MX2008005319A - Metodo para el tratamiento/control/exterminio de hongos y bacterias. - Google Patents

Metodo para el tratamiento/control/exterminio de hongos y bacterias.

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MX2008005319A
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Mahmoud Ghannoum
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Abstract

Esta enseñanza actual describe cómo tratar sustancias con composiciones novedosas a fin de limitar los hongos, dermatófitos, levaduras, y bacterias de los mismos.

Description

MÉTODO PARA EL TRATAMIENTO-CONTROL-EXTERMINIO DE HONGOS Y BACTERIAS DIFERENCIA CRUZADA A LAS SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama la prioridad de la solicitud provisional de los Estados Unidos de América serie no. 60/729624 presentada el 24 de Octubre del 2005, la cual se incorpora aquí por referencia en su totalidad.
CAMPO Las presentes enseñanzas se refieren a métodos para tratar/prevenir hongos y bacterias sobre sustratos.
INTRODUCCION Los hongos son responsables de un amplio rango de enfermedades de la epidermis de la gente y los animales, incluyendo los animales de compañía y las mascotas. La invención actual involucra un método, y las composiciones para la prevención y reducción de las enfermedades de hongos en los hombres y animales, incluyendo los animales de compañía y las mascotas mediante el tratar un sustrato con por lo menos un compuesto en contra de los hongos. Tal tratamiento puede llevar a la descontaminación del sustrato.
SÍNTESIS Las presentes enseñanzas incluyen los métodos para tratar un sustrato que, directamente o indirectamente hace contacto con la epidermis incluyendo: a) tratar el sustrato con un primer compuesto en contra de los hongos o en contra de las bacterias; y/o b) tratar el sustrato con un segundo compuesto en contra de los hongos o en contra de las bacterias, y/o tratar el sustrato con un tercer compuesto en contra de los hongos o en contra de las bacterias.
Se proporcionan aquí propiedades recientemente descubiertas de los compuestos que incluyen propiedades en contra de las bacterias, en contra de los hongos y esporicidas. También son novedosos las combinaciones de los compuestos que llevan a resultados inesperados en el tratamiento y el pre-tratamiento de sustratos en contra de los hongos comunes, dermotofitos , esporas y bacterias. Los inventores muestran por la primera vez que combinando los fungicidas que ocurren naturalmente con fungicidas conocidos llevan a inesperados buenos resultados y también muestran que los usos de compuestos que ocurren naturalmente (incluyendo compuestos fungicidas) y por la primera vez, expanden su utilidad en contra de las bacterias .
Se proporcionan aquí también compuestos los cuales se exhiben ambas las propiedades en contra de los hongos y en contra de las bacterias. Tal compuesto, o una mezcla, es particularmente útil ya que crea un tratamiento o un pre-tratamiento, que da ambas cualidades desinfectantes y desodorantes de los hongos a los sustratos (incluyendo pero no limitándose a los zapatos) .
En un aspecto adicional del método los compuestos en contra de los hongos son aplicados en una sola aplicación (por ejemplo como una mezcla) o en aplicaciones separadas que se hacen en serie, simultáneamente y algunas mezclas de los mismos. Una mezcla es particularmente útil ya que esta puede incluir varios compuestos los cuales tienen diferentes actividades las pueden actuar sinergisticamente . Una mezcla es aplicada "simultáneamente", a saber todos los compuestos en la mezcla son aplicados al mismo tiempo.
En un aspecto adicional la invención incluye un método para tratar un sustrato con un compuesto en contra de los hongos a través de un método de entrega.
Los inventores también han descubierto que ciertos compuestos en contra de los hongos tienen una actividad antibacteriana así como en contra de los hongos. El uso de éstos compuestos en el tratamiento ya sea solos o en combinación con otros compuestos en contra de los hongos lleva a la inhibición del crecimiento de bacterias y hongos sobre un sustrato.
En otro aspecto la presente invención incluye un método para disminuir el LD50 (Dosis letal 50) de un compuesto con propiedades en contra de los hongos mediante el combinar dicho compuesto en contra de los hongos con un segundo compuesto en donde dicho segundo compuesto puede o no ser un compuesto en contra de los hongos que ocurre naturalmente, sintéticamente, semi sintéticamente, prodroga, sal, etc.
Estas y otras características con aspectos y ventajas de las presentes enseñanzas se entenderán mejor con referencia a la siguiente descripción, ejemplos y reivindicaciones anexas.
DIBUJOS La figura 1. Ensayo de pre-tratamiento : A) Agentes activos mostraron una zona de despejo (flecha) alrededor del disco de biopsia, mientras que (B) los agentes inactivos mostraron un crecimiento fungal alrededor del disco. El ensayo de tratamiento posterior: (C) los discos tratados con agentes activos no mostraron crecimiento de hongos. (D) los agentes inactivos mostraron crecimientos de hongos sobre los discos.
La figura 2. (A) plantilla de espuma de aire doble CVS, (B) plantillas que comen olor (E) plantillas que detienen el olor CVS, (D) plantillas de cojín de aire de Dr. Scholl. (E) control. Plantillas del Dr. Scholl no inhibieron el crecimiento de los hongos .
La figura 3. El efecto de 30% de isopropanol sobre el crecimiento de tricofitonmetagrafitos sobre (A) piel y (B) plantilla del Dr. Scholl. El isopropanol no inhibió el crecimiento de los hongos.
La figura 4. El efecto del pre-tratamiento de discos de biopsia de plantillas (A) o de piel (B) con diferentes agentes sobre el crecimiento de dermatofitos . El diámetro de zona indicó la zona de despejo.
La figura 5. El efecto del pre-tratamiento de plantillas con (A) 1% de terbinafina, (B) 1% de tolnaftato, o (C) 1% de aceite de árbol de té.
La figura 6. El efecto de la acetona sobre la actividad del tolnaftato en contra del crecimiento del dermatofito. (A) crecimiento de T. Mentagrofitos sobre el disco de plantilla pre-tratado con (A) acetona o (B) 4% de tolnaftato (w/v preparado en acetona) . (E) actividad del 4% de tolnaftato (disuelto en acetona) sobre la contaminación ya establecida de de T. mentagrofitos (no fue observado un crecimiento de nuevo de hongos) .
La figura 7. El efecto del tratamiento después de la infección de discos de biopsia de plantilla (A) o de piel (B) con diferentes agentes sobre el crecimiento de dermatofito. El diámetro de zona indica la zona de crecimiento. El tratamiento con 30% de isopropanol sirvió como vehículo de control.
La figura 8. El análisis de exploración de microscopio electrónico (SEM) de plantillas infectadas con T. metagrofitos . La amplificación x2000 para todos los paneles. La barra representa 20 ym para los paneles A y F, mientras que ésta representa 10 um para los discos tratados efectuados posteriormente (paneles G-l) .
La figura 9. El análisis de microscopía de exploración electrónica (SEM) de biopsias de piel efectuada con T. metagrofitos . Amplificación x2000; barra-20 pm.
La figura 10. La figura 10A. Efecto del pre-tratamiento de plantillas con (A) 0.01% de tolnaftato, (B) 3% de aceite de árbol de té, o (C) 0.01% de tolnaftato + 3% de aceite de árbol de té sobre el crecimiento de T. rubrum. sobre plantillas de zapato. La figura 10B. El efecto de postratamiento de plantillas infectadas, con (A) 0.01% de tolnaftato, (B) 3% de aceite de árbol de té ó (C)0.01% de tolnaftato + 3% de aceite de árbol de té sobre el crecimiento de T . rubrum.
DESCRIPCIÓN DETALLADA Abreviaciones y Definiciones BOTÁNICO: Un botánico es un compuesto del lado de una planta. Los compuestos A en contra de los hongos botánicos pueden ser aislados por ejemplo de, Ocimun basilicum (albahaca) Cinnamomun aromaticum var. Cassia canela), Cedrus libani (cedro del Líbano), cualquier cedro spp., Chamaemelum novile (manzanilla) Cymbopogon nardus (citronela) , Syzygium aromaticum (Clavo y diente de clavo) , Cuminum cyminum (Comino) , Foeniculum vulgare (Hinojo) , elaleuca alternfolia (árbol de té) , Mentha x piperita (hierbabuena) , Mentha spicata (menta) , Cúrcuma longa (turmérico) , Cymbopogon citratos (pasto limón) , Santalum álbum (madera de sándalo) así como otros compuestos aislados de plantas que tienen propiedades en contra de los hongos .
COMPUESTO EN CONTRA DE LOS HONGOS NATURAL: Un compuesto en contra de los hongos natural (o un compuesto en contra de los hongos que ocurre naturalmente) es un compuesto aislado de una fuente botánica "vea compuesto en contra de los hongos botánicos" u otra fuente que ocurra · naturalmente (por ejemplo saliva, piel anfibia, invertebrados (por ejemplo gusanos)). Estos compuestos pueden ser proteínas, (enzimas)u otros productos producidos por animales o plantas.
HONGOS: Cualquiera de los numerosos organismos eucarióticos del reino de los hongos que carecen de clorofila y de tejido vascular y varían en forma desde una sola célula (por ejemplo levaduras) a un cuerpo de masa ramificada filamentosa hyphae que produce frecuentemente cuerpos de frutas especializados y seudohyphae. El reino incluye, pero no se limita a levaduras, mohos filamentosos, dermatofitos, hongos parásitos y champiñones.
COMPUESTO EN CONTRA DE LOS HONGOS es definido como cualquier químico sustancia que tiene la capacidad de inhibir el crecimiento de los hongos y/o de exterminar las células diagonales puras . El compuesto como se uso a través de ésta solicitud incluye las sales y las pro-drogas del compuesto.
• Incluido en la definición de COMPUESTOS EN CONTRA DE LOS HONGOS están las sustancias que poseen actividad estática (por ejemplo inhibitorios) (compuestos FUNGIESTATICOS) y/o actividad de conflicto (por ejemplo exterminio) (COMPUESTOS FUNGICIDAS) en contra de las células de hongos (estructuras de esporas y vegetativas) .
También incluidos en la definición de COMPUESTOS EN CONTRA DE LOS HONGOS está cualquier sustancia que es sintética, semisintética o natural en origen que posee una actividad EN CONTRA DE LOS HONGOS como se definió. También incluido en la definición de COMPUESTO EN CONTRA DE LOS HONGOS está cualquier sustancia que puede destruir/exterminar/inhibir el crecimiento de esporas de hongos, por ejemplo, cualquier sustancia que posee actividad esporistática (inhibitoria) o esporicida (exterminio) . Vea la definición de compuesto esporicida abaj o . A través de éste documento el término compuesto antifungoideo será un término todo abarcante que se refiere a cualquier sustancia (sintética, semisintética, de sal, de pro-droga, natural, etc.) con actividad en contra de los hongos, incluyendo la inhibición, exterminio, a la actividad estática, de conflicto, esporistática o esporicida. Estos compuestos pueden a su vez ser mezclados, por ejemplo, otros compuestos en contra de los hongos, detergentes, y/o ingredientes activos para crear formulaciones.
ESPORA: Una espora es hongo en su estado protegido inactivo. Esta tiene un cuerpo pequeño usualmente reproductivo de célula única que es altamente resistente al disecado y calor y es capaz de crecer en un nuevo organismo, producido especialmente por ciertas bacterias, hongos, algas y plantas que no florecen.
COMPUESTO ESPORICIDA: Una sustancia que inhibe el crecimiento, aumenta la susceptibilidad y/o destruye las esporas de hongos. Estos pueden ser sintéticos o que ocurren naturalmente. La activación de las esporas permite a los fungicidas que solo matan o inactivan activamente el crecimiento de los hongos para matar las esporas activadas. Esto puede ser usado como por ejemplo en una mezcla en donde un químico o químicos que activan el crecimiento son mezclados con los fungicidas químicos. También es posible el usar por lo menos un compuesto activador, sólo, seguido por lo menos por un fungicida en serie. Las activaciones de esporas es un método conocido en el arte para las esporas bacteriales, por ejemplo como se indica en la patente de los Estados Unidos de América no. 6,656,919 en la cual es incorporada aquí por referencia.
COMPUESTO BACTERICIDA: Una sustancia que ya sea inhibe el crecimiento, aumenta la susceptibilidad y/o destruye la bacteria o las esporas de bacteria. Estos pueden ser sintéticos o que ocurren naturalmente. Las activaciones de las esporas permiten a los bactericidas que sólo matan o inactivan activamente el crecimiento de bacterias el matar las esporas activadas. Esto puede ser usado, por ejemplo, en una mezcla en donde un químico o químicos que activan el crecimiento son mezclados con fungicidas químicos, también es posible el usar por lo menos un compuesto activador solo, seguido por lo menos de un fungicida en serie. La activación de las esporas es un método conocido en el arte para esporas bacteriales, por ejemplo como se indica en la patente de los Estados Unidos de América no. 6,656,919 la cual es incorporada aquí por referencia.
EPIDERMIS: La capa no vascular protectora de exterior de la piel de los vertebrados, cubriendo la dermis esta sirve como la función de barrera principal de la piel y esta dedicada a la producción de una capa cornificada de la piel. Las estructuras epidérmicamente derivadas incluyen cabello (y vello) garras, uñas y pezuñas.
EL TRATAMIENTO: El tratar sustratos significa el poner en contacto el sustrato por una sustancia. Esto puede incluir, pero no se limita a los métodos de entrega discutidos abajo. Un líquido o polvo puede incluir, por ejemplo, por lo menos un fungicida. El tratamiento puede resultar en la desinfección de la superficie, pero no requiere el desinfectar completamente la superficie. El pre-tratamiento significa el tratar el sustrato (o los materiales usados para crear el sustrato) antes de su uso por el usuario final (por ejemplo consumidor o productor de productos de materiales) .
CONCENTRACIÓN INHIBIDORA MÍNIMA (MIC) : La concentración inhibidora mínima (MIC) esta descrita por ejemplo en Clin Infect Dis, Febrero de 1997; 24 (2) : 235-47. Las pruebas para la actividad en contra de los hongos son los ensayos MIC (Concentración inhibidora mínima) y MFC (Concentración fungicida mínima) estos ensayos son usados para determinar la cantidad más pequeña de droga necesaria para inhibir (MIC) o exterminar (MFC) el hongo .
COMPUESTOS EN CONTRA DE LOS HONGOS: Los ejemplos de los compuestos en contra de los hongos pueden ser seleccionados de las siguientes clases de químicos o químicos que se indican abajo o compuestos que ocurren naturalmente: compuestos de nitrógeno lifático, compuestos de amida, compuestos de ácido acilamino, compuestos de alilamida, compuestos de añilida, compuestos de benzanilida, compuestos de bencilamina, compuestos de furamilida, compuestos de sulfonalida, compuestos de benzamida, compuestos de furamida, compuestos de fenilsulfamida, compuestos . de sulfonamida, compuestos de benalamida, compuestos antibióticos, compuestos de estrovilurin, compuestos aromáticos, compuestos de benzamidazol , compuestos precusores de benzimidazol , compuestos de benziotazol, compuestos de difeninol de puente, compuestos de carbomato, compuestos de benzimidazolcarbomato, compuestos de carbonilato, compuestos de conazoli, compuestos de conazole (imidazole) compuestos de conazole, (triazoles) , compuestos de cobre, compuestos de dicarboximida, compuestos de diclorofenilo de dicarboximida, compuestos de fitalimida, compuestos de dinitrofenol , compuestos de ditiocarbomato, compuestos de ditiocarbomato cíclico, compuestos ditiocarbomato polimérico, compuestos de imidazol, compuestos inorgánicos, compuestos de mercurio, compuesto de mercurio inorgánicos, compuestos de órgano mercurio, compuestos de morfolina, compuestos de órgano fósforo, compuestos de órgano gestaño, compuestos de organotin, compuestos de oxazole, compuestos de polieno, compuestos de polisulfuro, compuestos de pirazole, compuesto de piridina, compuestos de pirimidina, compuestos de pirróla, compuestos de quinolina, compuestos de quinona, compuestos de quinoxalina, compuestos de teocarbomato, compuestos de tiazole, compuestos de tiofeno, compuestos de tiacina, compuestos de triazole y compuestos de urea.
LOS COMPUESTOS EN CONTRA DE LOS HONGOS incluyen los compuestos específicos amorolfina (dimetilmorformolina) , bifonazola, butenafina, butoconazola, clioquinol, ciclopirox olamina, clotrimazola, econazola, fluconazola, griseofulvin, haloprogeno, yodoclorohidrociclina, itraconazola, cetoconazola, miconazola, naftifina, oxionazola, povidona-yodo sertaconazola, sulconazola, terbinafina, terconazola, tioconazola, telnaftato, ácido undecinelico y sus sales (calcio, cobre y zinc) , voriconazola, las sales de sodio o zinc de ácido propionico, butalimina, cimoxanilo, dodicina, dodina, guazatina, imidotadina, carpropamida, cloromiformetano, ciflufenamida, diclocimed, etabuxam, fenoxanil, flumetovar, furametivir, mendipropamida, pentiopirad, procloraz, quinazamida, siltiofam, triforina, benalaxil, benalaxil- , furalaxil, metalaxil, metalaxil-M, perfurozoato, benalaxil, benalaxil-M, boscalid, carboxin, fenexamida, metalaxil, metalaxil-M, metsulfobax, ofurasa, oxadixil, oxicarboxin, piracarbolid, tifluzamida, tiadinil, benodanil, flutolanil, mebenil, merponil, salicilanida, teclorotalam, fenfuram, furalaxilo, furcarbanilo, methfuroxam, flusulfamida, ácido benzohidroxámico, fluopicolida , tioximida, triclamida, zarilamida, zoxamida, ciclafuramida, furmeciclox, dicloflunida, tolifluanida, amisulbrom, ciazofamida, bentiavalicarb, iprovalicarb, aurefungin, blasticidina-S , cicloheximida, griseoufulvina, kasugamicina, natamicina, polioxinas, polioxorima, estreptomicina, validamicina , azoxistrobin, dimoxistrobin, fluoxastrobin, kresoxim-metilo, metominostrobin, orisastrobin, picoxistrobin, piraclostrobin, trifloxistrobin, bifenilo, clorodinitronaftaleno, cloroneb, clorotalonil , cresol, dicloran, hexaclorobenceno, pentaclorofenol , quitozana, pentaclorofenóxido sódico, tecnazano, mercarbinzid, rabenzazola, tiabendazola, furofanato, tiofanato, tiofanato-metilo, bentaluron, clobentiazona, TCMTB, bitionol, diclorofeno, difenilamina, bentiavalicarb, furofanato, iprovalicarb, propamocarb, tiofanato, tiofanato-metilo, benomilo, carbendazim, cipendazola, debacarb, mecarbinzid, dietofencarb, climbazola, imazalil, oxpoconazola, procloraz, triflumizola, compuestos imidazola, azaconazola, bromuconazola, ciprocanazola, diclobutazol , difenoconazola, diniconazola, diniconazola-M, epoxicanazola, etaconazola, fenbuconazola, fluquinconazola, flusilazola, flutriafol, furconazola, furconazola-cis, hexaconazola, imibenconazola, ipconazola, metconazola, miclobutanilo, penconazola, propiconazola, protioconazola, quinconazola, simeconazola, tebuconazola, tetraconazola, triadimefon, triadimenol, triticonazola, uniconazola, uniconazola-P, compuestos triazola, mezcla de Bordeaux, mezcla de Burgundy, mezcla de Cheshunt, acetato de cobre, carbonato de cobre, básico, hidróxido de cobre, naftaneato de cobre, oleato de cobre, oxiclorido de cobre, sulfato de cobre, sulfato de cobre, básico, cromato de zinc de cobre, cufraneb, cuprobam, óxido cuprous, mancobre, cobre oxina, famoxadona, fluoromida, clozolinato, diclozolina, iprodiona, isovalediona, miclozolina, procimidona, vinclozolina, captafol, captano, ditalimfos, folpet, tioclorfeim, binapacril, dinobuton, dinocap, dinocap-4, dinocap-6, dinocton, dinopenton, dinosulfon, dinoterbon, DNOC, azitiram, carbamorf, cufraneb, cuprobam, disulfiram, ferbam, metam, nabam, tecoram, tiram, ziram, dazomet, etem, milnegb, mancobre, mancozeb, maneb, metiram, policarbamato, propineb, zineb, ciazofamida, fenamidona, fenapanilo, gliodina, iprodiona, isovalediona, perfurazoato, triazóxido, compuestos canazola (imidazoles) , potasio azide, tiocianato de potasio, sodio azide, sulfuro, compuestos de cobre, compuestos de mercurio inorgánico, cloruro mercúrico, óxido mercúrico, clorido mercuroso, · (3 -etoxipropilo) bromida de mercurio, acetato de etilmercurio, bromuro de etilmercurio, cloruro de etilmercurio, etilmercurio 2 , 3 -mercaptano dihidroxipropilo, etilmercurio, fosfato, N- (etilmercurio) -p-toluenesulfonanilida, hidrargafeno, 2 -cloruro de metoxietilmercurio, benzoato metilmercurio, diciadiamida metilmercurio, pentaclorofenoxida metilmercurio, 8-fenilmercurioxiquinolina, fenilmercuriurea, acetato de fenilmercurio, cloruro de fenilmercurio, derivado de fenilmercurio de pirocatecol, nitrato de fenilmercurio, salicilato de fenilmercurio, tiomersal, acetato de tokilmercurio, aldimorf, benzamorf, carbamof, dimetomorf, dodemorf, fenpropimorf , flumorf, tridemorf, ampropilfos, ditalimfos, edifenos, fosetilo, hexitiofos, iprobenfos, fosdifen, pirazofos, tolclofosmetilo, triamifos, decafentin, fentin, óxido de tributi . ltin, carboxina oxicarboxina, clorozolinato, diclozolina, drazoxolona, famoxadona, himexazol, metazolon, miclozolina, oxadixilo, vinclozolina, polisulfido de bario, polisulfido de calcio, polisulfido de potasio, polisulfido de sodio, furametpiro, pentiopirad, boscalid, butiobato, dipiritiona, fluazinam, fluopicolida, piridinitrilo, pirifenox, piroxiclor, piroxifur, bupiramita, ciprodinilo, diflumetorim, dimetirimol, etirimol, fenarimol , fermizona, mepanipirim, naurimol, pirimetanil, triarimol, fenipiclonilo, fludioxonilo, fluoroimida, etoxiquina, halacrinato, 8-sulfato de hidroxiquinolina, quinacetol, quinoxifeno, benquinox, cloranilo, diclona, ditianona, quinometionato , clorquinox, tioquinx, etaboxam, etridiazola, metsulfovax, octilinona, tiabendazola, tiadifluor, tifluzamida, metasulfocarb, protiocarb, etaboxam, siltiofam, anilazina, amisulbrom, bitertanol, fluotrimazola, triazgutilo, compuestos de conazola (triazoles) , bentaluron, pencicuron, quinazamida, acibenzolar, acipetacs, alcohol de alilo, cloruro de benzalconio, benzamacrilo, betoxazin, carvona, cloropcrin, DBCP, ácido dehidroacético, diclomezina, dietilo procarbonato, fenaminosulf , fenitropan, fenpropidin, formaldehido, furfural, hexaclorobutadieno, iodometano, isoprotiolano, metil bromuro, metil isotiocianato, metafrenona, nitrostireno, nitratol-isoropiolo, OCH, 2 -fenilfenol , ftalido, piperalin, probenazola, proquinazid, piroquilona, ortofenilfenoóxido de sodio, sprioxamina, sultropen, ticiofen, triciclazola, iodofor, plata, Nistatin, amfotericin B, griseofulvin y naftenato de zinc.
SUSTRATOS: La invención proporciona para tratamientos de sustratos. Los sustratos incluyen fomitas, incluyendo pero no se limitan a: • Vestuario para los pies, incluyendo los zapatos (incluyendo pero no limitándose a zapatos para correr, botas, sandalias, mocasines, pantuflas, etc.,) materiales insertados dentro de los zapatos (incluyendo plantillas, forros, ortóticos, etc.,) u otras "cubiertas para zapatos (incluyendo calcetines, medias, etc. Incluidos están todos los zapatos hechos de diferentes tipos de materiales incluyendo piel, otras pieles animales, madera, derivados de madera, tela u otros materiales (naturales, sintéticos o semi sintéticos) sometidos a contaminación de hongos.
• Otros sustratos en donde las células de piel o escamas o cabello o uñas o proteína de queratina de estas estructuras se encuentra, incluyendo aquellos lugares en donde la gente toma o se pone los zapatos u otros calzados u otros vestuarios o en donde la piel de los humanos (por ejemplo los pies) u otros mamíferos que albergan organismos de hongos pueden ponerse en contacto. • Un piso, o cubierta del mismo, incluyendo una alfombra, azulejo, estera, etc., encontrada en los hogares, hospitales, gimnasios, piscinas, saunas, aeropuertos u otros lugares públicos.
• El vestuario igual es usado sobre o se pone en contacto directo o indirecto con la piel incluyendo los calzones, camisas, guantes, ropa interior, pañales, abrigos y sombreros. Esto último no debe ser considerado como limitante, ya que cualquier vestuario está contemplado para el tratamiento en la presente invención.
• Ropa de cama, incluyendo pero no limitando a sábanas seleccionadas del grupo que consiste de sábanas, mantas, almohadas, fundas de almohadas, colchones y resortes de cama. Esta lista no debe ser considerada como limitante, ya que cualquier ropa de cama está contemplada para el tratamiento en esta invención. La ropa de cama incluye cualquier artículo que hace contacto con la piel, directamente o indirectamente en. una cama.
• Muebles, incluyendo pero no limitándose a sustratos seleccionados del grupo que consiste de un sofá, una silla, una cama o cualquier pieza de muebles cubiertas por cualquier material (incluyendo pero no limitándose a piel, tela, vinilo, alfombras, esteras, etc.) sometidas a contaminación de hongos. Esta lista no debe ser considerada como limitante ya que cualquier mueble está contemplado para el tratamiento en la presente invención .
• Los artículos para animales y perreras, incluyendo ropa para animales incluyendo sábanas para mascotas, camas para animales (incluyendo paja) . Las camas de mascotas pueden ser seleccionadas de la siguiente lista pero cualquier animal contemplado incluyendo un perro, un gato, un puerco, un pájaro y un reptil. La cama de animales puede seleccionarse del grupo que consiste de camas para bovinos, equinos, cerdos, ovejas, cabras y pájaros. Esta lista no debe ser considerada como limitante ya que cualquier cama está contemplada para el tratamiento en la presente invención.
• El sustrato puede ser seleccionado del grupo de artículos usados o de otra manera puestos en contacto con los animales. Estos artículos incluyen pero no se limitan a correas, arneses, soportes, herraduras, vestuario para animales y otros sustratos y artículos que están directa o indirectamente en contacto con la epidermis del animal .
• El sustrato también puede ser un dispositivo para acicalar un humano o animal seleccionado del grupo que consiste de peines, cepillos, rasuradoras y cortadoras. Esta lista no debe ser considerada como limitante ya que cualquier dispositivo está contemplado para el tratamiento en la presente invención .
• Todos los sustratos, incluyendo los arriba mencionados que se ponen en contacto directa o indirecto con la epidermis del animal son parte de la invención.
MÉTODOS DE ENTREGA: Los métodos de entrega incluyen los siguientes en esta invención, pero la lista no debe considerarse como limitante: • Aerosol • Rociado • Neblina • Polvo · Paños limpiadores • Inserción • Impregnación del sustrato con compuesto en contra de los hongos .
Cada sistema de entrega puede ser usado ya sea antes de la contaminación con el hongo o después de la contaminación .
DESCRIPCIÓN DETALLADA Las enfermedades de hongos son algunas de las más comunes que afectan a los mamíferos e incluyen algunas de las más comunes infecciones en el ser humano. En los humanos estas incluyen, pero no se limitan a: a) Tinea corporis- ( "tiña del cuerpo"). Esta infección causa manchas pequeñas y rojas que crecen en anillos grandes casi en cualquier parte de los brazos, piernas, pecho o espalda. b) Tinea pedis - infección de hongos de los pies. Típicamente, la piel entre los dedos (tinea pedis interdigital o "piel de atleta") o sobre el fondo y los lados del pie (tinea pedis de planta o "tipo mocasín") puede estar involucrada. Otras áreas de piel pueden estar involucradas. Las infecciones pueden extenderse a las uñas (tinea unguium u oncomicosis) en donde causa que las uñas se hagan gruesas. También pueden extenderse a las manos y a las uñas de los dedos. c) cuando el hongo crece en la humedad, área caliente de la entrepierna, el salpullido es llamado tinea cruris. El nombre común para esta infección es "comezón de deportista" . La tinea cruris generalmente ocurre entre los hombres, especialmente si estos frecuentemente usan un equipo atlético . d) Tinea capitis, la cual es llamada "tiña del cuero cabelludo" que causa comezón, áreas rojas usualmente sobre la cabeza. El cabello es frecuentemente destruido, dejando parches. Esta infección de tiña es más común en los niños . e) Caspa, la cual es una exfoliación excesiva de la epidermis del cuero cabelludo. Un hongo puede causar o agravar la condición.
La lista proporciona solo unos cuantos de los más comunes de la larga lista de tales enfermedades en un mamífero. Muchas enfermedades causadas por hongos se han identificado y también incluyen las enfermedades comunes o salpullido de pañal. Los hongos son frecuentemente un factor de complicación en los pacientes obesos y diabéticos. Además, la enfermedad en humanos es causada por otros hongos incluyendo pero no limitándose a aquellos del género Asperfilus, Blastomices, Candida, Coccidioides , Criptococcus, Histoplasma, Paracoccidioides, Sporothrix, y por lo menos tres del género Zigomicetes, y como aquellos mencionados abajo bajo animales.
Las infecciones secundarias que pueden empeorar el salpullido de pañal incluyen los organismos fungoides (por ejemplo, levaduras del género Candida) .
En los animales de compañía y mascotas los hongos anteriores así como muchos otros hongos pueden provocar enfermedades. La presente enseñanza es inclusiva de los sustratos que hacen contacto con los animales directa o indirectamente. Los ejemplos de los organismos que pueden provocar enfermedades en los animales incluyen Malassezia fúrfur, Epidermofiton floccosum, Tricofiton mentagrofites , Triclofiton rubrum, Triclofiton tonsurans, Tricofiton equinum, Dermatofilus congolensis, icrosporum canis, Microsporum audouini, Microsporum gipsium, Malassezia ovale, Pseudallescheria, Scopulariopsis y Candida albicans.
La presente enseñanza incluye los métodos para tratar un sustrato que indirecta o indirectamente hacen contacto con la epidermis incluyendo: a) tratar un sustrato con un primer compuesto en contra de los hongos, y b) tratar un sustrato con un segundo compuesto en contra de los hongos. Este tratamiento puede ocurrir en cualquier momento e incluye el tratamiento durante la fabricación del sustrato o el material que constituye el sustrato así como el tratamiento antes o después de la contaminación con los hongos o bacterias.
La descontaminación del vestuario de los individuos puede reducir el contacto de hongos con la epidermis. Esto a su vez puede reducir la taza de contaminación de hongos inicial y reducir las tazas de re-contaminación de los individuos afectados. En el caso del pie de atleta, el tratamiento de los pies y del vestuario puede reducir la taza de re-contaminación y resultar en una cura más duradera del pie de atleta. El mismo paradigma es verdadero para muchas contaminaciones de hongos. Por ejemplo, aún cuando la enfermedad en caballos (frecuentemente causada por la contaminación de hongos de la pezuña) puede ser pasada a través de la paja y la re-contaminación del mismo caballo o de otro desde la paja y/o del establo en el cual se mantienen. El tratamiento de los sustratos con compuesto anti-fungoides puede llevar a tazas disminuidas de contaminación/infección y de recontaminación/re-infección.
También es verdad que el tratamiento antes de la contaminación puede reducir las tazas de contaminación y el tratamiento del vestuario antes del lavado puede llevar a una reducción en el paso de una unidad en efectiva de una pieza de vestuario a otra.
El método proporciona el tratamiento de un sustrato. Este tratamiento involucra poner en contacto a un sustrato con el compuesto fungicida en cualquier manera (se proporciona los métodos de entrega) . El sustrato puede ser seleccionado de cualquier sustrato que hace contacto directa o indirectamente con la epidermis. Por ejemplo, los artículos que hacen contacto con la epidermis directamente incluyen el lecho del caballo haciendo contacto con las pezuñas del caballo o el lecho del perro haciendo contacto con el pelo que sobresale a través de la epidermis del perro. Los sustratos que hacen contacto directa o indirectamente con la epidermis humana pueden ser ampliamente variados como se describe en la definición de un sustrato.
En un aspecto adicional, el método incluye un primero y un segundo compuestos anti-hongos que son aplicados en una sola aplicación o en aplicaciones separadas. Los compuestos en contra de los hongos específicos no están limitados a ningún tipo particular o clase de compuestos en contra de los hongos. Aún cuando los compuestos en contra de los hongos específicos están discutidos aquí, estos son solo presentados como ejemplos y no deben considerarse como limitantes .
El contacto directo de la epidermis incluye todo vestuario que hace contacto directamente con la epidermis.
Un aspecto adicional incluye los compuestos anti-hongos que pueden ser usados en el método en donde el compuesto anti-hongo es seleccionado del grupo de compuestos en contra de los hongos conocidos o clases de compuestos incluyendo compuestos que ocurren naturalmente (incluyendo botánicos) .
Las listas anteriores deben considerarse no limitantes ya que cualquiera de y todos los compuestos en contra de lo hongos están contemplados en la presente invención.
Un aspecto adicional incluye compuestos en contra de los hongos en un método en donde por lo menos uno de los compuestos en contra de los hongos primero y segundo es un compuesto en contra de los hongos que ocurre naturalmente.
Además, los inventores han mostrado por la primera vez que ciertos compuestos en contra de los hongos tienen propiedades en contra de las bacterias. Esto es particularmente útil cuando se tratan ciertos sustratos que son susceptibles de permitir el crecimiento de ambos tipos de organismos .
En otro aspecto, se proporciona un método para el tratamiento previo de un sustrato, que directa o indirectamente hace contacto con la epidermis comprendiendo tratar el sustrato con un compuesto en contra de los hongos antes del uso por el usuario final del producto. Esto puede hacerse a través de cualquier método de entrega.
El combinar los agentes se ha sugerido para tener un número de beneficios potenciales, incluyendo: (a) extender y ampliar el espectro de actividad de los agentes individuales usados, (b) aumentar la potencia anti -microbiana de los compuestos individuales, (c) reducir el desarrollo de resistencia, (d) tratar las cepas resistentes y (e) reducir la concentración usada por lo menos para un agente de tratamiento, y (f) tener actividad anti-esporicidal con o sin activar las esporas. Los datos en los ejemplos dados aquí muestran que el usar una combinación de productos sintéticos, semi -sintéticos y naturales logrará estos objetivos.
Por ejemplo, dado que la miconazola, a diferencia de la terbinafina y el tolnaftato, posee actividad en contra de las bacterias, combinándolo con cualquier agente expandirá el espectro de actividad del desinfectante para cubrir dermatofitos , levaduras y bacterias. Además, debido a que la micronazola es un agente estático en contra de los hongos, combinándolo con cualquiera de la terbinafina o tolnaftato, los cuales nosotros mostramos que tienen actividad esporicidal fangal, expandirá la actividad de exterminio de la combinación. Estas combinaciones se proporcionan como ejemplos y un experto en el arte puede deducir de estas enseñanzas otras combinaciones efectivas que pueden trabajar sinergísticamente.
Además, nosotros describimos composiciones que limitan el crecimiento de las bacterias que causan olor y las bacterias que causan celulitis. La adición de estos compuestos a un tratamiento o composición de pre-tratamiento llevará a efectos sinergísticos ventajosos incluyendo el limitar el olor de los pies y la celulitis mientras que también se trata la contaminación de hongos. En una incorporación preferida, la composición contiene una mezcla de compuestos en contra de los hongos sintéticos y compuestos en contra de los hongos que ocurre naturalmente (por ejemplo, terbinafina o tolnaftato y aceite de pasto limón o terbinafina o aceite de pasto limón tolnaftato) . Los inventores también han determinado que el uso de los compuestos bactericidas solos (incluyendo los compuestos que ocurren naturalmente, incluyendo pero no limitándose a un diente de ajo, pasto limón y aceites de madera de sándalo) para tratar bacterias solas también será ventajoso (por ejemplo tratar o pre-tratar los sustratos con compuestos bactericidas) . Las ventajas del tratamiento con los compuestos bactericidas incluyen, pero no se limitan a disminuir el olor del sustrato.
Se proporcionan aquí propiedades recientemente descubiertas de compuestos los cuales incluyen propiedades antibacterianas, en contra de los hongos y esporicidas. También son novedosas las combinaciones de compuestos las cuales proporcionan resultados inesperados en el tratamiento y el pre-tratamiento de sustratos en contra de los hongos comunes (dermatofitos, levaduras, etc.) y bacterias. Los inventores mostraron por la primera vez que combinando los fungicidas que ocurren naturalmente con los fungicidas conocidas lleva a resultados inesperadamente buenos y también mostraron que los usos de los compuestos fungicidas que ocurren naturalmente y por la primera vez, expande - su utilidad en contra de las bacterias. Se concluyó por los inventores que: 1) los aceites esenciales (especialmente los aceites de diente de ajo y de pasto limón) pueden ser usados singularmente como productos naturales para inhibir los microorganismos que infectan los sustratos y 2). combinar los aceites esenciales con un compuesto en contra de los hongos sintético proporcionarán una actividad de espectro amplio. Además de tratar los microorganismos comunes, estos pueden ser usados para tratar los microorganismos resistentes a las drogas tal como el Trichofiton rubrum resistente a terbinafina y Candida resistente a drogas múltiples, así como permitir el uso de concentraciones más bajas de agentes sintéticos cuando se combinan con aceites esenciales. Nuestro método identificó métodos de desinfectante y regímenes que tienen una actividad en contra de las bacterias en contra de los hongos potentes y proporciona medios efectivos para evitar y tratar la contaminación de los hongos de los sustratos (por ejemplo todos los sustratos descritos aquí) , incluyendo pero no limitándose a los zapatos.
Habiendo mostrado que los compuestos en contra de los hongos poseen una actividad en contra del dermatofito potente, los inventores también mostraron la actividad de estos agentes en contra de los dermatofitos usando bioensayos . Estos resultados mostraron que el tratamiento y el pre-tratamiento de los sustratos pueden llevar a resultados novedosos e inesperados y proporcionar los fabricantes y consumidores con técnicas novedosas y composiciones para controlar las bacterias, hongos, dermatofitos y otros mecanismos yo deseados sobre los sustratos (incluyendo pero no limitándose a los zapatos) . El uso de excipientes particulares (detergentes, aceites, etc.) también puede funcionar en la invención para aumentar la penetración del sustrato, la taza de penetración, lo completo de la cobertura, etc. Estos pueden usarse para provocar la penetración de una espora por un compuesto en contra los hongos o anti-bacteriano . Los excipientes también pueden ser usados para provocar que la espora termine su inactividad y comience la germinación, haciendo por tanto la espora más susceptible a los compuestos.
La composición que comprende el compuesto anti-fungoide o antibacteriano puede también incluir un compuesto para aumentar la adherencia al sustrato. Aumentando la adherencia al sustrato se puede aumentar la duración de tiempo para la cual el compuesto permanece en contacto con el sustrato.
Los aspectos de las presentes enseñanzas pueden además entender a la luz de los siguientes ejemplos los cuales no deben ser considerados como limitantes del alcance de las enseñanzas presentes.
EJEMPLOS Ejemplo 1- Los ejemplos de compuestos en contra de los hongos que funcionan en la invención.
El tratamiento en este ejemplo consiste de por lo menos dos compuestos en contra de los hongos. Los compuestos típicos están listados por su clase general, química o de otra manera. Las concentraciones pertenecen a la clase. Estos se declaran como un rango general. Uno seleccionará por lo menos un compuesto de cada grupo de compuestos anti-fungoideo descritos arriba o abajo y crear una mezcla de dos o más compuestos. Todos los por cientos indican peso/volumen.
IMIDAZOLES (0.01-10%) : bifoconazole, butoconazole, clotrimazole , econazole, fluconazole, itraconazole, cetoconazole, miconazole, oxiconazole, saperconazole , sertaconazole, sulconazole, terconazole , tioconazole> voriconazole, ioloconazole ALYLA INAS Y BENZILAMINAS (0.001-10%; 0.05-5%): butenafina, naftifina, terbinafina.
POLIENOS (01.01-105%; 0.5-5%) : anfotericina B, candidicina, filipina, fungimicina, nistatina.
COMPUESTOS EN CONTRA DE LOS HONGOS MISCELÁNEOS (por ejemplo a 0.05-25%): amorolfina (demetimofolina) , cicloprox olamina, haloprogeno, clioquinol, tolnaftato, ácido undecilénico, hidantoina, clorodantoina, pirrolnitrina, ácido salicílico, ticlatona, triacetina, griseoufulvina, piritiona de zinc . DESINFECTANTES (por ejemplo a 0.01-20%): sulfato de cobre, violeta genciana, yodo povidona/betadina, plata coloidal, zinc.
BOTÁNICOS (por ejemplo a 0.01-10%): albaca (oncimum basilicum) , Casia (Cinnamonum aromaticum var. Cassia) , aceite de madera de cedro (Cedrus libani ó Cedrus spp) , manzanilla (Chamaemelum nobile) , citronela (Cymbopogon nardus) , clavo (Syzgium aromaticum) , comino (Cuminum cyminum) , honojo (Foeniculum vulgare) , MenthThe/Mint (MethThe x piperita/MenthThe spicata) , aceite de árbol de te (Malaleuca alternfolia) , aceite de hoja tumérica. (CurcumThe longa) , aceite de pasto limón (Cymbopogon citratus) .
Ejemplo 2 - métodos de aplicación para mezclas de compuestos en contra de los hongos.
Se conoce, por ejemplo, que el pie de atleta, una vez curado mediante los compuestos en contra de los hongos apropiados sobre la piel, puede volver a ocurrir cuando los pies son infectados de nuevo por el mismo zapato contaminado.
Los inventores han mostrado que el tratamiento de los materiales de zapato con los compuestos en contra de los hongos y las combinaciones de compuestos en contra de los hongos puede llevar a resultados inesperadamente buenos en el tratamiento del pie de atleta. El tratamiento puede ser ya sea un tratamiento del sustrato en contacto con el pie antes de la contaminación (o uso) o contaminación posterior con hongos o bacterias. En una incorporación preferida por lo menos uno de los aceites naturales descritos aquí como efectivo en el tratamiento de bacterias es usado en la composición a fin de limitar el crecimiento de hongos mientras que al mismo tiempo se limita el olor del piel/zapato y la celulitis.
Además del tratamiento de varios otros sustratos también pueden ayudar a romper el ciclo de las infecciones del pie de atleta (pie infectado, pie tratado, reinfección del pie mediante zapatos no tratados/contaminados u otro sustrato) incluyendo el tratamiento de los pisos.
Ejemplo 3 - tratamiento de vestuario militar.
Un uso típico de la invención el desinfectar los calcetines militares, las botas de combate y otros artículos de vestuario, rompiendo por tanto el ciclo de la re-contaminación del pie de atleta por la ropa y los zapatos contaminados. El efecto neto será un soldado que está relativamente libre de la comezón y la incomodidad de esa enfermedad y/o de otras contaminaciones de hongos. En esta aplicación, las botas, los calcetines y/o el vestuario es rociado o empapado en compuestos en contra de los hongos en por lo menos una solución de compuestos en contra de los hongos, o creados de sustratos previamente tratados en el ' productor o fabricante. Todos los tipos de usuarios de zapatos y ropa se contemplan como usuarios de esta invención, pero la ropa militar, los zapatos y otros aparatos son particularmente propensos a llevar la contaminación ya que estos son frecuentemente usados por periodos prolongados. Y como tales, son incorporaciones de la invención.
Ejemplo 4 - tratamiento de pisos y alfombras/esteras .
Un uso típico de la invención será la descontaminación de las alfombras comúnmente encontradas cerca de las albercas o en los gimnasios, cuartos de vestirse (por ejemplo, cerca de las duchas del cuarto de vestir) y las clases de yoga. Dado que los hongos crecen en lugares húmedos y tibios, las alfombras pueden ser limpiadas de los organismos infecciosos que causan la tiña y el pie de atleta. Estos sustratos serán tratados usando composiciones en contra de los hongos de la invención después de que el uso ha comenzado o antes de que se pongan en el lugar (por ejemplo, en el fabricante) a fin de limitar el crecimiento de los hongos en estos .
El tratamiento de los sustratos sobre/en el piso también está contemplado en lugares tales como gimnasios, puntos de seguridad en los aeropuertos, y otros lugares en donde la gente se remueve regularmente sus zapatos.
Ejemplo 5- tratamiento para sustratos animal El desinfectante mata o inhabilita los hongos que causan las enfermedades y los organismos de tipo de hongo en o sobre los artículos usados por los animales, evitando por tanto la contaminación y la re-contaminación de su piel, de las uñas, de las pezuñas y de estructuras similares por esos medios.
Las enfermedades incluyen las contaminaciones dermatológicas superficiales tales como la tiña, putrefacción por lluvia, comezón de estiércol, comezón de barriga, línea blanca y candidiasis. Los artículos usados por los animales que son sustratos para el tratamiento incluyen, pero no se limitan a correas, riendas, sillas, mantas, botas, artículos que albergan microorganismos y herraduras de caballo.
Un uso típico de esta invención es la descontaminación del lado inferior de las sillas o mantas para sillas evitando por tanto la contaminación y re-contaminación de tiña equina. Otro uso esperado de la invención es el descontaminar la paja. Este tratamiento evitará la contaminación y re-contaminación por una miríada de hongos que provocan enfermedades que están dentro.
Ejemplo 6- evaluación de la actividad de compuestos en contra de hongos sintéticos y sustancias naturales en contra de microorganismos que infectan los zapatos usando ensayos de disco in vitro y zapato y de biopsia de plantilla .
Las actividades desinfectantes de zapato de los siguientes compuestos fueron estudiados: terbinafina, tolnaftato, miconazola, aceite de cedro, aceite de árbol de té, aceite de diente de clavo, aceite de pasto limón, aceite de sándalo y aceite de hierbabuena.
En la prueba de susceptibilidad in Vitro Determinación de la concentración inhibidora mínima (MIC) y la concentración fungicida mínima (MFC) Concentración Inhibidora Mínima (MIC) : Las concentraciones inhibidoras mínimas de los productos sintéticos y naturales en contra de los dermatofitos fueron determinadas usando una modificación del Instituto de Estándar de Laboratorio Clínico (CLSI, anteriormente el Comité Nacional de Estándares de Laboratorio Clínico NCCLS) método estándar M38A para dermatofitos desarrollados en el Centro para Micología Médica (1) mientras que la concentración inhibidora mínima para estos agentes en contra de las especies Candida fue determinada usando la metodología CLSI M27-A2 (2) . El método usado para determinar la concentración inhibidora mínima en contra de las bacterias fue basada sobre el documento CLSI M7-A7 (3) .
Para los dermatofitos , las diluciones en serie de terbinafina, tolnaftato fueron preparadas en un rango de 0.004 - 2 µg/mlí mientras que para las concentraciones de miconazole variaron entre 0.015-8µg/ml . Finalmente, para los aceites esenciales, las concentraciones probadas fueron de entre 0.03 - 16 µg/ml . La única excepción fue el aceite de árbol de te en donde las diluciones fueron preparadas en un rango de 0.0078 -4µg/ml; la concentración inhibidora mínima fue leída 4 días y definió como la concentración más baja para un agente para inhibir 80% del crecimiento fangal en comparación al control de crecimiento (tabla 2) Para determinar la concentración inhibidora mínima en contra de las especies Candida, las diluciones en serie de terbinafina y tolnaftato fueron preparadas en un rango de 0.125 - 64 µg/ml, miconazole en un rango de 0.03 - 16 µg/ml y aceite de árbol de te que tuvo un rango de entre 0.125 - 4 µg/ml. Los aceites esenciales restantes fueron preparados en un rango de dilución de 0.02- 16 µg/ml . Para Candida, la concentración inhibidora mínima fue leída a 24 horas y se definió como la concentración más baja para inhibir 50% del crecimiento de hongos en comparación al control de crecimiento (tabla 4) .
Para las especies bacteriales, el medio usado para evaluar la actividad en contra de los hongos antibacterial de los agentes en contra de los hongos y de los aceites esenciales fueron RPMI1640 (Ardí Diagnostics Santa Maria, California) y Mueller-Hinton (Oxoid Limited, Basingstoke, Hampshire, Inglaterra), respectivamente. Las diluciones en serie de miconazola y terbinafina y tolnaftato fueron preparados en un rango de 0.125-64 µg/ml y las diluciones en serie de aceite de árbol de te fueron preparadas en un rango de 0.0078-4 µg/ml/ mientras que aquellas para el resto de los aceites esenciales fueron preparados en un rango de 0.031 - 16 µg/ml. La concentración inhibidora mínima fue leída a 16 horas y se definió como la concentración más baja para inhibir 80% del crecimiento bacterial en comparación al control de crecimiento (Tabla 5) .
Concentración fungicida mínima (MFC) : Las concentraciones fungicidas mínimas de varios agentes fueron determinadas usando la técnica descrita anteriormente por Cantón y otros (4) . En este método, el conidio fangal fue recolectado siguiente el crecimiento sobre placas de agar de dextrosa de papa (PDA) y fueron usados para inocular placas de 96 pozos conteniendo diferentes concentraciones de agentes. Después de la incubación a 35°C por 4 días (para los dermatofitos) o 24 horas (para los hongos) los pozos que no mostraron un crecimiento visible fueron cultivados para determinar el MFC (definido como la concentración más baja que un agente dado que extermina 99-100% de las esporas o conidios fúngales) . El valor MFC representa el nivel del agente al cual las esporas o conidios fueron exterminados.
La evaluación de la actividad de combinación de agentes anti-fungales y de aceites esenciales en contra de los microorganismos que infectan los zapatos: El combinar los agentes se ha sugerido para tener un número de beneficios potenciales., incluyendo: (a) extender y ampliar el espectro de actividad de los agentes individuales usados (b) aumentar la efectividad antimicrobiana de los compuestos individuales, (c) reducir el desarrollo de resistencia, (d) tratar las cepas resistentes y (e) reducir la concentración usada a por lo menos para un agente de tratamiento y (f) tener actividad esporicida (5) .
Bioensayo El sustrato de zapato usado en este estudio fue las plantillas de cojín de aire Dr Scholl's®. Nosotros seleccionamos este sustrato para el uso en nuestro bioensayo debido a que nosotros mostramos anteriormente que esta plantilla no tiene una actividad inhibidora en contra de los dermatofitos (vea abajo) y es representativa del tipo de material usado en la fabricación de plantilla para zapato.
Para evaluar la capacidad de los agentes para evitar y tratar la contaminación de hongos de las plantillas y de la piel, nosotros determinamos su actividad en contra del dermatofito T. metagrofitos , y desarrollamos ensayos de biopsia de piel/plantilla novedosos. Los T. mentagrofitos fueron usados como la cepa modelo en nuestros estudios de bioensayo debido a que este hongo es la causa principal de la tiña de los pies y de la onicomicosis . A diferencia del T. rubrum, el cual es frecuentemente identificado como el organismos causante de estas enfermedades pero que es un productor pobre de esporas/conidio, en los T. metagrofitos, en adición a ser un agente etiológico de estas enfermedades, : produce conidios reproduciblemente y por tanto, es dócil para el uso en un bioensayo. Se espera que la actividad en este ensayo en contra de los T. mentagrofitos será indicativa de la actividad en contra d eT. Rubrum y otros dermatofitos.
Desarrollo de un bioensayo de zapato.
Para evaluar la capacidad de desinfectar los zapatos de varios agentes, fue necesario desarrollar un método de bioensayo. Nuestro objeto fue el desarrollar un ensayo que tenga utilidad para determinar la actividad de diferentes agentes para evitar (a través de un pre-tratamiento) y el tratamiento (a través de un tratamiento posterior) la contaminación de los zapatos. El primer paso en el desarrollo del bioensayo fue identificar la plantilla óptima y el material de piel que los sustratos representantes usaron en los zapatos y que no inhibió los hongos por sí mismos. Para seleccionar la plantilla de zapatos óptima, fueron cortados discos que miden 8 milímetros usando un punzón de biopsia dérmico (de Miltex, Bethpage, Nueva York) de cuatro plantillas de zapato comercialmente disponibles (plantillas para detener el olor de CVS, plantillas de cojín de aire del Dr. School [las cuales reclaman actividad en contra de los hongos], plantillas que se comen en olor, y plantillas de espuma de aire doble de CVS) . Estos discos de biopsia fueron colocados sobre las placas PDA inseminadas con T. mentagrofitos . Los T. mentagrofitos fueron usados como un organismo típico y son representativos de una clase completa de hongos que crecen sobre/en los zapatos y otros sustratos. La capacidad de los discos de biopsia de plantilla para productos existentes para inhibir los dermatofitos, después de la incubación por 7 días a 35°C fue determinada. Nuestros datos mostraron que tres de las plantillas (CVS Odor Stop, Odor Eater, y CVS Double Air Foam) tuvieron una actividad en contra de los hongos mínima (figuras 2A-C) mientras que la plantilla del Dr. Scholl no inhibió del todo los T. mentagrofitos (figura 2D) . Un acertamiento similar fue usado para determinar si los discos de biopsia de la piel que nosotros obtuvimos inhibieron el crecimiento de hongos. Nuestros datos mostraron que el material de piel no tuvo ninguna actividad en contra de los hongos por sí misma (figura 2E) . Por tanto, la plantilla del Dr. Scholl y el cuero de piel fueron usados como sustratos en los experimentos subsiguientes.
En nuestro bioensayo, nosotros decidimos usar el isopropanol como un vehículo para disolver los varios desinfectantes. Nosotros seleccionamos este solvente debido a que es un solvente común usado en diferentes preparaciones realizadas para el tratamiento de tiña de pies. Nosotros después llevamos a cabo experimentos para identificar una concentración de isopropanol que no inhibió el crecimiento de hongos por sí misma. La capacidad de tres concentraciones diferentes (30%, 50% y 100%) de isopropanol para inhibir el crecimiento de dermatofito fue probada. Nuestros datos mostraron que 30% de isopropanol fue la concentración óptima a la cual el vehículo no inhibió el crecimiento de hongos sobre las plantillas y la superficie del cuero (figura 3A-B) . En algunos experimentos, debido a que el tolnaftato no se disolvió muy bien en isopropanol, nosotros llevamos a cabo experimentos adicionales usando acetona como un vehículo.
Como base en los experimentos anteriores, nuestro ensayo de biopsia de disco empleó la plantilla del Dr. Scholl y los discos de cuero como los sustratos óptimos representando los materiales usados en las plantillas, y 30% de isopropanol como el vehículo óptimo para disolver los agentes que van a ser probados en los estudios de pre-tratamiento y post-tratamiento .
Evaluación de la capacidad de varios agentes para evitar y tratar la contaminación de zapatos con hongos.
Fueron usados dos tipos de ensayos de biopsia de disco para evaluar la capacidad de las diferentes estancias sintéticas y naturales para desinfectar el material de zapatos: (a) ensayo de pre-tratamiento: en donde los discos fueron tratados previamente con anti -fungoideos primero y después infectados con T. mentagrofitos , y (b) ensayo de tratamiento posterior: en donde los discos fueron primero infectados con T. mentagrofitos y después se trataron con drogas. Estos ensayos revelarán la capacidad de los diferentes agentes para evitar y tratar la contaminación de hongos de zapato respectivamente.
Ensayos de pre-tratamiento: Para evaluar la capacidad de los diferentes agentes para evitar las contaminaciones de los hongos de los zapatos, las placas PDA fueron preparadas sobre las cuales fueron extendidas parejamente 104 de células de T. mentagrofitos . Después, los discos de las plantillas y del cuero fueron tratados como sigue (con ya sea un agente o vehículo de control) : los discos fueron pre-tratados con un rociado único, se rociaron por 15 segundos a 30 segundos. Otros discos fueron sumergidos en un agente o vehículo por 30 minutos. Después de este tratamiento, los discos fueron secados en aire mediante colocarlos en una placa Petri por 1 minuto. Estos discos secados fueron entonces colocados (la droga del lado de abajo) sobre las placas PDA. Las placas fueron entonces incubadas por 4 días a 30°C. Después de la incubación, fue registrado el crecimiento de hongos. Los agentes activos mostraron una zona de despejada alrededor del disco de biopsia (figura 1A, flecha) , mientras que los agentes inactivos mostraron crecimiento de hongos todo alrededor del disco .(figura IB) . El diámetro de la zona de despeje (CZD) fue medido. La actividad relativa de los diferentes agentes y del control fue evaluada. En este ensayo, los agentes activos tuvieron un CZD superior que los inactivos o menos activos.
Ensayos de tratamiento posterior: Para evaluar la capacidad de varios agentes para tratar los zapatos infectados, las placas PDA fueron preparadas sobre las cuales fueron esparcidas parejamente 104 células T. mentagrofitos en su superficie. Después, los discos de biopsia no tratados fueron colocados sobre estas placas PDA y se incubaron por 4 días a 30°C. La incubación de los discos de biopsia en esta manera permitió a los hongos invadir los discos. Los discos infectados fueron recogidos y tratados posteriormente con diferentes agentes mediante rociado. Los discos tratados posteriormente se dejaron secar al aire y después fueron colocados sobre placas PDA no inoculadas y frescas y se incubaron por 4 días adicionales a 30°C. La incubación de los discos bajo estas condiciones permite a cualquier hongos que no fueron destruidos por el agente de rociado el crecer. En otras palabras, los agentes que usan efectivos en el material de material de zapato no mostrarán ningún crecimiento de hongos alrededor de la biopsia de disco (figura 1C) . En contraste, los discos tratados con agentes no efectivos mostrarán el crecimiento de hongos que emanan desde estos (figura ID) . El diámetro de la zona de crecimiento (GZD) fue determinado como una medida de la actividad del agente probado. En este ensayo, los agentes inactivos o menos activos tuvieron un GZD superior que los agentes activos, mientras que los agentes activos no mostraron ningún crecimiento de hongos (GZD=0) .
Microscopía de exploración electrónica (SEM) .
La microscopía de exploración electrónica (SEM) fue usada para vigilar la capacidad de los agentes para erradicar el crecimiento de hongos sobre las plantillas de zapatos o los discos de biopsia de cuero. Los discos pre-tratados y post-tratados fueron procesados por microscopía en exploración electrónica por el método de Chandra y otros como se describió anteriormente (6) . Un juego de discos fue usado como un control en el cual no se llevó a cabo un pre o post tratamiento de droga. Además, un juego de discos de biopsia fue usado como un tramo en donde no fueron agregadas células de hongos o drogas. Siguiendo el tratamiento, los discos fueron fijados con 2% de glutaraldehido por 2 horas, y después se lavaron con un amortiguador de cacodilato de sodio (tres veces por 10 minutos cada vez) . Los discos fueron entonces tratados con 1% de tetraóxido de osmio (por 1 hora a 4°C) seguido por una serie de lavados con amortiguador de cacodilato de sodio, seguido por dos veces de lavado con agua destilada. Enseguida, los discos fueron tratados con 1% de ácido tánico y se lavaron tres veces con agua destilada, y después con 1% de uranil acetato con dos lavadas de agua. Las muestras fueron entonces dehidratadas a través de una serie de soluciones de etanol (variando de desde 25% (vol/vol) etanol en agua destilada a etanol absoluto) . Las muestras preparadas fueron entonces recubiertas con salpicado con Au/Pd (60/40) y se vieron con el microscopio de exploración electrónica Amray 1000B.
RESULTADOS Prueba de susceptibilidad in Vitro Concentración inhibidora mínima (MIC) y concentración fungicida mínima (MFC) .
La evaluación de la actividad inhibidora de varios agentes mostró que estos agentes fueron efectivos para inhibir los dermatofitos , los hongos y bacterias en varios grados . Los datos de estos estudios de concentración inhibidora mínima/concentración fungicida mínima están resumidos en la tabla 1 (para detalles de los datos de concentración inhibidora mínima/concentración fungicida mínima, por favor vea las tablas 2-5) . El resumen de la actividad en contra de los hongos y en contra de bacterias de diferentes productos sintéticos y naturales probados se resume abajo.
Actividad antimicrobial de Agentes sintéticos: Terbinafina: Nuestros resultados mostraron que la terminafina fue altamente activa en contra de todos los aislados de los tres dermatofitos probados en donde los valores de concentración inhibidora mínima bajos fueron notados (rango de concentración inhibidora mínima = 0.008 - 0.06 µg/mL) . Además, este agente fue capaz de matar esporas de estos dermatofitos como se demostró por los valores fungicidas mínimos bajos (rango de concentración fungicida mínima fue de entre 0.03 - 0.125 µg/mL) . La evaluación de esta actividad en contra de hongos de la terbinafina mostró que este agente posee alta actividad en contra de todos los aislados del C. parapsilosis probados (valores de concentración inhibidora mínima para todos los aislados fue de 0.25 µ /mL·) . En este aspecto, el C. parapsilosis es un habitante conocido de la flora normal de la piel . Nuestros datos mostraron que la terminafina fue menos activa en contra de C. albicans en comparación en C. parapsilosis con uno a tres veces superior los valores de concentración inhibidora mínima en contra de la mayoría de los aislados probados en relación a C. parapsilosis (los valores de concentración inhibidora mínima para 5 sepas variaron entre 0.5 y - 2 µ9/p?]-?) . En forma interesante, la terminafina no exhibió efecto en contra de la cepa C. albinas (cepa 8280 en donde la concentración inhibidora mínima fue de > 64 µ9/p?]-?) . En contraste a la actividad superior de terminafina vista en contra de . las cepas de dermatofitos y hongos, este agente no mostró ninguna actividad antibacteriana en contra de todas las cepas bacteriales examinadás (concentración inhibidora mínima >64µg/mL para todas las cepas probadas) .
Tolnaftato: La evaluación de la actividad de anti -hongos del tolnaftato mostró que es agente es altamente activo en contra de los dermatofitos probados tanto en la inhibición de hongos (rango de concentración inhibidora mínima en contra de todos los dermatofitos probados fue de 0.008 - 0.125µg/mL) y la destrucción de esporas (rango de concentración fungicida mínima fue de 0.06- 0.125 µg/mL) . La actividad inhibitoria y esporisidal del tolnaftato fue similar a la terminafina o ligeramente (una dilución) superior. La evaluación de la actividad en contra de hongos del tolnaftato mostró que este agente tuvo una actividad reducida en contra de los hongos en comparación a la terbinafina. Las concentraciones inhibidoras mínimas elevadas para tolnaftato fueron observadas en contra de todas las cepas C. albicans probadas (el valor de concentración inhibidora mínima para todas las cepas fue de > 64 µg/mL) . Aún cuando la actividad del tolnaftato en contra de C. parapsilosis fue dependiente de la cepa con una cepa (# 7629) mostrando una concentración inhibidora mínima baja (0.5 µg/mL) , mientras que los otros aislados exhibieron valores de concentración inhibidora mínima relativamente altos (concentración inhibidora mínima = 8-16 µg/mL) . La prueba de susceptibilidad de las bacterias a tolnaftato mostraron que este agente no tuvo actividad anti-bacteriana S. aureus (la concentración inhibidora mínima para todas las cepas probadas fue de >64 µg/mL) mientras que posee alguna actividad dependiente de la cepa en contra de las cepas S. epidermis: dos cepas tuvieron valores de concentración inhibidora mínima de 2 µg/mLí mientras que las cuatro restantes exhibieron concentraciones exhibidoras mínimas variando de entre 16 y >64 µg/mL .
Miconazole: La prueba de susceptibilidad de los dermatofitos en contra de la miconazole mostraron que este agente posee una actividad en contra de los hongos potente en contra de T. mentagrofitos , T. rubrum y E. flocosum con valores de concentración inhibidores mínimos variando de desde 0.06 a 0.125 µg/mL. En comparación a la terminafina y al tolnaftato, la miconazole tuvo una actividad ligeramente más baja. Además, a diferencia de estos agentes, la miconazole fue estática en contra de los dermatofitos . (La concentración fungicida mínima de miconazole en contra de todos los aislados de T. mentagrofitos y la mayoría de los aislados T. rubrum y E. floccosum probados fue de > 8µg/mL) . Nuestros datos mostraron que la miconazole posee una actividad en contra de los hongos modesta. En general, los valores de concentración inhibidora mínima de miconazole en contra de ambos C. albicans y C. parapsilosis fueron superiores que aquellos obtenidos para la terminafina. El C. albicans mostró alguna susceptibilidad dependiente de la cepa en contra de miconazole, con una concentración inhibidora mínima = l-2µg/mL para cuatro aislados; 16 µg/mL para otro y > 16 µg/mL para la cepa albicans restante (8280) . Los valores de concentración inhibidora mínima de miconazole en contra de C. parapsilosis fueron también dependientes de la cepa (las concentraciones inhibidoras mínimas variaron de desde 4 a >16 µg/mL) . En contraste con la terbinafina y el tolnaftato (los cuales no tuvieron actividad en contra de las bacterias) , la miconazole fue activa en contra de ambos aislados S. aureus y S. epidermis probados (los valores de concentración inhibidora mínima en contra de todos los asilados de Stafilococcus fueron entre 0.5 y 2 µ9/p??_) .
Aceite de cedro: La susceptibilidad en .contra de los hongos probada del aceite de cedro mostró que este aceite natural posee una actividad en contra de los hongos aceptable en contra de los dermatofitos in Vitro con una concentración inhibidora mínima variando de entre 0.5 y 2 µg/mL. Además, el aceite de cedro exhibió una cidalidad dependiente de las especies: la concentración fungicida mínima en contra de T. metagrofitos fue notablemente superior (Concentración fungicida mínima = 4-16 µg/mL) que los aislados E. floccosum y T. rubrum (concentración fungicida mínima = 0.4 - 4 µg/mL) . Los resultados están detallados en la tabla 1.
Aceite de árbol de te: La prueba de susceptibilidad en contra de los hongos de los dermatofitos en contra del aceite de árbol de te mostró que este producto natural es altamente activo para inhibir y mater esporsas de estos hongos (concentración inhibidora mínima50 = 0.125-0.4, mientras que las concentraciones fungicidas mínimas fueron de = 0.25 a > 4 µg/mL en contra de todos los dermatofitos probados) . Además, los valores de concentración inhibidora mínima y de concentración fungicida mínima del aceite de árbol de te en contra de los dermatofitos fueron más bajas que aquellas notadas para el aceite de cedro. Una mayoría de los aislados de hongos fueron resistentes al aceite de árbol de te (concentración inhibidora mínima >4 µg/mL) . En forma interesante, un aislado C. albicans (8280) fue susceptible al aceite de árbol de te, aún cuando el mismo aislado fue resistente a la tebinafina, al tolnaftato y a la miconazole (con una concentración inhibidora mínima de 64, >64, y >16 µg/mL, respectivamente) . Este hallazgo es muy interesante debido a que esto indica que combinando el aceite de árbol de te con cualquiera de los tres agentes se puede proporcionar una actividad desinfectante de zapatos mejorada, sugiriendo que el agregar el aceite de árbol de te a cualquiera de los anti-fungoideos puede proporcionar una cobertura amplia en contra de los aislados resistentes (concentración inhibidora mínima > 4 µg/mL) . La posibilidad de combinar el aceite de árbol de te con diferentes agentes en contra de este hongo resistente fue evaluada (vea abajo) . Las cepas bacteriales probadas no fueron susceptibles al aceite de árbol de té. Los resultados se detallan en la tabla 1.
RESULTADOS La actividad antimicrobiana de todos los aceites esenciales efectivos en contra de los dermatofitos conocidos porque crecen en los pies, causando la tiña de los pies, hongos conocidos porque causan las infecciones de uñas, y bacterias que .pueden causar la infección del pie o generar un olor no placentero .
C.1.2. Actividad en contra de los dermatofitos : En estos estudios nosotros evaluamos la actividad de los aceites esenciales en contra de los dermatofitos , los hongos y bacterias. La tabla 7 presenta un resumen de la actividad en contra del dermatofito de los aceites esenciales. Como puede verse, los cinco aceites esenciales probados exhibieron una actividad en contra de los hongos potente en contra de los dermatofitos con las concentraciones inhibidoras mínimas variando de entre 0.125 y 0.5 µg/mL.
C.1.2. Actividad en contra de hongos: En seguida nosotros probamos la capacidad de estos aceites para inhibir los hongos (C. albicans y C. parapsilosis) . Como puede verse en la Tabla 8, cuatro de los aceites naturales esenciales (diente de clavo, pasto limón, hierbabuena y aceites de árbol de te) fueron activos en contra de estos hongos clínicamente importantes, con el rango de concentración inhibidora mínima de entre 0.063 - 0.5 µg/mL. La única excepción fue el aceite de madera de sándalo el cual tuvo una concentración inhibidora mínima de 4 a > 16 µg/mL. (Tabla 3) . Estos resultados sugieren que el aceite de madera de sándalo no exhibió una actividad mayor en contra de las especies de Candida y las especies probadas.
C.1.3. Actividad en contra de las bacterias.
Nosotros enseguida aprobamos la actividad in Vitro de los aceites naturales esenciales en contra de: (a) bacterias productoras de olor (Micrococcus y Corynebacteria) bacteria, y (b) Estafilococo dorado (una causa principal de la celulitis) . Como se ve en la tabla 9, el diente de clavo, el pasto limón y los aceites de madera de sándalo fueron activos en contra de las bacterias que producen olor probadas (concentración inhibidora mínima = 0.25-2µg/mL) , mientras que la hierba buena y los aceites de árbol de te no mostraron actividad in Vitro (MIC = 2-8 µg/mL) . Además, el diente de clavo, el pasto limón y los aceites de madera de sándalo mostraron alguna actividad (concentración inhibidora mínima = 0.25 - 8 µg/mL) en contra del Estafilococo. Además, el pasto limón tendió a tener una o dos diluciones de concentración inhibidora mínima más bajas que los aceites de clavo y de madera de sándalo, indicando que es más activo. En contraste, el aceite de árbol de te y hierbabuena no mostró una actividad notable en contra de cualquiera de los aislados bacteriales patogénicos probados (concentración inhibidora mínima = 8- 32µg/mL) . Estos estudios mostraron que el diente de clavo y el pasto limón tuvieron la actividad antimicrobiana más amplia en comparación a los otros aceites esenciales y son candidatos viables para el uso como productos naturales para tratar zapatos .
D.l. Evaluación de la actividad de combinación de agentes en contra de los hongos y aceites esenciales en contra de microorganismos que afectan los zapatos: Para evaluar el potencial para usar los agentes sintéticos en contra de los hongos (por ejemplo, terbinafina, tolnaftato y miconazole) y los aceites esenciales (por ejemplo, diente de clavo, pasto limón, madera de sándalo, hierbabuena y aceite de árbol de te) en combinación, nosotros evaluamos la capacidad de los aceites esenciales para inhibir la cepa de T. rubrum y C. albicans resistente a la terminafina (cepa número MRL 8280) que exhibió una resistencia múltiple a la terbinafina, miconazole y tolnaftato. Como se mostró en la tabla 10, todos los aislados de T. rubrum resistentes a la terbinafina probados fueron susceptibles a los aceites naturales esenciales, con un rango de concentración inhibidora mínima de 0.031 a 0.25 µg/mL. El aceite más potente fue el pasto limón el cual mostró concentraciones inhibidoras mínimas muy bajas en contra de estos aislados de Tricofiton.
En forma similar, los aceites esenciales fueron efectivos para inhibir la cepa de Candida albicans multi-resistente. El aceite esencial más efectivo para inhibir la cepa resistente fue el pasto limón (vea la Tabla 11) .
D. Conclusiones Con base en estos datos se concluye que: 1) los aceites esenciales (especialmente los aceites de diente de ajo y pasto limón) pueden ser usados en forma similar como productos naturales para inhibir los microorganismos que infectan los zapatos. 2) combinando los aceites esenciales con el anti-fungal sintético se proporciona una actividad de espectro amplio, y se trata la tricofiton rubrum resistente a la terbinafina y la Candida resistente a drogas múltiples, así como permite el uso de concentraciones más bajas de agentes sintéticos cuando se combinan con los aceites esenciales. Nuestro método identificó "sistemas" desinfectantes que tienen una actividad anti-hongos y anti-bacterial potente y proporciona unos medios efectivos para evitar y tratar las contaminaciones de hongos de los zapatos y otros sustratos.
Habiendo mostrado que la terbinafina, el tolnaftato y los aceites esenciales poseen una actividad anti-dermatofito potente en contra de los microorganismos que colonizan e infectan los pies usando ensayos de susceptibilidad in Vitro, nosotros enseguida investigamos la actividad de estos agentes en contra de los dermatofitos usando el bioensayo de disco de zapato que desarrollamos, y las técnicas SEM.
Los efectos del tratamiento previo de plantillas de zapatos y superficies de cuero con productos sintéticos y naturales sobre la contaminación de zapatos con dermatofito.
Pre-tratamiento de plantillas Para determinar la capacidad de la terbinafina, del tolnaftato y del aceite de árbol de te para prevenir la contaminación del zapato nosotros usamos el método de bioensayo de biopsia de plantilla de pre-tratamiento descrito anteriormente. Como se mostró en la figura 4 (y la tabla 11, las imágenes representativas en la figura 5) , el tratamiento previo con las plantillas con una solución de 1% de terbinafina resultó en una inhibición completa del crecimiento de hongos (CZD= 85 mm, la inhibición de hongos alcanzó a la orilla del plato Petri) en comparación al vehículo de control (CZD = 0 milímetros) . Esta inhibición completa fue observada aún cuando los discos de plantillas fueron tratadas previamente con un rociado único. El tratamiento previo de discos de biopsias con tolfnatato (1% y 2%) también inhibió el crecimiento de hongos (CZD=25 milímetros y 11 milímetros, respectivamente) en comparación al control de vehículo a pesar de una extensión menor que la terbinafina. Debido a que el tolnaftato se disuelve mejor en acetona, nosotros repetimos algunos experimentos usando acetona como un vehículo. Nuestros datos mostraron que el tolnaftato tuvo una actividad preventiva potente en contra de los dermatofitos que afectan los zapatos.
Aumentando la concentración del tolnaftato a 3% y 4% se aumentó la actividad. En contraste, 1% del aceite de árbol de te no tuvo un efecto de prevención inhibidor (CZD=0 milímetros) . Tomados juntos, estos datos mostraron que el pre-tratamiento de plantillas de zapatos y material de cuero con terbinafina o tolnaftato es una manera efectiva para evitar la contaminación de hongos de los zapatos. En forma importante, estos agentes fueron superiores a la marca comercializada por Dr. Scholl para prevenir la contaminación de hongos de las plantillas.
Tratamiento previo del Cuero.
Para determinar si el pre-tratamiento de los discos de biopsia de terbinafina, tolnaftato o aceite de árbol de te puede evitar el crecimiento de T. metagrofitos, nosotros probamos su actividad usando el método de bioensayo descrito arriba. Como mostró en la figura 4B, el pre-tratamiento de disco de cuero con el vehículo no resultó en ninguna inhibición (CZD= 0 milímetros) mientras que el pre-tratamiento de terbinafina resultó en una inhibición completa del crecimiento de hongos (CZD=85 milímetros, también vea la tabla 6) . El pre-tratamiento de las biopsias de cuero con 1% de tolnaftato resultó en la inhibición del crecimiento de hongos (CZD = 15mm figura 4B) . Sin embargo, el tratamiento previo del disco de cuero con 1% de árbol de té sólo no inhibió el crecimiento de hongos (CZD = 0 mm) .
Estos datos indican que el tratamiento previo del material de cuero con terbinafina o tolnaftato es una manera efectiva para evitar la contaminación de hongos del cuero usado en los zapatos.
El efecto del tratamiento de post-contaminación con productos sintéticos y naturales sobre la erradicación de una contaminación de dermatofito preestablecida sobre plantillas y superficies de cuero.
Capacidad de los agentes para tratar las plantillas infectadas con dermatofitos .
Para determinar la capacidad de la terbinafina, tolnaftato, o del aceite del árbol de té para tratar la contaminación de T. mentagrofitos ya establecida sobre las plantillas de zapato, nosotros determinamos el efecto de tratar posteriormente las plantillas infectadas con estos agentes sobre su capacidad para despejar la contaminación de hongos establecida usando nuestro ensayo de disco de biopsia de zapato de tratamiento posterior desarrollado (vea arriba) . Como se mostró en la figura 7A (y en la tabla 6) , aún cuando el vehículo de control falló para tratar la contaminación de hongos ya establecida como se evidenció por la presencia del recrecimiento de hongos (GZD = 33 mm de crecimiento) , la terbinafina erradicó completamente la contaminación establecida sobre las plantillas (GZD = Omm) . El tolnaftato (ambos 1% y 2%) fue también efectivo para despejar la contaminación de la plantilla, aún cuando se observó un recrecimiento mínimo (GZD = 8 mm Y 10 mm, respectivamente) . En contraste, el aceite de árbol de té no fue capaz de tratar la contaminación presente en las biopsias de plantilla (GZD = 33 mm) .
Tratamiento de post contaminación del cuero.
Después, nosotros determinamos si la terbinafina el tolfnaftato o el aceite de árbol de té puede tratar la contaminación de T. mentagrofitos ya establecida sobre los discos de biopsia de cuero. Como se mostró en la figura 7D (y la tabla 6) , la terbinafina despejó completamente la contaminación establecida sobre el disco de cuero (GZD = 0 mm.). Además, el tolnaftato (1% y 2%) también redujo la contaminación del cuero (GZD = 11 mm para ambas concentraciones) . El aceite de árbol de té indujo una inhibición mínima del crecimiento de hongos sobre las biopsias de cuero infectadas en comparación al control de vehículo (GZD = 26 mm en contra de 33 mm) . Estos datos claramente demuestran que el tratamiento posterior de las plantillas y del cuero con terbinafina y tolnaftato es una manera efectiva para tratar los zapatos infectados.
Efecto de la combinación de tolnaftato y aceite de árbol de té para evitar la contaminación de zapato con dermatofito.
Para determinar si el usar la combinación de compuestos sintéticos y aceites esenciales permitirá el uso de concentraciones más bajas de drogas sintéticas, nosotros probamos la capacidad de la combinación de 0.01% tolnaftato y 3% de aceite de árbol de té para evitar la contaminación del zapato usando los bioensayos de plantilla de pre y posttratamientos descritos arriba.
Como se mostró en la figura 10, el tratamiento previo de las plantillas con 0.01% de terbinafina o 3% de aceite de árbol de té singularmente no resultó en ninguna inhibición del crecimiento de hongos. En contraste, la combinación de 0.01% de terbinafina y 3% de aceite de árbol de té indujo una inhibición notable del crecimiento de hongos (Figura 10C) .
Además aún cuando 0.01% de tolnaftato o 3% de aceite de árbol de té no evitó el crecimiento de hongos sobre la plantilla después del tratamiento (Figuras 10a (A) - (B) , el tratamiento después de la contaminación con la combinación de esos agentes redujo el crecimiento de hongos (Figura 10a (C) ) .
Estos datos muestran que el combinar el tolnaftato y el aceite de árbol de té permite el uso de una concentración baja de tolfnaftato para evitar y tratar la contaminación del zapato.
Análisis de microscopía de exploración electrónica.
SEM de plantillas tratadas previamente y tratadas posteriormente .
Para determinar el efecto de los productos sintéticos y naturales (tratamientos de pre y post-contaminación) sobre la capacidad del T. mentagrofitos para crecer sobre biopsias de plantilla, nosotros llevamos a cabo un análisis de microscopía de exploración electrónica. Como se mostró en la figura 8, el tratamiento previo de la plantilla con vehículo no tuvo efecto sobre el crecimiento de hongos (Figura 8C) , mientras que la terbinafina y el tolnaftato erradicaron completamente el crecimiento de hongos (Figura 8D, E; no fueron vistos elementos de hongos) . Sin embargo, y en forma similar al estudio de bio-análisis , el tratamiento previo con aceite de árbol de té redujo el crecimiento de hongos sobre las plantillas pero no eliminó estas del disco de biopsia (Figura 8F) . El tratamiento después de la contaminación de la plantilla con terbinafina resultó en un despejo completo del crecimiento de hongos (Figura 8G) , mientras que el tratamiento con tolnaftato fue medianamente efectivo, como se mostró por la presencia de varios filamentos (Figura 8H) . En contraste el tratamiento de post-contaminación con el aceite de árbol de té no tuvo actividad en contra del T.mentagrofitos (Figura 81) .
Estos datos mostraron que el pre y el post-tratamiento con terbinafina es altamente efectivo para erradicar los elementos de hongos del material de zapatos infectado con T . mentagrofitos . Adicionalmente, el tolnaftato fue efectivo para erradicar los elementos de hongos solos y las biopsias de plantillas fueron tratadas previamente con éste agente . Tomados en conjunto, estos datos indican que el pre y post-tratamiento de las plantillas con ya sea terbinafina o tolnaftato es efectivo para evitar la colonización de hongos y el tratamiento de el crecimiento ya existente de hongos en las plantillas.
Nuestros datos también demuestran que combinando el tolnaftato y el aceite de árbol de té se permitirá el uso de una concentración baja de tolnaftato para evitar y tratar la contaminación del zapato.
SEM análisis de microscopía de exploración electrónica de discos de biopsia de cuero pre-tratados.
Nosotros usamos el análisis de microscopía de exploración electrónica para determinar el efecto de la terbinafina, del tolnaftato y del pre-tratamiento de aceite de árbol de té sobre su capacidad para evitar el crecimiento de los T.mentagrofitos sobre la biopsia de cuero. Como se mostró en la Figura 9, el pre-tratamiento de disco de biopsia de cuero con terbinafina completamente erradicó el crecimiento de hongos como en donde no fueron vistos elementos de hongos (Figura 9D) , en comparación al disco de piel no tratado (Figura 9B) o el disco tratado con vehículo (Figura 9C) , en donde los elementos de hongos masivos pueden ser vistos invadiendo el material de cuero. El tratamiento previo con tolnaftato pareció reducir la densidad de hongos sobre los discos de piel, pero no erradicó completamente el crecimiento de dermatofito (Figura 9E) . Los discos tratados previamente con aceite de árbol de té no mostraron ningún efecto sobre el crecimiento de hongos (Figura 9F) , y fueron similares en apariencia los discos pretratados con isopropanol, el vehículo de control.
Tomados juntos, estos resultados revelan que el pre-tratamiento del cuero con terbinafina fue altamente efectivo para evitar y erradicar los elementos de hongo del material de cuero infectado con T . mentagrofitos , mientras que el tolnaftato fue mínimamente efectivo. En contraste, el aceite de árbol de té no fue efectivo para erradicar la contaminación de los discos de cuero. El tratamiento de post -contaminación del cuero con terbinafina, tolnaftato y aceite de árbol de té esta actualmente llevándose a cabo.
Nuestros hallazgos muestran que: Entre los agentes sintéticos probados (terbinafina, tolnaftato, miconazole) : El agente más activo para inhibir los dermatofitos fue la terbinafina seguido por el tolnaftato y la miconazole.
La terbinafina y el tolnaftato fueron capaces de exterminar las esporas de hongos de dermatofitos que pueden estar presentes en los zapatos, mientras que el miconazole es estático en contra de las esporas de dermatofito.
La terbinafina y la miconazole también fueron efectivos en contra de las especies de Cándida de hongos pero en una manera dependiente de la cepa y de las especies .
La miconazole exhibió una actividad en. contra de las especies bacteriales mientras que el tolnaftato exhibió una inhibición dependiente de la cepa de ese punto epidermis.
Entre los productos naturales probados (aceite de árbol de té, aceite de cedro, diente de ajo, aceite de pasto limón, aceite de madera de sándalo, aceite de hierbabuena) . 3. Nuestros hallazgos muestran que: Los aceites esenciales tienen una actividad antimicrobiana amplia cubriendo dermatofitos hongos y bacterias que infectan los zapatos. Estos aceites esenciales más activos fueron el pasto limón seguido por el diente de ajo.
Los aceites esenciales poseen una actividad inhibidora en contra de las bacterias que producen olores no placenteros y estafilococo dorado (una causa principal de la celulitis) .
Los aceites naturales esenciales tienen una actividad in Vitro potente en contra de los dermatofitos resistentes a la terbinafina, así como Cándida albicans multiresistente . El pasto limón posee la actividad más potente en éste aspecto.
En los estudios de bioensayo, el pre-tratamiento de terbinafina y tolnaftato fueron capaces de inhibir los hongos sobre las plantillas y las biopsias de zapato de cuero en comparación al control de vehículo. La terbinafina fue el agente de pre-tratamiento mas activo.
El post -tratamiento de terbinafina fue capaz de tratar la contaminación de hongos establecida sobre el disco de hongos de zapato. Aún cuando el tolnaftato mostró actividad en contra de los hongos como un agente de post-tratamiento, su actividad fue menor que aquella de la terbinafina. El aceite de árbol de té fue no efectivo como un agente de post-tratamiento .
Combinando un agente anti-hongos sintético con un aceite esencial permite el uso de una dosis más baja del anti-hongos sintético para evitar y tratar la plantilla de zapatos infectada .
Nuestros datos indican que combinando los agentes es factible el proporcionar beneficios mediante el expandir el espectro de la actividad de un desinfectante a través de la inhibición de las cepas de hongos resistentes.
En conclusión, el desinfectante inventado tiene una actividad en contra de los hongos y antibacteriano que proporciona unos medios efectivos para evitar y tratar las contaminaciones de hongos de zapatos de otros sustratos . abla i. Kango ae concentraciones innibidb as mínimas l^g/ml) y Tabla 2. Concentración Inhibidora mínima (MIC, pg/mL) y Concentración Fungicida mínima (MFC, pg/ioL) de Terblnafina, Tolnaftato y Hiconazole en contra de dermatofi os Tabla 3. Concentración Inhibidora Mínima (MIC, ug/mL) y Concentración Fungicida Mínima (MFC, ug/mL) de Aceite de Cedro y Aceite de árbol de Té en contra de dermatofltoa .
Todos loa Peraatotitos mingo MIS (n-6) 0.05->64 64->64 1->16 0.25- 4 MIC,, O.S >Í4 2 MIC,, 2 >«4 16 >4 Tabla . Concentración Inhibidora Mínima (MIC, ug/mL) de Terbinaüina, Tolnaftato, Miconaiolo, y Aceite de árbol de té en contra de lae especies candida.
Todos loa hongos Ktuigo MIO (n-12 0.25>64 0.5>64 1->16 0.25->4 MIC,,, 0.25 16 4 >4 MIC, 2 >64 >1< >4 Tabla 5. Concentración Inhibidora Mínima (MIC, ug/mL) de Terbinafina, Tolnaftato, Hiconazole, y Aceite de árbol de té en contra de lae especies de estafilococos.
Tabla 6. Efecto del pro- tratamiento y tratamiento de poet- contaminación de discos de biopsla de plantillas de cuero con diferentes agentes sobre el crecimiento de T.mentagrofitoo.
Hofiiado l^re- tratamiento Fiati iijac i1 fe -tratamiento Trntamieritó Voai- De plantillae tratamiento de cu oro contaminacion do De poac- cuero contaminaci ón fCZfl, (OJSD, ron) ICZU'.rnm) (GZD'.mmí iut leapropinoi. u 0 1* Terbii-allw 85 0 as 0 1» Tol n»f tato 15 8 19 11 l\ TolMÍrato 10 1» 6 11 l\ Aceita de) ¿rtjol de te D 33 0 26 1¾ Tol 1» ???·· 11 17 11 20 2\ Ta! 1% TTO 19 B 15 U 2i Tol i» TTO 10 H 0 30 J* Tol l» TTO 2i 11 20 11 ' 1!-!¿U - B'Iaroeti'o de zonn de aespeie: - diáme ro ao sona ae crecimiento .
·? Tul. - Tolnaftato; TTO - aceite do Srbol de té.
Tabla 7. Actividad de aceites esenciales en contra de dermatofitoa Organismo Bopocíes ACeí to Aceite Aceite Aceite Aceite da de de da da Diente Pas o Madero HierbaÁrbol de de limón de buena te ajo Sándalo epiderxsop-tytoji tloceoaa 0.125 0.25 b.5 0.5 0.5 Bpidermopaytaa íloc oaum 0.125 0.125 0.2S 0.125 Tri cti phyt n 0.5 aeatagrophi tos 0.125 0.5 0.25 0.2S 0.25 Trichophytoa 0.125 0.125 0.25 0.25 0.2S mentaorophitoa 0.125 0.125 0.5 0.25 0.5 Trichophytoa rubruo 0.125 0.125 0.5 0.5 0.5 Tri cftofxhy tonruirum RQJigo Tabla 8·. Actividad de aceites naturales esenciales en contra de aialadoa de hongos .
Tabla 9. Actividad de aceites satúralos en contra de (A) aislados bacterial' causan olor y (B 9 > patogénico». (A) Bacterial» que caucan olor mt de Mli.' de Hit? de HIC do — Aceite de Aceite de Aceite d« Aceite de d« Múnero Diente do raneo Madera de Hierbabuena árbol de Ajo Lifn£n Sándalo ta (ng/nLl <rog./mU li-g/uM (irq/mL,) Ing/nL) 781 Carynebacterium sp. 2 0.25 0.5 ß 8 782 Corntí dwtum sp. 1 0.28 0-26 4 2 783 USzmctxus Utous 0.9 as 0.2S 4 2 784 M-yooocouitoreut 0.5 0.25 0.5 2 4 Rango MIC <?·4) 0,5-2 0.025-0.5 o.aii-o.5 2-a 2-? MICio 0.5 0.25 0.J5 MI 2 0.5 O.S e 8 IBt Bacteria. Patogénica de de do KK- de Aceite de Aceite do Aceite d* Acó ico :!¾ Aceite de Húmero Diento de Pasto Madera de Bierbatruana Arbol de MfU, Organismo Ajo Limón Sándalo Cándalo tí IctgVdLI 730 5. aurew 2 1 2 T 32 732 S. ourous 1 1 0.25 ß NO 733 S.eumtt 1 Oi 0.5 ß ß 8470 S. mmua 2 1 2 1ß 32 Rango KIC (n.< ) 1-3 0.5-1 0.25-2 ß-16 a -32 Mido 2 1 .55 ? 3Í MICio 3 1 8 >32 Tabla 10. Actividad de aceites naturales en contra de aislados de T . rubrum resistentes a terbinafina. KIC do me de KIC de Aceite de Htc as ?-eite de me A» Aceite do Nüjiero MIC Diente de Aceito do Made a de xiortoabuena árbol de Organismo RL T *rt>¡ nsfioa Ajo asto Linda SS uialo te 0.O63 T. níbrum ese 16 0J6 2 2 4 O.063 T. mlxurti 970 10 0.125 0.5 0.3 1 T. w&rum 6 1 4 0,1» 0.063 0.5 1 ?. ?????? 1380 4 0.125 -4.031 0J5 4 T. ruafutn 1B08 4 i2& <=0?31 o.s 0.25 0.5 T. rubrum 1607 4 0.123 0.063 0.5 O.S 4 T. rubruni 1808 16 0.12S 0-25 ? 0.1 2 T. nArum ieog 18 0.25 0.123 2 2 4 T. rubrum 1510 4 0.C03 «-0.0J1 0.12S 0.12S 2 T, rubnim 2*9» 4 0.123 0.125 1 0.S 4 T. rubrum 2727 2 0.129 «0.0Í1 0.23 0.123 1 Rsngo HtC Tabla 11. Actividad de aceitoa esenciales on contra de cepa- multi-reaistente do Cándida albicans {cepa 6260) . ( ugmL) Otras incorporaciones.
La descripción detallada establecida arriba se proporciona para ayuda aquellos expertos en el arte a practicar la presente invención sin embargo, la invención descrita y reclamada aquí no está limitada en el alcance por las incorporaciones específicas descritas aquí sino por aquellas incorporaciones que se intentan como ilustración de varios aspectos de la invención.
Cualquier incorporación es equivalente se intenta que estén dentro del alcance de ésta invención. En verdad, varias modificaciones de la invención en adición aquellas mostradas y descritas aquí serán evidentes aquellos expertos en el arte de la descripción anterior la cual no departe del espíritu o alcance de la presente invención.
Tales modificaciones también se intenta que caigan dentro del alcance de las reivindicaciones anexas.
Todas las publicaciones, patentes, solicitudes de patente y otras referencias citadas en ésta solicitud se incorporan aquí por referencia en su totalidad para todos los propósitos en la misma extensión, si cada publicación individual, patente, solicitud de patente u otra referencia fuera específica e individualmente indicada para ser incorporada por la referencia en su totalidad para todos los propósitos. La cita de la referencia aquí no deberá considerarse como una admisión de que es arte previo para la presente invención.

Claims (47)

R E I V I N D I C A C I O N E S
1. Un método para tratar un sustrato que, directo o indirectamente, hace contacto con la epidermis que comprende: a) tratar el sustrato con un primer compuesto en contra de hongos, y b) tratar el sustrato con un segundo compuesto en contra de hongos en donde el proceso de aplicación es seleccionado del grupo que consiste - de serialmente, simultáneamente o separadamente.
2. El método tal y como se reivindica en la cláusula 1 caracterizado porque el primer compuesto en contra de los hongos y dicho segundo compuesto en contra de los hongos son aplicados en una sola aplicación.
3. El método tal y como se reivindica en la cláusula 1 caracterizado porque el primer compuesto en contra de hongos y dicho segundo compuesto en contra de los hongos son aplicados en aplicaciones separadas.
4. El método tal y como se reivindica en la cláusula 1 caracterizado porque por lo menos un tercer compuesto en contra de los hongos es aplicado al sustrato en una aplicación, en donde el proceso de aplicación es seleccionado del grupo que consiste de serialmente, simultáneamente o separadamente.
5. El método tal y como se reivindica en la cláusula 1 caracterizado porque el sustrato es vestuario.
6. El método tal y como se reivindica en la cláusula 1 caracterizado porque el vestuario es un zapato.
7. El método tal y como se reivindica en la cláusula 1 caracterizado porque el vestuario es un calcetín.
8. El método tal y como se reivindica en la cláusula 1 caracterizado porque el vestuario es un pantalón, una camisa, un guante, ropa interior, pañal, abrigo y sobrero.
9. El método tal y como se reivindica en cláusula 1 caracterizado porque dichos sustratos es ropa cama .
10. El método tal y como se reivindica en la cláusula 1 caracterizado porque la ropa de cama es seleccionado del grupo que consiste de sábanas, mantas, almohadas, fundas para almohada, colchones y bases de cama.
11. El método tal y como se reivindica en la cláusula 1 caracterizado porque el sustrato es un mueble.
12. El método tal y como se reivindica en la cláusula 1 caracterizado porque el mueble seleccionado de un grupo que consiste de un sofá, una silla, una cama y una pieza de mueble.
13. El método tal y como se reivindica en la cláusula 1 caracterizado porque dicho sustrato seleccionado del grupo que consiste de cama de animal, cama paja, dispositivos para acicalar, establos y jaulas.
14. El método tal y como se reivindica en la cláusula 1 caracterizado porque dicho lecho de animal es seleccionado del grupo que consiste de lecho de una mascota y del lecho de un animal .
15. El método tal y como se reivindica en la cláusula 1 caracterizado porque el lecho de la mascota es seleccionado del grupo que consiste de un lecho para perro, gato, puerco, pájaro y reptil.
16. El método tal y como se reivindica en la cláusula 1 caracterizado porque el lecho de animales vivos es seleccionado del grupo que consiste de lechos para bovinos, equinos, cerdos, ovejas, cabras y pájaros.
17. El método tal y como se reivindica en la cláusula 1 caracterizado porque los dispositivos para acicalar son seleccionados del grupo que consiste de peines, cepillos, rasuradoras y cortadoras .
18. El método tal y como se reivindica en la cláusula 1 caracterizado porque el sustrato es seleccionado de artículos de uso o de otra manera en contacto con los animales.
19. El método tal y como se reivindica en la cláusula 1 caracterizado porque dicho artículo es seleccionado del grupo que consiste de fomitas, riendas, cabestrillos, herraduras y vestuario.
20. El método tal y como se reivindica en la cláusula 1 caracterizado porque por lo menos uno del primer compuesto en contra de los hongos y dicho segundo compuesto en contra de los hongos es seleccionado de una clase de compuestos en contra de los hongos conocido.
21. El método tal y como se reivindica en la cláusula 1 caracterizado porque por lo menos uno de dicho primer compuesto en contra de los hongos y de dicho segundo compuesto en contra de los hongos es un compuesto o compuestos en contra de los hongos que ocurren naturalmente .
22. El método tal y como se reivindica en la cláusula 1 caracterizado porque por lo menos uno del primer compuesto en contra de los hongos y del segundo compuesto en contra de los hongos es un compuesto o compuestos en contra de los hongos botánico.
23. Un método para tratar el sustrato que directa o indirectamente, hace contacto con la epidermis que comprende: a) tratar el sustrato con el primer compuesto en contra de los hongos y b) tratar el sustrato con por lo menos un segundo compuesto en contra de los hongos, en donde por lo menos uno de dicho primer compuesto en contra de los hongos y de dicho segundo compuesto en contra de los hongos es aplicado con. aerosol .
24. Un método para tratar el sustrato que directa o indirectamente, hace contacto con la epidermis que comprende: a) tratar el sustrato con un primer compuesto en contra de los hongos y b) tratar el sustrato con por lo menos un segundo compuesto en contra de los hongos, en donde por lo menos uno de dicho primer compuesto en contra de los hongos y de dicho segundo compuesto en contra de los hongos es aplicado a través del método de entrega.
25. Un método para entregar uno o más compuestos en contra de los hongos a un sustrato en donde dicho sistema aplica por lo menos uno de dicho primer compuesto en contra de los hongos y de dicho segundo compuesto en contra de los hongos a través de una neblina, aerosol, rociado, polvo, paño limpiador inserción o impregnación.
26. El método tal y como se reivindica en la cláusula 25 caracterizado porque por lo menos un compuesto en contra de los hongos está ocurriendo naturalmente.
27. Un método para tratar previamente un sustrato que directa o indirectamente, hace contacto con la epidermis comprendiendo el tratar el sustrato con uno o más compuestos en contra de los hongos antes del uso del usuario final del producto.
28. Un método tal y como se reivindica en la cláusula 27 caracterizado porque por lo menos un compuesto en contra de los hongos está ocurriendo naturalmente.
29. Un método tal y como se reivindica en la cláusula 1 caracterizado porque dicho sustrato es un zapato o una plantilla de zapato.
30. Un método tal y como se reivindica en la cláusula 1 caracterizado porque el sustrato es un calcetín.
31. Un método para disminuir el LD50 de un compuesto con propiedades en contra de los hongos mediante el combinar dicho antifungoideo con un segundo compuesto en donde dicho segundo compuesto es un compuesto o compuestos botánicos antifungoideos .
32. Un método tal y como se reivindica en la cláusula 1 caracterizado porque el sustrato es un zapato.
33. Un método tal y como se reivindica en la cláusula 1 caracterizado porque el sustrato comprende el piso de un hospital, gimnasio o aeropuerto.
34. Un método tal y como se reivindica en la cláusula 1 caracterizado porque por lo menos un compuesto antifungoideo es seleccionado por su habilidad para inhibir o destruir esporas.
35. Un método tal y como se reivindica en la cláusula 1 caracterizado porque el compuesto antifungoideo uno que ocurre naturalmente.
36. Un método tal y como se reivindica en la cláusula 1 caracterizado porque el compuesto antifungoideo es botánico .
37. Un método tal y como se reivindica en la cláusula 1 caracterizado porque el compuesto antifungoideo es seleccionado del grupo que consiste de diente de ajo, pasto limón, y aceite de maderas de sándalo.
38. Un método tal y como se reivindica en la cláusula 1 caracterizado porque el sustrato es zapato.
39. Un método tal y como se reivindica en la cláusula 1 caracterizado porque el tratamiento es un pre-tratamiento.
40. Una composición para tratar zapatos en donde la composición comprende alrededor de 0.01% de tolnaftato y alrededor de 3% de aceite de árbol de té.
41. Una composición para tratar un sustrato en donde la composición comprende menos de 1% del tolnaftato y más de 1% de aceite de árbol de té.
42. Un método tal y como se reivindica en la cláusula 1 caracterizado porque por lo menos un compuesto antifungoideo es un compuesto bactericida.
43. Un método tal y como se reivindica en la cláusula 1 caracterizado porque el compuesto bactericida ocurre naturalmente .
44. Un método tal y como se reivindica en la cláusula 1 caracterizado porque el compuesto bactericida es botánico .
45. Un método tal y como se reivindica en la cláusula 1 caracterizado porque el compuesto bactericida es un diente de ajo, pasto limón y aceite de maderas de sándalo.
46. Un método para aplicar un compuesto antifigungal o antibacterial o una mezcla de por lo menos un compuesto antifungoideo o antibacterial de la invención que aumenta la susceptibilidad de la esporas mediante el provocar la germinación de esporas o aumentar la penetración del compuesto antifungoideo o antibacterial adentro de la espora.
47. Un método tal y como se reivindica en la cláusula 1 caracterizado porque la composición que comprende el compuesto en contra de los hongos también incluye un compuesto para aumentar la adherencia al sustrato. R E S U M E N La presente enseñanza describe como tratar sustratos con composiciones novedosas a fin de limitar los hongos, dermatofitos , levaduras y bacterias sobre los mismos.
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