MX2008008834A - Aril-isoxazol-4-il-imidazo[1,2-a]piridina util para el tratamiento de la enfermedad de alzheimer a traves de receptores de acido gamma-aminobutirico - Google Patents

Aril-isoxazol-4-il-imidazo[1,2-a]piridina util para el tratamiento de la enfermedad de alzheimer a traves de receptores de acido gamma-aminobutirico

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MX2008008834A MXMX/A/2008/008834A MX2008008834A MX2008008834A MX 2008008834 A MX2008008834 A MX 2008008834A MX 2008008834 A MX2008008834 A MX 2008008834A MX 2008008834 A MX2008008834 A MX 2008008834A
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Buettelmann Bernd
Thomas Andrew
Knust Henner
Han Bo
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Buettelmann Bernd
F Hoffmannla Roche Ag
Han Bo
Knust Henner
Thomas Andrew
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La presente invención se refiere a derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazo[1,2-a]piridina de la fórmula I:en donde R1 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior, benciloxi u -O-(CH2)-(CO)-heteroarilo de 5ó6 miembros opcionalmente sustituido por arilo o por alquilo inferior;R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior,alquinilo inferior, amino, -NHC(O)-Ra o -(CO)-Ra;R3 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo inferior, alquinilo inferior, amino, -NHC(O)- Ra, -(CO)-Ra, -heterocicloalquilo de 5ó6 miembros en la posición 1, opcionalmente sustituido por=O o es un heteroarilo de 5ó6 miembros en la posición 1;R4 es hidrógeno o -heteroarilo de 5ó6 miembros;R5 es alquilo inferior o cicloalquilo;Ra es alcoxi inferior o NR´R´´, en donde R´y R´´son independientemente hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido por hidroxi, alquinilo inferior, -(CH2)n-cicloalquilo, 15-(CH2)n-heterocicloalquilo de 5ó6 miembros o -(CH2)n-heteroarilo de 5ó6 miembros;n es un número de 0 a 3;asícomo a las sales de adición deácido farmacéuticamente aceptables de los mismos. Se ha encontrado que esta clase de compuestos presentan una gran afinidad y selectividad para los sitios de fijación del receptor GABA A (5 y pueden serútiles como mejoradores cognitivos o para el tratamiento de trastornos cognitivos, por ejemplo la enfermedad de Alzheimer.

Description

ARIL-IS0XAZ0L-4-IL-IMIDAZ0[l,2-A]PIRIDINA ÚTIL PARA EL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER A TRAVÉS DE RECEPTORES DE ACIDO GAMMA-AMINOBUTIRICO DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazo[l, 2-a]piridina de la fórmula en donde R1 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior, benciloxi u -O- (CH2) - (CO) -heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido por arilo o por alquilo inferior; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquinilo inferior, amino, -NHC(0)-Ra o - (CO) -Ra; R3 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo inferior, alquinilo inferior, amino, -NHC(0)-Ra, -(CO)-Ra, -heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros en la posición 1, opcionalmente sustituido por =0 o es un heteroarilo de 5 ó 6 miembros en la posición 1; R4 es hidrógeno o -heteroarilo de 5 ó 6 miembros; Ref. 194484 R5 es alquilo inferior o cicloalquilo; Ra es alcoxi inferior o NR'R", en el que R' y R" son independientemente son hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido por hidroxi, alquinilo inferior, - (CH2)n-cicloalquilo, - (CH2)n-heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros o - (CH2)n-heteroarilo de 5 ó 6 miembros; n es un número de 0 a 3 ; así como a sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos . Se ha encontrado que este grupo de compuestos presentan una gran afinidad y selectividad para los sitios de fijación del receptor GABA A a5 y pueden ser útiles como mejoradores cognitivos o para el tratamiento de trastornos cognitivos, por ejemplo la enfermedad de Alzheimer. Los receptores del neurotransmisor inhibidor principal, el ácido gamma-aminobutírico (GABA, por sus siglas en inglés), se dividen en dos grupos principales: (1) los receptores GABA A, que son miembros de la súper-familia de receptores de canales iónicos controlados por ligandos y (2) los receptores GABA B, que son miembros de la familia de receptores fijados sobre la proteína G. El complejo de receptor GABA A, que es un polímero proteico heteropentamérico fijado sobre membrana, se compone principalmente de las subunidades a, ß y ?. Hasta el momento presente se han clonado y secuenciado un total de 21 subunidades de receptores GABA A. Se necesitan tres tipos de subunidades (a, ß y ?) para construir los receptores GABA A recombinantes, que imitan en alto grado las funciones bioquímicas, electrofiosiológicas y farmacológicas de los receptores GABA A nativos, obtenidos de células cerebrales de mamíferos. Existen indicios muy fundados de que el sitio de fijación de la benzodiazepina está situado entre las subunidades y ? . Entre los receptores GABA A recombinantes, el lß2?2 imita muchos efectos de los subtipos clásicos de tipo I BzR, mientras que los canales iónicos o¡2ß2?2, a3ß2?2 y a5ß2?2 se denominan tipo II BzR. McNamara y Skelton han publicado en Psychobiology 21 : 101 -108 que el agonista inverso ß-CCM de receptor de benzodiazepina mejora el aprendizaje espacial en el laberinto de agua de Morris. Sin embargo, el ß-CCM y otros agonistas inversos de receptores de benzodiazepina convencionales son proconvulsivos o convulsivos, lo cual impide su utilización como agentes mejoradores de conocimiento en los humanos. Además, estos compuestos no son selectivos de las subunidades de receptores GABA A, mientras que un agonista inverso parcial o totalmente de un receptor GABA A o¡5, que está relativamente falto de actividad en los sitios de fijación de los receptores GABA A al y/o a2 y/o 3 , podrá utilizarse para fabricar un medicamento que sea útil para mejorar la cognición y presente una actividad proconvulsiva reducida o nula. Es posible además utilizar los agonistas inversos de GABA A a5 que no estén libres de actividad en los sitios de fijación de los receptores GABA A l y/o 2 y/o a3 pero que sean funcionalmente selectivos de las subunidades que contienen el a5. Sin embargo, son preferidos los agonistas inversos que son selectivos de las subunidades GABA A 5 y además están relativamente exentos de actividad para los sitios de fijación de los receptores GABA A al, a2 y a3. Son objetos de la presente invención los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables, la preparación de los compuestos recién mencionados, los medicamentos que los contienen y su fabricación así como el uso de los compuestos recién mencionados para el control o la prevención de enfermedades, en especial de enfermedades y trastornos del tipo mencionado anteriormente y para la preparación de los medicamentos correspondientes . La indicación más preferida de acuerdo con la presente invención es la enfermedad de Alzheimer. Las definiciones siguientes de los términos generales empleados en la presente descripción se aplican a los términos en cuestión con independencia de si aparecen solos o en combinación. Tal como se utiliza en esta descripción, el término "alquilo inferior" indica un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene 1-7 átomos de carbono, con preferencia 1-4, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo y similares. El término "alquinilo inferior" indica un grupo alquinilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 7 átomos de carbono, con preferencia 2-4, y contiene uno, dos o tres enlaces triples, por ejemplo etinilo, propinilo, en especial prop-2-inilo, isopropinilo, n-butinilo, i-butinilo, t-butinilo y similares. El término "alcoxi inferior" denota un grupo alquilo inferior, ya definido, unido a través de un átomo de oxígeno. Los ejemplos de alcoxi inferior son metoxi y etoxi. El término "arilo" significa un anillo carbonado insaturado, por ejemplo un grupo fenilo, bencilo o naftilo. Un grupo arilo preferido es el fenilo. El término "halógeno" indica cloro, yodo, flúor o bromo . El término "cicloalquilo" denota un anillo alquilo cíclico, que tiene de 3 a 7 átomos de carbono en el anillo, por ejemplo, ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo. El término "heterocicloalquilo" significa un anillo saturado de 5 ó 6 miembros, que contiene de uno a tres heteroátomos, por ejemplo átomos de N, O o S. Son ejemplos de tales grupos heterociclilo no aromático el morfolinilo, azetidinilo, pirrolidinilo o tetrahidropiranilo así como los grupos que se ilustran específicamente en los ejemplos siguientes . El término "heteroarilo" denota un anillo aromático de 5 ó 6 miembros, que contiene de uno a tres heteroátomos, por ejemplo átomos de N, 0 o S. Son ejemplos de tales grupos heteroarilo aromáticos piridinilo, pirrolilo, triazolilo, isoxazolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, oxazolilo o pirazinilo. El término "sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables" abarca las sales de ácidos inorgánicos y orgánicos, por ejemplo el ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico y similares. Son preferidos los compuestos, que tienen una actividad de fijación (hKi) inferior a 100 nM, son selectivos de las subunidades GABA A a5 y están relativamente exentos de actividad en los sitios de fijación de los receptores GABA A al, a2 y a3. Son más preferidos los compuestos que tienen una actividad de fijación (hKi) inferior a 35 nM. Tal como se ha mencionado antes, los compuestos de la invención son aquellos compuestos de la fórmula I, en donde : R1 es hidrógeno, halógeno (con preferencia Cl o Br) , hidroxi, alquilo inferior (con preferencia metilo), benciloxi u -0- (CH2) - (CO) -heteroarilo de 5 ó 6 miembros (con preferencia isoxazolilo) opcionalmente sustituido por arilo (con preferencia fenilo) o por alquilo inferior (con preferencia metilo) ; R2 es hidrógeno, halógeno (con preferencia bromo) , alquilo inferior (con preferencia metilo o etilo) , alquinilo inferior, amino, -NHC(0)-Ra o -(C0)-Ra; R3 es hidrógeno, halógeno (con preferencia Cl, F o Br) , ciano, alquilo inferior (con preferencia metilo o etilo), alquinilo inferior, amino, -NHC(0)-Ra, -(C0)-Ra, -heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros en posición 1 (con preferencia azetidin-1-ilo, pirrolidin-lilo, opcionalmente sustituido por =0 o es un heteroarilo de 5 ó 6 miembros en posición 1, por ejemplo el imidazolilo o pirazolilo; Ra es alcoxi inferior (con preferencia metoxi o etoxi), NR'R", en el que R' y R" son independientemente hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido por hidroxi (con preferencia hidroxietilo) , alquinilo inferior (con preferencia et-2-inilo o prop-2-inilo) , -(CH2)n-cicloalquilo (con preferencia ciclopropilo, metilciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo), -(CH2)n-heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros (con preferencia isoxazolilo, morfolinilo, etilmorfolinilo, propilmorfolinilo o tetrahidropiranilo) o - (CH2)n-heteroarilo de 5 ó 6 miembros (con preferencia piridinilo. o furanilo) ; n es el número 0 , 1 , 2 ó 3 ; así como las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos. Con independencia de las modalidades mencionadas en la descripción, cuando Ra es - (CH2)n-cicloalquilo, -(CH2)n-heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros o - (CH2) n-heteroarilo de 5 ó 6 miembros, n es con preferencia 0 ó 1, es decir, con preferencia cicloalquilo, -CH2-cicloalquilo, heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, -CH2-heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, heteroarilo de 5 ó 6 miembros o -CH2-heteroarilo de 5 ó 6 miembros. En cierta modalidad de los compuestos de la fórmula I de la invención, R3 es hidrógeno, por ejemplo los compuestos siguientes: 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1,2-a] piridina; 8-metil-2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a] piridina; 8-cloro-2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a] iridina; 8-bromo-2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a] piridina; 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a]piridin-8-ol; 8-benciloxi-2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a]piridina; 1- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -2- [2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a]piridin-8-iloxi] -etanona; 7-metil-2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1 , 2-a]piridina; 7-etil-2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a] iridina; 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1,2-a]piridin-7-carboxilato de metilo; ciclopropilmetil-amida del ácido 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a]piridin-7-carboxílico; prop-2-inilamida del ácido 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a] piridin-7-carboxílico; ciclopropilamida del ácido 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a] piridin-7-carboxílico; ciclobutilamida del ácido 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a] piridin-7-carboxílico; ciclopentilamida del ácido 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a]piridin-7-carboxílico; (2-hidroxi-etil) -amida del ácido 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a] piridin-7-carboxílico; (tetrahidro-piran-4-il) -amida del ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a]piridin-7-carboxílico; (2-morfolin-4-il-etil) -amida del ácido 2-(5-metil- 3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2 -a] piridin-7 -carboxílico ; (3-morfolin-4-il-propil) -amida del ácido 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2 -a] iridin-7-carboxílico; (piridin-2-ilmetil) -amida del ácido 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2 -a] piridin-7 -carboxílico ; (piridin-3-ilmetil) -amida del ácido 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a] piridin-7 -carboxílico ; (piridin-4-ilmetil) -amida del ácido 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a] piridin-7-carboxílico ; (furan-2-ilmetil) -amida del ácido 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2 -a] piridin-7-carboxílico ; 7-bromo-2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2 -a] piridina; 7-etinil-2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2 -a] piridina; 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1,2-a]piridin-7-ilamina; N- [2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a]piridin-7-il] -2-piridin-3-il-acetamida; [2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a]piridin-7-il] -amida del ácido ciclopropancarboxílico; [2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a]piridin-7-il] -amida del ácido ciclobutancarboxílico; [2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2- a]piridin-7-il] -amida del ácido ciclopentancarboxílico o N- [2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a]piridin-7-il] -nicotinamida. En cierta modalidad de los compuestos de la fórmula I de la invención, R3 es halógeno, por ejemplo los compuestos siguientes : 6-fluoro-2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a] piridina; 6-cloro-2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a] piridina; 6-bromo-2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a] piridina ; 6-yodo-2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a]piridina o 6-bromo-2- (5-ciclopropil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a] piridina . En cierta modalidad de los compuestos de la fórmula I de la invención, R3 es ciano, por ejemplo 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a]piridin-6-carbonitrilo. En cierta modalidad de los compuestos de la fórmula I de la invención, R3 es alquilo inferior, por ejemplo 6-metil-2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1,2-a] piridina. En cierta modalidad de los compuestos de la fórmula I de la invención, R3 es -C(0)-Ra, en el que Ra es alcoxi inferior o NR'R", en el que R' y R" son independientemente son hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido por hidroxi, alquinilo inferior, - (CH2) n-cicloalquilo, -(CH2)n-heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros o - (CH2) n-heteroarilo de 5 ó 6 miembros; y n es un número de 0 a 3 , por ejemplo los compuestos siguientes: 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1,2-a]piridin-6-carboxilato de metilo; 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a]piridin-6-carboxilato de etilo; ciclopropilmetil-amida del ácido 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a] piridin-6-carboxílico; prop-2-inilamida del ácido 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a]piridin-6-carboxílico; ciclopropilamida del ácido 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a]piridin-6-carboxílico; ciclobutilamida del ácido 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a]piridin-6-carboxílico; ciclopentilamida del ácido 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a]piridin-6-carboxílico; (2-hidroxi-etil) -amida del ácido 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a] piridin-6-carboxílico; (tetrahidro-piran-4-il) -amida del ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a] piridin-6-carboxílico; (2-morfolin-4-il-etil) -amida del ácido 2-(5-metil- 3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a] piridin-6-carboxílico; (3-morfolin-4-il-propil) -amida del ácido 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a] piridin-6-carboxílico; (piridin-2-ilmetil) -amida del ácido 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a]piridin-6-carboxílico; (piridin-3-ilmetil) -amida del ácido 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a] piridin-6-carboxílico; (piridin-4-ilmetil) -amida del ácido 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a]piridin-6-carboxílico; y (furan-2-ilmetil) -amida del ácido 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a] piridin-6-carboxílico. En cierta modalidad de los compuestos de la fórmula I de la invención, R3 es amino, -NHC(0)-Ra, heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros en posición 1, opcionalmente sustituido por =0 o -heteroarilo de 5 ó 6 miembros en posición 1, por ejemplo los compuestos siguientes : 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1,2-a]piridin-6-ilamina; 2-ciclopropil-N- [2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1 , 2-a]piridin-6-il] -acetamida; N- [2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a] piridin-6-il] -2-piridin-3-il-acetamida; [2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1,2- a]piridin-6-il] -amida del ácido ciclopropancarboxílico; [2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a]piridin-6-il] -amida del ácido ciclobutancarboxílico; [2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1,2-a]piridin-6-il] -amida del ácido ciclopentancarboxílico; N- [2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a]piridin-6-il] -benzamida; N- [2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1,2-a]piridin-6-il] -nicotinamida; 1- [2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a] piridin-6-il] -azetidin-2-ona; 1- [2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1,2-a] piridin-6-il] -pirrolidin-2-ona; 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -6-pirrol-l-il-imidazo [1, 2-a] piridina; 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -6-pirazol-l-il-imidazo [1, 2-a]piridina o 6-imidazol-l-il-2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1 , 2-a]piridina . Los compuestos presentes de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse por métodos ya conocidos de la técnica, por ejemplo, por procesos que se describen a continuación, dichos procesos consiste en: hacer reaccionar un compuesto de la fórmula con un compuesto de fórmula: para obtener un compuesto de fórmula: en donde R1, R2, R3, R4 y R5 tienen los significados definidos anteriormente, y, si se desea, convertir un compuesto de la fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable. El proceso recién descrito permite obtener todos los compuestos abarcados por la invención. En el esquema de reacción siguiente se describen con mayor detalle los procesos de preparación de ciertos compuestos de la fórmula I.
Esquema de Reacción 1 Según el Esquema de Reacción 1 pueden tratarse los ácidos de la fórmula IV o V por métodos estándar de generación del enlace amida, por ejemplo pueden tratarse con TBTU en un disolvente idóneo, por ejemplo DMF, después añadírseles una base apropiada, por ejemplo diisopropiletilamina, y después añadírseles la amina idónea, obteniéndose los compuestos de las fórmulas I-a o I-b. El compuesto de la fórmula I-a es un compuesto de la fórmula I, en donde R2 es -(CO)-Ra, Ra siendo NR'R", en el que R" es hidrógeno y R' tiene el significado definido antes. El compuesto de la fórmula I-b es un compuesto de la fórmula I, en donde R3 es -(CO)-Ra, Ra siendo NR'R", en el que R" es hidrógeno y R' tiene el significado definido antes.
Esquema de Reacción 2 Según el Esquema de Reacción 2, los ácidos de la fórmula IV o V pueden transformarse en las aminas de la fórmula I-c o I-e mediante un reordenamiento de Curtius por tratamiento con difenilfosforil-azida en un disolvente idóneo (por ejemplo, t-BuOH) y posterior desprotección en medio ácido del grupo Boc. Las aminas resultantes pueden acilarse seguidamente por métodos estándar de generación de enlace amida, por ejemplo el tratamiento con TBTU en un disolvente idóneo, por ejemplo DMF, después la adición de una base apropiada, tal como la diisopropiletilamina, y después la adición de un ácido apropiado, obteniéndose los compuestos de las fórmulas I-d y I-f .
Esquema de Reacción 3 Según el Esquema de Reacción 3 pueden transformarse los compuestos halogenados de la fórmula VI en los productos de la fórmula I-f y I-g mediante un método estándar de formación de enlace N-arilo catalizada por cobre, por ejemplo el tratamiento de una amida de la fórmula VII o un compuesto heterociclilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contenga N de la fórmula VIII en presencia de carbonato de cesio en un disolvente idóneo, por ejemplo DMF, en presencia de una fuente de cobre, por ejemplo el Cul, y después calentando en un microondas a temperatura elevada, por ejemplo 2009C. Tal como se ha mencionado anteriormente, los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente utilizables poseen propiedades farmacológicas valiosas. Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención son ligandos de los receptores GABA A que contienen la subunidad a5 y, por consiguiente, son útiles para la terapia en donde se requiere una mejora del conocimiento. Los compuestos se investigan de acuerdo con los procedimientos de ensayo que se describen seguidamente. Preparación de membrana y ensayo de fijación Se determina la afinidad de los compuestos con los subtipos de receptores GABA A por competición por la fijación del flumazenilo [H3] (85 Ci/mmol; Roche) con las células HEK293 que expresan receptores de rata (transfectados de modo estable) o humanos (transfectados de forma provisional) de composición alß3?2, a2ß3?2, a3ß3?2 y a5ß3?2. Se suspenden los granulos de células en regulador de pH Krebs-tris (4.8 mM de KCl, 1.2 mM de CaCl2, 1.2 mM de MgCl2, 120 mM de NaCl, 15 mM de Tris; pH 7.5; regulador de pH de ensayo de fijación) , se homogeneízan en el Polytron durante unos 20 s sobre hielo y se centrifugan durante 60 min a 4°C (50,000 rpm; Sorvall, rotor: SM24 = 20,000 rpm). Se suspenden de nuevo los granulos de las células en regulador de pH Krebs-tris y se homogeneízan en el Polytron durante unos 15 s sobre hielo. Se determina la proteína (método Bradford, Bio-Rad) y se preparan partes alícuotas de 1 mi de que se almacenan a -80°C. Se llevan a cabo los ensayos de fijación de radioligando en un volumen de 200 µl (placas de 96 cavidades) que contienen 100 µl de membranas celulares, flumazenilo [H3] en una concentración de 1 nM para las subunidades al, a2 , a3 y 0.5 nM para las subunidades a5 y el compuesto a ensayar en un intervalo de 10"10 a 3 x 10"6 M. Se define la fijación no específica con diazepam 10"5 M y representa típicamente menos de un 5% de la fijación total. Las muestras a ensayar se incuban hasta el equilibrio durante 1 hora a 4°C y se recoge sobre filtro GF/C Uni (Packard) por filtración empleando un recolector Packard y lavando con regulador de pH de lavado helado (50 mM de Tris; pH 7.5). Después de secar se detecta la radioactividad retenida en el filtro mediante recuento de centelleo en fase líquida. Los valores Ki se calculan empleando el programa Excel-Fit (Microsoft) y son el promedio de dos determinaciones. Los compuestos de los ejemplos adjuntos se ensayan en el método recién descrito y todos ellos poseen un valor Ki de desplazamiento de fumazenilo [H3] de las subunidades a5 del receptor GABA A de la rata de 100 nM o menos. Son más preferidos los compuestos que tienen un valor Ki (nM) de <35. En una modalidad, los compuestos de la invención son selectivos para la fijación de la subunidad a5 frente a las subunidades al , a2 y a3.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente utilizables pueden emplearse como medicamentos, por ejemplo, en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden administrarse por vía oral, por ejemplo, en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administración puede efectuarse también por vía rectal, por ejemplo, en forma de supositorios o parenteral, por ejemplo, en forma de soluciones inyectables. Los compuestos de la fórmula I y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente utilizables pueden procesarse con excipientes inorgánicos u orgánicos, farmacéuticamente inertes, para la producción de tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. La lactosa, el almidón de maíz o derivados del mismo, el talco, el ácido esteárico o sus sales, etc. pueden utilizarse como excipientes por ejemplo, para tabletas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los excipientes idóneos para las cápsulas de gelatina blanda son por ejemplo, los aceites vegetales, las ceras, las grasas, los polioles semisólidos y líquidos, etc. Los excipientes idóneos para la preparación de soluciones y jarabes son por ejemplo, el agua, los polioles, la sacarosa, el azúcar invertido, la glucosa, etc. Los excipientes idóneos para las soluciones inyectables son por ejemplo, el agua, los alcoholes, los polioles, la glicerina, los aceites vegetales, etc.
Los excipientes idóneos para supositorios son por ejemplo, los aceites naturales e hidrogenados, las ceras, las grasas, los polioles semilíquidos y líquidos, etc. Las preparaciones farmacéuticas pueden contener, además, conservantes, solubilizantes, humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromas, sales para la variar la presión osmótica, tampones , enmascarantes o antioxidantes . Pueden contener también otras sustancias terapéuticamente valiosas. La dosificación puede variar dentro de amplios límites y deberá ajustarse, obviamente, a las características individuales de cada caso particular. En general, en el caso de administración oral puede ser apropiada una dosificación diaria de 10 a 1000 mg de un compuesto de la fórmula general I, aunque el límite superior mencionado podrá rebasarse, si fuera necesario. Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención sin limitarla. Todas las temperaturas se indican en grados centígrados . Ejemplo A Se fabrican por un método usual tabletas de la composición siguiente: mg/tableta Sustancia activa 5 Lactosa 45 Almidón de Maíz 15 Celulosa Microcristalina 34 Estearato Magnésico 1 Peso de la Tableta 100 Ejemplo B Se fabrican cápsulas de la composición siguiente: mg/cápsula Sustancia activa 10 Lactosa 155 Almidón de Maíz 30 Talco 5 Peso Envasado en la Cápsula 200 En una mezcladora se mezclan en primer lugar la sustancia activa, la lactosa y el almidón de maíz y después se pasan a una máquina trituradora. Se devuelve la mezcla a la mezcladora y se le añade el talco y se mezclan a fondo. Se envasa la mezcla con una máquina en cápsulas de gelatina dura. Ejemplo C Se fabrican supositorios de la composición siguiente: mg/sup. Sustancia activa 15 Masa de supositorio 1285 Total 1300 En un recipiente de cristal o de acero se funde la masa del supositorio, se mezcla a fondo y se enfría a 45°C. A continuación se le añade la sustancia activa finamente pulverizada y se agita hasta conseguir su dispersión total. Se vierte la mezcla sobre molde de supositorio del tamaño adecuado, se deja enfriar, después se extraen los supositorios de los moles y se envasan individualmente en papel de cera o en lámina metálica. Los siguientes Ejemplos 1 - 69 se facilitan para ilustrar la invención. En modo alguno deberán tomarse como limitadores del alcance de la invención, ya que son meramente representativos de la misma. Ejemplo 1 2- (5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a]piridina Se calienta a reflujo en atmósfera de argón durante 3.5 h una mezcla de 4- (bromoacetil) -5-metil-3-fenilisoxazol (producto comercial) (140 mg, 0.5 mmoles) y 2-aminopiridina (47 mg, 0.5 mmoles) en etanol (3.1 mi). Después se añade otra porción de 2-aminopiridina (24 mg, 0.25 mmoles) y se continúa el calentamiento a reflujo durante 1 h más. Se enfría la mezcla resultante a temperatura ambiente, se le añade carbonato ácido de sodio (63 mg, 0.75 mmoles) y se calienta la mezcla resultante a reflujo durante 2 h. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente, se vierte sobre agua y se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera, se secan con sulfato sódico y se concentran, quedando un aceite amarillo. Por purificación mediante cromatografía (Si02, heptano ¡acetato de etilo = de 100:0 a 50:50) se obtiene el compuesto del título (76 mg, 55%) en forma de goma ligeramente amarilla. EM: m/e = 276.0 [M+H]+. Ejemplo 2 8-Meti1-2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1,2- a]piridina Se calienta a reflujo en atmósfera de argón durante h una mezcla de 4- (bromoacetil) -5-metil-3-fenilisoxazol (producto comercial) (112 mg, 0.4 mmoles) y 2-amino-3-metilpiridina (43 mg, 0.4 mmoles) en etanol (2.5 mi). Se vierte la mezcla sobre agua y se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera, se secan con sulfato sódico y se concentran, quedando un aceite amarillo. Por purificación mediante cromatografía (Si02, heptano ¡acetato de etilo = de 100:0 a 25:75) se obtiene el compuesto del título (46 mg, 40%) en forma de aceite incoloro. EM: m/e = 290.3 [M+H]+. Ejemplo 3 8-Cloro-2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1,2- a] piridina Del modo descrito en el Ejemplo 1 se convierte el 4- (bromoacetil) -5-metil-3-fenilisoxazol (producto comercial) (140 mg, 0.5 mmoles), utilizando 2-amino-3-cloropiridina en lugar de 2-aminopiridina, en el compuesto del título (117 mg, 76%), que se obtiene en forma de espuma amarilla. EM: m/e = 310.3 [M+H]+. Ejemplo 4 8-Bromo-2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1,2- a] piridina Del modo descrito en el Ejemplo 1 se convierte el 4- (bromoacetil) -5-metil-3-fenilisoxazol (producto comercial) (140 mg, 0.5 mmoles), utilizando 2-amino-3-bromopiridina en lugar de 2-aminopiridina, en el compuesto del título (85 mg, 48%) , que se obtiene en forma de goma amarilla. EM: m/e = 354.0/356.1 [M+H]+. Ejemplo 5 2- (5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2 -a] piridin- 8-ol Del modo descrito en el Ejemplo 2 se convierte el 4- (bromoacetil) -5-metil-3-fenilisoxazol (producto comercial) (140 mg, 0.5 mmoles), utilizando 2 -amino-3 -hidroxipiridina en lugar de 2-amino-3-metilpiridina, en el compuesto del título (6 mg, 4%), que se obtiene en forma de espuma amarilla. EM: m/e = 292.1 [M+H]+. Ejemplo 6 8-Benciloxi -2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2- a] piridina Del modo descrito en el Ejemplo 2 se convierte el 4- (bromoacetil) -5-metil-3-fenilisoxazol (producto comercial) (140 mg, 0.5 mmoles), utilizando 2-amino-3-benciloxipiridina en lugar de 2-amino-3-metilpiridina, en el compuesto del título (96 mg, 50%) , que se obtiene en forma de sólido ligeramente amarillo. EM: m/e = 382.3 [M+H]+. Ejemplo 7 1- (5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -2- [2- ( 5-metil-3-fenilisoxazol-4-il) -imidazo [1 , 2-a] piridin-8-iloxi] -etanona Del modo descrito en el Ejemplo 2 se convierte el 4- (bromoacetil) -5-metil-3-fenilisoxazol (producto comercial) (140 mg, 0.5 mmoles), utilizando 2-amino-3-hidroxipiridina en lugar de 2-amino-3-metilpiridina, en el compuesto del título (18 mg, 7%) , que se obtiene en forma de espuma amarilla. EM: m/e = 491.3 [M+H]+. Ejemplo 8 7-Metil-2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2- a] piridina Del modo descrito en el Ejemplo 2 se convierte el 4- (bromoacetil) -5-metil-3-fenilisoxazol (producto comercial) (140 mg, 0.5 mmoles), utilizando 2-amino-4-metilpiridina en lugar de 2-amino-3-metilpiridina, en el compuesto del título (22 mg, 19%), que se obtiene en forma de sólido amarillo. EM: m/e = 290.0 [M+H]+.
Ejemplo 9 7-Etil-2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1,2- a]piridina Del modo descrito en el Ejemplo 2 se convierte el 4- (bromoacetil) -5-metil-3-fenilisoxazol (producto comercial) (140 mg, 0.5 mmoles), utilizando 2-amino-4-etilpiridina en lugar de 2-amino-3-metilpiridina, en el compuesto del título (33 mg, 27%), que se obtiene en forma de aceite amarillo. EM: m/e = 304.0 [M+H]+. Ejemplo 10 2- (5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a] piridin-7- carboxilato de metilo Del modo descrito en el Ejemplo 1 se convierte el 4- (bromoacetil) -5-metil-3-fenilisoxazol (producto comercial) (280 mg, 1.0 mmoles), utilizando 2-aminopiridin-4-carboxilato de metilo en lugar de 2-aminopiridina, en el compuesto del título (194 mg, 58%), que se obtiene en forma de espuma amarilla. EM: m/e = 334.1 [M+H]+. Ejemplo 11 Ciclopropilmetil-amida del ácido 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol- 4-il) -imidazo [1 , 2-a] piridin-7-carboxílico a) ácido 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a] piridin-7-carboxílico A una solución de 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo[l, 2-a]piridin-7-carboxilato de metilo (1.2 g, 3.6 mmoles) en THF (9.9 mi), agua (9.9 mi) y metanol (2.2 mi) se le añade hidróxido de litio monohidratado (302 mg, 7.2 mmoles) y se agita vigorosamente la mezcla resultante durante una noche. Se concentra la mezcla y se acidifica con ácido clorhídrico (1 N) y después se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera, se secan con sulfato sódico y se concentran, quedando un sólido amarillo. Por purificación mediante trituración con heptano se obtiene el compuesto del título (764 mg, 66%) , en forma de sólido amarillo. EM: m/e = 318.1 [M-H]". b) ciclopropilmetil-amida del ácido 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a] piridin-7-carboxílico A una solución del ácido 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a]piridin-7-carboxílico (64 mg, 0.2 mmoles) en DMF (0.3 mi) se le añade tetrafluorborato de N,N,N' ,N' -tetrametil-O- (benzotriazol-1-il) uronio (71 mg, 0.22 mmoles), N,N-diisopropil-etil-amina (129 mg, 1.0 mmoles) y aminometilciclopropano (19 µl, 0.22 mmoles) y se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 h. Después se vierte la mezcla sobre una mezcla 1:1 de salmuera : agua y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato sódico y se concentran, quedando un aceite amarillo. Por purificación mediante cromatografía (Si02, heptano : acetato de etilo = de 100:0 a 25:75) se obtiene el compuesto del título (55 mg, 74%), en forma de sólido amarillo. EM: m/e = 373.1 [M+H]+. Ejemplo 12 Prop-2-inilamida del ácido 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) - imidazo [1 , 2-a]piridin-7-carboxílico Del modo descrito en el Ejemplo 11b se convierte el ácido 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a]piridin-7-carboxílico (64 mg, 0.2 mmoles), utilizando propargilamina en lugar de aminometilciclopropano, en el compuesto del título (45 mg, 63%) , que se obtiene en forma de sólido blanco. EM: m/e = 357.1 [M+H]+. Ejemplo 13 Ciclopropilamida del ácido 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) - imidazo [1, 2-a] piridin-7-carboxílico Del modo descrito en el Ejemplo 11b se convierte el ácido 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a]piridin-7-carboxílico (64 mg, 0.2 mmoles), utilizando ciclopropilamina en lugar de aminometilciclopropano, en el compuesto del título (35 mg, 48%) , que se obtiene en forma de sólido amarillo. EM: m/e = 359.3 [M+H]+. Ejemplo 14 Ciclobutilamida del ácido 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) - imidazo [1, 2-a]piridin-7-carboxílico Del modo descrito en el Ejemplo 11b se convierte el ácido 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2- a]piridin-7-carboxílico (96 mg, 0.3 mmoles), utilizando ciclobutilamina en lugar de aminometilciclopropano, en el compuesto del título (89 mg, 80%) , que se obtiene en forma de espuma ligeramente amarilla. EM: m/e = 373.0 [M+H]+. Ejemplo 15 Ciclopentilamida del ácido 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) - imidazo [1, 2-a]piridin-7-carboxílico Del modo descrito en el Ejemplo 11b se convierte el ácido 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1,2-a]piridin-7-carboxílico (96 mg, 0.3 mmoles), utilizando ciclopentilamina en lugar de aminometilciclopropano, en el compuesto del título (84 mg, 73%) , que se obtiene en forma de espuma ligeramente amarilla. EM: m/e = 387.3 [M+H]+. Ejemplo 16 (2-Hidroxi-etil) -amida del ácido 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol- 4-il) -imidazo [1, 2-a] piridin-7-carboxílico Del modo descrito en el Ejemplo 11b se convierte el ácido 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1,2-a]piridin-7-carboxílico (96 mg, 0.3 mmoles), utilizando etanolamina en lugar de aminometilciclopropano, en el compuesto del título (78 mg, 72%) , que se obtiene en forma de espuma ligeramente amarilla. EM: m/e = 363.3 [M+H]+.
Ejemplo 17 (Tetrahidro-piran-4-il) -amida del ácido 2- (5-metil-3-fenil- isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a] piridin-7-carboxílico Del modo descrito en el Ejemplo 11b se convierte el ácido 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo[l, 2-a]piridin-7-carboxílico (85 mg, 0.27 mmoles), utilizando 4-aminotetrahidropirano en lugar de aminometilciclopropano, en el compuesto del título (61 mg, 57%), que se obtiene en forma de sólido amarillo. EM: m/e = 403.5 [M+H]+. Ejemplo 18 (2-Morfolin-4-il-etil) -amida del ácido 2- (5-metil-3-fenil- isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a] piridin-7-carboxílico Del modo descrito en el Ejemplo 11b se convierte el ácido 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1,2-a]piridin-7-carboxílico (64 mg, 0.2 mmoles), utilizando N-(2-aminoetil )morfolina en lugar de aminometilciclopropano, en el compuesto del título (41 mg, 48%) , que se obtiene en forma de espuma ligeramente amarilla. EM: m/e = 432.5 [M+H]+. Ejemplo 19 (3-Morfolin-4-il-propil) -amida del ácido 2- (5-metil-3-fenil- isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a] piridin-7-carboxílico Del modo descrito en el Ejemplo 11b se convierte el ácido 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a]piridin-7-carboxílico (96 mg, 0.3 mmoles), utilizando N-(3-aminopropil)morfolina en lugar de aminometilciclopropano, en el compuesto del título (102 mg, 76%) , que se obtiene en forma de espuma blanca mate. EM: m/e = 446.3 [M+H]+. Ejemplo 20 (Piridin-2-ilmetil) -amida del ácido 2- (5-metil-3-fenil- isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a] piridin-7-carboxílico Del modo descrito en el Ejemplo 11b se convierte el ácido 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1,2-a]piridin-7-carboxílico (96 mg, 0.3 mmoles), utilizando 2-(aminometil) piridina en lugar de aminometilciclopropano, en el compuesto del título (89 mg, 72%) , que se obtiene en forma de espuma amarilla. EM: m/e = 410.3 [M+H]+. Ejemplo 21 (Piridin-3-ilmetil) -amida del ácido 2- (5-metil-3-fenil- isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a] piridin-7-carboxílico Del modo descrito en el Ejemplo 11b se convierte el ácido 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1,2-a]piridin-7-carboxílico (64 mg, 0.2 mmoles), utilizando 3- (aminometil) iridina en lugar de aminometilciclopropano, en el compuesto del título (54 mg, 66%) , que se obtiene en forma de espuma ligeramente amarilla. EM: m/e = 410.3 [M+H]+. Ejemplo 22 (Piridin-4-ilmetil) -amida del ácido 2- (5-metil-3-fenil- isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a] piridin-7-carboxílico Del modo descrito en el Ejemplo 11b se convierte el ácido 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2- a]piridin-7-carboxílico (96 mg, 0.3 mmoles), utilizando 4-picolilamina en lugar de aminometilciclopropano, en el compuesto del título (95 mg, 77%) , que se obtiene en forma de espuma ligeramente amarilla. EM: m/e = 410.4 [M+H]+. Ejemplo 23 (Furan-2-ilmetil) -amida del ácido 2- (5-metil-3-fenil- isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a] iridin-7-carboxílico Del modo descrito en el Ejemplo 11b se convierte el ácido 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a]piridin-7-carboxílico (64 mg, 0.2 mmoles), utilizando furfurilamina en lugar de aminometilciclopropano, en el compuesto del título (57 mg, 72%) , que se obtiene en forma de espuma amarilla. EM: m/e = 399.1 [M+H]+. Ejemplo 24 6-Metil-2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1,2- a] piridina Del modo descrito en el Ejemplo 2 se convierte el 4- (bromoacetil) -5-metil-3-fenilisoxazol (producto comercial) (112 mg, 0.4 mmoles), utilizando 2-amino-5-metilpiridina en lugar de 2-amino-3-metilpiridina, en el compuesto del título (24 mg, 21%), que se obtiene en forma de aceite amarillo. EM: m/e = 290.1 [M+H]+.
Ejemplo 25 6-Fluoro-2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2- a] piridina Del modo descrito en el Ejemplo 2 se convierte el 4- (bromoacetil) -5-metil-3-fenilisoxazol (producto comercial) (112 mg, 0.4 mmoles), utilizando 2-amino-5-fluorpiridina en lugar de 2-amino-3-metilpiridina, en el compuesto del título (15 mg, 13%), que se obtiene en forma de sólido amarillo. EM: m/e = 294.3 [M+H]+. Ejemplo 26 6-Cloro-2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1,2- a]piridina Del modo descrito en el Ejemplo 1 se convierte el 4- (bromoacetil) -5-metil-3-fenilisoxazol (producto comercial) (140 mg, 0.5 mmoles), utilizando 2-amino-5-cloropiridina en lugar de 2-aminopiridina, en el compuesto del título (82 mg, 53%) , que se obtiene en forma de goma amarilla. EM: m/e = 310.3[M+H]+. Ejemplo 27 6-Bromo-2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2- a]piridina Del modo descrito en el Ejemplo 1 se convierte el 4- (bromoacetil) -5-metil-3-fenilisoxazol (producto comercial) (140 mg, 0.5 mmoles), utilizando 2-amino-5-bromopiridina en lugar de 2-aminopiridina, en el compuesto del título (75 mg, 42%), que se obtiene en forma de goma amarilla. EM: m/e = 354.1/356.0 [M+H]+. Ejemplo 28 2- (5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a]piridin-6- carbonitrilo Del modo descrito en el Ejemplo 1 se convierte el 4- (bromoacetil ) -5-metil-3-fenilisoxazol (producto comercial) (140 mg, 0.5 mmoles), utilizando 2-amino-5-cianopiridina en lugar de 2-aminopiridina, en el compuesto del título (17 mg, 11%) , que se obtiene en forma de espuma ligeramente amarilla. EM: m/e = 301.3 [M+H]+. Ejemplo 29 2- (5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a]piridin-6- carboxilato de metilo Del modo descrito en el Ejemplo 1 se convierte el 4- (bromoacetil) -5-metil-3-fenilisoxazol (producto comercial) (140 mg, 0.5 mmoles), utilizando 6-aminonicotinato de metilo en lugar de 2-aminopiridina, en el compuesto del título (64 mg, 38%) , que se obtiene en forma de sólido ligeramente amarillo. EM: m/e = 334.3 [M+H]+. Ejemplo 30 2- (5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a] piridin-6- carboxilato de etilo Del modo descrito en el Ejemplo 1 se convierte el 4- (bromoacetil) -5-metil-3-fenilisoxazol (producto comercial) (140 mg, 0.5 mmoles), utilizando 6-aminonicotinato de metilo en lugar de 2-aminopiridina, en el compuesto del título (12 mg, 7%) , que se obtiene en forma de goma ligeramente amarilla. EM: m/e = 348.4 [M+H]+. Ejemplo 31 Ciclopropilmetil-amida del ácido 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol- 4-il ) -imidazo [1 , 2-a] piridin-6-carboxílico a) ácido 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a] piridin-6-carboxílico Del modo descrito en el Ejemplo lia se convierte el 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a] piridin-6-carboxilato de metilo (2.0 g, 6.0 mmoles) en lugar del 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a] piridin-7-carboxilato de metilo en el compuesto del título (1.7 g, 90%), que se obtiene en forma de sólido amarillo. EM: m/e = 318.4 [M-H]\ b) ciclopropilmetil-amida del ácido 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a] piridin-6-carboxílico Del modo descrito en el Ejemplo 11b se convierte el ácido 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo[l, 2-a]piridin-6-carboxílico (64 mg, 0.2 mmoles) en lugar del ácido 2- ( 5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1,2-a]piridin-7-carboxílico en el compuesto del título (61 mg, 82%) , que se obtiene en forma de espuma ligeramente amarilla. EM: m/e = 373.3 [M+H]+.
Ejemplo 32 Prop-2-inilamida del ácido 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) - imidazo [1, 2-a] piridin-6-carboxílico Del modo descrito en el Ejemplo 12 se convierte el ácido 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo[l, 2-a]piridin-6-carboxílico (64 mg, 0.2 mmoles) en lugar del ácido 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1,2-a]piridin-7-carboxílico en el compuesto del título (52 mg, 73%), que se obtiene en forma de sólido blanco. EM: m/e = 357.1[M+H]+. Ejemplo 33 Ciclopropilamida del ácido 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) - imidazo [1, 2-a] piridin-6-carboxílico Del modo descrito en el Ejemplo 13 se convierte el ácido 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo[l, 2-a]piridin-6-carboxílico (64 mg, 0.2 mmoles), en lugar del ácido 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1,2-a]piridin-7-carboxílico en el compuesto del título (56 mg, 78%), que se obtiene en forma de sólido ligeramente amarillo. EM: m/e = 359.1 [M+H]+. Ejemplo 34 Ciclobutilamida del ácido 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) - imidazo [1, 2-a] piridin-6-carboxílico Del modo descrito en el Ejemplo 14 se convierte el ácido 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2- a]piridin-6-carboxílico (96 mg, 0.3 mmoles), en lugar del ácido 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a]piridin-7-carboxílico en el compuesto del título (92 mg, 82%) , que se obtiene en forma de espuma ligeramente amarilla. EM: m/e = 373.3 [M+H]+. Ejemplo 35 Ciclopentilamida del ácido 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il ) - imidazo [1, 2-a] piridin-6-carboxílico Del modo descrito en el Ejemplo 15 se convierte el ácido 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a]piridin-6-carboxílico (96 mg, 0.3 mmoles) en lugar del ácido 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a]piridin-7-carboxílico en el compuesto del título (98 mg, 85%) , que se obtiene en forma de espuma ligeramente amarilla. EM: m/e = 387.3 [M+H]+. Ejemplo 36 (2-Hidroxi-etil) -amida del ácido 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol- 4-il) -imidazo [1, 2-a] piridin-6-carboxílico Del modo descrito en el Ejemplo 16 se convierte el ácido 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a]piridin-6-carboxílico (96 mg, 0.3 mmoles) en lugar del ácido 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1,2-a]piridin-7-carboxílico en el compuesto del título (86 mg, 79%) , que se obtiene en forma de espuma ligeramente amarilla. EM: m/e = 363.3 [M+H]+.
Ejemplo 37 (Tetrahidro-piran-4-il) -amida del ácido 2- (5-metil-3-fenil- isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a]piridin-6-carboxílico Del modo descrito en el Ejemplo 17 se convierte el ácido 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo[l, 2-a]piridin-6-carboxílico (64 mg, 0.2 mmoles) en lugar del ácido 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1,2-a]piridin-7-carboxílico en el compuesto del título (61 mg, 76%) , que se obtiene en forma de sólido blanco mate. EM: m/e = 403.5 [M+H]+. Ejemplo 38 (2-Morfolin-4-il-etil) -amida del ácido 2- (5-metil-3-fenil- isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a]piridin-6-carboxílico Del modo descrito en el Ejemplo 18 se convierte el ácido 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a]piridin-6-carbo?ílico (64 mg, 0.2 mmoles) en lugar del ácido 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1,2-a]piridin-7-carboxílico en el compuesto del título (56 mg, 65%), que se obtiene en forma de espuma ligeramente amarilla. EM: m/e = 432.5 [M+H]+. Ejemplo 39 (3-Morfolin-4-il-propil) -amida del ácido 2- (5-metil-3-fenilisoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a]piridin-6-carboxílico Del modo descrito en el Ejemplo 19 se convierte el ácido 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo[l, 2- a]piridin-6-carboxílico (96 mg, 0.3 mmoles) en lugar del ácido 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1,2-a]piridin-7-carboxílico en el compuesto del título (117 mg, 88%) , que se obtiene en forma de espuma blanca mate. EM: m/e = 410.1 [M+H]+. Ejemplo 40 (Piridin-2-ilmetil) -amida del ácido 2- (5-metil-3-fenilisoxazol-4-il) -imidazo [1 , 2-a]piridin-6-carboxílico Del modo descrito en el Ejemplo 20 se convierte el ácido 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a]piridin-6-carboxílico (96 mg, 0.3 mmoles), en lugar del ácido 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a]piridin-7-carboxílico en el compuesto del título (108 mg, 88%), que se obtiene en forma de espuma amarilla. EM: m/e = 410.3 [M+H]+. Ejemplo 41 (Piridin-3-ilmetil) -amida del ácido 2- (5-metil-3-fenil- isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a] piridin-6-carboxílico Del modo descrito en el Ejemplo 21 se convierte el ácido 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a]piridin-6-carboxílico (64 mg, 0.2 mmoles) en lugar del ácido 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1,2-a]piridin-7-carboxílico en el compuesto del título (67 mg, 82%), que se obtiene en forma de espuma ligeramente amarilla. EM: m/e = 410.3 [M+H]+.
Ejemplo 42 (Piridin-4-ilmetil) -amida del ácido 2- (5-metil-3-fenil- isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a] iridin-6-carboxílico Del modo descrito en el Ejemplo 22 se convierte el ácido 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a]piridin-6-carboxílico (96 mg, 0.3 mmoles) en lugar del ácido 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1,2-a]piridin-7-carboxílico en el compuesto del título (105 mg, 86%) , que se obtiene en forma de sólido blanco mate. EM: m/e = 410.1 [M+H]+. Ejemplo 43 (Furan-2-ilmetil) -amida del ácido 2- (5-metil-3-fenil- isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a] piridin-6-carboxílico Del modo descrito en el Ejemplo 23 se convierte el ácido 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a]piridin-6-carboxílico (64 mg, 0.2 mmoles) en lugar del ácido 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1,2-a]piridin-7-carboxílico en el compuesto del título (70 mg, 88%), que se obtiene en forma de espuma ligeramente amarilla. EM: m/e = 399.1 [M+H]+. Ejemplo 44 7-Bromo-2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1,2- a] piridina Del modo descrito en el Ejemplo 2 se convierte el 4- (bromoacetil) -5-metil-3-fenilisoxazol (producto comercial) (2.0 g, 7.2 mmoles), utilizando 2-amino-4-bromopiridina en lugar de 2-amino-3-metilpiridina, en el compuesto del título (824 mg, 33%) , que se obtiene en forma de espuma ligeramente amarilla. EM: m/e = 354.1/355.9 [M+H]+. Ejemplo 45 7-Etinil-2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1,2- a]piridina Se purga con argón durante 10 min una mezcla de 7-bromo-2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1,2-a]piridina (100 mg, 0.28 mmoles) que contiene trimetilsililacetileno (80 µl, 0.57 mmoles), trietilamina (118 µl, 0.85 mmoles), PdCl2(PPh3)2 (9.9 mg, 0.014 mmoles) y PPh3 (2.2 mg, 0.08 mmoles) en THF (1 mi). Después se añade Cul (0.5 mg, 0.003 mmoles) y se calienta la mezcla de reacción a 60°C y se continúa la agitación durante 3 h. Se vierte la mezcla sobre ácido clorhídrico (1 M) frío y se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera, se secan con sulfato sódico y se concentran, quedando un aceite amarillo. Por purificación mediante cromatografía (Si02, heptano ¡acetato de etilo = de 100:0 a 70:30) se obtiene la 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -7-trimetilsilaniletinil-imidazo [1, 2-a]piridina (86 mg, 82%), en forma de espuma amarilla. EM: m/e = 372.1 [M+H] + . Después se disuelve la 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -7-trimetilsilaniletinil- imidazo [1, 2-a] piridina (81 mg, 0.22 mmoles) en metanol (1 mi) , se añade a 02C una punta de espátula de carbonato potásico y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 h. Se vierte la mezcla sobre salmuera y se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera, se secan con sulfato sódico y se concentran, quedando un aceite marrón. Por purificación mediante cromatografía (Si02, heptano: acetato de etilo = de 100:0 a 70:30) se obtiene el compuesto del título (53 mg, 81%), en forma de espuma amarilla. EM: m/e = 300.3 [M+H]+. Ejemplo 46 2- (5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a] piridin-7- ilamina a) [2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1,2-a] piridin-7-il] -carbamato de ter-butilo Se calienta a reflujo durante 3 h una mezcla de ácido 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il ) -imidazo [1,2-a]piridin-7-carboxílico (2.93 g, 9.2 mmoles) en ter-butanol (34 mi) que contiene difenilfosforil-azida (2.53 g, 9.2 mmoles) y trietilamina. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente, se vierte sobre una solución saturada de cloruro amónico y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución saturada de carbonato ácido de sodio, salmuera y se secan con sulfato sódico y se concentran, quedando un sólido marrón. Por purificación mediante cromatografía (Si02, heptano ¡acetato de etilo = de 100:0 a 25:75) se obtiene el compuesto del título (1.01 mg, 28%), en forma de sólido ligeramente marrón. EM: m/e = 391.4 [M+H]+. b) 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a]piridin-7-ilamina Se agita a temperatura ambiente durante 6 h una mezcla de [2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a]piridin-7-il] -carbamato de ter-butilo (1.0 g, 2.56 mmoles) en ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 29 mi) . Se filtra el precipitado, se disuelve en una solución diluida de carbonato ácido de sodio y después se extrae con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con salmuera y se seca con sulfato sódico y se concentra, quedando una espuma marrón. Por purificación mediante cromatografía (Si02, heptano ¡acetato de etilo = de 100:0 a 25:75) se obtiene el compuesto del título (477 mg, 64%) , en forma de espuma ligeramente marrón. EM: m/e = 291.1 [M+H]+. Ejemplo 47 N- [2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a]piridin-7- il] -2-piridin-3-il-acetamida Se añade una solución de 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo[l, 2-a]piridin-7-ilamina (92 mg, 0.32 mmoles) en DMF (0.2 mi) a una solución que contiene ácido 3-piridilacético (39.5 mg, 0.29 mmoles), tetrafluorborato de N,N,N' ,N' -tetrametil-O- (benzotriazol-l-il)uronio (101.7 mg, 0.32 mmoles), N,N-diisopropil-etil-amina (247 µl, 1.44 mmoles) en DMF (0.3 mi), se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente durante una noche y después se calienta a 110°C durante 6 h. Se vierte la mezcla resultante sobre una mezcla de salmuera: agua (1:1) y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato sódico y se concentran, quedando un sólido marrón. Por purificación mediante cromatografía (SÍO2, diclorometano ¡metanol = 90:10) se obtiene el compuesto del título (4.3 mg, 4%), en forma de aceite amarillo. EM: m/e = 410.1 [M+H]+. Ejemplo 48 [2- (5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a]piridin-7- il] -amida del ácido ciclopropancarboxílico Se añade una solución de 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a]piridin-7-ilamina (92 mg, 0.32 mmoles) en DMF (0.2 mi) a una solución que contiene el ácido ciclopropancarboxílico (24.8 mg, 0.29 mmoles), tetrafluorborato de N,N,N' ,N' -tetrametil-O- (benzotriazol-1-il)uronio (101.7 mg, 0.32 mmoles), N,N-diisopropil-etil-amina (247 µl, 1.44 mmoles) en DMF (0.3 mi), se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente durante una noche y después se calienta a 110°C durante 2.5 h. Se vierte la mezcla resultante sobre una mezcla de salmuera: agua (1:1) y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato sódico y se concentran, quedando un sólido marrón. Por purificación mediante cromatografía (SÍO2, heptano ¡acetato de etilo = de 100:0 a 0:100) se obtiene el compuesto del título (12.4 mg, 12%), en forma de sólido blanco mate. EM: m/e = 359.0 [M+H]+. Ejemplo 49 [2- (5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a] piridin-7- il] -amida del ácido ciclobutancarboxílico Del modo descrito en el Ejemplo 47 se convierte la 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a]piridin-7-il-amina (92 mg, 0.32 mmoles), utilizando el ácido ciclobutancarboxílico en lugar del ácido 3-piridilacético, en el compuesto del título (16.4 mg, 15%), que se obtiene en forma de sólido blanco mate. EM: m/e = 373.3 [M+H]+. Ejemplo 50 [2- (5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a] iridin-7- il] -amida del ácido ciclopentancarboxílico Del modo descrito en el Ejemplo 47 se convierte la 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a]piridin-7-il-amina (92 mg, 0.32 mmoles), utilizando el ácido ciclopentancarboxílico en lugar del ácido 3-piridilacético, en el compuesto del título (11.1 mg, 10%), que se obtiene en forma de sólido blanco mate. EM: m/e = 387.1 [M+H]+.
Ejemplo 51 N- [2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a] piridin-7- il] -nicotinamida Del modo descrito en el Ejemplo 48 se convierte la 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a]piridin-7-il-amina (92 mg, 0.32 mmoles), utilizando ácido nicotínico en lugar de ácido ciclopropancarboxílico, en el compuesto del título (19.4 mg, 14%), que se obtiene en forma de sólido blanco mate. EM: m/e = 396.0 [M+H]+. Ejemplo 52 6-Yodo-2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1,2- a] piridina Se calienta a reflujo en atmósfera de argón durante una noche una mezcla de 4- (bromoacetil) -5-metil-3-fenilisoxazol (producto comercial) (420 mg, 1.5 mmoles) y 2-amino-5-yodopiridina (330 mg, 1.5 mmoles) en etanol (6.7 mi) que contiene ácido bromhídrico (del 48%, 84 µl, 0.75 mmoles) y trietilamina (105 µl , 0.75 mmoles). Se enfría la mezcla a temperatura ambiente, se concentra, se vierte sobre ácido clorhídrico (0.5 N) y se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera, se secan con sulfato sódico y se concentran, quedando un aceite amarillo. Por purificación mediante cromatografía (Si02, diclorometano ¡metanol = de 100:0 a 95:5) se obtiene el compuesto del título (170 mg, 28%) , en forma de sólido ligeramente amarillo. EM: m/e = 402.1 [M+H]+. Ejemplo 53 6-Etinil-2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2- a]piridina Del modo descrito en el Ejemplo 45 se convierte la 6-bromo-2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a]piridina (100 mg, 0.28 mmoles) en lugar de la 7-bromo-2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a]piridina en la 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -6-trimetilsilaniletinil-imidazo [1, 2-a] piridina (39 mg, 37% EM: m/e = 372.1 [M+H]+) y después en el compuesto del título (19 mg, 69%) , que se obtiene en forma de espuma ligeramente amarilla. EM: m/e = 300.3 [M+H]+. Ejemplo 54 2- (5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a]piridin-6- ilamina Del modo descrito en el Ejemplo 46 se convierte el ácido 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1,2-a]piridin-6-carboxílico (1.62 g, 5.1 mmoles) en lugar del ácido 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo[l, 2-a]piridin-7-carboxílico en el [2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a]piridin-6-il] -carbamato de ter-butilo (910 mg, 46% EM: m/e = 389.5 [M+H]+) y después en el compuesto del título (506 mg, 78%) , que se obtiene en forma de espuma ligeramente gris. EM: m/e = 291.0 [M-H]~.
Ejemplo 55 2-Ciclopropil-N- [2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) - imidazo [1, 2-a] piridin-6-il] -acetamida Se añade una solución de 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo[l, 2-a]piridin-6-ilamina (63.9 mg, 0.22 mmoles) en DMF (0.2 mi) a una solución que contiene ácido ciclopropilacético (20 µl , 0.22 mmoles), tetrafluorborato de N,N,N' ,N' -tetrametil-O- (benzotriazol-1-il) uronio (70.6 mg, 0.22 mmoles), N,N-diisopropil-etil-amina (129 µl , 1.0 mmoles) en DMF (0.3 mi) y se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 2 h. Se vierte la mezcla resultante sobre una mezcla de salmuera : agua (1:1) y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato sódico y se concentran, quedando un sólido marrón. Por purificación mediante cromatografía (Si02, heptano ¡acetato de etilo = de 100:0 a 50:50) se obtiene el compuesto del título (44 mg, 59%) , en forma de sólido ligeramente verde. EM: m/e = 373.3 [M+H]+. Ejemplo 56 N- [2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a]piridin-6- il] -2-piridin-3-il-acetamida Del modo descrito en el Ejemplo 56 se convierte la 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a] piridin-6-il-amina (96 mg, 0.33 mmoles), utilizando el ácido 3-piridil-acético en lugar del ácido ciclopropilacético, en el compuesto del título (26 mg, 42%) , que se obtiene en forma de sólido ligeramente marrón. EM: m/e = 410.0 [M+H]+. Ejemplo 57 [2- (5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a]piridin-6- il] -amida del ácido ciclopropancarboxílico Del modo descrito en el Ejemplo 56 se convierte la 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a] piridin-6-i1-amina (64 mg, 0.2 mmoles), utilizando el ácido ciclopropancarboxílico en lugar del ácido ciclopropilacético, en el compuesto del título (57 mg, 79%) , que se obtiene en forma de sólido ligeramente marrón. EM: m/e = 359.1 [M+H]+. Ejemplo 58 [2- (5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a] piridin-6- il] -amida del ácido ciclobutancarboxílico Del modo descrito en el Ejemplo 56 se convierte la 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a] piridin-6-il-amina (96 mg, 0.33 mmoles), utilizando el ácido ciclobutancarboxílico en lugar del ácido ciclopropilacético, en el compuesto del título (33 mg, 30%) , que se obtiene en forma de espuma ligeramente marrón. EM: m/e = 373.1 [M+H]+. Ejemplo 59 [2- (5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a] piridin-6- il] -amida del ácido ciclopentancarboxílico Del modo descrito en el Ejemplo 56 se convierte la 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a]piridin-6-il- amina (96 mg, 0.33 mmoles), utilizando el ácido ciclopentancarboxílico en lugar del ácido ciclopropilacético, en el compuesto del título (56 mg, 48%) , que se obtiene en forma de sólido blanco mate. EM: m/e = 387.3 [M+H]+. Ejemplo 60 N- [2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a]piridin-6- il] -benzamida Se somete a vacío un tubo de microondas que contiene 6-yodo-2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo[l, 2-a]piridina (100 mg, 0.25 mmoles), benzamida (30 mg, 0.25 mmoles) y carbonato de cesio (162 mg, 0.5 mmoles) en DMF (1.2 mi) y después se rellena con Ar, varias veces, después se sella. Se calienta la mezcla resultante a 150°C en el microondas durante 3 h y se le añade más benzamida (30 mg, 0.25 mmoles) y Cul (5 mg, 0.025 mmoles) y se calienta la mezcla resultante a 200°C en el microondas (2x 30 min) . Se vierte la mezcla resultante sobre agua y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato sódico y se concentran, quedando una goma marrón. Por purificación mediante cromatografía (Si02, heptano ¡acetato de etilo = de 100:0 a 25:75) se obtiene un sólido, que se diluye con ácido clorhídrico (1 N) y acetato de etilo. Se filtra el precipitado, obteniéndose el compuesto del título (12.1 mg, 12%), en forma de sólido ligeramente amarillo. EM: m/e = 395.0 [M+H]+. Ejemplo 61 N- [2- ( 5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2 -a] piridin-6- il] -nicotinamida Del modo descrito en el Ejemplo 56 se convierte la 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a] piridin-6-il-amina (71 mg, 0.22 mmoles), utilizando ácido nicotínico en lugar de ácido ciclopropilacético, en el compuesto del título (63 mg, 80%) , que se obtiene en forma de sólido blanco mate. EM: m/e = 396.3 [M+H]+. Ejemplo 62 1- [2- (5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2 -a] piridin-6- il] -azetidin-2-ona Del modo descrito en el Ejemplo 60 se convierte la 6-yodo-2- ( 5-metil-3 -fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1,2-a]piridina (100 mg, 0.25 mmoles), utilizando 2-azetidinona en lugar de benzamida, en el compuesto del título (4.8 mg, 6%), que se obtiene en forma de aceite ligeramente amarillo. EM: m/e = 345.0 [M+H]+. Ejemplo 63 1- [2- ( 5-meti1-3 -fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2 -a] piridin- 6- il] -pirrolidin-2-ona Del modo descrito en el Ejemplo 60 se convierte la 6-yodo-2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1,2-a]piridina (135 mg, 0.34 mmoles), utilizando 2-pirrolidona en lugar de benzamida, en el compuesto del título (61 mg, 51%), que se obtiene en forma de sólido ligeramente marrón. EM: m/e = 359.0 [M+H]+. Ejemplo 64 2- ( 5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -6-pirrol-l-il-imidazo [1, 2- a] piridina Del modo descrito en el Ejemplo 60 se convierte la 6-yodo-2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a]piridina (80 mg, 0.2 mmoles), utilizando pirrol en lugar de benzamida, en el compuesto del título (5 mg, 7%) , que se obtiene en forma de sólido ligeramente amarillo. EM: m/e = 341.3 [M+H]+. Ejemplo 65 2- ( 5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -6-pirazol-l-il-imidazo [1,2- a]piridina Del modo descrito en el Ejemplo 60 se convierte la 6-bromo-2- ( 5-meti1-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1,2-a]piridina (70.8 mg, 0.2 mmoles) en lugar de 6-yodo-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a] piridina, utilizando pirazol en lugar de benzamida, en el compuesto del título (11 mg, 16%) , que se obtiene en forma de goma ligeramente amarilla. EM: m/e = 342.3 [M+H]+.
Ejemplo 66 6-Imidazol-l-il-2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a] piridina Del modo descrito en el Ejemplo 60 se convierte la 6-yodo-2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a]piridina (47 mg, 0.13 mmoles), utilizando imidazol en lugar de benzamida, en el compuesto del título (13 mg, 29%) , que se obtiene en forma de espuma marrón. EM: m/e = 342.3 [M+H]+ correspondiente al componente más polar. Ejemplo 67 5-Imidazol-l-il-2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a] piridina Del modo descrito en el Ejemplo 66 se convierte la 6-yodo-2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1,2-a] piridina (47 mg, 0.13 mmoles) en el compuesto del título (8 mg, 18%) , que se obtiene en forma de goma amarilla. EM: m/e = 342.1 [M+H]+ correspondiente al componente más polar. Ejemplo 68 2- ( 5-Ciclopropi1-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a] - piridina a) 5-ciclopropil-3-fenil-isoxazol-4-carboxilato de etilo A una solución de cloruro de N-hidroxibencencarboximidoilo (Tetrahedron Letters 47(9), 1457-1460, 2006; 500 mg, 3.21 mmoles) y ciclopropil-propionato de etilo (Organic Syntheses 66, 173-179, 1988; 515 mg, 3.21 mmoles) en éter de dietilo (5 mi) se le añade por goteo a temperatura ambiente durante un período de 2 min la trietilamina (0.54 mi, 3.86 mmoles) y se agita la mezcla de reacción a esta temperatura durante 3 d. Se diluye la suspensión resultante con éter de metilo y ter-butilo (5 mi) y agua (10 mi) . Se extrae la fase acuosa con éter de metilo y ter-butilo (10 mi) y se lavan las fases orgánicas con agua (10 mi) y salmuera (10 mi) . Por secado con sulfato sódico y purificación mediante cromatografía (Si02, heptano ¡acetato de etilo = de 98 ¡2 a 80:20) se obtiene el compuesto del título (414 mg, 50%) en forma de líquido incoloro. EM: m/e = 258.1[M+H]+. b) ácido 5-ciclopropil-3-fenil-isoxazol-4-carboxílico A una solución de 5-ciclopropil-3-fenil-isoxazol-4-carboxilato de etilo (408 mg, 1.58 mmoles) en etanol (4 mi) se le añade hidróxido sódico acuoso (1 N, 3.17 mi, 3.17 mmoles) y se agita la mezcla a 80 aC durante 3 h. Se elimina el etanol por destilación, se diluye el residuo con agua (5 mi) y se acidifica con HCl acuoso (ÍN) hasta pH = 1. Se filtra la suspensión resultante y se lava con agua, obteniéndose el compuesto del título (314 mg, 86%) en forma de sólido blanco. EM: m/e = 230.3 [M+H] +. c) metoxi-metil-amida del ácido 5-ciclopropil-3- fenil-isoxazol-4-carboxílico Se enfría a 02C una mezcla del ácido 5-ciclopropil-3-fenil-isoxazol-4-carboxílico (3.72 g, 16 mmoles), clorhidrato de la N,0-dimetilhidroxilamina (2.53 g, 26 mmoles), N-metilmorfolina (2.85 mi, 26 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (198 mg, 2 mmoles) en diclorometano (50 mi) y DMF (10 mi). Después se añade 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (3.73 g, 19 mmoles) y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 h. Se vierte la mezcla de reacción sobre ácido clorhídrico (1 N) y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución saturada de carbonato ácido de sodio, salmuera, se secan con sulfato sódico y se concentran, quedando un aceite ligeramente amarillo. Por purificación mediante cromatografía (Si02, heptano ¡acetato de etilo = de 100:0 a 50:50) se obtiene el compuesto del título (4.03 g, 91%), en forma de aceite incoloro. EM: m/e = 273.0 [M+H]+. d) 1- (5-ciclopropil-3-fenil-isoxazol-4-il) -etanona A una solución de metoxi-metil-amida del ácido 5-ciclopropil-3-fenil-isoxazol-4-carboxílico (4.00 g, 14.7 mmoles) en THF (42 mi) enfriada a -78°C se le añade por goteo a -78 SC durante 5 min una solución de bromuro de metil-magnesio (3 M en éter de dietilo, 9.80 mi, 29.4 mmoles). Se retira el baño de enfriamiento y se deja calentar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2.5 h. Se enfría de nuevo la mezcla de reacción a -78°C, se diluye con una solución saturada de cloruro amónico (50 mi) , se deja calentar a temperatura ambiente, se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato sódico y se concentran, obteniéndose el compuesto del título (3.2 g, 94%), en forma de sólido ligeramente amarillo. EM: m/e = 228.3 [M+H]+. e) 2-bromo-l- (5-ciclopropil-3-fenil-isoxazol-4-il) -etanona A una solución de 1- (5-ciclopropil-3-fenil-isoxazol-4-il) -etanona (3.34 g, 14.6 mmoles) en tetracloruro de carbono (9.7 mi) y AcOH (0.4 mi) se le añade a 48 °C una solución de bromo (0.79 mi, 14.6 mmoles) en tetracloruro de carbono (7.8 mi) durante 10 min manteniendo la temperatura por debajo de 50°C. Una vez finalizada la adición se deja que la mezcla de reacción se enfríe a temperatura ambiente y se vierte sobre agua-hielo (50 mi) . Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera, se secan con sulfato sódico y se concentran. Por purificación mediante cromatografía (Si02, heptano: acetato de etilo: de 100:0 a 80:20) se obtiene el compuesto del título (4.29 g, 95%), en forma de sólido blanco mate. MS m/e (El): 305.0/307.0 [M] . f) 2- (5-ciclopropil-3-fenil-isoxazol-4-il) - imidazo [1 , 2-a]piridina Se calienta a reflujo en atmósfera de argón durante 2 h una mezcla de 2-bromo-l- (5-ciclopropil-3-fenil-isoxazol-4-il) -etanona (91.8 mg, 0.3 mmoles) y 2-aminopiridina (28.2 mg, 0.3 mmoles) en etanol (2 mi) que contiene ácido bromhídrico (del 48%, 16.9 µl, 0.8 mmoles). Se añade otra porción de 2-aminopiridina (28.2 mg, 0.3 mmoles) y se continúa el calentamiento a reflujo en atmósfera de argón durante 1 h. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente, se concentra, se vierte sobre una solución saturada de carbonato ácido de sodio y se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera, se secan con sulfato sódico y se concentran, quedando un aceite amarillo. Por purificación mediante cromatografía (Si02, heptano ¡acetato de etilo: de 100:0 a 50:50) se obtiene el compuesto del título (49 mg, 54%), en forma de sólido blanco mate. EM: m/e = 302.1 [M+H]+. Ejemplo 69 6-Bromo-2- ( 5-ciclopropil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1,2- a]piridina Del modo descrito en el Ejemplo 27 se convierte la 2-bromo-1- ( 5-ciclopropil-3-fenil-isoxazol-4-il ) -etanona (91.8 mg, 0.3 mmoles) en lugar del 4- (bromoacetil) -5-metil-3-fenilisoxazol en el compuesto del título (14 mg, 12%) , que se obtiene en forma de sólido ligeramente amarillo. EM: m/e = 380.0/382.0 [M+H]+. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (6)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1.- Derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazo[l, 2-a]piridina de la fórmula caracterizados porque R1 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior, benciloxi u -0- (CH2) - (CO) -heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido por arilo o por alquilo inferior; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquinilo inferior, amino, -NHC(0)-Ra o -(C0)-Ra; R3 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo inferior, alquinilo inferior, amino, -NHC(0)-Ra, -(CO)-Ra, -heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros en la posición 1, opcionalmente sustituido por =0 o es un heteroarilo de 5 ó 6 miembros en la posición 1; R4 es hidrógeno o -heteroarilo de 5 ó 6 miembros; R5 es alquilo inferior o cicloalquilo; Ra es alcoxi inferior o NR'.R", en el que R' y R" son independientemente hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido por hidroxi, alquinilo inferior, - (CH2)n-cicloalquilo, - (CH2) n-heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros o - (CH2)n-heteroarilo de 5 ó 6 miembros; n es un número de 0 a 3 ; así como las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos. 2.- Los derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazo [1, 2-a]piridina de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R3 es hidrógeno. 3.- Los derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazo [1, 2-a] piridina de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 2, caracterizados porque se seleccionan del grupo formado por 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1,2-a] piridina; 8-metil-2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a]piridina; 8-cloro-2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a] iridina; 8-bromo-2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a] piridina; 2- ( 5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1,2- a] piridin-8-ol; 8-benciloxi-2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a] piridina;
1- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -2- [2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a]piridin-8-iloxi] -etanona; 7-metil-2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1 , 2-a] piridina; 7-etil-2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1 , 2-a]piridina; 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1,2-a]piridin-7-carboxilato de metilo; ciclopropilmetil-amida del ácido 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a]piridin-7-carboxílico; prop-2-inilamida del ácido 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a] piridin-7-carboxílico; ciclopropilamida del ácido 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a] piridin-7-carboxílico; ciclobutilamida del ácido 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1 , 2-a]piridin-7-carboxílico; ciclopentilamida del ácido 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a] piridin-7-carboxílico; i (2-hidroxi-etil) -amida del ácido 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a] iridin-7-carboxílico; (tetrahidro-piran-4-il) -amida del ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a]piridin-7-carboxílico; (2-morfolin-4-il-etil) -amida del ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a]piridin-7-carboxílico; (3-morfolin-4-il-propil) -amida del ácido 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a] piridin-7-carboxílico; (piridin-2-ilmetil) -amida del ácido 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1 , 2-a]piridin-7-carboxílico; (piridin-3-ilmetil) -amida del ácido 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1 , 2-a] piridin-7-carboxílico,• (piridin-4-ilmetil) -amida del ácido 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a]piridin-7-carboxílico; (furan-2-ilmetil) -amida del ácido 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo[l, 2-a]piridin-7-carboxílico; 7-bromo-2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a]piridina; 7-etinil-2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1 , 2-a]piridina; 2- (5-meti1-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a]piridin-7-ilamina; N- [2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo[l, 2-a]piridin-7-il] -2-piridin-3-il-acetamida; [2- ( 5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a]piridin-7-il] -amida del ácido ciclopropancarboxílico; [2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1,2-a]piridin-7-il] -amida del ácido ciclobutancarboxílico; [2- ( 5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1,2-a]piridin-7-il] -amida del ácido ciclopentancarboxílico o N- [2- ( 5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1,2-a]piridin-7-il] -nicotinamida. 4.- Los derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazo [1, 2-a] piridina de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R3 es halógeno. 5.- Los derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazo [1, 2-a]piridina de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 4, caracterizados porque los derivados se seleccionan del grupo formado por: 6-fluoro-2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a] piridina; 6-cloro-2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo[l, 2-a]piridina; 6-bromo-2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1 , 2-a]piridina; 6-yodo-2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a]piridina o 6-bromo-2- ( 5-ciclopropil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a]piridina. 6.- Los derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazo[l, 2-a]piridina de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R3 es ciano. 7. - El derivado de aril-isoxazol-4-il-imidazo [1, 2- a] piridina de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el derivado es el 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a]piridin-6-carbonitrilo. 8.- Los derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazo [1, 2-a] iridina de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R3 es alquilo inferior. 9.- El derivado de aril-isoxazol-4-il-imidazo [1, 2-a] piridina de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque es 6-metil-2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a]piridina. 10.- Los derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazo [1 , 2-a]piridina de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R3 es -C(0)-Ra, en el que Ra es alcoxi inferior o NR'R", en el que R' y R" son independientemente son hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido por hidroxi, alquinilo inferior, (CH2)n-cicloalquilo, - (CH2) n-heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros o - (CH2)n-heteroarilo de 5 ó 6 miembros; y n es un número de 0 a 3. 11.- Los derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazo [1, 2-a]piridina de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 10, caracterizados porque se seleccionan del grupo formado por:
2- ( 5-metil-
3-fenil-isoxazol-
4-il) -imidazo [1,2-a]piridin-6-carboxilato de metilo; 2- (
5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a]piridin-
6-carboxilato de etilo; ciclopropilmetil-amida del ácido 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a] piridin-6-carboxílico; prop-2-inilamida del ácido 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1 , 2-a] piridin-6-carboxílico; ciclopropilamida del ácido 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a] piridin-6-carboxílico; ciclobutilamida del ácido 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a]piridin-6-carboxílico; ciclopentilamida del ácido 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a]piridin-6-carboxílico; (2-hidroxi-etil) -amida del ácido 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a] iridin-6-carboxílico; (tetrahidro-piran-4-il) -amida del ácido 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a] piridin-6-carboxílico; (2-morfolin-4-il-etil) -amida del ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a] piridin-6-carboxílico; (3-morfolin-4-il-propil) -amida del ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il ) -imidazo [1, 2-a]piridin-6-carboxílico; (piridin-2-ilmetil) -amida del ácido 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a]piridin-6-carboxílico; (piridin-3-ilmetil) -amida del ácido 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2 -a] piridin-6-carboxílico ; (piridin-4-ilmetil) -amida del ácido 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2 -a] piridin- 6-carboxílico; y (furan-2-ilmetil) -amida del ácido 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2 -a] piridin- 6-carboxílico. 12.- Los derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazo [1, 2-a] iridina de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R3 es amino, -NHC(O)-Ra, -heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros en posición 1, opcionalmente sustituido por =0 o -heteroarilo de 5 ó 6 miembros en posición 1. 13.- Los derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazo [1, 2-a]piridina de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 12, caracterizados porque se seleccionan del grupo formado por : 2- (5-metil-3 -fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1,2-a] piridin-6-ila ina; 2-ciclopropil-N- [2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2 -a] piridin- 6-il] -acetamida; N- [2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1,2-a] piridin-6-il] -2-piridin-3-il-acetamida; [2- (5-metil-3 -fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1,2-a]piridin-6-il] -amida del ácido ciclopropancarboxílico; [2- (5-metil-3 -fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1,2- a]piridin-6-il] -amida del ácido ciclobutancarboxílico; [2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a]piridin-6-il] -amida del ácido ciclopentancarboxílico; N- [2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a]piridin-6-il] -benzamida; N- [2- ( 5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1,2-a] piridin-6-il ] -nicotinamida; 1- [2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1, 2-a] piridin-6-il] -azetidin-2-ona; 1- [2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo[l, 2-a] piridin-6-il] -pirrolidin-2-ona; 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -6-pirrol-l-il-imidazo[l, 2-a] piridina; 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -6-pirazol-l-il-imidazo [1, 2-a]piridina y 6-imidazol-l-il-2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo [1 , 2-a]piridina . 14. - Un proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque consiste en hacer reaccionar un compuesto de la fórmula con un compuesto de fórmula: para obtener un compuesto de fórmula: en donde R1, R2, R3, R4 y R5 tienen los significados definidos anteriormente, y, si se desea, convertir un compuesto de la fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable. 15.- Un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque se prepara por un proceso de conformidad con la reivindicación 12 o por un método equivalente. 16.- Un medicamento caracterizado porque contiene uno o más compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 y excipientes farmacéuticamente aceptables . 17. - Un medicamento de conformidad con la reivindicación 16 caracterizado porque es para el tratamiento de trastornos cognitivos o adecuado como un mejorador cognitivo . 18.- Un medicamento de conformidad con la reivindicación 17 caracterizado porque es para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. 19.- El uso de un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos cognitivos o un medicamento adecuado como un mejorador cognitivo. 20.- El uso de un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
MXMX/A/2008/008834A 2006-01-17 2008-07-08 Aril-isoxazol-4-il-imidazo[1,2-a]piridina util para el tratamiento de la enfermedad de alzheimer a traves de receptores de acido gamma-aminobutirico MX2008008834A (es)

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