30% para proporcionar 480 mg del compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (78%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.28-0.39 (m, 2H) 0.53-0.65 (m, 2H) 1.12-1.30 (m, 1H) 1.82 (d, J=7.35 Hz, 3H) 3.88 (d, J=6.99 Hz, 2H) 5.56-5.69 (m, J=7.11, 7.11, 7.11 Hz, 1H) 7.03 (dd, =8.82, 2.94 Hz, 1H) 7.17 (s, 1H) 7.23 (d, J=2.94 Hz, 1H) 7.53 (d, J=8.82 Hz, 1H) 7.83-7.97 (m, 5H); MS (ESI) m/z 522.1 (M + H)+. Ejemplo 30H 1-(3-(2-f2-cloro-4-(ciclopropilmetoxi)fenoxil-1,3-tiazol-5- il)isoxazol-5-il)etilamina A una solución del Ejemplo 30G (276 mg, 0.53 mmol) en etanol (6 mL) se le agregó monohidrato de hidrazina (0.16 mL, 3.2 mmol). La reacción se calentó a una temperatura de 60°C durante 45 minutos y se filtró. El filtrado se concentró y purificó sobre gel de sílice eluyendo con 90:8:2 de diclorometano/metanol/hidróxido de amonio concentrado para proporcionar 201 mg del compuesto del título (97%) en la forma de un líquido color ámbar. 1H RMN (300 M Hz, DMSO-d6) d ppm 0.29-0.38 (m, 2H) 0.53-0.65 (m, 2H) 1.12-1.23 (m, 1H) 1.34 (d, J=7.35 Hz, 3H) 3.88 (d, J=7.35 Hz, 2H) 3.97-4.15 (m, 1H) 6.84 (s, 1H) 7.03 (dd, J=9.19, 2.94 Hz, 1H) 7.24 (d, J=2.94 Hz, 1H) 7.53 (d, J=9.19 Hz, 1H) 7.91 (s, 1H); MS (ESI) m/z 392.0 (M + H) + . Ejemplo 30! N-ri-(3-(2-r2-cloro-4-(ciclopropilmetoxi)fenoxi1-1.3-tiazol-5- il}isoxazol-5-il)etillacetamida A una solución del Ejemplo 30H (50 mg, 0.13 mmol) y trietilamina (54 uL, 0.39 mmol) en diclorometano (1 ml_) se le agregó anhídrido acético (15 uL, 0.16 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 10 minutos y se concentró en un evaporador giratorio. El concentrado se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna Atlantis C18 (1.9 x 10 cm, 5 µ?? de tamaño de partícula) utilizando un gradiente de 5% a 95% de acetonitrilo:0.1 % de ácido trifluoroacético acuoso para proporcionar 36 mg (64%) del compuesto del título en la forma de un sólido color blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.28-0.39 (m, 2H) 0.53-0.65 (m, 2H) 1.15-1.29 (m, 1H) 1.42 (d, J=6.99 Hz, 3H) 1.87 (s, 3H) 3.88 (d, J=6.99 Hz, 2H) 5.03-5.17 (m, 1H) 6.89 (s, 1H) 7.03 (dd, J=9.19, 2.94 Hz, 1H) 7.24 (d, J=2.57 Hz, 1H) 7.54 (d, J=8.82 Hz, 1H) 7.94 (s, 1H) 8.51 (d, J=8.09 Hz 1H); MS (ESI) m/z 434.1 (M + H) + . Ejemplo 31 1-(3-(2-f2-cloro-4-(cicloprop¡lmetoxi)fenox¡l-1,3-tiazol-5- il)isoxazol-5-il)etilcarbamato de metilo A una solución del Ejemplo 30H (50 mg, 0.13 mmol) y diisopropiletilamina (68 uL, 0.39 mmol) en diclorometano (1 ml_), se le agregó cloroformato de metilo (12 uL, 0.16 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 10 minutos y se concentró en un evaporador giratorio. El concentrado se purificó mediante HPLC de fase inversa con una columna Atlantis C18 (1.9 x 10 cm, 5 µ?p de tamaño de partícula) utilizando un gradiente del 5% al 95% de acetonitrilo:0.1 % de ácido trifluoroacético acuoso para proporcionar 42 mg (71%) del compuesto del título en la forma de un sólido color blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.29-0.38 (m, 2H) 0.55-0.64 (m, 2H) 1.13-1.29 (m, 1H) 1.43 (d, J=6.99 Hz, 3H) 3.56 (s, 3H) 3.88 (d, J=6.99 Hz, 2H) 4.80-4.93 (m, J=7.35, 7.35 Hz, 1H) 6.90 (s, 1H) 7.03 (dd, J=9.19, 2.94 Hz, 1H) 7.24 (d, J=2.94 Hz, 1H) 7.53 (d, J=9.19 Hz, 1H) 7.90 (d, J=8.46 Hz 1H) 7.96 (s, 1H); MS (ESI) m/z 450.2 (M + H) + . Ejemplo 32 N-í1-(3-(2-f2-cloro-4-(ciclopropilmetoxi)fenoxil-1.3-tiazol-5- il)isoxazol-5-il)etill-N'-metilurea A una solución del Ejemplo 30H (50 mg, 0.13 mmol) en diclorometano (1 mL) se le agregó isocianato de metilo (50 uL, 2.6 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 4 horas y se concentró en un evaporador giratorio. El concentrado se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna Atlantis C18 (1.9 x 10 cm, 5 µ?? de tamaño de partícula) utilizando un gradiente del 5% al 95% de acetonitrilo:0.1 % de ácido trifluoroacético acuoso para proporcionar 45 mg (71%) del compuesto del título en la forma de un sólido color blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.29-0.38 (m, 2H) 0.53-0.64 (m, 2H) 1.17-1.30 (m, 1H) 1.40 (d, J=7.35 Hz, 3H) 2.56 (d, J=4.78 Hz, 3H) 3.88 (d, J=6.99 Hz, 2H) 4.87-5.04 (m, 1H) 5.80 (q, J=4.78 Hz, 1H) 6.57 (d, J=8.09 Hz, 1H) 6.82 (s, 1H) 7.03 (dd, J=9.19, 2.94 Hz 1H) 7.24 (d, J=2.94 Hz, 1H) 7.53 (d, J=9.19 Hz, 1H) 7.94 (s, 1H); MS (ESI) m/z 449.1 (M + H) + . Ejemplo 33 N-(1-f5-í5-(4-isopropoxifenoxi)-1.3.4-tiadiazol-2-iMtien-2-il}etin- N'-metilurea Una solución del Ejemplo 24G (0.044 g, 0.122 mmol) en CH2CI2 (2 ml_) se trató con isocianato de metilo (0.035 g, 0.61 mmol). La reacción se agitó a una temperatura de 25°C durante 1 hora y se concentró bajo presión reducida en un evaporador giratorio. Los sólidos blancos residuales (0.046 g) se purificaron mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de solvente de acetato de etilo en hexanos del 50% al 70% para proporcionar 0.025 g (49%) del compuesto del título en la forma de un sólido color blanco. 1H RMN (300 M Hz, DMSO-d6) d ppm 7.48 (d, J=3.68 Hz, 1H) 7.39 (d, J=9.19 Hz, 2H) 7.02 (d, J=9.19 Hz, 2H) 6.96 (dd, J=3.86, 0.92 Hz, 1H) 6.53 (d, J=8.09 Hz, 1H) 5.75 (q, J=4.78 Hz, 1H) 4.94-5.05 (m, 1H) 4.63 (hepteto, J=5.88 Hz, 1H) 2.56 (d, J=4.78 Hz, 3H) 1.42 (d, J=6.99 Hz, 3H) 1.28 (d, J = 5.88 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 419 (M + H) + . Ejemplo 34 N-(1 -f 3-(2-H-f (ciclopropilmetíl)am¡no]fenoxi}-1.3-tiazol-5- il)isoxazol-5-il}etil)acetamida Se disolvió el Ejemplo 29F (154 mg, 0.45 mmol) en una solución de amortiguación de 3 mL (preparada mezclando 6 mL de ácido acético y 8.5 g de acetato de sodio en 250 mL de metanol). A esto se le agregó ciclopropanocarboxaldehído (34 µ?, 0.45 mmol) y NaCNBH3 (28 mg, 0.45 mmol). La solución de reacción se agitó a una temperatura de 70°C durante 1 hora, y posteriormente se vertió en Na2C03 acuoso saturado y se extractó (2x) con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y concentraron mediante evaporación giratoria. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea (acetato de etilo: hexanos: gradiente 5% al 100%) para proporcionar el compuesto del título (57 mg, 0.14 mmol, 32%). MS (ESI APCI) m/z 399.1 (M + H + ); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.49 (d, J=6.00 Hz, 1H) 7.93 (s, 1H) 7.12 (d, J=9.00 Hz, 2H) 6.87 (s, 1H) 6.65 (d, J=9.00 Hz, 2H) 5.87-6.04 (m, 1H) 4.94-5.16 (m, 1H) 2.84-2.98 (m, 2H) 1.86 (s, 3H) 1.39 (d, J=6.00 Hz, 3H) 0.97-1.12 (m, 1H) 0.41-0.57 (m, 2H) 0.15-0.31 (m, 2H). Ejemplo 35 N-(1-(3-í2-(2-cloro-4-¡sopropoxifenoxi)-1.3-tiazol-5-illisoxazol-5- illetihurea Ejemplo 35A 1-{3-í2-(2-cloro-4-isopropoxifenoxi)-1.3-tiazol-5-¡llisoxazol-5- ¡Petanamina Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento tal como se describe en el paso 1 del Ejemplo 1G, substituyendo el Ejemplo 25E por el Ejemplo 1F. Ejemplo 35B N-(1-(3-í2-(2-cloro-4-isopropox¡fenoxP-1.3-tiazol-5-illisoxazol-5- ¡PetiPurea Se sintetizó el compuesto del título utilizando el procedimiento que se describió para el Ejemplo 2F, substituyendo el Ejemplo 35A por el Ejemplo 2E. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.29 (d, J=6.25 Hz, 6H) 1.40 (d, J=6.99 Hz, 3H) 4.59-4.78 (m, 1H) 4.83-5.02 (m, 1H) 5.61 (s, 2H) 6.63 (d, J=8.09 Hz, 1H) 6.84 (s, 1H) 7.02 (dd, J=8.82, 2.94 Hz, 1H) 7.23 (d, J=2.94 Hz, 1H) 7.53 (d, J=8.82 Hz, 1H) 7.95 (s, 1H). MS (ESI) m/z 423.0 (M + H) + . Ejemplo 36 N-(1-{3-f2-(2-cloro-4-isopropoxifenoxi)-1.3-tiazol-5-illisoxazol-5- ¡PetiP-N'-metilurea Se preparó el compuesto del título tal como se describe en el Ejemplo 1G, substituyendo el Ejemplo 25E por el Ejemplo 1F, y substituyendo isocianato de metilo por anhídrido acético. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.29 (d, J=5.88 Hz, 6H) 1.40 (d, J=6.99 Hz, 3H) 2.56 (d, J=4.78 Hz, 3H) 4.62-4.76 (m, 1H) 4.88-5.04 (m, 1H) 5.80 (q, J=4.41 Hz, 1H) 6.58 (d, J=8.09 Hz, 1H) 6.83 (s, 1H) 7.02 (dd, J=9.19, 2.94 Hz, 1H) 7.23 (d, J=2.94 Hz, 1H) 7.52 (d, J=9.19 Hz, 1H) 7.94 (s, 1H). MS (ESI) m/z 437.1 (M + H) + .
Ejemplo 37 ?-G1 -(3-í2-r2-cloro-4-(tetrahidrofuran-3-ilmetoxi enoxil-1.3- tiazol-5-il)isoxazol-5-il)etillacetamida Ejemplo 37A 1-(3-r2-(2-cloro-4-metox¡fenoxi)-1,3-tiazol-5-illisoxazol-5- illetanamina A una solución del Ejemplo 30E (510 mg, 1.06 mmol) en etanol (6 mL) se le agregó monohidrato de hidrazina (0.31 mL, 6.3 mol). La reacción se calentó a una temperatura de 60°C durante 45 minutos y se filtró. El filtrado se concentró y purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice eluyendo con 90:8:2 de diclorometano/metanol/hidróxido de amonio concentrado para proporcionar 358 mg del compuesto del título. Ejemplo 37B N-(1-(3-f2-(2-cloro-4-metoxifenoxi)-1.3-tiazol-5-il1isoxazol-5- MletiPacetamida A una solución del Ejemplo 37A (358 mg, 1.02 mmol) y trietilamina (426 µ?, 3.06 mmol) en diclorometano (5 mL) se le agregó anhídrido acético (116 µ?, 1.22 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 10 minutos y posteriormente se concentró en un evaporador giratorio. El concentrado se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de solvente de acetato de etilo en hexanos del 30% al 80% para proporcionar 338 mg (94%) del compuesto del título en la forma de un sólido color blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.42 (d, J=7.35 Hz, 3H) 1.87 (s, 3H) 3.82 (s, 3H) 4.98-5.18 (m, 1H) 6.89 (s, 1H) 7.05 (dd, J=9.19, 2.94 Hz, 1H) 7.27 (d, J=2.94 Hz, 1H) 7.56 (d, J=9.19 Hz, 1H) 7.94 (s, 1H) 8.51 (d, J=7.72 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 394.0 (M + H) + . Ejemplo 37C A/-(1-(3-f2-(2-cloro-4-hidroxifenoxi)-1.3-tiazol-5-il1isoxazol-5- ¡Detihacetamida A una solución del Ejemplo 37B (370 mg, 0.94 mmol) en diclorometano (10 mL) se le agregó tribromuro de boro (0.36 mL, 3.76 mmol) a una temperatura de -78°C. Al momento de la adición, la mezcla se dejó agitar a una temperatura de 25°C durante 16 horas. La reacción se enfrió posteriormente a una temperatura de 0°C, se trató con metanol (5 mL) y se diluyó con diclorometano (80 mL). La mezcla resultante se lavó con agua (120 mL) y salmuera (150 mL). La capa orgánica se secó (MgS04), se filtró y concentró. El concentrado se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de solvente de 20% a 90% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar 179 mg del compuesto del título (51%) en la forma de un sólido color crema. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.42 (d, J=6.99 Hz, 3H) 1.87 (s, 3H) 5.02-5.16 (m, 1H) 6.85 (dd, J=9.01, 2.76 Hz, 1H) 6.89 (s, 1H) 7.00 (d, J=2.57 Hz, 1H) 7.43 (d, J=8.82 Hz, 1H) 7.94 (s, 1H) 8.51 (d, J=8.09 Hz, 1H) 10.19 (s, 1H); MS (ESI) m/z 394.0 (M + H) + . Ejemplo 37D ?/-G1 - (3-(2-r2-cloro-4-aetrahidrofuran-3-ilmetoxi)fenoxi1-1.3- tiazol-5-il>¡soxazol-5-il)et¡nacetamida A una solución del ejemplo 37C (32 mg, 0.084 mmol), (tetrahidro-furan-3-il)-metanol (13 µ?_, 0.13 mmol) y trifenilfosfina (33 mg, 0.13 mmol) en tetrahidrofurano (1 mL), se le agregó azodicarboxilato de dietilo (22 µ?_, 0.13 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 16 horas, se concentró en un evaporador giratorio, y se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna Atlantis C18 (1.9 x 10 cm, 5 µ?t? de tamaño de partícula) utilizando un gradiente de 5% a 95% de acetonitrilo:0.1 % de ácido trifluoroacético acuoso para proporcionar 16 mg (41%) del compuesto del título en la forma de un sólido color crema. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.42 (d, J=7.35 Hz, 3H) 1.55-1.77 (m, 1H) 1.87 (s, 3H) 1.94-2.12 (m, 1H) 2.65 (d, J=7.72 Hz, 1H) 3.54 (dd,, J=8.46, 5.52 Hz, 1H) 3.60-3.71 (m, 1H) 3.72-3.84 (m, 2H) 3.91-4.06 (m, 2H) 5.03-5.17 (m. J=7.17, 7.17 Hz, 1H) 6.90 (s, 1H) 7.06 (dd, J=8.82, 2.94 Hz, 1H) 7.29 (d, J=2.94 Hz, 1H) 7.55 (d, J=8.82 Hz, 1H) 7.94 (s, 1H), 8.51 (d, J=8.09 Hz 1H); MS (ESI) m/z 464.1 (M + H) + . Ejemplo 38 ?-G1 -(3-f2-r2-cloro-4-(tetrah¡drofuran-3-iloxi enoxil-1.3-tiazol-5- ¡l>isoxazol-5-il)etil1acetamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se describe en el Ejemplo 37D, substituyendo tetrahidro-furan-3-ol por (tetrahidro-furan-3-il)-metanol. El producto crudo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna Atlantis C18 (1.9 x 10 cm, 5 µ?? de tamaño de partícula) utilizando un gradiente de 5% a 100% de acetonitrilo:0.1 % de ácido trifluoroacético acuoso para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.42 (d, J=6.99 Hz, 3H) 1.87 (s, 3H) 1.91-2.04 (m, 1H) 2.16-2.34 (m, 1H) 3.68-3.95 (m, 4H) 5.00-5.18 (m, 2H) 6.90 (s, 1H) 7.04 (dd, J=9.01, 3.13 Hz, 1H) 7.26 (d, J=2.94 Hz, 1H) 7.56 (d, J=9.19 Hz, 1H) 7.94 (s, 1H) 8.51 (d, J=7.72 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 450.1 (M + H) + . Ejemplo 39 N-(1 -f3-r2-(2-cloro-4-etoxifenoxi)-1.3-tiazol-5-illisoxazol-5- ¡PetiPacetamida Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 37D, substituyendo etanol por (tetrahidro-furan-3-il)-metanol. El producto crudo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna Atlantis C18 (1.9 x 10 cm, 5 µ?? de tamaño de partícula) utilizando un gradiente de 5% a 100% de acetonitrilo:0.1 % de ácido trifluoroacético acuoso para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.34 (t, J=6.99 Hz, 3H) 1.42 (d, J=6.99 Hz, 3H) 1.87 (s, 3H) 4.09 (q, J=6.99 Hz, 2H) .02-5.17 (m, J=7.35, 7.35 Hz, 1H) 6.89 (s, 1H) 7.03 (dd, J=8.82, 2.94 Hz, 1H) 7.25 (d, J=2.94 Hz, 1H) 7.54 (d, J=9.19 Hz, 1H) 7.94 (s, 1H) 8.51 (d, J=7.72 Hz, 1H); MS m/z 408.0 (M + H) + . Ejemplo 40 N-(1-{3-r2-(4-isopropoxifenoxi)-1.3-tiazol-5-ill-1.2,4-oxadiazol- 5-illetinacetamida Ejemplo 40A 2-(4-isopropoxifenoxi)-1.3-tiazole-5-carbonitrilo A una solución del Ejemplo 1A (1.18 g, 7.75 mmol) en N,N-dimetilformamida (50 mL) se le agregó carbonato de potasio (1.1 g, 7.96 mmol), 2-clorotioazole-5-carbonitrilo (CAS 51640-36-9, 1.12 g, 7.75 mmol) y posteriormente la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 mL) y se lavó con agua (3 x 50 mL) y salmuera (50 mL). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y evaporaron. El producto se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando diclorometano como el eluente. El compuesto del título se obtuvo en la forma de un sólido color blanco (2.0 g). 1H RMN (300 M Hz, CDCI3) d ppm 7.76 (s, 1H) 7.12-7.23 (m, 2H) 6.87-7.00 (m, 2H) 4.46-4.65 (hepteto, J=6.25 Hz, 1H) 1.36 (d, J=6.25 Hz, 6H). MS (DCI) m/z 261 (M + H) + . Ejemplo 40B A'-hidroxi-2-(4-isopropoxifenoxi)-1,3-tiazole-5-carboximidamida A una solución del Ejemplo 40A (1 g, 3.84 mmol) en una mezcla de 20:1 de etanohagua (35 ml_) se le agregó clorhidrato de hidroxiamina (667 mg, 9.6 mmol) seguido de trietilamina (3 ml_, 21.5 mmol). La mezcla de reacción sometió a reflujo durante una hora. Después de la evaporación del solvente, se agregó agua y la solución se agitó durante varias horas. El producto se aisló mediante filtración, después se lavó con agua, y posteriormente se secó bajo vacío para proporcionar el compuesto del título (911 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.66 (s, 1H) 7.61 (s, 1H) 7.19-7.33 (m, 2H) 6.92-7.06 (m, 2H) 6.00 (s, 2H) 4.52-4.71 (m, 1H) 1.27 (d, J=5.88 Hz, 6H). MS (DCI) m/z 294 (M + H). Ejemplo 40C 2-(1-f3-í2-(4-isopropoxifenoxi)-1.3-tiazol-5-il1-1.2.4-oxadiazol-5- iDetih-1 H-isoindole-1 ,3(2H)-diona A una solución del Ejemplo 40B (616 mg, 2.1 mmol) en piridina (15 ml_) se le agregó cloruro de 2-(1 ,3-dioxoisoindolin-2-il)propanoilo (CAS# 5364-22-7) (598 mg, 2.52 mmol) y la solución se agitó durante una hora a temperatura ambiente y posteriormente se sometió a reflujo durante una hora adicional. La mezcla de reacción se enfrió, se agregó metanol, y después de agitar durante 15 minutos el solvente se eliminó bajo vacío. El compuesto del título se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando un gradiente de 25 a 50% de acetato de etilo en hexano para proporcionar 855 mg. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 7.84-7.96 (m, 3H) 7.73-7.83 (m, 2H) 7.15-7.24 (m, 2H) 6.86-6.99 (m, 2H) 5.68 (q, J=7.35 Hz, 1H) 4.43-4.63 (m, 1H) 1.98 (d, =7.35 Hz, 3H) 1.35 (d, J=5.88 Hz, 6H). MS (DCI) m/z 477 (M + H) + . Ejemplo 40D 1-{3-r2-(4-isopropoxifenoxi)-1.3-tiazol-5-in-1,2,4-oxadiazol-5- illetanamina Una solución del Ejemplo 40C (372 mg, 0.78 mmol) en 9:1 de diclorometanoietanol (25 ml_) se cargó con hidrato de hidrazina (379 uL, 7.8 mmol) y se sometió a reflujo durante 4 horas. El solvente se eliminó bajo vacío y la mezcla de reacción se agitó en diclorometano durante 3 horas. El sólido se eliminó mediante filtración y el residuo se concentró bajo vacío para producir 265 mg del compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 7.91 (s, 1H) 7.15-7.25 (m, 2H) 6.88-7.00 (m, 2H) 4.46-4.61 (m, 1H) 4.28-4.41 (m, J=6.86 Hz, 1H) 1.58 (d, J=6.99 Hz, 3H) 1.36 (d, J=5.88 Hz, 6H). MS (DCI) m/z 347 (M + H) + . Ejemplo 40E N-(1-(3-í2-(4-isopropoxifenoxi)-1.3-tiazol-5-ill-1,2.4-oxadiazol- 5-¡l}etil)acetamida A una solución del Ejemplo 40D (265 mg, 0.76 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml_) a temperatura ambiente, se le agregó diisopropiletilamina (400 uL) seguido de anhídrido acético (150 uL, 1.59 mmol). Después de una hora la reacción se extinguió con metanol y se agitó durante una hora adicional. El solvente se eliminó bajo vacío y el producto se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando un gradiente de acetato de etilo en hexano de 25 a 75% para proporcionar el compuesto del título (152 mg). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 7.90 (s, 1H) 7.17-7.25 (m, 2H) 6.89-6.99 (m, 2H) 6.09 (d, J=7.72 Hz, 1H) 5.33-5.53 (m, 1H) 4.54 (hepteto, J=6.0 Hz, 1H) 2.08 (s, 3H) 1.62 (d, J=7.05 Hz, 3H) 1.36 (d, J = 6.0 Hz, 6. OH). MS (DCI): m/z 389 (M + H). Ejemplo 41 N-f1-(3-(2-f4-(isobutilamino)fenoxi1-1.3-tiazol-5-il)isoxazol-5- ¡Detillacetamida Se preparó el compuesto del título como en el Ejemplo 34, substituyendo isobutiraldehído por ciclopropanocarboxaldehído. MS (ESI APCI) m/z 401.2 (M + H + ); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.50 (d, J=8.09 Hz, 1H) 7.93 (s, 1H) 7.11 (d, J=8.82 Hz, 2H) 6.87 (s, 1H) 6.63 (d, J=8.82 Hz, 2H) 5.92 (t, J=5.52 Hz, 1H) 4.99-5.18 (m, 1H) 2.83 (t, J=6.25 Hz, 2H) 1.76-1.94 (m, 4H) 1.41 (d, J=7.35 Hz, 3H) 0.93 (d, J=6.60 Hz, 6H). Ejemplo 42 N-(1-{3-í5-(4-isopropoxifenoxi ien-2-iHisoxazol-5- illetihacetamida Ejemplo 42A 5-(4-isopro oxifenoxi)tiofeno-2-carbaldehído Se agregó NaH (60%, 480 mg, 12.0 mmol) en varias porciones a una solución agitada del Ejemplo 17A (1.52 g, 10.0 mmol) en DMSO (15 ml_) a temperatura ambiente. Después de 20 minutos, se agregó en una porción 4-nitrotiofeno-2-carbaldehído (1.57 g, 10.0 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua, se extractó con éter (2x). La capa de éter se lavó con 10% NaOH (1x), salmuera (1x), se secó sobre MgS0 y se concentró. El residuo se purificó sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:hexano para proporcionar el producto deseado en la forma de un aceite color café (206 mg, 7.8%). Ejemplo 42B A/-(1-{3-r5-(4-isopropoxifenoxiUien-2-illisoxazol-5- iPetiPacetamida Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento que se describe en el Ejemplo 17C, substituyendo el Ejemplo 42A por el Ejemplo 17B y siguiendo las condiciones de reacción subsecuentes en los Ejemplos 21D-G. MS (DCI): m/z 387 (M + H); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 7.02-7.14 (m, 3H), 6.82-6.92 (m, 2H), 6.40 (d, J=3.68 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.81 (d, J=8.46 Hz, 1H), 5.27-5.43 (m, 1H), 4.37-4.58 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.58 (d, J=6.99 Hz, 3H), 1.56 (t, J=6.99 Hz, 3H); 1.34 (d, J=6.25 Hz, 6H). Ejemplo 43 N-(1-(3-[5-(4-¡sopropoxifenoxP-2-furillisoxazol-5- ¡PetiPacetamida Ejemplo 43A 5-(4-isopropoxifenoxi)-2-furaldehído Se preparó el compuesto del título (22% de rendimiento tal como se describe en el Ejemplo 46A, substituyendo 5-nitro-furan-2-carbaldehído por 5-nitro-tiofeno-2-carbaldehído. Ejemplo 43B 1-{3-í5-(4-isopropoxifenoxi)-2-furillisoxazol-5-il)etanamina Se preparó el producto deseado substituyendo el Ejemplo 43A por el Ejemplo 17B y siguiendo las condiciones de reacción subsecuentes en los Ejemplos 21C-F. Ejemplo 43C A/-(1-{3-f5-(4-¡sopropoxifenoxi)-2-furillisoxazol-5- iPetihacetamida Se preparó el compuesto del título (37% de rendimiento substituyendo el Ejemplo 43B por el Ejemplo 17F y siguiendo las condiciones de reacción subsecuentes en el Ejemplo 17G. MS (DCI): m/z 371 (M + H); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 6.99-7.12 (m, 2H), 6.83-6.93 (m, 3H), 6.81 (d, J=3.31 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.50 (d, J=3.31 Hz, 1H), 5.30-5.42 (m, 1H), 4.38-4.56 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.55 (d, J=6.98 Hz, 3H), 1.33 (d, J=6.25 Hz, 6H). Ejemplo 44 N-(1-{3-r5-(4-isopropoxifenoxi)2-fur¡l1isoxazol-5-il}et¡l)-N'- metilurea A una solución del Ejemplo 43B (38 mg, 0.116 mmol) en diclorometano (2 mL) se le agregó isocianato de metilo (35 µ?_, 0.61 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se purificó directamente sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:hexano para proporcionar el producto deseado en la forma de un sólido color blanco (22 mg, 51%). MS (DCI): m/z 386 (M + H); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 6.99-7.10 (m, 2H), 6.82-6.92 (m, 3H), 6.80 (d, J=3.68 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.50 (d, J=3.68 Hz, 1H), 5.09-5.26 (m, J=6.62 Hz, 1H), 4.65 (br. S, 1H), 4.40-4.55 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 1.55 (d, J=6.98 Hz, 3H), 1.33 (d, J=6.25 Hz, 6H). Ejemplo 45 N-ri-(3-(2-r2-cloro-4-(ciclohexiloxi)fenoxi1-1.3-tiazol-5- il)isoxazol-5-¡l)etillaceta.m¡da Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 37D, substituyendo ciclohexanol por (tetrahidro-furan-3-il)-metanol. El producto crudo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna Atlantis C18 (1.9 x 10 cm, 5 µ?? de tamaño de partícula) utilizando un gradiente de 5% a 100% de acetonitrilo:0.1 % de ácido trifluoroacético acuoso para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.42 (d, J=7.35 Hz, 3H) 1.44-1.61 (m, 3H) 1.63-1.78 (m, J=4.78 Hz, 4H) 1.87 (s, 3H) 1.89-2.02 (m, J=5.15 Hz, 3H) 4.92-5.03 (m, 1H) 5.04-5.17 (m, .7=7.35, 7.35 Hz, 1H) 6.90 (s, 1H) 7.04 (dd, J=9.19, 2.94 Hz, 1H) 7.26 (d, J=2.94 Hz, 1H) 7.52 (d, J=8.82 Hz, 1H) 7.94 (s, 1H) 8.51 (d, J=7.72 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 462.1 (M + H) + . Ejemplo 46 N-ri-(3-(2-r2-cloro-4-(ciclopentoxi)fenoxil-1.3-tiazol-5- il)isoxazol-5-il)etillacetamida Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 37D, substituyendo ciclopentanol por (tetrahidro-furan-3-il)-metanol. El producto crudo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna Atlantis C18 (1.9 x 10 cm, 5 µp? de tamaño de partícula) utilizando un gradiente de 5% a 100% de acetonitrilo:0.1 % de ácido trifluoroacético acuoso para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.13-1.26 (m, 2H) 1.42 (d, J=6.99 Hz, 3H) 1.65-1.79 (m, 4H) 1.87 (s, 3H) 1.89-1.98 (m, 2H) 4.85-4.94 (m, J=5.70, 5.70 Hz, 1H) 5.02-5.19 (m, J=7.35, 7.35 Hz, 1H) 6.90 (s, 1H) 7.00 (dd, J=9.01, 2.76 Hz, 1H) 7.20 (d, J=2.94 Hz, 1H) 7.53 (d, J=8.82 Hz, 1H) 7.94 (s, 1H) 8.51 (d, J=7.72 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 448.1 (M + H)+. Ejemplo 47 N-í1-(3-f2-í2-cloro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)fenoxil-1.3- tiazol-5-il>isoxazol-5-il)etillacetamida Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 37D, substituyendo tetrahidro-piran-4-ol por (tetrahidro-furan-3-il)-metanol. El producto crudo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna Atlantis C18 (1.9 x 10 cm, 5 µ?t? de tamaño de partícula) utilizando un gradiente de 5% a 100% de acetonitrilo:0.1 % de ácido trifluoroacético acuoso para proporcionar el compuesto del título. H RMN (300 MHz, DMSO-de) d ppm 1.18 (d, J=6.25 Hz, 1H) 1.42 (d, J=7.35 Hz, 3H) 1.50-1.68 (m, 2H) 1.87 (s, 3H) 1.91-2.05 (m, J=13.05, 3.86 Hz, 1H) 3.75-3.95 (m, 4H) 4.58-4.73 (m, 1H) 5.03-5.18 (m, J=7.17, 7.17 Hz, 1H) 6.90 (s, 1H) 7.09 (dd, J=9.19, 2.94 Hz, 1H) 7.33 (d, J=2.94 Hz, 1H) 7.54 (d, J=8.82 Hz, 1H) 7.94 (s, 1H) 8.51 (d, J=7.72 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 464.1 (M + H) + . Ejemplo 48 N-í1-(3-(2-í4-(cicloprop¡lmetoxi)fenoxil1,3-tiazol-5-il isoxazol-5- ¡Petillacetamida Ejemplo 48A 2-(4-metoxifenoxi)-1,3-tiazole Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 30A, substituyendo 4-metoxifenol por 2-cloro-4-metoxifenol . El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de solvente de 10% a 20% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título en la forma de un líquido color amarillo claro. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.78 (s, 3H) 6.96-7.06 (m, 2H) 7.17 (d, J=3.68 Hz, 1H) 1.24-7.32 (m, 3H); MS (ESI) m/z 208.0 (M + H) + . Ejemplo 48B 2-(4-metoxifenoxi)-1.3-tiazole-5-carbaldehldo Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 30B, substituyendo el Ejemplo 48A por el Ejemplo 30A. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de solvente de 5% a 25% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título en la forma de un líquido color amarillo claro. 1H RMN (300 M Hz, DMSO-de) d ppm 3.80 (s, 3H) 7.06 (m, 2H) 7.30-7.51 (m, 2H) 8.29 (s, 1H) 9.86 (s, 1H); MS (ESI) m/z 236.0 (M + H) + . Ejemplo 48C Oxima de 2-(4-metoxifenox¡)-1 ,3-tiazole-5-carbaldehído Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 30C, substituyendo el Ejemplo 48B por el Ejemplo 30B. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de solvente de acetato de etilo en hexanos de 10% a 30% para proporcionar el compuesto del título en la forma de un sólido color crema. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d ppm 3.79 (s, 3H) 6.91-7.15 (m, 2H) 7.22-7.41 (m, 2H) 7.69 (s, 1H) 7.79 (s, 1H) 11.93 (s, 1H); MS (ESI) m/z 251.0 (M + H) + .
Ejemplo 48D Cloruro de A/-hidroxi-2-(4-metox¡fenoxi)-1 ,3-tiazole-5- carboximidoilo Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 30D, substituyendo el Ejemplo 48C por el Ejemplo 30C. H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.79 (s, 3H) 7.04 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.36 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.67 (s, 1H) 12.41 (s, 1H); MS (ESI) m/z 284.8 (M + H) + . Ejemplo 48E 2-H-(3-[2-(4-metox¡fenoxi)-1.3-t¡azol-5-illisoxazol-5-il)etil)-1H- isoindole-1.3(2H)-diona Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 30E, substituyendo el Ejemplo 48D por el Ejemplo 30D. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de solvente de acetato de etilo en hexanos de 10% a 60% para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.82 (d, J=6.99 Hz, 3H) 3.79 (s, 3H) 5.57-5.69 (m, 1H) 6.99-7.09 (m, 2H) 7.17 (s, 1H) 7.33-7.41 (m, 2H) 7.85-7.93 (m, 4H) 7.94 (s, 1H); MS (ESI) m/z 448.1 (M + H) + . Ejemplo 48F 2-(1 -(3-r2-(4-hidroxifenoxi)-1.3-tiazol-5-illisoxazol-5-il)etiO-1 -/- isoindole-1.3(2H)-diona Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 30F, substituyendo el Ejemplo 48E por el Ejemplo 30E. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de solvente del 30% a 90% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título. Ejemplo 48G 2-M-(3-(2-í4-(c¡clopropilmetoxi)fenoxi1-1,3-tiazol-5-il)isoxazol-5- ihetill-1 H-isoindole-1.3(2H)-diona Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 30G, substituyendo el Ejemplo 48F por el Ejemplo 30F. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de solvente de acetato de etilo en hexanos de 10% a 60% para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.28-0.37 (m, 2H) 0.51-0.63 (m, 2H) 1.09-1.28 (m, 1H) 1.81 (d, J=6.99 Hz, 3H) 3.84 (d, J=6.99 Hz, 2H) 4.65-4.87 (m, 1H) 6.96-7.07 (m, 2H) 7.16 (s, 1H) 7.29-7.39 (m, 2H) 7.86-7.93 (m, 4H) 7.93 (s, 1H); MS (ESI) m/z 488.1 (M + H) + . Ejemplo 48H 1-(3-(2-r4-(c¡clopropilmetoxi)fenoxil-1.3-tiazol-5-il isoxazol-5- ¡Detanamina Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 30H, substituyendo el 0 Ejemplo 48G por el Ejemplo 30G. El producto crudo se tomó para el siguiente paso, sin purificación adicional. Ejemplo 48! N-í 1 -(3-(2-í4-(ciclopropilmetoxi)fenox¡l-1 ,3-t¡azol-5-il}isoxazol- 5-il)etillacetamida Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 301 , substituyendo el Ejemplo 48H por el Ejemplo 30H. El producto crudo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna Atlantis C18 (1.9 x 10 cm, 5 µ?? de tamaño de partícula) utilizando un gradiente de 5% a 100% de acetonitrilo:0.1 % de ácido trifluoroacético acuoso para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.27-0.41 (m, 2H) 0.53-0.66 (m, 2H) 1.18-1.31 (m, 1H) 1.42 (d, J=6.99 Hz, 3H) 1.87 (s, 3H) 3.85 (d, J=6.99 Hz, 2H) 5.08 (q, J=7.35 Hz, 1H) 6.88 (s, 1H) 6.97-7.10 (m, 2H) 7.22-7.45 (m, 2H) 7.95 (s, 1H) 8.50 (d, J=7.72 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 400 (M + H)+. Ejemplo 49 1-(3-(2-f4-(ciclopropilmetoxi)fenoxi1-1.3-tiazol-5-il}isoxazol-5- ¡Detilcarbamato de metilo Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 31, substituyendo el Ejemplo 48H por el Ejemplo 30H. El producto crudo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna Atlantis C18 (1.9 x 10 cm, 5 µ?? de tamaño de partícula) utilizando un gradiente del 5% al 100% de acetonitrilo:0.1 % de ácido trifluoroacético acuoso para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.28-0.38 (m, 2H) 0.53-0.64 (m, 2H) 1.16-1.30 (m, 1H) 1.43 (d, J=6.99 Hz, 3H) 3.56 (s, 3H) 3.85 (d, J=6.99 Hz, 2H) 4.79-4.93 (m, 1H) 6.89 (s, 1H) 6.99-7.07 (m, 2H) 7.30-7.39 (m, 2H) 7.89 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.97 (s, 1H); MS (ESI) m/z 416.1 (M + H) + . Ejemplo 50 N-f1-(3-{2-r4-(ciclopropilmetox¡)fenoxil-1,3-tiazol-5-il)isoxazol- 5-inetillurea A una solución del Ejemplo 48H (50 mg, 0.14 mmol) en diclorometano (1 mL) se le agregó isocianato de tricloroacetilo (24 µ?_, 0.196 mmol) a una temperatura de 0°C. La reacción se agitó durante 15 minutos y se concentró. El aceite resultante se disolvió en metanol (2 mL) y se calentó a temperatura de reflujo durante 4 horas. El producto crudo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna Atlantis C18 (1.9 x 10 cm, 5 µ?? de tamaño de partícula) utilizando un gradiente del 5% al 100% de acetonitrilo:0.1 % de ácido trifluoroacético acuoso para proporcionar 36 mg del compuesto del título (64%) en la forma de un sólido color blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.28-0.39 (m, 2H) 0.53-0.66 (m, 2H) 1.15-1.31 (m, 1H) 1.39 (d, J=7.35 Hz, 3H) 3.85 (d, J=6.99 Hz, 2H) 4.81-5.01 (m, J=7.35, 7.35 Hz, 1H) 5.59 (s, 2H) 6.61 (d, J=8.09 Hz 1H) 6.82 (s, 1H) 6.97-7.11 (m, 2H) 7.27-7.43 (m, 2H) 7.96 (s, 1H); MS (ESI) m/z 401.0 (M + H) + . Ejemplo 51 N-[1-(3-í2-[4-(ciclopropilmetoxi)fe noxil - 1, 3-tiazol-5-il)isoxazol- 5-il)etill-N'-metilurea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 32, substituyendo el Ejemplo 48H por el Ejemplo 30H. El producto crudo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna Atlantis C18 (1.9 x 10 cm, 5 µ?t? de tamaño de partícula) utilizando un gradiente del 5% al 100% de acetonitrilo:0.1 % de ácido trifluoroacético acuoso para proporcionar el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d ppm 0.29-0.38 (m, 2H) 0.53-0.64 (m, 2H) 1.13-1.32 (m, 1H) 1.39 (d, J=6.99 Hz, 3H) 2.56 (s, 3H) 3.85 (d, J=6.99 Hz, 2H) 4.83-5.03 (m, 1H) 5.79 (s, 1H) 6.57 (d, J=8.46 Hz, 1H) 6.82 (s, 1H) 6.94-7.11 (m, 2H) 7.26-7.42 (m, 2H) 7.95 (s, 1H); MS (ESI) m/z 415.1 (M + H) + . Ejemplo 52 N-(1-í3-(2-(3-cloro-4-f(ciclopropilmetil)amino1fenoxi)-1.3-tiazol- 5-il)isoxazol-5-il1etil}acetamida Ejemplo 52A 2-cloro-4-hidroxifenilcarbamato de rer-butilo Se disolvió clorhidrato de 4-Amino-3-cloro-fenol (20 g, 0.11 mol) en tetrahidrofurano (92 mL) y trietilamina (15.5 mL, 0.11 mol) a temperatura ambiente. A esta solución se le agregó dicarbonato de di-íer-butilo (24 g, 0.12 mol) en la forma de un sólido en porciones durante 15 minutos. La solución de reacción resultante se calentó a temperatura de reflujo durante 1.5 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en NH4CI acuoso saturado. Posteriormente se extractó con acetato de etilo (2x) y los orgánicos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y concentraron mediante evaporación giratoria. El sólido resultante se trituró con hexanos para proporcionar el compuesto del título (23.5 g, 0.096 mol, 80%) en la forma de un sólido color café claro. MS (ESI APCI) m/z 241.9 (M-H + ); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.75 (s, 1H) 8.40 (s, 1H) 7.18 (d, J=8.46 Hz, 1H) 6.82 (d, J=2.57 Hz, 1H) 6.68 (dd, J=8.64, 2.76 Hz, 1 H) 1.46 (s, 9H). Ejemplo 52B 2-cloro-4-(1,3-tiazol-2-iloxi)anilina Se disolvió el Ejemplo 52A (10.0 g, 41.0 mmol) en DMSO (20 mL). A esta solución se le agregaron K2C03 (7.9 g, 57.2 mmol) y 2-bromotiazole (5.1 mL, 57.4 mmol) y la mezcla se calentó a una temperatura de 140°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se vertió en un gran exceso de agua. La capa acuosa se extractó con acetato de etilo (2x) y los orgánicos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y concentraron mediante evaporación giratoria. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea (acetato de etilo:hexanos; gradiente de acetato de etilo del 5% al 75%) para proporcionar el compuesto del título (7.95 g, 35.0 mmol) 85%). MS (ESI APCI) m/z 227.0 (M + H + ); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.29 (d, J=2.57 Hz, 1H) 7.25 (d, J=3.68 Hz, 1H) 7.14 (d, J=3.68 Hz, 1H) 7.06 (dd, J=8.82, 2.57 Hz, 1H) 6.84 (d, J=8.82 Hz, 1H) 5.47 (s, 2H). Ejemplo 52C 2-cloro-4-(1 , 3-tiazol-2-iloxi)fenilcarbamato de fer-butilo Se disolvió el Ejemplo 52B (7.95 g, 35 mmol) en tetrahidrofurano (50 mL) y a esta solución se le agregó dicarbonato de di-íer-butilo (8.24 g, 37.8 mmol) en porciones durante 15 minutos. La solución resultante se calentó a reflujo durante 5 horas. La reacción se enfrió posteriormente a temperatura ambiente, se vertió en agua y se extractó dos veces con acetato de etilo. Los orgánicos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y concentraron mediante evaporación giratoria. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea para proporcionar el compuesto del título (5.38 g, 16.5 mmol, 47%). MS (ESI APCI) m/z 327.0 (M + H + ); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.78 (s, 1H) 7.60 (d, J=8.82 Hz, 1H) 7.56 (d, J=2.57 Hz, 1H) 7.31 (dd, J=6.25, 2.57 Hz, 1H) 7.25-7.29 (m, 2H) 1.46 (s, 9H). Ejemplo 52D 2-cloro-4-r(5-formil-1 ,3-tiazol-2-¡l)ox¡1fenilcarbamato de ter- butilo Se disolvió el Ejemplo 52C (217 mg, 0.66 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (2.2 mi) y se agregó en forma de gotas a una solución a una temperatura de -78°C de n-butil litio (2.5 M hexanos, 0.58 ml_) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de -78°C durante 30 minutos y posteriormente se agregó en forma de gotas una solución de tetrahidrofurano (2.2 ml_) de formilmorfolina. La reacción se agitó a una temperatura de -78°C durante 15 minutos y posteriormente se templó lentamente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en NH4CI acuoso saturado y se extractó con acetato de etilo (2x). Los orgánicos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y concentraron mediante evaporación giratoria. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea (acetato de etilo: hexanos: 5% al 50% gradiente acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título en la forma de un aceite (164 mg, 0.46 mmol, 77%). MS (ESI APCI) m/z 355.0 (M + H + ); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.90 (s, 1H) 8.85 (s, 1H) 8.29 (s, 1H) 7.71 (d, J=2.57 Hz, 1H) 7.67 (d, J=9.19 Hz, 1H) 7.41 (dd, J=9.01, 2.76 Hz, 1H) 1.47 (s, 9H). Ejemplo 52E 2-cloro-4-((5-í(E)-(hidroxiimino)metill-1.3-tiazol-2- ¡Poxi enilcarbamato de fer-butilo Se combinó el Ejemplo 52D (164 mg, 0.46 mmol) con clorhidrato de hidroxiamina (480 mg, 6.9 mmol) en piridina (0.93 ml_, 11.5 mmol), y la solución de reacción se agitó durante 1.5 horas a temperatura ambiente. La reacción se vertió en NH4CI acuoso saturado y se extractó con acetato de etilo (3x). Los orgánicos combinados se lavaron con ácido cítrico acuoso al 5% (3x), se secaron (Na2S04), se filtraron y concentraron mediante evaporación giratoria. El residuo se colocó en alto vacío durante la noche para proporcionar el compuesto del título (160 mg, 0.43 mmol, 93%) en la forma de un sólido color blanco el cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. MS (ESI APCI) m/z 370.0 (M + H + ). Ejemplo 52F 2-cloro-4-({5-r(Z)-cloro(hidroxiimino)metil1-1,3-tiazol-2- ¡PoxQfenilcarbamato de fer-butilo Se disolvió el Ejemplo 52E (160 mg, 0.59 mmol) en N,N-dimetil formamida (1.5 mL) y se agregó N-clorosuccinimida (79.0 mg, 0.59 mmol) en porciones durante 30 minutos. La reacción se agitó durante la noche. Se agregó agua y se precipitó un sólido fino color blanco, el cual se recolectó mediante filtración para proporcionar el compuesto del título (131 mg) en la forma de un sólido color blanco, que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. Ejemplo 52G 4-í(5-f5-í1 -(acetilamino)etill¡soxazol-3-il)-1.3-tiazol-2-ihox¡l-2- clorofenilcarbamato de fer-butilo Se combinaron el Ejemplo 52F (131 mg, 0.34 mmol), ?/-(1- Metil-prop-2-inil)-acetamida (406 mg, 3.75 mmol; preparado como se describe en la publicación de Gardner, J.N. y asociados Can. J. Chem. 51, 1973) y se combinó K2C03 (141 mg, 1.0 mmol) en acetato de etilo (1 mL), y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se filtró. El filtrado se concentró mediante un evaporador giratorio para proporcionar el compuesto del título el cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. LC/MS (ESI APCI) m/z 478.7 (M + H + ). Ejemplo 52H N-(1-f3-(2-(3-cloro-4-r(ciclopropilmetil)aminorfenoxi>-1,3-tiazol- 5-il)isoxazol-5-illet¡l acetamida Se disolvió el Ejemplo 52G (33.7 mg, 0.070 mmol) en CH2CI2 (1 mL). Se agregó en forma de gotas ácido trifluoroacético (0.4 mL, 40% v/v) y la solución de reacción se agitó durante 1.5 horas. En este momento, la reacción se concentró y colocó en alto vacío durante 30 minutos. Al residuo restante se le agregó una solución de amortiguación (1 mL de una solución preparada a partir de 6 mL de ácido acético y 8.5 g de acetato de sodio en 250 mL de metanol). A esto se le agregó ciclopropanocarboxaldehído (5 µL·, 0.07 mmol) y NaCNBH3 (4.3 mg, 0.07 mmol). La solución de reacción se agitó a una temperatura de 70°C durante 1 hora, se enfrío a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se purificó mediante HPLC de fase inversa (agua:acetonitrilo; gradiente de 5% a 90% de acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título (20.0 mg, 0.046 mmol, 66%). MS (ESI APCI) m/z 433.1 (M + H + ); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.50 (d, J=8.09 Hz, 1H) 7.94 (s, 1H) 7.47 (d, J=2.94 Hz, 1H) 7.24 (dd, J=9.01, 2.76 Hz, 1H) 6.88 (s, 1H) 6.82 (d, J=8.82 Hz, 1H) 5.45 (t, J=5.70 Hz, 1H) 5.09 (t, J=7.35 Hz, 1H) 3.05 (t, J=6.25 Hz, 2H) 1.87 (s, 3H) 1.42 (d, J=7.35 Hz, 3H) 1.03-1.20 (m, 1H) 0.40-0.52 (m, 2H) 0.20-0.31 (m, 2H). Ejemplo 53 N-ri-(3-(2-r4-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi enoxi1-1.3-tiazol-5-5- il}isoxazol-5-il)etiHacetamida Ejemplo 53A 1-{3-í2-(4-metox¡fenoxi)-1,3-tiazol-5-illisoxazol-5-il)etanamina A una solución del Ejemplo 48E (1.06 g, 2.4 mmol) en etanol (15 ml_) se le agregó monohidrato de hidrazina (0.698 ml_, 14.4 mmol). La reacción se calentó a una temperatura de 60°C durante 45 minutos y posteriormente se filtró. El filtrado se concentró y purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 90:8:2 de diclorometano/metanol/hidróxido de amonio concentrado para proporcionar 746 mg del compuesto del título (98%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d ppm 1.34 (d, J=6.62 Hz, 3H) 3.80 (s, 3H) 3.99-4.16 (m, 1H) 6.66-6.74 (m, 2H) 6.81-6.85 (m, 1H) 6.99-7.11 (m, 2H) 7.33-7.41 (m, 2H) 7.92 (s, 1H); MS (ESI) m/z 318.0 (M + H) + .
Ejemplo 53B N-(1 -(3-r2-(4-metoxifenoxi)-1 ,3-tiazol-5-illisoxazol-5- il)etil)acetamida A una solución del Ejemplo 53A (740 mg, 2.33 mmol) y trietilamina (975 µ?, 7 mmol) en diclorometano (15 mL) se le agregó anhídrido acético (282 µ?, 2.8 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 20 minutos, se concentró y purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de solvente de acetato de etilo en hexanos del 30% al 80% para proporcionar 796 mg (95%) del compuesto del título en la forma de un sólido color blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.42 (d, J=6.99 Hz, 3H) 1.87 (s, 3H) 3.80 (s, 3H) 5.09 (m, 1H) 6.89 (s, 1H) 6.99-7.12 (m, 2H) 7.27-7.46 (m, 2H) 7.95 (s, 1H) 8.51 (d, J=8.09 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 360.0 (M + H) + . Ejemplo 53C /v"-(1-(3-f2-(4-hidroxifenoxi)-1,3-tiazol-5-¡Hisoxazol-5- ¡l}etil)acetamida A una solución del Ejemplo 53B (726 mg, 2.02 mmol) en diclorometano (20 mL) se le agregó tribromuro de boro (763 µL·, 8.08 mmol) a una temperatura de -78°C. Al momento de la adición, la mezcla se dejó agitar a una temperatura de 25°C durante 16 horas. La reacción se enfrió posteriormente a una temperatura de 0°C, se trató con metanol (10 mL) y se diluyó con diclorometano (80 mL). La mezcla resultante se lavó con agua (120 ml_) y salmuera (150 ml_). La capa orgánica se secó (MgS04), se filtró y concentró. El concentrado se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de solvente de acetato de etilo en hexanos del 40% al 90% para proporcionar 384 mg del compuesto del título (55%) en la forma de un sólido color blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.41 (d, J=6.99 Hz, 3H) 1.87 (s, 3H) 4.93-5.24 (m, 1H) 6.55 (s, 1H) 6.82-6.95 (m, 2H) 7.16-7.34 (m, 2H) 7.95 (s, 1H) 8.53 (d, J=8.09 Hz, 1H) 11.78 (s, 1H); MS (ESI) m/z 346.0 (M + H) + . Ejemplo 53D A/-ri-(3-(2-r4-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi enoxil-1 ,3-tiazol-5- il>isoxazol-5-il)etillacetamida A una solución del Ejemplo 53C (50 mg, 0.14 mmol), tetrah¡dro-piran-4-ol (21 µ?_, 0.22 mmol) y trifenilfosfina (57 mg, 0.22 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml_), se le agregó azodicarboxilato de dietilo (38 µ?_, 0.22 mmol) a temperatura^ ambiente. La reacción se agitó durante 16 horas, se concentró y purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna Atlantis C18 (1.9 x 10 cm, 5 µ?? de tamaño de partícula) utilizando un gradiente de 5% a 95% de acetonitrilo:0.1 % de ácido trifluoroacético acuoso para proporcionar 28 mg (47%) del compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.42 (d, J=7.35 Hz, 3H) 1.52-1.68 (m, 2H) 1.89 (s, 3H) 1.91-2.05 (m, 2H) 3.43-3.58 (m, 2H) 3.77-3.96 (m, 2H) 4.51-4.68 (m, 1H) 5.01- .18 (m, 1H) 6.89 (s, 1H) 7.05-7.19 (m, 2H) 7.29-7.45 (m, 2H) 7.95 (s, 1H) 8.51 (d, J=7.72 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 430.1 (M + H) + . Ejemplo 54 N-í1-(3-(2-[4-(tetrahidrofuran-3-iloxnfenoxil-1.3-tiazol-5- il>isoxazol-5-il)etillacetamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se describe en el Ejemplo 53D, substituyendo tetrahidro-furan-3-ol por tetrahidro-piran-4-ol. El producto crudo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna Atlantis C18 (1.9 x 10 cm, 5 µ?t? de tamaño de partícula) utilizando un gradiente de 5% a 95% de acetonitrilo:0.1 % de ácido trifluoroacético acuoso para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.42 (d, J=6.99 Hz, 3H) 1.87 (s, 3H) 1.92-2.06 (m, 1H) 2.13-2.33 (m, 1H) 3.65-3.98 (m, 4H) 4.98-5.18 (m, 2H) 6.89 (s, 1H) 7.00-7.11 (m, 2H) 7.32-7.43 (m, 2H) 7.95 (s, 1H) 8.51 (d, J=8.09 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 416.0 (M + H) + . Ejemplo 55 N-í1-(3-(2-í4-(ciclohexiloxi)fenoxil-1.3-tiazol-5-il isoxazol-5- ¡DetiHacetamida Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 53D, substituyendo ciclohexanol por tetrahidro-piran-4-ol. El producto crudo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna Atlantis C18 (1.9 x 10 cm, 5 µp? de tamaño de partícula) utilizando un gradiente de 5% a 95% de acetonitrilo:0.1 % de ácido trifluoroacético acuoso para proporcionar el compuesto del título. H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.11-1.32 (m, 2H) 1.42 (d, =7.32 Hz, 3H) 1.49-1.60 (m, 2H) 1.66-1.77 (m, 4H) 1.87 (s, 3H) 1.90-1.99 (m, 2H) 4.28-4.41 (m, 1H) 5.02-5.17 (m, 1H) 6.87 (s, 1H) 6.97-7.11 (m, 2H) 7.29-7.37 (m, 2H) 7.93 (s, 1H) 8.48 (d, J=7.93 Hz, 1H); MS m/z 428.1 (M + H) + . Ejemplo 56 N-M-(3-(2-r4-ciclopentiloxi)fenoxi1-1.3-tiazol-5-il)-isoxazol-5- ihetillacetamida Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 53D, substituyendo ciclopentanol por tetrahidro-piran-4-ol. El producto crudo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna Atlantis C18 (1.9 x 10 cm, 5 µ?t? de tamaño de partícula) utilizando un gradiente de 5% a 95% de acetonitrilo:0.1 % de ácido trifluoroacético acuoso para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.15-1.27 (m, 2H) 1.42 (d, J=7.35 Hz, 3H) 1.53-1.64 (m, 1H) 1.65-1.79 (m, 4H) 1.87 (s, 3H) 1.88-2.01 (m, 1H) 4.76-4.90 (m, 1H) 5.02-5.16 (m, 1H) 6.88 (s, 1H) 6.94-7.03 (m, 2H) 7.27-7.42 (m, 2H) 7.95 (s, 1H) 8.50 (d, J=8.09 Hz, 1H); MS m/z 414.1 (M + H) + . Ejemplo 57 N-(1-{3-r4-cloro-2-(4-isopropoxifenoxi)-1,3-tiazol-5-inisoxazol-5- ¡Petinacetamida Ejemplo 57A Oxima de 2,4-dicloro-1 ,3-tiazole-5-carbaldehído Se agregó clorhidrato de hidroxilamina (385 mg, 5.54 mmol) a una solución de bicarbonato de sodio (465 mg, 5.54 mmol) en agua (17 ml_) a temperatura ambiente. Posteriormente, se agregó una solución de 2,4-dicloro-5-tiazolecarboldehído (1.00 g, 5.49 mmol) en etanol (17 ml_). La mezcla fue de color amarillo claro y los precipitados comenzaron a aparecer a los ~ 20 minutos. Se agregó más agua (~ 40 mL). Después de agitar durante 1 hora, la reacción se filtró. El sólido se lavó con agua y se secó bajo vacío durante la noche para proporcionar el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (883 mg, 82%). Ejemplo 57B Cloruro de 2.4-dicloro-A/-hidroxi- ,3-tiazole-5-carboximidoilo Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento que se describe en el Ejemplo 17D, substituyendo el Ejemplo 57A por el Ejemplo 17C. Ejemplo 57C 2-(1-í3-(2.4-dicloro-1.3-tiazol-5-ihisoxazol-5-illetil)-1 H- isoindole-1.3(2H)-diona Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento que se describe en el Ejemplo 17E, substituyendo el Ejemplo 57B por el Ejemplo 17D.
Ejemplo 57D 2-(1-(3-[2-(2-cloro-4-hidroxifenoxi)-1,3-tiazol-5-illisoxazol-5- iPetil)-1H-isoindole-1.3(2H)-diona A una solución del Ejemplo 17A (150 mg, 0.99 mmol) y el Ejemplo 57C (348 mg, 0.88 mmol) en DMSO (5 ml_) se le agregó K2C03 (146 mg, 1.06 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante la noche a una temperatura de 80°C. La mezcla se vertió en agua. La capa acuosa se extractó con éter (3x). Los extractos combinados se lavaron con agua (1x), salmuera (1x), se secaron sobre MgS04 y se concentraron. El residuo se purificó sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:hexano para proporcionar el producto deseado en la forma de un sólido color blanco (188 mg, 37%). Ejemplo 57E 1-(3-r4-cloro-2-(4-isopropoxifenoxi)-1,3-tiazol-5-iHisoxazol-5- illetanamina Se preparó el compuesto del título (100% de rendimiento utilizando el procedimiento que se describe en el Ejemplo 17F, substituyendo el Ejemplo 57D por el Ejemplo 57E. Ejemplo 57F A/-(1-(3-f4-cloro-2-(4-isopropoxifenoxi)-1,3-tiazol-5-illisoxazol-5- ¡DetiPacetamida Se preparó el compuesto del título (59% de rendimiento utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 17G, substituyendo el Ejemplo 57E por el Ejemplo 17F. MS (DCI) m/z 422, 424 (M + H); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 7.15-7.23 (m, 2H), 6.86-6.99 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 5.76 (br. s, 1H), 5.32-5.48 (m, 1H), 4.44-4.61 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.58 (d, J=6.99 Hz, 3H) 1.36 (d, J=5.89 Hz, 6H). Ejemplo 58 N-(1-(3-r4-cloro-2-(4-isopropoxifenoxi)-1,3-tiazol-5-illisoxazol-5- il)etil)-N'-metilurea Se preparó el compuesto del título (56% de rendimiento utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 17G, substituyendo el Ejemplo 57D por el Ejemplo 17F. MS (DCI): m/z 437, 439 (M + H), 454, 456 (M + NH4);1 H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 7.14-7.23 (m, 2H), 6.84-6.97 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 5.16-5.30 (m, 1H), 4.47-4.62 (m, 1H), 4.28 (br. s, 1H), 2.80 (d, J=4.78 Hz, 3H), 1.58 (d, J=6.99 Hz, 3H), 1.35 (d, J=6.25 Hz, 6H). Ejemplo 59 1-f3-f4-cloro-2-(4-iso ropoxifenoxi)-1.3-tiazol-5-ill¡soxazol-5- illetilcarbamato de metilo Se preparó el compuesto del título (64% de rendimiento utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 22, substituyendo el Ejemplo 57E por el Ejemplo 17F. MS (DCI): m/z 438, 440 (M + H); H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 7.15-7.23 (m, 2H), 6.88-6.96 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 4.95-5.12 (m, 1H), 4.46-4.63 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 1.58 (d, J=6.99 Hz, 3H), 1.36 (d, J=5.88 Hz, 6H).
Ejemplo 60 N-(1-(3-f4-cloro-2-(4-isopropoxifenoxi)-1,3-tiazol-5-iHisoxazol-5- illetihurea Se preparó el compuesto del título (45% de rendimiento utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 23, substituyendo el Ejemplo 57E por el Ejemplo 17F. MS (DCI): m/z 423, 425 (M + H); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 7.15-7.22 (m, 2H), 6.87-6.99 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 5.12-5.30 (m, J=7.35 Hz, 1H), 4.73-4.82 (m, 1H), 4.45-4.63 (m, 1H), 4.37 (br. s, 2H), 1.57 (d, J=6.99 Hz, 3H), 1.35 (d, J=5.88 Hz, 6H). Ejemplo 61 N-ri-(3-(2-í3-(isobutilamino)fenoxi1-1.3-tiazol-5-il)isoxazol-5- ¡Detillacetamida Ejemplo 61A 3-(Tiazol-2-iloxi)-fenilamina Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 29A, substituyendo 3-amino fenol por A/-Boc-4-hidroxi-anilina. Este material se utilizó en el siguiente paso sin purificación rigurosa. Ejemplo 61 B Ester rer-butílico de ácido r3-(Tiazol-2-iloxi)-fenill-carbámico Se disolvió el Ejemplo 61A (8.06 g, 0.045 mol) en tetrahidrofurano (80 ml_) y a esta solución se le agregó dicarbonato de di-fer-butilo (10.3 g, 0.047 mol) en porciones durante 15 minutos. La solución de reacción resultante se calentó a reflujo durante 5 horas. Posteriormente la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua y se extractó (2x) con acetato de etilo. Los orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron mediante evaporación giratoria. El residuo se pasó a través de un tapón de gel de sílice utilizando hexanos y acetato de etilo para eluir, los solventes se eliminaron bajo evaporación giratoria y el residuo se utilizó sin purificación adicional. Ejemplo 61 C ?-? -(3-í2-(3-Am¡no-fenoxi)-tiazol-5-¡ll-isoxazol-5-il)etin- acetamida Se preparó el compuesto del título substituyendo el Ejemplo 61B por el Ejemplo 29A en la preparación del Ejemplo 29B, y posteriormente siguiendo los procedimientos de los Ejemplos 33B-33F. Ejemplo 61 D N-ri-(3-(2-í3-(isobutilamino)fenoxil-1,3-tiazol-5-il|isoxazol-5- iPetillacetamida Se disolvió el Ejemplo 61C (55 mg, 0.16 mmol) en una solución de amortiguación (1.5 mL de una solución preparada a partir de 6 mL de ácido acético y 8.5 g de acetato de sodio en 250 mL de metanol. A esto se le agregó isobutiraldehído (15 µL·, 0.16 mmol) y NaCNBH3 (10 mg, 0.16 mmol). La solución de reacción se agitó a una temperatura de 70°C durante 1 hora, se enfrió, se filtró y purificó mediante HPLC de fase inversa (agua:acetonitrilo; gradiente de 5% a 90% de acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título (19 mg, 0.047 mmol, 29%). MS (ESI APCI) m/z 401.2 (M + H + ); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.51 (d, J=8.09 Hz, 1H) 7.96 (s, 1H) 7.16 (t, J=7.91 Hz, 2H) 6.89 (s, 1H) 6.41-6.61 (m, 2H), 6.06 (t, =5.70 Hz, 1H) 5.02-5.15 (m, 1H) 2.82 (app t, J=6.25 Hz, 2H) 1.87 (s, 3H) 1.75-1.92 (m, 1H) 1.42 (d, J=6.99 Hz, 3H) 0.92 (d, J=6.62 Hz, 6H). Ejemplo 62 1-(3-f2-(4-isopropoxifenoxi)-1,3-tiazol-5-ill-1.2,4-oxadiazol-5- illetilcarbamato de metilo Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 40E, substituyendo metilcloroformato por anhídrido acético. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 7.90 (s, 1H) 7.17-7.25 (m, 2H), 6.88-6.98 (m, 2H), 5.06-5.39 (m, 1H) 4.53 (hepteto, J=6.25 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H) 1.63 (d, J=6.62 Hz, 3H) 1.36 (d, J=6.25 Hz, 6H). MS (DCI): m/z 405 (M + H). Ejemplo 63 N-(1-(3-r2-(4-isopropoxifenoxi)-1,3-t¡azol-5-ill-1.2.4-oxadiazol- 5-il)et¡n-N'-metilurea Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 40E, substituyendo metilisocianato por anhídrido acético. Además, la reacción se llevó a cabo en la ausencia de diisopropiletilamina. H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 7.90 (s, 1H) 7.16-7.25 (m, 2H) 6.87-6.98 (m, 2H) 5.23-5.43 (m, 1H) 4.94 (d, J=8.09 Hz, 1H) 4.48-4.62 (m, 1H) 4.37-4.49 (m, 1H) 2.81 (d, J=4.78 Hz, 3H) 1.60 (d, J=7.35 Hz, 3H) 1.36 (d, J=6.25 Hz, 6H). MS (DCI): m/z 404 (M + H). Ejemplo 64 N-(1-(3-f2-(4-isopropoxifenoxi)-1.3-tiazol-5-ill-1,2.4-oxadiazol- 5-il)etil)urea A una solución del Ejemplo 40D (140 mg) en diclorometano (5 mL) se le agregó isocianato de tricloroacetilo (100 uL) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se eliminó bajo vacío, y posteriormente la mezcla se disolvió en metanol (5 mL), se le agregó carbonato de potasio (100 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le agregó diclorometano y la capa de diclorometano se lavó con agua y salmuera. Los orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y evaporaron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice utilizando un gradiente (acetato de etilo en hexano de 13 a 100%), y produjo 45 mg del compuesto del título en la forma de un sólido blanco. 1H RMN (300 M Hz, CDCI3) d ppm 7.92 (s, 1H) 7.16-7.25 (m, 2H) 6.88-6.98 (m, 2H) 5.50 (d, J=8.46 Hz, 1H) 5.21-5.37 (m, 1H) 4.63 (s, 2H) 4.46-4.59 (m, 1H) 1.56-1.60 (d, J=6.99 Hz, 3H) 1.36 (d, J=6.25 Hz, 6H). MS (DCI): m/z 390 (M + H).
Ejemplo 65 N-(1-r3-(2-(3-r(ciclopropilmetil)amino1fenoxi)-1,3-tiazol-5- inisoxazol-5-inetil}acetam¡da Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 61D, substituyendo ciclopropanocarboxaldehído por isobutiraldehído. MS (ESI APCI) m/z 399.2 (M + H + ); H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.51 (d, J=8.09 Hz, 1H) 7.96 (s, 1H) 7.18 (t, J=8.09 Hz, 2H) 6.89 (s, 1H) 6.45-6.65 (m, 2H) 5.76 (s, 1H) 5.01-5.16 (m, 1H) 2.90 (d, J=6.62 Hz, 2H) 1.87 (s, 3H) 1.42 (d, J=6.99 Hz, 3H) 0.94-1.09 (m, 1H) 0.39-0.53 (m, 2H) 0.16-0.27 (m, 2H). Ejemplo 66 N-[1-(3-(2-í3-(isoprop¡lamino)fenoxi1-1,3-tiazol-5-il>isoxazol-5- ¡Detillacetamida Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 61D, substituyendo acetona por isobutiraldehído. MS (ESI APCI) m/z 387.2 (M + H + ); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.51 (d, J=8.09 Hz, 1H) 7.96 (s, 1H) 7.16 (t, J=8.09 Hz, 2H) 6.89 (s, 1H) 6.37-6.60 (m, 2H) 5.84 (d, J=8.09 Hz, 1H) 4.96-5.19 (m, 1H) 3.45-3.62 (m, J=14.16, 6.43 Hz, 1H) 1.87 (s, 3H) 1.42 (d, J=7.35 Hz, 3H) 1.12 (d, J=6.25 Hz, 6H). Ejemplo 67 4-r(5-f5-ri-(acetilamino)etill-1.2.4-oxadiazol-3-ill-1.3-tiazol-2- iDoxilfenilcarbamato de rer-butilo Ejemplo 67A 4-f (5-ciano-1 ,3-tiazol-2-il)oxi1fenilcarbamato de fer-butilo Se combinaron 2-cloro-tiazole-5-carbonitrilo (900 mg, 6.2 mmol; preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en WO 01/17995, p. 103) y / -Boc-4-hidroxi-anilina (1.3 g, 6.2 mmol) en N , N-dimetilformamida (5 ml_). A esta solución se le agregó K2C03 (2.6 g, 18.8 mmol) y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió posteriormente en agua y se extractó con acetato de etilo (2x). Los orgánicos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y concentraron mediante evaporación giratoria. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (acetato de etilo:hexanos: gradiente de acetato de etilo 5% - 50%) para proporcionar el compuesto del título (2.0 g, 6.2 mmol, 100%) en la forma de un sólido color blanco. MS (ESI APCI) m/z 316.0 (M-H + ); H RMN (300 M Hz, DMSO-de) d 9.59 (s, 1H) 8.24 (s, 1H) 7.58 (d, J=9.09 Hz, 2H) 7.36 (d, J=9.09 Hz, 2H) 1.48 (s, 9H). Ejemplo 67B 4-((5-(Z)-amino(hidroxiimino)metil1-1,3-tiazol-2- ¡UoxiUenilcarbamato de fer-butilo Se disolvió el Ejemplo 76A (2.0 g, 6.2 mmol) en etanol:H20 (10.5 mL, 95:5) y se agregó trietilamina (9.0 mL, 63.0 mmol). A esta solución se le agregó clorhidrato de hidroxilamina (1.22 g, 18.9 mmol) y la reacción se agitó durante 2 horas. La solución de reacción se concentró posteriormente mediante evaporación giratoria y se le agregó agua. Se agregó una pequeña cantidad de metanol y la mezcla se sónico durante 1 hora para proporcionar un sólido de flujo libre el cual se recolectó mediante filtración y se secó bajo alto vacío para producir el compuesto del título (2.0 g, 5.7 mmol, 92%) en la forma de un sólido color blanco. MS (ESI APCI) m/z 351.1 (M + H + ); H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.67 (s, 2H) 9.50 (s, 1H) 7.62 (s, 1H) 7.53 (d, J=9.09 Hz, 2H) 7.25 (d, J=9.0 Hz, 2H) 6.00 (s, 1H) 1.48 (s, 9H). Ejemplo 67C 4-((5-f(Z)-((í2-(acetilamino)propanoilloxi>imino)(amino)metill- 1 ,3-tiazol-2-il}oxi)fenilcarbamato de fer-butilo Se disolvió el ejemplo 67B (1.73 g, 5.0 mmol) en CH2CI2:N,N-dimetilformamida (17 ml_, 3:1). A esta solución se le agregó A/-acetil-DL-alanina(0.72 g, 5.5 mmol), 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-carbodiimida (1.25 g, 6.5 mmol), hidrato de hidroxibenzotriazole 1 (67.0 mg, 0.5 mmol) y posteriormente diisopropiletilamina (1.31 ml_, 7.5 mmol). La solución de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se vertió sobre NaHC03 saturado, y se extractó con acetato de etilo (2x). Los orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron (Na2S04), se filtraron y concentraron mediante evaporación giratoria. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea (acetato de etilo: hexanos; gradiente de acetato de etilo de 5% a 75%) para proporcionar el compuesto del título (2.12 g, 4.6 mmol, 92%). MS (ESI APCI) m/z 464.2 (M + H + ); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.53 (s, 2H) 8.34 (d, J=7.35 Hz, 1H) 7.87 (s, 1H) 7.55 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.29 (d, J=9.19 Hz, 2H) 7.03 (s, 1H) 4.36-4.49 (m, 1H) 1.85 (s, 3H) 1.48 (s, 9H) 1.31 (d, J=7.35 Hz, 3H). Ejemplo 67D 4-í(5-(5-M -(acetilamino)etill-l .2.4-oxadiazol-3-il)-1.3-tiazol-2- ¡Doxilfenilcarbamato de fer-butilo Se disolvió el Ejemplo 67C (200 mg, 0.43 mmol) en piridina (15 ml_) y la solución resultante se calentó a una temperatura de 115°C durante 5 horas. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se vertió en ácido cítrico acuoso al 5% y se separó. La capa acuosa se extractó con acetato de etilo (2x) y los orgánicos combinados se lavaron con ácido cítrico acuoso al 5% (4x), se secaron (Na2S04), se filtraron y concentraron mediante evaporación giratoria. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea (acetato de etilo: hexanos; gradiente de acetato de etilo del 5% al 100%) para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI APCI) m/z 446.2 (M + H + ); H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 9.53 (s, 1H) 8.69 (d, J=6.71 Hz, 1H) 7.98 (s, 1H) 7.58 (d, J=9.16 Hz, 2H) 7.35 (d, J=9.16 Hz, 2H) 5.08-5.20 (m, 1H) 1.88 (s, 3H) 1.45-1.52 (m, 12H).
Ejemplo 68 N-í1-(3-f2-[(6-isopropox¡piridin-3-il)ox¡1-1.3-tiazol-5-il)isoxazol- 5-¡netil1acetamida Ejemplo 68A 5-bromo-2-isopropoxipirid¡na Se agregó en forma de gotas durante 5 minutos al isopropanol (11 ml_, 143 mmol) bajo nitrógeno a una temperatura de 25°C, hidruro de sodio (95%, 1.94 g, 76.7 mmol). La reacción se agitó durante 16 horas y la solución de 2-fluoro-5-bromopiridina (9 g, 51 mmol) en N,N-dimetilformamida (250 mL) se agregó durante 10 minutos. La mezcla resultante se calentó a una temperatura de 130°C durante 4 horas y se enfrió a una temperatura de 25°C. La mezcla se diluyó con éter (500 mL) y se lavó con agua (600 mL) y salmuera (300 mL). La capa orgánica se secó (MgS04), se filtró y concentró para proporcionar 10.1 g del compuesto del título (92%) en la forma de un líquido color amarillo claro. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.28 (d, J=6.25 Hz, 6H) 5.08-5.28 (m, 1H) 6.75 (d, J=8.82 Hz, 1H) 7.86 (dd, =8.82, 2.57 Hz, 1H) 8.26 (d, J=2.57 Hz, 1H); M S (ESI) m/z 217.9 (M + H) + . Ejemplo 68B 6-isopropoxipiridin-3-ol A una solución del Ejemplo 68A (7.9 g, 36.6 mmol) en tetrahidrofurano (100 mL) enfriada a una temperatura de -78°C bajo nitrógeno, se le agregó butillitio (1.6 M en hexanos, 37 mL, 59.2 mmol) en forma de gotas durante 10 minutos. La reacción se agitó durante 20 minutos y se agregó en forma de gotas durante 5 minutos borato de trimetilo (6.7 ml_, 59.2 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 2 horas a una temperatura de -78°C y se agregó ácido peracético (32% en ácido acético, 13 mL, 59.2 mL). Después de 10 minutos a una temperatura de -78°C, la reacción se templó a una temperatura de 0°C y se agitó durante 1 hora. La reacción se enfrió a una temperatura de -10°C y se trató con bisulfito de sodio acuoso al 10% (30 mL). La mezcla se concentró a un volumen de 1/3 y se extractó con éter (300 mL). La fase orgánica se lavó con agua (300 mL) y salmuera (200 mL), se secó (MgS04), se filtró y concentró para proporcionar 5.2 g del compuesto del título (92%) en la forma de un líquido color amarillo claro. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d ppm 1.23 (d, J=6.25 Hz, 6H) 4.95-5.17 (m, 1H) 6.57 (d, J=8.82 Hz, 1H) 7.14 (dd, J=8.82, 2.94 Hz, 1H) 7.65 (d, J=2.94 Hz, 1H) 9.21 (s, 1H); MS (DCI) m/z 154.0 (M + H)\ Ejemplo 68C 2-isopropox¡-5-(1,3-tiazol-2-iloxi)piridina Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 30A, substituyendo el Ejemplo 68B por 2-cloro-4-metoxifenol . El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de solvente de acetato de etilo en hexanos del 5% al 20% para proporcionar el compuesto del título en la forma de un líquido color amarillo claro. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d ppm 1.30 (d, J=5.88 Hz, 6H) 5.13-5.30 (m, 1H) 6.84 (d, J=8.82 Hz, 1H) 7.18-7.30 (m, 2H) 7.78 (dd, J=8.82, 2.94 Hz, 1H) 8.22 (d, J=2.94 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 236.9 (M + H) + . Ejemplo 68D 2-í(6-isopropoxipiridin-3-il)oxil-1.3-tiazole-5-carbaldehído Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 30B, substituyendo el Ejemplo 68C por el Ejemplo 30A. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de solvente de acetato de etilo en hexanos del 10% al 25% para proporcionar el Ejemplo 68D en la forma de un líquido color amarillo claro. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d ppm 1.31 (d, J=6.25 Hz, 6H) 5.14-5.31 (m, 1H) 6.88 (d, J=9.56 Hz, 1H) 7.87 (dd, J=9.19, 2.94 Hz, 1H) 8.28 (s, 1H) 8.29 (d, J=2.57 Hz, 1H) 9.89 (s, 1H); MS (ESI) m/z 264.7 (M + H) + . Ejemplo 68E Oxima de 2-f(6-isopropoxipiridin-3-il)oxil-1.3-tiazole-5- carbaldehído Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 30C, substituyendo el Ejemplo 68D por el Ejemplo 30B. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de solvente de acetato de etilo en hexanos del 5% al 25% para proporcionar el compuesto del título en la forma de un líquido color crema. H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.31 (d, J=6.25 Hz, 6H) 5.08-5.30 (m, 1H) 6.85 (d, J=9.56 Hz, 1H) 7.69 (s, 1H) 7.77-7.87 (m, 2H) 8.25 (d, J=2.57 Hz, 1H) 12.03 (s, 1H); MS (ESI) m/z 280.0 (M + H) + . Ejemplo 68F Cloruro de /V-hidrox¡-2-í(6-¡sopropoxipiridin-3-inoxi1-1.3-tiazole- 5-carboximidoilo Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 30D, substituyendo el Ejemplo 68E por el Ejemplo 30C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.30 (d, J=6.25 Hz, 6H) 5.15-5.30 (m, 1H) 6.86 (d, J=9.56 Hz, 1H) 7.67 (s, 1H) 7.83 (dd, J=9.01, 3.13 Hz, 1H) 8.27 (d, J=2.57 Hz, 1H) 12.48 (s, 1H). Ejemplo 68G 2-ri-(3-{2-r(6-isopropoxipiridin-3-il)oxil-1.3-tiazol-5-il)isoxazol- 5-¡l)et¡n-1 H-isoindole-1.3(2/-/)-diona Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 30E, substituyendo el Ejemplo 68F por el Ejemplo 30D. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de solvente de acetato de etilo en hexanos del 10% al 60% para proporcionar el Ejemplo 68G en la forma de un sólido color blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.31 (d, J=6.25 Hz, 6H) 1.82 (d, J=7.35 Hz, 3H) 5.11-5.31 (m, 1H) 5.55-5.71 (m, 1H) 5.76 (s, 1H) 6.87 (d, J=8.82 Hz, 1H) 7.18 (s, 1H) 7.74-8.02 (m, 5H) 8.28 (d, J=2.57 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 477.1 (M + H) + . Ejemplo 68GH 1-(3-f2-r(6-isopropoxipiridin-3-i0oxil-1,3-tiazol-5-il)isoxazol-5- ¡Detanamina Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 30H, substituyendo el Ejemplo 68G por el Ejemplo 30G. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 90:8:2 diclorometano/metanol/hidróxido de amonio concentrado para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (300 M Hz, DMSO-de) d ppm 1.31 (d, J=6.25 Hz, 6H) 1.82 (d, J=7.35 Hz, 3H) 4.02-5.14 (m, 1H) 5.18-5.28 (m, 1H) 6.86 (s, 1H) 6.87 (d, J=8.82 Hz, 1H) 7.18 (s, 1H) 7.82 (dd, J=9.19, 2.94 Hz, 1H) 8.28 (d, J=2.57 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 347.1 (M + H) + . Ejemplo 68! N-í1-(3-(2-f(6-isopropoxipiridin-3-il)oxi1-1.3-tiazol-5-il isoxazol- 5-il)etillacetamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 301 , substituyendo el Ejemplo 68H por el Ejemplo 30H. El producto crudo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna Atlantis C18 (1.9 x 10 cm, 5 µ?t? de tamaño de partícula) utilizando un gradiente de 5% a 100% de acetonitrilo:0.1 % de ácido trifluoroacético acuoso para proporcionar el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d ppm 1.31 (d, J=6.25 Hz, 6H) 1.42 (d, J=6.99 Hz, 3H) 1.87 (s, 3H) 5.03-5.16 (m, 1H) 5.18-5.30 (m, 1H) 6.87 (d, J=9.56 Hz, 1H) 6.90 (s, 1H) 7.86 (dd, J=9.19, 2.94 Hz, 1H) 7.95 (s, 1H) 8.29 (d, J=2.57 Hz, 1H) 8.52 (d, J=8.09 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 389.1 (M + H) + . Ejemplo 69 N-f1-(3-H-í(5-¡sopropoxipiridin-2-il)oxi1fenil)isoxazol-5- iDetillacetamida Ejemplo 69A 2-fluoro-5-isopropoxipiridina A una solución de 2-fluoro-5-hidroxipiridina (6.000 g, 53.05 mmol) en N,N-dimetilformamida (50 mL) enfriada con un baño de hielo se le agregó NaH (2.80 g, 60%, 70.0 mml) en varias porciones. Después de la adición, la mezcla se agitó a una temperatura de 0°C durante 10 minutos. Se agregó 2-yodopropano (6.5 mL, 65.00 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se vertió en agua, se extractó con éter (2x), los extractos combinados se lavaron con 1N NaOH (1x), agua (1x), salmuera (1x), se secaron sobre MgS04 y concentraron para proporcionar el producto el cual se utilizó directamente sin purificación adicional.
Ejemplo 69B 2-(4-bromofenoxi)-5-isopropoxipiridina A una mezcla del ejemplo 69A (-53.05 mmol) y 4-bromofenol (13.80 g, 79.76 mmol) en DMSO (50 mL) enfriada con un baño de hielo se le agregó NaH (60%, 3.20 g, 80.0 mmol) en varias porciones. Después de la adición, se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 10 minutos. A esto se le agregó 18-corona-6 (16.0 mL, 80.6 mmol). La mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 160°C durante 60 horas. La mezcla se vertió en 1N NaOH, se extractó con acetato de etilo (2x). Los extractos combinados se lavaron con agua (1x), salmuera (1x), se secaron sobre MgS04 y concentraron. El residuo se purificó sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo y hexano para proporcionar el producto deseado en la forma de un aceite color amarillo (11.1 g). Ejemplo 69C 4-í(5-iso ropoxipiridin-2-il)oxi1benzaldehído A una solución del Ejemplo 69B (1.00 g, 3.25 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) se le agregó n-butil litio (2.5 M en hexanos, 1.35 mL, 3.38 mmol) a una temperatura de -78°C. La mezcla se agitó durante 30 minutos, y posteriormente se agregó 4-formilmoroflina (380 µ?, 3.80 mmol). La mezcla se agitó durante 30 minutos y se templó a temperatura ambiente antes de extinguirse con agua. La capa acuosa se extractó con éter (1x). La capa de éter se lavó con salmuera (1x), se secó sobre MgS04 y concentró para proporcionar el compuesto del título en la forma de un aceite viscoso incoloro. Ejemplo 69D 1-(3-(4-í(5-isopropoxipiridin-2-il)oxilfenil)isoxazol-5- ¡Detanamina Se preparó el compuesto del título substituyendo el Ejemplo 69C por el Ejemplo 17B y siguiendo las condiciones de reacción subsecuentes de los Ejemplo 21C-F. Ejemplo 69E N-M-(3-f4-f(5-¡sopropoxipiridin-2-il)oxi1fenil}isoxazol-5- ¡Detillacetamida Se preparó el compuesto del título con un rendimiento del 68% substituyendo el Ejemplo 69D por el Ejemplo 17F, siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 17G. MS (DCI) m/z 382 (M + H); H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 7.88 (d, J=2.94 Hz, 1H), 7.72-7.83 (m, 2H), 7.27-7.38 (m, 1H), 7.09-7.21 (m, 2H), 6.91 (d, J=8.82 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.82 (m, 1H), 5.30-5.50 (m, 1H), 4.35-4.61 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.59 (d, J=6.99 Hz, 3H), 1.35 (d, J=5.88 Hz, 6H). Ejemplo 70 N-(1-{3-[6-(4-isopropoxifenoxi)piridin-3-il1¡soxazol-5- iPetinacetamida Se preparó el compuesto del título substituyendo 5-bromo-2-fluoropiridina por 2-bromotiazole en el Ejemplo 1B y siguiendo las condiciones de reacción de los Ejemplos 1B-G. MS (DCI) m/z 382 (M + H); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 8.53 (s, 1H), 8.11 (dd, J=8.46, 2.57 Hz, 1H), 7.03-7.13 (m, 2H), 6.87-7.02 (m, 3H), 6.38-6.41 (s, 1H), 5.83 (d, J=8.09 Hz, 1H), 5.32-5.48 (m, 1H), 4.41-4.60 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.59 (d, J=7.35 Hz, 3H), 1.35 (d, J=5.88 Hz, 6H). Ejemplo 71 N-n-(3-f2-f4-(isobutilaminoUenoxi1-1.3-tiazol-5-il>1.2.4- oxadiazol-5-il)etil1acetamida Se disolvió el Ejemplo 67D (222 mg, 0.50 mmol) en CH2CI2 (3 mL) y a esta solución se le agregó ácido trifluoroacético (0.9 mL, 30% v/v). La reacción se agitó durante 1.5 horas, tiempo en el cual se eliminaron los volátiles mediante evaporación y el residuo se colocó en alto vacío. El material crudo (83.2 mg) se disolvió posteriormente en una solución de amortiguación (1.2 mL de una solución que consiste de 6 mL de ácido acético y 8.5 g de acetato de sodio en 250 mL de metanol). A esto se le agregó isobutiraldehído (24 µ?, 0.26 mmol) y NaCNBH3 (16.5 mg, 0.26 mmol). La solución de reacción se agitó a una temperatura de 70°C durante 1 hora, se enfrió, se filtró y se purificó mediante HPLC de fase inversa (agua:acetonitrilo; gradiente de acetonitrilo de 5% a 90%) para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI APCI) m/z 402.2 (M + H + ); 1H RMN (300 M Hz, DMSO-d6) d 8.71 (d, J=6.99 Hz, 1H) 7.97 (s, 1H) 7.15 (d, J=9.19 Hz, 2H) 6.66 (d, J=8.82 Hz, 2H) 5.76 (s, 1H) 5.07-5.20 (m, 1H) 2.85 (d, J=6.62 Hz, 2H) 1.89-1.80 (m, 4H) 1.49 (d, =6.99 Hz, 3H) 0.95 (d, J=6.62 Hz, 6H). Ejemplo 72 4-f(5-(5-f 1 -(acetilamino)etill-l ,2,4-oxadiazol-3-il}-1.3-tiazol-2- il)ox¡]-2-clorofenilcarbamato de fer-butilo Ejemplo 72A 4-((5-r(Z)-( 2-(acetilamino)propanoiHoxi}imino amino)metil)- 1 ,3-tiazol-2-il}oxi)-2-clorofenilcarbamato de fer-butilo Se preparó el compuesto del título en la misma forma que en 74C, substituyendo el Ejemplo 52A por A/-Boc-4-hidroxi-anilina en la preparación del Ejemplo 67A y posteriormente siguiendo las condiciones de reacción de los Ejemplos 74A-74C. MS (ESI APCI) m/z 498.1 (M + H + ); 1H RMN (300 M Hz, DMSO-d6) d 8.81 (s, 1H) 8.35 (d, J=6.99 Hz, 1H) 7.89 (s, 1H) 7.58-7.67 (m, 2H) 7.36 (dd, J=9.01, 2.76 Hz, 1H) 7.07 (bs, 2H) 4.34-4.51 (m, 1H) 1.86 (s, 3H) 1.47 (s, 9H) 1.32 (d, J=7.35 Hz, 3H). Ejemplo 72B 4-G(5-(5-G1 - (aceti lamí noteti 11-1.2.4-oxadiazol-3-il)-1.3-tiazol-2- il)oxi1-2-clorofenilcarbamato de fer-butilo Se disolvió el Ejemplo 72A (1.64 g, 3.3 mmol) en piridina (25 ml_) y la solución se calentó a temperatura de reflujo durante 3 horas. La reacción se concentró mediante evaporación giratoria y se diluyó con acetato de etilo. Los orgánicos se lavaron dos veces con ácido cítrico acuoso al 5% y los orgánicos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y concentraron mediante evaporación giratoria. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea (acetato de etilo: hexanos; gradiente de acetato de etilo del 5% al 100%) para proporcionar el compuesto del título (710 mg, 1.5 mmol, 45%): MS (ESI APCI) m/z 480.1 (M + H + ); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.84 (s, 1H) 8.73 (d, J=6.99 Hz, 1H) 7.99 (s, 1H) 7.71 (d, J=2.57 Hz, 1H) 7.66 (d, J=8.82 Hz, 1H) 7.42 (dd, J=8.82, 2.57 Hz, 1H) 5.09-5.23 (m, 1H) 1.88 (s, 3H) 1.50 (d, J=7.35 Hz, 3H) 1.47 (s, 9H). Ejemplo 73 1-(3-í2-(4-isopropoxifenoxi)1.3-tiazol-5-ill-1.2,4-oxadiazol-5- illetanamina Se cargó una solución del Ejemplo 40C (372 mg) en 9:1 diclorometano:etanol (25 mL) con hidrato de hidrazina (379 uL) y se sometió a reflujo durante 4 horas. El solvente se secó al vacío y la mezcla de reacción se agitó en diclorometano durante 3 horas. El sólido se eliminó mediante filtración y el residuo se concentró bajo vacío para producir 265 mg del producto del título. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 7.91 (s, 1H) 7.15-7.25 (m, 2H) 6.88-7.00 (m, 2H) 4.46-4.61 (m, 1H) 4.28-4.41 (m, J=6.86 Hz, 1H) 1.58 (d, J=6.99 Hz, 3H) 1.36 (d, J=5.88 Hz, 6H). MS (DCI) m/z 347 (M + H). Ejemplo 74 N-(1-f3-(2-(3-cloro-4-r(ciclopropilmetil)aminolfenoxi)-1.3-tiazol- 5-¡l)-1.2.4-oxadiazol-5-¡netil)acetamida Se disolvió el Ejemplo 111 (34.0 mg, 0.090 mmol) en una solución de amortiguación (1.0 mL de una solución que consiste en 6 mL de ácido acético y 8.5 g de acetato de sodio en 250 mL de metanol). A esto se le agregó ciclopropanocarboxaldehído (6.7 µ?_, 0.09 mmol) y NaCNBH3 (17.1 mg, 0.27 mmol). La solución de reacción se agitó a una temperatura de 70°C durante 1 hora, se enfrió, se filtró y purificó mediante HPLC de fase inversa (agua:acetonitrilo; gradiente de acetonitrilo de 5% a 90%) para proporcionar el compuesto del título (14.0 mg, 0.032 mmol, 36%). MS (ESI APCI) m/z 434.0 (M + H + ); 1H RMN (300 MHz, DMSO-ds) d 8.71 (d, J=6.99 Hz, 1H) 7.98 (s, 1H) 7.51 (d, J=2.94 Hz, 1H) 7.26 (dd, J=8.82, 2.94 Hz, 1H) 6.84 (d, J=9.19 Hz, 1H) 5.06-5.22 (m, 1H) 3.05 (d, J=6.62 Hz, 2H) 1.87 (s, 3H) 1.49 (d, J=6.99 Hz, 3H) 1.03-1.19 (m, 1H) 0.41-0.53 (m, 2H) 0.26 (q, J=4.66 Hz, 2H). Ejemplo 75 N-ri-(3-(2-f3-cloro-4-(isobutilamino)fenoxil-1.3-tiazol-5-iD- 1,2,4-oxadiazol-5-il)etillacetamida Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento que se describe en el Ejemplo 74, substituyendo isobutiraldehído por ciclopropanocarboxaldehído. MS (ESI APCI) m/z 436.1 (M + H + ); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.71 (d, J=6.99 Hz, 1H) 7.97 (s, 1H) 7.49 (d, J=2.94 Hz, 1H) 7.25 (dd, J=9.01, 2.76 Hz, 1H) 6.78 (d, J=9.19 Hz, 2H) 5.05-5.23 (m, 1H) 2.99 (d, J=6.99 Hz, 2H) 1.81-1.98 (m, 4H) 1.49 (d, J=6.99 Hz, 3H) 0.92 (d, J=6.62 Hz, 6H).
Ejemplo 76 N-ri-(3-(2-r3-cloro-4-(isopropilamino)fenoxi1-1.3-tiazol-5-il)- 1,2,4-oxadiazol-5-il)etil1acetamida Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento que se describe en el Ejemplo 74, substituyendo acetona por ciclopropanocarboxaldehído. MS (ESI APCI) m/z 422.1 (M + H + ); H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.71 (d, J=6.99 Hz, 1H) 7.98 (s, 1H) 7.50 (d, J=2.57 Hz, 1H) 7.27 (dd, J=9.01, 2.76 Hz, 1H) 6.83 (d, J=9.19 Hz, 2H) 5.08-5.22 (m, 1H) 3.60-3.78 (m, 1H) 1.87 (s, 3H) 1.49 (d, J=7.35 Hz, 3H) 1.21 (d, J=6.25 Hz, 6H). Ejemplo 77 N-f 1 -(3-(2-r4-(isopropilamino)fenoxi1-1.3 -t i azo I - 5- i I - 1.2.4- oxadiazol-5-il)etillacetamida Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento que se describe en el Ejemplo 71, substituyendo acetona por isobutiraldehído. MS (ESI APCI) m/z 388.3 (M + H + ); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.71 (d, J=6.99 Hz, 1H) 7.98 (s, 1H) 7.17-7.28 (m, 1H) 6.79 (s, 1H) 5.06-5.22 (m, 1H) 3.51-3.64 (m, 1H) 1.87 (s, 3H) 1.49 (d, J=6.99 Hz, 3H) 1.16 (d, =6.25 Hz, 6H). Ejemplo 78 N-(1-(3-f2-(4-¡sopropoxifenoxi)-1.3-tiazol-5-¡n-1.2,4-oxadiazol- 5-il)etil)ciclopropanocarboxamida Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento que se describe en el Ejemplo 40E, substituyendo cloruro de ciclopropanocarbonilo por anhídrido acético. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 7.91 (s, 1H) 7.16-7.25 (m, 2H) 6.88-6.99 (m, 2H) 6.22 (d, J=8.09 Hz, 1H) 5.36-5.56 (m, 1H) 4.44-4.63 (m, 1H) 1.63 (d, J=6.99 Hz, 3H) 1.39-1.51 (m, 1H) 1.36 (d, J=5.88 Hz, 6H) 0.94-1.07 (m, 2H) 0.73-0.88 (m, 2H). MS (DCI): m/z 387 (M + H) + . Ejemplo 79 N-(1-{3-[2-(4-isopropoxifenoxi)-1,3-tiazol-5-in-1,2.4-oxadiazol- 5-il}etil)metanosulfonamida Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento que se describe en el Ejemplo 40E, substituyendo cloruro de metanosulfonilo por anhídrido acético. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 7.91 (s, 1H) 7.16-7.25 (m, 2H) 6.88-6.99 (m, 2H) 4.92-5.08 (m, 2H) 4.46-4.62 (m, 1H) 3.03 (s, 3H) 1.65-1.77 (m, 3H) 1.36 (d, J=6.25 Hz, 6H). MS (DCI): m/z 425 (M + H). Ejemplo 80 N-(1-(3-f2-(4-isopropoxifenoxi)-1,3-tiazol-5-in-1,2.4-oxadiazol- 5-il)etil)-2-metilpropanamida Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento que se describe en el Ejemplo 40E, substituyendo cloruro de isobutirilo por anhídrido acético. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 7.89 (s, 1H) 7.15-7.25 (m, 2H) 6.86-6.99 (m, 2H) 6.03 (d, J=7.72 Hz, 1H) 5.33-5.51 (m, 1H) 4.45-4.63 (m, 1H) 2.34-2.55 (m, 1H) 1.61 (d, J=7.35 Hz, 3H) 1.36 (d, J=6.25 Hz, 6H) 1.20 (d, J=6.99 Hz, 3H) 1.20 (d, J=6.62 Hz, 3H). MS (DCI): m/z 416 (M + H) + . Ejemplo 81 ?-G1 - (3-(2-r(6-isopropoxipiridin-3-ihoxil-1.3-tiazol-5-il)-1.2.4- oxadiazol-5-il)et¡Hacetamida Ejemplo 81A 2-[(6-isopropoxipiridin-3-inoxil-1,3-tiazole-5-carbonitrilo A una solución a 0°C del Ejemplo 68E (464 mg, 1.66 mmol) en piridina (10 ml_), se le agregó cloruro de metanosulfonilo (0.53 ml_, 6.64 mmol). La reacción se templó a una temperatura de 25°C, se agitó durante 4 horas y se diluyó con diclorometano (50 ml_). La mezcla se lavó con 10% HCI (2 x 50 mL) y salmuera (50 mL), se secó (MgS04), se filtró y concentró. El concentrado se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de solvente de acetato de etilo en hexanos de 10% a 20% para proporcionar 363 mg del compuesto del título (84%) en la forma de un sólido color crema. 1H RMN (300 M Hz, DMSO-d6) d ppm 1.31 (d, J=6.25 Hz, 6H) 5.14-5.30 (m, 1H) 6.89 (d, J=9.19 Hz, 1H) 7.87 (dd, J=9.01, 3.13 Hz, 1H) 8.23 (s, 1H) 8.31 (d, J=2.57 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 262.0 (M + H) + . Ejemplo 81 B A/'-hidroxi-2-r(6-isopropoxipirid¡n-3-il)oxil-1,3-tiazole-5- carboximidamida A una solución del Ejemplo 81A (343 mg, 1.3 mmol) y trietilamina (0.9 ml_, 6.5 mmol) en etanol/agua (95:5, v/v, 10 ml_) se le agregó clorhidrato de hidroxilamina (225 mg, 3.25 mmol). La reacción se calentó a temperatura de reflujo durante 15 minutos y se concentró en un evaporador giratorio. Los sólidos residuales se disolvieron en diclorometano (50 mL), y se lavaron con agua (50 mL) y salmuera (50 mL), se secaron (MgS04), se filtraron y concentraron. El concentrado se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de solvente de acetato de etilo en hexanos del 10% al 30% para proporcionar 372 mg del compuesto del título (96%) en la forma de un sólido color crema. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.30 (d, J=6.25 Hz, 6H) 5.11-5.33 (m, 1H) 6.03 (s, 2H) 6.84 (d, J=9.19 Hz, 1H) 7.61 (s, 1H) 7.78 (dd, J=9.01, 3.13 Hz, 1H) 8.22 (d, J=2.94 Hz, 1H) 9.71 (s, 1H); MS (ESI) m/z 295.0 (M + H) + . Ejemplo 81C 2-{r((1Z)-amino-(2-í(6-¡sopropoxipiridin-3-il)oxi1-1,3-tiazole-5- il>metileno)aminoloxi -1 -metil-2-oxoetilcarbamato de fer-butilo Se trató una solución del Ejemplo 81B (370 mg, 1.25 mmol) y N-Boc-alanina (286 mg, 1.51 mmol) en diclorometano (10 mL) con 1 -etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-carbodiimida (361 mg, 1.88 mmol). La reacción se agitó durante 15 minutos a una temperatura de 25°C. Se agregó diclorometano (50 mL) y la mezcla resultante se lavó con carbonato de sodio saturado (50 ml_) y salmuera (50 ml_). Las capas orgánicas se secaron (MgS04), se filtraron y concentraron. El concentrado se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de solvente de acetato de etilo en hexanos del 10% al 30% para proporcionar 482 mg del compuesto del título (83 mg) en la forma de un sólido color blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.26-1.35 (m, J=5.70, 5.70 Hz, 9H) 1.39 (s, 9H) 4.12-4.26 (m, 1H) 5.14-5.31 (m, 1H) 6.86 (d, J=8.82 Hz, 1H) 7.05 (s, 2H) 7.37 (d, J=7.72 Hz, 1H) 7.83 (dd, J=9.19, 2.94 Hz, 1H) 7.87 (s, 1H) 8.26 (d, J=2.94 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 466.0 (M + H) + . Ejemplo 81 D 1 - (3-{2-r(6-isopropoxipiridin-3-ihoxil-1.3-t i azo l-5-i I - 1.2.4- oxadiazol-5-il)etilcarbamato de fer-butilo Se disolvió el Ejemplo 81C (480 mg, 1.03 mmol) en piridina (10 ml_) en piridina (10 ml_) y se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida en un evaporador giratorio. El concentrado se diluyó con acetato de etilo (50 mL), se lavó con 0.5 M HCI (2 x 50 mL) y salmuera (50 mL), se secó (MgS04), se filtró y concentró para proporcionar 452 mg del compuesto del título (98%) en la forma de un sólido color blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.31 (d, J=6.25 Hz, 6H) 1.36 (s, 9H) 1.48 (d, J=6.99 Hz, 3H) 4.87-5.01 (m, 1H) 5.15-5.30 (m, 1H) 6.88 (d, J=9.19 Hz, 1H) 7.78 (d, J=7.72 Hz, 1H) 7.88 (dd, J=9.01, 3.13 Hz, 1H) 7.98 (s, 1H)'8.31 (d, J=2.94 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 448.1 (M + H) + . Ejemplo 81 E 1 -(3-(2-r(6-isopropoxipiridin-3-ihoxil-1.3-tiazol-5-il>- 1.2.4- oxadiazol-5-il)etanamina Se trató el Ejemplo 81D (450 mg, 1.0 mmol) con 4 M HCI en dioxano (10 ml_). La mezcla se agitó durante 30 minutos y se concentró para proporcionar 460 mg del compuesto del título en la forma de un sólido color café, el cual se utilizó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional. Ejemplo 81 F ?-G 1 -(3-(2-r(6-¡sopropoxipiridin-3-inoxil-1.3-t i azol-5-i l - 1.2.4- oxadiazol-5-il)etillacetamida Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 301 , substituyendo el Ejemplo 81E por el Ejemplo 30H. El producto crudo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna Atlantis C19 (1.9 x 10 cm, 5 µ?t? de tamaño de partícula) utilizando un gradiente de acetonitrilo:0.1 % del 5% al 100% de ácido trifluoroacético acuosos para proporcionar el compuesto del título en la forma de un sólido color crema. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d ppm 1.31 (d, J=6.25 Hz, 6H) 1.50 (d, J=7.35 Hz, 3H) 1.88 (s, 3H) 5.04-5.33 (m, 2H) 6.88 (d, J=9.19 Hz, 1H) 7.88 (dd, J=9.01, 3.13 Hz, 1H) 7.98 (s, 1H) 8.31 (d, J=2.94 Hz, 1H) 8.73 (d, J=6.99 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 390.1 (M + H) + .
Ejemplo 82 N-f1-(3-{6-r(6-isopropoxipiridin-3-il)oxilpiridin-3-il}isoxazol-5- ihetillacetamida Ejemplo 82A 3-Bromo-6-r(6-isopropox¡piridin-3-il)oxil-piridina Se calentó una mezcla del Ejemplo 68B (1.0821 g, 7.064 mmol), 5-bromo-2-fluorop¡ridina (1.245 g, 7.074 mmol, 1.0 eq), y K2C03 (1.17 g, 8.47 mmol, 1.2 eq) en dimetilsulfóxido (8 ml_) a una temperatura de 160°C bajo microondas durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua. La capa acuosa se extractó con éter (1x). La capa de éter se lavó con 10% NaOH (1x), salmuera (1x), se secó sobre MgS04, se filtró y concentró. El producto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:hexano para proporcionar el producto deseado en la forma de un sólido (0.845 mg, 39%). Ejemplo 82B 1-(3-f6f(6-isopropoxipiridin-3-inoxi1piridin-3-iHisoxazol-5- ¡Detanamina Se preparó el compuesto del título substituyendo el Ejemplo 82A por el Ejemplo 68C en el Ejemplo 68D y siguiendo los procedimientos de los Ejemplos 75D-H. Ejemplo 82C N-í1-(3-{6-f(6-isopropoxipíridin-3-iPpiridin-3-il)¡soxazol-5- iPetillacetamida Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento que se describe en el Ejemplo 17G, sustituyendo el Ejemplo 82B por el Ejemplo 17F, MS (DCI): m/z 340 ( + H); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 8.19 (d, J = 1.84 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.57 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.46, 2.21 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.82, 2.94 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 5.65 - 5 76 (m, 1H), 5.17 - 5.34 (m, 1H), 4.95 -5.12 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.49 (d, J = 6.62 Hz, 3H), 1.36 (d, J = 6,25 Hz, 6H). Ejemplo 83 N-f1-(3-(6-r(6-isopropoxipiridin-3-il)oxilpiridin-3-il>isoxazol-5- ¡DetiHurea Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento que se describe en el Ejemplo 23, sustituyendo el Ejemplo 82B por el Ejemplo 17F, MS (DCI): m/z 341 (M + H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.16 (d, J = 1.47.Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.57. Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.82, 2.94 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 9.19 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.13 - 5.28 (m, 1H), 4.57 - 4.75 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.99 Hz, 3H), 1,30 (d, J = 5.88 Hz, 6H). Ejemplo 84 N-i1-(3-(6-f(6-isopropoxipiridin-3-il)oxilpiridin-3-il)isoxazol-5- ¡Detill-N'-metilurea Se preparó el compuesto del título con un rendimiento del 87%, utilizando el procedimiento que se describe en el Ejemplo 44, sustituyendo el Ejemplo 82B por el Ejemplo 43B. MS (DCI): m/z 355 (M + H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.16 (d, J = 1.84 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 2.94 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.64, 2.39 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.82, 2.94 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 5.62 -5.81 (m, 1H), 5.04 - 530 (m, 1H), 4.58 - 4 79 (m, 1H), 2.55 (d, J = 4.41 Hz, 3H), 1.35 (d, J = 6.99 Hz, 3H), 1.30 (d, J = 5.88 Hz, 6H). Ejemplo 85 1-(3-(6-[(6-isopropoxipiridin-3-il)oxilpiridin-3-il)isoxazol-5- ¡Detilcarbamato de etilo Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento que se describe en el Ejemplo 22, sustituyendo el Ejemplo 82B por el Ejemplo 17F. MS (DCI): m/z 356 (M + H); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 8.18 (d, J = 2.21 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.94 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.46, 2.57.Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.82, 2.94 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 6.71 (d, ./ = 8.82 Hz, 1H), 5.16 - 5.38 (m, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 1.50 (d, J = 6.99 Hz, 3H), 1 .35 (d, J = 6.25 Hz, 6H). Ejemplo 86 N-r -f3-{2-f3-(ciclopropilmetoxi)fenoxil-1,3-tiazol-5-illisoxazol- 5-¡l)et¡nacetamida Ejemplo 86A 2-(3-metoxifenoxi)-1.3-tiazole Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 30A, sustituyendo 3-metoxifenol por 2-cloro-4-metoxifenol . El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de solvente de acetato de etilo en hexanos en 5% a 20% para proporcionar el compuesto del título en la forma de un líquido color amarillo claro. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d ppm 3.77 (s, 3H), 6.86 - 6.98 (m, 3H), 7.21-7.26 (d, J = 3.68 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 3.68 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8,09 Hz, 1H); MS (DCI) m/z 207.9 (M +H), +. Ejemplo 86B 2-(3-metoxifenoxi)-1,3-tiazole-5-carbaldehído Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 30B, sustituyendo el Ejemplo 86A por el Ejemplo 30A. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de solvente a partir de 10% a 25% acetato de etilo en hexanos para producir el compuesto del título en la forma de un líquido color amarillo claro. H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.79 (s, 3H), 6.94 - 7.03 (m, 2H), 7.06 (t, J = 2.44 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8,30 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 9 88 (s, 1H).; MS (DCI) m/z 235,9 (M +H) + , Ejemplo 86C Oxima de 2-(3-metoxifenóxi)-1 ,3-tiazole-5-carbaldehído Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 30C, sustituyendo el Ejemplo 86B por el Ejemplo 30B. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de solvente de acetato de etilo en hexanos de 10% a 30% para producir el compuesto del título en la forma de un sólido color crema. 1H RMN (300 MHz, metanol-d4) d ppm 3.82 (s, 3H), 6.77 - 6.99 (m, 2H), 7.27 - 7.46 (m, 1H), 7.63 (d, J = I 4.34 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H); MS (DCI) m/z 250.9 (M + H) + . Ejemplo 86D Cloruro de N-hid roxi-2-(3-metox¡fenoxi )- .3-tiazole-5- carboximidoilo Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 30D, sustituyendo el Ejemplo 86C por el Ejemplo 30C. El producto crudo se utilizó directamente para el siguiente paso sin purificación adicional. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.78 (s, 3H), 6.90 - 6.99 (m, 2H), 6.99 - 7.07 (m, 1H), 7.41 (t, J = 8 40 z, 1H), 7.69 (s, 1H), 12.43 (s, 1H); MS (DCI) m/z 284.9 (M +H) + . Ejemplo 86E 2-(1-(3-í2-(3-metox¡fenoxi)-1.3-tiazol-5-illisoxazol-5-il)etin-1H- isoindole-1,3-(2 -)-diona Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 30E, sustituyendo el Ejemplo 86D por el Ejemplo 30D. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de solvente de acetato de etilo en hexanos de 10% a 60% para producir el compuesto del título en la forma de sólido color café claro. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d ppm 1.82 (d, J = 6.99 Hz, 3H), 3.78 (s, 3H), 5.56 - 5.71 (m, 1H), 6.89 - 7.08 (m, 3H), 7.18.(s, 1H), 7.42 (t, J = 8.09 Hz, 1H), 7.83 - 8.05 (m, 5H); MS (ESI ) m/z 448.1 (M +H) + . Ejemplo 86F 2-(1-(3-í2-(3-hidroxifenoxi')-1.3-tiazol-5-¡llisoxazol-5-¡hetil)-1/-- isoindole-1.3(2H)-diona Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 30F, sustituyendo el Ejemplo 86E por el Ejemplo 30E. El producto crudo se utilizó directamente para el siguiente paso sin purificación. Ejemplo 86G 2-ri-(3-í2-r3-(ciclopropilmetoxi)fenoxil-1,3-tiazol-5-il isoxazol-5- ¡netilM AV-isoindole-1.3(2H) diona Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 30G, sustituyendo el Ejemplo 86F por el Ejemplo 30F. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de solvente de acetato de etilo en hexanos de 10% a 25% para producir el compuesto del título en la forma de un sólido color crema, H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.29 - 0.36 (m, 2H), 0.50 - 0.64 (m, 2H), 1.12 - 1.26 (m, 1H), 1.82 (d, J = 7.35 Hz, 3H), 3.84 (d, J = 6.99 Hz, 2H), 5.64 (q, J = 7.1.1 Hz, 1H), 6.86 - 7.05 (m, 3H), 7.18.(s, 1H), 7.39 (t, J = 8.09 Hz, 1H), 7.83 - 7.94 (m, 4H), 7.95 (s, 1H); MS (ESI ) m/z 488, 1 (M +H) + . Ejemplo 86H 1-(3-(2-f3-(ciclopropilmetoxi)fenoxil-1.3-tiazol-5-il)isoxazol-5- iDetanamina Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 30H, sustituyendo el Ejemplo 86G por el Ejemplo 30G. Se utilizó el producto crudo directamente para el siguiente paso sin purificación adicional. Ejemplo 86! A/-M-(3-f2-í3-(ciclopropilmetoxi)fenoxn-1,3-tiazol-5-il)isoxazol- 5-il)etillacetamida Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 301 , sustituyendo el Ejemplo 86H por el Ejemplo 30H. El producto crudo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna Atlantis C18 (1.9 x 10 cm, tamaño de partícula 5 pm) utilizando un gradiente de acetonitrilo 5% a 100%: 0.1% ácido trifluoroacético acuoso para proporcionar el compuesto del título en la forma de un sólido color crema. 1H RMN (300 M Hz, DMSO-d6) d ppm 0.27 -0.38 (m, 2H), 0.50 - 0,64 (m, 2H), 1.12 - 1.28 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.99 Hz, 3H), 1.87 (s, 3H), 3.84 (d, J = 6.99 Hz, 2H), 5.01-5.18.(m, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.91- 7.06 (m, 3H), 7.40 (t, J = 8.27 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.51 (d, J = 8.09 Hz, 1H); MS (ESI ) m/z 400,1 (M +H) + . Ejemplo 87 1-(3-(2-í3-(ciclopropilmetoxi)fenoxil-1.3-tiazol-5-il)isoxazol-5- ¡Petilcarbamato de metilo Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 31 sustituyendo el Ejemplo 86H por el Ejemplo 30H. El producto crudo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna Atlantis C18 (1.9 x 10 cm, tamaño de partícula 5 µ??) utilizando un gradiente de acetonitrilo 5% a 100%: 0 1% ácido trifluoroacético acuoso para proporcionar el compuesto del título. H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.26 - 0.38 (m, 2H), 0.48 - 0.65 (m, 2H), 1.16 -1.29 (m, 1H), 1.44 (d, J = 6.99 Hz, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.84 (d, J = 6.99 Hz, 2H), 4 76 - 4.98 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.91- 7.02 (m, 3H), 7.40 (t, J = 8.09 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H); MS (ESI ) m/z 416 1 (M +H) + . Ejemplo 88 N-ri-(3-(2-r3-(c¡cloprop¡lmetoxi)fenoxi)-1.3-tiazol-5-il)isoxazol- 5-il)et¡n-N'-metilurea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 32, sustituyendo el Ejemplo 86H por el Ejemplo 30H. El producto crudo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna Atlantis C18 (1.9 x 10 cm, tamaño de partícula 5 µp?) utilizando un gradiente de acetonitrilo 5% a 100%: 0.1% ácido trifluoroacético acuoso para producir el compuesto del título, 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d ppm 0.25 - 0.36 (m, 2H), 0.48 - 0.58 (m, 2H), 1.09 -1.25 (m, 1H), 1.40 (d, J = 6.99 Hz, 3H), 2.56 (d, J = 4.78 Hz, 3H), 3.72 (d, J = 6.99 Hz, 2H), 4.87 - 5.03 (m, 1H), 5.82 (q, J = 4.78 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.88 -7.08 (m, 3H), 7.39 (t, J = 8.09 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H); MS (ESI) m/z 415 ,0 (M +H) + . Ejemplo 89 N-ri-(3-(2-f3-(cicloprop¡lmetoxi)fenox¡1-1.3-tiazol-5-il)isoxazol- 5-ihetillurea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 50, sustituyendo el Ejemplo 86H por el Ejemplo 48H. El producto crudo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna Atlantis C18 (1.9 x 10 cm, tamaño de partícula 5 µ?t?) utilizando un gradiente de acetonitrilo 5% a 100%:0 1% ácido trifluoroacético acuoso para producir el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d ppm 0.28 - 0.39 (m, 2H), 0.53 - 0.64 (m, 2H), 1.1.3 - 1.29 (m, 1H), 1.39 (d, J = 7.35 Hz, 3H), 3.85 (d, J = 6.99 Hz, 2H), 4.81- 5.01 (m, 1H), 5.59 (s, 2H), 6.61 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.91- 7.06 (m, 3H), 7.40 (t, J = 8.27. Hz, 1H), 7.97 (s, 1H); MS (ESI) m/z 401.1 (M +H), + . Ejemplo 90 N-(1-(3-r2-(3-isopropoxifenoxi)-1.3-tiazol-5-illisoxazol-5- ¡DetiOacetamida Ejemplo 90A 2-(1-(3-r2-(3-isopropoxifenoxi)-1.3-tiazol-5-illisoxazol-5-il>etil)- 7/-/-isoindoie-1.3(2H)-diona A una solución del Ejemplo 86F (250 mg, 0.68 mmol), isopropanol (78 µ?, 1.02 mmol) y trifenilfosfina (267. mg, 1.02 mmol) en tetrahidrofurano (5 mi) se le agregó azodicarboxilato de dietilo (175 µ?, 1,02 mmol) a una temperatura de 25°C. La reacción se agitó durante 16 horas y se concentró. El concentrado se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de solvente de acetato de etilo en hexanos de 10% a 30% para proporcionar 272 mg del compuesto del título (84%) en la forma de un sólido color crema. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.26 (d, J = 5.88 Hz, 6H), 1.82 (d, J = 6.99 Hz, 3H), 4.55 - 4.74 (m, 1H), 5.64 (q, J = 6.99 Hz, 1H), 6.83 - 7.05 (m. 3H), 7.18 (s, 1H), 7.38 (t, J = 8.27. Hz, 1H), 7.83 - 7.95 (m, 4H), 7,96 (s, 1H); MS (ESI) m/z 476 1 (M +H) + . Ejemplo 90B 1-(3-í2-(3-¡sopropoxifenoxi)-1.3-tiazol-5-illisoxazol-5- ¡Petanamina Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 30H, sustituyendo el Ejemplo 90A por el Ejemplo 30G. Se purificó directamente para el siguiente paso sin purificación adicional.
Ejemplo 90C A/-(1-(3-í2-(3-isopropoxifenoxi)-1,3-tiazol-5-illisoxazol-5- ¡lletiDacetamida Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 301 , sustituyendo el Ejemplo 90B por el Ejemplo 30H. El producto crudo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna Atlantis C18 (1.9 x 10 cm, tamaño de partícula 5 µ??) utilizando un gradiente de acetonitrilo de 5% a 100%: 0.1% ácido trifluoroacético acuoso para producir el compuesto del título en la forma de un sólido color crema. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.27 (d, J = 5.88 Hz, 6H), 1.42 (d, J = 6.99 Hz, 3H), 1.87 (s, 3H), 4.58 -4.74 (m, 1H), 5.02 - 5.17 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.92 - 7.05 (m, 3H), 7.39 (t, J = 8.27 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.51 (d, J = 8.09 Hz, 1H); MS (ESI ) m/z 388 1 (M +H) + . Ejemplo 91 1-(3-F2-(3-isopropoxifenoxi)-1.3-tiazol-5-il1-isoxazol-5- illetilcarbamato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 31, sustituyendo el Ejemplo 90B por el Ejemplo 30H. El producto crudo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna Atlantis C18 (1.9 x 10 cm, tamaño de partícula 5 pm) utilizando un gradiente de acetonitrilo 5% a 100%: 0 1% ácido trifluoroacético acuoso para producir el compuesto del título en la forma de un sólido color crema. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.27 (d, J = 5.88 Hz, 6H), 1.44 (d, J = 6.99 Hz, 3H), 3.57 (s, 3H), 4.60 -4.72 (m, 1H), 4.81- 4.93 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.92 - 7.04 (m, 3H), 7.39 (t, J = 8.21 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H); MS (ESI ) m/z 404.0 (M +H) + . Ejemplo 92 N-(1-(3-í2-(3-isopropox¡fenox¡)-1,3-tiazol-5-M1isoxazol-5-il)etil)- N'-metilurea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 32, sustituyendo el Ejemplo 90B por el Ejemplo 30H. El producto crudo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna Atlantis C18 (1.9 x 10 cm, tamaño de partícula 5 pm) utilizando un gradiente de acetonitrilo 5% a 100%: 0 1% ácido trifluoroacético acuoso para producir el compuesto del título en la forma de un sólido color crema. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.35 (d, J = 6.25 Hz, 6H), 1.56 (d, J = 7.22 Hz, 3H), 2.80 (d, J = 4.78 Hz, 3H), 4.46 - 4.57 (m, 1H), 5.14 - 5.27 (m. 1H), 6.37 (s, 1H), 6.77 -6.90 (m, 3H), 7.28 - 7.36 (m, 1H), 7.53 (s, 1H); MS (ESI ) m/z 403.1 (M +H) + . Ejemplo 93 N-M-(3-í2-(3-isopropoxi enoxi)-1,3-tiazol-5-illisoxazol-5- il}etil)urea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 50, sustituyendo el Ejemplo 90B por el Ejemplo 48H. El producto crudo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna Atlantis C18 (1.9 x 10 cm, tamaño de partícula 5 pm) utilizando un gradiente de acetonitrilo de 5% a 100%: 0.1% ácido trifluoroacético acuoso para proporcionar el Ejemplo 93 en la forma de un sólido color crema. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.35 (d, J = 5.88 Hz, 6H), 1.57 (d, J = 7.18.Hz, 3H), 441 (s, 2H), 4.46 -4.64 (m, 1H), 4.86 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 5.09 - 5.25 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.73 - 6.94 (m, 3H), 7.27 - 7.36 (m, 1H), 7.53 (s, 1H); MS (ESI) m/z 389.1 (M +H) + . Ejemplo 94 ?-G1 -(3-f2-r3-(isoprop¡lamino)fenoxil-1.3 tiazol 5-¡l}-1.2.4- oxadiazol-5-il)etillacetamida Ejemplo 94A 2-(3-aminofenoxi)-1,3-tiazole-5-carbonitrilo Se combinaron 2-cloro-tiazole-5-carbonitrilo (1.09 g, 7.5 mmol; preparado tal como se describe en la Publicación WO 01/17995, p, 103) y fenol 3-amino (820 mg, 7.5 mmol), en N,N-dimetilformamida (5 mi). A esta solución, se le agregó K2CO3 (3.1 g, 22.5 mmol) y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió posteriormente en agua y se extractó con acetato de etilo (2x). Los orgánicos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y concentraron mediante evaporación giratoria. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea (acetato de etilo :hexanos; gradiente de acetato de etilo 5% - 75%) para proporcionar el compuesto del título (1.63 g, 7.5 mmol, 100%) en la forma de un sólido color blanco, MS (ESI APCI) m/z 217.9 (M + H + ), 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.24 (s, 1H), 7.14 (t, J =7.91 Hz, 2H), 6.40 - 6.64 (m, 2H), 5.54 (s, 2H). Ejemplo 94B 3-í(5-ciano-1 ,3-tiazol-2-il)oxilfenilcarbamato de fer-butilo Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento que se describe en el Ejemplo 52C, sustituyendo el Ejemplo 94A por el Ejemplo 52B. MS (ESI APCI) m/z 316.8 (M - H + ). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.69 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.58 (s. 1H), 7.34 - 7.45 (m, 2H), 6.98 - 7.09 (m, 1H), 1.47 (s, 9H). Ejemplo 94C 3-l(5-(5-í1 -(acetilamino)etil-l .2,4-oxadiazol-3-il)-1.3-tiazol-2- ihoxilfenilcarbamato de fer-butilo Se preparó el compuesto del título sustituyendo el Ejemplo 94B por el Ejemplo 67A en la preparación del Ejemplo 67B y posteriormente siguiendo los procedimientos de los ejemplos 74B-74D. MS (ESI APCI) m/z 446.1 (M + H + ); 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d 9.66 (s, 1H), 8.72 (d, J = 6.99 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.29 - 7.42 (m, 2H), 7.04 (dd, J = 5.88, 3.31 Hz, 1H), 5.09 - 5.23 (m, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.43 - 1.54 (m, 12H).
Ejemplo 94D N-f 1 -(3-(2-r3-(isopropilamino)fenoxil-1.3 -t i a z o I - 5 - i I - 1.2.4- oxad¡azol-5-il)etillacetamida Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento que se describe en el Ejemplo 71, sustituyendo el Ejemplo 94C por el Ejemplo 67D, y sustituyendo acetona por isobutiraldehído; MS (ESI APCI) m/z 388.2 (M + H + ); 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d 8.72 (d, J = 6.99 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.20 (t, J = 8.09 Hz, 1H), 6.48 - 6.65 (m, 3H), 5.05 - 5.22 (m, 1H), 3.45 - 3.62 (m, 1H), 1.87 (s, 3H), 1.49 (d, J = 6.99 Hz, 3H), 1.13 (d, J = 6.25 Hz, 6H). Ejemplo 95 N-(1-f3-(2-(3-f(ciclopropilmet¡naminolfenoxi>-1.3-tiazol-5-il)- 1,2,4-oxadiazol-5-illetil)acetamida Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento que se describe en el Ejemplo 71, sustituyendo ciclopropanocarboxaldehído por isobutiraldehído, y sustituyendo el Ejemplo 94C por el Ejemplo 67D. MS (ESI APCI) m/z 400.6 (M + H + ); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.72 (d, J = 6.99 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.19 (t, J = 8.09 Hz, 1H), 6.49 - 6.67 (m, 3H), 5.76 (s, 1H), 5.06 - 5.23 (m, 1H), 2.90 (d, J = 6.62 Hz, 2H), 1.87 (s, 3H), 1.49 (d, J = 6.99 Hz, 3H), 0.93 - 1.10 (m, 1H), 0.39 -0.56 (m, 2H), 0.13 - 0.28 (m, 2H). Ejemplo 96 N-M-(3-(2-r3-(isobutilamino)fenoxil-1.3-t¡azol -5-¡ l - 1.2.4- oxadiazol-5-il)etinacetamida Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 71, sustituyendo el Ejemplo 94C por el Ejemplo 67D. MS (ESI APCI) m/z 402.2 (M + H + ); 1 H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.72 (d, J = 6.99 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.17 (t, J = 8.09 Hz, 1H), 6.43 - 6.63 (m, 3H), 5.07 - 5.21 (m, 1H), 2.78 - 2.87 (m, 2H), 1.74 - 1.91 (m, 4H), 1.49 (d, J = 6.99 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.62 Hz, 6H). Ejemplo 97 1 -(3-(2-r(6-isopropoxiptrid¡n-3-ihoxi1-1.3-tiazol-5-ill-1.2.4- oxadiazol-5-il)et¡lcarbamato de metilo Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 31, sustituyendo el Ejemplo 81E por el Ejemplo 30H. El producto crudo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna Atlantis C18 (1.9 x 10 cm, tamaño de partícula 5 µ?t?) utilizando un gradiente de acetonitrilo 5% a 100%: 0 1% ácido trifluoroacético acuoso para proporcionar el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d ppm 1.31 (d, J = 6.25 Hz, 6H), 1.51 (d, J = 1.35 Hz, 3H), 3.57 (s, 3H), 4.94 - 5.08 (m, 1H), 5.14 - 5.32 (m, 1H), 6.88 (d, J = 9.19 Hz, 1H), 7.88 (dd, J =8.82, 2.94 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.35 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 2.94 Hz, 1H); MS (ESI ) m/z 406.0 (M +H) + .
Ejemplo 98 N-M -(3-f2-r(6-isopro oxipiridin-3-il)oxil-1.3-t¡azol-5-i II- 1.2.4- oxadiazol-5-il)etilurea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento que se describe en el Ejemplo 50, sustituyendo el Ejemplo 81E por el Ejemplo 48H. El producto crudo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna Atlantis C18 (1.9 x 10 cm, tamaño de partícula 5 µ?t?) utilizando un gradiente de acetonitrilo de 5% a 100%: 0.1% ácido trifluoroacético acuoso para producir el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.31 (d, J = 6.25 Hz, 6H), 1.46 (d, J = 7.72 Hz, 3H), 4.92 - 5.09 (m, 1H), 5.16 - 5.32 (m, 1H), 5.72 (s, 2H), 6.82 (d, J = 1.35 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9.56 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 9.01, 3.13 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.31 (d, J = 2.57. Hz, 1H); MS m/z 391.0 (M +H)+. Ejemplo 99 N-í1-(3-(2-í(6-isopropoxipiridin-3-il)oxil1,3-tiazol-5-il)-1.2,4- oxadiazol-5-il)etil1-N'-metilurea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento que se describe en el Ejemplo 32, sustituyendo el Ejemplo 81E por el Ejemplo 30H. El producto crudo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna Atlantis C18 (1.9 x 10 cm, tamaño de partícula 5 µ?t?) utilizando un gradiente de acetonitrilo de 5% a 100%: 0.1% ácido trifluoroacético acuoso para producir el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.36 (d, J = 6.25 Hz, 6H), 1.60 (d, J = 1.35 Hz, 3H), 2.81 (d, J = 4.78 Hz, 3H), 4.50 - 4.60 (m, 1H), 5.02 (d, J = 1.72 Hz, 1H), 5.22 - 5.41 (m, 2H), 6.75 (d, J = 9.19 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 9.01, 3.13 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.16 (d, J = 2.94 Hz, 1H); MS m/z 405.1 (M + H) + . Ejemplo 100 Metanosulfonato de 1-|3-[2-(4-isopropoxifenoxi)-1.3-tiazol-5-ill- 1.2.4-tiadiazol-5-illetilo Ejemplo 100A 2-(4-¡sopropoxifenoxi)-1,3-tiazole-5-carboxamida Se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas una mezcla del Ejemplo 40A (1.0 g, 0.0038 mol) en 10 mi de ácido clorhídrico concentrado. La suspensión se disolvió gradualmente en una solución color amarillo. Se agregó agua y la solución se agitó durante 2 horas. El filtrado se precipitó posteriormente y se secó en un horno de vacío durante 2 horas a una temperatura de 50°C para proporcionar 1.02 g del producto en la forma de un sólido color blanco (96% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.28 (d, J = 5.88 Hz, 6H), 4.54 - 4.70 (m, 1H), 6.96 - 7.05 (m, 2H), 7.24 -7.35 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), MS (ESI), M/Z: 279.0 (M + H) + . Ejemplo 100B 5-r2-(4-isopropoxifenox¡)-1.3-tiazol-5-¡n-1.3,4-oxatiazol-2-ona Una mezcla del Ejemplo 100A (1.89 g, 0.0066 mol) y cloruro de clorocarbonilsulfenilo (0.64 g, 0.01 mol) en tolueno, se calentó a reflujo durante 6 horas. El solvente se eliminó y el residuo se purificó sobre gel de sílice (acetato de etilo en hexano 5-30%) para proporcionar 2.05 g del producto en la forma de un sólido color crema (92% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.36 (d, J = 6.25 Hz, 6H), 4.46 - 4.63 (m, 1H), 6.89 - 6.98 (m, 2H), 7.14 - 7.24 (m, 2H), 7.80 (s, 1H). MS (ESI), M/Z: 369.0 (M + 32) + . Ejemplo 100C 1-(3-r2-(4-isopropoxifenoxi)-1.3-tiazol-5-¡n-1.2.4-t¡adiazol-5- illetanona Se calentó a reflujo durante la noche en un tubo de presión una mezcla del Ejemplo 100B (2.0 g, 0.0057. mol) y piruvonitrilo en exceso (2 mi) en xileno. El solvente se eliminó y el residuo se purificó sobre gel de sílice (acetato de etilo en hexano 5-30%) para proporcionar 1.74 g del producto en la forma de un sólido color amarillo claro (84% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.36 (d, J = 6.25 Hz, 6H), 2.77 (s, 3H), 4.46 - 4.61 (m, 1H), 6.89 - 6.99 (m, 2H), 7.18 - 7.25 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), MS (ESI), M/Z: 394.0 (M + 33) + . Ejemplo 100D 1-(3-[2-(4-isopropoxifenoxi)-1,3-tiazol-5-¡n-1,2,4-tiadiazol-5- illetanol A una solución del Ejemplo 100C (1.7.g, 0,0047. mol) en una mezcla de metanol y tetrahidrofurano (1:1), se le agregó borohidruro de sodio (0.36 g, 0.0094 mol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se eliminó y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se concentró y purificó sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano, 10-50%) para proporcionar 1.43 g del producto en la forma de un sólido color blanco (84% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.35 (d, J = 5.88 Hz, 6H), 1.70 (d, J = 6.62 Hz, 3H), 2.87 (s, 1H), 4.45 - 4.61 (m, 1H), 5.27 (q, J = 6.62 Hz, 1H), 6.87 -6.98 (m, 2H), 7.16 - 7.25 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), MS (ESI), M/Z: 364.0 (M + H) + . Ejemplo 100E Metanosulfonato de 1-f3-r2-(4-isopropoxifenoxi)-1.3-t¡azol-5-iH- 1.2.4-tiadiazol-5-ihetilo A una solución del Ejemplo 100D (1.36 g, 0.0037. mol), trietilamina (0.95 g, 0.0094 mol) y 4-(dimetilamino)piridina en diclorometano a una temperatura de 0°C se le agregó cloruro de metanosulfonilo (0.52 g, 0.0045 mol) en forma de gotas y la mezcla se agitó durante 2 horas a una temperatura ambiente. Se agregó más diclorometano y la capa orgánica se lavó con agua, posteriormente salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se concentró para proporcionar 1.8 g del producto en la forma de un aceite claro. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.36 (d, J = 6.25 Hz, 6H), 1.90 (d, J = 6.62 Hz, 3H), 3.15 (s, 3H), 4.45 - 4.61 (m, 1H), 6.10 (q, J = 6.86 Hz, 1H), 6.87 - 6.99 (m, 2H), 7.17 - 7.25 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), MS (ESI) m/z 442.0 (M + H) + . Ejemplo 101 N-(1-(3-r2-(4-isopropoxifenoxi)-1.3-tiazol-5-ill-1.2.4-tiadiazol-5- MletiDacetamida Ejemplo 101 A 2-(1-(3-r2-(4-isopropoxifenoxi)-1.3-tiazol-5-in-1.2.4-tiadiazol-5- il)etil)-1 AY-isoindole-1.3(2H) diona Se preparó el compuesto del título tal como se describe en el Ejemplo 2D, sustituyendo el Ejemplo 100D por el Ejemplo 2C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.35 (d, J = 5.88 Hz, 6H), 2.01 (d, J = 7.35 Hz, 3H), 4.44 - 4.61 (m, 1H), 5.91 (q, J = 1.35 Hz, 1H), 6.85 - 6.97 (m, 2H), 7.15 - 7.24 (m, 2H), 7.72 - 7.82 (m, 2H), 7.83 - 7.95 (m, 3H), MS (ESI), M/Z: 525.1 {M + 33) + . Ejemplo 101 B N-(1-(3-r2-(4-isopropoxifenoxi)-1.3-tiazol-5-ill-1.2.4-tiadiazol-5- il)etil)acetamida Se preparó el compuesto del título tal como se describe en el Ejemplo 1G, sustituyendo el Ejemplo 101A por el Ejemplo 1F. H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.36 (d, J = 5.88 Hz, 6H), 1.67 (d, J = 6.99 Hz, 3H), 2.43 (s, 3H), 4.46 - 4.60 (m, 1H), 5.44 -5.56 (m, 1H), 6.03 (s, 1H), 6.87 - 6.99 (m, 2H), 7.18.- 7.25 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), MS (ESI), M/Z: 405.0 (M + H) + .
Ejemplo 102 1-(3-í2-(4-isopropoxifenoxi)-1.3-tiazol-5-ill-1,2,4-tiadiazol-5- ¡Petilcarbamato de metilo Se preparó el compuesto del título tal como se describe en el Ejemplo 1G, sustituyendo Ejemplo 101A por el Ejemplo 1F, y sustituyendo cloroformato de metilo por anhídrido acético. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.36 (d, J = 6.25 Hz, 6H), 1.62 -1.71 (d, J = 6.99 Hz, 3H), 3.73 (s, 3H), 4.45 - 4.62 (m, 1H), 5.18.- 5.32 (m, 1H), 6.88 - 6.97 (m. 2H), 7.17 - 7.25 (m, 3H), 7.95 (s, 1H). MS (ESI), M/Z: 421.0 (M + H) + . Ejemplo 103 4-?(5-(5-? -(acetilamino^etill- .2.4-oxadiazol-3-ih-1.3-tiazol-2- il)oxi1-3-clorofenilcarbamato de fer-butilo Ejemplo 103A Éster rer-butílico de ácido (3-cloro-4-hidroxi-fenil)-carbámico Se preparó el compuesto del título (88%) sustituyendo clorhidrato de 4-amino-2-cloro-fenol por clorhidrato de 4-amino-3-cloro-fenol en la preparación del Ejemplo 52A. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d 9.12 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.15 (dd, J = 8.82, 2.57 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H). Ejemplo 103B 4-G(5-(5-? -(acetilamino)etill-l .2.4-oxadiazol-3-ill-1.3-tiazol-2- il)oxil-3-clorofenolcarbamato Se preparó el compuesto del título sustituyendo el Ejemplo 103A por A/-Boc-4-hidroxi-anilina en Ejemplo 67A y siguiendo los procedimientos experimentales de los Ejemplos 74A-74D. MS (ESI APCI) m/z 480.1 (M + H + ); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.76 (s, 1H), 8.72 (d, J = 6.99 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.73 -7.88 (m, 1H), 7.32 - 7.59 (m, 2H), 5.06 - 5.23 (m, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.41 - 1.56 (m, 12H). Ejemplo 104 N-M-(3-f2-r2-cloro-4-(isopropilamino)fenoxi1-1,3-tiazol-5-il)- 1.2.4-oxadiazol-5-il)etil1acetamida Ejemplo 104A /V-(1-(3-f2-(4-amino-2-clorofenox¡)- .3 -t i a zo I - 5 - i 11 - 1.2.4- oxadiazol-5-¡l}etil)acetamida Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 29F, sustituyendo el Ejemplo 103B por el Ejemplo 29E. MS (ESI APCI) m/z 380.4 (M + H + ); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.71 (d, J = 6.99 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 2.57. Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 8.82, 2.57.Hz, 1H), 5.09 - 5.21 (m, 1H), 1.87 (s, 3H), 1.49 (d, J = 6.99 Hz, 3H). Ejemplo 104B N-ri-(3-{2-r2-cloro-4-(isopropilamino)fenoxil-1,3-tiazol-5-il)- 1.2,4-oxadiazol-5-il)etillacetamida Se disolvió el Ejemplo 104A (50 mg, 0.1.3 mmol) en una solución de amortiguación (1.5 mi de una solución preparada mezclando 6 mi de ácido acético y 8.5 g de acetato de sodio en 250 mi en metanol). A esto se le agregó acetona (10 µ?, 0.1.3 mmol) y NaCNBH3 (16,3 mg, 0.26 mmol). La solución de reacción se agitó a una temperatura de 70°C durante 1, se enfrió, se filtró y purificó mediante HPLC de fase inversa (agua:acetonitrilo; gradiente de 5% a 90% acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título (43.0 mg, 0 10 mmol, 77%). MS (ESI APCI) m/z 4.22.1 (M + H + ). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.71 (d, J = 6.99 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.94 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 9.01, 2.76 Hz, 1H), 5.07 - 5.21 (m, 1H), 3.48 - 3.63 (m, 1H), 1.87 (s, 3H), 1.49 (d, J = 6.99 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 6.25 Hz, 6H). Ejemplo 105 N-(1-f3-(2-[2-cloro-4-f(ciclopropilmetil)amino1fenoxi}-1.3-tiazol- 5-il)-1,2,4-oxadiazol-5-M1etil}acetamida Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento que se describe en el Ejemplo 104B, sustituyendo ciclopropanocarboxaldehído por acetona. MS (ESI APCI) m/z 434.2 (M + H + ); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.71 (d, J = 6.99 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.31 (d, J = 9.19 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 2.57.HZ, 1H), 6.64 (dd, J = 9.01, 2.76 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.04 - 5.22 (m, 1H), 2.91 (d, J = 6.62 Hz, 2H), 1.87 (s, 3H), 1.49 (d, J = 7.35 Hz, 3H), 0.92 - 1.1.3 (m, 1H), 0,42 - 0.55 (m, 2H), 0.23 (q, .J = 4.66 Hz, 2H). Ejemplo 106 N-ri-(3-(2-f2-cloro-4-(isobutilamino)fenoxil-1.3-tiazol-5-il)- 1,2,4-oxadiazol-5-il)etil1acetamida Se preparó el compuesto del título utilizando el mismo el procedimiento que se describe en el Ejemplo 104B, sustituyendo isobutiraldehído por acetona. MS (ESI APCI) m/z 436.1 (M + H + ); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.71 (d, J = 6.99 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.30 (d, J = 9,19 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.57.HZ, 1H), 6.62 (dd, J = 8.82, 2.57.Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.97 - 5.29 (m, 1H), 2,85 (d, J = 6.99 Hz, 2H), 1.74 - 1.93 (m, 4H), 1.49 (d, J = 6.99 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.62 Hz, 6H). Ejemplo 107 N-f1-(3-r2-f4-(bencilamino)-2-clorofenoxil-1.3-tiazol-5-il)-1.2.4- oxadiazol-5-il)etiHacetam¡da Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento que se describe en el Ejemplo 104B, sustituyendo benzaldehído por acetona. MS (ESI APCI) m/z 470.3 (M + H + ); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d0) d 8.71 (d, J = 6.99 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.20 - 7.44 (m, 6H), 6.76 (d, J = 2.57.Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 9.01, 2.76 Hz, 1H), 5.06 - 5.22 (m, 1H), 4.31 (s, 2H), 1.87 (s, 3H), 1.49 (d, J = 6.99 Hz, 3H). Ejemplo 108 r(1-f3-f2-(4-¡sopropoxifenoxi)-1,3-tiazol-5-il1-1.2,4-oxadiazol-5- illetiPaminolacetato de metilo A una solución del Ejemplo 40D (100 mg, 0.22 mmol) en CH3CN (1.0 mi) se le agregó K2C03 (150 mg, 1.1 mmol) y acetato de bromometilo (20 µ?, 0.22 mmol). La solución de reacción se calentó a reflujo con agitación durante 2 horas, se enfrió, se diluyó con acetato de etilo y se vertió en agua. Los orgánicos se separaron, se secaron (Na2S04), se filtraron y concentró mediante evaporación giratoria. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (agua: acetonitrilo; gradiente de acetonitrilo de 5% a 90%) para proporcionar el compuesto del título (23 mg, 0.054 mmol, 24%) MS (ESI APCI) m/z 419.19 (M + H + ); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.01 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 9.19 Hz, 2H), 4.57 - 4.72 (m, 2H), 3.83 (bs, 2H), 3.66 (s, 3H), 1.57 (d, J = 6.99 Hz, 3H), 1.29 (d, J = 6.25 Hz, 6H). Ejemplo 109 N-(1-(3-í2-(4-isopropoxifenoxi)-1,3-tiazol-5-ill-4-metilisoxazol-5- il>etil)acetamida Ejemplo 109A 2-(1 -metilbutil-2-inil)-1 H-isoindole-1.3-(2H)-diona Se preparó el compuesto del título tal como se describe en el Ejemplo 15A, sustituyendo pent-3-in-2-ol por S-(-) propargil-2-ol. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.67 (d, J = 6.99 Hz, 3H), 1.82 (d, J = 2.21 Hz, 3H), 5.08 - 5.27 (m, 1H), 7.65 - 7.77 (m, 2H), 7.79 - 7,93 (m, 2H). MS (ESI), M/Z: 246.1 (M + 33) + Ejemplo 109B 2-(1-{3-r2-(4-isopropoxifenoxi)-1,3-tiazol-5-ill-4-metilisoxazol-5- il)etil)-1 H-isoindole-1 ,3(2H)-diona Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 1F, sustituyendo el Ejemplo 109A por el Ejemplo 1F-1. 1H RMN (300 MHz, CDCh) d ppm 1.35 (d, J = 5.88 Hz, 6H), 1.95 (d, J = 1.35 Hz, 3H), 2.14 (s, 3H), 4.43 - 4.60 (m, 1H), 5.70 (q, J = 1.35 Hz, 1H), 6.86 - 6.96 (m, 2H), 7.14 - 7.23 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.68 - 7.78 (m, 2H), 7.81- 7.90 (m, 2H). MS (ESI), M/Z: 490.0 (M + H) + . Ejemplo 109C /V-(1-(3-[2-(4-isopropoxifenoxi)-1.3-tiazol-5-iU-4-metilisoxazol-5- MletiPacetamida Se preparó el compuesto del título tal como se describe en el Ejemplo 1G, sustituyendo el Ejemplo 109B por el Ejemplo 1F. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.35 (d, J = 5.88 Hz, 6H), 1.53 (d, J = 6.99 Hz, 3H), 1.99 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 4.46 - 4.59 (m, 1H), 5,31- 5.43 (m, 1H), 5.88 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 6.86 - 6.98 (m, 2H), 7.17 - 7.25 (m, 2H), 7.55 (s, 1H). MS (ESI), M/Z: 402.1 (M + H) + . Ejemplo 110 N-(1 -(4-etil-3-r2-(4-isopropox¡fenoxi)-1 ,3-tiazol-5-illisoxazol-5- MletiDacetamida Ejemplo 110A 2-(1-Metil-pent-2-inil)-isoindole-1.3-diona Se preparó el compuesto del título tal como se describe en el Ejemplo 15A, sustituyendo hex-3-in-2-ol por S-(-)propargil-2-ol. 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.11 (t, J = 7.54 Hz, 3H), 1.67 (d, J = 6.99 Hz, 3H), 2.10 - 2.28 (m, 2H), 5.11-5.28 (m, 1H), 7.65 - 7.76 (m, 2H), 7.80 - 7.90 (m, 2H), MS (ESI), m/z: 260.0 (M + 33) + . Ejemplo 110B 2-(1-(4-Etil-3-(2-(4-isopropoxi-fenoxi)-tiazol-5-ill-isoxazol-5-ill-etil)-isoindole-1.3-diona v 2-(1-(5-etil-3-r2-(4-isopropoxi-fenoxi)- tiazol-5-ill-isoxazol-4-M}-e'til)-isoindole-1,3-diona A una solución del Ejemplo 1E (1.6 g, 0.005 mol) y Ejemplo 110A (1.3 g, 0.0055 mol) en tolueno se le agregó carbonato de potasio (1.95 g, 0.015 mol) y la reacción se calentó a reflujo durante 6 horas. La suspensión oscura se enfrió y se diluyó con metilenocloru ro y se filtró a través de Celita. Posteriormente el filtrado se concentró y el crudo se purificó sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano, 10-50%) para proporcionar 0.5 g de una mezcla de dos regioisómeros en la forma de sólido color café claro. MS (ESI), m/z: 504.2 (M + l)+. Ejemplo 110C N-(1-(4-etil-3-r2-(4-isopropoxi-fenoxi)-tiazol-5-in-isoxazol-5-ill- et¡l)-acetamida Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1G, sustituyendo el Ejemplo 110B por el Ejemplo 1F. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.17 (t, J = 7.54 Hz, 3H), 1.35 (d, J = 5.88 Hz, 6H), 1.53 (d, J = 6.99 Hz, 3H), 1.99 (s, 3H), 2.51- 2.75 (m, 2H), 4.45 -4.60 (m, 1H), 5.31- 5.46 (m, 1H), 5.94 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 6.88 - 6.97 (m, 2H), 7.16 - 7.25 (m, 2H), 7.55 (s, 1H). MS (ESI), m/z: 416-1 (M + H) + . Ejemplo 111 N-(1-{3-r2-(4-amino-3-cloro-fenoxi)-tiazol-5-¡n-f1.2,4loxadiazol- 5-¡l)-etil)-acetamida Se disolvió el Ejemplo 72A (1.64 g, 3.3 mmo!) en piridina (25 mi) y la solución se calentó a reflujo durante 3 horas. La reacción se concentró mediante evaporación giratoria y se diluyó con acetato de etilo. Los orgánicos se lavaron dos veces con ácido cítrico acuoso al 5% y los orgánicos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y concentraron mediante evaporación giratoria. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea (acetato de etilo: hexanos; gradiente de acetato de etilo de 5% a 100%) para proporcionar el compuesto del título (1.34 mg, 0.35 mmol, 11%): MS (ESI APCI) m/z 380.1 (M + H + ); H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.71 (d, J = 6.99 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.43 (d, J = 2.94 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.82, 2,94 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.09 - 5.21 (m, 1H), 1.87 (s, 3H), 1.49 (d, J = 6.99 Hz, 3H). Quedará entendido que la descripción detallada anterior y los ejemplos que lo acompañan, son meramente ilustrativos y no serán tomados como limitantes del alcance de la presente invención, el cual está definido únicamente por las reivindicaciones adjuntas y sus equivalentes. Se pueden realizar varios cambios y modificaciones, incluyendo pero sin limitarse a, los que se refieren a las estructuras químicas, sustituyentes, derivados, intermediarios, síntesis, formulaciones y/o métodos de uso de la presente invención, sin apartarse del espíritu y alcance de la misma.

Claims (5)

REIVINDICACIONES 1. compuesto de la fórumula (I) (I) o una sal, profármaco, sal de un profármaco o combinación farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde R1 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, cicloalquilo, alquilo y haloalquilo; Y es seleccionado del grupo que consiste en -(CR aR4b)m-, -C(O)-, -O-, -N(H)-, -N(alquil)- y -S-; en donde m es 1 , 2 ó 3; cada uno de R4a, R4t>, en cada surgimiento, es seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, y haloalquilo cuando m es 1, 2 ó 3; como alternativa, R4a y R4b junto con el átomo al cual están adheridos forman un anillo de cicloalquilo o heterociclo monocíclico en donde m es 1; Ar3 es un fenilo o heteroarilo monocíclico; en donde Ar3 es sustituido con 1, 2 ó 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, -CN, -N02, halógeno, -OR5, -0-N = CH(R2), -OC(0)R2, -OC(0)N(R3)(R5), -OC(0)OR2, -OS(0)2R5, -SR2, -S(0)R2, -S(0)2R5, -S(0)2OR5, -S(0)2N(R3)(R5), -C(0)R5, -C(0)N(R3)(R5), -C(0)OR5, -C(0)N(R3)(R5), -N(R3)(R5), -N(H)-N = CH(R2), - N(R3)C(0)R2, -N(R3)C(0)OR5l -N(R3)S(0)2R5, N(R3)C(0)N(R3)(R5), -N(R3)S(0)2N(R3)(R5), -R8, haloalquilo, cianoalquilo, nitroalquilo, hidroxialqu ilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, -alquilenil-OC(0)R2, -alquilenil-OC(0)N(R3)(R5), -alquilenil-OC(0)OR5, -alqu¡len¡l-OS(0)2R5, -alquilenil-SR2, -alquilenil-S(0)R2l -alquilenil-S(0)2R5l alquilenil-S(0)2OR5, -alquilenil-S(0)2N(R3)(R5), -alquilenil-C(0)R5, -alquilenil-C(0)N(R3)(R5), -alquilenil-C(0)OR5, alqu¡len¡l-C(0)N(R3)(R5), -alquilenil-N(R3)(R5), -alquilenil-N(R3)C(0)R3, -alquilenil-N(R3)C(0)OR5, -alquilenil- N(R3)S(0)2R5, -alquilenil-N(R3)C(0)N(R3)(Rs), -alquilenil-N(R3)S(0)2N(R3)(R5), y -alquilenil-Rs; R2, en cada surgimiento, es seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, haloalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, -R8, y -alquilenil-R8; R3, en cada surgimiento, es seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilalquilo, haloalquilo, y heteroarilalquilo; R5, en cada surgimiento, es seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, haloalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, -R8, y -alquilenil-R8; Ar-\ es seleccionado del grupo que consiste en fenilo y un heteroarilo monocíclico de cinco o seis miembros; Ar2 es un heteroarilo de monocíclico de cinco miembros, en donde cada Ar2 es no sustituido o sustituido independientemente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionado del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, halógeno, -CN, -N02, hidroxi, alcoxi, -NH2> -N(H)(alquil), -N(alquil)2) -C(0)OH, -C(0)Oalquilo, -C(0)H, -C(0)alquilo, y haloalquilo; Z es seleccionado del grupo que consiste en -OR9a, -alquilenil-OR9a, -NR6Rgb y -alquilenil-NR6R9b; R6, en cada surgimiento, es seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y haloalquilo; R9a, en cada surgimiento, es seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, haloalquilo, R8, -C(O)OR10, -S(O)2R10, -C(0)NR7R , -S(0)2NR7 n, -C(0)Rio, -alquilenil-OR10, -alquilenil-NR7R11, -alquilenil-N(R7)C(O)OR10, -alquilenil-N(R7)C(O)Ri0, -alquilenil-C(O)OR10, -alquilenil-S(0)2Rio. -alquilen¡l-S(0)2NR7R1 ·, , alquilenil-C(0)NR7R11 , -alquilenil-C(O)R 0, y -a I q u i I e n i I - R8 , Rgb, en cada surgimiento, es seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, R8l -C( = NH)NH2, -C(O)OR10, -S(O)2R10, -C(0)NR7R12, -C(0)ONH2) -S(0)2NR7R12, -C(O)R10, C(O)CH2C(O)R10, haloalquilo, -alquilenil-ORi0 -alquilenil-NR7R12, -alquilenil-N(R7)C(O)OR10, -alquilenil-N(R7)C(O)R10, -alquilenil-C(O)OR 0, -alquilenil-S(O)2Ri0, -alquilenil- S(0)2NR7Ri2, -alquilenil-C(0)NR7R12, -alqu¡lenil-C(O)Ri0 y -alquilenil-Rs, R7, en cada surgimiento, es seleccionado cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y haloalquilo; R10, en cada surgimiento, es seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, cianoalquilo, haloalquilo, -R8, y alquilenil-R8; Rn, en cada surgimiento, es seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, alcoxialquilo, cianoalquilo, haloalquilo, -R8, y - alquilo en y -alquilenil-R8; R 2, en cada surgimiento, es seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, -R8, alcoxialquilo, cianoalquilo, haloalquilo, -alquilenil-C(0)NH2, -alquilenil-C(0)N(H)(alquil), -alquilenil-C(0)N(alquil)2, -alquilenil-N(H)C(0)Oalquilo, alquilenil-N(alquil)C(0)Oalquilo, y -alquilenil-R8; y R8, en cada surgimiento, es seleccionado independientemente del grupo que consiste en arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo; y el fenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, porción de arilo del arilalquilo, y la porción de heteroarilo del heteroarilalquilo representados por Ar-?, R3 y R8, son sustituidos o no sustituidos cada uno independientemente con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, -CN, -N02, halógeno, etilenodioxi, metilenodioxi, oxo, -OR3, -OC(0)R3, -OC(0)OR3) -OS(0)2R3, -S(alquil), -S(0)alquilo, -S(0)2alquilo, -S(0)2OR3, -S(0)2NRaRb, -C(0)Ra, -C(0)NRaRb, -C(0)OR3, -C(0)NRaRb, -NRaRb, -NORa, -N(Rb)C(0)Ra, -N(Rb)C(0)OR3, -N(Rb)S(0)2Ra, -N(Rb)C(0)NRaRb, -N(Rb)S(0)2NRARb, haloalquilo, cianoalquilo, nitroalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, -alquilenil-OC(0)Ra, -alquilenil-OC(0)ORa, -alquilenil- OS(0)2alquilo, -alquilenil-S(alquil), -alquilenil-S(0)alquilo, alquilenil-S(0)2alquilo, -alquilenil-S(0)2ORa, -alquilenil-S(0)2NRaRb, -alquilenil-C(0)Ra, -alquilenil-C(0)NRaRbl alquilenil-C(0)ORa, -alquilenil-C(0)NRaRb, -alquilenil-NRaRb, -alquilenil-N(Rb)(C(0)Ra, -alquilenil-N(Rb)C(0)ORa, -alquilenil-N(Rb)S(0)2Ra, -alquilenil-N(Rb)C(0)NRaRb, y -alquilenil-N(Rb)S(0)2NRaRb; en donde Ra en cada surgimiento es seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo y haloalquilo, y Rb en cada surgimiento es seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo. 2. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, o una sal, profármaco, sal de un profármaco o combinación farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde Ar3 es seleccionado del grupo que consiste en y (a) (c) en donde A, B, C y D son -C(R)-; o 1 ó 2 de A, B, C y D son N y los otros son -C(R)-; en donde R es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, -CN, -N02, halógeno, hidroxi, alcoxi, -NH2, -N(H)(alquil), -N(alquil)2, -SH, -S(alquil), -S(0)2alquilo, -S(0)2OH, -S(0)2Oalquilo, -C(0)OH, C(0)Oalquilo, -C(0)H, haloalquilo, cianoalquilo, nitroalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, y haloalcoxialquilo; R3, en cada surgimiento, es seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilalquilo, haloalquilo, y heteroarilalquilo; R5, en cada surgimiento, es seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, haloalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, -R8, y -alquilenil-R8; y R8, en cada surgimiento, es seleccionado independientemente del grupo que consiste en arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo. 3. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 2, o una sal, profármaco, sal de un profármaco o una combinación farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R3 es hidrógeno y R5 en cada surgimiento es seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo, -R8 y -alquilenil-R8 en donde Re es seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclo y arilo. 4. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 3, o una sal, profármaco, sal de un profármaco o una combinación farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque, A, B, C y D son -C(R)- o uno de A, B, C y D es N y los otros son -C(R)-. 5. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 2, o una sal, profármaco, sal de un profármaco o una combinación farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde Ar3 es y Y es -O- 6. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 2, o una sal, profármaco, sal de un profármaco o una combinación farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque Ar3 es (a) Y es -O-; y Ar, es tiazolilo no sustituido o sustituido. 7. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 2, o una sal, profármaco, sal de un profármaco o una combinación farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque Ar3 es A, B, C y D son -C(R)-; o uno de A, B, C y D es N y los otros son -C(R)-; en donde R es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, -I, -Br, -Cl, y -F; Ar! es seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridinilo, tienilo, furanilo, tiazolilo, y 1 ,3,4-tiadiazolilo; cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido independientemente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -I, -Br, -Cl, y -F; Ar2 es seleccionado del grupo que consiste en tienilo, tiazolilo, isoxazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, y 1 ,2,4-oxadiazolilo; cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido independientemente con un d-C6 alquilo; es seleccionado del grupo que consiste en Ci-C6 alquilo y haloalquilo; Z es seleccionado del grupo que consiste en -OR9a y - NR6R9t>; en donde R9a es alquil), R6 es hidrógeno, y Rgb es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, -C(0)NH2, -C(0)N(H)(Ci-C6 alquil), -C(0)0(Ci-Ce alquil), -SÍOJaíCT-Ce alquil), - CH2-C(0)0(Ci-C6 alquil), y -C(O)R10 en donde R10 es Ci-C6 alquilo o Ci-Ce cicloalquilo no sustituido; Y es -O-; y R5 es seleccionado del grupo que consiste en ?!-06 alquilo, -R8, y -(Ci-C6 alquenilo)-R8; en donde R8 en cada surgimiento es un anillo no sustituido seleccionado del grupo que consiste en fenilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo. 8. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 2, o una sal, profármaco, sal de un profármaco o una combinación farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque Ar3 es A, B, C y D son -C(R)-, o uno de A, B, C y D es N y los otros son -C(R)-; en donde R es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, -I, -Br, -Cl, y -F; ?G? es seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridinilo, tienilo, furanilo, tiazolilo, y 1 ,3,4-tiadiazolilo; cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido independientemente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -I, -Br, -Cl, y -F; Ar2 es seleccionado del grupo que consiste en tienilo, tiazolilo, isoxazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, y 1 ,2,4-oxadiazolilo; cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido independientemente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en metilo y etilo; F es seleccionado del grupo que consiste en metilo y trifluorometilo; Z es seleccionado del grupo que consiste en -OR9a y - NReRgbi en donde R9a es -S(0)2(metil), R6 es hidrógeno, y R9b, es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, C(0)NH2, -C(0)N(H)(metil), -C(0)0(metil), -S(0)2(metil), -CH2-C(0)0(metil), y -C(O)Ri0 en donde R 0 es metilo, etilo, isopropilo o ciclopropilo no sustituido; Y es -O-; y R5 es seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo, isopropilo, 2-metilpropilo, -R8, y -CH2-R8; en donde R8 en cada surgimiento es un anillo no sustituido seleccionado del grupo que consiste en fenilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo. 9. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 5, seleccionado del grupo que consiste en N-(1-{3-[2-(4-isopropoxifenoxi)-1,3-tiazol-5-il]isoxazol-5- il}etil)acetamida; N-(1 -{5-[2-(4-fenoxifenoxi)-1 ,3-tiazol-5-il]tien-2-il}etil)urea; N-(1-{5-[2-(4-isopropoxifenoxi)-1,3-tiazol-5-il]tien-2-il}etil)acetamida; N-{1 -[2'-(4-isopropoxifenoxi)-2,5'-bi-1 ,3-tiazol-5-il]etil}acetamida; N-(2,2,2-trifluoro-1 -{5-[2-(4-¡sopropoxifenox¡)-1 ,3-tiazol-5-il]tien-2-il}etil)uTea; N-(1-{3-[2-(4-isopropoxifenoxi)-1,3-tiazol-5-il]isoxazol-5-il}etil)propanamida; N-(1-{3-[2-(4-isopropoxifenoxi)-1,3-tiazol-5-il]isoxazol-5-il}etil)urea; N-(1-{3-[2-(4-isopropoxifenoxi)-1,3-tiazol-5-il]isoxazol-5-il}etil)-N'-metilurea; N-(1-{3-[2-(2-cloro-4-isobutoxifenoxi)-1,3-tiazol-5-il]isoxazol-5-il}etil)ciclopropanocarboxamida; N-(1 -{3-[2-(2-cloro-4-isobutoxifenoxi)-1 ,3-tiazol-5-il]isoxazol-5-il}etil)-2-metilpropanamida; N-(1 -{3-[2-(2-cloro-4-isobutoxifenoxi)-1 ,3-tiazol-5-il]isoxazol-5- il}etil)acetamida; N-(1 -{3-[2-(2-cloro-4-isobuloxifenoxi)-1 ,3-tiazol-5-il]isoxazol-5-il}etil)propanamida; 1-{3-[2-(2-cloro-4-isobutoxifenoxi)-1,3-tiazol-5-il]isoxazol-5-¡l]etilcarbamato de metilo; N-(1 -{3-[2-(2-cloro-4-isobutoxifenox¡)-1 ,3-tiazol-5- il]isoxazol-5-il}etil)-N'-metilurea; N-((1 R)-1 -{3-[2-(4-¡sopropoxifenoxi)-1 ,3-tiazol-5-il]isoxazol-5- il}etil)acetamida; N-((1 S)-1 -{3-[2-(4-¡sopropoxifenox¡)-1 ,3-tiazol-5-il]isoxazol-5-il}etil)acetamida; N-(1-{3-[4-(4-isopropoxifenoxi)fenil]isoxazol-5-il}etil)acetamida; N-(1-{3-[2-(2-cloro-4-metoxifenoxi)-1,3-tiazol-5-il]isoxazol-5-il}etil)acetamida; 1-{3-[2-(2-cloro-4-metoxifenoxi)-1,3-tiazol-5-il]isoxazol-5-il]etilcarbamato de metilo; N-(1-{3-[2-(2-cloro-4-metoxifenoxi)-1,3-tiazol-5-il]isoxazol-5-il}etil)-2-metilpropanamida; N-(1-{3-[2-(2-cloro-4-metoxifenoxi)-1,3-tiazol-5-il]isoxazol-5-il}etil)ciclopropanocarboxamida; 1-{3-[4-(4-isopropoxifenoxi)fenil]isoxazol-5-il}etilcarbamato de metilo; N-(1-{3-[4-(4-isopropoxifenoxi)fenil]isoxazol-5-il}etil)urea; N-(1-{5-[5-(4-isopropoxifenoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il]tien-2-il}etil)acetamida; N-(1-{3-[2-(2-cloro-4-isopropoxifenoxi)-1,3-tiazol-5-il]isoxazol-5-il}etil)acetamida; 1-{3-[2-(2-cloro-4-isopropoxifenoxi)-1,3-tiazol-5-il]isoxazol-5-il]et¡lcarbamato de metilo; N-(1 -{3-[2-(2-cloro-4-isopropoxifenoxi)-1 ,3-tiazol-5- il]isoxazol-5-M}etil)-2-metilpropanamida; N-(1-{3-[2-(2-cloro-4-isopropoxifenoxi)-1,3-tiazol-5-il]isoxazol-5-il}etiljciclopropanocarboxamida; N-[1-(3-{2-[2-cloro-4-(ciclopropilmetoxi)fenoxi]-1,3-tiazol-5-il}isoxazol-5-il)etil]acetamida; 1-(3-{2-[2-cloro-4-(ciclopropilmetoxi)fenoxi]-1,3-tiazol-5-il}isoxazol-5-il)etilcarbamato de metilo; N-[1-(3-{2-[2-cloro-4-(ciclopropilmetoxi)fenoxi]-1,3-tiazol-5-il}isoxazol-5-il)etil]-N'-metilurea; N-(1-{5-[5-(4-isopropoxifenoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il]tien-2-il}etil)-N'-metilurea; N-(1-{3-[2-(2-cloro-4-isopropoxifenoxi)-1,3-tiazol-5-il]isoxazol-5-il}etil)urea; N-(1-{3-[2-(2-cloro-4-isopropoxifenoxi)-1,3-tiazol-5-il]isoxazol-5-il}etil)-N'-metilurea; N-[1-(3-{2-[2-cloro-4-(tetrahidrofuran-3-ilmetoxi)fenoxi]-1,3-tiazol-5-il}isoxazol-5-il)etil]acetamida; N-[1 -(3-{2-[2-cloro-4-(tetrahidrofuran-3-iloxi)fenoxi]-1 ,3-tiazol-5-il}isoxazo]-5-il)etil]acetamida; N-(1-{3-[2-(2-cloro-4-etoxifenoxi)-1 ,3-tiazol-5-il]isoxazol-5-il}etil)acetamida; N-(1 -{3-[2-(4-isopropoxifenoxi)-1 , 3-ti azol-5-i I]- 1 ,2,4-oxadiazol-5-il}etil)acetamida; N-(1-{3-[5-(4-isopropoxifenoxi)tien-2-il]isoxazol-5-il}etil)acelamida; N-(1-{3-[5-(4-isopropoxifenoxi)-2-furil]isoxazol-5-il}etil)acetamida; N-(1-{3-[5-(4-isopropoxifenoxi)-2-furil]isoxazol-5-il}etil)-N'-metilurea; N-[1 -(3-{2-[2-cloro-4-(ciclohexiloxi)fenoxi]-1 ,3-tiazol-5-il}isoxazol-5-il)etil]acetamida; N-[1-(3-{2-[2-cloro-4-(ciclopentiloxi)fenoxi]-1,3-tiazol-5-il}isoxazol-5-il)etil]acetamida; N-[1 -{3-{2-[2-cloro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-Moxi)fenoxi]-1,3-tiazol-5-il}isoxazol-5-il)etil]acetamida; N-[1 - (3-{2-[4-(ciclopropilmetoxi)fenoxi]-1 ,3-tiazol-5-il}isoxazol-5-il)etil]acetamida; 1-(3-{2-[4-(ciclopropilmetoxi)fenoxi]-1,3-tiazol-5-il}isoxazol-5-il)etilcarbamato de metilo; N-[1-(3-{2-[4-(ciclopropilmetoxi)fenoxi]-1,3-tiazol-5-il} isoxazol-5-il)etil]nrea; N-[1-(3- {2-[4-(ciclopropilmetoxi)fenoxi]-1,3-tiazol-5-il} isoxazol-5-il)etil]-N'-metilurea; N-[1 -(3-{2-[4-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)fenoxi]-1 ,3-tiazol-5-il}isoxazol-5-il)etil]acetamida; N-[1 -(3-{2-[4-(tetrahidrofuran-3-iloxi)fenoxi]-1 ,3-tiazol-5-il}isoxazol-5-il)etil]acetamida; N-[1-(3-{2-[4-(ciclohexiloxi)fenoxi]-1,3-tiazol-5-il}isoxazol-5-il)etil]acetamida; N-[1-(3-{2-[4-(ciclopentiloxi)fenoxi]-1,3-tiazol-5-il}isoxazol- 5-il)etil]acetamida; N-(1-{3-[4-cloro-2-(4-isopropoxifenoxi)-1,3-tiazol-5-il]isoxazol-5-il}etil)acetamida; N-(1-{3-[4-cloro-2-(4-isopropoxifenoxi)-1,3-tiazol-5-il]isoxazol-5-il}etil)-N'-metilurea; 1-{3-[4-cloro-2-(4-isopropoxifenoxi)-1,3-tiazol-5-il]isoxazol-5-il}etilcarbamato de metilo; N-(1-{3-[4-cloro-2-(4-isopropoxifenoxi)-1,3-tiazol-5-il]isoxazol-5-il}etil)urea; 1-{3-[2-(4-isopropoxifenoxi)-1,3-tiazol-5-il]-1,2,4-oxadiazol-5-il]etilcarbamato de metilo; N-(1 -{3-[2-(4-isopropoxifenoxi)-1 , 3-ti azol-5-i I]- 1 ,2,4-oxadiazol-5-il}etil)-N'-metilurea; N-(1-{3-[2-(4-isopropoxifenoxi)-1 ,3-tiazol-5-il]-1 ,2,4-oxadiazol-5-il}etil)urea; N-[1-(3-{2-[(6-isopropoxipiridin-3-il)oxi]-1,3-tiazol-5-il}isoxazol-5-il)etil]acetamida; N-[1-(3-{4-[(5-isopropoxipiridin-2-il)oxi]fenil}isoxazol-5 il)etil]acetamida; N-(1-{3-[6-(4-isopropoxifenoxi)piridin-3-il]isoxazol-5-ii}etil)acetamida; 1 -{3-[2-(4-isopropoxifenoxi)-1 , 3 - 1 i azo I -5 - i I ] - 1 ,2,4-oxadiazol-5-il}etanamina; N-(1 -{3-[2-(4-isopropoxifenoxi)-1 ,3-tiazol-5-il]-1 ,2,4-oxadiazol-5-il}etil)ciclopropanocarboxamida; N-(1 -{3-[2-(4-¡sopropoxifenoxi)-1 ,3-tiazol-5-il]-1 ,2,4-oxadiazol-5-il}etil)metanosulfonamida; N-(1 -{3-[2-(4-isopropoxifenoxi)-1 , 3-ti azo I -5- i I]- 1 ,2,4-oxadiazol-5-il}etil)-2-metilpropanamida; N-[1 -(3-{2-[(6-isopropoxipiridin-3-il)oxi]-1 , 3-tiazol-5-il}- 1,2,4-oxadiazol-5-il)etil]acetamida; N-[1-(3-{6-[(6-isopropoxipiridin-3-il)oxi]piridin-3-il}isoxazol-5-il)etil]acetamida; N-[1-(3-{6-[(6-isopropoxipiridin-3-il)oxi]piridin-3-il}isoxazol-5-il)etil]urea; N-[1-(3-{6-[(6-isopropoxipiridin-3-il)oxi]piridin-3-il}isoxazol-5-il)etil]-N'-metilurea; 1-(3-{6-[(6-isopropoxipiridin-3-il)oxi]piridin-3-il}isoxazol-5-il)et¡lcarbamato de metilo; 1 -{3-{2-[(6-isopropoxipiridin-3-il)oxi]-1 , 3-ti azol-5-i I }- 1 ,2,4-oxadiazol-5-il)etilcarbamato de metilo; N-[1-(3-{2-[(6-isopropoxipiridin-3-il)oxi]-1,3-tiazol-5-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil]urea; N-[1 -(3-{2-[(6-isopropoxipiridin-3-il)oxi]-1 , 3-t i a zo I - 5- i I }- ,2,4-oxadiazol-5-il)etil]-N'-metilurea; Metanosulfonato de 1 -{3-[2-(4-isopropoxifenoxi )- 1 , 3-tiazol-5-il]- ,2,4-tiadiazol-5-il}etilo; N-(1-{3-[2-(4-isopropoxifenoxi)-1 ,3-tiazol-5-il]-1 ,2,4-tiadiazol-5-il}etil)acetamida;
1 -{3-[
2-(4-isopropoxifenoxi)-1 ,
3 -t i a zo I - 5 - i I ] - 1 ,2,
4-tiadiazol-
5-¡l}et¡lcarbamato de metilo; [(1-{3-[2-(4-isopropoxifenoxi)-1 , 3 -t i azo I - 5- i I ] - 1 ,2,4-oxadiazol-5-il}etil)amino]acetato de metilo; N-(1-{3-[2-(4-isopropoxifenoxi)-1 , 3-t i a zo I - 5 - i I] -4 -metilisoxazol-5- il}etil)acetamida; y N-(1-{4-etil-3-[2-(4-isopropoxifenoxi)-1,3-tiazol-5-il]isoxazol-5- il}etil)acetamida; o una sal, profármaco, sal de un profármaco o una combinación farmacéuticamente aceptable de los mismos. 10. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 2, o una sal, profármaco, sal de un profármaco o una combinación farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque Ar3 es seleccionado del grupo de la fórmula que consiste en (b) y (c) Y es -O-. 11. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 2, o una sal, profármaco, sal de un profármaco o una combinación farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque Ar3 es seleccionado del grupo de la fórmula que consiste en (b) y Y es - O- ; y An es tiazolilo no sustituido o sustituido. 12. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 2, o una sal, profármaco, sal de un profármaco o una combinación farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Ar3 es y A, B, C y D son -C(R)-, o uno de A, B, C y D es N y los otros son -C(R)-; en donde R es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, -I, -Br, -Cl, y -F; An es seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridinilo, tienilo, furanilo, tiazolilo, y 1 ,3,4-tiadiazolilo; cada uno de los cuales es independientemente no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionados del grupo que consiste en -I, -Br, -Cl, y -F; Ar2 es seleccionado del grupo que consiste en tienilo, tiazolilo, isoxazolilo, 1,2,4- tiadiazolilo, y 1 ,2,4-oxadiazolilo; cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido independientemente con un C^-Ce alquilo; F?! es seleccionado del grupo que consiste en Ci-C6 alquilo y haloalquilo, Z es seleccionado del grupo que consiste en -OR9a y -NR6R9b; en donde R9a, es -SÍO íd-Ce alquil), R6 es hidrógeno, y R9b es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, -C(0)NH2, -C(0)N(H)(Ci-Ce alquil), -C(0)0(d-C6 alquil), -SÍOJzíd-Ce alquil), - CH2-C(0)0(Ci-C6 alquil), y -C(O)R10 en donde R10 es ?t-?ß alquilo o C -Ce cicloalquilo no sustituido; Y es -O-; R3 es hidrógeno; y R5 en cada surgimiento es seleccionado independientemente del grupo que consiste de C^Cg alquilo, - Re. y -(Ci-C6 alquilenil)-R8; en donde R8 en cada surgimiento es un anillo no sustituido seleccionado del grupo que consiste en fenilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo, tetrahidrofuranol y tetrahidropiranilo. 13. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 2, o una sal, profármaco, sal de un profármaco o una combinación farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque Ar3 es seleccionado del grupo de la fórmula que consiste en y (c) A, B, C y D son -C(R)-, o uno de A, B, C y D es N y los otros son -C(R)-; en donde R es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, -I, -Br, -Cl, y -F; Ari es seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridinilo, tienilo, furanilo, tiazolilo, y 1 ,3,4-tiadiazolilo; cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido independientemente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -I, -Br, -Cl, y -F; Ar2 es seleccionado del grupo que consiste en tienilo, tiazolilo, isoxazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, y 1 ,2,4-oxadiazolilo; cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido independientemente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en metilo y etilo; R-i es seleccionado del grupo que consiste en metilo y trifluorometilo; Z es seleccionado del grupo que consiste en -OR9a y NR6R9b, en donde R9a es -S(0)2(metil), R6 es hidrógeno, y R9b es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, -C(0)NH2, -C(0)N(H)(metil), -C(0)0(metil), -S(0)2(metil), -CH2-C(0)0(metil), y -C(O)Ri0 en donde R10 es metilo, etilo, isopropilo o ciclopropilo no sustituido; Y es -O-; R3 es hidrógeno; y R5 en cada surgimiento es seleccionado independientemente del grupo que consiste en metilo, etilo, isopropilo, 2-metilpropilo, fer-butilo, -R8, y -CH2-Re; en donde R8 en cada surgimiento es un anillo no sustituido seleccionado del grupo que consiste en fenilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo. 14. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 10, seleccionado del grupo que consiste en N-[1-(3-{2-[4-(isopropilamino)fenoxi]-1,3-tiazol-5-il}isoxazol-5-il)etil]acetamida; N-{1-[3-(2-{4-[(ciclopropilmetil)amino]fenoxi}-1,3-tiazol-5-il)isoxazol-5-il]etil}acetamida; N-[1-(3-{2-[4-(isobutilamino)fenoxi]-1,3-tiazol-5-il}isoxazol-5-il)etil]acetamida; N-(1-[3-(2-{3-cloro-4-[(ciclopropilmetil)amino]fenoxi}-1,3-tiazol-5-il)isoxazol-5-il]etil}acetamida; 4-[(5-{5-[1 -(acetilamino)etil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-il}-1 ,3-tiazol-2-il)oxi]fenilcarbamato de fer-butilo; N-[1-(3-{2-[4-(isobutilamino)fenoxi]4,3-tiazol-5-il}-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)etil]acetamida; 4-[(5-{5-[1-(acetilamino)etil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-il}-1 ,3-tiazol-2-il)oxi]-2-clorofenilcarbamato de fer-butilo; N-{1 - [3-(2-{3-cloro-4-[(ciclopropilmetil)amino]fenoxi}-1 ,3- tiazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]etil}acetamida; N-[1-(3-{2-[3-cloro-4-(isobutilamino)fenoxi]-1,3-tiazol-5-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil]acetamida; N-[1-(3-{2-[3-cloro-4-(isopropilamino)fenoxi]-1,3-tiazol-5-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil]acetamida; N-[1 -(3-{2-[4-(isopropilamino)fenoxi]-1 , 3-tiazol -5-i I}- 1 ,2,4-oxadiazol-5-il)etil]acetamida; 4-[(5-{5-[1 -(acetilamino)etil]-1 ,234-oxadiazol-3-il}-1 ,3-tiazol-2-il)oxi]-3-clorofenilcarbamato de fer-butilo; N-[1-(3-{2-[2-cloro-4-(isopropilamino)fenoxi]-1,3-tiazol-5-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil]acetamida; N-{1-[3-(2-{2-cloro-4-[(ciclopropilmetil)amino]fenoxi}-1,3-tiazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]etil}acetamida; N-[1 -(3-{2-[2-cloro-4-(isobut¡ lamino )fenoxi]-1 , 3-tiazo l-5-i I }-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)etil]acetamida; y N-[1 - (3-{2-[4-(bencilamino)-2-clorofenoxi]-1 , 3-tiazol-5-il}-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)etil]acelamida; o una sal, profármaco, sal de un profármaco o una combinación farmacéuticamente aceptable de los mismos. 15. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, o una sal, profármaco, sal de un profármaco o una combinación farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Ar3 es seleccionado del grupo de la fórmula que consiste en A, B, C y D son -C(R)-; o 1 ó 2 de A, B, C y D son N y los otros son -C(R)- en donde R es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, -CN, -N02, halógeno, hidroxi, alcoxi, -NH2, -N(H)(alquil), -N(alquil)2, -SH, -S(alquil), - S(0)2alquilo, -S(0)2OH, -S(0)2Oalquil, -C(0)OH, -C(0)Oalquilo, -C(0)H, haloalquilo, cianoalquilo, nitroalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, y haloalcoxialquilo; R3, en cada surgimiento, es seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilalquilo, haloalquilo, y heteroarilalquilo; y R5, en cada surgimiento, es seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, haloalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, - R8, y -alquilenil-R8; y Rs, en cada surgimiento, es seleccionado independientemente del grupo que consiste en arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo. 16. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 15, o una sal, profármaco, sal de un profármaco o una combinación farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Ar3 es y Y es -O-. 17. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 15, o una sal, profármaco, sal de un profármaco o una combinación farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Ar3 es A, B, C y D son -C(R)-, o uno de A, B, C y D es N y los otros son -C(R)-; en donde R es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, -I, -Br, -Cl, y -F; Art es seleccionados del grupo que consiste en fenilo, piridinilo, tienilo, furanilo, tiazolilo, y 1 ,3,4-tiadiazolilo; cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido independientemente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -I, -Br, -Cl, y -F; Ar2 es seleccionado del grupo que consiste en tienilo tiazolilo, isoxazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, y 1 ,2,4-oxadiazolilo; cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido independientemente con un C1-C6 alquilo; es seleccionado del grupo que consiste en alquilo y haloalquilo; Z es seleccionado del grupo que consiste en -ORga y -NR6R9t>; en donde R9a es -S(0)2(Ci-C6 alquil), R6 es hidrógeno, y R9b es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, -C(0)NH2, -C(0)N(H)(Ci-Ce alquil), -C(0)0(d-C6 alquil), -8(0)3(0,-06 alquil), -0?2-0(?)?(01-06 alquil), y -C(O)Ri0 en donde R10 es Ci-C6 alquilo o d-C6 cicloalquilo no sustituido; Y es -O-; y R5 es seleccionado del grupo que consiste en ?,-?ß alquilo, -R8, y -(Ci-C6 alquenilo)-R8; en donde R8 en cada surgimiento es un anillo no sustituido seleccionado del grupo que consiste en fenilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidrofuraniio y tetrahidropiranilo. 18. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 15, o una sal, profármaco, sal de un profármaco o combinación farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Ar3 es (d) A, B, C y D son -C(R)-, o uno de A, B, C y D es N y los otros son -C(R)-; en donde R es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, -I, .Br, -Cl, y -F; An es seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridinilo, tienilo, furanilo, tiazolito, y 1 ,3,4-tiadiazolilo; cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido independientemente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -I, -Br, -Cl, y -F; Ar2 es seleccionado del grupo que consiste en tienilo, tiazolilo, isoxazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, y 1 ,2,4-oxadiazolilo; cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido independientemente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en metilo y etilo; Ri es seleccionado del grupo que consiste en metilo y trifluorometilo; Z es seleccionado del grupo que consiste en -OR9a y - NR6R9t>; en donde Rga es -S(0)2(metil), R6 es hidrógeno, y R9b es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, C(0)NH2, -C(0)N(H)(metil), -C(0)0(metil), -S(0)2(metil), -CH2-C(0)0(metil), y -C(O)R10 en donde R10 es metilo, etilo, isopropilo o ciclopropilo no sustituido; Y es -O-, y R5 es seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo, isopropilo, 2-metilpropilo, -R8, y -CH2-R8; en donde R8 en cada surgimiento es un anillo no sustituido seleccionado del grupo que consiste en fenilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo. 19. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 16, seleccionado del grupo que consiste en N-[1-(3-{2-[3-(ciclopropilmetoxi)fenoxi]-1,3-t¡azol-5-il}isoxazol-5-il)etil]acetamida¡ 1-(3-{2-[3-(ciclopropilmetoxi)fenoxi]-1,3-tiazol-5-il}isoxazol-5-il)etilcarbamato de metilo; N-[1-(3-{2-[3-(ciclopropilmetoxi)fenoxi]-1.3-tiazol-5-il}isoxazol-5-il)etil]-N'-metilurea; N-[1 -(3-{2-[3-(ciclopropilmetoxi)fenoxi]-1 ,3-tiazol-5-il}isoxazol-5-il)etil]urea; N-(1-{3-[2-(3-isopropoxifenoxi)-1,3-tiazol-5-il]isoxazol-5-il}etil)acetamida; 1-{3-[2-(3-isopropoxifenoxi)-1,3-tiazol-5-il]isoxazol-5-il]etilcarbamato de metilo; N-(1-{3-[2-(3-isopropoxifenoxi)-1,3-tiazol-5-il]isoxazol-5-il}etil)-N'-metilurea; y N-(1-{3-[2-(3-isopropoxifenoxi)-1,3-tiazol-5-il]isoxazol-5-il}etil)urea; o una sal, profármaco, sal de un profármaco o una combinación farmacéuticamente aceptable de los mismos. 20. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 15, o una sal, profármaco, sal de un profármaco o una combinación farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque Ar3 es seleccionado del grupo de la fórmula que consiste en (e) (0 Y es -O-. 21. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 15, o una sal, profármaco, sal de un profármaco o una combinación farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque Ar3 es seleccionado del grupo de la fórmula que consiste en (e) (0 A, B, C y D son -C(R)-, o uno de A, B, C y D es N y los otros son -C(R)-; en donde R es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, -I, -Br, -Cl, y -F; An es seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridinilo, tienilo, furanilo, tiazolilo, y 1 ,3,4-tiadiazolilo; cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido independientemente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -I, -Br, -Cl, y -F; Ar2 es seleccionado del grupo que consiste en tienilo, tiazolilo, isoxazolilo, 1 , 2 ,4-ti ad i azol i I o , y 1 ,2,4-oxadiazolilo; cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido independientemente con un d-C6 alquilo; Ri es seleccionado del grupo que consiste en Ci-C6 alquilo y haloalquilo; Z es seleccionado del grupo que consiste en -ORga y -NR6Rgb; en donde R9a es -S(0)2(C1-C6 alquil), R6 es hidrógeno, y R9b es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, -C(0)NH2, -C(0)N(H)(Ci-Ce alquil), -C(0)0(C-C6 alquil), -S(0)2(C1-C6 alquil), -CH2-C(0)0(C1-C6 alquil), y -C(O)R10 en donde Río es d-C6 alquilo o Ci.C6 cicloalquilo no sustituido; Y es -O-; R3 es hidrógeno; y R5 en cada surgimiento es seleccionado independientemente del grupo que consiste en C1-C9 alquilo, -Re, y -(Ci-C6 alquilenil)-R8; en donde R8 en cada surgimiento es un anillo no sustituido seleccionado del grupo que consiste en fenilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo. 22. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 15, o una sal, profármaco, sal de un profármaco o una combinación farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque Ar3 es seleccionado del grupo de la fórmula que consiste en (e) (0 A, B, C y D son -C(R)-, o uno de A, B, C y D es N y los otros son -C(R)-; en donde R es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, -I, -Br, -Cl, y -F; Ar-? es seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridinilo, tienilo, furanilo, tiazolilo, y 1 ,3,4-tiadiazolilo; cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido independientemente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -I, -Br, -Cl, y -F; Ar2 es seleccionado del grupo que consiste en tienilo, tiazolilo, isoxazolilo, ,2,4-tiadiazolilo, y 1 ,2,4-oxadiazolilo; cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido independientemente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en metilo y etilo; Ri es seleccionado del grupo que consiste en metilo y trifluorometilo; Z es seleccionado del grupo que consiste en -OR9a y -NR6Rc)b; en donde Rga es -S(0)2(rnetil), R6 es hidrógeno, y R9b es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, -C(0)NH2, -C(0)N(H)(metil), -C(0)0(metil), -S(0)2(metil), -CH2-C(0)0(metil), y -C(O)R 0 en donde R10 es metilo, etilo, isopropilo o ciclopropilo no sustituido; Y es -O-; R3 es hidrógeno; y R5 es en cada surgimiento es seleccionado independientemente del grupo que consiste en metilo, etilo, isopropilo, 2-metilpropilo, rer-butilo, -R8, y -CH2-R8; en donde R8 en cada surgimiento es un anillo no sustituido seleccionado del grupo que consiste en fenilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo. 23. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 20, seleccionado del grupo que consiste en N-[1-(3-{2-[3-(isobutilamino)fenoxi]-1,3-tiazol-5-il}isoxazol-5-il)etil]acetamida; N-{1-[3-(2-{3-[(ciclopropilmetil)amino]fenoxi}-1,3-tiazol-5-il)isoxazol-5- il]etil}acetamida; N-[1 - (3-{2-[3-(isopropi lamino )fenoxi]-1 ,3-tiazol-5-il}isoxazol-5-il)etil]acetamida; N-{1 -(3-{2-[3-(isopropilamino)fenoxi]-1 , 3-tiazol-5-il}- 1 ,2,4-oxadiazol-5-il)etil]acetamida; N-{1-[3-(2-{3-[(ciclopropilmetil)amino]fenoxi}-1,3-tiazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]etil}acetamida; y N-[1-(3-{2-[3-(isobutilamino)fenoxi]-1 ,3-tiazol-5-il}-1 ,2,4- oxad¡azol-5-il)etil]acetam¡da; o una sal, profármaco, sal de un profármaco o una combinación farmacéuticamente aceptable de los mismos 24. Un método para inhibir ACC, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto tal como se describe en la reivindicación 1. 25. Un método para inhibir ACC-1, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto tal como se describe en la reivindicación 1. 26. Un método para inhibir ACC-2, caro, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto tal como se describe en la reivindicación 1. 27. Un método para tratar síndrome metabólico, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto tal como se describe en la reivindicación 1. 28. Un método para tratar diabetes tipo II, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto tal como se describe en la reivindicación 1. 29 Un método para tratar obesidad, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto tal como se describe en la reivindicación 1. 30. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 en combinación con un transportador farmacéuticamente aceptable.
MXMX/A/2008/010467A 2006-02-15 2008-08-14 Inhibidores de carboxilasa acetil-coa (acc) novedosos y su uso en diabetes, obesidad y sindrome metabolico MX2008010467A (es)

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